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MX2013000994A - Carboxamidas azaheterocilcicas de amina ciclica. - Google Patents

Carboxamidas azaheterocilcicas de amina ciclica.

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MX2013000994A
MX2013000994A MX2013000994A MX2013000994A MX2013000994A MX 2013000994 A MX2013000994 A MX 2013000994A MX 2013000994 A MX2013000994 A MX 2013000994A MX 2013000994 A MX2013000994 A MX 2013000994A MX 2013000994 A MX2013000994 A MX 2013000994A
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MX
Mexico
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carboxamide
pyrrolidin
quinazolin
quinazoline
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Application number
MX2013000994A
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MX343377B (es
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Bayard R Huck
Xiaoling Chen
Constantin Neagu
Reinaldo Jones
Yufang Xiao
Igor Mochalkin
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
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Publication date
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Abstract

La invención proporciona una carboxamida azaheterocíclica de amina cíclica novedosa de acuerdo con la Fórmula (I), Fórmula (II) y Fórmula (III), su manufactura y uso para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tal como cáncer.

Description

CARBOXAMIDAS AZAHETEROCICLICAS DE AMINA CICLICA Campo de Invención La invención se refiere a una serie de compuestos de carboxamida azaheterocíclica de amina cíclica que son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas , tal como cáncer, en mamíferos. También está comprendido por la presente invención el uso de estos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente humanos, y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. ' Antecedentes de la Invención Las proteína cinasas constituyen una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales dentro de \ la célula (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kin se Facts Book. I y II, Academic Press, San Diego, CA) . 1 Las cinasas se pueden i clasificar por categorías en familiás mediante los substratos que fosforilan (por ejemplo, proteína- tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etcétera;)- . Se han identificado configuraciones de secuencias que corresponden generalmente a cada una de estas familias de cina'sas (por ejemplo, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. , 9:576-596 (1995); Knighton y colaboradores, Science, 253:407-414 (1991); Hiles y Ref. 237797 colaboradores, Cell, 70:419-429 (19;92) ; Kunz y colaboradores, Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos y colaboradores, EMBO J. , 13 :2352-2361 (1994) ) .
Las proteína cinasas se pueden caracterizar por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, la autofosforilación, transfosforilación por otras cinasas, interacciones de proteínas-proteínas , interacciones de proteínas-lípidos e interacciones de proteínas-polinucleótidos . Una proteína cinása individual puede ser regulada por más de un mecanismo. , Las cinasas regulan muchos procesos celulares diferentes que incluyen, pero !no están limitados a, proliferación, diferenciación, ; apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización, al agregar grupos fosfato a proteínas objetivo. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores moleculares de activación/desactivación que pueden modular o regular la función biológica de proteínas objetivo. La fosforilación de proteínas objetivo ocurre en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores , factores de crecimiento y diferenciación, etcétera), eventos de ciclos celulares, tensiones ambientales o nutricionales , etcétera. Las funciones apropiadas de proteína ¡cinasas en las vías de señalización para activar o desactivar (ya sea directa o indirectamente) , por ejemplo, una enzima metabólica, proteína regulatoria, receptor, proteína citoesquelética, canal o bomba de iones o factor de transcripción. La señalización descontrolada debido; al control defectuoso de la fosforilación de proteínas ha sido implicada en una variedad de enfermedades que incluyen, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y condiciones del sistema inmune, enfermedades y condiciones del sistema nervioso central y angiogenesis.
La proteína cinasa 70S6K, la proteína cinasa ribosómica de 70 kDa p70S6K (también conocida como SK6, cinasa S6 p70/p85, cinasa S6 ribosómica p70/p85 y pp70S6K) , es un miembro de la subfamilia AGC de proteína cinasas. La p70S6K es una serina-treonina cinasa que es un componente de la vía de fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K)/AKT. La p70S6K está en dirección 3' de PI3K y la activación ocurre a través de la fosforilación en una variedad de sitios en respuesta a numerosos mitógenos, hormonas y factores de crecimiento. La actividad de p70S6K también está bajo control de un complejo que contiene mTOR (TORCI) puesto que la rapamicina actúa para inhibir la actividad de p70S6K. La p70S6R es regulada por los ¡ objetivos en dirección 3' de PI3K AKT y ???? . El Akt fosforila y desactiva directamente el TSC2, activando de ese modo el mTOR. Además, los estudios con alelos mutantes de p70S6K que fueron inhibidos por Wortmannin pero no por rapamicina sugieren que la vía1 de PI3K puede exhibir efectos sobre p70S6K independientes de la regulación de la actividad de mTOR. ! La enzima p70S6K modula [ la síntesis de proteínas por medio de la fosforilación de la proteína ribosómica S6.
La fosforilación de S6 se correlaciona con la traducción i incrementada de ARNms que codifican componentes del aparato de traducción, que incluyen proteínas ribosómicas y factores de alargamiento de traducción cuya ,expresión incrementada es esencial para el crecimiento y proliferación de célúlas . Estos ARNms contienen un tracto de oligopirimidima en su inicio de transcripción 5' (denominado 5'TOP), el cual se ha mostrado que es esencial para su regulación a nivel de traducción.
Además de su intervención en la traducción, la activación de p70S6K también ha! sido implicada en el control del ciclo celular, diferenciación de células neuronales, regulación de la mdtilidad celular y una respuesta celular que es importante en las metástasis de i tumores, la respuesta inmune y la reparación de tejido. r Los anticuerpos para p70S6K suprimen la entrada impulsada por respuestas mitogénicas de fibroblastos de rata en la fase S, una indicación de que la función de p70S6K es esencial para el progreso de la fase Gl a S en el ciclo celular. Adicionalraente , la inhibición de la proliferación del ciclo celular de la fase Gl a S del ciclo celular por parte de la rapamicina ha sido identificada como consecuencia de la inhibición de la producción de la forma activada, hiperfosforilada de p70S'6K.
Un papel para la p70S6K en la proliferación de células tumorales y la protección de células de la apoptosis es respaldado con base en su participación en la transducción de señales, sobreexpresión y activación de receptores de factores de crecimiento en tejidos tumorales. Por ejemplo, los análisis Northern y Western revelaron que la amplificación del gen PS6K estuvo acompañado por incrementos correspondientes en la expresión de ARNm y proteínas, ¡respectivamente (Cáncer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Región 17q23 and ¡ Determination of Its Amplification in Breast C ncer) . : El cromosoma 17q23 es amplificado en hasta 20% de i tumores de mama primarios, en 87% 1 de tumores de mama que contienen mutaciones BRCA2 y en 50%:de tumores que contienen mutaciones BRCA1, así como también otros tipos de cánceres tales como cáncer pancreático, de' vejiga y neuroblastoma (véase M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioiiiemi y Kallioniemi A., Cáncer Res., 2000, 60:5340-5346). Se ha mostrado que las amplificaciones de 17q23 en el cáncer de mama involucran los genes ATl, RAD51C, PS6K y SIGMA IB (Cáncer Res. (2000) :60, páginas 5371-5375) .
El gen de p70S6K ha sido identificado como un objetivo de la amplificación y sobreexpresión en esta región y se ha observado una asociación estadísticamente significativa entre la amplificación y una pobre prognosis.
La inhibición clínica de la activación de p70S6 se observó en pacientes con carcinoma renal tratados con CCI-779 (éster de rapamicina) , un inhibidor de la cinasa en dirección 5' mTOR. Se reportó una asociación lineal, significativa entre el progreso de la enfermedad y la inhibición de la actividad de p70S6K.
En respuesta a una tensión de energía, el supresor de tumores LKB1 activa la AMPK la cual fosforila el complejo TSC1/2 y hace posible que inactive ía vía de mTOR/p70S6K. Las mutaciones en LKB1 causan el síndrome de Peutz-Jeghers (PJS, por sus siglas en inglés), donde es: 15 veces más probable que los pacientes con PJS desarrollen! cáncer que la población general. Además, 1/3 de adenocarcinomas pulmonares albergan mutaciones LKB1 desactivantes. ; La p70S6K ha sido implicada en enfermedades y trastornos metabólicos. Se reportó que la ausencia de p70S6K protege contra la obesidad inducida por la edad y la dieta mientras que incrementa la sensibilidad a la insulina. Un papel para la p70S6K en enfermedades y trastornos metabólicos tales como obesidad, diabetes,, síndrome metabólico, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperaminoacidemia e hiperlipidemia es respaldado con base en los descubrimientos . 1 Los compuestos descritos como adecuados para la inhibición de p70S6K se dan a conocer en los documentos O 03/064397, WO 04/092154, WO 05/054237, WO 05/056014, WO 05/033086, WO 05/117909, WO 05/039506, WO 06/120573, WO 06/136821, WO 06/071819, WO 06/131835, WO 08/140947 y i PCT/US10/000313. ¡ Breve Descripción de la Invención El objetivo de la : presente invención es proporcionar inhibidores novedosos de p70S6K que sean útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas , especialmente aquellas relacionadas; con la hiperactividad de las proteína cinasas mencionadas i anteriormente, tal como cáncer en mamíferos, con propiedades farmacológicas superiores tanto con respecto a sus actividades así como también a su solubilidad, eliminación metabólica y características de biodisponibilidad.
Descripción Detallada de la Invención Como resultado, esta i invención proporciona compuestos novedosos de carboxamida ; azaheterocíclica de amina cíclica y sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente I aceptables de los mismos, que son' inhibidores de- cinasas y son útiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente .
Los compuestos son definidos por la Fórmula. (I) : y sales, solvatos, solvatos de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : X es N o C-R3, , Y es N, NH o está ausente, R1 es L^-L'-R^L'-R6, Lx-R4-L2-R5 ó L^R4, R2 es A, Hal, OH, OA, SH, CN, ;NH2, N02, NHA, NH-L1-Ar, NHCOA, NHCO-L1-Ar, NHS02A, NHS02-L1-Ar, NHCONHA, NHCONH-L1-A , L^Ar, O-L^Ar, L^R o H, : L1, L3 cada uno, independientemente entre sí, es un enlace individual, metileno o metileno sustituido por metilo, en donde el grupo metileno o metilo del grupo metileno sustituido por metilo puede no ser; sustituido o puede ser mono- o disustituido por Hal, OH, £N, NH2, NH (LA) , N(LA)2, N02f COOH, N3, etenilo o etinilo, monosustituido por R4, y en el cual uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de oxígeno o azufre o por un grupo -NH-, -N(LA)-, -CONH-, -N(LA)COO-, -S02- O -NHCO- , ¡ R3 es H, A, Hal, OH, COOH, SH, NH2 , N02 o CN, R4, Rs, R6 cada uno, independientemente entre sí, es Ar o A cíclico el cual puede ser mono- o disustituido por Hal o LA, L2 es -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH- , ,-NHCONA-, -NHCOA- , -O-, -S-, -NH-, -NHSO2-, -S02NH-, -CONH-, j-CONHCONH-, -NHCONHCO- o -A-, ; Ar es un homo- o heterociclo aromático, mono- o bicíclico que tiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomqs del esqueleto, el cual puede no ser sustituido o, independientemente entre sí, puede ser mono-, di- o trisustituido por Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, N02, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2 , CONHA, C0NA2, I NHCOA, NHCONHA, NHC0NH2 , NHS02A, CHO, COA, S02NH2 , S02A y/o S02Hal , y en el cual un átomo de nitrógeno del anillo puede ser sustituido por un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido, ¡ y en el cual en el caso de un ciclo aromático bicíclico de los dos anillos puede ser parcialmente saturado, A es alquilo lineal ? cíclico ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en el 1 cual uno o dos grupos CH2 pueden ¡ser reemplazados por un átomo de oxígeno o azufre y/o por un grupo -NH-, -C0-, 1 1 ÑHCOO-, -NHCONH-, - (LA) - , -CONH- , -NHCO- o -CH=CH-, y en el cual 1-3 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por Hal, y en el cual uno o dos grupos CH3 pueden ser reemplazados por OH, SH, NH2, NH(LA), N(LA)2, NHCOOH,: NHCONH2 o CN, LA es alquilo lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, en ; donde 1, 2 o 3 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados pór Hal y Hal es F, Cl, Br o I.
En general, todos los residuos los cuales aparecen más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir son independientes entre sí. Antes y posteriormente, los i residuos y parámetros tienen los significados indicados para la Fórmula (I) , a menos que se indique expresamente lo contrario.
Por consiguiente, la invención se refiere, en particular, a los compuestos de- la fórmula (I) en la cual por lo menos uno de los residuos tiene¡ uno de los significados preferidos que se indican posteriormente.
"Hal" indica flúor, cloro, bromo o yodo, en I particular flúor o cloro.
"A" indica, por ejemplo,1 metilo, adicionalmente I etilo, propilo, isopropilo, butilo,! isobutilo, sec-butilo o tere-butilo, también adicionalmente; pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4 -metilpentilo 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3 , 3-dimetilbutilo, 1- o: 2-etilbutilo, 1-etil-l-métilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo . "A" indica además alquilo como se definiera anteriormente, en el cual uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por átomos de oxígeno, o azufre y/o por grupos NH, N (LA) , CONH, NHCO o -CH=CH- y/o además 1-3 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por F y/o Cl, tal como, por ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-difluorometilo, 1, 1, 1-trifluoroetilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi .
En otros ejemplos de "A", uno o dos grupos CH3 son reemplazados por OH, SH, NH2 , N (LA) H, N(LA)2 o CN, tal como, por ejemplo, N, ' -dimetilaminoalquilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, . 5-aminopentilo, 3-aminometilciclobutilo o cianoalquilo . A cíclico indica preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo , ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . | "LA" indica alquilo lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, en donde 1, 2 o 3 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por Hal, por ejemplo metilo, etilo, trifluorometilo, difluorometilo, 1 , 1 , 1-trifluoroetilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tere-butilo.
"Ar" indica, por ejemplo, fenilo, naf ilo o bifenilo no sustituidos, de manera adicionalmente preferible, por ejemplo, fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales es mono-, di- o trisustituido por A, flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, metoxi, 'etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, nitro, ciano, formilo, acetilo, propionilo, trifluorometilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, benciloxi, sulfonamido, i metilsulfonamido, etilsulfonamido, propilsulfonamido , butilsulfonamido, dimetilsulfonamido, fenilsulfonamido, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo , aminocarbonilo .
"Ar" indica adicionalmente fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, ¡m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-terc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) fenilo, · o- , m- o p- (N-metilaminocarbonil) fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m-o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etdxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p- (N,N dimetilamino) fenilo, o-, m- o p- (N, N-di-metilaminocarbonil) enilo, o-, m- o p- (N-etilamino) fenilo, o-, m- o p- (?,?-dietilamino) fenilo, o-, m-o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido) fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil ) -fenilo, de manera adicionalmente preferible 2.3- , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5 -diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-dibromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxifenilo, 3 -ni ro^ -clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3 -cloro- , 2 -amino- -cloro- , 2 -amino- 5 -cloro-o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N,N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetil-aminofenilo, 2 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 ,¡5 - triclorofenilo , 2,4,6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-aminofenilo, 4-fluoro¡-3 -clorofenilo, 2-fluoro-4 -bromofenilo, 2, 5-difluoro-4 -bromo- fenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4 -acetamido-fenilo, 3 -fluoro-4 -metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4 -acetamidofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo, (4-metoxifenil) metilo, (3-metoxifenil)metilo, (4-metoxifenil) etilo, (3-metoxifenil) etilo . "Ar" indica de manera adicionalmente preferible 2-, 3- o 4-fenilo, 2-, 3- o 4-fenilmetilo, 2-, 3- o 4-feniletilp, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, '3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3- o 4 -piridilmetilo, 2-, 3- o 4-piridiletilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 2-, 3-, 5- o 6-pirazin-1- o 4-ilo, de manera adicionalmente preferible 1, 2 , 3-triazol-l- , -4- o -5-ilo, 1, 2 , 4-triazol-l- , -3- o 5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazol-4 - o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 3 , 4-pxadiazol-2-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3 - o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- , 6- o 7-indolilo, 2-, 3-, 4- o :5-isoindolilo, 2-, 6 u 8-purinilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, : 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2 , 1, 3-oxadiazolilo, 1-,; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-; u 8-quinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, quinoxalin-2- , 3-, 4- o 5-ilo, 4- , 5- o 6-ftalazinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-2H-benzo-l, 4-oxazinilo, de manera adicionalmente preferible; 1, 3-benzodioxol-2- , 4- o 5- ilo, tiofen-2- o 3-ilo, 1, 4-benzodioxan-6-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo o 2 , 1 , 3 -benzoxadiazol- 5- ilo, furan-2- o 3-ilo, 2, 3-dihidro-benzof¡uran-2- , 3-, 4- o 5-ilo, cada uno de los cuales no es sustituido o puede ser mono-, di- o trisustituido, por ejemplo, ¡por carbonil-oxígeno, F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, 1 fenilo, bencilo, -CH2-ciclohexilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, dimetilamino, nitro, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilq, dimetilaminocarbonilo, acetamino, ureido, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, aminosulfonilo y/o metilsulfonilo . , En aquellos casos donde R1 es L1-R4-L2-R5 , el residuo R4 tiene obviamente una función de conexión y es sustituido por los conectores L1 y L2, independientemente de cualquier sustitución adicional que pueda tener.
El término "sustituido" se refiere preferiblemente a la sustitución por los sUstituyentes mencionados anteriormente, donde es posible una pluralidad de diferentes grados de sustitución, a menos que se indique de otra manera.
Todas las sales, derivados, solvatos, solvatos de sales y estereoisómeros fisiológicamente aceptables de estos compuestos, inclusive mezclas de los mismos en todas las relaciones, también están de acuerdo, con la invención.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden tener uno o más centros de quiralidad. Por consiguiente, pueden aparecer en varias formas enantioméricas y pueden estar en una forma racémica u ópticamente activa. Por lo tanto, la invención también se refiere a las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros e hidratos y solvatos ¡de esos compuestos.
Puesto que la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos de acuerdo con la invención pueden diferir, puede ser deseable utilizar los enantiómeros . En esos casos, el producto final o incluso los productos intermedios se pueden 1 separar en compuestos enantioméricos por medidas químicas o físicas que son conocidas para la persona experta en ;el campo o aún se pueden emplear como tales en la síntesis.
En el caso de las aminas racémicas, los diastereómeros se forman a partir de la mezcla por la reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Los ejemplos de agentes de resolución adecuados son ácidos ópticamente activos, tales como las formas R y S de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ; ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N-protegidos adecuadamente (por ejemplo N-benzoilprolina o N-bencensulfonilprolina) o los diversos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. También es ventajosa la resolución cromatográfica de enantiómeros con la ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivatizados quiralmente que están, inmovilizados en gel de sílice) . Los eluyentes adecuados para este propósito son mezclas de solventes acuosos o alcohólicos, tales como, por i ejemplo, hexano/isopropanol/acetonit!rilo, por ejemplo en la I relación 82 : 15 :3. ¡ Un método elegante para la resolución de racematos que contienen grupos éster (por ejémplo ásteres acetílieos) es el uso de enzimas, en particular, esterasas.
En un grupo preferido de compuestos de la Fórmula (I) , las variables y sustituyentes tienen los siguientes significados: X es N, Y es NH, R1 es L^R^L^R5, R2 es LA, Hal, OH, O (LA), SH, CN, NH2 , N02 , NH (LA) , NHCO(LA), NHS02(LA), NHCONH (LA) , L1, L3 es raetileno sustituido por metilo, en donde el grupo metilo del grupo metileno sustituido por metilo es monosustituido por NH2 o NH(LA), N(LA)2 o A cíclico el cual puede ser mono- o disustituido por Hal o LA, R4, R5 es un homo- o heterociclo ; aromático monocíclico que tiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno,, oxígeno y/o azufre y 5 o 6 átomos del esqueleto, el cual puede no ser sustituido o, independientemente entre sí, puede ser mono-, di- o trisustituido por Hal, A, OH, SH, OÁ, NH2 , NHA, NA2 , N02 , CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2 , CONHÁ, CONA2, NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHS02A, CHO, COA, S02NH2 , S02A y/o S02Hal, L2 es -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -NHCONA- , -NHCOA-, -O-, -S-, -NH-, -NHS02-, -S02NH-, -CONH-, -CONHCONH-, -NHCONHCO- o -A-, ; A es alquilo lineal o cíclico ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 ^átomos de carbono, en el cual uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de oxígeno o azufre y/o por un grupo -NH- , -CO-, NHCOO-, -NHCONH-, -N(LA)-, -CONH-, - NHCO- o -CH=CH-, y en el cual 1-3 átomos de hidrógeno pueden; ser reemplazados por Hal, y en el cual uno o dos grupos CH3 pueden ser reemplazados por OH, SH, NH2 , NH (LA) , N(LA)2, NHCOOH, , NHCONH2 o CN, LA es alquilo lineal, ramificado p no ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, en ; donde 1, 2 o 3 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por Hal y Hal es F, Cl, Br o I .
En modalidades preferidas, los compuestos de la presente invención son descritos por la Fórmula (II) y la Fórmula (III) , y sales, solvatos, solvatos de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales los identificadores de> residuos los cuales se traslapan con la Fórmula (I) tienen las mismas definiciones que en la Fórmula (I) , es decir, X y R2, mientras que el resto de los identificadores de residuos, es decir, Y', Z y' Z' , se definen a continuación: j en donde, Y' es CH2 o NH de tal manera que ,cuando Y' es NH, Z es CH2 (o está ausente) y cuando Y' es CH2 ,¦ Z es NH, Z es CH2, NH o está ausente de tal manera que cuando Z es CH2 (o está ausente) , Y es NH y cuando Z es NH, Y es CH2 y Z' es Ar, alquilo, halógeno, OR, NRR, CF3 , CN, 0CF3 , SR o H (mono, di, o tri-sustituido por cualquier combinación anterior) .
Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de un compuesto de profármaco. El "compuesto de profármaco" significa un derivado que se convierte en un compuesto biológicamente activo de acuerdo con la presente invención bajo condiciones fisiológicas en el cuerpo vivo, por ejemplo, por \ medio de la oxidación, reducción, hidrólisis o similares,! cada una de las cuales se lleva a cabo enzimáticamente o, sin la intervención de enzimas. Los ejemplos de profármacos son compuestos, en donde el grupo amino en un compuesto de la presente invención es acilado, alquilado o fosforilado, por ejemplo, eicosanoilamino ,| alanilamino, pivaloiloximetilamino o en donde t el grupo hidroxilo es acilado, alquilado, fosforilado o convertido en el borato, por ejemplo acetiloxi, palmitoiloxi , pivaloiloxi, succiniloxi, fumariloxi, alaniloxi o en donde el grupo carboxilo es esterificado o amidado, o en donde un grupo sulfhidrilo forma una conexión :de disulfuro con una molécula portadora, por ejemplo un péptido, que suministra el fármaco selectivamente a un objetivo y/o al citosol de una célula. Estos compuestos se pueden producir a partir de compuestos de la presente invención de acuerdo con métodos bien conocidos. Otros ejemplos de profármacos son compuestos, en donde el carboxilato en un compuesto de la presente invención se convierte por ejemplo en un alquil-, aril-, colina-, amino, éster , aciloximetílico, éster linolenoílico . ! Los metabolitos de compuestos de la presente invención también se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Donde puede ocurrir el tautomerismo , por ejemplo, tautomerismo de ceto-enol, de ; los compuestos de la presente invención o sus profármacos, las formas individuales, por ejemplo, la forma ceto o la forma enol, se reclaman por separado y juntas como mezclas en cualquier relación. Lo mismo tie¡ne aplicación para los estereoisómeros , por ejemplo, ¡ enantiómeros , isómeros cis/trans, confórmeros y similares. Si se desea, los isómeros se pueden separar por ¡medio de métodos bien conocidos en el campo, por ejemplo por medio de la cromatografía líquida. Lo mismo tiene aplicación para los enantiómeros, por ejemplo, por medio del uso de fases estacionarias quirales. Adicionalmente , los enantiómeros 2,1 se pueden aislar al convertirlos en diastereómeros , es decir, el acoplamiento con un compuesto auxiliar enantioméricamente puro, la separación subsecuente de los diastereómeros resultantes y la escisión del residuo auxiliar. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de la presente invención se puede obtener a partir de la síntesis estereoselectiva utilizando materiales de partida ópticamente puros.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos . En casos donde los compuestos de la presente invención contienen uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus sales farmacéutica o toxicológicamente aceptables correspondientes, e particular sus sales farmacéuticamente utilizables. De esta manera, los compuestos de la presente invención los cuales contienen grupos ácidos pueden estar presentes en la forma de sales y se pueden utilizar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o como sales de amonio. Los ejemplos más precisos de estas sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los compuestos de lá presente invención los cuales contienen uno o más grupos 'básicos, es decir grupos los cuales pueden ser protonados, pueden estar presentes en forma de sal y se pueden utilizar de acuerdo con la invención en la forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido métanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácidos naftalendisúlfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, 1 ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfáminico, ácielo fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico , ácido cítrico, ácido adípico, y otros ácidos conocidos para la persona experta en el campo. Si los compuestos de la presente invención contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales 1 interiores o betaínas (zwitteriones) . Las sales respectivas se pueden obtener por medio de métodos convencionales los cuales son conocidos para una persona experta en el campo, por ejemplo al poner en contacto éstos con un ácido o base orgánico o inorgánico en un solvente o dispersante o por medio del intercambio aniónico o intercambio catiónico con otras sales . La presente invención también incluye todas las sales de los compuestos de la presente invención las cuales, debido a la baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para el uso en productos farmacéuticos pero las cuales se puede utilizar, por ejemplo, como productos intermedios para reacciones químicas o para laj preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
"Solvatos" significa formas de adición de solvente que contienen cantidades ya sea estequiométricas o no estequiométricas de un solyente. Muchos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de solventes en el estado sólido cristalino, formando de esta manera un solvajto. Por ejemplo, si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el sjolvato formado es un alcoholato, si el solvente es un éter, el solvato formado es un eterato. Los ejemplos específicos de .solvatos incluyen mono- o dihidratos, metanolatos, etanolatos o dietileteratos .
Aquellas personas expertas en el campo aprecian que en muchos casos los solvatos de ingredientes activos, farmacéuticos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se utilizan en composiciones farmacéuticas y se sabe cómo obtener estos solvatos .
Adicionalmente , la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o un compuesto de profármaco del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o un solvato de esta sal, como un ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable. , "Composición farmacéutica" significa uno o más ingredientes activos y uno o más ¡ ingredientes inertes que constituyen el portador, así como también cualquier producto el cual resulta, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualquier par o más de los ingredientes o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de : la presente invención comprenden cualquier composición ', hecha el mezclar un i compuesto de la presente invención y un portador i farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la presente invención puede comprender adicionalmente uno o más de otros compuestos como ingredientes activos, tal como uno o más compuestos adicionales de la presente invención o un compuesto de profármaco u otros inhibidores de p70S6K.
Las composiciones 'farmacéuticas incluyen composiciones que son adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa) , ocular (oftálmica) , pulmonar (inhalación nasal o bucal) o nasal, aunque la ruta más adecuada en cualquier caso determinado dependerá del carácter y gravedad de las condiciones que són tratadas y del carácter del ingrediente activo. Se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitária y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia.
En una modalidad, los compuestos y la composición farmacéutica son para el tratamiento de cáncer tal como cáncer cerebral, pulmonar, colónico epidermoide, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, mamario, de cabeza, de cuello, renal, de ri;ñón, hepático, ovárico, prostático, colorrectal, uterino, rectal, esofágico, testicular, ginecológico, tiroideo,| melanoma, malignidades hematológicas tales como leucemia mielógena aguda, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica, leucemia celular mieloide, glioma, sarcoma de Kaposi ? cualquier otro tipo de tumores sólidos o líquidos. Preferiblemente, el cáncer a ser tratado se selecciona de cáncer, mamario, colorrectal, pulmonar, prostático o pancreático o ! glioblastoma .
La invención también se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas relacionadas con la hiperactividad de p70S6K, así como también enfermedades moduladas por la cascada de p70S6K en mamíferos oí trastornos mediados por una proliferación aberrante, tal como cáncer e inflamación .
La invención también se refiere a un compuesto o una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero el cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, profármaco o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, el compuesto o composición farmacéutica es para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste: de angiogénesis tumoral, i enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, aterosclerosis , i enfermedades cutáneas tales como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de carácter prematuro y degeneración macular relacionada con la edad .
Esta invención también se refiere a un compuesto o composición farmacéutica para la inhibición del crecimiento anormal de células en un mamífero el cual comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad de otro agente terapéutico anticanceroso, en. donde las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco, y del agente quimioterapéutico son efectivas juntas en la inhibición del crecimiento anormal de células. Muchos agentes terapéuticos anticancerosos se conocen actualmente en el campo. En una modalidad, él agente terapéutico anticanceroso es un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos , antibióticos intercalables , inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuestas biológicas, anti-hormonas , inhibidores de angiogénesis y anti-andrógenos . En otra modalidad, el agente terapéutico anticanceroso es un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste de bevacizumab, anticuerpos específicos para CD40, chTNT-l/B, denosumab, zanolimumab, anticuerpos específicos para IGF1R, lintuzumab, edrecolomab, : WX G250, rituximab, ticilimumab, trastuzumab y cetuximab. En todavía otra modalidad, el agente terapéutico anticanceroso es un inhibidor de otra proteína cinas , tales como Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2 , epha2, fgfr3, igflr, IKK2, JNK3 , Vegfrl, Vegfr2, Vegfr3 (también conocida como Flt-4), KDR, MEK, MET, Plkl, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2 , PI3K, NPM-Alk, ; c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1 , LimK, Flt-3, PDK1 y Erk. ¡ Esta invención se refiere además a un método para la inhibición del crecimiento anormal de células en un mamífero o para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una terapia de. radiación, en donde las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco, en combinación con la terapia de radiación, son efectivas en la inhibición del crecimiento anormal de células o el tratamiento del trastorno hiperproliferativo en el mamífero. Las técnicas para la administración de una terapia de radiación son conocidas en el campo 'y esas técnicas se pueden utilizar en la terapia de combinación descrita en este documento. La administración de un compuesto de la invención en esta terapia de combinación se puede determinar como se describe en este documento. Se cree ! que los compuestos de la presente invención pueden hacer que las células anormales sean más sensibles al tratamiento con radiación con el propósito de eliminación y/o inhibición del crecimiento de i estas células .
Por consiguiente, esta invención se refiere además a un método para sensibilizar las1 células anormales en un I mamífero al tratamiento con radiación el cual comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal ó solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, cantidad la cual es efectiva en la sensibilización de células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este método se puede determinar de acuerdo con los medios para determinar cantidades efectivas de estos compuestos descritos en este documento. La invención también se refiere a un método para la inhibición del crecimiento anormal de células en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un profármaco del mismo, un derivado etiquetado isotópicamente del mismo y una cantidad de una o más sustancias ¡seleccionadas de agentes anti-angiogénesis, inhibidores de transducción de señales y agentes antiproliferativos .
En el uso práctico, los compuestos de la presente invención se pueden combinar como el ingrediente activo en una mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas convencionales, de formulación farmacéutica. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral ? parenteral (que incluye intravenosa) . En la preparación de , las composiciones para la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores, agentes colorantes ?' similares. En el caso de las preparaciones líquidas orales, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéu icos usuales tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones; o portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, sustancias aglutinantes, agentes de desintegración y similares. En el caso de preparaciones sólidas orales, la composición puede tomar formas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y suaves y tabletas, en donde las preparaciones orales sólidas se prefieren sobre las preparaciones líquidas. ' Debido a su facilidad ; de administración, las tabletas y cápsulas representan ¡ la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa caso en el cual se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas por medio de técnicas acuosas o no acuosas estándar. Estas composiciones y preparaciones deben contener por lo menos 0.1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones se puede variar, por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 por ciento y aproximadamente 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo 1 en estas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación efectiva. Los compuestos activos también se pueden administrar por la ruta intranasal como, por ejemplo, gotas líquidas o pulverización.
Las tabletas, · pildoras, cápsulas y similares también pueden contener una sustancia aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tal como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso.
Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas pueden ser revestidas con goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y [ propilparabenos como conservadores, un tinte y un saborizante tal como sabor de cereza o naranja.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por la ruta parenteral. Las soluciones o suspensiones de esos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada adecuadamente con ¡un surfactante tal como hidroxi-propilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, esas preparaciones contienen un conservador para impedir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas que son adecuadas para el uso inyectable incluyen soluciones: o dispersiones acuosas, estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables, estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida al grado que exista una fácil inyectabilidad. Debe ser estable bajo las condiciones de manufactura ( y almacenamiento y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. '< Cualquier ruta de administración adecuada se puede emplear para proveer a un mamífero, especialmente un humano, con una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se puede, emplear la ruta oral, rectal, tópica, . arenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de dosificación incluyen tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se administran por la ruta oral . ' i La dosificación efectiva ; del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular i empleado, el modo de administración, la condición que es tratada y la gravedad de la condición que es tratada. Esta dosificación puede ser determinada fácilmente por una persona experta en el campo. i Cuando . se trata o se ¡ previenen el cáncer, inflamación u otras enfermedades proliferativas para las i cuales están indicados los compuestos de la presente invención, se obtienen generalmente resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente ¡ invención se administran en una dosificación diaria de aproximadamente 0.01 miligramos a aproximadamente 100 miligramos 'por kilogramo de peso corporal del animal, administrados preferiblemente como una dosis diaria individual. Para los mamíferos más grandes, la dosificación diaria total es de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, preferiblemente de aproximadamente 0.2 miligramos a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente [ de aproximadamente 0.2 miligramos a aproximadamente 200 miligramos. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. '· La invención también se refiere a un conjunto (kit) que consiste de paquetes separados dé: a) una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal, solvato o profármaco fisiológicamente aceptable del mismo y b) una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional. : El conjunto comprende envases adecuados, tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampolletas. El I conjunto puede comprender, por ejemplo, ampolletas separadas, cada una que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención y/o \ derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables del mismo, que incluyen mezclas del mismo en todas las relaciones y una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional en forma disuelta o liofilizada.
Sección Experimental Algunas abreviaciones que pueden aparecer en esta solicitud son de la siguiente manera: Abreviaciones 1 Los compuestos de la presente invención se pueden I preparar de acuerdo con los procedimientos de los siguientes Esquemas de Reacción y Ejemplos, utilizando materiales apropiados y son e emplificados adicionalmente por los siguientes ejemplos específicos.
Por otra parte, al utilizar los procedimientos descritos en este documento, en conjunto con las habilidades ordinarias en el campo, los compuestos adicionales de la presente invención reclamados en este documento se pueden preparar fácilmente. Sin embargo, no se debe interpretar que los compuestos ilustrados en los ejemplos formen el único género que se considera como la ¡invención. Los ejemplos ilustran adicionalmente detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Aquellas personas expertas en el campo entenderán fácilmente que las variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos se pueden utilizar para preparar estos compuestos. ¡ Los presentes compuestos se aislan generalmente en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como aquellas descritas anteriormente. Las bases libres de amina que corresponden a las sales aisladas se pueden generar mediante la neutralización con una base adecuada, tal como carbonato ácido de sodio acuoso,1 carbonato de sodio, i hidróxido de sodio e hidróxido de potasio y la extracción de la base libre de amina liberada en un solvente orgánico, seguido por la evaporación. La base ¡libre de amina, aislada de esta manera, se puede convertir además en otra sal farmacéuticamente aceptable mediante la disolución en un solvente orgánico, seguido por la adición del ácido apropiado y la evaporación, precipitación o cristalización subsecuente.
La invención se ilustrará,: pero no se limitará, por referencia a las modalidades específicas descritas en los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. A menos que se indique de otra manera en los esquemas de reacción, las variables tienen el mismo significado que aquel descrito anteriormente. A menos que se especifique de otra manera, todos los materiales de partida se! obtienen de proveedores comerciales y se utilizan sin purificaciones adicionales. A menos que se especifique de otra manera, todas las temperaturas se expresan en °C y itodas las reacciones se conducen a temperatura ambiente. Los compuestos se purificaron ya sea por medio de la ; cromatografía en gel de sílice o ya sea la HPLC preparativa. ; La presente invención también se refiere a procesos para la manufactura de los compuestos de Fórmula (I) , Fórmula (II) y Fórmula (III) de acuerdo con ¡los esquemas de reacción y ejemplos de trabajo descritos en lo sucesivo.
En particular, la presente invención se refiere a un proceso para la manufactura de los compuestos de la Fórmula (I) , en dónde X es N e Y es H, y todos los otros I sustituyentes tienen el significado; que se define para la Fórmula (I) en la Reivindicación 1; en donde un áster de ácido carboxílico de la Fórmula (IV) < (IV), se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (V) para producir un compuesto de la Fórmula (VI) el amida carboxílica de la Fó Procedimientos Sintéticos Generales 1h 19 Esquema de Reacción 1 ; El arilaldehido la se hizp reaccionar, con nitro-metano bajo condiciones básicas para proporcionar el derivado de hidroxilo Ib, el cual se convirtió al alqueno le bajo condiciones de eliminación promovidas por 1 anhídrido acético. La ciclización 'del derivado le con N- ¡ bencil-l-metoxi-N- ( (trimetilsilil) metil) metanamina proporcionó el derivado de pirrolidina Id. La reducción del grupo nitro en el derivado Id utilizando níquel Raney como catalizador, seguido por la protección con Teoc de la porción amino resultante con N- [2- ( trimetilsilil) etoxicarboniloxi] succinimida proporcionó el compuesto lf. El grupo N-bencilo del compuesto lf se retiró bajo condiciones de hidrogenación y se protegió con dicarbonato de di - tere-butilo : para proporcionar el compuesto lh. La amina primaria protegida con Teoc en el compuesto lh se liberó mediante el tratamiento con fluoruro de tetra-n-butilamonio ¡ para proporcionar el compuesto li.
Esquema de Reacción 2 ; El compuesto 2a se acopló ¡ con N-bencil-l-metoxi-N- ( (trimetilsilil) metil) metanamina en presencia de ácido trifluoroacético para proporcionar el derivado de pirrolidina 2b. El grupo protector de bencilo ¡ en el compuesto 2b se retiró utilizando ACE-CI para proporcionar la amina secundaria libre 2c. El tratamiento de la amina 2c con dicarbonato de di -tere-butilo, seguido por la reducción promovida por indio de la porción nitro proporcionó el compuesto 2e. ; El compuesto 3a se acopló con, pirrolidina de 3-amino-4 -arilo para proporcionar el : compuesto 3b. El éster metílico en el compuesto 3b se convirtió a la amida 3c mediante la reacción con amoníaco eri metanol. El tratamiento del compuesto 3c con HCl en dioxano retiró el grupo protector de Boc para proporcionar el compuesto 3d.
Esquema de Reacción 4 ¡ El derivado de pirrolid'ina 4a se trató con formaldehído y ácido fórmico para proporcionar la pirrolidina de N-metilo 4b. La amina primaria protegida con Teoc en el compuesto 4b se liberó mediante el tratamiento con fluoruro de tetra-n-butilamonio para proporcionar el compuesto 4c.
Esquema de Reacción 5 La pirrolidina de 3 -amino-4 -arilo se hizo reaccionar con 4-cloroquinolin-8Lcarbonitrilo 5a bajo condiciones básicas para generar el jcompuesto 5b, el cual se hidrolizó para proporcionar la amida 5c. La remoción subsecuente del grupo protector proporcionó el compuesto 5d.
Esquema de Reacción 6 i El compuesto 6a se protegió con carbamato de bencilo para proporcionar el compuesto 6b. L . hidrólisis de éster subsecuente y el acoplamiento de amida proporcionaron el compuesto 6d. La¡ remoción de Cbz por vía de la hidrogenación y la reacción con 4 -cloroquinazolin- 8 -carboxilato dé metilo suministró el compuesto 6e. La conversión del éster a la amida y la remoción del grupo protector proporcionaron el compuesto 6h.
NaOCH3/MeOH ¡^"* _ s 7c Esquema de Reacción 7 ! El 1 -metil- 1 ,2,5, 6- tetrahidropiridin- 3 -carboxilato de metilo (7a) se neutralizó con carbonato de potasio para proporcionar el compuesto 7b, el cual mediante la reacción con bromuro de aril -magnesio proporcionó el compuesto 7c como una mezcla de isómeros cis y trans. La epimerización promovida por metóxido de sodio condujo a la formación exclusiva del compuesto trans termodinámicamente más estable 7d. El grupo metilo se retiró mediante ACE-Cl, seguido ipor el tratamiento con metanol bajo condiciones de reflujo para proporcionar el compuesto 7e. La protección de la amina con dicarbonato de di- tere-butilo, seguido por la: hidrólisis de éster proporcionó el ácido 7g. El reordenamiento de Curtís del compuesto 7g utilizando fosforazidato de difenilo (DPPA) , seguido por el enfriamiento rápido , de la reacción con agua proporcionó el compuesto 7i.
El compuesto 8a se acopló con piperidina de 3-amino-4 -arilo para generar el compuesto 8b. La aminólisis de éster metílico con amoníaco en metanol, seguido por la desprotección de amina proporcionó el: compuesto 8d.
Ar3-Br Mg éter 9a racémlco_cis y trans 9c racémioo trans 9d Esquema de Reacción 9 | La adición del reactivo de1 Grignard 9b al 1-metil-1 , 2 , 5 , 6-tetrahidropiridin-3 -carboxila'to de metilo proporcionó I el compuesto 9c como una mezcla cis y trans. La epimerización i promovida por metóxido de sodio condujo a la formación exclusiva del compuesto trans termod'námicamente más estable 9d. El. grupo metilo se retiró mediante el uso de ACE-C1, seguido por el tratamiento con metanol bajo condiciones de reflujo para proporcionar el compuesto 9e. La protección de la amina secundaria como un carbamato: de bencilo, seguido por la hidrólisis de éster proporcionó el compuesto 9h. El reordenamiento de Curtís del compuesto 9h utilizando fosforazidato de difenilo (DPPA) , seguido por el enfriamiento rápido de la reacción con t-butanol proporcionó la piperidina protegida con Boc 9j. La remoción de Boc bajo condiciones ácidas proporcionó el compuesto 9k, ¡el cual se acopló con el 4 -cloroquinazolin- 8 -carboxilato de metilo para proporcionar el compuesto 91. La aminólisis del éster metílico con amoníaco en metanol, seguido por la remoción de Cbz proporcionó el compuesto deseado 9n.1 Esquema de Reacción 10 El compuesto 10a se trató ¡con formaldehído y ácido fórmico para proporcionar el N-metilo¡ 10b.
Esquema de Reacción 11 1 Como en el Esquema de Reaqción 5, el compuesto 5a se combinó con el derivado de piperidina de 3-amino-4-arilo para proporcionar el compuesto 11b. La hidrólisis de nitrilo y la remoción de Boc proporcionaron el compuesto lid.
Esquema de Reacción 12 ¡ El compuesto 12a se acopló: con ácido aril-borónico, I acetato de paladio como catalizador, s-phos como ligando en condiciones básicas para proporcionar el compuesto 12b y la remoción de Boc proporcionó el compuesto 12c.
Metodología Analítica ! La LC/MS analítica se realizó utilizando los siguientes tres métodos : ! Método A: Una Columna G18, 5 µp?, 3 x 30 mm Discovery111 se utilizó a un caudal de: 400 µ?,/p?? - ?, espira de muestra 5 µ?., fase móvil: (A) agua con 0.1% de ácido fórmico, fase móvil, (B) metanol con 0.1% ¡ de ácido fórmico; los tiempos de retención se proporcionan len minutos. Detalles del método: (I) corridas en una Bomba Cuaternaria G1311A (Agilent) con un detector de red de diodos UV/VIS G1315B (Agilent) y un detector de MS Finnigah LCQ DuoMR en modo ESI + con detección de luz UV a 254 y 280; nm con un gradiente de 15-95% de (B) en un gradiente lineal de 3.2 minutos (II) i mantener durante 1.4 minutos a 95% de (B) (III) disminuir de 95-15% de (B) en un gradiente lineal de 0.1 minuto (IV) mantener durante 2.3 minutos a 15% de (B) .
Método B : Una Columna C18, 3.5 µ??, 4.6 x 75 mm aters SymmetryR a un caudal de ; 1 mL/minuto, espira de muestra 10 la fase móvil (A) es agua con 0.05% de TFA, la fase móvil (B) es ACN con 0.05% ¡de TFA; los tiempos de retención se proporcionan en minutos. Detalles del método: (I) corridas en una Bomba Binaria 'G1312A (Agilent) con un I detector de red de diodos UV/Vis : G1315B (Agilent) y un detector . de MS Agilent G1956B (SL) en modo ESI + con detección de luz UV a 254 y 280 nm con un gradiente de 20-85% de (B) en un gradiente lineal de 10 minutos (II) mantener durante 1 minuto a 85% de (B) (III), disminuir de 20-85% de (B) en un gradiente lineal de 0.2 minutos (IV) mantener durante 3.8 minutos a 20% de (B) . ', Método C: Gradiente: 4.2 minutos/Flujo: 2 ml/minuto 99:01 - 0:100 Agua + 0.1% (en Volumen) de TFA; Acetonitrilo + 0.1% (en Volumen) de TFA; de 0.0 a 0.'2 minutos: 99:01; de 0.2 a 3.8 minutos: 99:01 -> 0:100; de 3.¡8 a 4.2 minutos: 0:100; Columna: Chromolith Performance RPiee"11; 100 mm de longitud, 3 mm de diámetro Longitud de onda: 220; nm.
HPLC Quiral, Analítica La HPLC quiral, analítica sé realizó utilizando una columna ChiralPak AD-HMR (250 X 4.6 ¡mm) de Daicel Chemical Industries, Ltd. en un sistema Agilént 1100 Series. El método utilizó un volumen de inyección de 5.0 µ??, con un caudal de 1 mL/minuto de 100% de metanol durante 15 minutos a 25 °C y una detección de luz UV a 254 y 280 nm.
HPLC Preparativa La HPLC preparativa se realizó utilizando ya sea una columna aters Atlantis dCi8 OBDMR 10 µ? (30 X 250 rain) o una columna Waters Sunfire Prep Cíe QBDMR 10 µ? (30 X 250 mm) . Las columnas se utilizaron a un caudal de 60 mL/minuto en un Sistema Waters Prep LC 4000MR equipado con una espira de muestra (10 mL) y un detector UV/Vis ISCO UA-6MR. La fase móvil se extrajo de los dos depósitos de solvente que contenían (A) agua y (B) acetonitrilo de grado HPLC. Una corrida preparativa, típica utilizó un gradiente lineal (por ejemplo, 0-60% de solvente B durante 60 minutos) .
Ejemplos Los ejemplos de trabajo presentados a continuación se proponen para ilustrar modalidades particulares de la invención y no se proponen para limitar.de ninguna manera el alcance de la descripción o las reivindicaciones.
Síntesis Química ] En esta sección, se ' proporcionan detalles experimentales para una variedad de Compuestos Ejemplares de acuerdo con la Fórmula (I) y productos intermedios de síntesis de los mismos. : Productos Intermedios de Síntesis 3-amino-4- (3-fluorofenil) irrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (1) : 1- (3 -Fluoro-fenil) -2-nitro-etanol Una solución de 3-fluorobenzaldehído (21.37 mi; 201.43 mmol; 1.00 eq.) y nitrometano (13.06 mi; 241.71 mmol; 1.20 eq.) en MeOH (40 mi) se enfrió |a -10°C. Una solución de NaOH (8.46 g; 211.50 mmol; 1.05 eq.): en H20 (20 mi) se agregó durante 10 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de -5°C. La mezcla de reacción se agitó a -5°C durante 15 minutos, durante lo cual la solución de reacción se fraguó como un sólido de color blanco. La mezcla de reacción se calentó a 0°C y se diluyó con H20 (150 mi) . Con la disolución i de todos los sólidos, se agregó HC1 ¡(4 M, 100 mi) . La mezcla de reacción se extrajo con DCM (300¡ mi x 2) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron para proporcionar el" producto intermedio deseado (34.8 g, rendimiento del 93%) . ¡ l-Fluoro-3- ( (E) -2-nitro-vinil) -bencen'o La N,N-dimetilpiridin-4-amina (2.30 g; 18.80 mmol) se agregó a una solución de 1- (3-fiuorofenil) -2-nitroetanol (34.80 g; 187.95 mmol) en anhídrido a'cético (35.53 mi; 375.90 i i mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se1 enfrió rápidamente al verterla en una solución saturada de NaHC03 agitada vigorosamente (400 mL) . El producto intermedio deseado se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con NaHC03 saturado, salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para j proporcionar el producto intermedio deseado (26.0 g, rendimiento del 83%).
Trans-l-bencil-3- (3 -fluoro-fenil) -4 - itro-pirrolidina La N-bencil-l-metoxi-N- [ (trimetilsilil) metil] -metanamina se agregó a una solución de 1-fluoro-3- [ (E) -2- I nitrovinil] benceno (6.00 g; 35.90 mmol) en DCM (50 mi). La solución de reacción se enfrió a 0°C, el TFA (0.30 mi, 3.95 mmol) se agregó gota a gota y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución ;de reacción se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró. i El material crudo se purificó por vía de BiotageMR (columna de 340 g) eluyendo con 5% de EtOAc en hexano para proporcionar el producto deseado (5.5 g, rendimiento del 51%).
(Trans-l-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -pir'rolidin-3 -ilamina La trans-l-bencil-3- ( 3 - fluorofenil) -4-nitropirrolidina (5.50 g; 18.31 mmol) se disolvió en MeOH (300 mL) . Se agregó NH3 (30 mi, 2.0 M en MeOH) y la solución se pasó a través de un cubo H (flujo 1.5 minutos/minuto, H2 completo, a 50 °C) . La solución de reacción se concentró para proporcionar el producto intermedio deseado (4.6 g, rendimiento del 92%) . LC-MS (M + H =j 271, observado = 271) . Ester propílico del ácido [trans-l-bencil-4- (3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -carbámico La 1- ({ [2- (trimetilsilil) etoxi] carbonil}oxi) -pirrolidin-2 , 5-diona (4.5 g; 17.37, mmol) se agregó a una solución de trans-l-bencil-4- (3 -fluorofenil) pirrolidin-3 -amina (4.5 g; 16.87 mmol) y DIEA (4¦ 5 mi; 25.30 mmol) en DCM (50 mi) a 0°C, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por medio de i BiotageMR eluyendo con un gradiente de 30 a 60% de EtOAc en hexano para proporcionar el producto intermedio deseado (6.0 g, rendimiento del 99%) . LC-MS (M ¡+ H = 415, observado = 415) . I i Ester propílico del ácido [trans-4- (3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -carbámico ' El AcOH (2 mL) se agregó a una solución de 2- I (trimetilsilil) etil [trans-bencil-4- (3- fluorofenil) pirrolidin- 3 -il] carbamato (2.50 g; 6.03 mmol) en EtOH (150 mi). Luego se i agregó Pd/C (1.25 g, húmedo, 10% de Pd) y la mezcla de I reacción se colocó en un agitador par (4.212 kg/cm2 (60 psi) ) y se hizo reaccionar durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado (1.96 g, rendimiento cuantitativo) . LC-MS (M + H = 325, observado = 325) .
Ester terc-butílico del ácido trans-3- {3-fInoro-fenil) -4-propoxicarbóni1amino-pi rolidin-1-carbox lico El dicarbonato de di-tere-butilo (1.27 g; 5.82 mmol) se agregó a una; solución de 2- (trimetilsilil) etil [trans-4- (3-fluorófenil)pirrolidin-3-il] carbamato (1.80 g; 5.55 mmol) y DIEA (2.2 mi; 12.26 mmol) en DCM (100 mi) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó por vía de BiotageMR eluyendo con un gradiente de 20 a 60% de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto intermedio deseado (2.0 g, rendimiento del 85%) . LC-MS (M + H = ¡425, observado = 425) . l-beNcil-4-(3-fluorofenil) pirrolidiñ-3 -amina i El trans-3- (3 -fluorofenil) -4- ( { [2- (trimetilsilil) -etoxi] carbonil}amino) -pirrolidin-l-ca'rboxilato de tere-butilo (2.4 g; 5.76 mmol) y fluoruro de N, N,|N-tributilbutan-l-amonio (20.00 mi; 1.00 M; 20.00 mmol) se disolvieron en MeOH y se i agitaron durante toda la noche a temperatura ambiente. El producto crudo se purificó por vía de BiotageM eluyendo con un gradiente de 5 a 10% de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto 1 (1.61 g, rendimiento deí 79%). LC-MS (M + H = 281, observado = 281). RMN XH {DMS0-d6) d 1.39 (s, 9H) , 1.55 (s, 1H) , 2.90-2.99 (m, 2H) , 3.24-3.26 (m, 1H) , 3.33-3.37 (m, i 1H) , 3.55-3.57 (m, 1H) , 3.60-3.68 (m, 1H) , 3.70-3.72 (m, 1H) , 7.05-7.06 (m, 1H) , 7.13-7.15 (ra, 2H) , 7.35-7.36 (m, 1H) . 4- ( (4- (3 -fluorofenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica trans (2) . IC50P|70S6K [uM] : 0.003 4- ( (1- (terc-Butoxicarbonil ) -4- (3 -fluorofenil)pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8-carboxilato de j metilo El 4 -cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo (80.00 mg; 0.36 mmol) , DIEA (0.13 mi; 0.72 mmol) y 3 -amino-4 - (3- i fluorofenil) pirrolidin-l-carboxilato ! de terc-bútilo trans, racémico (109 mg ; 0.37 mmol) se disolvieron en CH3CN y se agitaron durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se ¡disolvió de nuevo en NH3 metanólico (1.50 mi; 7.00 M; 10. mmol) y se agitaron durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto intermedio deseado. LC-MS (M + H = 452, observado = 452) . 4 - ( (4- (3 -fluorofenil)pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin- 8 -carboxa ida El HC1 en dioxano (1.5 mi;, 4.00 M; 6.00 mmol) se agregó a una solución del 3- { [8- (aminocarbonil) quinazolin- 4-il] amino} -4- (3-f luorofenil) -pirrolidiñ-l-carboxilato de terc- butilo (162 mg; 0.36 mmol) en MeOH (1.5 ral) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente . El producto precipitado resultante se filtró, s|e lavó con MeOH y éter y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto 2 (67 mg, 44% de rendimiento) como una sal de'HCl. LC- S (M + H = 352, observado = 352) . RMN ? {DMSO-d6) d 2.86-2.88 (m, 2H) , 3.39-3.42 (m, 2H) , 4.09-4.11 (d, 1H) , 4.81-4.84 (m, 1H) , 7.05 (t, 1H) , 7.17 (t, 1H) , 7.32 (q 1H) , 7.62 (t, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 8.52-8.65 (m, 4H) , 10.33 (d, 1H) .
J 4- ( (4-fenilpirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica trans (3) . IC50p70S6K [uM] : Ó.0049 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3 -amino-4 -fenilpirrolidin 1-carboxilato de tere-butilo racémico trans y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 334, observado = 334) . RMN ¾ (DMSO-d6) d 3.42-3.45 (m, 2H) , 3.78-3.86 (m, 2H) , 4.04-4.08 (m, 1H) , 5.23 (t, 1H) , 7.26-7.32 (m, 1H) , 7.32 -7.34 (m, 2H) , 7.48-7.05 (m, 2H) , 7.84 (t, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.98 (s, 1H) , 9.80 (s, 2H) .
I 4- ( (4- (2-fluorofenil) pirrolidin-3 - il ) amino) quinazolin-8-carboxamida (4). IC50p70S6K [uM] : 0.0035 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (2-f'luorofenil) pirrolidin- 1 - I· carboxilato de- tere-butilo rácémico trans y 4- I cloroquinazolin-8 -carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 352, observado = 352) . 4- ( (4- (4-fluorofenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida (5). IC50p70S6K [uM] : 0.0026 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (4-fluorofenil) pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo y1 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H ¦= 352, observado = 352) . 4- ( (4- (4-metoxifenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8-carboxamida (6). IC50p70S6K [uM] : 0.002 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (4-metoxifenil) :-pirrolidin-l-carboxilato I de tere-butilo y 4 -cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 364, observado = 364) j 4- ( (4- (3 -metoxifenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida (7). IC50p70S6K [uM] : 0.0Ó26 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el i procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (3-metóxifenil) -pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo y¡ 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. ' LC-MS (M + H = 364, observado = 364;) . 4- ( (4- (2-metoxifenil) lrrolidin-3-il ) amino) quinazol carboxamida (8). IC50p70S6K [uM] : 0.018 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (2-metoxifenil)¡-pirrolidin-l-carboxilato de terc-butilo y 4-cloroquinazolin-8 carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 364, observado = 364) i 4- ( (4- (3-clorofenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans (9). IC50p7ÓS6K [uM] : 0.0013 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (3-cloro-fenil) irrolidin-l-carboxilato de terc-butilo racémico, trans y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 368, observado =¡368/370). 4- ( (4- (2-cloro-6 -fluorofenil) irrolidin-3 -il)amino) -quinazolin- 8-carboxamida racémica, : trans (10) . IC50p70S6 [uM] : 0.007 i El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (2-cloro-6-!fluorofenil) pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cloro-quinazolin-8-carboxilato de metiloi LC-MS (M + H = 386, observado = 386/388) . 1 4- ( (4- (3-bromofenil)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans (11) . l-bencil-3- (3 -bromofenil) -4 -nitropirrolidina racémica La N-bencil-l-metoxi-Ñ- [ (trimetilsilil) metil] -metanamina (5.05 g; 20.00 mmol) se agregó a una solución de l-bromo-3- [ (E) -2 -nitrovinil] benceno ([3.80 g; 16.66 mmol) en DCM (50 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó TFA (0.14 mi; 1.83 mmol) y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por vía de BiotageMR (columna de 100 g) eluyendo con 5% de EtOAc en hexano para proporcionar el producto intermedio deseado. LC-MS (M + H = 362, observado = 360/362) . i 3- (3 -bromofenil) -4 -nitropirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo ; El Cs2C03 (0.47 g; 1.45 mmol) y cloridocarbonato de 1-cloroetilo (2.00 mi; 18.33 mmol) se agregaron a una solución de (3R, 4S) -l-bencil-3- (3 -bromofenil) -4-nitropirrolidina (2.62 g; 7.25 mmoí) en DCE (100 mi) y se agitó a 80 °C durante 2 horas. La; mezcla de reacción se filtró, el producto filtrado se concentró y el residuo se disolvió de nuevo en eOH (100 mi) .' La solución de reacción se agitó a 60 °C durante 2 horas y se concentró para proporcionar un aceite de color amarillo.
El producto intermedio anterior, DIEA (3.91 mi; 21.76 mmol) y dicarbonato de di- tere-butilo (1.90 g; 8.70 mmol) se disolvieron en DCM (100 mlj) y se agitaron durante toda la noche a temperatura ambiente.; La solución de reacción se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se i concentró. El producto crudo se purificó por vía de BiotageMR eluyendo con un gradiente de 10 a 20% de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto intermedio deseado (1.11 g, 41% de rendimiento) . LC-MS (M + H = 272, óbservado = 270/272) . 3 -amino-4 - (3 -bromofenil) pirrolidin-1- carboxilato de terc- I butilo ; El 3- (3 -bromofenil) -4-nitropirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (1.10 g; 2.96 mmol) , indio (3.40 g; 29.63 mmol) y cloruro de amonio (1.59 g; 29.63 mmol) se disolvieron en H20 (70 mi) y EtOH (70 mi) y j se calentaron a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado se concentró. E;l residuo resultante se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. LC-MS (M !+¦ H = 342, observado = 340/342) . i El compuesto se sintetizó de acuerdo con el i procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando el producto intermedio ; anterior, 3-amino-4- (3-bromofenil) pirrolidin-l-carboxilato 'de tere-butilo racémico trans y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 413, observado = 413) . ; 4- ( (4- (3 -f luorofenil) - 1 -metilpirrolidin- 3 -il) amino) quinazolin- 8 - carboxamida racémica, trans (12) .
IC50p70S6K [µ?] : 0.023 i (4- (3- fluorofenil) -l-metilpirrolidin-3-il) carbamato de 2- (trimetilsilil) etilo 1 El [4- (3-f luorofenil)pirrolidin-3-il] carbamato de 2 - (trimetilsilil) etilo (300.00 mg:; 0.92 mmol), ácido fórmico (0.10 mi; 2.31 mmol) y formaldehído (0.09 mi; 1.11 mmol) se disolvieron en EtOH y se ,agitaron durante 3 horas a 80°C. La solución de reacción se concentró para proporcionar el producto intermedio deseado. LC-MS (M + H = 339, observado = 339) . 1 4- (3 -fluorofenil) -l-metilpirrolidin-3 -amina [4- ( 3 - fluorofenil ) - 1 -metilpirrolidin-3 - il] carbamato de 2- (trimetilsilil) etilo (300.00 mg; Oí.89 mmol) y fluoruro de N, , N- tributilbutan-l-amonio (5.00 ! mi; 1.00 M; 5.00 mmol; i 5.64 eq.) se disolvieron en MeOH y se agitaron a i temperatura ambiente durante 3 horas. El producto crudo se i purificó por medio de la HPLC preparativa para proporcionar el producto intermedio deseado (150 mg, 55% de rendimiento). LC-MS (M + H = 195 observado = 195).
El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 I utilizando el producto intermedio anterior, 4- (3-fluorofenil) -l-metilpirrolidin-3-amina racémica, trans y 4 -cloroquinazolin- 8 -carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 366, observado = 366) . '. 4- ( (-4- (naftalen-2-il) irrolidin- 3 il) amino) quinazolin-8 -carboxamida racémica, trans (13) .
El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (naftalen-2-il) pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cloroquinazolin- 8 -carboxilato de metilo. LC-MS ( + H = 384, observado = 384) . , 4- ( (4- (naftalen-l-il)pirrolidin-3-il), amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans (14) .
El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (naftalen-l-il) pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans ! y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H =: 384, observado = 384) 6-metil-4- ( (4-fenilpirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida (15) . IC50p70S6K [nM] : 349 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el i procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4-fenilpirrolidi -l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cloro-6-metilquinazolin-8-carboxamida. LC-MS (M + H = 348, observado = 348) . 2-metil-4- ( (4-fenilpirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida (16) . IC50p70S6K [uM] : 0.006 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4-fenilpirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4 -cíoro-2 -metilquinazolin- 8 -carboxamida. LC-MS (M + H = 348, observado = 348) . 4- ( (4- (4-fluorofenil) irrolidin-3 - il ) amino) -2-metilquinazolin- 8 -carboxamida (17) . lt50p70S6K [uM] : 0.0024 I El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (4 - fluorofenil) pirrolidin-l-carboxilato de terc-butilo y 4-cloro-2-metilquinazolin-8-carboxamida. LC- S (M + H = 366, observado = 366) . ! 4- ( (4- (4-metoxifenil) irrolidin-3-ilj amino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida (18) . IC50p70S6K [uM] : 0.0018 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (4 -metoxifenil) pirrolidin-l-carboxilato de terc-butilo y 4-cloro-2-metilquinazolin-8-carboxamida. LC-MS ( + H = 378, observado = 378) . I 4- ( (4- (4-fluorofenil) -l-metilpirrolidin-3-il) amino) quinolin-8-carboxamida (19) . IC50p70S6K [uM] : O1.5 Ester terc-butílico del ácido 3- (8-c ano-quinolin-4-ilamino) -4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-l-carboxílico El 4-cloroquinolin-8-cabon'itrilo (200 mg; 1.06 mmol) , 3-amino-4- (4-fluorofenil)pirrolidin-l-caboxilato de I tere-butilo (386 mg; 1.38 mmol) y K2C03 (732 mg, 5.30 mmol) se disolvieron en DMF (7 mL) y se agitaron a 80-100°C durante 7 I días. El material de reacción se purificó directamente por vía de HPLC para proporcionar el producto intermedio deseado (50 mgs) . LC-MS (M + H =.433, observado = 433). RMN lU (400 MHz , DMSO-Ds) : 3.3890 (m, 2H) , 3.8405 (m, 2H) , 4.1107 (m, 1H) , 4.9560 (m, 1H) , 6.7967 (m, 1H)|, 7.1788 (t, 2H) , 7.5442 (m, 2H) , 7.8425 (m, 1H) , 8.2160 ('s, 1H) , 8.5086 (m, 2H) , 8.7933 (m, 1H) , 9.1442 (d, 1H) , 9.8576 (m, 1H) , 9.9730 (m, 1 1H) , 10.0985 (m, 1H) . 3- ( (8-cianoquinolin-4 -il) amino) -4- (4÷fluorofenil)pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo El 3- [ (8-cianoquinolin-4-il) amino] -4- (4-fluorofenil) -pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (20 mg; 0.05 mmol) y K2C03 (51 mg; 0.37 mmol') se disolvieron en DMSO (5 mL) . El H02 (179 mg; 1.85 mmol) se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 50°C. El producto crudo se purificó por vía de la HPLC . preparativa I para proporcionar el producto intermedio deseado (35 mg) . LC-MS (M + H = 451, observado = 451) . 4- ( (4- (4-fluorofenil) -l-metilpirrolidi'n-3 -il) amino) quinolin- I I 8-carboxamida i i El 3- { [8- (aminocarbonil) quinolin-4-il] amino} -4- (4-fluorofenil) irrolidin-l-carboxilato ¡de tere-butilo (25 mg; 0.02 mmol) se disolvió en HC1 en dioxano (0.06 mi; 4.00 M; 0.22 mmol) y se agitó durante 30 minutos. El producto precipitado resultante se filtró, se lavó con éter y luego se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto 14 (21 mg) . LC-MS (M + H = 351, observado = 351) . RMN XH (400 MHz , DMSO- D6) : 3.3890 (m, 2H) , 3.8405 (m, 2H)|, 4.1107 (m, 1H) , 4.9560 (m, 1H) , 6.7967 (m, 1H) , 7.1788 (,t , 2H) , 7.5442 (m, 2H) , 7.8425 (m, 1H) , 8.2160 (s, 1H) , 8.5086 (m, 2H) , 8.7933 (m, 1H) , 9.1442 (d, 1H) , 9.8576 (m, 1H) 9.9730 (m, 1H) , 10.0985 (m, 1H) . 4- ( (4-fenilpirrolidin-3-il) amino) quiriolin- 8 -carboxamida (20) . i El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 19 utilizando 3-amino-4-fenil-pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo y 4-cloroquinolin-8-carbonitri'lo de metilo. LC-MS (M + H = 333, observado r 333) . | 4- ( (4- (3-fluorofenil) pirrolidin-3 -il) amino) guiñolin- 8 -carboxamida (21) . IC50p70S6K [uM] : 0.|013 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 19 utilizando 3-amino-4- (3-fluorofenil) pirrolidin-l-carboxilato de terc-butilo y 4-cloroquinolin-8-carbonitrilo. LC-MS (M + H = 351, observado = 351) . ! 4- ( (4- (2-fluorofenil) pirrolidin-3 -il) amino) guinolin-8-carboxamida (22) . IC50p70S6K [uM] : 0.0094 i El compuesto se sintetizó de acuerdo con el I procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 19 utilizando 3-amino-4- (2-fluorofenil j irrolidin-l-carboxilato de terc-butilo y 4-cloroquinolin-8-c rbonitrilo. LC-MS (M + H = 351, observado = 351) . 4- ( (4- (2-metoxifenil)pirrolidin-3-il)amino)quinolin-8-carboxamida (23) . IC50p70S6K [uM] : 0.046 El compuesto . se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 19 utilizando 3-amino-4- (2-metoxifenil) pirrolidin-l-carboxilato de terc-butilo y 4-cloroquinolin-8:-carbonitrilo de metilo. LC-MS (M + H = 363, observado = 363) 4- ( (4- (3-metoxifenil)pirrolidin-3-il)amino)quinolin-8-carboxamida (24) . j El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 19 utilizando 3-amino-4- (3-metoxifenilj pirrolidin-l-carboxilato de terc-butilo y 4-cloroquinolin-8-carbonitrilo. LC-MS (M + H = 363, observado = 363) . ¡ 4- ( (4- (4 -metoxifenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinolin-8-carboxamida (25) . ¡ El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 19 utilizando 3-amino-4- (4-metoxifenií)pirrolidin-l-carboxilato I de terc-butilo y 4-cloroquinolin-8-carbonitrilo. LC-MS ( + H = 363, observado = 363) . ¡ Amida del ácido trans-4- (4-fen:ilcarbamoil-pirrolidin-3 - ilamino) -quinazolin-8 -carboxílico (26) . ICS0p70S6K [uM] : I 0.022F ¡ Ester 3-etílico de éster 1-terc-butílico del ácido (trans) -4- i benci1oxicarbonilamino-pirrolidin-1, 3-dicarboxílico El clorhidrato de 3-etil- (trans) -4-aminopirrolidin- 1, 3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (500 mg; 1.70 mmol) y DIEA (886 µ?; 5.09 mmol) se disolvieron en DMF (17 mi). La solución se enfrió a 0°C, el clorofórmiato de bencilo (358; 2.54 mmol) se agregó gota a gota por, vía de una jeringa y la reacción se agitó durante toda lia noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó H20 y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos se secaron, se concentraron en Si02 y se purificaron por vía de Biotage MR i (columna de 10 g) utilizando 1% j de MeOH en DCM para proporcionar el producto intermedio deseado (600 mg, i rendimiento del 43%. LC-MS: (M-Boc) + H = 293, observado. = 293) i (áster 1-terc-butílico del ' ácido (trans) -4-benciloxicarbonilamino-pirrolidin-1 , 3 -dicarboxilico) El éster-3-etílico del éster 1-terc-butílico del i ácido (trans) -4-benciloxicarbonilamino-pirrolidin-l , 3 -dicarboxílico (284 mg; 0.72 mmol) se¡ disolvió en THF (5 mi) y luego se trató con LiOH (0.72 mi; ¡ 3.00 M; 2.17 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con H20 y se lavó con EtOAc . La capa acuosa se acidificó con KHS04 sólido y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos se lavaron con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto intermedio deseado (rendimiento cuantitativo) como un sólido de color blanco. RMN 1H (en DMSO) : 1.39 (s, 9H) , 2.93 (m, 1H) , .3.07 (m, 1H) , 3.51-3.55 (ra, 3H) , 4.23 (m, 1H) , 7.32-7.38 (m, 5H) , 7.70 (m, 1H) , 12.5 (s, 1H) . + H = 265, observado = i 265.· j Ester terc-butílico del i ácido (trans) -3-benciloxicarbonilamino-4-fenilcarbamoil-pirrolidin-l-carboxílico ¡ El éster 1-terc-butílico ¡ del ácido (trans) -4-benciloxicarbonilamino-pirrolidin-1, 3:-dicarboxilico (270 mg; 0.74 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol '(105 mg, 0.78 mmol) se disolvieron en DMF (5 mL) y se agitaron durante 5 minutos i hasta que los sólidos se disolvieron 'completamente. Se agregó i anilina (81 µ?; 0.89 mmol) y| clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (193 mg, 1.01 mmol) y la solución de color amarillo se agitó durante 90 minutos a 50°C. La reacción se enfrió rápidamente con H20 (40 mL) y i MeOH (5 mL) . El producto precipitado resultante se filtró para proporcionar el producto intermedio deseado (293 mg, rendimiento del 90%). LC-MS: (M-Bocj + H = 340, observado = 340. i i RMN 1H (en DMSO) : 1.39 (s, 9H) , 3.10 (m, 2H) , 3.35 (m, 1H) , 3.63-3.67 (m, 2H) , 4.27 (m, 1H) , 5.01-5.04 (ra, 2H) , 7.04-7.07 (t, 1H) , 7.22-7.32 (m, 7H) , 7.56-7. 51,8 (d, 2H) , 7.72 (d, 1H) , i 10.03 (S, 1H) . ¡ I Ester metílico del ácido 4- ( (trans) l-terc-butoxicarbonil-4-fenilcarbamoil-pirrolidin-3-ilamino) -,quinazolin-8-carboxílico El éster terc-butílico j del ácido (trans) -3-benciloxicarbonilamino-4 -fenilcarbamoll-pirrolidin-1- i carboxílico (286 mg; 0.65 mmol) se disolvió en MeOH (15 mi). El Pd al.10%-C (143 mg) se agregó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 (balón) durante toda la noche. La reacción; se filtró a través de celite y se concentró. El material crudo del 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo anterior (138 mg; 0.65 mmol) y DIEA (325; 1.87 mmol) se disolvieron en THF (5 mi) y se agitaron a 60 °C durante ! 4 días. La mezcla de reacción se concentró¦ y se purificó por vía de la HPLC preparativa para proporcionar el producto intermedio deseado (300 rag, rendimiento del 80% en 2 pasos) como un sólido de color blanco. LC- S: M + H = 492, observado = 492. RMN XH (en DMSO) : 1.43 (s, 9H) , 3.43-3.51 (m, ' 3H) , 3.87-3.91 (m, 2H) , 5.17 (d, 1H) , 7.03-7,06 (t, 1H) , 7.28-7.30 (t, 2H) , 7,53-7.55 (d, 2H) , 7.83 (t, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 8.55-8.57 (d, 1H) , 8.69 (d, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 9.00.-9.90 (s, ,2H), 10.1 (s, 1H) .
Amida del ácido 4- ( (trans) -4-fenilcarbamoil-pírrolídin-3-ilamino) -quinazolin- 8 -carboxílico El éster metílico del ácido 4 - ( (trans) -1-terc-butoxicarbonil-4 -fenilcarbamoil-pirrólidin-3 -ilamino) -quinazolin- 8 -carboxílico (290 mg; 0J48 mmol) se disolvió en iPrOH (2 mi) , DMSO (4 mi) e hidróxido de amonio (4 mi) y se agitó durante toda la noche a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró parcialmente, t se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos se lavaron con NaOH 1 N y salmuera, se secaron sobre Na2SO¿, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó por vía de la HPLC preparativa. El material purificado anterior (153 mg; 0.26 mmol) se disolvió en dioxano '(3 mL) y HC1 4.0 M en dioxano (3 mL) y se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se lavó con MeOH (2x) para proporcionar el compuesto (114 mg, rendimiento del 98%) como un sólido de color blanco. LC-MS: M + H = 377, observado = 377. RMN XH (jen DMSO) : 3.39-3.87 (m, 5H) , 5.21 (t, 1?) , 7.05-7.08 (t, I 1H) , 7.29-7.32 (t, 2H) , 7.58-7.63 (d, 2H) , 7.84 (t, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H) , 8.77 (S, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 9.54 (s'f 1H) , 9.66 (s, lH), 10.6 (s, 1H) . ; 4- ( (4 -fenilpiperidin-3 -il) amino) quiná.zolin-8 -carboxamida racémica, trans (27) . IC50p70S6K [uM]¡: 0.0063 3- ( (8 - CarbamoiIquinazolin-4 - il) amino) -4-fenilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo · El 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo (750 mg; 3.37 mmol) , DIEA (1.21 mi; 6.74 mmol) y 3-amino-4-fenilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans (959.00 mg; 3.47 mmol) se . disolvieran en CH3CN (5 mL) y se agitaron a 45 °C durante 72 horas. lia mezcla de reacción se concentró. 1 El residuo crudo anterior ¡se disolvió en amoníaco metanólico (4.8 mi; 7.00 M; 33.69 mmol) y se agitó durante toda la noche a 60 °C. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió de nuevo en HCl en MeOH (5.00 mi; 4.00 M; 20.00 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el producto precipitado se lavó con MeOH y éter para proporcionar el i compuesto 27 (1,000 mg, rendimiento i del 81%) . LC-MS (M + H = 421, observado = 348) . RMN 1H (DMSC-d6) d 1.69-1.70 (m, 1H) , 1.79 (d, 1H) , 2.50-2.51 (m, 1H) , 3.00-3.03 (m, 2H) , 3.18 (d, 1H) , 4.62-4.66 (m, 1H) , 7.05 (t, 1H) , 7.16 (t, 2H) , 7.29 9t, 2H) , 7.54 (t, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.30 (d, 1H) , I 8.47-8.49 9d, 2H) . i 4- ( (4- (3-fluorofenil) piperidin- 3 - il ) mino) quinazolin- 8 -carboxamida trans racémica (28) . [uM] : 0.0018 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (3-fluorofenil) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo trans racémico >y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 366, observado = 366) . 4- ( (4-fenilpiperidin-3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida racémica, cis (29) . ! El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4-fenilpiperidin-l-carboxilato de terc-butilo racémico, cis y -cloroquinazolin- 8 -carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 348, observado = 348) . R N 1H (DMSC-d6) 5 1.98-2.20 (d, 1H) , 2.60-2.70 (m, 1H) , 3.50-3.56 (ra, 4H) , 5.34 (d, 1H) , 6.91 (t, 1H) , 7.14-7.21 (m, 3H) , 7.76 (t, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 8.52-8.55 (m, 3H) , 8.72 (d, 1H) , 9.16 9d, 1H) . 4- ( (4- (3- (trifluorometil) fenil) piperid.n-3 -il) amino) -quinazolin- 8 -carboxamida racémica, trans (30) . IC5pp70S6K [uM] : 0.0021 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3 -amino-4 - (3 - (trifluorometil) fenil) iperidin-1-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cloroquinazolin- 8 -carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 416, observado = 416) . ' 4- ( (4- (m-tolil)piperidin-3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida racémica, trans (31) . IC50p70S6K [uM] : 0.0031 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (m-tolil) ipéridin-l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 362, observado = 362) . 4- ( (4- (4-fluorofenil) piperidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans (32). IC50p70S6K [uM] : 0.0032 I El compuesto se sintetizó de acuerdo con el i procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (4-fluorofenil) piperidin-l-carboxilato tere-butilo racémico, trans y 4 -cloroquinazolin- 8 -carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 366, observado = 366) . 3 -amino-4 - (4 -clorofenil) piperidin- 1-carboxilato de terc-butilo racémico, trans (33) . ! 1-Metil-l, 2 , 5, 6- tetrahidropiridin-3 -carboxilato de metilo i El K2C03 (50 g; 361.78 mmol) se agregó a una solución de bromhidrato de 1-metil-l , ¡2 , 5 ,6 -tetrahidropiridin-3 -carboxilato de metilo (50 g; 211,77 mmol) en H20 (50 mi) y DCM (250 mi) y se agitó a 'temperatura ambiente durante 30 minutos. La capa orgánica se separó,; se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar el producto intermedio deseado', (34 g, rendimiento cuantitativo) . 4- (4-clorofen.il) -1-metilpiperidin-3 -carboxilato de metilo El bromo (4 -clorofenil) magnesio (47. mi; 1.00 M; 47.27 mmol) se agregó a una solución del 1-metil- 1 , 2 , 5 , 6-tetrahidropiridin-3 -carboxilato de i metilo (5.24 g; 33.76 I mmol) en éter (150 mi) a -10 °C durante 45 minutos. La mezcla i de reacción se agitó durante 20 minutos y luego se enfrió rápidamente con NH4C1 saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por vía de BiotageMR eluyendo con un gradiente de 20 a 60% de EtOAc en hexano con 4% de TEA para proporcionar el producto intermedio deseado como una mezcla de isómeros cis y trans (2.8 g!) . 4- (4 -clorofenil) -l-metilpiperidin~3-carboxilato de metilo racémico, trans ; i El metóxido de sodio (4.3 g; 19.83 mmol) se agregó a una solución del 4- (4-clorofenil) -l-metilpiperidin-3-carboxilato de metilo (5.3 g; 19.83 mmol) en MeOH (100 mi) y I se agitó a 60 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se diluyó con ¡EtOAC (100 mi) , se lavó con NH4C1 saturado y salmuera, se seco sobre MgS04 , se filtró I y se concentró para proporcionar el producto intermedio trans 1 i deseado (4.9 g, rendimiento del 92%) . RMN 1H (DMS0- 6) d 1.91 (m, 1H) , 2.20-2.22 (m, 1H) , 2.78 (s, 3H) 2.99-3.01 (m, 1H0, 3.06-3.25 (m, 2H) , 3.31-3.52 (m, 2H) , 3.36 (s, 1H) , 7.22 (d, 2H) , 7.43 (d, 2H) . i 3-metil-4- (4-clorofenil)piperidin-l, 3-dicarboxilato de 1- terc-butilo racémico, trans ; El Cs2C03 (1.19 g; 3.65 j mmol) se agregó a una solución de 4- (4-clorofenil) -l-mettilpiperidin-S-carboxilato " de metilo racémico, trans (4.89 g; 18.26 mmol) en DCE (100 mi). El cloridocarbonato de 1-cloroetilo (2.99 mi; 27.39 mmol) se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 80° C durante 1 hora. La reacción 'se concentró, el residuo se disolvió de nuevo en MeOH (100 j mi) y se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió de nuevo en DCM ', (100 mi). El DIEA (9.84 mi; 54.79 mmol) y dicarbonato de jdi-tere-butilo (4.78 g; 21.92 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se agitó I durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó con salmuera, se secp sobre Na2S04, se filtró i y se concentró. El material crudo ¡se purificó por vía de Biotage" eluyendo con un gradiente de 10 a 25% de EtOAc en hexano para proporcionar el producto ¡ intermedio deseado (4.8 g, rendimiento del 74%). LC-MS (M + H = 354, observado = 354) . ' I Acido 1- (terc-butoxicarbonil) -4- (4 clorofenil)piperidin-3- carboxílico racémico, trans ¡ El 3-metil-4- (4-clorofenil) piperidin-1, 3-dicarboxilato de 1-tere-butilo (4.80 g; 13.57 mmol) y LiOH (0.97 g; 40.70 mmol) se disolvieron; en THF (20 mi) y H20 (20 mi) y se agitaron durante toda la [ noche a 40°C. Se agregó i ácido acético para ajustar el pH a 5. El producto se extrajo con DCM, se lavó con, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar j el producto intermedio deseado (3.66 g, rendimiento ! del 79%). S [240, fragmentación, M+l menos C (0) -O- t-Bu] . 3 -amino-4 - (4-clorofenil)piperidin-1-carboxilato de fcerc- i i utilo racémico, trans > I El ácido 1- (terc-butoxicarbonil) -4- (4 -clorofenil) - i piperidin-3 -carboxílico (1.4 g; 4.12 mmol), azidofosfato de difenilo (1.10 mi; 4.94 mmol) y TEA '(1.74 mi; 12.36 mmol) se disolvieron en DCE (5 mi) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró i y se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en tolueno (10 mi) y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó H20 (445 mg; 24.72 mmol) y la reacción se calentó de nuevo a reflujo durante 12 horas . La mezcla de reacción se concentró y el material crudo se purificó por medio de BiotageMR eluyendo con un gradiente de 20 a 60% de EtOAc en hexano para proporcionar el compuesto 33 (577 mg) . LC-MS (M + H = 311, observado pequeño 311) . 3-amino-4- (3-fluoro-4 -metilfenil) iperidin-l-carboxilato de bencilo trans, racémico (34) ¡ 4- (3 -fluoro-4 -metilferíil) -l-metilpiperidin-3 -carboxilato de i metilo Una solución del 4-bromb-2-fluoro-l-metilbenceno (3.70 g; 20 mmol) , en éter (25 mL) se ' agregó gota a gota a una suspensión de Mg (0.49 g; 20.75 mmol) en éter (20 mi) durante 20 minutos para mantener un reflujp suave y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se enfrió a -10 fe y una solución de 1-metil-1 , 2 , 5 , 6-tetrahidropiridin-3 -carboxilato de metilo (1.90 g 10 mmol) en éter (20 mi) se agregó gota a gota durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NH4C1 acuoso saturado (35 mi) y se diluyó con EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se aisló, se lavó con NH4'ci y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó por medio de BiotageMR eluyendo con un gradiente de 30 a 50% de EtOAc en hexano con 4% de TEA para proporcionar el producto deseado (2.0 g, rendimiento del 62%) como una mezcla de isómeros cis y trans . LC-MS (M + H = 311, observado = 266) . 4- (3-fluoro-4-metilfenil) -l-metilpiperidin-3 -carboxilato de metilo racémico, trans El NaOMe (1.6 g; 7.54 'mmol) se agregó a una solución del 4- (3-fluoro-4-metilf;enil) -l-metilpiperidin-3 -carboxilato de metilo (2.0 g; 7.54 mmol) en MeOH (30 mi) y se agitó durante 4 horas a 60°C. La1 mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto intermedio deseado (1.64 g, rendimiento del 82%). ¡ 3 -metil-4- (3-fluoro-4-metilfenil)piperidin-l , 3 -dicarboxilato de 1-bencilo racémico, trans ! El Cs2C03 (0.40 g; 1.23 mmol) se agregó a una solución del 4- (3-fluoro-4-metilfenil) -l-metilpiperidin-3 -carboxilato de metilo racémico, trans (1.64 g, 6.17 mmol) en DCE (100 mi). El cloridocarbonato dé 1-cloroetilo (0.71 mi; 6.48 mmol) , se agregó gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. La | mezcla de reacción se concentró, se disolvió de nuevo en MeOH (100 mi) y se agitó durante toda la noche a 60°C. La! mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió en |DCM (100 mi), DIEA (2.22 mi; 12.34 mmol) y 1- {[ (benciloxi) carbonil] oxi }pirrolidin-2 , 5-diona (1.61 g; 6.48 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La j ¡ solución de reacción se lavó con ¡ salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró^ El material crudo se purificó por vía de BiotageMR eluyendo con 20% de EtOAc en hexano) para proporcionar el producto intermedio deseado (1.2 g, rendimiento del 50%, dos pasos) . LC-MS (M + H = 386, observado = 386) . ! Acido 1 - ( (benciloxi) carbonil) -4- (3 -fluoro-4 -metilfenil) -piperidin-3 -carboxilico racémico, trans El 3-metil-4- (3-fluoro-4 -metilfenil) piperidin-1, 3- i dicarboxilato de 1-bencilo (1.20 3.11 mmol) y LiOH (0.22 g; 9.34 mmol) se disolvieron en H20 !(5 mi) y THF (5 mi) y se I agitaron durante toda la noche a: 40 °C. Se agregó ácido acético para ajustar el pH a 5. El ¡ producto se extrajo con DCM (50 mi x 2) . Los extractos orgánicos, combinados se secaron sobre Na2S04, se .filtraron; y se concentraron. El material crudo se purificó por vía de BiotageMR eluyendo con 20 a 50% de EtOAc en hexano) para proporcionar el producto i intermedio deseado (0.8 g, rendimiento del 70%). LC-MS (M + H = 372, observado = 372) . ¡ j 3-amino-4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperidin-l-carboxilato de bencilo racémico, trans j El ácido 1- [ (benciloxi^carbonil] -4- (3-fluoro-4-metilfenil) iperidin-3 -carboxílico (457.00 mg; 1.23 mmol) y TEA (0.52 mi; 3.69 mmol) se disolvieron en DCE (5 mi). Se agregó azidofosfato de difenilo (0.33 mi; 1.48 mmol) y la j solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con tolueno, se lavó con NaHC03 y salmuera, se secó¡ sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en tolueno (5 mi) y se agitó a 110 °C durante : 4 horas. Se agregó 2-metilpropan-2-ol (0.33 mi; 3.69 mmol) y la solución se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se disolvió de nuevo en MeOHi (3 mi) , se agregó HC1 en dioxano (3.00 mi; 4.00 M; 12.00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, . se trituró con éter y se filtró para i proporcionar el compuesto 34 (240 mg, rendimiento del 47%) .
LC-MS (M '·+ H = 415, observado = 3|43) . RMN ? (DMSC-d6) d 1.68-1.73 (m, 1H) , 2.21 (s, 1H) , 2.84-2.88 (m, 3H) , 3.35-3.39 (m, 1H0< 3.56 (3.63 (m, 2H) , 4.07 (d,| 1H) , 4.48 (d, 1H) , 5.11 i (s, 2H) , 7.09 (d, 1H) , 7.18-7.26 (m,¡ 2H), 7.39-7.41 (m, 5H) , 3- ( (8-carbamoilquinazolin-4-il) amino) j-4- (3-fluoro-4-metilfenil) piperidin-l-carboxilato del bencilo racémico, trans (35) . ICS0p70S6K [nM] : 1000 j El 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo (120 I i mg; 0.54 mmol) , DIEA (0.39 ml; 2.16; mmol) y diclorhidrato de 3-araino-4- (3-fluoro- 4 -metilfenil ) piperidin-l-carboxilato de bencilo racémico, trans (230 mg; 0.56 mmol) se disolvieron en CH3CN y se agitaron a 40 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió de nuevo en amoníaco metanólico (0.77 ml; 7.00 M; 5.39 mmol) y se agitó durante i toda la noche a 45 °C. La mezcla de reacción se concentró y el I producto crudo se purificó por vía de la HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 35 '(150 mg, rendimiento del I 54%). LC-MS (M + H = 514, observado = 514) . 4- ( (4- (3-fluoró-4-metilfenil)piperidÍn-3-il) amino) quinazolin-8 -carboxamida trans, racémica (36) El 3-{ [8- (aminocarbonil) quinazolin-4-il] amino} -4-(3-fluoro-4-metilfenil)piperidin-l-ca'rboxilato de bencilo (23 mg; 0.04 mmol) se disolvió en EtOH (1.5 ml) . El amoniato de ácido fórmico (28 mg; 0.45 mmol) y Pd(OH)2 (30 mg; 0.02 mmol; 50% húmedo) se agregaron y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 20 minutos. El prodúcto crudo se purificó i ¡ directamente por vía de la HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 36. LC-MS (M + H = 380, ¡observado = 380) . RMN XH (DMS0-d6) d 2.09 (s, 3H) , 2.21 (m,; 1H) , 3.13-3.24 (m, 2H) , 3.52-3.59 (d, 1H) , 3.72-2.77 (d, \ 1H) , 4.86-4.90 (m, 2H) , 5.20-5.25 (m, 1H) , 7.01-7.07 (m, 3H)j, 7.68 (t, 1H) , 8.26-8.29 (d, 1H) , 8.54-8.56 (d, 1H) , 8.65 (s,; lH) . 4- ( (4- (3-fluorofenil) iperidin-3-il) ámino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida racémíca, trans (37) . IC50p70S6K [nM] : 2.5 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (3-fluorofenil) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cíoro-2-metilquinazolin-8-carboxamida. LC-MS (M + H = 380, observado = 380) . 2-etil-4- ( (4- (3-fluorofenil) piperidin;- 3 -il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans (38) . l'C5op 0S6K [uM] : 0.0017 El compuesto ' se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (3-fluorofenil) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cloro-2-etilquinazolin-8- 2-etil-4- ( (4-fenilpiperidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans (39) . IC½0p70S6K [uM] : 0.0048 El compuesto se- sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3 -amino-4-fenilpiperidin 1-carboxilato de terc-butilo racémico, trans y 4-;cloro-2-etilquinazolin-8-carboxamida . LC-MS (M + H = 376, observado = 376) . 2-metil-4- ( (4-fenilpiperidin-3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxatnida racémica, trans (40) . IC5|,p70S6K [uM] : 0.0064 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3 -amino-4 - fenilpiperidin -carboxilato de terc-butilo racémico, trans y 4-cloro-2-metilquinazolin-8-carboxamida. LC-MS (M + H = 362, observado = 362) . 4- ( (4-fenilpiperidin-3-il) amino) guiñolin- 8 -carboxamida racémica, trans (41) . \ El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 19 utilizando 3 -amino-4 -fenilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y -cloro-8-cianoguinolin-3-carboxilato de etilo. LC-MS (M + H =i 347, observado = 347) . 8-Carbamoil-4 - (4-fenilpiperidin-3 - il)', amino) guiñolin- 3 -carboxilato de etilo racémico, trans i (42) .
I El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 19 utilizando 3 -amino-4 -fenilpiperidin-i 1- carboxilato de terc- i butilo racémico, trans y éster 4÷cloro-8-cianoquinolin-3-etílico. LC-MS (M + H = 419, observado = 419) . ácido 8-carbamoil-4- ( (4-fenilpiperidi'n-3-il) amino) guinolin-3 -carboxílico racémico, trans (43) . i El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 19 utilizando 3-amino-4-fenilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo trans, racémico y ácido 4 -cloro- 8 -cianoquinolin-3 -carboxílico. LC-MS (M + H = 391, observado = 391).
I 4- (3-fluoro-4-metilfenil)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans (44) . i El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (3-fluoro-4'-metilfenil) pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (racémico-trans) y 4- I cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 365, observado=365) . : 4- (3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3-il) amino) -quinazolin-8 -carboxamida racémica, 'trans (45) . IC50p70S6K tnM] : 1.9 i El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (racéraico-trans) y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 419, observado=419) . ! 4-(((3S,4R)-4- (3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida (46) . IC50p70S6K [nM] : 2.6 i El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8 -carboxamida . ¡ (trans_racémica) . LC-MS (M+l = 419, óbservado=419) .
I 4- ( ( (3R, 4S) -4- (3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida (47) . IC50p70S6K [nM] : 160 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3- í il) amino) quinazolin-8 -carboxamid . ! (trans racémica) . LC-MS (M+l = 419, bbservado=419) . 4- (3- (trifluorometil) fenil) irrolidiñ-3 -il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans (48) . ¡ El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (3- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (racémico-trans) y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 402, observado=402 ) . i 4- ( ( (3S, 4R) -4- (3- (trifluorometil) fenil) irrolidin-3 - I il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida (491) . IC50p70S6K [nM] : 60 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (3- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3 - i il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida ( trans_racémica) LC-MS (M+l 4- ( ( (3R, 4S) -4- (3- (trifluorometil) fenil) irrolidin-3 - i i1 ) amino).quinazolin- 8 - carboxamida (5P) . IC50p70S6K [nM] : 3 El compuesto se aisló por medio de la cromatografí quiral de 4- (3- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida ( trans_racémica) . LC-MS (M+l = 402 I observado=402 ) . , ! 4- (3- (trifluorometil) fenil)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8 -carboxamida racémica, cis (51) . ¡ El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (3- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (Cis_racémico) y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = :402, observado=402 ) . 4- (4- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin 8 -carboxamida racémica, trans (52) .. IC50p70S6K [nM] : 6.5 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 i utilizando 3-amino-4- (4- (trifluorómetil) fenil) pirrolidin-1- I carboxilato de tere-butilo (racémico-trans) y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 402, observado=402) . i j 4- ( ( (3R, 4S) -4- (4- (trifluorometil) feni'l) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida (53!) . IC50p70S6K [nM] : 66 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía i quiral de 4- (4 - (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida ('trans_racémica) . LC-MS (M+l = 402, observado=402) . ¡ ! 4- ( ( (3R, 4R) -4- (4- (trifluorometil) fenil) irrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida (54) . IC50p70S6K [nM] : 1.3 El compuesto se aisló por ¡medio de la cromatografía quiral de 4- (4- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3 -il) mino) quinazolin-8 -carboxamida. . ; (trans_racémica) . LC-MS (M+l = 402, observado=402) . ;' i 4- (3- (trifluorometoxi) fenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin- i 8 -carboxamida racémica, cis (55) . IC5óp70S6K [nM] : 9.0 i El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (3- (trifluorometoxi) fenil) pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo ¡ (cis-trans) y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 418, i observado=418 ) . 8 -carboxamida racémica, trans (56) . IC50p70S6K [n ] : 2.4 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (3 - (trifluorometoxi) fenil) pirrolidin-1- i carboxilato de tere-butilo (racémico-trans) y 4-cloroquinazolin- 8 -carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 418, observado=418 ) . ' 4- ( ( (3R,4S) -4- (3- (trifluorometoxi ) feríil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida) (57) . IC50p70S6K [nM] : 2.1 i El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (3- (trifluorometoxi) fenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida . (trans_racémica) . LC-MS (M+l = 418, observado=418) . ! 4- ( ( (3R, 4R) -4- (3- (trifluorometoxi) fehil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida (5¿) . IC50p70S6K [nM] : 0.98 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía i quiral de 4- (3- (trifluorometoxi) fenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin- 8-carboxamida (trans_racémica) LC-MS (M+l = 418, observado=418) . 1 4- (4- (trifluorometoxi) fenil) irrolidirí-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans (59) . IC50^70S6K [nM] : 1.7 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (4- (trifluoromtetoxi) fenil) pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo .(racémico-trans) y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 418, observado=418 ) . ! I 4- ( ( (3R, 4S) -4- (4- (trifluorometoxi) f nil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin- 8-carboxamida (60) . IC50p70S6K [nM] : 120 El compuesto se aisló por ¡medio de la cromatografía quiral de 4- (4- (trifluorometoxi) fenil) irrolidin-3 - i il) amino) quinazolin- 8-carboxamida. ¡ (trans_racémica) . LC-MS I (M+l = 418, observado=418) . ; 4- ( ( (3S,4R) -4- (4- (trifluorometoxi) fenil) pirrolidin-3- i il) amino) quinazolin-8-carboxamida (61) . IC50p70S6K [nM] : 1.5 I El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (4- (trifluorometoxi) fenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin- 8-carboxamida. |(trans_racémica) . LC-MS (M+l = 418, observado=418) . ¡ I 4-( ( (3S,4R) -4- (3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida (62). IC50p70S6K [nM] : 1.5 El compuesto se aisló por 1 medio de la cromatografía quiral de 4- (3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-3-il) amino) -quinazolin- 8-carboxamida. (trans_racémica) . LC-MS (M+l = 382, í observado=382 ) 4- ( ( (3R,4S) -4- (3-fluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-3- j il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida (63) . IC50p70S6K [nM] : 810 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (3-fluoro-4 -metoxifenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida. i ( trans_racémica) . LC-MS i (M+l = 382, observado=382) . ¡ 4- ( ( (3R,4S) -4- (3 -clorofenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida (64) . j El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4 - (3-clorofenil) pirrolidih-3 -il) amino) quinazolin-8-carboxamida (trans racémica) :LC-MS (M+l 367, 4- ( ( (3R, S) -4- (2-clorofenil) irrolidin-3-il) amino) quinazolin- i 8-carboxamida (65) . IC50p70S6K [nM] : 340 i El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (2-clorofenil) pirrolidin:-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida (trans_racémica) . LiC-MS (M+l = 367, óbservado=367) . ! 4- ( ( (3S, R) -4- (2-clorofenil) pirrolidih-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida (66) IC50p70S6K [nM] : 1.4 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4 - ( 2 -clorofenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin- 8-carboxamida (trans_racémica) . LG-MS (M+l 367, observado=367) . 4- ( ( (3S,4R) -4- (3-fluorofenil)pirrolidin-3-il) amino) -quinazolin-8-carboxamida (67) . IC50p70S6K [nM] : 1.S4 El compuesto se aisló por ¡medio de la cromatografía quiral de 4- (3-fluorofenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida. (trans racémica) . LC-MS (M+l = 352, obseirvado=352) . 4- ( ( (3R, 4S) -4- (3-fluorofenil) irrolidin-3-il) amino) -quinazolin- 8 -carboxamida (68) . IC50p7(pS6K [nM] : 48 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (3-fluorofenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin- i 8 -carboxamida . (trans racémica) LC-MS (M+l 352, observado=352 ) 4- (quinolin-6-il)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, brans (69). IC50p70S6K [nM] : 3.2 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando . 3-amino-4- (quinolin-6-ii) irrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (racémico- trans) ; y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = ¡385, observado=385) . i 4- ( ( (3R, 4S) -4- (quinolin-6-il) pirrolidinT3-il) amino) -quinazolin- 8-carboxamida (70) . IC50p7 0(S6K [nM] : 3.3 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4 - (quinolin-6- il) pirrolidin- 3 - il) amino) quinazolin-8 -carboxamida (trans_racémica) . 1LC-MS (M+l = 385, observado=385) . ¡ 4- ( ( (3S, 4R) -4- (quinolin-6-il) pirrolid'in-3-il) amino) -quinazolin- 8 -carboxamida (71) . IC50p7dS6K [nM] : 62 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (quinolin-6-il) irrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8-carboxamida. LC-MS (M+l = 385, observado=385) 4- ( ( (3R, S) -4- (3 -metoxifenil) irrolidin-3-il) amino) -quinazolin- 8-carboxamida (72) . IC5op70S6K [nM] : 360 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral del compuesto 4- (3 -'metoxifenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8 -carboxamida racémica, trans . LC-MS (M+l = 364, observado=364) . 4- ( ( (3S,4R) -4- (3 -metoxifenil) pirrolidin-3-il) amino) - ' quinazolin-8-carboxamida (73). IC50p70S6K [nM] : 6.4 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral del compuesto 4 -( 3 -metoxifenil) pírrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida racémica, trans. LC-MS (M+l = 364, observado=364 ) . j i 4- (4-fluoro-3-metilfenil)pirrolidin-¡3-il) amino) quinazolin-8 - carboxamida racétnica, brans (74) . IC50p70S6K [nM] : 8.8 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 i utilizando 3-amino-4- (4-fluoro-3-metilfenil) irrolidin-1- carboxilato de tere-butilo (racémico-trans) y 4- cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 366, observado=366) . i I 4- ( ( (3R, 4S) -4- (4-fluoro-3-metilfenil) pirrolidin-3- i il) amino) quinazolin-8 -carboxamida (75) . IC50p70S6K [nM] : 64 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía i quiral de 4- (4-fluoro-3-metilfenil)pirrolidin-3-il) amino) - quinazolin-8 -carboxamida racémica, t¡rans . LC-MS (M+l = 366, observado=366) . ¡ 4- ( ( (3S,4R) -4- (4-fluoro- 3 -metilfenil) pirrolidin-3 - il) amino) quinazolin-8 - carboxamida (76j) . IC50p70S6K [nM] : 3.4 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (4-fluoro-3-metilfenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida raÍcémica, trans . LC-MS (M+l I = 366, observado=366) . 1 i 4 - (naftalen- 1-il) pirrolidin-3 -il) amiho) quinazolin-8- i carboxamida racémica, trans (77) . ' El compuesto se sintetizó de acuerdo con el i procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (naftalen-l-il>) pirrolidin- 1 -carboxilato de tere-butilo (racémico- trans) i y 4 -cloroquinazolin- 8 - i carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 384, observado=384) . i 4- ( ( (3R, 4S) -4- (naftalen-l-il)pirrolid|in-3-il)amino) -quinazolin- 8 -carboxamida (78) , j El compuesto se aisló por medio de la cromatografía I quiral de 4- (naftalen-l-il)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans. LC-MS (M+l' = 384, observado=384) . 4- ( ( (3S, 4R) -4- (naftalen-l-il)pirroli;din-3-il) amino) -quinazolin- 8 -carboxamida (79) . IC50p70S6K [nM] : 1.2 El compuesto se aisló por ;medio de la cromatografía quiral de 4- (naftalen-l-il)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida racémica, trans . ¡ LC-MS (M+l = 384, observado=384) . I 4- ( ( (3R, 4S) -4- (naftalen-2 - il ) pirrolidin-3 - il) amino) - I quinazolin- 8 -carboxamida (80) . IC50p70S6K [nM] : 24 I El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (naftalen-2 - il) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida racémica, trans. j LC-MS (M+l = 384, observado=384) . ; 4- ( ( (3S, 4R) -4- (naftalen-2-il) pirrolidin-3-il) amino) - quinazolin-8 -carboxamida (81) . ' El compuesto se aisló por ¡medio de la cromatografía quiral de su compuesto racémico, trans 4 - (naftalen- 2 - il) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8 -carboxamida . LC-MS (M+l ' 4- (3-fluorofenil)pirrolidin-3-il) amino) -2-metilquinazolin-8- carboxamida racémica, trans ( 82 ) . j El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 i utilizando 3-amino-4- (3-fluorofenil) pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (racémico-trans) y 4rcloro-2-metilquinazolin- i 8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 366, observadó=366) . 4- ( ( (3R, 4S) -4- (3-fluorofenil) pirrolidin-3-il) amino) -2- metilquinazolin- 8-carboxamida (83) . l 50p70S6K [nM] : 160 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (3-fluorofenil) irrolidin-3-il) amino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida racémica, trans . LC-MS (M+l 366, observado=366) . ¦ 4- ( ( (3S,4R) -4- (3-fluorofenil)pirrolidin-3-il)amlno) -2- i metilquinazolin- 8 -carboxamida (84). IC50p70S6K [nM] : 1.7 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía I quiral de 4- (3-fluorofenil)¡pirrolidin-3-il) amino) -2- i metilquinazolin- 8 -carboxamida racémijca, trans. LC-MS (M+l = i 366, observado=366) . J 4 - ( 3 -bromofenil ) pirrolidin- 3 - il ) ami'no) quinazolin- 8 - i carboxamida racémica, trans (85) . I¡C50p70S6K [nM] : 1.8 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (3-bromofenil) irrolidin- 1-carboxilato de tere-butilo (racémico- trans) y 4-cloroquinazolin- 8 -carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 411/413, observado=411/413) . ¡ I 4 - (3 -cianofenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, cis (86) . IC50p70S6K [nM] : 14 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (3-cianofenií)pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (Cis_racémico) ¡ y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 359, observado=359) . 4- ( ( (3R, 4S) -4- (3-cianofenil)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8 -carboxamida (87) . IC50p70S6K [nM] : 8¡1 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (3-cianofenil) pirrolidin!-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans. LC-MS (M+l = 359, observado=359) . 4- ( ( (3S, 4R) -4 - (3-cianofenil) pirrolidin- 3- il) amino) quinazolin- 8-carboxamida (88). IC50p70S6K [nM] : |2.4 El compuesto se aisló por ¡medio de la cromatografía quiral de 4 - (3 -cianofenil) pirrolidin-3 - il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida racémica, trans . j LC-MS (M+l = 359, observado=359) . ; 4- (2 , 3-dihidrobenzofuran-5-il)pirrolidin-3-il) amino) -quinazolin- 8-carboxamida racémica, 1 trans (89) . IC50p70S6K [nM] : 3.2 : I El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la préparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (2 , 3-dihidrobenzofuran-5-il)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 376, observado=376) . 4- ( ( (3R,4S) -4- (2, 3-dihidrobenzofuran-,5-il) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida (901) . IC50p70S6K [nM] : 4 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de su compuesto racémico, trans 4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il) pirrolidin-3-|il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida. LC-MS (M+l = 376, observado=376) . 4- ( ( (3S, 4R) -4- (2, 3-dihidrobenzofurani-5-il)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida (91) . IC50p70S6K [nM] : 53 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de su compuesto racemico, trans 4-(2,3-dihidrobenzo uran- 5 - il ) pirrolidin- 3 - il ) amino) quinazolin- 8 -carboxamida. LC-MS (M+l = 376, obsérvado=376) . 4- (3-fluoro-2-metilfenil)pirrolidin-3'-il) aniino) quinazolin-8 - I carboxamida racémica, trans (92) . IC5¿p70S6K [nM] : 2 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (3-fluoro-2-metilfenil) pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (racémico-trans) y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 366, observado=366) . 4- ( ( (3R, 4S) -4- (3-fluoro-2-metilfenil') pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8-carboxamida (93). IC50p70S6K [nM] : 1.2 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (3-fluoro-2'-metilfenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida racémica, trans . LC-MS (M+l I 4- ( ( (3S, 4R) -4- (3-fluoro-2-metilfenil)ipirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8 -carboxamida (94) . IC50p70S6K [nM] : 52 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4 -( 3-fluoro-2-metilfenií) pirrolidin-3 - il) amino) -quinazolin-8 -carboxamida racémica, trans. LC-MS (M+l = 366, observado=366 ) . j ! 4-(((3R,4S)-4- (3 -clorofenil) irrolidin- 3- il) amino) quinazolin 8-carboxamida (95) . IC50p70S6K [nM] : 48 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (3-clorofenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8 carboxamida racémica, trans. LC-MS (M+l 367, observado=367) . 4- ( ( (3S,4R) -4- ( -metoxifenil) irrolidin- 3 -il) amino) - i quinazolin- 8 - carboxamida (96) . IC50p7OS6K [nM] : 4.1 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4 - (4 -metoxifenil) pirrolidin-3 - il) amino) quinazolin- I 8 -carboxamida racémica, trans. j LC-MS (M+l = 364, i observado=364 ) . I 4-(((3R,4S)-4- (4 -metoxifenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida (91^ . IC50p70S6K [nM] : 81 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (4 -metoxifenil) pirrolidin- 3 -il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans. LC-MS (M+l = 364, observado=364) . 2-clorofenil) irrolidin-3-il) amino) -2-tnetilquinazolin-8-carboxamida racémica, trans (98) . IC50p70S6K [nM] : 2.7 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el I procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (2-clorofenil)pirrolidin-l-carboxilato de terc-butilo y 4-cloro-2-metilquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 381, observado=381) . 4- (4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans (99). ICs0p70S6K [nM] : 0.088 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el I procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (4-cloro-3-fluorofenil) pirrolidin-l-carboxilato de terc-butilo y 4-clorpquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 314, observado=314 ) . 4- (3-cloro-4-fluoro£enil)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8- I carboxamida racémica, trans (100) . I'C50p70S6K [nM] : 1.4 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3 -amino-4 - ( 3 -cloro-4 -i fluorofenil) pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 314, observado=314 ) . 4- ( ( (3S,4R) -4- (4-cloro-3-fluorofenil) pirrolidin-3 -il) amino) -quinazolin- 8-carboxamida (101) . IC50pV0S6K [nM] : 1.1 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (4-cloro-3-fluorofenil) pirrolidin-3 -il) amino) - i quinazolin- 8 -carboxamida racémica, t'rans . LC-MS (M+l = 314, observado=314 ) . ! 4 - (3 -fluoro-4 -metoxifenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida racémica, trans (102) . ICs0p70S6K [nM] : 2.9 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 i utilizando 3 -amino-4 - (3 -fluoro-4 Imetoxifenil) pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 4 -cloroquinazolin-8 -carboxilato de metilo. LC- S (M+l = 311, observado=311) . 4- (4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il) amino) -2- i metilquinazolin-8-carboxamida racémica, trans (103) .
IC50p70S6K [nM] : 1.8 ¡ El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2.
I utilizando 3-amino-4- (4-cloro-3-fluorofenil) pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 4 -cloro-2-metilquinazolin-8 -carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 401, observado=401) . í 2-etil-4- ( ( (3S, 4R) -4- ( 3 - fluorofenil) plrrolidin-3-il) amino) -quinazolin-8-carboxamida racémica, trans (104) .
El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (4 -cloro-3 - fluorofenil) pirrolidin-3 - il) amino) -2 -etilquinazolin-8-carboxaraida racémica, trans . LC-MS' (M+l = 380, observado=380) 4- ( ( (3R, 4S) -4- (2, 4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-3 -il ) amino) - I quinazolin-8-carboxamida racémica, | trans (105) . IC50p70S6K [nM] : 420 i I I El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de su compuesto racémico, trans 4- (2,4,5- I trifluorofenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin- 8 - i carboxamida. LC-MS (M+l = 388, obseryado=388 ) . 4-(((3S,4R)-4-(2,4, 5-trifluorofenil) p|irrolidin-3 - il ) amino) -quinazolin-8 -carboxamida (106). IC50p70S6K [nM] : 2.8 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de su compuesto racém'ico, trans 4- (2,4, 5-trifluorofenil) pirrolidin-3- il) amino) iquinazolin-8 -carboxamida. LC-MS (M+l = 388, observado=388 ) . 2-etil-4- (3-fluorofenil) pirrolidin-3Í-il) amino) quinazolin-8- i carboxamida racémica, trans (107) . í¡C5op70S6K [nM] : 5.5 i El compuesto se sintetizó de acuerdó con el i procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 i utilizando 3-amino-4- (3-fluorofenil!) pirrolidin-l-carboxilato j de tere-butilo y 4-cloro-2-etilquinazolin-8-carboxilato de I metilo. LC-MS (M+l = 380, observado=380) . 2-etil-4- ( ( (3R,4S) -4- ( 3 - fluorofenil ) pirrolidin- 3 -il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida (108) .
El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 2-etil-4- (3-fluorofenil) pirrolidin-3-il) amino) -quinazolin- 8 -carboxamida . racémica, trans. LC-MS (M+l = 380, observado=380) . ¡ I 4- (3-cloro-2-fluorofenil)pirrolidin-;3-il) amino) quinazolin-8 -carboxamida racémica, brans (109). IC50p70S6K [nM] : 2.1 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (3-cloro-2-fluorofenil) pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 385, observado=385) . 4- (naftalen-2-il) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8- i carboxamida racémica, trans (110) . IG50p70S6K [nM] : 1.54 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 i utilizando 3-amino-4- (naftalen-2-iljpirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LG-MS (M+l = 384, observado=384 ) . ; 4- (4- (metilsulfonil) fenil) pirrolidiri-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida rácémica, trans (111). IC50p70S6K [nM] : 7.5 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el i procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (4- (metilsulfonil) fenil) pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato i de metilo. LC-MS (M+l = 412, observado=412 ) . 4- ( ( (3R, 4S) -4- (4-cloro-3-fluorofenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida (1Í2) . IC50p70S6K [nM] : 330 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral del compuesto racémico,: trans 4- (4-cloro-3-fluorofenil) irrolidin-3 -il) amino) quÍnazolin-8 -carboxamida . LC-MS (M+l = 385, observado=385 ) . ; 4- (4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3!-il) amino) -2-etilquinazolin-8 -carboxamida racémica trans (113) .
I El compuesto se . sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (4-cloro-3j-fluorofenil) pirrolidin-1-carboxilato de butilo y 4 cloro-2-etilquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 413, observado=413 ) . 4- (3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans (114) . IC50p70S6K [nM] : 1.5 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (3-cloro-5-fluorofenil) pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 4-clorpquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 385, observado=385) . 6-fluoro-4- ( ( (3R, 4S) -4- (4- ( trifluorometil) fenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida racémica, trans (115) .
El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (3-cloro-5 -fluorofenil) pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 4- :loro-6-floroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 420, observado=420) . 4 - (2 , 3-difluorofenil) irrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8- i carboxamida racémica, trans (116) . IC50p70S6K [nM] : 4.1 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (2 , 3 -di'fluorofenil) pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo y 4-clorpquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 370, observado=370 ) . 4- ( ( (3R, 4S) -4- (3- (pirrolidin-1-il) fen'il)pirrolidin-3- I il) amino) quinazolin-8 -carboxamida racémica, trans (117) .
IC50p70S6K [nM] : 5.9 i I El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 2 utilizando 3-amino-4- (3- (pirrolidin-'l-il) fenil) pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 4-cloroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M+l = 403, observádo=403 ) . 4 - ( [1 , 1' -bifenil] -3 -il) irrolidin-3-il ) amino) quinazolin-8- i carboxamida racémica, trans (118) . i Una mezcla de reacción del 3- [8- (aminocarbonil) quinazolin-4-il] amino-4- (3-bromofenil) -pirrolidin-l-carboxilato (trans-racemico) (15.00 mg; 0.03 mmol; 1.00 eq.), ácido fenilborónico (10.71 mg; 0.09 mmol; 3.00 eq.), diacetato de paladio(2+) '(3.94 mg; 0.02 mmol; 0.60 eq.), diciclohexil (2 ' , 6 ' -dimetoxibif!enil-2-il) fosfina (12.02 mg; 0.03 mmol; 1.00 eq. ) y carbonato dipotásico (12.14 mg; 0.09 mmol; 3.00 eq.) en 1 mi de dioxano y 0.1 mi de agua en un tubo de microondas de 5 mi, se! colocó en un horno de i microondas a 120 °C durante 20 minutos. La LC-MS mostró que la conversión estaba completa. Se filtró, el producto filtrado se retiró con solvente, y al resrduo se agregó 1 mi de metanol, luego 1 mi de cloruro de hidrógeno (1.00 mi; 4.00 M; 4.00 mmol; 136.64 eq.), se agitó durante 2 horas. La LC-MS mostró el producto deseado. Se purifi'có por medio de HPLC, se recolectó el producto deseado. ! LC-MS (M+l = 411, observado=411) . ¡ 4- (4-fluoro-3- (piridin-3-il) fenil) piirrolidin-3-il) amino) -quinazolin-8-carboxamida racémica, j trans (119) . IC50p70S6K [nM] : 15 i El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 118 utilizando 3- ( (8-carbamoilquinazolin-4-il) amino) -4- (3-cloro- 4 -fluorofenil) pirrolidin-l-carboxilato de terc-butilo (trans-racémico) acoplando con ácido piridin-3-ilborónico, luego se retiró boc . LC-MS (M+l = 429, observádo=429) . 4- (2-fluoro- [1,1' -bifenil] -4-il) pirrc|lidin-3-il) amino) -quinazolin-8-carboxamida racémica, Itrans (120). IC50p70S6K í [nM] : 1.4 El compuesto se ' sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 118 utilizando 3- ( (8-carbamoilquinazolin-4-il) amino) -4- (4-cloro-3-fluorofenil) irrolidin-l-carboxilatp de terc-butilo ( trans_racémico) acoplando con ácido fenilborónico, luego se retiró boc . LC-MS (M+l = 428, observado=428) . 4- (3-fluoro-4- (piridin-3-il) fenil) pirrolidin-3-il) amino) -quinazolin-8-carboxamida racémica, ? trans (121) . IC50p70S6K [nM] : 6.0 compuesto se sintetizó de acuerdo con procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 118 utilizando 3- ( (8-carbamoilquinazolin-4-il) amino) -4- (4-cloro-3 -fluorofenil) irrolidin-l-carboxilato de tere-butilo ( trans_racémico) acoplando con ácido piridin-3-ilborónico, luego se retiró boc. LC-MS (M+l = 429, observado=429) . 2-etil-4- ( (4- (trifluorometil) fenil)piperidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racemica, trans (122) .
I El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (3- ( trifluorometil) fenil) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cloro-2- i etilquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 444, i observado = 444) . ¡ I 4- (3 , 5-difluorofenil) iperidin-3 -il) amino) quinazolin- 8-carboxamida racémica, trans (123) . IC50p70S6K [nM] : 2.3 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (3, 5-difluorofenil) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cloro-quinazolin-8-carboxilato de metilo.! LC-MS (M + H = 444, observado = 444) . 1 1-metil -4 -fenilpiperidin-3 -il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida I racémica, trans (124) . IC50p70S6K [nM]1: 22 Una mezcla de reacción de; trifluoroacetato de 4· fenilpiperidin-3 -il] aminoquinazolin- 8 j-carboxamida ( trans_racémica) (21.00 mg; 0.05 1 ramol ; 1.00 eq.), ácido i fórmico (0.01 mi; 0.11 mmol; 2.50 eq.) y formaldehído (0.00 mi; 0.05 mmol; 1.20 eq.) en etanol [se agitó a 80 °C durante 3 horas, la LC-MS mostró el producto limpio deseado. El producto deseado se liofilizó, se recolectó. LC-MS (M + H = 408, observado 408) . 2-etil-4- (3- ( trifluoirome il ) fenil) piperidin-3 -il) amino) -quinazol in- 8 - carboxamida racémica, trans (125) . IC50p70S6K [nM] : 3.9 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (3- ( trifluor'pmetil ) fenil) piperidin- 1-carboxilato de tere-butilo trans_racémico y 4-cloro-2- i etilquinazolin- 8 -carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 444, observado = 444) . '; 4 - ( 3 -metoxifenil) piperidin-3 -il) amino) -2-metilquinazolin-8 -carboxamida racémica, trans (126) . IC50p70S6K [nM] : 4.5 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (3 -metoxifenil) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cloro-2-metilquinazolin-8-carboxi 392, observado = 392) . 4- (4- (trifluorometil) fenil)piperidin÷3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans (127) . IG50p70S6K [nM] : 2.0 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el ! i procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 I utilizando 3-amino-4- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cloro-quinazolin-8-carboxilato de metilo.! LC-MS (M + H = 416, observado = 416) . 4- ( ( (3S, 4S) -4- (4- ( trifluorometil) fenil) iperidin-3-il) amino) - ' quinazolin-8-carboxamida) (128) . IC5'0p70S6K [nM] : 230 El compuesto se aisló por ¡medio de la cromatografía quiral de 4- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida rácémica, trans . LC-MS (M + H = 416, observado = 416) . ' 4- ( ( (3R, 4R) -4- (4- ( trifluorometil ) fenil) piperidin-3-il) amino) -quinazolin- 8 - carboxamida (129) . IC50p70S6K [nM] : 1.2 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4 - (4 - (trifluorometil) fenil) piperidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida trans racémica. LC-MS (M + i H = 416, observado = 416) . i 4- ( ( (3R, 4R) -4- (3- ( trifluorometil ) feni'l) piperidin-3-il) amino) -quinazolin- 8 - carboxamida (130) . IC5op70S6K [nM] : 1.2 El compuesto se aisló por medio de la cromatografía quiral de 4- (3- (trifluorometil) fenil) piperidin-3 - il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida racémica, trans. LC-MS (M + i H = 416, observado = 416) . . J 4-(((3S,4S)-4-(3 - (trifluorometil) fenil) piperidin- 3- il) amino) - i quinazolin- 8 -carboxamida (131) . IC50p70S6K [nM] : 160 EÍ compuesto se aisló por ¡medio de la cromatografía quiral de 4- (3- (trifluorometil) fenil) piperidin-3 -il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida rapémica, trans. LC-MS (M + H = 416, observado = 416) . 1 4- (4 - f luorofenil) piperidin- 3 - il ) amino) - 2 -metilquinazolin- I 8 -carboxamida racémica, trans (132)! . IC50p70S6K [nM] : 5.4 ¡ El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 ; i utilizando 3-amino-4- (4-f luorofenil) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo racémi'co, trans y 4-cloro-2 i metilquinazolin- 8 -carboxilato de métilo. LC-MS (M + H = 380, observado = 38?) . S i i 2-etil-4- (4 - flúorofenil ) iperidin- -il ) amino) quinazolin- 8 - carboxamida racémica, trans (133) . ¡!C50p70S6K [n ] : 3.6 i El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 i utilizando 3-amino-4- (4 -,fluorofenil) piperidin-l- carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cloro-2 i etilquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 394, observado = 394). j i 4- (4 -fluorofenil) piperidin-3 -il) aminq) -2-metilquinazolin-8- carboxamida trans, racémica (134). IC;50p70S6K [nM] : 4.2 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el i procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (4-fluorofenil) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cloro-2 metilquinazolin-8- carboxilato de metilo. LC-MS (M + H =¡ 380, observado = 380) . 4- (3 -metoxifenil) iperidin-3-il) amino) quinazolin-8- i carboxamida racémica, trans (135). IC50p70S6K [nM] : 4.3 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el i procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (3 -metoxifeni!l) piperidin-l-carboxilato de tere -butilo racémico, trans , y 4-cloro-quinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 378, observado = 378) . 4- (2-fluorofenil) iperidin-3-il) amino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida racémica, trans (136) . IGsop70S6K [nM] : 210 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la. preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (2-fluorofenií) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cíoro-2-metilquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H =! 380, observado = 380) . 4- (3-fluoro-4-metilfenil)piperidin-3-3.1) amino) quinazolin-8- i carboxamida racémica, trans (137) . ¡ El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (3-fluoro!-4-metilfenil) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cloro-quinazolin-8-carboxilato de metilo!. LC-MS (M + H = 380, observado = 380) . i 2-metil-4- ( ( (3R,4R) -4- (3- (trifluorometil) fenil) piperidin-3-il) amino) uinazolin-8 racémico, trans (138). IC50p70S6K [n ] : 2.7 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (3- (trifluorbmetil) fenil) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cloro-2-metilquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 430, observado = 431) . ¡ 4 - (3,4 -dimetoxifenil) piperidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida racémica, trans (139) . IC50p70S6K [nM] : 18 El compuesto se . sintetizó de acuerdo procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (3 , 4-dimetoxifehil) piperidin-l-carboxilato de terc-butilo trans racémico y 4-cloro-quinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 408, observado = 408) . 4- (3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) piperidin-3-il) amino) -quinazolin-8-carboxamida racémica, i trans (140) . IC50p70S6K [nM] : 3.1 ! El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -piperidin-l-carboxilato de terc-butilo racémico, trans y 4-cloro-quinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 434, observado = 434) . ' 2-metil-4- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-3 - il) amino) - i quinazolin-8-carboxamida racémica, itrans (141) . IC50p70S6K i [nM] : 2.9 ¡ El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4 -cloro- 2-metilquinazolin- 8 -carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 430, observado = 430) . 2-etil-4- (2-fluorofenil) piperidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans (142) . IC50p70S6K [nM] : 450 i El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (2-fluorofenil) iperidin-l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans y 4-cloro-2-etilquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H 4394, observado = 394) . 4- (4 -clorofenil) piperidin- 3 -il) amino) guinazolin- 8 -carboxamida racémica, trans (143) . j I El compuesto se sintetizó de acuerdo con el i procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (4 -clorofenil) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans .y 4-cloro-quinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H,= 381, observado 2-etil-4- (m-tolil) piperidin-3 -il) amino) quinazolin-8- i carboxamida racémica, trans (144) . IiC50p70S6K [nM] : 5.0 i El compuesto se sintetizó de acuerdo con el i procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 i utilizando 3-amino-4- (m-tolil) iperidin-l-carboxilato de I tere-butilo racémico, trans y 4-¡cloro-2-etilquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 390, observado = 390) .
I 4- ( (4- (3 , 5-dimetilfenil) piperidin-3-iil) amino) quinazolin- 8 -carboxamida racémica, trans (145) . IG50p70S6K [nM] : 10 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 utilizando 3-amino-4- (3 , 5-dimetilfenií) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo racémico, trans | y 4-cloroquinazolin-8- ! carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = !376, observado = 376) . i 6-fluoro-4- ( ( (3R, 4R) - 4 - fenilpiperidin-3 - il) amino) quinazolin-8 -carboxamida racémica, trans (146) .· IC50p70S6K [n ] : 7.1 El compuesto se sintetizó de acuerdo con el i procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 27 I utilizando 3-amino-4-fenilpiperidirí-l-carboxilato de terc- I butilo racémico, trans y 4-cíoro-6-fluoroquinazolin-8-carboxilato de metilo. LC-MS (M + H = 366, observado = 366) . 4- ( ( (3R, 4S) -4- (2-fluoro- [1,1' -bifenií] -4-il) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida (147) .
El compuesto se aisló por medio de la cromatografía i quiral de su compuesto racémico, ¡trans 4- (2-fluoro- [1, 1' -bifenil] -4-il) irrolidin-3 - il) amino) quinazolin-8 -carboxamida . LC-MS (M+l = 428, observado=428 ) . I 4- ( ( (3S,4R) -4- (2-fluoro- [1,1/ -bifenil] -4-il) irrolidin-3 -il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida (148) .
I El compuesto se aisló por ¡medio de la cromatografía quiral de su compuesto racémico, i trans 4- (2-fluoro- [1, 1' -bifenil] -4 -il) pirrolidin-3 -il) amino)iquinazolin-8 -carboxamida .
LC-MS (M+l = 428, observado=428 ) . ' Actividad Biológica !¡ Ensayo de la enzima P70S6K : Los compuestos inhibidores de p70S6K se diluyen y i se colocan en placas de 96 pocilios. Una mezcla de reacción I que incluye los siguientes componentes luego se agrega a la placa de compuesto para iniciar la reacción de la enzima; la P70S6K (3 nM, mutante T412E, Millipóre) se mezcla con ATP 24 I µ en un amortiguador de ensayo que contiene Hepes 100 mM (pH 7.5), MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, Brij al 0.015% y 1 µ? del péptido i i de substrato FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH (derivado de la secuencia de proteína ribosómica S6,¡ FITC = isotiocianato de fluoresceína, AHA = ácido 6-aminohexanóico) . La reacción se incuba durante 90 minutos a 25 °C, antes de la adición de EDTA 10 mM para detener la reacción. La proporción de substrato y i ? péptido de producto (fosforilado) se analiza en un dispositivo Caliper Life Sciences Lab chip 3000R, utilizando una presión de -0.098 kg/cm (-1.4 psi) y los voltajes en dirección 5' y en dirección 3·' de -3000 y -700 respectivamente. Los picos de producto, se resolvieron antes que los picos de substrato en los cromatogramas resultantes.
Para evaluar el potencial inhibitorio de los compuestos, se determinaron los valores IC50, como se muestra en la sección de Síntesis Química Anterior.
La presente invención que1 ha sido descrita por la descripción de la invención y los ejemplos no limitantes anteriores, ahora se define por el espíritu y alcance de las i siguientes reivindicaciones. - ¡ Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el¡ que resulta claro de la i presente descripción de la invención;

Claims (15)

I REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: I
1. Un compuesto de la fórmula (I) y sales, solvatos, solvatos de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del 1 mismo, caracterizados L1,!.3 cada uno, independientemente entre sí, es un enlace I individual, metileno o metileno sustituido por metilo, en donde el grupo metileno o metilo del grupo metileno sustituido por metilo puede no ser ¡ sustituido o puede ser mono- o disustituido por Hal, OH, j CN, NH2, NH(LA), N(LA)2, N02, COOH, N3, etenilo o etinilo, y/ú monosustituido por R4, y en el cual uno o dos grupos CH2 pujeden ser reemplazados por i un átomo de oxígeno o azufre o por ¡un grupo -NH-, -N (LA) - , -GONH-, .-N(LA) COO-, -S02- o -NHCO- , ! R3 es H, A, Hal, OH, COOH, SH, NH2[ N02 o CN, R4, R5, R6 cada uno, independientemente entre sí, es Ar o A cíclico el cual puede ser mono- o di'sustituido por Hal o LA, i L2 es -NHCO-, -NHCOO-, -NHCONH- , NHCONA- , -NHCOA- , -O-, - I S-, -NH-, -NHS02-, -S02NH-, -CONH-, -¡CONHCONH-, -NHCONHCO- o - i 1 Ar es un homo- o heterociclo aromático, mono- o bicíclico que tiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o 1 azufre y 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos del esqueleto, el cual puede no ser sustituido o, independientemente entre sí, puede I ser mono-, di- o trisustituido por Hal, A, OH, SH, OA, NH2, NHA, NA2, N02, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2 , CONHA, C0NA2 , NHCOA, NHCONHA, NHCONH2, NHS02A, CH¿>, COA, S02NH2, S02A y/o S02Hal, y en el cual un átomo de nitrógeno del anillo puede I ser sustituido por un átomo de oxígeno para formar un grupo j N-óxido, y en el cual en el caso¡ de un ciclo aromático bicíclico de los dos anillos puede sejr parcialmente saturado, A es alquilo lineal o cíclico ramificado o no ramificado i que tiene 1, 2, .3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, en el I cual uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por un átomo de oxígeno o' azufre y/o ppr un grupo -NH-, -CO-, -NHCOO-, -NHCONH-, -N(LA) - , -CONH-, j- HCO- o -CH=CH-,. y en el cual 1-3 átomos de hidrógeno pueden i ser reemplazados por Hal, y en el cual uno o dos grupos CH3 pueden ser reemplazados por OH, SH, NH2, NH (LA) , N(LA)2/ NHCOOH, 'NHCONH2 O CN, LA es alquilo lineal, ramificado o no ramificado que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, en ¡donde 1, 2 o 3 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por Hal y i Hal es F, Cl, Br o I. !
2. Los compuestos dej conformidad con la i reivindicación 1 y sales, solvatos, solvatos de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, i caracterizados porque: ! i NH2 , N02, NH (LA) , en donde el grupo metilo del grupo metileno sustituido por metilo es monosustituido por NH2 o NH (LA) , N(LA)2 o A cíclico el cual puede ser mono- o disustituido por Hajl o LA, R4, R5 es un homo- o heterociclo aromático monocíclico que . I tiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre y 5 o i 6 átomos del esqueleto, el cual puede no ser sustituido o, independientemente entre di- o trisustituido por Hal, A, N02, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2 , CONHÁ, CONA2 , NHCOA, NHCONHA, i NHCONH2, NHS02A, CHO, COA, S02NH2, SO¿A y/o S02Hal, A es alquilo lineal o cíclico ramificado o no ramificado 1 que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 ¡átomos de carbono, en el cual uno o dos grupos CH2 pueden ; ser reemplazados por un átomo de oxígeno o azufre y/o por un grupo -NH-, -C0-, -NHCOO-, -NHCONH-, -N (LA) - , -CONH-, ¡-NHCO- o -CH=CH-, y en el cual 1-3 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por Hal, y en el cual uno o dos grupos CH3 pueden ser reemplazados por OH, SH, H2, NH(LA), L2 es -NHCO-, -NHCOA-, -O-, -S- , -NH-, -NHS02-, -S02NH-, -CONH-, -CONHCONH- , -NHCONHCO- O -A-, LA es alquilo lineal, ramificado o! no ramificado que tiene 1 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, en donde 1, 2 o 3 átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados Hal y Hal es F, Cl, Br o I.
3. El compuesto de la fórmula (II) i y sales, solvatos, solvatos de sales o profármacos f rmacéuticamente aceptables del mismo, i caracterizados porque: ¡ NH2 , N02, NHA, NH-L1-Ar , r, NHCONHA, NHCONH-L1-Ar , N02 o CN, I Y' es CH2 o NH de tal manera que cuando Y' es NH, Z es CH2 (o está ausente) y cuando Y' es CH2 , j Z es NH, Z es CH2, NH o está ausente de tal manera que cuando Z es CH2 (o está ausente), Y es NH y cuando Z es NH, Y es CH2, y Z' Ar, alquilo, halógeno, OR, NRR, CF3, CN, 0CF3 , SR, H (mono, di o tri-sustituido por: cualquier combinación anterior) i y sales, solvatos, solvatos de¡ sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. i
4. El compuesto de la fórmula (III) (III) y sales, solvatos, solvatos de sales o profármacos I Y' es CH2 o NH de tal manera que cuando Y' es NH, Z es CH2 I (o está ausente) y cuando Y' es CH2,¡Z es NH, Z es CH2 , NH o está ausente de tal manera que cuando Z es I i CH2 (o está ausente), Y es NH y cuando Z es NH, Y es CH2 , y Z' Ar, alquilo, halógeno, OR, NRljl, CF3, CN, OCF3 , SR, H 1 (mono, di o tri-sustituido por' cualquier combinación anterior) y sales, solvatos, solvatos de¡ sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. El compuesto de i conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de:i i 4- ( (4- (3-fluorofenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans ; i 4- ( (4-fenilpirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans; 4- ( (4 - (2-fluorofenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin- 8-carboxamida; ¡ 4- ( (4- (4-fluorofenil)pirrolidin-3-iÍ) amino) quinazolin-8-carboxamida; \ 4- ( (4- ( -metoxifenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8- I carboxamida; ¡ 4- ( (4- (3-metoxifenil)pirrolidin-3-il¡) amino) quinazolin-8-carboxamida, ! 4- ( (4- (2-metoxifenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida; ¡ 11 4 - ( (4 - (3 -clorofenil) irrolidin-3 - il) amino) quinazolin- 8- i carboxamida racémica, trans; ' i 4- ( (4- (2-cloro-6-fluorofenil) pirrolidin-3-il) amino) - i quinazolin- 8 -carboxamida racémica, trans ; i 4- ( (4- (3-bromofenil)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans; ! ¡ 4- ( (4- (3-fluorofenil) -l-metilpirrolidin-3-il) amino) - i quinazolin- 8 -carboxamida racémica, trans ; 4 - ( ( -4 - (naftalen-2 - il) pirrolidin-3 - il!) amino) quinazolin- 8· carboxamida racémica, trans; ! í. 4 - ( (4 - (naftalen- 1- il) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin- 8-carboxamida racémica, trans; j 6-metil-4- ( (4-fenilpirro.lidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida, ! 2-metil-4- ( (4 -fenilpirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 - i carboxamida; 4- ( (4- (4-fluorofenil) pirrolidin-3-il) amino) -2- metilquinazolin- 8-carboxamida; 4 - ( (4 - (4 -metoxifenil) irrolidin-3 -il) amino) -2- I 5 metilquinazolin-8-carboxamida; ¡ 4- ( (4- (4-fluorofenil) -l-metilpirrolijdin-3-il) amino) quinolin- 8 -carboxamida; ¡ i 4- ( (4-fenilpirrolidin-3-il) amino) qui'nolin- 8-carboxamida; 4- ( (4- (3-fluorofenil) irrolidin-3-il) amino) quinolin-8- 10 carboxamida; | 4- ( (4- (2-fluorofenil) pirrolidin-3-il) amino) quinolin-8- carboxamida; i i 4 - ( (4 - (2 -metoxifenil) pirrolidin-3 - il) amino) quinolin-8 - carboxamida; I 15 4- ( (4- (3-metoxifenil)pirrolidin-3-il);amino) quinolin-8- carboxamida; i 4- ( (4 - ( -metoxifenil) pirrolidin-3 -il)iamino) quinolin-8 - carboxamida; ¡ Amida del ácido trans-4- (4-fenilcarbamoil-pirrolidin-3' i 20. ilamino) -quinazolin-8-carboxílico; ¡ 4- ( (4-fenilpiperidin-3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida racémica, trans ¡ 4- ( (4- (3-fluorofenil) iperidin-3-il) amino) quinazolin-8- carboxamida trans racémica; i 25 4- ( (4-fenilpiperidin-3-il) amino) quinazolin-8 -carboxamida racémica, cis; ¡ 4 - ( (4 - (3 - ( trifluorometil) fenil) piperidin-3 - Í il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida racémica, trans; 4 - ( (4 - (m-tolil) piperidin-3 -il) amino)jquinazolin-8 -carboxamida I racémica, trans ; i 4- ( (4- (4-fluorofenil) piperidin-3 -il)jamino) quinazolin- 8-carboxamida racémica, trans; I 3-amino-4- (4-clorofenil) piperidin-l-'carboxilato de tere-butilo racémico, trans; ; 3-amino-4- (3-fluoro-4 -metilfenil) pipéridin-l-carboxilato de i bencilo trans, racémico; 1 I 3- ( (8-carbamoilquinazolin-4-il) amino) -4- (3-fluoro-4- i metilfenil) piperidin-l-carboxilato de bencilo racémico, trans racémico; i I 4- ( (4- (3-fluoro-4 -metilfenil) piperidin-3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida trans, racémica; 4- ( (4- (3-fluorofenil) piperidin-3-il) amino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida racémica, trans ; ' 2-etil-4- ( (4- (3-fluorofenil) iperidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida racémica, trans; ! 2-etil-4- ( (4-fenilpiperidin-3-il) aminb) quinazolin-8-carboxamida racémica, trans ; > 2 -metil-4 - ( (4 - fenilpiperidin-3 - il) amiho) quinazolin- 8 - I carboxamida racémica, trans ; i 4- ( (4-fenilpiperidin-3 -il) amino) quinolin- 8 -carboxamida i racémica, trans; i 8-carbamoil-4- (4-fenilpiperidin-3-il) amino) quinolin-3- ¡ carboxilato de etilo racémico, trans ; i ácido 8-carbamoil-4- ( (4-fenilpiperidin-3-il) amino) quinolin-3-carboxílico racémico, trans; 4- (3-fluoro-4-metilfenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida; i 4- (3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3 -il) amino) -quinazolin-8 -carboxamida; i 4- ( ( (3S, 4R) -4- (3-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3- i il ) amino) quinazolin-8 -carboxamida; ¦ i 4- ( ( (3R, 4S) -4- (3-fluoro-5- ( trifluorometil) fenil) irrolidin-3-il) amino) quinazolin-8 -carboxamida; ! 4 - (3 - (trifluorometil) fenil) pirrolidiri-3 -il) amino) quinazolin- I 8 -carboxamida; i i 4- ( ( (3S, 4R) -4- (3- (trifluorometil) fenil) irrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8-carboxamida; ¡ 4- ( ( (3R,4S) -4- (3- (trifluorometil) feni¡l) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida; \ 4- (3- (trifluorometil) fenil) pirrolidin'-S-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida; j i 4 - (4 - (trifluorometil) fenil) pirrolidinj-3 -il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida; ¡ i 4- ( ( (3R, 4S) -4- (4- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8 -carboxamida; ¡ 4- ( (3R, 4R) -4- (4- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3- i il amino) quinazolin-8-carboxamida; i 4- 3- (trifluorometoxi) fenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin- i 8-carboxamida; ¡ I 4- 3- (trifluorometoxi) fenil) irrolidin-3-il) amino) quinazolin- i 8-carboxamida; i 4- ( (3R, 4S) -4- (3- (trifluorometoxi) fenil)pirrolidin-3- I il amino) quinazolin- 8 -carboxamida; i I 4- ( (3R, 4R) -4- (3- (trifluorometoxi) fenil) pirrolidin-3 - i il amino) quinazolin-8 -carboxamida; ¡ 4- 4- (trifluorometoxi) fenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8- arboxamida; 1 4- ( (3R, 4S) -4- (4- (trifluorometoxi) fenil)pirrolidin-3-il amino) quinazolin-8 -carboxamida; i i 4- ( (3S, 4R) -4- (4- (trifluorometoxi) feriil) irrolidin-3 - i il amino) quinazolin-8 -carboxamida; ¡ i 4- ( (3S, 4R) -4- (3-fluoro-4-metoxifenill) pirrolidin-3-il amino) quinazolin-8 -carboxamida; I 4- ( (3R, 4S) -4- (3-fluoro-4-metoxifenili) pirrolidin-3- ¦ i il amino) quinazolin-8 -carboxamida; | 4- ( (3R,4S) -4- (3-clorofenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8 arboxamida ! I I 4- ( (3R, S) -4- (2-clorofenil) pirrolidin-3- il) amino) quinazolin-8-carboxamida; 4- ( (3S, 4R) -4- (2-clorofenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin- I 150 ' 8-carboxamida; 4 - ( ( (3S, 4R) -4- (3-fluorofenil)pirrolidin-3-il)amino) -quinazolin- 8-carboxamida; j 4- ( ( (3R,4S) -4- (3-fluorofenil)pirrolidin-3-il)amino) -quinazolin- 8-carboxamida; | i 4- (quinolin-6-il)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida; j 4- ( ( (3R,4S) -4- (quinolin-6-il)pirrolidin-3-il)amino) - I quinazolin- 8-carboxamida; ! i 4- ( ( (3S,4R) -4- (quinolin-6-il)pirrolidin-3-il)amino) - i quinazolin- 8-carboxamida; i 4-(((3R,4S)-4- (3-metoxifenil)pirrolidin-3-il)amino) -quinazolin- 8-carboxamida; j 4- ( ( (3S,4R) -4- (3-metoxifenil) irrolidin-3 -il ) amino) -quinazolin- 8-carboxamida; i i 4- (4-fluoro-3 -metilfenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida; \ i 4- ( ( (3R, 4S) -4- (4-fluoro-3-metilfenil)!pirrolidin-3-il) amino) -quinazolin- 8 -carboxamida; ¡ I 4- ( ( (3S,4R) -4- (4 - fluoro- 3 -metilfenil ) pirrolidin- 3 - il ) amino) - i quinazolin- 8 -carboxamida; ¡ 4- (naftalen-l-il)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida; ¡ i 4- ( ( (3R,4S) -4- (naftalen-l-il) pirrolidin-3-il) amino) -quinazolin- 8 -carboxamida; ? 4- ( ( (3S, 4R) -4- (naftalen-l-il)pirrolidin-3-il) amino) - i quinazolin- 8 -carboxamida; j I 4- ( ( (3R, 4S) -4- (naftalen-2-il)pirrolidin-3-il)amino) -quinazolin-8-carboxamida; ! 4- ( ( (3S,4R) -4- (naftalen-2-il)pirrolidin-3-il)amino) -quinazolin- 8 -carboxamida; 4- (3-fluorofenil) pirrolidin-3-il) mino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida; i i 4- ( ( (3R, 4S) -4- (3-fluorofenil) pirrolidin- 3 - il ) amino) -2- I metilquinazolin-8-carboxamida; ¡ i 4- ( ( (3S, 4R) -4- (3-fluorofenil) irrolidin- 3- il) amino) -2-metilquinazolin- 8 -carboxamida; : 4- (3-bromofenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida; ! 4- (3 -cianofenil) pirrolidin-3 - il) amino) quinazolin-8- ! i carboxamida; ¡ I 4- ( ( (3R,4S) -4- (3 -cianofenil) pirrolidin- 3 -il) amino) quinazolin- i 8 -carboxamida; ¡ i ¦ 4- ( ( (3S, 4R) -4- (3 -cianofenil) pirrolidi'n-3-il) amino) quinazolin-8 -carboxamida; 4- (2 , 3 -dihidrobenzofuran- 5- il) pirrolidin- 3 -il) amino) -quinazolin- 8 -carboxamida; j i 4- ( ( (3R, 4S) -4- (2 , 3 -dihidrobenzofuran- 5 -ü) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida; i 4- ( ( (3S,4R) -4- ( 2 , 3 -dihidrobenzofuran- 5 - il) irrolidin- 3 - i il) amino) quinazolin- 8-carboxamida; 4- (3-fluoro-2-metilfenil)pirrolidin-Í3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida; , 4-(((3R,4S)-4- (3-fluoro-2-metilfenil) irrolidin-3-il) amino) - i quinazolin- 8 -carboxamida; I 4- ( ( (3S; 4R) -4- (3-fluoro-2-metilfenil¡)pirrolidin-3-il) amino) -quinazolin- 8 -carboxamida; ¡ 4- ( ( (3R, 4S) -4- (3-clorofenil) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8 -carboxamida; ¡ 4- ( ( (3S, 4R) -4- (4 -metoxifenil) pirrolidin-3-il) amino) -quinazolin-8 -carboxamida; i ? 4- ( ( (3R,4S) -4- (4-metoxifenil)pirrolidin-3-il)amino) -quinazolin-8 -carboxamida; 2-clorofenil) pirrolidin-3-il) amino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida; 4 - ( -cloro-3 -fluorofenil ) pirrolidin-3j- il) amino) quinazolin-8-carboxamida; 4 - ( 3 -cloro-4 -fluorofenil) pirrolidin-3¡--il) amino) quinazolin-8-carboxamida; 4- ( ( (3S, 4R) -4- (4 -cloro-3 -fluorofenil) irrolidiri-3 - il) amino) -quinazolin- 8 -carboxamida; ¡ i 4- (3-fluoro-4-metoxifen.il) pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida; i i 4- (4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidin-3-il) mino) -2-metilquinazolin-8-carboxamida; j i í 2-etil-4- ( ( (3S, 4R) -4- ( 3 - fluorofenil )¡ irrolidin- 3 - il ) amino) - quinazolin- 8 -carboxamida; ; 4- ( ( (3R,4S) -4- (2,4,5-trifluorofenil)jpirrolidin-3-il)amino) - quinazolin- 8 -carboxamida; | 4- ( ( (3S,4R) -4- (2, 4, 5-trifluorofenil)'pirrolidin-3-il) amino) - quinazolin-8-carboxamida; i 2-etil-4- (3 - fluorofenil) pirrolidin- 3¡-il) amino) quinazolin- 8- carboxamida '¡ I 2-etil-4- ( ( (3R,4S) -4- ( 3 - fluorofenil) irrolidin- 3 - il ) amino) - quinazolin-8-carboxamida; ¡ 4- (3-cloro-2-fluorofenil)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin- 8 - I carboxamida ; < i 4- (naftalen-2-il)pirrolidin-3-il) amino) quinazolin-8- í carboxamida; ¡ j 4 - (4 - (metilsulfonil) fenil) pirrolidin-|3-il) amino) quinazolin-8- carboxamida; i 4- ( ( (3R, 4S) -4- (4-cloro-3-fluorofenil)¡pirrolidin-3-il) amino) - quinazolin- 8 -carboxamida; ¡ i 4- (4 -cloro-3-fluorofenil) pirrolidin- 3¡-il) amino) - 2- etilquinazolin-8 -carboxamida; ¡ 4- (3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-3j-il) amino) quinazolin-8- carboxamida ; " | i 6-fluoro-4- ( ( (3R,4S) -4- (4- ( trifluorometil ) fenil) pirrolidin-3- i il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida; : ' 4- (2, 3-difluorofenil) pirrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8- carboxaraida; i i 4- ( ( (3R, 4S) -4- (3- (pirrolidin-l-il) fénil)pirrolidin-3- i il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida; , 4- ( [1 , 1/ -bifenil] -3-il) pirrolidin-3 -;il) mino) quinazolin- 8-carboxamida ; ' i 4- (4-fluoro-3- (piridin-3-il) fenil) pirrolidin-3 -il) amino) - i quinazolin- 8 -carboxamida; ! i 4- (2-fluoro- [1,1' -bifenil] -4 -il) pirrolidin-3 -il) amino) -quinazolin- 8 -carboxamida; ', 4 - (3 - fluoro-4 - (piridin-3 - il) fenil) pirrolidin-3 -il) amino) -quinazolin-8-carboxamida; ] 2-etil-4- ( (4- (trifluorometil) fenil) iperidin-3 -il) amino) -quinazolin- 8 -carboxamida; ¡ 4- (3 , 5-difluorofenil) piperidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida; ' i 1-metil-4-fenilpiperidm-3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida ; 2-etil-4- (3- (trifluorometil) fenil) piperidin-3-il) amino) -quinazolin- 8 -carboxamida; I i 4- (3-metoxifenil)piperidin-3-il) aminó) -2-metilquinazolin-8- I carboxamida; j 4- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-¡3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida; ! 4- ( ( (3S, 4S) -4- (4- (trifluorometil) fenil) piperidin-3-il) amino) - i quinazolin- 8 -carboxamida; j I 4- ( ( (3R,4R) -4- (4- ( trifluorometil ) fenijl) piperidin-3 -il) amino) - quinazolin-8-carboxamida; ¡ 4- ( ( (3R, 4R) -4- (3- ( trifluorometil) fenil) iperidin-3 - il) amino) - I quinazolin-8-carboxamida; | Í 4- ( ( (3S, 4S) -4- (3- (trifluorometil) feriil) piperidin-3-il) amino) -quinazolin-8-carboxamida; i 4- (4-fluorofenil) piperidin-3 -il) amino) -2-metilquinazolin-8- i carboxamida; · j 2-etil-4- (4-fluorofenil) piperidin-3-iil) amino) quinazolin- 8 -carboxamida; i 4- (4-fluorofenil) piperidin-3-il) amino) -2-metilquinazolin-8- i carboxamida; 1 4- (3 -metoxifenil) piperidin-3-il) aminó) quinazolin-8- I carboxamida; j 4- (2-fluorofenil) piperidin-3-il) amino) -2 -metilquinazolin- 8 · carboxamida; ' I i 4- (3-fluoro-4-metilfenil)piperidin-3-ril) amino) quinazolin-8-carboxamida; 2-metil-4- ( ( (3R, 4R) -4- (3- ( trifluorometil ) fenil) piperidin-3-il) amino) quinazolin- 8 -carboxamida; ! 4 - (3 , 4-dimetoxifenil) piperidin- 3- il) amino) quinazolin- 8- i carboxamida; j 4- (3-fluoro-5- ( trifluorometil ) fenil) p'iperidin-3-il) amino) - i quinazolin- 8 -carboxamida; j i 2-metil-4- (4- (trifluorometil) fenil) iperidin-3 -il) amino) -quinazolin- 8 -carboxamida; 2-etil-4- (2 -fluorofenil) piperidin-3 }il) amino) quinazolin-8-carboxamida J 4- (4-clorofenil) iperidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida; ' 2-etil-4- (m-tolil) iperidin-3 -il) amino) quinazolin-8-carboxamida; i i 4- ( (4- (3, 5-dimetilfenil) piperidin-3 -¡il) amino) quinazolin-8-carboxamida; i i 6-fluoro-4- ( ( (3R, 4R) -4-fenilpiperidin-3-il) amino) quinazolin-8 -carboxamida; ¡ I 4- ( ( (3R, S) -4- (2-fluoro- [1,1' -bifenil] -4 -il) irrolidin-3 -il) amino) quinazolin-8-carboxamida; j 4- ( ( (3S, 4R) -4- (2-fluoro- [1,1' -bifenil] -4-il) irrolidin-3-il) amino) quinazolin-8-carboxamida ! y sales, solvatos, solvatos de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
6. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera i de las reivindicaciones 1 a 5, o una ¡sal, solvato, solvato de i una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, junto con un portador I farmacéuticamente aceptable. j
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal, solvato, solvato de una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, ¡ i para usarse como un medicamento "' j
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una ¡ sal, solvato, solvato de una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es pará tratar enfermedades i hiperproliferativas . i i
9. El compuesto de ¡ conformidad con la i reivindicación 8, o una sal, solvato, solvato de una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque es la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de cáncer, inflamación, pancreatitis o enfermedad renal, dolor, hiperplasia benigna de la piel, restenosis, próstata, enfermedades relacionadas con la 1 vasculogénesis o angiogénesis , i angiogénesis tumoral, enfermedades de la piel seleccionadas de psoriasis, eczema y I escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de carácter prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma y ¡sarcoma de Kaposi.
10. El uso de un compuesto de. conformidad con cualquiera de las reivindicaciones lja 5, o una sal, solvato, solvato de una sal o profármaco aceptable del mismo, para la preparación de j un medicamento para el tratamiento de enfermedades hiperprolliferativas .
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que I ? consiste de cáncer, inflamación, pancreatitis o enfermedad renal, dolor, hiperplasia benigna i de la piel, restenosis, próstata, enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o angiogénesis , angiogénesis tumoral,| enfermedades de la piel seleccionadas de psoriasis, eczema 'y escleroderma, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía] de carácter prematuro, I degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma y sarcoma de Kaposi.
12. Un método para i tratar enfermedades hiperproliferativas , caracterizado porque comprende administrar a un sujeto un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal, solvato, solvato de una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable í del mismo
13. El método de conformidad con la reivindicación I 12, caracterizado porque la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de cáncer, infilamación, pancreatitis o enfermedad renal, dolor, hiperplasjia benigna de la piel, restenosis, próstata, enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o angiogénesis, angiogénesis tumoral, enfermedades de la piel seleccionadas de psoriasis, eczema y esclerodema, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía de carácter prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma y¡ sarcoma de Kaposi.
14. Un kit, caracterizado porque consiste de I paquetes separados de : | a) una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones í a 5 o una sal, solvato, solvato de una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y , b) una cantidad efectiva de uri ingrediente activo de medicamento adicional. ':
15. Un proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula (I) , en donde X es N y Y es NH, y todos los otros sustituyentes tienen el significado definido para la fórmula (I) en la reivindicación 1, caracterizado porque un éster de ácido carboxílico de la fórmula (IV) ; (IV), hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (V) para producir un compuesto de la fórmula (VI) I 160 el cual se convierte finalmente en la amida carboxílica de la I fórmula (I) (I)·
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