MX2013001246A - Compuestos con actividad antibacteriana contra clostridium. - Google Patents
Compuestos con actividad antibacteriana contra clostridium.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) que tienen actividad antibacteriana contra la bacteria Clostridium, en particular Clostidrium perfringens, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y procesos químicos para preparar estos compuestos.(Ver Formula).
Description
COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTIBACTERI AN A CONTRA
CLOSTRIDIUM
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) que tienen actividad antibacteriana contra la bacteria Clostridium, en particular Clostridium perfringens, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y procesos químicos para preparar estos compuestos.
Clostridium es un género de espora que forma bacterias Gram-positivas que crecen bajo condiciones anaeróbicas que comprenden más de 100 especies. Existen cuatro especies principales responsables por enfermedades en humanos y otros animales de sangre caliente: C. botulinum un organismo que produce una toxina en alimentos o heridas que causa botulismo; C. difficile que puede causar colitis pseudomembranosa, megacolon tóxico y diarreas asociadas con atibióticos; C. tetani el cual es el organismo causativo del tétanos; y C. perfringens.
C. perfringens es ubicuo en el ambiente y se encuentra en suelo, polvo, ingredientes en bruto tales como especies usadas en procesamiento de alimentos, y en los intestinos de humanos y animales. Produce más de 15 diferentes toxinas e infecciones debido a C. perfringens pueden causar envenenamiento de alimento, enterotoxemia, enteritis necrotizante y gangrena de gas por C. perfringens tipo A. En la industria de las aves de corral, las infecciones por C. perfringens pueden causar problemas de salud intestinal en pollos de engorda con consecuencias económicas negativas significantivas. Puesto que el uso de antibióticos en la industria de alimentos es altamente regulado existe una necesidad de compuestos antibacterianos alternativos.
El documento WO-2008/039640 describe el compuesto 5-[3- ((R)(+)-6,8-dibromo-croman-4-ilamino)-propilamino]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona, el cual es también conocido como REP3123, actividad antibacteriana contra Clostridium difficile.
Pruebas in vitro de la actividad antibacteriana del compuesto REP3123 demuestran que el compuesto es activo contra la bacteria del género Clostridium, sin embargo REP3123 también tiene actividad antibacteriana contra una amplia variedad de bacterias que están presentes en el intestino. Tal actividad antibacteriana de amplio espectro contra bacterias Gram positivas tiene un efecto negativo en la flora intestinal. Aquí, existe una necesidad de compuestos antibacterianos con actividad contra la bacteria del género Clostridium que tiene una actividad de espectro estrecho contra la bacteria Gram positiva y concomitantemente ningún efecto negativo en la flora intestinal.
La presente invención relates a un compuesto de fórmula (I)
que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica y tautómero del mismo en donde
R1 y R2 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo Ci-6, polihaloalquilo Ci.6, alquiloxi C1-6l o polihaloalquiloxi C1-6;
R3 es hidroxi, amino, mono- o d i ( a I q u i I o C -4)amino;
R" es hidrógeno o alquilo Ci.4;
X es nitrógeno o CR5 en donde R5 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;
siempre que cuando R3 es hidroxi entonces X representa CH y R4 representa hidrógeno;
o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
Esta provisión está propuesta para excluir compuestos que tienen poca o ninguna actividad antibacteriana contra la bacteria del género Clostridium.
Como se usa en las definiciones precedentes:
halo es genérico a flúor, cloro, bromo y yodo;
alquilo d.4 define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y similares;
alquilo C1-6 significa incluir alquilo C,.4 y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares;
polihaloalquilo C1 6 es definido como poli haloalquilo C1 -6 sustituido, en particular alquilo C1 -4 (como se define aquí anteriormente) sustituido con 2 a 6 átomos de halógeno tales como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, y similares.
El término "formas estereoquím icamente isoméricas" como se usa aqu í anteriormente define todas las formas isoméricas posibles las cuales el compuesto de fórmula (I) puede poseer. A menos que se mencione o indique de otro modo, la designación química de compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, tales mezclas que contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R- o S-; sustituyentes en radicales saturados bivalentes cíclicos (parcialmente) pueden tener ya sea la configuración cis- o trans-. Formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) son obviamente propuestos para ser abarcados dentro del alcance de esta invención .
, La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de fórmula (I) y de los intermediarios usados en su preparación puede ser fácilmente determinada por aquellos expertos en la técnica mientras usan métodos bien conocidos tales como, por ejemplo, difracción de rayos-X.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Tales formas aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior están propuestas para ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo para compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa hidroxi , la forma ceto correspondiente puede ser el tautómero principalmente poblado.
Además, algunos compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios usados en su preparación pueden exhibir polimorfismo. Se entiende que la presente invención abarca algunas formas polimórficas que poseen propiedades útiles en el tratamiento de las condiciones observadas aquí anteriormente.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como se menciona aquí anteriormente están significando comprender las formas de sal de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente activas que los compuestos de formula (I) son capaces de formar. Estas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden convenientemente ser obtenidas tratando la forma de base con tal ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden , por ejemplo, ácidos
inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, (es decir, etandioico), malónico, succínico (es decir, ácido butan-dioico) , maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares.
Contrariamente las formas de sal pueden ser convertidas por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. El término 'solvato' se usa en la presente para describir una asociación molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, agua o etanol. El término 'hidrato' se usa cuando el solvente es agua.
Los compuestos de fórmula (I) tienen al menos un átomo de carbono asimétrico como se ilustra abajo en donde los átomos de carbono asimétricos son identificados por un *.
En una modalidad la presente invención se refiere a
compuestos de fórmula (R)-(l) los cuales son definidos como compuestos de fórmula (I) que tienen la configuración (R) en la posición-4 de la porción cromanilo.
Compuestos de fórmula (I ) interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde aplican una o más de las siguientes restricciones:
a) R y R2 son cada uno halo; o
b) R1 y R2 son cada uno bromo y están localizados en la posición-6 y 8 de la porción cromanilo; o
c) R3 es hidroxi; o
d) R3 es amino; o
e) R3 es metilamino; o
f) R4 es hidrógeno; o
g) R4 es metilo; o .
h) X es nitrógeno; o
i) X es CR5 en donde R5 representa hidrógeno; o j) X es CR5 en donde R5 representa halo, en particular cloro.
Un primer grupo de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (R)-(l) en donde R1 y R2 son cada uno bromo y están localizados en la posición 6 y 8 de la porción cromanilo y en donde R3 representa hidroxi.
Un segundo grupo de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (R)-(l) en donde X representa nitrógeno, R1 y R2 son cada uno bromo y están localizados en la posición 6 y 8 de la porción cromanilo y en donde R3 representa hidroxi.
Un tercer grupo de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (R)-(l) en donde R1 y R2 son cada uno bromo y están localizados en la posición 6 y 8 de la porción cromanilo y en donde R3 representa amino.
Compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados reductivamente /V-alquilando un intermediario de fórmula formula (II) con un intermediario de fórmula (III), siguiendo procedimientos de N-alquilación reductiva conocidos en la técnica.
Tal A/-alquilación reductiva puede ser realizada en un solvente de reacción-inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, THF, tolueno o una mezcla de los mismos, y en la presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, un borohidruro, por ejemplo borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro. También puede ser conveniente usar hidrógeno como un agente reductor en
combinación con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio en carbono o platino en carbono. En tal caso el hidrógeno es usado como un agente reductor, puede ser ventajoso agregar un agente deshidratante a la mezcla de reacción tal como, por ejemplo, ter-butóxido de aluminio. Para prevenir la hidrogenación adicional indeseada de ciertos grupos funcionales en los reactivos y los productos de reacción, puede ser ventajoso agregar un veneno de catalizador apropiado a la mezcla de reacción, por ejemplo, tiofeno o quinolin-azufre. Para mejorar la velocidad de la reacción, la temperatura puede ser elevada en un intervalo entre temperatura ambiental y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y opcionalmente la presión del gas de hidrógeno puede ser elevada.
Cuando los compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa amino o mono-(alquilo Ci.4)-amino son preparados usando el método de /V-alquilación descrito anteriormente, puede ser apropiado proteger tal funcionalidad amina. Los grupos protectores para funcionalidades amina son conocidos en la técnica y son removidos después del procedimiento de /V-alquilación.
También los compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa hidroxi pueden ser preparados usando el procedimiento de /V-alquilación descrito anteriormente con ello la funcionalidad hidroxi es protegida por grupos protectores conocidos en la técnica.
Compuestos de fórmula (l-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en donde R3 representa hidroxi, pueden ser preparados hidrolizando intermediarios de fórmula (IV) bajo condiciones básicas.
Intermediarios de fórmula (IV) pueden ser preparados de conformidad con el procedim iento de A/-alquilación general como se describe anteriormente.
Los materiales de partida y algunos de los intermediarios son compuestos conocidos y son comercialmente disponibles o pueden ser preparados de conformidad con procedimientos de reacción convencionales en general conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) como se preparan en los procesos descritos aquí anteriormente pueden ser sintetizados en la forma de mezclas racémicas de enantiomeros los cuales pueden ser separados de entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Estos compuestos de fórmula (I) que se obtienen en forma racémica pueden ser convertidos en las formas de sal diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Tales
formas de sal diasereoméricas son subsecuentemente separadas, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros son liberados de estos por álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) involucra cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Tales formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden ser derivadas de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, el compuesto será sintetizado por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), que incluyen cualesquiera formas estereoquímicamente isoméricas y tautómeros de los mismos, y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables poseen actividad antibacteriana, en particular contra bacterias del género Clostridium, más particularmente Clostridium perfringens, como se demuestra en los Ejemplos Farmacológicos.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (I) para uso como una medicina específicamente para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas, en particular infecciones a base de Clostridium, más particularmente infecciones a base de Clostridium perfringens. Subsecuentemente los presentes compuestos pueden ser usados para la manufactura de una medicina para tratamiento de infecciones bacterianas, en particular infecciones a base de Clostridium, más particularmente infecciones a base de
Clostridium perfringens.
Además, la presente invención proporciona un método de tratamiento de una infección bacteriana, en particular infecciones a base de Clostridium, más particularmente infecciones a base de Clostridium perfringens, en un sujeto de sangre caliente el cual comprende administrar a un sujeto de sangre caliente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Infecciones a base de Clostridium perfringens son por ejemplo, envenenamiento de alimento, enterotoxemia, enteritis necrotizante y gangrena de gas por C. perfringens tipo A.
El término "tratar" y "tratamiento", como se usa en la presente, se refiere a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, que incluye revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir la enfermedad, trastorno o condición en la cual el término aplica, o uno o más síntomas de tal enfermedad, trastorno o condición.
Animales de sangre caliente como se usa a través de este texto incluyen animales tanto humanos como no humanos tales como animales de granja (por ejemplo, ovejas, vacas, cerdos, cabras o caballos), animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos o cobayos) así como también animales silvestres mantenidos en cautiverio y aves
(por ejemplo, aves de corral).
Adicionalmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un portador
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I).
El término "cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I)" como se usa en la presente, significa tal cantidad del compuesto de fórmula (I) que estimula la respuesta biológica o médica en el animal de sangre caliente que está siendo buscado por el especialista o veterinario, el cual incluye alivio de los síntomas de la condición a ser tratada . La cantidad terapéuticamente efectiva puede ser determinada usando técnicas de optimización de rutina y es dependiente de la condición particular a ser tratada, la condición del animal de sangre caliente, la ruta de administración, la formulación y el juicio del practicante y otros factores evidentes para aquellos expertos en la técnica. Una cantidad terapéuticamente efectiva se puede lograr por dosificaciones múltiples.
Adicionalmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I).
Para uso en animales de sangre caliente, que incluyen humanos, los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados solos, pero en general serán administrados en mezcla con un diluyente o portador farmacéuticamente o veterinario aceptable seleccionado con respecto a la ruta propuesta de administración y práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, pueden ser administrados oralmente, que incluyen sublingualmente, en la forma de tabletas que contienen tales excipientes como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos ya sea solos o en mezcla con excipientes, o en la forma de elíxires, soluciones o suspensiones que contienen agentes saborizantes o colorantes. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser incorporados en cápsulas, tabletas o bolos dirigidos al colon o duodeno vía disolución retardada de las cápsulas, tabletas o bolo por un tiempo particular después de la administración oral . Los compuestos de fórmula (I) pueden ser inyectados parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente. Para administración parenteral, son mejor usados en la forma de una solución o suspensión estéril acuosa que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficiente sal o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser administrados tópicamente, en la forma de cremas estériles, geles, formulaciones vertidas o aplicadas, suspensiones, lociones, ungüentos, polvos de espolvoreo, atomizadores, vendajes incorporados con fármacos o vía un parche para piel. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden ser incorporados en una crema que consiste de una emulsión acuosa o aceitosa de polietilenglicoles o parafina líquida, o pueden ser incorporados en un ungüento que consiste de una base de para fina blanda de cera blanca, o como hidrogel con celulosa o derivados de poliacrilato u otros modificadores de la viscosidad, o como polvo de espolvoreo o atomizador líquido o aerosol con butano/propano, propulsores de HFA o CFC, o como un vendaje de fármaco incorporado ya sea como un vendaje de tul, con parafina blanda blanca o vendajes de gasa
impregnados con polietilenglicoles o con hidrogel , hidrocoloides, alginato o vendajes de película. Los compuestos de fórmula (I) pueden también ser adm inistrados intra-ocularmente como una gota para los ojos con amortiguadores apropiados, modificadores de la viscosidad (por ejemplo, derivados de celulosa), conservadores (por ejemplo, cloruro de benzalconio (BZK)) y agentes para ajustar la tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio). Tales técnicas de formulación son bien conocidas en el arte. Todas esas formulaciones pueden contener también estabilizadores y conservadores apropiados.
Para uso veterinario, los compuestos pueden ser administrados como una formulación adecuadamente aceptable de conformidad con la práctica veterinaria normal y el veterinario determinará el régimen de dosificación y ruta de administración la cual será más apropiada para un animal particular.
Para inmersiones de aplicación tópica pueden usarse atomizador, polvo, vertidos, untados, concentrados emulsificables, fluidos de chorro, champúes, collarines, etiquetas o arneses. Tales formulaciones son preparadas en una manera convencional de conformidad con práctica veterinaria y farmacéutica estándar. De este modo, cápsulas, bolos o tabletas pueden ser preparados mezclando el ingrediente activo con un diluyente o portador finamente dividido adecuado, que contiene adicionalmente un agente desintegrante y/o ligante tal como almidón, lactosa, talco o estearato de magnesio. Una formulación de remojo puede ser preparada dispersando los ingredientes activos en una solución acuosa junto con agentes dispersantes o
humectantes y pueden ser preparadas formulaciones inyectables en la forma de una solución o emulsión estéril. Formulaciones vertidas o untadas pueden ser preparadas disolviendo los ingredientes activos en un vehículo portador líquido aceptable, tal como butildigol, parafina líquida o éster no volátil con o sin adición de un componente volátil tal como isopropanol.
Alternativamente, formulaciones vertidas, untadas o rociadas pueden ser preparadas por encapsulación para dejar un residuo de agente activo en la superficie del animal. Estas formulaciones variarán con respecto al peso del compuesto activo dependiendo de las especies del animal hospedero a ser tratado, la severidad y tipo de infección y tipo y peso corporal del hospedero. Las formulaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) pueden ser administradas continuamente, particularmente por profilaxis por métodos conocidos.
Como una alternativa las combinaciones pueden ser administradas con el producto alimenticio animal y para este propósito un aditivo de alimento concentrado o premezcla puede ser preparado para mezclado con el forraje animal normal.
Para uso humano los compuestos de fórmula (I) son administrados como una formulación farmacéuticamente aceptable de conformidad con la práctica médica normal.
Aquellos expertos en el tratamiento de infecciones bacterianas, en particular infecciones por Clostridium, fácilmente determinarán la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) a partir de los resultados de prueba presentados aquí posteriormente. En general se contempla que una dosis terapéuticamente efectiva será desde aproximadamente 0. 1 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 1 0 mg/kg de peso corporal del animal de sangre caliente a ser tratado. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente efectiva en la forma de dos o más sub-dosis a intervalos apropiados durante el día.
La dosificación exacta y frecuencia de administración depende del compuesto particular de fórmula (I) usado, la condición particular a ser tratada, la severidad de la condición a ser tratada, la edad, peso y condición física general del animal de sangre caliente particular así como también la otra medicación , la sangre caliente puede ser tomada, como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica. Además, la cantidad diaria efectiva puede ser disminuida o incrementada dependiendo de la respuesta del animal tratado y/o dependiendo de la evaluación del especialista o veterinario que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria efectiva mencionados aquí anteriormente son por lo tanto solamente lineamientos.
Fase experimental
"DMF" es definido como ? , ?-dimetilformamida, "CH2CI2" es definido como diclorometano, "MeOH" es definido como metanol, "EtOH" es definido como etanol, "TEA" es definido como trietilamina, "DPPA" es definido como éster difanilo del ácido fosforazídico, "QBU" es definido como 2,3,4,6,7,8,9, 10-octahidro-pirimido[1 ,2-a]azepina, "NaBH(OAc)3" es definido como triacetoxiborohidruro de sodio, "MgS04" es definido como sulfato de magnesio, "POCI3" es definido como tricloruro fosfórico, "Na2S03" es definido como sulfito de sodio, "CH3NH2" es definido como metanamina, "NaHC03" es definido como bicarbonato de sodio, "CHCI3" es definido como triclorometano, "Na2S04" es definido como sulfato de sodio, "N H4OH" es definido como hidróxído de amonio, "H2S04" es definido como ácido sulfúrico, "NCS" es definido como 1 -cloro-2,5-pirrolidindiona, "NaOH" es definido como hidróxido de sodio y "THF" es definido como tetrahidrofurano.
Para un número de compuestos, se determinaron puntos de fusión (pf) con un aparato de punto de fusión WRS-2A que se adquirió de Shanghai Precisión y Scientific I nstrument Co. Ltd. Los puntos de fusión se midieron con una velocidad de calentam iento lineal hasta de 0.2 - 5.0 °C/minuto. Los valores reportados son intervalos de fusión. La temperatura máxima fue 300°C.
1H NMR
Para un número de compuestos, se registraron los espectros de 1 H NMR en un espectrómetro Bruker DPX-300, o en uno Bruker DPX-400 con secuencias de pulso estándar, que opera a 300 MHz y 400 MHz respectivamente, usando CLOROFORMO-cf (cloroformo deuterado, CDCI3) o DMSO-de (DMSO deuterado, sulfóxido de dimetil-d6) como solventes. Los cambios químicos (d) son reportados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS), el cual se usó como estándar interno.
A. Síntesis de los intermediarios
Ejemplo A.1
a) Preparación de intermediario (1)
Acido fórmico (81 g) se agregó por goteo a 0°C a TEA (1040 mmol). Después de agitar por 10 minutos, 6,8-dibromo-2,3-dihidroo-4H-1-benzopiran-4-ona (261 mmol) se agregó a la mezcla de reacción, seguido por el intermediario (14) (0.5 mmol) y DMF (300 mi) a 25°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 40°C por 24 horas. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) mostró que la reacción se terminó. La mezcla de reacción se apagó por la adición de agua (1000 mi) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo (tres veces 1000 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (500 mi), se secó sobre Na2S04 y concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó con ter-butilmetiléter para dar 78 g del intermediario (1).
b) Preparación de intermediario (2)
A una solución agitada del intermediario (1) (253 mmol) en THF (2000 mi) se agregó DPPA (334 mmol) a 25°C. Después de agitar por 15 minutos a 25°C, DBU (691 mmol) se agregó a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) mostró que el material de partida se consumió completamente. La mezcla de reacción se trató con agua (1000 mi) y extrajo con acetato de etilo (tres veces 1000 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (1000 mi), se secó sobre Na2S04 y concentró para dar el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1) para dar 60.3 g del intermediario (2).
Preparación
intermediario de
Se agregó trifenilfosf ina (362 mmol) a la mezcla de! intermediario (2) (181 mmol) en H20 (80 mi) y THF (800 mi) a 25°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 25°C por 1 hora. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) mostró que la reacción se terminó. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo (1000 mi) y H20 (1000 mi). Después de separada, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (1000 mi), se secó sobre Na2S04 y concentró para dar 150 g del intermediario (3).
d) Preparación de intermediario (4)
NH4OH (180 mi) se agregó a la solución del intermediario (3) (181 mmol) en EtOH (1500 mi) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo por 3 horas. La cromatografía de capa delgada (CH2CI2/MeOH =10/1) mostró que la reacción se terminó. La mezcla de reacción se evaporó para remover EtOH y el residuo se acidificó por la adición de HCl 6N a pH = 2. La mezcla resultante se filtró y el sólido resultante se lavó con acetato de etilo (500 mi) para dar 40 g del intermediario (4).
Ejemplo A.2
a) Preparación de intermediario (5)
Una mezcla de éster etílico del ácido N-[(1 H-pirazol-3-ilamino)tioxometil]-carbámico (514 mmol) en NaOH acuoso 2N (565 mmol) se agitó a 15°C por 3 horas. Después, la mezcla se acidificó con H2S042N. Lo precipitado se filtró, se lavó con agua (1000 mi) y ter-butil metiléter (500 mi). El sólido resultante se secó bajo vacio para dar el producto como un sólido blanco, proporcionando 78 g del intermediario (5).
Preparación de intermediario (6)
A una suspensión agitada del intermediario (5) (464 mmol, 1 equivalente) en EtOH (1600ml) se agregó por goteo solución acuosa de NaOH 2N (480 mi, 2 equivalentes), seguido por yodometano (511 mmol, 1.1 equivalentes) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 15°C por 2 horas. La cromatografía de capa delgada (CH2CI2/MeOH = 10/1) mostró que la reacción se completó. Lo precipitado se filtró y después suspendió en agua (800 mi) y después acidificó por H2S04 2N. La suspensión se agitó a 0°C por 5 minutos. Lo precipitado se filtró y se lavó por agua fría (900 mi). El sólido resultante se secó en vacío para proporcionar 75 g del intermediario (6) como un sólido blanco.
c) Preparación de intermediario
Una mezcla del intermediario (6) (374 mmol), N, /V-dimetil-4-piridinamina (1.31 mmol) en POCI3 (1500 mí) se calentó a reflujo por 2 horas a 100°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el exceso de POCI3 se removió bajo vacío y el residuo resultante se secó por 2 horas. El producto crudo se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional, proporcionando 240 g del intermediario (7).
d) Preparación de intermediario (8)
El intermediario (7) (374 mmol) se disolvió en CH2CI2 seco
(2000 mi), después se agregaron /V-metil-bencenamina (285 mi) y TEA (355 mi) por goteo a 0°C. Después de agitar por 10 minutos, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y agitó durante la noche. La cromatografía de capa delgada (CH2CI2/MeOH = 10/1) mostró que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se lavó con agua (600 mi) y salmuera (300 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró para dar el producto crudo, el cual además se lavó por EtOH para dar 82 g del intermediario (8).
intermediario (9)
A una solución agitada del intermediario (8) (303 mmol) en CH2CI2 (2000 mi) se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (1059 mmol) a 0°C en porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1 hora y después a 15°C por 2 horas. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo/acetato de etilo= 5/1) mostró que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se lavó por Na2S03 acuoso saturado (cuatro veces con 600 mi) y después se agregó NaHC03 acuoso saturado hasta pH = 7. La capa acuosa se extrajo por CH2CI2 (500 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (800 mi), se secaron sobre Na2S04 y concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó por ter-butil metiléter (tres veces con 500 mi) para dar 87 g del intermediario (9).
f) Preparación de intermediario (10)
A una solución agitada del intermediario (9) (287 mmol) en CHCI3 (2000 mi) se agregó 3,3-dietoxi-1-propanamina (474 mmol) a 0°C en porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C por 1,hora y después a 15°C por 2 horas. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo/acetato de etilo= 5/1) mostró que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se lavó por Na2S03 acuoso saturado (cuatro veces con 600 mi) y después se agregó NaHC03 acuoso saturado hasta pH = 7. La capa acuosa se extrajo por CH2CI2 (500 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (800 mi), se secaron sobre Na2S04 y concentraron para dar el producto crudo. El producto crudo se lavó por fer-butil metiléter (tres veces 500 mi) para dar 87 g del intermediario (10) (pf. 100.8 - 103.8°C).
g) Preparación de
HCl 12N (7.5 mi) se agregó a la solución del intermediario (10) (81 mmol) en THF (450 mi) por debajo de 20°C. Después de agitar por 5 minutos, la mezcla de reacción se agitó a 20°C por 1 hora. La cromatografía de capa delgada (CH2CI2/MeOH = 20/1) mostró que la reacción se completó. Se agregó acetato de etilo (500 mi). La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos. Lo precipitado se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó en vacío para dar 32 g del intermediario (11).
Ejemplo A.3
Preparación de intermediario (14)
Una mezcla de ?/-[(1 S,2S)-2-amino-1 ,2-difeniletil]-4-metil-bencensulfonamida (2.13 mmol), dímero de dicloro(p-cimen)rutenio(ll) (2.13 mmol) y TEA (0.6 mi) en 2-propanol (21 mi) se agitó a 80°C por 1 hora. Después de enfriar a 20°C, la solución orgánica se concentró bajo vacío. El sólido resultante se lavó con agua (10 mi) y secó bajo presión reducida para dar el producto crudo, el cual además se re-cristalizó de metanol para dar 0.37 g of el producto como un intermediario (14) sólido anaranjado brillante.
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B.1
a) Preparación de intermediario (12)
Se agregó TEA (210.6 mmol) a la solución del intermediario
(11) (81 mmol) e intermediario (4) (81 mmol). Después de agitar por 1 hora, se agregó NaBH(OAc)3 (113 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 20°C por 2 horas. La cromatografía de capa delgada (CH2CI2/MeOH = 10/1) mostró que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (1000 mi) y además se lavó por solución de NaHC03 acuosa saturada (dos veces 500 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, filtró y concentró para dar 55 g de producto crudo del intermediario (12) como un aceite incoloro el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
b) Preparación de compuesto (1)
A una solución agitada del intermediario (12) (6 mmol) En EtOH (100 mi) se agregó NaOH 5N (12 mi) por goteo a 0°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 horas a 85°C. La cromatografía de capa delgada (CH2CI2/MeOH = 10/1) mostró que la reacción se completó. EtOH se removió bajo presión reducida y el residuo se neutralizó con ácido cítrico acuoso saturado a pH = 7. La mezcla se agregó a una solución de agua (50 mi) y acetato de etilo (100 mi). Lo precipitado se filtró, se lavó con acetonitrilo (tres veces 50 mi) y secó en vacío para dar 1.8 g de compuesto (1).
El compuesto (5) se preparó usando el mismo procedimiento haciendo reaccionar el intermediario (11) con (R)-6,8-dicloro-croman-4-ilamina.
Un método alternativo para la preparación del compuesto (1) se representa abajo.
Etapa 1
Ejemplo B.2
compuesto (2)
Se agregó 4M HCl en dioxano (30 mi) a la solución del compuesto (1) (3.6 mmol) en MeOH (10 mi) a 20°C. La mezcla se agitó por 3 horas a 20°C. El solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se secó en vacío, proporcionando 1.62 g del compuesto (2) (pf.: 234.6 - 235.6°C). Rotación óptica: [a]58920 =+10.67, 8.77 mg/ml, metanol.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.86 - 2.07 (m, 2 H) 2.14 - 2.28 (m, 1 H) 2.30 - 2.44 (m, 1 H) 3.04 (br. s., 1 H) 3.17 (br. s., 1 H) 3.36 - 3.43 (m, 2 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 4.52 -4.60 (m, 1 H) 5.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.81 - 7.89 (m, 2 H) 9.21 (br. s., 1 H) 9.32 (br. s., 1 H)
Ejemplo B.3
a) Preparación de intermediario (13)
Una solución del intermediario (12) (10.2 mmol) en DMF (300 mi) se agitó a 80°C por 5 minutos. NCS (20.4 mmol) se agregó a la mezcla bajo atmósfera de nitrógeno y la reacción se agitó por 3 horas. Después DMF se removió bajo presión reducida. El residuo se lavó con íer-butilmetiléter (tres veces 50 mi) y filtró. El sólido se secó bajo presión reducida, proporcionando 2.8 g del intermediario (13).
Preparación de compuesto (3)
El intermediario (13) (0.97 mmol) y CH3NH2 2M en THF (5 mi) se agregó a EtOH (5 mi) anhidro a 20°C. La mezcla se agitó a 150°C bajo microondas por 4 horas. EtOH se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía líquida de alta resolución preparativa (columna: YMC, 250 x 20 mm, fase móvil: 20-50% CH3CN (0.075% v/v CF3COOH), velocidad de flujo: 25 ml/min, tiempo de terminado: 15 minutos). La fracción deseada se recolectó y evaporó. La solución acuosa se neutralizó a pH = 7 y concentró. El sólido se filtró y se lavó por agua (tres veces 30 mi), proporcionando 0.065 g del compuesto (3) (pf.: 108.8 - 118.6°C).
Ejemplo B.4
Preparación de compuesto (4)
Br
Una mezcla del intermediario (13) (0.97 mmol) y NH32M en MeOH (10 mi) se agitó a 125°C bajo microondas por 3 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía líquida de alta resolución preparativa (columna: YMC, 250 x 20 mm, fase móvil: 30-60% CH3CN (0.075% v/v CF3COOH), velocidad de flujo: 25 ml/min, tiempo de terminado: 15 minutos). La fracción deseada se recolectó y evaporó. La solución acuosa se neutralizó a pH = 7 y concentró. El sólido resultante se filtró y además se lavó por agua (tres veces 30 mi). El producto se secó bajo alto vacío, proporcionando 0.09 g del compuesto (4) (pf.: 78.7 - 94.1°C).
La Tabla lista los compuestos que fueron preparados de conformidad con uno de los Ejemplos anteriores.
Tabla 1 :
C. Parte Analítica
C.1 . Procedimiento General A de LC-MS
Procedimiento General A
La medición de HPLC se realizó usando un módulo 1 100 que comprende una bom ba, un detector de arreglo de diodo (DAD) (longitud de onda usada 220 nm), un calentador de columna y una columna como se especifica en los métodos respectivos abajo. El flujo de la columna se dividió a un Agilent MSD Series G 1 946C y G 1956A. Se configuró el detector de MS con API-ES (ionización de electrorrocío a presión atmosférica) . Se adquirieron los espectros de masa por barrido de 100 a 1000. El voltaje de aguja capilar fue 2500 V para modo de ionización positiva y 3000 V para modo de ionización negativa. El voltaje de fragmentación fue 50 V. La temperatura del gas secante se mantuvo a 350°C a un flujo de 1 0 l/min.
Método 1
En adición al procedimiento general A: Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna YMC-Pack ODS-AQ, 50x2.0 mm 5µ?? con una velocidad de flujo de 0.8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: agua con 0.1 % de TFA; fase móvil B: acetonitrilo con 0.05% de TFA). Primero, 1 00% A se mantuvo por 1 minuto. Después se aplicó un gradiente a 40% A y 60% B en 4 minutos y mantuvo por 2.5 minutos. Se usaron volúmenes de inyección típicos de 2 µ?. La temperatura del horno fue 50°C. (Polaridad de MS: positiva).
Método 2
En adición al procedimiento general A: Se llevó a cabo HPLC de fase inversa en una columna YMC-Pack ODS-AQ, 50x2.0 mm 5µ?t? con una velocidad de flujo de 0.8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: agua con 0.1 % de TFA; fase móvil B: acetonitrilo con 0.05% de TFA). Primero, 90% de A y 10% de B se mantuvo por 0.8 minutos. Después se aplicó un gradiente a 20% de A y 80% de B en 3.7 minutos y mantuvo por 3 minutos. Se usaron volúmenes de inyección típicos de 2 µ?. La temperatura del horno fue 50°C. (Polaridad de MS: positiva).
Tabla 2: Datos analíticos - Tiempo de retención (Rt en minutos), (MH)+ pico (de la base libre), procedimiento de LC-MS y puntos de fusión (p.f. es definido como punto de fusión).
D. Ejemplos farmacológicos
D.1.1 Método in-vitro para compuestos de prueba contra C. perfringens.
Placas de microtítulo de plástico de 96 cavidades estériles, de fondo plano se llenaron con 100 µ? de medio de caldo de infusión de corazón y cerebro. Subsecuentemente, soluciones base (100 x concentración de prueba final) de los compuestos se agregaron en 2 µ? volúmenes a una serie de cavidades para así permitir la evaluación de sus efectos en crecimiento bacteriano. Las muestras de* control no tratadas con y sin inoculo se incluyeron en cada placa de microtítulo. Aproximadamente 50000 CFU por cavidad de Clostridium perfringens (cepa 56), en un volumen de 100 µ? en un medio de caldo de infusión de corazón y cerebro, se agregaron a las cavidades. Los cultivos se incubaron a 37°C por 24 horas en una jarra anaeróbica. La densidad óptica (OD) se leyó en un espectrofotometro controlado por ordenador (Envision) a una longitud de onda de 540 nm. El porcentaje de inhibición de crecimiento logrado por los compuestos se calculó de conformidad con métodos estándares y expresó como IC90 ^g/ml) el cual define el 90% de concentración inhibidora para crecimiento bacteriano.
D.1.2. Método in-vitro para probar compuestos por actividad anti-bacteriana contra la cepa de C. difficile.
Placas de microtítulo de plástico de 96 cavidades estériles, de fondo plano se llenaron con 100 µ? de medio de caldo Costridial reforzado. Subsecuentemente, soluciones base (100 x concentración de prueba final) de los compuestos se agregaron en 2 µ? volúmenes a una serie de cavidades para así permitir la evaluación de sus efectos en crecimiento bacteriano. Las muestras de control no tratadas con y sin inoculo se incluyeron en cada placa de microtítulo. Aproximadamente 50000 CFU por cavidad de Clostridium difficile (ATCC9689), en un volumen de 100 µ? en medio de caldo Costridial reforzado, se agregaron a las cavidades. Los cultivos se incubaron a 37°C por 48 horas en una jarra anaeróbica. La OD se leyó en un espectrofotometro controlado por ordenador (Thermomax) a una longitud de onda de 570 nm. El porcentaje de inhibición de crecimiento logrado por los compuestos se calculó de conformidad con métodos estándares y expresó como IC90 (ng ml) el cual define el 90% de concentración inhibidora para
crecimiento bacteriano.
Resultados para D.1.1 y D.1.2:
REP3123 exhibió una buena actividad contra tanto C. perfringens como C. difficile mostrando IC90 de 0.25 y 0.5-1 µ9/???, respectivamente.
El compuesto (2) de la presente invención exhibió buena actividad contra tanto C. perfringens como C. difficile mostrando IC90 de 0.5 y 2 µ?/???, respectivamente.
D.1.3. Método in-vitro método para probar compuestos contra varias bacterias
Placas de microtítulo de plástico de 96 cavidades estériles, de fondo plano se llenaron con 100 µ? de medio de caldo. Subsecuentemente, soluciones base (100 x concentración de prueba final) de los compuestos se agregaron en 2 µ? volúmenes a una serie de cavidades para así permitir la evaluación de sus efectos en crecimiento bacteriano. Las muestras de control no tratadas con y sin inoculo se incluyeron en cada placa de microtítulo. Aproximadamente 50000 CFU por cavidad de bacteria en un volumen de 100 µ? de medio de caldo, se agregaron a las cavidades. Las placas se incubaron a 37°C. Se determinó la concentración de inhibición mínima como la concentración más alta con crecimiento no visible y expresó como IC90 ^g/ml) el cual define el 90% de concentración inhibidora para crecimiento bacteriano.
Medio y condiciones de incubación:
Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus Resistente a meticilina, Staphylococcus epidermidis, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Listeria monocytogenes: medio Mueller Hinton; incubación por 20-24 horas en condiciones aeróbicas.
Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumonía: Medio Todd Hewitt; incubación por 20-24 horas en 5% de C02.
Mycobacterium smegmatis: Medio Mueller Hinton; incubación por 48 horas en condiciones aeróbicas.
Acinetobacter i auman/7: Caldo Nutriente; incubación por 20-24 horas en condiciones aeróbicas
Moraxella catarrhalis: Medio de Infusión de corazón y cerebro; incubación por 20-24 horas en condiciones aeróbicas.
Resultados para D.1.3:
Tanto REP3123 como el compuesto (2) de la presente invención no exhibieron alguna actividad contra la bacteria Gram negativa. Las IC90 de REP3123 fueron >32, >64, 16, > 78 y > 64 µ9/??? contra E. coli, K. pneumoniae, M. cattarhalis, P. aeruginosa y A. baumanii, respectivamente. Las IC90 del compuesto (2) de la presente invención fueron >31, >64, 16, > 75 y > 64 µ9/??? contra E. coli, K. pneumoniae, M. cattarhalis, P. aeruginosa y A. baumanii, respectivamente.
REP3123 exhibió buenas actividades contra todas las
bacterias Gram positivas probadas. Las IC90 de REP3123 fueron <0.25, <0.25, <0.25, <0.25, 1, 0.12 y 0.12 ng/ml contra S. aureus, S. aureus resistente a meticilina, S. epidermidis, E. faecalis, S. pneumonía, B. subtilis y L. monocytogenes, respectivamente.
El compuesto (2) de la presente invención no fue activo contra todas las bacterias Gram positivas probadas excepto para E. faecalis y L. monocytogenes. Sin embargo, la actividad del compuesto (2) de la presente invención fue todavía muy inferior contra estos 2 microorganismos que aquella de REP3123. Las IC90 del compuesto (2) de la presente invención fueron 8-15, 7-13, 15, 1.5, >31, 4 y 2 µg/ml contra S. aureus, S. aureus resistente a meticilina, S. epidermidis, E. faecalis, S. pneumonía, B. subtilis y L. monocytogenes, respectivamente.
Tanto REP3123 como el compuesto (2) de la presente invención no exhibieron alguna actividad contra Mycobacterium smegmatis. Las IC90 de REP3123 y el compuesto (2) de la presente invención contra M. smegmatis fueron 6-8 y >31 µg/ml, respectivamente.
Tabla 3: Actividad antibacteriana de REP31 23 y Compuesto contra la bacteria Gram positiva
La comparación entre REP3123 y el Compuesto (2) de la presente invención claramente demuestra la actividad de amplio espectro de REP3123 contra la bacteria Gram positiva sobre la actividad de estrecho espectro compuesto (2).
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula (I) que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica y tautómero del mismo caracterizado porque R y R2 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, halo, hidroxi, alquilo Ci.6, polihaloalquilo d-6, alquiloxi d.6, o polihaloalquiloxi d-6¡ R3 es hidroxi, amino, mono- o di (a I q u i lo d.4)amino; R4 es hidrógeno o alquilo Ci.4; X es nitrógeno o CR5 en donde R5 es hidrógeno, halo o alquilo d.4; siempre que cuando R3 es hidroxi entonces X representa CH y R" representa hidrógeno; o una sal de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
2. El compuesto como se reivindica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tienen la configuración (R) en la posición-4 de la porción cromanilo.
3. El compuesto como se reivindica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 y R2 son cada uno halo.
4. El compuesto como se reivindica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 y R2 son cada uno bromo y están localizados en la posición 6 y 8 de la porción cromanilo y en donde R3 representa hidroxi.
5. El compuesto como se reivindica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque X representa nitrógeno.
6. El compuesto como se reivindica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 y R2 son cada uno bromo y están localizados en la posición 6 y 8 de la porción cromanilo y en donde R3 representa amino.
7. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 es íntimamente mezclado con un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como una medicina.
10. El compuesto como se reivindica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
11. El compuesto como se reivindica de conformidad con la reivindicación 10, para uso en el tratamiento de infecciones a base de Clostridium.
12. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque a) un compuesto intermediario de formula (II) es realquilado con un intermediario de fórmula (III), de este modo los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y X son como se definen en la reivindicación 1, o b) compuestos de fórmula (I) son convertidos en cada uno de los otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea; un compuesto de fórmula (I) es convertido en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o contrariamente, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) es convertida en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
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