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MX2013001054A - Carboxamidas azaheterociclicas como inhibidores de cinasa p7056k. - Google Patents

Carboxamidas azaheterociclicas como inhibidores de cinasa p7056k.

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Publication number
MX2013001054A
MX2013001054A MX2013001054A MX2013001054A MX2013001054A MX 2013001054 A MX2013001054 A MX 2013001054A MX 2013001054 A MX2013001054 A MX 2013001054A MX 2013001054 A MX2013001054 A MX 2013001054A MX 2013001054 A MX2013001054 A MX 2013001054A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
ethyl
methylamino
substituted
monosubstituted
Prior art date
Application number
MX2013001054A
Other languages
English (en)
Inventor
Ruoxi Lan
Bayard R Huck
Amanda E Sutton
Thomas E Richardson
Reinaldo C Jones
Constantin Neagu
Yufang Xiao
Igor Mochalkin
Lizbeth Celeste Deselm
Srinivasa R Karra
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of MX2013001054A publication Critical patent/MX2013001054A/es

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Abstract

La invención provee novedosos compuestos de carboxamida azaheterocíclicos bicíclicos de acuerdo con la fórmula (I), su preparación y su uso para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer.

Description

CARBOXAMIDAS AZAHETEROCICLICAS BICICLICAS COMO INHIBIDORES DE CINASA P7056K Campo de la Invención La invención se refiere a una serie de compuestos de carboxamida azaheterocíclicos bicíclicos que son de utilidad en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer en mamíferos. También está comprendido por la presente invención el uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, en especial seres humanos y composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos .
Antecedentes de la Invención Las proteína cinasas constituyen una gran familia de enzimas de estructura relacionada que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transduccion de señales dentro de la célula (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA) . Las cinasas se pueden categorizar en familias por medio de los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.). Los motivos de secuencia han identificado que emulsión general corresponden a cada una de estas familias de cinasas (por ejemplo, Hanks, S. K. , Hunter, T., FASEB J. , 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Ref.:237707 Cell, 73:585-596 (1993); García-Bustos, et al., EMBO J. , 13:2352-2361 (1994) ) .
Las proteína cinasas se pueden caracterizar por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilación, transfosforilación por otras cinasas, interacciones de proteína-proteína, interacciones de proteína-lípidos e interacciones de proteína-polinucleótido . Una proteína cinasa individual puede ser regulada por más de un mecanismo.
Las cinasas regulan muchos diferentes procesos celulares incluyendo, pero sin limitación, proliferación, diferenciación, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización, por adición de grupos fosfato a proteínas blanco. Estos eventos de fosforilación actúan como cambios moleculares sí/no que pueden modular o regular la función biológica de la proteína blanco. La fosforilación de proteínas blanco se produce en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores , factores de crecimiento y de diferenciación, etc.), eventos del ciclo celular, estreses medioambientales o nutricionales , etc. La proteína cinasa apropiada funciona en las vías de señalización para activar o inactivar (ya sea directa o indirectamente) , por ejemplo, una enzima metabólica, proteína de regulación, receptor, proteína citoesquelética, canal iónico o bomba o factor de transcripción. Una señalización descontrolada debida al control defectuoso de la fosforilación de proteínas fue implicado en una cantidad de enfermedades que incluyen, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmune, enfermedades y afecciones del sistema nervioso central y angiogénesis .
La proteína cinasa 70S6K, la proteína cinasa ribosomal de 70 kDa p70S6K (también conocida como SK6, p70/p85 S6 cinasa, p70/p85 ribosomal S6 cinasa y pp70S6K) , es un miembro de la subfamilia AGC de proteína cinasas. p70S6K es una serina-treonina cinasa que es un componente de la vía de fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K)/AKT. p70S6K está dirección 3' de PI3K y la activación se produce mediante fosforilación en una cantidad de sitios en respuesta a numerosos mitógenos, hormonas y factores de crecimiento. La actividad de p70S6K también está bajo el control del un complejo que contiene mTOR (TORCI) dado que la rapamicina actúa para inhibir la actividad de p70S6K. p70S6K es regulada por blancos dirección 3' PI3K AKT y ????. Akt fosforila directamente e inactiva TSC2, activando así mTOR. Además, estudios con alelos mutantes de p70S6K que inhibían por wortmannina pero no por rapamicina sugieren que la vía de P13K puede exhibir efectos sobre p70S6K independientemente de la regulación de la actividad de mTOR.
La enzima p70S6K modula la síntesis de proteínas por fosforilación de la proteína ribosomal S6. La fosforilación de S6 se correlaciona con la traducción incrementada de componentes que codifican AR m del aparato traduccional, incluyendo proteínas ribosomales y factores de elongación traduccional cuya mayor expresión es esencial para el crecimiento y la proliferación celular. Estos ARNm contienen un tracto de oligopirimidima en su inicio transcripcional 5' (denominado 5'TOP), que se mostró esencial para su regulación a nivel de la traducción.
Además de la implicancia en la traducción, la activación de p70S6K también fue implicada en el control del ciclo celular, la diferenciación de células neuronales, la regulación de la motilidad celular y una respuesta celular que es importante en metástasis tumorales, la respuesta inmune y la reparación tisular. Los anticuerpos de p70S6K suprimen la respuesta mitogénica que da entrada a fibroblastos de rata en la fase S, indicación de que la función de p70S6K es esencial para la progresión de la ase Gl a S en el ciclo celular. Por otra parte, la inhibición de la proliferación del ciclo celular en la fase Gl a S del ciclo celular por rapamicina fue identificada como una consecuencia de la inhibición de la producción de la forma hiperfosforilada, activada de p70S6K.
Un papel importante para la p70S6K en la proliferación de células tumorales y la protección de células de la apoptosis es soportado sobre la base de su participación en la transducción de señales del receptor del factor de crecimiento, la sobreexpresión y la activación en tejidos tumorales. Por ejemplo, los análisis Northern blot y Western blot revelaron que la. amplificación del gen PS6K fue acompañado por los correspondientes aumentos en la expresión de AR m y proteína, respectivamente (Cáncer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Región 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cáncer) .
El cromosoma 17q23 se amplifica en hasta el 20% de tumores de mama primarios, en el 87% de tumores de mama con mutaciones de BRCA2 y en el 50% de tumores con mutaciones de BRCA1, así como otros tipos de cáncer tales como cáncer de páncreas, vejiga y neuroblastoma (ver M . Barlund, 0. Monni, J. Kononen, R. Co nelison, J. .Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi y Kallioniemi A., Cáncer Res., 2000, 60:5340-5346) . Se mostró que las amplificaciones de 17q23 en cáncer de -mama incluyen los genes PAT1, RAD51C, PS6K y SIGMA1B (Cáncer Res. (2000) : 60, pp. 5371-5375) .
El gen p70S6K se identificó como un blanco de amplificación y sobreexpresión en esta región y se observó una asociación estadísticamente significativa entre amplificación y baja prognosis.
Se observó inhibición clínica de activación dé p70S6K en pacientes con carcinoma renal tratados con CCI-779 (éster de raparaicina) , un inhibidor de la cinasa mTOR dirección 5'. Se informó acerca de una asociación lineal significativa entre progresión de la enfermedad e inhibición de la actividad de p70S6K.
En respuesta al estrés energético, el supresor tumoral LKB1 activa AMPK que fosforila el complejo TSCl/2 y permite que inactive la vía de mTOR/p70S6K. Las mutaciones en LKB1 producen el síndrome de Peutz-Jeghers (PJS, por sus siglas en inglés) , donde los pacientes con PJS tienen 15 veces más probabilidad de desarrollar cáncer que la población general. Además, 1/3 de los adenocarcinomas de pulmón se ocultan, inactivando las mutaciones de LKB1.
Se implicó la p70S6K en enfermedades y trastornos metabólicos. Se informó que la ausencia de p70S6K protege contra obesidad inducida por la edad y la dieta mientras mejora la sensibilidad a la insulina. Se sustenta un papel importante para la p70S6K en enfermedades y trastornos metabólicos tales como obesidad, diabetes, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperaminoacidemia y hiperlipidemia en base a los hallazgos.
Los compuestos descritos como apropiados para la inhibición de p70S6K se revelan en los documentos O 03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, O 05/056014, WO 05/033086, WO 05/117909, WO 05/039506, WO 06/120573, WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947 y .
Descripción Detallada de la Invención Es objeto de la presente invención proporcionar novedosos inhibidores de p70S6K útiles el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas , en especial aquellas relacionadas con la hiperactividad de las proteína cinasas antes mencionadas tales como cáncer en mamíferos, con superiores propiedades farmacológicas tanto con respecto a sus actividades como con respecto a sus características de solubilidad, depuración metabólica y biodisponibilidad.
Como resultado, esta invención provee novedosos compuestos de carboxamida azaheterocíclicos bicíclicos y sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, que son inhibidores de cinasa y son de utilidad' en el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas.
Los compuestos se definen por la fórmula y sus sales, solvatos, solvatos de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en donde : X es N o C-RJ, Y es NH, 0 o está ausente, R1 es L'-R'-L'-R5 O LX-R4, R2 es A, Hal, OH, OA, SH, CN, NH2, N02, NHA, NH-L^Ar, NHCOA, NHCO-lZ-Ar, NHS02A, NHS02-L1-Ar, NHCONHA, NHCONH-L1-Ar, L^Ar, O- L^Ar, LX-R4, L1 es un enlace simple, metileno o metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metileno o el grupo metilo del metileno sustituido con metilo puede no estar sustituido o puede estar mono- o disustituido con Hal, OH, CN, NH2, NH (LA) , N(LA)2, N02, COOH, N3 , etenilo o etinilo, y/o monosustituido con R4 y en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por un átomo de O o de S o por un grupo -NH- , -N (LA) - , -CONH-, -N(LA)COO-, -S02- O -NHCO-, R3 es H, A, Hal, OH, COOH, SH, NH2, N02 o CN, R4, R5 son cada uno, de modo independiente entre sí, Ar o A cíclico que puede estar mono- o disustituido con Hal o LA, L2 es -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH- , -NHCONA- , -NHCOA-, -O-, -S-, -NH-, -NHSO2-, -S02NH-, -CONH-, -CONHCONH-, NHCONHCO- O -A-, Ar es un homo- o heterociclo aromático mono- o bicíclico que tiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S y 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos del esqueleto, que puede no estar sustituido o, de modo independiente entre sí, puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, N02, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHS02A, CHO, COA, S02NH2 , S02A y/o S02Hal, y en donde un átomo de N del anillo puede estar sustituido con un átomo de O para formar un grupo N-óxido, y en donde, en el caso de un ciclo aromático bicíclico en dos de los anillos, puede estar parcialmente saturado, A es un alquilo lineal o cíclico no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por un átomo de O o de S y/o por un grupo -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-. - (LA) - , -CONH-, -NHCO- o -CH=CH- y en donde 1-3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal y en donde uno o dos grupos CH3 pueden estar reemplazados por OH, SH, NH , NH (LA) , N(LA)2, NHCOOH, NHC0NH2 O CN, LA es un alquilo no ramificado o ramificado, lineal que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en donde 1, 2 ó 3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Hal es F, Cl, Br o I .
En general, todos los residuos que aparecen más de una vez pueden ser iguales o diferentes, es decir, son independientes entre sí. Antes y después, los residuos y parámetros tienen los significados indicados para la fórmula (I) , a menos que se indique expresamente otra cosa.
Conforme a ello, la invención se refiere, en particular, a los compuestos de la fórmula (I) , en donde al menos uno de los residuos tiene uno de los significados preferidos indicados más abajo.
Hal denota flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor o cloro.
"A" denota, por ejemplo, metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3,3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, 1-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1 , 2 , 2-trimetilpropilo .
"A" también denota alquilo tal como se definió con anterioridad, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por átomos de O o S y/o por grupos NH, N (LA) , CONH, NHCO o -CH=CH- y/o además 1-3 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, tales como, por ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1 , 1-difluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o ter-butoxi.
En otros ejemplos de "A", uno o dos grupos CH3 están reemplazados por OH, SH, NH2, (LA) H, N(LA)2 o CN, such as, por ejemplo, ?,?' -dimetilaminoalquilo, 2-aminoetilo, 3-amino-propilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 3-aminometilciclobutilo o cianoalquilo .
A cíclico denota preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo .
"LA" denota alquilo lineal no ramificado o ramificado con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en donde 1, 2 ó 3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, por ejemplo metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, 1 , 1 , 1-trifluoroetilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo .
"Ar" denota, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido, también con preferencia, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales está mono-, di- o trisustituido con A, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, nitro, ciano, formilo, acetilo, propionilo, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, benciloxi, sulfonamido, metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsulfon-amido, buti1sulfonamido, dimetilsulfonamido, fenilsulfon-amido, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo .
"Ar" también denota fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, *m- o p-amino-fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) fenilo, o-, m- o p-(N-metil-aminocarbonil) fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxi-carbonilfenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetilamino) fenilo, o-, m- o p- (N, -dimetilaminocarbonil) fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, N-dietilamino) fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- cloro-fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido) fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil) fenilo, también con preferencia 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6--, 3,4- o 3, 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dibromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxi-fenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-clbro- , 2-amino-3-cloro-, ,2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-cloro-fenilo, 2-nitro-4-N, N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N, -dimetil-aminofenilo, 2 , 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo , 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-amino-fenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxi-fenilo, 3-ámino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2.5-dimetil-4-clorofenilo, (4-metoxifenil) metilo, (3-metoxifenil) metilo, (4-metoxifenil) etilo, (3-metoxifenil) etilo.
"Ar" también denota con preferencia 2-, 3- o 4-fenilo, 2-, 3- o 4-fenilmetilo, 2-, 3- o 4-feniletilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3- , 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, , 3-, 4- o 5-isotiazolílo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3- o 4-piridilmetilo, 2-, 3- o 4-piridiletilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 5- o 6-pirazin-l- o 4-ilo, también con preferencia 1,2,3-tri-azol-l-( -4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol- 3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-oxadiazol-2-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, l,2,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4- o 5-isoindolilo, 2-, 6- u 8-purinilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopira-zolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1 , 3-oxadiazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 3-, 4- , 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-q inazolinilo, quinoxalin-2- , 3-, 4- o 5-ilo, 4-, 5- o 6-ftalazinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-l , 4-oxazinilo, también con preferencia 1, 3-benzodioxol-2-, -4- o -5-ilo, tiofen-2- o 3-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotiadia-zol-4- o -5-ilo o 2 , 1 , 3-benzoxadiazol-5-ilo, furan-2- o 3-ilo, 2 , 3-dihidro-benzofuran-2- , 3-, 4- o 5-ilo, cada uno de los cuales no está sustituido o puede estar mono-, di- o trisustituido, p.ej., con oxígeno del carbonilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, fenilo, bencilo, -CH2-ciclohexilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino, nitro, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, acetamino, ureído, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, aminosulfonilo y/o metilsulfonilo .
En aquellos casos en los que R1 es L1-R4-L2-R5, el residuo R4 obviamente tiene una función de puente y se sustituye con ligadores L1 y L2, independientemente de cualquier sustitución que pueda tener.
El término "sustituido" se refiere con preferencia a la sustitución por los sustituyentes antes mencionados, donde son posibles varios de diferentes grados de sustitución, a menos que se indique otra cosa.
. Todas las sales, derivados, solvatos, solvatos de sales y estereoisómeros de estos compuestos fisiológicamente aceptables, incluyendo las mezclas de ellos en todas las proporciones, también están de acuerdo con la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o varios centros de quiralidad. Se pueden producir conforme a ello en diversas formas enantioméricas y pueden estar en forma racémica u ópticamente activa. Por ende, la invención también se refiere a las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros y solvatos de estos compuestos .
Como la actividad farmacéutica de los racemato o estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención pueden diferir, puede ser deseable usar los enantiómeros . En estos casos, el producto final o incluso los intermediarios se pueden separar en compuestos enantioméricos por medidas químicas o físicas conocidas por el experto e'n la técnica o incluso emplear en tales síntesis.
En el caso de aminas racémicas, se forman diastereómeros a partir de la mezcla por reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Los ejemplos de agentes de resolución apropiados son ácidos ópticamente activos, tales como las formas R y S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos apropiadamente N-protegidos (por ejemplo N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina) o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa la resolución enantiomérica por cromatografía con ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de ^celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato quiralmente derivados inmovilizados en gel de sílice) . Los eluyentes apropiados para este fin son mezclas de solventes acuosas o alcohólicas, tales como, por ejemplo, hexano / isopropanol / acetonitrilo, por ejemplo en la relación 82:15:3.
Un método elegante para la resolución de racematos que contienen grupos éster (por ejemplo, ásteres de acetilo) es el uso de enzimas, en particular esterasas.
En un grupo preferido de compuestos de la fórmula (I) , las variables y sustituyentes tienen los siguientes significados : X es N, Y es NH, R1 es L1- R , R2 es LA, Hal, OH, O (LA), SH, CN, NH2 , N02 , NH (LA) , NHCO(LA) , NHS02(LA) , NHCONH (LA) , L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con NH2 o NH (LA) , N(LA)2 o A cíclico que puede estar mono- o disustituido con Hal o LA, R4 es un homo- o heterociclo aromático monocíclico que tiene 0,- 1 ó 2 átomos de N, O y/o S y 5 ó 6 átomos del esqueleto, que puede no estar sustituido o, de modo independiente entre sí, puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2 , N02 , CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2 , CONHA, CONA2 , NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHS02A, CHO, COA, S02NH2 , S02A y/o SOaHal, A es un alquilo lineal o cíclico no ramificado o ramificado que tiene '1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por un átomo de 0 o de S y/o por un grupo -NH-, -C0-, -NHCOO-, -NHCONH-. - (LA) - , -CONH-, -NHCO- o -CH=CH- y en donde 1-3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal y en donde uno o dos grupos CH3 pueden estar reemplazados por OH, SH, NH2, NH (LA) , N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2 O CN, LA es un alquilo no ramificado o ramificado, lineal que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en donde 1, 2 ó 3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Hal es F, Cl, Br o I.
También se prefieren los compuestos de las subfórmulas 1 a 19 de las fórmulas (I) , en donde los residuos no designados con mayor detalle tienen el significado indicado para el grupo preferido de compuestos anteriores y sus sales, solvatos, solvatos de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, en donde en la subfórmula 1 R2 es LA, en la subfórmula 2 L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino, dimetilamino o azetidina, en la subfórmula 3 R4 es fenilo que no está sustituido o monosustituido con Hal, en la subfórraula 4 R2 es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo, en la subfórmula 5 L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino, en la subfórmula 6 L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con azetidin-l-ilo, en la subfórmula 7 R4 es fenilo que no está sustituido, en la subfórmula 8 R4 es fenilo que está sustituido en posición meta o para con F o Cl, en la subfórmula 9 R2 es LA, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidina, en la subfórmula 10 R2 es LA, R4 es fenilo que no está sustituido o monosustituido con Hal, en la subfórmula 11 L1 es tnetileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidina, R4 es fenilo que no está sustituido o monosustituido con Hal, en la subfórmula 12 R2 es LA, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidina, R4 es fenilo que no está sustituido o monosustituido con Hal, en la subfórmula 13 R2 es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidina, R4 es fenilo que no está sustituido o monosustituido con Hal, en la subfórmula 14 R2 es LA, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidina, R4 es fenilo que está sustituido en posición meta o para con F o Cl, en la subfórmula 15 R2 es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidina, R4 es fenilo que está sustituido en posición meta o para con F o Cl, en la subfórmula 16 R2 es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo , L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino, R4 es fenilo que está sustituido en posición meta o para con F o Cl, en la subfórmula 17 R2 es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con azetidin-l-ilo, R4 es fenilo que está sustituido en posición meta o para con F o Cl, en la subfórmula 18 R2 es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidina, R4 es fenilo que está sustituido en posición meta con F o Cl, en la subfórmula 19 R2 es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidin-1- ilo, R4 es fenilo que está sustituido en posición meta con F o Cl, y el resto de los residuos tienen el significado indicado para la fórmula (I). anterior.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de un compuesto profarmacológico . "Compuesto profarmacológico" significa un derivado que se convierte en un compuesto biológicamente activo de acuerdo con la presente invención en condiciones fisiológicas en el organismo vivo, p.ej., por oxidación, reducción, hidrólisis o similares, cada uno de los cuales se lleva a cabo · enzimáticamente o sin participación enzimática. Los ejemplos de profármacos son compuestos, en los que el grupo amino en un compuesto de la presente invención se acila, alquila o fosforila, por ejemplo, eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino o en donde el grupo hidroxilo se acila, alquila, fosforila o se convierte en el borato, p.ej., acetiloxi, palmitoiloxi, pivaloiloxi, succiniloxi, fumariloxi, alaniloxi o en los que el grupo carboxilo se esterifica o amida o en los que un grupo sulf idrilo forma un puente de disulfuro con una molécula portadora, por ejemplo, un péptido que proporciona selectividad farmacológica a un blanco y/o al citosol de una célula. Estos compuestos se pueden producir a partir de compuestos de la presente invención de acuerdo con métodos bien conocidos. Otros ejemplos de profármacos son compuestos, en los que el carboxilato en un compuesto de la presente invención se convierte, p.ej., en el éster de alquilo, arilo, colina, amino, aciloximetilo, linolenoílo.
Los metabolitos de compuestos de la presente invención también están dentro del alcance de la presente invención.
Cuando se puede producir tautomerismo, por ejemplo, tautomerismo de ceto-enol, de compuestos de la presente invención o sus profármacos, las formas individuales, por ejemplo, la forma ceto o la forma enol se reivindican por separado y junta como mezclas en cualquier proporción. Lo mismo se aplica para estereoisómeros , por ejemplo, enantiómeros , isómeros cis/trans, confórmeros y' similares.
Si se desea, los isómeros se pueden separar por medio de métodos bien conocidos en el arte, por ejemplo, por cromatografía líquida. Lo mismo se aplica para enantiómeros, por ejemplo, usando fases estacionarias quirales. Además, los enantiómeros se pueden aislar convirtiéndolos en diastereómeros , es decir, por acoplamiento con un compuesto auxiliar enantioméricamente puro, posterior separación de los diastereómeros resultantes y escisión del residuo auxiliar. De modo alternativo, cualquier enantiómero de un compuesto de la presente invención se puede obtener de la síntesis estereoselectiva usando materiales de partida ópticamente puros .
Los compuestos de la presente invención pueden ser en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato o un solvato de tal sal. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. En los casos en los que los compuestos de la presente invención contienen uno o varios grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus sales farmacéutica o toxicológicamente aceptables, en particular sus sales de utilidad farmacéutica. Así, los compuestos de la presente invención que contienen grupos ácidos pueden estar presentes en forma salina y se pueden usar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o como sales de amonio. Más precisamente, los ejemplos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicos tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos . Los compuestos de la presente invención que contienen uno o varios grupos básicos, es decir, grupos que pueden ser protonados, pueden estar presentes en forma salina y se pueden usar de acuerdo con la invención en forma de sus sales por adición de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos apropiados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos por los expertos en la técnica.. Si los compuestos de la presente invención contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas salinas mencionadas, sales internas o betaínas (zwitteriones) . Las respectivas sales se pueden obtener por medio de métodos convencionales que son conocidos por un experto en el arte, por ejemplo, poniéndolos en contacto con un ácido o base orgánico o inorgánico en un solvente o dispersante o por intercambio aniónico o catiónico con otras sales . La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la presente invención que, debido a baja compatibilidad fisiológica, no son directamente apropiados para usar en productos farmacéuticos que se pueden usar, por ejemplo, como intermediarios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
"Solvatos" implica formas de adiciones de solventes que contienen ya sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Muchos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de solvente en estado sólido cristalino, formando así un solvato. Por ejemplo, si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato, si el solvente es un éter, el solvato formado es un éterato. Los ejemplos específicos de solvatos incluyen mono- o dihidratos, metanolatos, etanolatos o dietileteratos .
Los expertos en la técnica apreciarán que, en muchos casos, los solvatos de ingredientes farmacéuticamente activos o sus sales farmacéuticamente aceptables se usan en composiciones farmacéuticas y saben cómo obtener tales solvatos.
Por otra parte, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención o un compuesto profarmacológico de él o una sal farmacéuticamente aceptable o uno de sus solvatos como un ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
"Composición farmacéutica" implica uno o varios ingredientes activos y uno o varios ingredientes inertes que componen el portador, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complej ización o agregación de dos o más cualesquiera de los ingredientes o de la disociación de uno o varios de los ingredientes o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o varios de los ingredientes. Conforme a ello, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición hecha por mezcla de un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente uno o varios de otros compuestos como ingredientes activos, tales como uno o varios compuestos adicionales de la presente invención o un compuesto profarmacológico u otros inhibidores de p70S6K.
Las composiciones farmacéuticas incluyen composiciones apropiadas para la administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa) , ocular (oftámica) , pulmonar (inhalación nasal o bucal) o administración nasal, a pesar de que la ruta más apropiadas en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y la gravedad de las condiciones en tratamiento y de la naturaleza del ingrediente activo. Se pueden presentar convenientemente en una forma de unidad de dosis y preparar por medio de cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia.
En una modalidad, los compuestos y composición farmacéutica son para el tratamiento de cáncer tales como cáncer de cerebro, de pulmón, de colon, epidermoide, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de, cabeza, de cuello, renal, de riñon, de hígado, de ovario, de próstata, colorrectal, uterino, rectal, esofágico, testicular, ginecológico, de tiroides, melanoma, malignidades hematológicas tales como leucemia mielógena aguda, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica, leucemia de células mieloides, glioma, sarcoma de Kaposi o cualquier otro tipo de tumores sólidos o líquidos. Con preferencia, el cáncer por tratar se selecciona de cáncer de mama, colorrectal, de pulmón, de próstata o pancreático o glioblastoma.
La invención también se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de p70S6K, así como enfermedades modulada por la cascada de p70S6K en mamíferos o trastornos mediados por proliferación aberrante, como cáncer e inflamación.
La invención también se refiere a un compuesto o composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, profármaco o solvato de él farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, el compuesto o composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica como artritis reumatoidea, enfermedad de intestino inflamatorio, aterosclerosis , enfermedades cutáneas tales como psoriasis, eczema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de la premadurez y degeneración macular relacionada con la edad.
Esta invención también se refiere a un compuesto o composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato o profármaco, en combinación con una cantidad de otro agente terapéutico anticáncer, en donde las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco y del agente quimioterapéutico son efectivos juntos para inhibir el crecimiento celular anormal. Muchos agentes terapéuticos anticáncer son actualmente conocidos en el arte. En una modalidad, el agente terapéutico anticáncer es un agente quimioterapéutico seleccionado del grueso que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos , antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la ' topoisomerasa, modificadores de 'la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos . En otra modalidad, el agente terapéutico anticáncer es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en bevacizumab, anticuerpos específicos de CD40, chTNT-.l/B, denosumab, zanolimumab, anticuerpos específicos de IGF1R, lintuzumab, edrecolomab, WX G250, rituximab, ticilimumab, trastuzumab y cetuximab. En otra modalidad más, el agente terapéutico anticáncer es un inhibidor de otra proteína cinasa, también como Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dirk2, efa2, fgfr3, igflr, IKK2, JNK3, Vegfrl, Vegfr2, Vegfr3 (también conocida como Flt-4) , KDR, MEK, MET, Plkl, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, C-Ábl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 y Erk.
Esta' invención también se refiere a un método para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo que comprende la administración al mamífero de una cantidad de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en combinación con radioterapia, en donde las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco, están combinadas con radioterapia eficaz para inhibir el crecimiento celular anormal o el tratamiento del trastorno hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para administrar la radioterapia son conocidas en el arte y estas técnicas se pueden usar en la terapia combinada descrita en la presente. La administración de un compuesto de la invención en esta terapia combinada se puede determinar tal como se describe en la presente. Se cree que los compuestos de la presente invención pueden dejar las células anormales más sensibles al tratamiento con radicación con fines de aniquilar y/o inhibir el crecimiento de tales células.
Conforme a ello, esta invención también se refiere a un método para sensibilizar células anormales en un mamífero' el tratamiento con radiación que comprende la administración al mamífero de una cantidad de un compuesto de la presente invención o su sal ó solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, cantidad que es efectiva para sensibilizar las células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad de compuesto, sal o solvato en este método se puede determinar de acuerdo con los medios para comprobar cantidades efectivas de tales compuestos descritos en la presente. La invención también se refiere a un método para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, uno de sus profármacos o uno de sus derivados isotópicamente rotulados y una cantidad de una o varias sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénicos , inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos .
En el uso práctico, los compuestos de la presente invención se pueden combinar como el ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales. El portador puede adoptar una amplia variedad de formas según la manera de preparación deseada para administración, p.ej., oral o parenteral (incluso intravenosa) . Al preparar las composiciones para forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, p.ej., agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. En el caso de preparaciones líquidas orales, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, p.ej., suspensiones, elixires y soluciones; o portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. En el caso de preparaciones sólidas orales, la composición puede adoptar formas tales como, p.ej., polvos, cápsulas y comprimidos duros y blandos, prefiriendo preparaciones sólidas orales a las preparaciones líquidas .
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma de unidad de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente los portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir por medio de técnicas estándar acuosas ó no acuosas. Estas composiciones y preparaciones deberán contener al menos 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones, de hecho, .puede variar y puede ser, de modo conveniente, de entre aproximadamente 2% a aproximadamente 60% en peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones de utilidad terapéutica es tal que se obtendrá una dosificación efectiva. Los compuestos activos también se pueden administrar por vía intranasal como,- por ejemplo, gotas líquidas o espray.
Los comprimidos, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tales como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico; un lubricante como estearato de magnesio; y un agente endulzante como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de unidad de dosis es una cápsula, puede contener además de materiales del tipo anterior, un portador líquido como un aceite graso.
Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, los comprimidos se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como un agente endulzante, metilo y propilparabenos como conservantes, una tintura y un saborizante como sabor cereza o naranja.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía parenteral . Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada apropiada con un tensioactivo como hidroxipropilcelulosa . Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de ellos en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos .
Las formas farmacéuticas apropiadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispositivos inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida que exista una fácil aplicación por jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe preservar de la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos . El portador puede ser un solvente o un medio de dispersión con, p.ej., agua, etanol, poliol (p.ej., glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), sus mezclas apropiadas y aceites vegetales.
Una vía de administración apropiada se puede emplear para suministrar a un mamífero, en especial un ser humano, una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención. Por -ejemplo, se puede emplear la ruta oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, y similares. Las formas de dosis incluyen comprimidos, tabletas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares. Los compuestos de la presente invención se administrar preferentemente por vía oral .
La dosis efectiva de ingrediente activo empleado puede variar según el compuesto particular empleado, el modo de administración, la condición tratada y la gravedad de la condición en tratamiento. Esta dosis puede ser averiguada con facilidad por un experto en el arte.
Cuando se trata o previene cáncer, inflamación u otras enfermedades proliferativas para las que se indican los compuestos de .la presente invención, se obtienen en general resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran enana dosis diaria de aproximadamente 0,01 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, administrados con preferencia como una dosis diaria única. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosis diaria total va de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, con preferencia de aproximadamente 0,2 miligramos a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total · será en general de aproximadamente 0,2 miligramos a aproximadamente 200 miligramos. Este régimen posológico se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
La invención también se refiere a un kit que consiste en envases separados de a) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención o una de sus sales, solvatos o profármacos fisiológicamente aceptables y b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso.
El set comprende recipientes apropiados tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El set puede comprender, por ejemplo, ampollas por separado donde cada una contiene una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención y/o su derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso en forma disuelta o liofilizada.
Sección experimental Algunas abreviaturas que pueden aparecer en esta solicitud son las siguientes: Abreviaturas Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos, usando los materiales apropiados y también se ejemplifican por medio de los siguientes ejemplos específicos.
Más aún, al utilizar los procedimientos descritos en la presente, junto con la pericia en el arte, los compuestos adicionales de la presente invención reivindicados aquí se pueden preparar con facilidad. Los compuestos ilustrados en los ejemplos no se construyen, sin embargo, para formar sólo el género considerado como invención. Los ejemplos también ilustran detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica comprenderán con facilidad que variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos de preparación se pueden usar para preparar estos compuestos.
Los presentes compuestos se aislan en general en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las descritas con anterioridad. Las bases libres de amina correspondientes a las sales aisladas se pueden generar por neutralización con una base apropiada, tales como hidrógeno-carbonato de sodio acuoso, carbonato de sodio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio y extracción de la base liberada libre de amina en un solvente orgánico, seguido de evaporación. La base libre de amina, aislada de esta manera, se puede convertir luego en otra sal farmacéuticamente aceptable por disolución en un solvente orgánico, seguido de adición del ácido apropiado y posterior evaporación, precipitación o cristalización.
La invención se ilustrará, pero sin limitación, por referencia a las formas de modalidad específicas descritas en los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. A menos que se indique otra cosa en los esquemas de reacción, las variables tienen el mismo significado que se describió con anterioridad.
A menos que se especifique otra cosa, todos los materiales de partida se obtienen comercialmente de proveedores y se usan sin ulteriores purificaciones. A menos que se especifique otra cosa, todas las temperaturas se expresan en °C y todas las reacciones se realizan a temperatura ambiente. Los compuestos se purificaron por cromatografía en sílice o HPLC preparativa.
La presente invención también se refiere a procesos para preparar los compuestos de la fórmula (I) y subfórmulas 1 -19 de acuerdo con los esquemas de reacción y ejemplos de trabajo descritos a continuación.
En particular, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) , en donde X es N e Y es NH y todos los otros sustituyentes tienen el significado definido para la fórmula (I) en la reivindicación 1, en donde un éster de ácido carboxílico de la fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (III) H-Y-R1 (III), para obtener un compuesto de la fórmula (II) que, finalmente, se convierte en la amida carboxílica de la fórmula (I) (I) .
Procedimientos de síntesis generales Esquema de reacción 1 El calentamiento a reflujo de ácido 2-aminoisoftálico sustituido con un anhídrido carboxílico a 185 °C durante 4 horas dio el ácido carboxílico Ib que, después del tratamiento con hidróxido de amonio concentrado, dio ácido oxo-quinzolincarboxílico le. La esterificación con metanol y ácido sulfúrico en condiciones de reflujo dio el éster metílico Id que se convirtió en el éster metílico del ácido 4-cloro-quinazolincarboxílico le después del tratamiento con oxicloruro de fósforo y base de Hunig en presencia de un catalizador de transferencia de fases. - Esquema de reacción 2 El amino-alcohol 2a se trató con dicarbonato de di-' terbutilo en presencia de hidróxido de sodio 2 N y t-butanol como solvente para obtener el aminoalcohol protegido con Boc 2b. La ciclación con cloruro de tionilo en el sulfóxido intermediario fue seguida por una oxidación con peryodato de sodio en presencia de catalizador de rutenio para proporcionar el intermediario cíclico 2c. El ataque nucleofílico de 2c con una amina secundaria y la desprotección Boc in situ con ácido clorhídrico/metanol dio como resultado la amina deseada 2d. 3 a 3 b 3 c 3 d Esquema de reacción 3 El derivado de 4-cloroquinazolina 3a se hizo reaccionar con la amina primaria 2d en presencia de base de Hunig para proporcionar el intermediario de te 4-aminoquinazolina 3b. La aminólisis del grupo éster con solución metanólica 7 N de amoníaco dio como resultado carboxamida 3c . Cuando R4 es un grupo protector Nosilo, la desprotección con carbonato de cesio en presencia de tiofenol provee 3d.
Metodología analítica Se realizó LC/MS analítica usando los siguientes tres métodos : Método A: Se usó una columna Discovery C18, 5 µ??, 3 x 30 mm a una velocidad de flujo de 400 µ1-?/p???, bucle de la muestra 5 µ??, fase móvil: (A) agua con 0,1% de ácido fórmico, fase móvil, (B) metanol con 0,1% de ácido fórmico; los tiempos de retención se dan en minutos. Detalles del método: (I) corridas en una bomba cuaternaria G1311A (Agilent) con detector de diodos UV/VIS G1315B (Agilent) y detector Finnigan LCQ Dúo MS en ESI + modo con detección UV a 254 y 280 nm con un gradiente de 15-95% (B) en un gradiente lineal de 3,2 min (II) mantenido durante 1,4 min a 95% (B) (III) reducción del 95-15% (B) en un gradiente lineal de 0,1 min (IV) mantenido durante 2,3 mih a 15% (B) .
Método B: Una columna aters Symmetry C18, 3,5 µt?, 4,6 x 75 mm a una velocidad de flujo de 1 mL /min, bucle de la muestra 10 µ?,, fase móvil (A) es agua con 0,05% de TFA, fase móvil (B) es ACN con 0,05% de TFA; los tiempos de retención se dan en minutos. Detalles de métodos: (I) corridas en una bomba binaria G1312A (Agilent) con detector de diodos UV/Vis G1315B (Agilent) y detector Agilent G1956B (SL) MS en ESI + modo con detección UV a 254 y 280 nm con un gradiente del 20-85% (B) en un gradiente lineal de 10 min (II) mantenido durante 1 min a 85% (B) (III) reducción del 20-85% (B) e un gradiente lineal de 0,2 min (IV) mantenido durante 3,8 min a 20% (B) . Método C: Gradiente: 4,2 min/ flujo: 2 ml/min 99:01 -0:100 agua + 0,l%(Vol.) de TFA; Acetonitrilo + 0,l%(Vol.) de TFA; 0,0 a 0,2 min: 99:01; 0,2 a 3,8 min: 99:01-> 0:100; 3,8 a 4,2 min: 0:100; columna: Chromolith Performance RP18e; 100 mm de largo, 3 mm de diámetro; longitud de onda: 220 nm.
HPLC quiral analítica Se llevó a .cabo una HPLC quiral analítica usando una columna ChiralPak AD-H (250 X 4,6 mm) de Daicel Chemical Industries, Ltd. en un sistema de serie Agilent 1100. El método usó un volumen de inyección de 5,0 µL, con una tasa de flujo de 1 mL/min de 100% de metanol durante 15 min a 25 "C y detección UV a 254 y 280 nm.
HPLC preparativa Se realizó una HPLC preparativa usando ya sea una columna Waters Atlantis dCi8 OBD ™ 10 µ? (30 X 250 mm) o una columna Waters Sunfire Prep Ci8 OBD 10 µ (30 X 250 mm) . Las columnas se usaron a una velocidad de flujo de 60 mL/min en un sistema Waters Prep LC 4000 equipado con un bucle de la muestra (10 mL) y un detector ISCO UA-6 UV/Vis. La fase móvil se elaboró de dos reservorios de solventes que contenían (A) agua y (B) acetonitrilo con grado HPLC. Una típica corrida preparativa usó un gradiente lineal (por ejemplo, 0-60 % de solvente B durante 60 min) .
Ejemplos Los ejemplos de trabajo presentados a continuación pretenden ilustrar las formas de modalidad particulares de la invención y no pretenden limitar el alcance de la descripción o las reivindicaciones de modo alguno.
Síntesis químicas En esta sección experimental, se proporcionan detalles para una cantidad de compuestos de ejemplo de acuerdo con la fórmula (I) y sus intermediarios de síntesis.
Intermediarios de síntesis 4-cloro-2-metilquinazolin-8-carboxilato de metilo (1) Ácido 2-metil-4-oxo-4H-3, l-benzoxazin-8-carboxílico Se combinaron ácido 2-aminoisoftálico (50,0 g 276,0 mmol) y Ac20 (250,0 mi; 5,00 V) y se calentaron hasta 140 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se destiló a alto vacío en el evaporador rotativo. El AcOH restante se eliminó por destilación azeotrópica con tolueno. El residuo se suspendió con éter etílico, se filtró y el sólido se secó al vacío para proporcionar el intermediario deseado (50,3 g, 89% de rendimiento) . Ácido 2-Metil-4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin-8-carbox£lico El ácido 2-metil-4-oxo-4H-3 , l-benzoxazin-8-carboxílico (51,5 g; 251,26 mmol) se disolvió en NH4OH (360,0 mi; 6,98 V; solución al 28%). El acetato de amonio (77,5 g; 1,005 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con eOH (40 mL) , luego se calentó durante 72 h a 80 °C en una botella a presión. La mezcla de reacción se concentró en el evaporador rotativo, luego se enfrió en hielo y se filtró. El sólido se secó al vacío para proporcionar el producto deseado (33,5 g, 65% de rendimiento) . 2-metil-4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin-8-carboxilato de metilo El ácido 2-metil-4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin-8-carboxílico (28,2 g; 138,11 mmol) se disolvió en MeOH seco (1000 mL) .· Ácido sulfúrico (29,4 mi; 552,44 mmol) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción bajo argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se concentró. El sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el intermediario deseado en forma de una sal de sulfato.
La sal de sulfato (40,6 g, 128,36 mmol) se trató con K2C03 (8,87 g, 64,18 mmol) en H20 (100 mL) . Después de disolver, se formó un precipitado blanquecino. H20 adicional (100 mL) se añadió y el pH se ajustó entre 6 y 7. El sólido blanquecino se filtró, se lavó con H20 (150 mL) y se secó al vacío para proporcionar el intermediario deseado (17,90 g, 64% de rendimiento) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (250 mL) para proporcionar otros 1,10 g (4% de rendimiento). 4-cloro-2-metilquinazolin-8-carboxilato de metilo Una suspensión de 2-metil-4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin-8-carboxilato de metilo (2,00 g; 9,17 mmol; 1,00 eq.) y cloruro de benciltrietilamonio (4,18 g, 18,33 mmol) en CH3CN seco (5 mL) se trató con DIEA (1,75 mL, 10,1 mmol) y agitado como POCl3 (7,3 mL, 80,2 mmol) se añadió lentamente al recipiente. Los contenidos se calentaron hasta 90 °C durante 30 min, se enfriaron hasta ~50 °C y lentamente se vertieron en NaOH 2 N (80 mL, 160 mmol) y agua (80 mL) que se enfrió en un baño de acetona / hielo seco (hielo formado en el recipiente) . El sólido rojizo que se precipitó se filtró, se lavó con K2C03 acuoso al 10% (15 mL) y se secó al vacío para obtener 1 (1,35 g; 62% de rendimiento). LC-MS [236,8 (M+l) ] 4-cloro-2-etilquinazolin-8-carboxilato de metilo (2 ) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 1 usando anhídrido propiónico. LC-MS [251,0 (M+l)] 4-cloro-2-isopropilquinazolin-8-carboxilato de metilo (3) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 1 usando anhídrido isobutírico. LC-MS [265,0 (14+1)] Ester metílico del ácido 4-cloro-2-trifluorometil-quinazolin-8-carboxílico (4) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 1 usando anhídrido trifluoroacético. LC-MS [291, 0 ( +l) ] N- [ (2S) -2-amino-2-feniletil] -N-metil-4-nitrobencensulfonamida (5) [ (1S) -fenil) -2-hidroxietil] carbamato de ter-butilo S-Aminoalcohol (1 g) , dicarbonato de di-ter-butilo y NaOH se suspendieron en tBuOH y se agitaron durante 5 h a 70 °C. La mezcla de reacción. se enfrió hasta 50 °C, se añadió a H20 (50 mL) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante l h. El precipitado blanco resultante se filtró, se lavó con H20 y se secó al vacío para proporcionar el intermediario deseado. [ (1S) -fenil) -2-hidroxietil] carbamato de ter-butilo Una. solución de SOCl2 en MeCN (12,0 mi) bajo una atmósfera de N2 se enfrió hasta -40 °C. Una solución de [ (1S) -fenil) -2-hidroxietil] carbamato de ter-butilo en CH3CN (12,0 mi) se añadió lentamente gota a gota por medio de una jeringa. Piridina se añadió gota a gota y la reacción se dejó agitar durante 30 min antes de retirar el baño de hielo seco / MeCN.
La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se filtró a través de un tapón de sílice. El filtrado se concentró y se secó al vacío. El intermediario resultante, hidrato de tricloro-rutenio (0,08 g; 0,35 mmol) y metaperyodato de sodio (0,21 mi; 4,16 mmol) se disolvieron en CH3CN (3 mL) y H20 (3 mL) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por Biotage eluyendo con un gradiente del 0 al 30% de EtOAc en hexanos para obtener el intermediario deseado (600 mg, 45% de rendimiento general) . ( (1S) -2-{metil [ (4-nitrofenil) sulfonil] amino}-l-feniletil) carbamato de ter-J utilo 2,2-dióxido de (4S) -4-fenil-1 , 2 , 3-oxatiazolidin-3-carboxilato de ter-butilo (1 g; 3,34 mmol) , N-metil-4-nitrobencensulfonamida (722 mg; 3,34 mmol) y Cs2C03 (0,40 mi; 5,01 mmol) se disolvieron en CH3CN (25 mi) y se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con H20 (50 mi) y se secó al vacío para proporcionar el intermediario deseado (1,12 g; 77%) .
N- [ (2S) -2-amino-2-feniletil] -N-metil-4 -ni trobencensulfonamida HC1 4 M/dioxano (6 mi) se añadió a ( (1S) -2- {metil [ (4-nitrofenil) sulfonil] amino} -1-feniletil) carbamato de ter-butilo (1,05 g; 2,41 mmol) y se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para proporcionar 5 (763 mg; 85% de rendimiento) en forma de un sólido blanco (sal de HC1) . LC-MS [336 (M+l) ] N- [ (2S) -2-amino-2- (5-fluoro-2-metoxifenil) etil] -N-metil-4-nitrobencensulfonamida (6) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando N-metil-4- nitrobencensulfonamida y el correspondiente aminoalcohol . MS [384 (M+l)] N- [ (2S) -2-amino-2- (3-clorofenil) etil] -N-metil-4-nitrobencensulfonamida (7) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando N-metil-4-nitrobencensulfonamida y el correspondiente aminoalcohol. LC-MS [407 (M+l)] N- [ (2S) -2-amino-2- (4-clorofenil) etil] -N-metil-4-nitrobencensulfonamida (8) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando N-metil-4-nitrobencensulfonamida y el correspondiente aminoalcohol. LC-MS [370 (M+l)] N- [ (2S) -2-amino-2- (4-fluorofenil) etil] -N-metil-4-nitrobencensulfonamida (9) Este compuesto se preparó de acuerdo con e procedimiento general del ejemplo 5 usando N-metil-4 nitrobencensulfonamida y el correspondiente aminoalcohol. LC MS [354 (M+l)] N- [ (2S) -2-amino-2- (3-fluorofenil) etil] -N-metil-4-nitrobencensulfonamida (10) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando N-metil-4-nitrobencensulfonamida y el correspondiente aminoalcohol . LC-MS [354 (M+l)] (1S) -2-azetidin-l-il-l- (3-fluorofenil) etanamina (11) Este compuesto se preparó de acuerdo con procedimiento general del ejemplo 5 usando azetidina correspondiente aminoalcohol. LC-MS [195 (M+l)] (S) -2-Azetidin-l-il-l-fenil-etilamina (12) Este compuesto se preparó * de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando azetidina y el correspondiente aminoalcohol . LC-MS [177 (M+l)] (S) -2-Azetidin-l-il-l- (4-cloro-fenil) -etilamina (13) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando azetidina y el correspondiente aminoalcohol. LC-MS [211 (M+l)] (1S) -2-azetidin-l-il-l- (4-fluorofenil) etanamina (14) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando azetidina y- el correspondiente aminoalcohol. LC-MS [195 (M+l)] (S) -2-Azetidin-l-il-l- (3-cloro-fenil) -etilamina (15) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando azetidina y el correspondiente aminoalcohol . LC-MS [211 (M+l)] Compuestos de ejemplo de acuerdo con la fórmula (I) 4-{ [ (1S) -1- (4-fluorofenil) -2- (metilamino) etil] amino}-2-metilquinazolin-8-carboxamida (16) IC50 p70S6K [nM] : 2, 8 4-[( (1S) -1- (4-fluorofenil) -2-{met±l [ (4-nltrofenil) sulfonil] a ino} etil) -amino] -2-metilquinazolin-8-carboxilato de metilo 1 (100 mg; 0,42 mmol) , 9 (123 mg; 0,32 mmol) y DIEA (0,23 mL) se disolvieron en CH3CN (4 mi) y se agitó a 70 °C durante 72 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el intermediario crudo deseado. 4-[( (1S) -1- (4-Fluorofenil) -2~{metil [ (4-nitrofenil) sulfonil]amino} etil) amino] -2-metilquinazolin-8-carboxamida El 4- [ ( (1S) -1- (4-fluorofenil) -2-{metil [ (4-nitrofenil) sulfonil] -amino}etil) amino] -2-metilquinazolin-8-carboxilato de metilo crudo (177 mg; 0,32 mmol) se trató con amoníaco metanólico (10 mi, 7 M) y se agitó a 70 °C durante la noche .
La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el intermediario crudo deseado. (M + H) 539,1 4-{ [ (1S) -1- (4-Fluorofenil) -2- (metilamino) etil]' amino}-2-me ilquinazolin-8-carboxamida 4- [ ( (1S) -1- (4-Fluorofenil) -2-{metil [ (4-nitrofenil) sulfonil] amino}etil) -amino] -2-metilquinazolin-8-carboxamida cruda (161 mg; 0,30 mmol) y Cs2C03 (488 mg; 1,50 mmol) se suspendieron en CH3CN (7 mi) y se agitaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. El bencenotiol (0,12 mi; 1,20 mmol) se añadió por medio de una jeringa y la solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en DMSO (3 mi) y se purificó por cromatografía en fase inversa (Yamazen, amortiguador básico) para proporcionar 16 (46 mg; 43% de rendimiento) en forma de base libre. LC-MS [354 (M+l)] 4-{ [ (1S) -1- (3-fluorofenil) -2- (metilamino) etil] amino}-2-metilquinazolin-8-carboxamida IC50 p70S6K [nM] : 139 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 16 usando 1 y 10. LC-MS 4-{ [ (ÍS) -1- (4-clorofenil) -2- (metilamino) etil] amino}-2-isopropilquinazolin-8-carboxamida (18) IC50 p70S6K [nM] : 23 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 16 usando 3 y 8. LC- MS [398,2 (M+l)] 4-{ [ (1S) -1- (4-clorofenil) -2- (metilamino) etil] amino}-2-metilquinazolin-8-carboxamida ( 19 ) IC5o P70S6K [nM] : 0, 83 Este compuesto se preparó de acuerdo con procedimiento general del ejemplo 16 usando 1 y 8. [370,2 (M+l)] 2-Etil-4-{ [ (1S) -1- (3-fluorofenil) -2- (metilamino) etil] amino)quinazolin-8-carboxamida (20) IC50 P70S6K [nM] : 1, 97 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 16 usando 2 y 10. LC-MS [368,2 (M+l)] 4-( [ (1S) -1- (3-clorofenil) -2- (metilamino) etil] amino}-2-etilquinazolin-8-carboxamida (21) IC50 p70S6K [nM] : 0, 87 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 16 usando 2 y 7. LC-MS [384,2 (M+l)] 4-{ [ (1S) -1- (3-clorofenil) -2- (metilamino) etil] amino}-2-metilquinazolin-8-carboxamida (22 ) IC50 p70S6K [nM] : 0,98 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 16 usando 1 y 7. LC-MS [370,1 (M+l)] 2-Etil-4-{ [ (1S) -2- (metilamino) -1-feniletil] aminojquinazolin- 8 -carboxamida (23) IC50 p70S6K [nM] : 11 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 16 usando 2 y 5. LC-MS [350,2 (M+l)] 4-( [ (1S) -l- (4-clorofenil) -2- (metilamino) etil] amino)-2-etilquinazolin-8-carboxamida (24 ) IC50 p70S6K [nM] : 1,4 Este compuesto se preparó de acuerdo o procedimiento general del ejemplo 16 usando 2 y 8. [384,2 (M+l)]. 2-Etil-4-{ [ (1S) -1- (4-fluorofenil) -2- (metilamino) etil] amino}quinazolin-8-carboxamida (25) IC50 p70S6K [nM] : 10 Este compuesto se .preparó de acuerdo procedimiento general del ejemplo 16 usando 2 y [368,2 (M+l)] 2-Metil-4-{ [ (1S) -2- (metilamino) -1-feniletil] amino} quinazolin-8-carboxamida (26) IC50 p70S6K [nM] : 6,46 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 16 usando 1 y 5. LC- S [336 (M+l)] 4-{ [ (1S) -1- (3-Fluorofenil) -2- (metilamino) etil] amino}-2-( trifluorometil) -quinazolin-8-carboxamida (27) IC50 p70S6K [nM] : 4,3 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 16 usando 4 y 10. LC-MS [408 (M+l)] Amida del ácido 4- [ (S) -3-Azetidin-l-il-2- (3-fluorofenil) -propil] -2-etil-q inazolin-8-carboxílico (28) IC50 p70S6K [nM] : 18, 5 Ester metílico del ácido 4- [ (S) -3-Azetidin-l-il-2- (3-fluorofenil) -propil] -2-etil-quinazolin-8-carboxílico 2 (100 mg; 0,40 mmol) , 11 (69 mg; 0,36 mmol; 0,90 eq.) y TEA (0,28 mi; 1,99 mmol) se disolvieron en CH3C (6 mL) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el intermediario deseado. LC-MS [409 (M+l)] .
Amida del ácido 4- [ (S) -3-Azetidin-l-il-2- (3-fluorofenil) -propil] -2-etil-quinazolin-8-carbox£lico El 4-{ [ (1S) -2-azetidin-l-il-l- (3-fluorofenil) etil] amino} -2-etilquinazolin-8-carboxilato de metilo (70,00 mg; 0,17 mmol) se suspendió en amoníaco metanólico (0,98 mi; 7,00 M; 6,85 mmol) y se. agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (MeOH : EtOAc = 1:9) para proporcionar 28 (15 mg) . LC-MS [394 (M+l)] . ¾ MN (DMSO-d6í ppm) 1,21 (3H) , 1,91 (2H) , 2,50 (2H) , 2,74 (3H) , 3,00 (1H) , 3,13 (2H), .5,50 (1H) , 7,22 (1H) , 7,30 (2H), 7,44 (2H), 7,54 (1H) , 7,78 (1H) , 8,56 (3H), 10,69 (1H) .
Amida del ácido i4- [ (S) -3-Azetidin-l-il-2-fenil-propil] -2-metil-quinazolin-8-carboxílico (29) IC50 p70S6 [nM] : 5, 84 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 28 usando 1 y 12. LC-MS [362 (M+l)] . XH RMN (DMSO-d6, ppm) 1,90 (2H) , 2,47 (5H) , 2,74 (1H) , 2,97 (1H) , 3,16 (2H) , 5,49 (1H) , 7,22 (1H) , 7,30 (4H) , 7,44 (2H) , 7,54 (1H) , 7,78 (1H) , 8,55 (3H) , 10, 69 (1H) .
Amida del ácido 4- [ (S) -3-Azetidin-l-il-2-fenil-propil] -2-etil-quinazolin-8-carboxí lico ( 30 ) ICso p70S6K [nM] : 33,6 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 28 usando 2 y 12. LCMS [376 (M+l)] . XH RMN (DMSO-d6, ppm) 1,21 (3H), 1,91 (2H), 2,50 (2H) , 2,74 (3H), 3,00 (1H), 3,13 (2H), 5,50 (1H), 7,22 (1H), 7,30 (3H), 7,44 (2H), 7,54 (1H), 7,78 (1H), 8,56 (3H) , 10,69 (1H) .
Amida del ácido 4- [ (S) -3-Azetidin-l-il-2- (4-cloro enil) -propil] -2-metil-quinazolin-8-carboxílico (31) IC50 p70S6K [nM] : 2, 6 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 28 usando 1 y 13. LC-MS [397 (M+l)] . XH RMN (DMSO-d6, ppm) 1,90 (2H) , 2,46 (3H) , 2,50 (2H) , 2,74 (1H) , 2,97 (1H) , 3,16 (2H) , 5,45 (1H), 7,47 (2H) , 7,52 (1H) , 7,78 (1H) , 8,56 (3H) , 10,55 (1H) .
Amida del ácido 4- [ (S) -3-Azetidin-l-il-2- (4-clorofenil) -propil] -2-etil-quinazolin-8-carboxílico (32) IC50 p70S6K [nM] : 5,5 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 28 usando 2 y 13. LC S [411 (M+l)] . XH RMN (DMSO-dg, ppm) 1,21 (3H) , 1,91 (2H) , 2,5 (1H) ,. 2,73 (3H) , 2,98 (1H) , 3,13 (3H) , 5,43 (1H) , 7,37 (3H) , 7,47 (2H) , 7,78 (1H), 8,56 (3H) , 10,66 (1H) .
Amida del ácido 4- [ (S) -3-Azetidin-l-il-2- (4-fluorofenil) -propil] -2-metil-quinazolin-8-carboxílico ( ICso P70S6K [nM] : 44 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 28 usando 1 y 14. LCMS [380 (M+l)] . )]. 1H RMN (DMSO-d6, ppm) 1,90 (2H) , 2,47 (5H), 2,7461 (1H) , 2,97 (1H) , 3,16 (2H) , 5,49 (1H) , 7,47 (2H) , 7,52 (1H) , 7,78 (1H) , 8,56 (3H) , 10,55 (1H).
Amida del ácido 4- [ (S) -3-Azetidin-l-il-2- (3-fluorofenil) -propil] -2-metil-quinazolin-8-carboxílico (34) ICso p70S6K [nM] : 7 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 28 usando 1 y 11. LC-MS [380 (M+l)] . XH RMN (D S0-d6, ppm) 1,91 (2H) , 2,4821 (5H), 2,75 (1H) , 2,98 (1H) , 3,16 (2H) , 5,49 (1H), 7,47 (2H) , 7,52 (1H) , 7,78 (1H), 8,56 (3H) , 10,55 (1H) .
Amida del ácido. 4- [ (S) -3-Azetidin-l-il-2- (3-clorofenil) -propil] -2-metil-quinazolin-8-carboxílico (35) IC50 p70S6K [nM] : 1, 3 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 28 usando 1 y 15. LC-MS [396 (M+l)] . XH RMN (DMS0-d6, ppm) 1,91 (2H) , 2,48 (5H) , 2,74 (1H) , 2,98 (1H) , 3,16 (2H) , 5,49 (1H) , .7,47 (2H) , 7,52 (1H) , 7,78 (1H) , 8,56 (3H) , 10,55 (1H).
Amida del ácido 4- [ (S) -3-Azetidin-l-il-2- (4-flourofenil) -propil] -2-etil-quinazolin-8-carboxílico ( 36 ) IC50 p70S6K [nM] : 30 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 28 usando 2 y 14. LC-MS [394 (M+l)] . .JH RMN (DMSO-d6, ppm) 1,21 (3H) , 1,99 (2H) , 2,50 (1H) , 2,73 (3H) , 2,98 (1H) , 3,13 (3H), 5,43 (1H) , 7,37 (3H), 7,47 (2H) , 7,78 (1H), 8,56 (3H) , 10,66 (1H) .
Amida del ácido 4- [ (S) -3-Azetidin-l-il-2- (3-clorofenil) -propil] -2-etil-quinazolin-8-carboxílico (37 ) IC50 p70S6K [nM] : 1,7 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 28 usando 2 y 15. LC-MS [410 (M+l)] . XH RMN (DMSO-d6, ppm) 1,23 (3H) , 1,94 (2H) , 2,50 (1H) , 2,75 (3H) , 2,98 (1H) , 3,20 (3H) , 5,43 (1H) , 7,35 (3H) , 7,44 (2H) , 7,78 (1H) , 8,53 (3H) , 10,64 (1H) .
Intermediarios de síntesis N- [ (2S) -2-amino-2- (4-trifluorometil-fenil) etil] -N-metil-4- nitrobencensulfonamida (38) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando N-metil-4- nitrobencensulfonamida y el correspondiente aminoalcohol . LC- MS [404 (M+l)] (S) -N1,N1-Dimeltil-3-fenilpropane-l, 2-diamina (39) Este compuesto se preparó de acuerdo . con el procedimiento general del ejemplo 5 usando dimetilamina y el correspondiente aminoalcohol. LC-MS [179 (M+l)] (S) -2-Azido-l-fenil-etilamina (40) A una solución de [ (1S) -fenil) -2-hidroxietil] carbamato de ter-butilo (237 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq. ) y TEA (278 µ?; 2,0 mmol; 2,0 eq.) en DCM (5 mi) a 0 °C, se añadió cloruro de 4-metilbencensulfonilo (210 mg, 1,1 mmol , 1,1 eq.) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera . La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto crudo se purificó por Biotage con 0-30% de acetato de etilo en hexano para obtener 4-metilbencensulfonato de (2S) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-feniletilo en forma de un sólido blanco en 93% de rendimiento.
La mezcla de 4-metilbencensulfonato de (2S) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -2-feniletilo (350 mg, 0,9 mmol, 1,0 eq.) y azida sódica (117 mg, 1,8 mmól, 2,0 eq.) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se agitó a 65 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó y se concentró para obtener [(lS)-2-azido-l-feniletil] carbamato de ter-butilo con el 90% de rendimiento .
A una solución de [ (1S) -2-azido-l-feniletil] carbamato de ter-butilo (210 mg, 0,8 mmol, 1,0 eq.) en THF (2 mi), se añadió cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (2,0 mi, 8,0 mmol, 10,0 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter. El precipitado se filtró y se lavó con éter para obtener (S) -2-Azido-l-fenil-etilamina 40 en forma de un sólido blanco en 85% de rendimiento. LC-MS [163 (M+l)] (S) -N- (2-amino-2- (3-cloro-4- ( trifluorometoxi) fenil) etil) -Simetil-4-nitrobencensulfonamida (41) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando N-metil-4-nitrobencensulfonamida y el correspondiente aminoalcohol. LC-MS [454 (M+l)] (S) -N- (2-amino-2- (2 , 4-difluorofenil) etil) -N-metil-4-nitrobencensul onamida (42 ) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando N-metil-4-nitrobencensulfonamida y el correspondiente aminoalcohol . LC-MS [372 (M+l)] (S) -N- (2-amino-2- (2 , 6-difluorofenil) etil) -N-metil-4-nitrobencensulfonamida (43 ) Este compuesto se preparó de acuerdo con e procedimiento general del ejemplo 5 usando N-metil-4 nitrobencensulfonamida y el correspondiente aminoalcohol . LC MS [372 (M+l)] (S) -N- (2-amino-2- (2 , 5-difluorofenil) etil) -N-metil-4-nitrobencensulfonamida (44) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando N-metil-4-nitrobencensulfonamida y el correspondiente aminoalcohol. LC-MS [372 (M+l) ] (S) -N- ( 2-amino-2- (2,4, 5-trifluorofenil) etil) -N-metil-4-nitrobencen-sulfonamida (45) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando N-metil-4-nitrobencensulfonamida y el correspondiente aminoalcohol . LC-MS [390 (M+l)] (S) -1- (4-Fluoro-2-trifluorometil-fenil) -N*2* , *2*-dimetil etan-1 , 2-diamina (46) Este compuesto se preparó - de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando N-metil-4- nitrobencensulfonamida y el correspondiente aminoalcohol . LC- S ['422 (M+l)] Compuestos de ejemplo- de acuerdo con la fórmula (I) Amida del ácido 4- [ (S) -1- (5-Fluoro-2-metoxi-fenil) -2- metilamino-etilamino] -2-metil-quinazolin-8-carboxílico (47) IC50 p70S6K [nM] : 12 Este compuesto se preparó de acuerdo conr el procedimiento general del ejemplo 16 usando 1 y 6. LC-MS [384 (M+l)] .
Amida del ácido 2-Metil-4- [ (S) -2-metilamino-l- (4- trifluorometil-fenil) -etilamino] -quinazolin-8-carboxílico (48) IC50 p70S6K [nM] : 1 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 16 usando 1 y 38. LC-MS [404 (M+i) ] .
Amida del ácido 4- ( (S) -l-bencil-2-dimetilamino-etilamino) -2- metil-quinazolin-8-carboxílico (49) IC50 p70S6K [nM] : 452 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 16 usando 1 y 39. LC-MS [364 (M+l) ] . 4- [ (1S) -1- [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] -2- (metilamino) etil] amino-2-metilquinazolin-8-carboxamida (50) IC50 p70S6K [nM] : 260 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 16 usando 1 y 46. LC-MS [422 (M+l) ] .
Amida del ácido 4- ( (S) -2-Amino-l-fenil-etilamino) -2-trifluorometil-quinazolin-8-carboxílico (51) IC50 p70S6K [nM] : 8 A una solución del cloruro 4 (175 mg, 0,60 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,53 mL, 3,0 mmol) en tetrahidrofurano (8,0 mL) se añadió la amina 40 (132 mg, 0,66 mmol) y la reacción se calentó hasta 65 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con cloruro de sodio saturado y se añadió acetato de etilo. La mezcla bifásica se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio. La cromatografía en columna del residuo resultante (diclorometano al 10% de metanol en diclorometano) dio el producto en forma de una espuma de color amarillo pálido, LCMS (ESI) 417 (M+H) . Este material se disolvió en isopropanol (5,0 mL) y el hidróxido de amonio (10,0 mL) se añadió lentamente y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El volumen total de la reacción se redujo a ¾ al vacío y esta solución se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La solución bifásica se extrajo tres veces con acetato de étilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. El extracto se concentró en la amida del ácido 4- ( (S) -2-azido-l-fenil- etilamino) -2-trifluorometil-quinazolin-8-carboxílico cruda cuyo pico principal exhibió el m/z correcto por análisis de ' LC/MS, LCMS (ESI) 402 (M+H) .
La azida cruda se disolvió en etanol (15 mL) y se añadió una cantidad catalítica de paladio sobre carbón al 5%. La solución heterogénea se agitó durante 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno y luego la suspensión se filtró a través de un taco de Celite y el filtrado se concentró en una película amarilla pálida. Este material se redisolvió en tetrahidrofurano (5,0 mL) y se trató con ácido clorhídrico 4 N en dioxano (4,0 mL) durante 15 minutos. La reacción se concentró luego hasta sequedad y el sólido resultante se trituró tres veces con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título (sal de HCl) en forma de un polvo amarillo pálido (202 mg) en 57% en las cuatro etapas previas. LC-MS [376 (M+l)]. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 3,19 -3,38 (m, 1 H) 3,67 - 3,89 (m, 1 H) 5,76 (br. S., 1 H) 7,31 (d, J=7,42 Hz, 1 H) 7,38 (t, J=7,52 Hz , 2 H) 7,55 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 7,84 (t, J"=7,86 Hz , 1 H) 7,89 - 8,06 (m, 1 H) 8,63 (dd, J=7,52, 1,37 Hz, 1 H) 9,01 (d, J=8,40 Hz, 2 H) 9,48 (br. s . , 1 H) 9, 90 (s, 1 H) .
(S) -4- ( (1- (3-cloro-4- (trifluorometoxi) fenil) -2-(metilamino) etil) amino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida (52) IC50 P70S6K [nM] : 1 4- ( (2- (4-amino-N-metilfenilsulfonamido) -1- (3-cloro-4- (trifluorometoxi) fenil) etil) amino) -2-metilquinazolin-8-carboxilato de (S) -metilo A una solución de 2-metil-4-oxo-3 , 4-dihidroquinazolin-8-carboxilato de metilo (91,65 mg; 0,42 mmol; 1,20 eq. ) en NMP (3 mL) se añadió 1,8-diazabiciclo [5 , 4 , 0] undec-7-eno (104,58 µ?; 0,70 mmol; 2,00 eq.) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se añadió PyBOP (273,21 mg; 0,52 mmol; 1,50 eq. ) y se agitó durante 10 minutos antes de añadir una solución de clorhidrato de N- ( 2S) -2-amino-2- [3-cloro-4- (trif luorometoxi) fenil] etil-N-metil-4-nitrobencensulfonamida 41 (171,60 mg; 0,35 mmol; 1,00 eq.) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (60,96 µ? ; 0,35 mmol; 1,00 eq.) en NMP (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche .
Después de 14 h, la reacción se diluyó con agua y se purificó por HPLC preparativa para obtener 110 mg (41%) de 4-( (2- (4-amino-N-metilfenilsulfonamido) -1- (3-cloro-4- ( trifluorometoxi) fenil) etil) amino) -2-metilquinazolin-8-carboxilato de (S) -metilo. LC-MS [655 (M+l) ] (S) -4- ( (2- (4-amino-N-metilfenilsulfonamido) -1- (3-cloro-4- (trifluorometoxi) fenil) etil) amino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida A un vial de reacción con barra de agitación magnética se añadió trifluoroacetato de 4- [ ( (1S) -1- [3-cloro-4-( trifluorometoxi) fenil] -2-metil [ (4-nitrofenil) sulfonil] amino-etil) amino] -2-metilquinazolin-8-carboxilato de metilo (268,82 mg; 0,35 mmol; 1,00 eq.), DMSO (2 mL) , IPA (2 mL) y NH4Oí-concentrado (2 mL) . El recipiente se selló y la reacción se agitó a 70 °C durante la noche.
La reacción se elaboró (EA / agua) y luego se concentró para obtener 80 mg (36%) del intermediario crudo. LC-MS [640 (M+l)] (S) -4- ( (1- (3-cloro-4- (trifluorometoxi) fenil) -2- (dimetilamino) etil) amino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida (S) -4- ( (2- (4-amino-N-metilfenilsulfonamido) -1- (3-cloro-4- (trifluorometoxi) fenil) etil) a ino) -2-metilquinazolin-8-carboxa ida cruda (80,00 mg; 0,13 mmol; 1,00 eq . ) se disolvió en acetonitrilo (4,0 mi). El carbonato de cesio (245 mg, 6,0 eq) y la suspensión se agitó durante 10 minutos. El bencenotiol (51,18 µ?; 0,50 mmol; 4,00 eq.) se añadió por medio de una jeringa y la solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (3 mL) y la reacción homogénea se purificó directamente por HPLC preparativa para obtener 28 mg (41%) del compuesto 52. LC-MS [454 (M+l)] (S) -4- ( (1- (2, 5-difluorofenil) -2- (metilamino) etil) amino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida ( 53 ) IC50 p70S6K [nM] : 3 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 52 usando 1 y 44. LC-MS [372 (M+l)] (S) -4- ( (1- (2 , 4-difluorofenil) -2- (metilamino) etil) amino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida (54) IC50 p70S6K [nM] : 7 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 52 usando 1 y 42. LC- S [372 (M+l)] (S) -4- ( (1- (2, 6-difluorofenil) -2- (metilamino) etil) amino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida (55) IC50 p70S6K [nM] : 6 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 52 usando 1 y 43. LC-MS (S) -2-metil-4- ( (2- (metilamino) -1- (2 , 4 , 5-trifluorofenil) etil) amino) quinazolin-8-carboxamida (56) IC50 p70S6K [nM] : 1 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 52 usando 1 y 45. LC-MS [390 (M+l)] Intermediarios de síntesis N- (2S) -amino-2- (2-cloro-3-fluorofenil) etil) -N-metil-4-nitrobencen-sulfonamida (57) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando N-metil-4-nitrobencensulfonamida y el correspondiente aminoalcohol. LC-MS [388,1 (M+l)] N- (2S) -amino-2- (3 , '4-diclorofenil) etil) -N-metil-4-nitrobencensulfonamida (58) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 5 usando N-metil-4-nitrobencensulfonamida y el correspondiente aminoalcohol. LC-MS [404,1 (M+l)] Compuestos de ejemplo de acuerdo con la fórmula (I) (S) -4- ( (1- (2-cloro-3-fluorofenil) -2- (metilamino) etil) amino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida (59) •Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 16 usando 1 y 57. LC-MS [370,2 (M+l)] (S) -4- ( (1- (2-cloro-3-fluorofenil) -2- (metilamino) etil) amino) -2-etilquinazolin-8-carboxamida (60 ) IC50 p70S6K [nM] : 9 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 16 usando 2 y 57. LC-MS [402,4 (M+l)] (S) -4- ( (1- (3 , 4-diclorofenil) -2- (metilamino) etil) amino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida (61) IC50 p70S6 [nM] : 330 Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 16 usando 1 y 58. LC-MS [404,4 (M+l)] Actividad biológica Ensayo enzimático P70S6K Se diluyen compuestos inhibidores de P70S6K y se plaquean en placas de 96 cavidades. Una mezcla de reacción incluyendo los siguientes componentes se añade luego a la placa con compuesto para iniciar la reacción enzimática; P70S6K (3 nM, mutante de T412E, Millipore) se mezcla con 24 µ de ATP en un amortiguador de ensayo con 100 mM de Hepes (pH 7,5), 5 mM de MgCl2, 1 mM de DTT, 0,015% de Brij y 1 µ? de sustrato peptidico FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH (derivado de la secuencia proteica ribosomal S6, FITC = isotiocianato de fluoresceína, AHA = ácido 6-aminohexanoico) . La reacción se incuba durante 90 min a 25 °C, antes de la adición de 10 mM de EDTA para detener la reacción. La proporción de sustrato y producto (fosforilado) peptidico se analiza en un Caliper Life Sciences Lab Chip 3000, usando una presión de -1,4 psi y voltajes dirección 5' y dirección 3' de -3000 y -700, respectivamente. Los picos de producto se resuelven antes de los picos del sustrato en los cromatogramas resultantes.
Para evaluar el potencial de inhibición de los compuestos, se determinaron los valores de IC50, tal como se muestra en la sección de síntesis químicas anterior.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la -invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I) y sus sales, solvatos, solvatos de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque X es N o C-R3, Y es NH, O o está ausente, R1 es L'-R'-L'-R5 ?.? -R4, R2 es A, Hal, OH, OA, SH, CN, NH2, N02 , NHA, NH-L1-Ar, NHCOA, NHCO- L^-Ar, NHS02A, NHS02-L1-Ar, NHCONHA, NHCONH-L1-Ar, L^Ar, O- L^Ar, L^-R4, L1 es un enlace simple, metileno o metileno sustituido con metilo, en donde el metileno o el grupo metilo del metileno sustituido con metilo puede no estar sustituido o puede estar mono- o disustituido con Hal, OH, CN, NH2, NH (LA) , N(LA)2, N02 , COOH, N3 , etenilo o etinilo, y/o monosustituido con R4 y en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por un átomo de 0 o de S o por un grupo -NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO-, -S0a- O -NHCO-, R3 es H, A, Hal, OH, COOH, SH, NH2í N02 O CN, R4, R5 son cada uno, de modo independiente entre sí, Ar o A cíclico que puede estar mono- o disustituido con Hal o LA, L2 es -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH- , -NHCONA- , -NHCOA-, -0-, -S-, -NH-, -NHS02-, -SÓ2NH-, -CONH-, -CONHCONH-, NHCONHCO- O -A-, Ar es un homo- o heterociclo aromático mono- o bicíclico que tiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de N, O y/o S y 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos del esqueleto, que puede no estar sustituido o, de modo independiente entre sí, puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OH, SH, OA, NH2/ NHA, NA2, N02, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, C0NA2 , NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHS02A, CHO, COA, S02NH2 , S02A y/o S02Hal, y en donde un átomo de N del anillo puede estar sustituido con un átomo de O para formar un grupo N-óxido, y en donde en el caso de un ciclo aromático bicíclico en dos de los anillos puede estar parcialmente saturado, A es un alquilo lineal o cíclico no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u.8 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por un átomo de O o de S y/o por un grupo -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -N(LA)-, -CONH-, -NHCO- o -CH=CH- y en donde 1-3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal y en donde uno o dos grupos CH3 pueden estar reemplazados por OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2 O CN, LA es un alquilo no ramificado o ramificado, lineal que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en donde 1, 2 6 3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Hal es F, Cl, Br o I.
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, y sus sales, solvatos, solvatos de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque X es N, Y es NH, R1 es L1- R4, R2 es LA, Hal, OH, 0(LA), SH, CN, NH2 , N02 , NH (LA) , NHCO(LA), NHS02(LA), NHCONH (LA) , L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con NH2 o NH (LA) , N(LA)2 o A cíclico que puede estar mono- o disustituido con Hal o LA, R4 es un homo- o heterociclo aromático monocíclico que tiene 0, 1 ó 2 átomos de N, O y/o S y 5 ó 6 átomos del esqueleto, que puede no estar sustituido o, de modo independiente entre sí, puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2 , N02, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2 , CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHS02A, CHO, COA, S02NH2 , S02A y/o S02Hal, A es un alquilo lineal o cíclico no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por un átomo de 0 o de S y/o por un grupo -NH-, -C0-, -NHCOO-, -NHCONH-. -N (LA) - , -CONH-, -NHCO- o -CH=CH- y en donde 1-3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal y en donde uno o dos grupos CH3 pueden estar reemplazados por OH, SH, NH2, NH (LA) , N(LA)2, NHCOOH, NHCONH2 o CN, LA es un alquilo no ramificado o ramificado, lineal que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en donde 1, 2 ó 3 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, Hal es F, Cl, Br o I .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque los residuos no designados con mayor detalle tienen el significado indicado de conformidad con la reivindicación 2, pero en donde en la subfórmula 1 R2 es LA, en la subfórmula 2 L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino, dimetilamino o azetidina, en la subfórmula 3 R4 es fenilo que no está sustituido o que está monosustituido con Hal, en la subfórmula 4 R2 es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo, en la subfórmula 5 L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino, en la subfórmula 6 L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con azetidin-l-ilo, en la subfórmula 7 R4 es fenilo que no está sustituido, en la subfórmula 8 R4 es fenilo que está sustituido en posición meta o para con F o Cl, en la subfórmula 9 R2 es LA, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidina, en la subfórmula 10 R2 es LA, R4 es fenilo que no está sustituido o monosustituido con Hal, en la subfórmula 11 L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidina, 4 es fenilo que no está sustituido o monosustituido con Hal, en la subfórmula 12 R2 es LA, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidina, R4 es fenilo que no está sustituido o monosustituido con Hal, en la subfórmula 13 R2 es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidina, R4 es fenilo que no está sustituido o monosustituido con Hal, en la subfórmula 14 R2 es LA, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidina, R4 es fenilo que está sustituido en posición meta o para con F o Cl, en la subfórmula 15 R2 es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidina, R4 es fenilo que está sustituido en posición meta o para con F o Cl, en la subfórmula 16 R2 es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino, R4 es fenilo que está sustituido en posición meta o para con F o Cl, en la subfórmula 17 R2 es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con azetidin-l-ilo, R4 es fenilo que está sustituido en posición meta o para con F o Cl , en l subfórmula 18 R2 es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo , L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidina, R4 es fenilo que está sustituido en posición meta con F o Cl, en la subfórmula 19 R2 es metilo, etilo, isopropilo o trifluorometilo, L1 es metileno sustituido con metilo, en donde el grupo metilo del metileno sustituido con metilo está monosustituido con metilamino o azetidin-1- ilo, R4 es fenilo que está sustituido en posición meta con F o Cl, y sus sales, solvatos, solvatos de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación l, caracterizado porque el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en: 4-{ [ (1S) -1- (4-fluorofenil) -2- (metilamino) etil] amino}-2-metilquinazolin-8-carboxamida, 4-{ [ (1S) -1- (3-fluorofenil) -2- (metilamino) etil] amino} - 2-metilquinazolin-8-carboxamida, 4-{ [ (1S) -1- (4-clorofenil) -2- (metilamino) etil] amino}-2-isopropilquinazolin-8-carboxamida, 4-{ [ (1S) -1- (4-clorofenil) -2- (metilamino) etil] amino}-2-metilquinazolin-8-carboxamida, 2-Etil-4-{.[ (1S) -1- (3-fluorofenil) -2-(metilamino) etil] amino}quinazolin-8-carboxamida, 4-{ [ (1S) -1- (3-clorofenil) -2- (metilamino) etil] amino}-2-etilquinazolin-8-carboxamida, 4-{ [ (1S) -1- (3-clorofenil) -2- (metilamino) etil] amino}- 2-metilquinazolin-8-carboxamida, 2-Etil-4-{ [ (1S) -2- (metilamino) -1-feniletil] amino}quinazolin-8-carboxamida 4-{ [ (1S) -1- (4-clorofenil) -2- (metilamino) etil] amino}-2-etilquinazolin-8-carboxamida, 2-Etil-4-{ [ (1S) -1- (4-fluorofenil) -2-(metilamino) etil] amino}quinazolin-8-carboxamida, 2-Metil-4-{ [ (1S) -2- (metilamino) -1-feniletil] amino}quinazolin-8-carboxamida 4-{ [ (1S) -1- (3-Fluorofenil) -2- (metilamino) etil] amino}- 2- (trifluorometil) -quinazolin-8-carboxamida, amida del ácido 4- [ (S) -3-azetidin-l-il-2- (3-fluorofenil) -propil] -2-etil-quinazolin-8-carboxilico, amida del ácido 4- [ (S) -3-azetidin-l-il-2-fenil-propil] -2-metil-quinazolin-8-carboxilico amida del ácido 4- [ (S) -3-azetidin-l-il-2-fenil-propil] -2-etil-quinazolin-8-carboxllico amida del ácido 4- [ (S) -3-azetidin-l-il-2- (4-clorofenil) -propil] -2-metil-quinazolin-8-carboxilico( amida del ácido 4- [ (S) -3-azetidin-l-il-2- (4-clorofenil) -propil] -2-etil-quinazolin-8-carboxílico, amida del ácido 4- [ (S) -3-azetidin-l-il-2- (4-fluorofenil) -propil] -2-metil-quinazolin-8-carboxílico, amida del ácido 4- [ (S) -3-azetidin-l-il-2- (3-fluorofenil) -propil] -2-metil-quinazolin-8-carboxílico, amida del ácido 4- [ (S) -3-azetidin-l-il-2- (3-clorofenil) -propil] -2-metil-quinazolin-8-carboxílico, amida del ácido 4- [ (S) -3-azetidin-l-il-2- (4-flourofenil) -propil] -2-etil-quinazolin-8-carboxílico, amida del ácido 4- [ (S) -3-azetidin-l-il-2- (3-clorofenil) -propil] -2-etil-quinazolin-8-carboxílico, y sus sales, solvatos, solvatos de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables.
5. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales, solvatos, solvatos de una sal o profármaco f rmacéuticamente aceptables, como ingrediente activo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales, solvatos, solvatos de una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables, para usarse como un medicamento.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales, solvatos, solvatos de una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque es para tratar enfermedades hiperproliferativas'.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o una de sus sales, solvatos, solvatos de una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque la enfermedad está seleccionada del grupo que consiste en cáncer, inflamación, pancreatitis o enfermedad renal, dolor, hiperplasia benigna de . piel, reestenosis, próstata, enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis , angiogénesis tumoral, enfermedades cutáneas seleccionadas de psoriasis, eczema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de la premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma y sarcoma de Kaposi.
9. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales, solvatos, solvatos de una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas .
10. Uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la enfermedad está seleccionada del grupo que consiste en cáncer, inflamación, pancreatitis o enfermedad renal, dolor, hiperplasia benigna de piel, reestenosis, próstata, enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis, angiogénesis tumoral, enfermedades cutáneas seleccionadas de psoriasis, eczema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de la premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma y sarcoma de Kaposi.
11. Un método para tratar enfermedades hiperproliferativas , caracterizado porque comprende la administración a un sujeto de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales, solvatos, solvatos de una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables .
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad está seleccionada del grupo que consiste en cáncer, inflamación, pancreatitis o enfermedad renal, dolor, hiperplasia benigna de piel, reestenosis, próstata, enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis, angiogénesis tumoral, enfermedades cutáneas seleccionadas de psoriasis, eczema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de la premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma y sarcoma de Kaposi.
13. Kit caracterizado porque consiste en envases separados de a) una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales, solvatos, solvatos de una sal p profármaco farmacéuticamente aceptables, y b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso.
14. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) , caracterizado porque X es N e Y es NH y todos los otros sustituyentes tienen el significado definido para la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde un éster de ácido carboxílico de la fórmula (IV) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (III¡ H-Y-R1 (III), para obtener un compuesto de la fórmula (II) que, finalmente, se convierte en la amida carboxílica de la fórmula (I) O^NH2
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