MX2013000289A - Nuevas formas cristalinas de n-[2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]- 6-{[(1r, 2s)-2,3-dihidroxi-1-metilpropil]oxi}-4-pirimidinil]-1-aze tidinsulfonamida. - Google Patents
Nuevas formas cristalinas de n-[2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]- 6-{[(1r, 2s)-2,3-dihidroxi-1-metilpropil]oxi}-4-pirimidinil]-1-aze tidinsulfonamida.Info
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Abstract
Se proporcionan formas cristalinas de anhidrato de N-[2-[[(2,3-difluorofenil)metil]tio]-6-{[(1R,2S)-2,3-dihidroxi-1- metilpropil]oxi}-4-pirimidinil]-1-azetidinsulfonamida. Tales compuestos/formas pueden ser útiles en el tratamiento de una enfermedad/afección en la que es beneficioso modular la actividad de los receptores de quimiocinas.
Description
NUEVAS FORMAS CRISTALINAS DE N-[2-[[(2,3- DIFLUOROFENIL) METIL] TIO] -6-{ [ (IR, 2S) -2 , 3-DIHIDROXI-l- METILPROPIL] 0X1} -4-PIRIMIDINIL] - 1-AZETIDINSULFONAMIDA
Descripción de la Invención
Esta invención se refiere a nuevas formas en estado sólido de un fármaco, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a procesos para obtenerlas.
A la hora de formular composiciones farmacéuticas, es deseable que la sustancia farmacéutica esté en una forma en la que se pueda manipular y procesar convenientemente. Esto es importante, no solo desde el punto de vista de la obtención de un proceso de elaboración comercialmente viable, sino también desde el punto de vista de la elaboración posterior de formulaciones farmacéuticas que comprendan el compuesto activo.
La estabilidad química, la estabilidad en estado sólido y el "periodo de validez" de los principios activos también son factores muy importantes . La sustancia farmacéutica y las composiciones que la contienen deben poder ser almacenadas eficazmente, sin presentar un cambio significativo en las características fisicoquímicas del componente activo (p. ej . , su composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad) .
Además,, también es deseable poder proporcionar fármacos
Ref. 238119 en una forma tan químicamente pura como sea posible.
Los materiales amorfos o semiamorfos pueden presentar problemas significativos en este sentido. Por ejemplo, tales materiales suelen ser difíciles de manipular y de formular, proporcionan una solubilidad variable, y suelen ser inestables y químicamente impuros.
Un experto apreciará que, si un fármaco se puede obtener fácilmente en una forma cristalina estable, los problemas anteriores se pueden resolver.
Además, se ha demostrado que los compuestos farmacéuticos cristalinos proporcionan perfiles de concentración en plasma más fiables y reproducibles después de haber sido administrados a un paciente.
Así pues, en la fabricación de composiciones farmacéuticas comercialmente viables y farmacéuticamente aceptables, es deseable proporcionar el fármaco en una forma sustancialmente cristalina y estable cuando sea posible.
Sin embargo, cabe destacar que este objetivo no se puede conseguir siempre. De hecho, normalmente, no es posible predecir, únicamente a partir de la estructura molecular, cuál será el comportamiento de cristalización de un compuesto. Esto normalmente solo se puede determinar empíricamente .
La solicitud de patente internacional O 2006/024823 describe varios derivados de pirimidinsulfonamida como moduladores de los receptores de- quimiocinas, incluido el compuesto específico N- [2 - [ [ (2 , 3 -difluorofenil) metil] tio] -6-{ [ (IR, 2S) -2, 3-dihidroxi-l-metilpropil] oxi} -4 -pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida (Ejemplo 47) :
también denominado Compuesto I en la presente.
WO 2006/024823 describe un proceso para preparar el Compuesto I, pero no describe ninguna información específica acerca de las formas cristalinas de el compuesto.
Hemos descubierto que es posible producir formas cristalinas estables del Compuesto I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; las formas cristalinas se pueden denominar en la presente "compuestos de la invención".
De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona una forma sustancialmente cristalina del Compuesto I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (para no dar lugar a dudas, estos son "compuestos de la invención" ) .
En otro aspecto de la invención, se proporciona una
forma cristalina del Compuesto I o una sal farmacéuticamente, aceptable de este.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una forma anhidra sustancialmente cristalina del Compuesto I (para no dar lugar a dudas, estos son "compuestos de la invención") . En un aspecto, el Compuesto I no se encuentra en una forma salina. Se prefiere aún más que no esté en forma de solvato, es decir, que sea "desolvato" . Por lo tanto, el término "anhidro" engloba "desolvato".
Hemos descubierto que el Compuesto I se puede obtener en formas que son sustancialmente cristalinas en la naturaleza. Aunque es posible producir el Compuesto I en formas con una cristalinidad superior a aproximadamente un 90%, tal como superior a aproximadamente un 95%, (p. ej . , con una cristalinidad superior a aproximadamente un 98% y particularmente de un 100%, o casi de un 100%) , se pretende que "sustancialmente cristalina" incluya cristalinidades superiores a aproximadamente un 60%, en otro aspecto superiores a aproximadamente un 75% y en otro aspecto más superiores a aproximadamente un 80% (tales como aproximadamente de un 90%) . El grado (%) de cristalinidad puede ser determinado por un experto utilizando difracción de rayos X. en polvo (DRXP) . También se pueden utilizar otras técnicas tales como NMR en estado sólido, FT-IR, espectroscopia de Raman, calorimetría diferencial de barrido (CDB, por sus siglas en inglés), microcalorimetría y cálculos de la densidad real.
Convenientemente, una modificación cristalina de un compuesto de acuerdo con la invención estará sustancialmente exenta de otras modificaciones cristalinas del compuesto. Convenientemente, una modificación cristalina descrita de un compuesto de fórmula I incluye menos de, por ejemplo, un 20%, 15%, 10%, 5%, 3% o, en particular, menos de un 1% en peso de otras formas cristalinas de ese compuesto.
Se establece anteriormente en la presente que el Compuesto I se puede producir en una forma cristalina que no está hidratada. Esto quiere decir que la forma cristalina contiene menos de un 10% de (una) forma(s) hidratada (s) (p. ej . , un monohidrato) del Compuesto I.
Las dos formas cristalinas de anhidrato preferidas del Compuesto I se pueden caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo, utilizando rayos X con una longitud de onda de 1.5418 Á, que comprende los siguientes picos cristalinos característicos con valores 2-Theta aproximados (en grados) así como también una indicación de la intensidad relativa de estos picos entre paréntesis, donde un porcentaje de intensidad relativa de aproximadamente el 25-100% se denomina "mf", de aproximadamente el 10-25% se denomina "f", de aproximadamente el 3-10% se denomina "m" y de aproximadamente el 1-3% se denomina "d" :
Forma A : picos cristalinos característicos con al menos un valor de 2 -Theta (en grados) de aproximadamente (es decir, a alrededor de o a aproximadamente) 14.8, 17.8 y/o 24.1. En un aspecto, picos cristalinos característicos con al menos un valor de 2-Theta (en grados) de 14.8, 17.8 y/o 24.1. En otro aspecto, todos estos picos están presentes. En otro aspecto más, también comprende al menos un pico cristalino adicional con un valor de 2-Theta (en grados) de aproximadamente (es decir, a alrededor de o a aproximadamente) 16.3, 15.5, 11.4, 9.9, 13.1 y/o 4.4. En otro aspecto más, todos los picos mencionados anteriormente están presentes. En otro aspecto más, también comprende al menos un pico cristalino adicional con un valor de 2-Theta (en grados) de 16.3, 15.5, 11.4, 9.9, 13.1 y/o 4.4. En otro aspecto, todos los picos mencionados anteriormente están presentes.
En otro aspecto, la forma A presenta picos cristalinos característicos con al menos un valor de 2-Theta (en grados) de aproximadamente (es decir, a alrededor de^ o a aproximadamente) 14.8 (f) , 17.8 (mf) y/o 24.1 (mf) . En un aspecto, todos estos picos están presentes. En otro aspecto, también comprende al menos un pico cristalino adicional con un valor de 2-Theta (en grados) de aproximadamente (es decir, a alrededor de o a aproximadamente) 16.3 (f ) , 15.5 (f ) , 11.4 (mf ) , 9.9 (mf ) , 13.1 (mf) y/o 4.4 (mf ) . En otro aspecto, todos estos picos están presentes. En un aspecto, la forma comprende todos los picos característicos (p. ej . , con la intensidad relativa indicada) como se muestra posteriormente en el Ejemplo 1 de la presente y, por lo tanto, la forma se puede caracterizar por un difractograma de rayos X en polvo que es esencialmente el que se muestra en la Figura 1.
Forma D : picos cristalinos característicos con al menos un valor de 2-Theta (en grados) de aproximadamente (es decir, a alrededor de o a aproximadamente) 12.9, 18.0 y/o 21.0. En un aspecto, todos estos picos están presentes. En otro aspecto, también comprende al menos un pico cristalino adicional con un valor de 2-Theta (en grados) de aproximadamente (es decir, a alrededor de o a aproximadamente) 25.1, 25.3, 27.0 y/o 29.1. En otro aspecto más, todos estos picos están presentes.
En otro aspecto, la forma D presenta picos cristalinos característicos con al menos un valor de 2-Theta (en grados) de aproximadamente (es decir, a alrededor de o a aproximadamente) 12.9 (mf ) , 18.0 (mf) y/o 21.0 (f) . En un aspecto, todos estos picos están presentes. En otro aspecto, también comprende al menos un pico cristalino adicional con un valor de 2-Theta (en grados) de aproximadamente (es decir, a alrededor de o a aproximadamente) 25.1 (f), 25.3 (f ) , 27.0 (f) y/o 29.1 (f) . En otro aspecto más, todos estos picos enumerados para la forma D están presentes. En otro aspecto, la forma comprende todos los picos característicos (p. ej . , con la intensidad relativa indicada) como se muestra posteriormente en el Ejemplo 2 de la presente y, por lo tanto, la forma se puede caracterizar por un difractograma de rayos X en polvo que es esencialmente el que se muestra en la Figura 2.
En otro aspecto, la forma D se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5418 Á, que comprende al menos un pico cristalino con un valor de 2-Theta (en grados) de 21.0, .28.8 y/o 29.1.
En otro aspecto, la forma D se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5418 Á, que comprende al menos dos picos cristalinos con un valor de 2-Theta (en grados) de 21.0, 28.8 y/o 29.1.
En otro aspecto, la forma D se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5418 Á, que comprende al menos tres picos cristalinos con un valor de 3-Theta (en grados) de 21.0, 28.8 y/o 29.1.
En otro aspecto, la forma D se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5418 Á, que comprende un pico cristalino adicional con un valor de 2-Theta (en grados) seleccionado entre 12.9 y/o 18.0.
En otro aspecto, la forma D se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5418 Á, que comprende picos cristalinos con un valor de 2-Theta (en grados) de 12.9, 13.1, 18.0, 21.0, 22.5, 25.1, 25.3, 28.8, 29.1 y 30.4.
En un aspecto, los compuestos de la invención son sustancialmente puros desde un punto de vista cristalográfico. Se pretende que "sustancialmente puro(s) desde un punto de vista cristalográfico" incluya una forma cristalina de anhidrato del Compuesto I, en la medida en que se pueda juzgar mediante mediciones de difracción de rayos X en polvo (DRXP, por sus siglas en inglés) , que contiene menos de aproximadamente un 5%, en otro aspecto menos de aproximadamente un 3% y en otro aspecto más menos de aproximadamente un 1% de otras formas cristalinas del Compuesto I (ya sea otra forma de anhidrato o de otro tipo, y según se juzgue por la presencia de picos de DRXP de esas otras formas cristalinas) .
El análisis por CDB muestra que la forma D comienza a fundirse a 152.7 °C. El termograma de CDB está representado en la Figura 3. En un aspecto, la invención se refiere a una forma cristalina del compuesto de fórmula 1 con un punto de fusión de aproximadamente 152.7°C (inicio) .
Hemos descubierto que, para ciertos anhidratos del Compuesto I, no se necesita secar el disolvente (durante el proceso de cristalización) para garantizar su formación. Sin embargo, para garantizar que se produzcan anhidratos, el disolvente en el que tiene lugar la cristalización se puede secar, ya sea antes o durante el proceso de cristalización, para reducir el contenido de agua por debajo de un nivel crítico, que no se debería exceder durante la cristalización. El disolvente se puede secar durante el proceso de cristalización, por ejemplo, disminuyendo el contenido de agua de una mezcla del compuesto que se ha de cristalizar y un sistema de disolvente orgánico/disolvente acuoso adecuado (p. ej . , aumentando la cantidad de disolvente orgánico que está presente y/o eliminando el agua mediante la formación de un azeótropo, con destilaciones sucesivas) .
Por lo tanto, el anhidrato del Compuesto I se puede producir mediante la cristalización en un sistema de disolventes que esté sustancialmente exento de agua.
Se pretende que "sustancialmente exento de agua" signifique que el contenido de agúa en el sistema de disolventes sea menor que el que produzca la formación de un 10% de monohidrato, como máximo, para cualquier sistema de disolventes particular y cualquier serie de condiciones de cristalización .
La forma cristalina D de anhidrato del Compuesto I se puede preparar suspendiendo el Compuesto I (p. ej . , en forma amorfa o en una forma cristalina diferente, tal como la forma A) en un sistema de disolventes. Por lo tanto, se proporciona una forma cristalina que se puede obtener mediante un proceso de conversión de este tipo (cristalización) . El experto comprenderá que un proceso de suspensión es esencialmente un proceso de "dispersión" o un proceso que implica al menos la disolución parcial (pero no completa) en un sistema de disolventes .
Por lo tanto, en un aspecto de la invención, se proporciona la conversión de una forma cristalina (p. ej . , una forma de anhidrato) del Compuesto I en otra. En particular, la forma A se puede convertir en la forma D. Nuevamente, se proporciona, por lo tanto, una forma cristalina que se puede obtener mediante un proceso de conversión de este tipo (cristalización) .
Para obtener la forma D, la forma A se puede suspender o dispersar (o al menos disolver parcialmente) en un sistema de disolventes que no fomente la formación de una forma de solvato del Compuesto I .
El experto comprenderá perfectamente los términos "suspendido/a" y "dispersado/a" (o "parcialmente disuelto/a"). Por ejemplo, para formar una suspensión o dispersión, se añade un exceso de la sustancia sólida, relativo a la solubilidad en el disolvente, de forma que haya sólido (no disuelto) en el sistema de disolventes durante el procedimiento de "suspensión" o "dispersión". Por lo tanto, también se denomina en la presente "disolución parcial".
Los sistemas de disolventes preferidos empleados para obtener la forma D mediante suspensión o dispersión (es decir, para conseguir convertir, p. ej . , el Compuesto amorfo I o la forma A en la forma D) incluyen cualquier disolvente adecuado (denominado también "el disolvente de suspensión" en la presente) o una mezcla de disolventes adecuada que no produzca la formación de un solvato del Compuesto I. Los sistemas de disolventes preferidos pueden incluir aquellos en los que el Compuesto I solo es parcialmente (o al menos es parcialmente) soluble. En un aspecto, el sistema de disolventes comprende (o, en otro aspecto, consiste esencialmente en) disolventes orgánicos que son polares, p. ej . , alcoholes (tales como alcoholes alquílicos inferiores, p. ej . , un alcohol Ci-6) . En otro aspecto, el sistema de disolventes comprende (o, en otro aspecto, consiste esencialmente en) etanol o especialmente metanol. Por lo tanto, los disolventes orgánicos polares mencionados anteriormente son los disolventes de suspensión particularmente preferidos empleados en el sistema de disolventes (y en otro aspecto, el sistema de disolventes consiste principal o esencialmente en tales disolventes de suspensión) . En un aspecto, el disolvente de suspensión (p. ej . , un alcohol, tal como metanol) constituye al menos el 90% p/p (p. ej . , al menos el 95%, tal como aproximadamente el 100%) del sistema de disolventes total que se emplea para obtener la forma D. Es decir, el disolvente de suspensión puede contener hasta un 10% p/p (p. ej . , hasta un 5% o aproximadamente un 0%) de otros disolventes (no deseados o menos deseados) .
La conversión de fases en el sistema de disolventes (incluido el disolvente de suspensión, como el descrito anteriormente en la presente) para obtener la forma D puede requerir semanas (p. ej . , seis semanas; remítase al Ejemplo expuesto posteriormente en la presente) , pero este periodo de tiempo se puede reducir dependiendo de la temperatura del proceso (o puede aumentar si se lleva a cabo a temperaturas más bajas), etc. Sin embargo, un experto podrá determinar fácilmente el periodo necesario para la conversión en la forma D. Además, la forma D se puede obtener añadiendo núcleos de cristalización, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente.
La forma A del Compuesto I se puede cristalizar a partir de la forma amorfa del Compuesto I en una mezcla que contenga un disolvente determinado (p. ej . , acetonitrilo) , un ácido inorgánico (p. ej . , ácido fosfórico) y agua; la mezcla se puede calentar y después enfriar para fomentar la cristalización como se describe posteriormente en la. presente (remítase, p. ej . , al Ejemplo 2) .
La forma A del Compuesto I se puede cristalizar a partir de N- [2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -1- [ {AS) -2,2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il] etoxi] -4 -pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida en una mezcla que contenga un disolvente determinado (p. ej . , acetonitrilo) , un ácido inorgánico (p. ej . , ácido fosfórico) y agua; la mezcla se puede calentar y después enfriar para fomentar la cristalización como se describe posteriormente en la presente (remítase, p. ej . , al Ejemplo 2) .
Las cristalizaciones descritas en la presente también se pueden fomentar añadiendo cristales (una vez que se disponga de ellos) .
Por ejemplo, la forma D también se puede preparar añadiendo núcleos de cristalización, siguiendo el siguiente procedimiento: disolver el Compuesto I (p. ej . , un 1% "en peso") en un disolvente (tal como un alcohol, p. ej . , isopropanol; p. ej . , 30 volúmenes relativos) ; agitar a temperatura elevada (p. ej . , 70°C) , por ejemplo, durante un periodo de tiempo (que puede ser de varias horas) para conseguir que se disuelva completamente; continuar agitando a temperatura elevada (p. ej . , 55°C; es decir, a una
temperatura inferior a la requerida para conseguir que se disuelva) durante un periodo de tiempo, p. ej . , de varias horas (p. ej . , durante la noche); añadir núcleos de cristalización de la forma D del Compuesto I (p. ej . , un 0.1% en peso); enfriar hasta una temperatura inferior (p. ej . , 20°C) ; y filtrar para obtener la forma D.
Como alternativa, la forma D también se puede preparar añadiendo núcleos de cristalización, siguiendo el siguiente procedimiento: disolver el Compuesto I (p. ej . , un 1% "en peso" relativo) en un disolvente (tal como un alcohol, p. ej . , etanol; p. ej . , 15 volúmenes relativos); agitar a temperatura elevada (p. ej . , 65°C) , por ejemplo, durante un periodo de tiempo (que puede ser de varias horas) para conseguir que se disuelva completamente; continuar agitando a temperatura elevada (p. ej . , 55°C; es decir, a una temperatura inferior a la requerida para conseguir que se disuelva) durante un periodo de tiempo, p. ej . , de varias horas (p. ej . , durante la noche); añadir núcleos de cristalización de la forma D del Compuesto I (p. ej . , un 0.1% en peso); enfriar hasta una temperatura inferior (p. ej . , 20°C) ; y filtrar para obtener. la forma D.
Para garantizar la preparación de las formas cristalinas descritas en la presente en ausencia de otras formas cristalinas, las cristalizaciones se pueden llevar a cabo añadiendo núcleos de cristalización y/o cristales de la forma cristalina deseada en ausencia de núcleos de cristalización y/o cristales de otras formas cristalinas.
Un experto se dará cuenta de que la concentración en solución del compuesto que se desee cristalizar y el sistema de disolventes que se utilice pueden influir en las temperaturas de cristalización y los tiempos de cristalización.
Formas cristalinas diferentes pueden tener solubilidades diferentes en disolventes orgánicos diferentes a una temperatura dada cualquiera. En este sentido, se pueden emplear los disolventes mencionados anteriormente, u. otros, como "antidisolventes" (es decir, un disolvente en el que los compuestos de la invención sean poco solubles, pero que sea miscible con otro disolvente, en el que los compuestos de la invención sean más solubles) y de este modo se puede fomentar el proceso de cristalización.
Como se dará - cuenta un experto, la forma cristalina que se obtenga dependerá tanto de la cinética como de la termodinámica del proceso de cristalización. En ciertas condiciones termodinámicas (sistema de disolventes, temperatura, presión y concentración del compuesto de la invención) , una forma cristalina puede ser más estable que otra (o, de hecho, que cualquier otra) . Sin embargo, otras formas cristalinas que pueden tener, en comparación, una estabilidad termodinámica relativamente baja, pueden verse favorecidas cinéticamente. Así pues, además, los factores cinéticos, tales como el tiempo, perfil de impurezas, agitación, presencia de núcleos de cristalización, etc., también pueden influir en cuáles son las formas que cristalizan. Por lo tanto, los procedimientos descritos en la presente pueden ser adaptados por un experto según proceda para obtener una forma cristalina particular del Compuesto I (p. ej . , la forma A o la forma D) .
Además, la temperatura de secado y el tiempo de secado pueden afectar a las propiedades en estado sólido y/o a la forma en estado sólido de compuestos de la invención. Por ejemplo, la deshidratación puede tener lugar en condiciones de baja humedad y/o a temperaturas elevadas y/o presión reducida. Por lo tanto, los anhidratos cristalinos de los compuestos de la invención también se pueden formar mediante la deshidratación de un hidrato.
Como se indicó anteriormente en la presente, los compuestos preferidos de la invención también se pueden caracterizar por un patrón de difracción de rayos X en polvo que concuerda esencialmente con los que se muestran en la Figura 1 o en la Figura 2 adjuntas a la presente y/o como los que se indican en la Tabla 1 o en la Tabla 2 posteriormente en la presente (remítase a los Ejemplos 1 y 2) . Un experto apreciará que una forma de una forma de anhidrato cristalina del Compuesto I presenta "esencialmente" el mismo patrón de difracción de rayos X en polvo que otra cuando sea obvio para el experto, en vista de sus respectivos patrones (es decir, la distancia relativa entre los picos, teniendo en cuenta el error experimental, tal como la orientación preferida de la muestra y los respectivos ajustes del instrumento (p. ej . , tipo de aparato, estandarización y/o calibrado) ) , que se ha formado la misma forma cristalina. Por lo. tanto, puede que exista algún error experimental para los valores de °2 Theta especificados en la presente (p. ej . , una variación de ±0.5° 2 -theta) .
Hemos descubierto que los compuestos de la invención tienen una estabilidad física y/o química sorprendentemente mejorada en comparación con otras formas del Compuesto I que se puedan haber preparado previamente .
El término "estable", como se define en la presente, incluye la estabilidad química y la estabilidad en estado sólido .
Se pretende que "estabilidad química" signifique que el compuesto puede ser almacenado en una forma sólida aislada o en forma de una formulación sólida en la cual puede ser proporcionado mezclado con portadores, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, en condiciones de almacenamiento normales, con un grado de degradación o de descomposición química insignificante.
Se pretende que "estabilidad en estado sólido" signifique que el compuesto puede ser almacenado en una forma sólida aislada o en forma de una formulación sólida en la cual puede ser proporcionado mezclado con portadores, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, en condiciones de almacenamiento normales, con un grado de transformación en estado sólido (p. ej . , cristalización, recristalización, pérdida de cristalinidad, transición en fase sólida, hidratación, deshidratación, solvatación o desolvatación) insignificante.
Los ejemplos de "condiciones de almacenamiento normales" incluyen temperaturas de entre -80°C y 50°C (en un aspecto de entre 0 y 40°C, y en otro aspecto a temperatura ambiente, tal como una temperatura de entre 15 y 30°C) , presiones de entre 0.1 y 2 bares (en un aspecto a presión atmosférica) y/o la exposición a 460 lux de luz visible/UV, durante periodos prolongados (es decir, mayores o iguales a seis meses) . En tales condiciones, puede suceder que los compuestos de la invención se degraden/descompongan químicamente o se transformen en estado sólido, según proceda, menos de aproximadamente un 15%, en un aspecto menos de aproximadamente un 10% y en otro aspecto menos de aproximadamente un 5%. Un experto se dará cuenta de que los límites superiores e inferiores mencionados anteriormente para la temperatura y presión representan los extremos de las condiciones de almacenamiento normales y que ciertas combinaciones de estos extremos no serán experimentadas durante el almacenamiento normal (p. ej . , una temperatura de 50°C y una presión de 0.1 bares) .
La expresión "condiciones de almacenamiento normales" también puede incluir humedades relativas comprendidas entre un 5 y un 95% (en un aspecto entre un 10 y un 60%) . Sin embargo, en el caso de ciertas formas cristalinas de acuerdo con la invención, pueden tener lugar cambios en la conformación o la estructura cristalina por hidratación y/o deshidratación como resultado de una exposición prolongada a ciertos extremos de humedades relativas, a temperaturas/presiones normales .
La preparación y la caracterización de los compuestos de la invención se describen posteriormente en la presente. Las diferentes formas cristalinas de los compuestos de . la invención se pueden caracterizar fácilmente utilizando métodos de dif acción de rayos X en polvo (DRXP) , por ejemplo, como los descritos posteriormente en la presente.
Los compuestos de la invención se pueden aislar utilizando técnicas con las que estarán familiarizados los expertos en la técnica, por ejemplo, decantar, filtrar y/o centrifugar.
Hemos descubierto que, empleando los procesos de cristalización o conversión descritos en la presente, es posible producir compuestos de la invención con una pureza química elevada.
Cuando los compuestos de la invención se preparan como se describe en la presente, el compuesto resultante está en una forma que tiene una mejor estabilidad química y en estado sólido, como se mencionó anteriormente en la presente, asi como también perfiles de solubilidad e higroscopicidad mejores que otras formas previamente conocidas.
Aunque en un aspecto los compuestos de la invención (es decir, las formas cristalinas) no están en forma de sales, las sales que se pueden mencionar incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base.
Preparados farmacéuticos y uso médico
Los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica. Por lo tanto, se indican como fármacos .
En particular, los compuestos .de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades/afecciones en las que es beneficioso modular la actividad de los receptores de quimiocinas, especialmente CXCR2.
El término "modulación" se puede referir a cualquier reducción y/o prevención medible de la actividad relevante (actividad de los receptores de quimiocinas) . La modulación de la actividad de los receptores de quimiocinas se puede evaluar comparando la actividad de los receptores de quimiocinas en una muestra que contiene un compuesto de la invención y en una muestra en ausencia de un compuesto de la invención (cómo sería evidente para los expertos en la técnica). El cambio medible puede ser objetivo (p. ej . , medible mediante una prueba o con un marcador, por ejemplo, en un ensayo o prueba in vitro o in vivo, como uno de los descritos posteriormente en la presente, u otro ensayo o prueba adecuada con la que estén familiarizados los expertos en la técnica) o subjetivo (p. ej . , el sujeto presenta muestras de un efecto o lo siente) .
El compuesto de fórmula (1) o sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de afecciones/enfermedades en animales humanos y no humanos que se agravan o se deben a la producción excesiva o incontrolada de quimiocinas . Los ejemplos de tales afecciones/enfermedades incluyen (tomadas cada una independientemente) :
(1) el aparato respitario - enfermedades obstructivas de las vías respiratorias incluida la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o provocada por polvo, particularmente asma crónica o incurable (p. ej . , el asma de aparición tardía y la hiperrespuesta de las vías respiratorias) ; bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica incluidas la rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; bronquiectasia; rinitis membranosa incluidas la rinitis crupal, fibrinosa, pseudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis estacional incluidas la rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas, fibroma pulmonar y neumonía intersticial idiopática;
(2) hueso y articulaciones - artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (incluidas la espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter) , enfermedad de Beh et, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
(3) piel - psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo ampolloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata y conjuntivitis vernal;
(4) aparato digestivo - enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis , enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada, colitis microscópica, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome del intestino irritable, diarrea no inflamatoria, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos en otras zonas aparte del intestino, p. ej . , migraña, rinitis y eczema;
(5) sistema nervioso central y periférico - enfermedades neurodegenerativas y demencias, p. ej . , enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica · y otras enfermedades neuromotoras , enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades priónicas, encefalopatía por VIH (complejo de demencia del SIDA) , enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de Lewy y demencia vascular; polineuropatías , p. ej . , síndrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía multifocal motora, plexopatías; desmielinización del SNC, p. ej . , esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda y panencefalitis esclerosante subaguda; trastornos neuromusculares , p. ej . , miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton; trastornos medulares, p. ej . , paraparesia espástica tropical y síndrome de stiff-man; síndromes paraneoplásicos , p. ej . , degeneración cerebelosa y encefalomielitis; traumatismo que afecta al SNC; migraña,- y accidente cerebrovascular .
(6) otros tejidos y enfermedades sistémicas aterosclerosis , síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , lupus eritematoso, lupus sistémico, eritemas, tiroiditis de Hashimoto, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofílica, síndrome hiper IgE, lepra lepromatosa y púrpura trombocitopénica idiopática; adhesiones posoperatorias y sepsis.
(7) rechazo de aloinjerto - agudo y crónico después de, por ejemplo, un trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; y enfermedad crónica del injerto contra el receptor;
(8) cánceres - especialmente carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) , melanoma maligno, cáncer de próstata y sarcoma escamoso y metástasis tumoral, cáncer de piel no melanómico y quimioprevención de metástasis;
(9) enfermedades - en las que la angiogénesis se asocia con niveles elevados del receptor CXCR2 de quimiocinas (p. ej . , CPNM, retinopatía diabética) ;
(10) fibrosis quística;
(11) quemaduras y úlceras crónicas en la piel;
(12) enfermedades del aparato reproductor - por ejemplo, trastornos en la ovulación, menstruación e implantación, parto prematuro, endometriosis ;
(13) lesión por reperfusión - en el corazón, cerebro, extremidades periféricas y otros órganos, inhibición de aterosclerosis .
Así pues, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable como las definidas anteriormente en la presente para utilizar en terapia.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar para tratar enfermedades - en las que el receptor de quimiocinas es el receptor CXCR2.
Las afecciones particulares que se pueden tratar con los compuestos de la invención son cáncer, enfermedades en las que la angiogénesis se . asocia con niveles elevados del receptor CXCR2 de quimiocinas, y enfermedades inflamatorias tales como asma, rinitis alérgica, EPOC, bronquiectasia, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias intestinales, osteoartritis u osteoporosis .
En otro aspecto, las afecciones particulares que se pueden tratar con los compuestos de la invención son asma, EPOC y bronquiectasia.
Como otro aspecto de la presente invención, el compuesto de fórmula (1) puede tener utilidad como antagonista del receptor CX3CR1. Se espera que tales compuestos sean particularmente útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico y central, y de otras afecciones caracterizadas por una actividad de microglía y/o infiltración de leucocitos (p. ej . , accidente cerebrovascular/isquemia y traumatismo craneoencef lico) . En particular, los compuestos están indicados para utilizar en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos o desmielinización en mamíferos, incluido el ser humano. Más particularmente, los compuestos están indicados para utilizar en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Los compuestos también se indican como útiles en el tratamiento del dolor, artritis reumatoide, osteoartritis, accidente cerebrovascular, aterosclerosis e hipertensión arterial pulmonar .
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable como las definidas anteriormente en la presente para utilizar como medicamento.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable como las definidas anteriormente en la presente para utilizar como medicamento en el tratamiento de enfermedades o afecciones humanas en las cuales la modulación de la actividad de los receptores de quimiocinas es beneficiosa.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable como las definidas anteriormente en la presente para utilizar como un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, cáncer, EPOC, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias intestinales, osteoartritis u osteoporosis .
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable como las definidas anteriormente en la presente en la fabricación de un medicamento para utilizar en terapia.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable como las definidas anteriormente en la presente para utilizar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de. enfermedades o afecciones humanas en las cuales la modulación de la actividad de los receptores de quimiocinas es beneficiosa.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona el uso del compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable como las definidas anteriormente en la presente para utilizar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma, rinitis alérgica, cáncer, EPOC, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias intestinales, osteoartritis u osteoporosis .
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que se indique específicamente lo contrario.. Los términos "terapéutico/a" y "terapéuticamente" deben interpretarse consecuentemente.
La invención proporciona además un método para tratar una enfermedad mediada por quimiocina donde la quimiocina se une a un receptor de quimiocinas (especialmente CXCR2) , que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable como las definidas anteriormente en la presente.
La invención también proporciona un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria, especialmente asma, rinitis alérgica, EPOC, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias intestinales, osteoartritis u osteoporosis en un paciente que padece o corre el riesgo de contraer la enfermedad que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable como las definidas anteriormente en la presente.
Más específicamente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento del asma, rinitis alérgica, EPOC, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome del intestino irritable, osteoartritis, osteoporosis, artritis reumatoide, psoriasis o cáncer.
Los compuestos de la invención son indicados en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las afecciones mencionadas anteriormente.
Los expertos en la técnica comprenderán que el término "aterosclerosis" incluye cualquier enfermedad que se caracterice por la acumulación de colesterol, formación de células espumosas, inflamación y proliferación celular en un vaso sanguíneo, especialmente una pared arterial.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad/afección, en la que es beneficioso modular la actividad de los receptores de quimiocinas (p. ej . , una enfermedad/afección específica mencionada en la presente) ; el método comprende administrar un compuesto de la invención a un paciente que necesita el tratamiento .
El término "pacientes" incluye pacientes mamíferos (incluidos los seres humanos) . Por lo tanto, el método de tratamiento descrito anteriormente puede incluir el tratamiento de un cuerpo humano o animal.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que ejerce un efecto terapéutico sobre el paciente tratado. El efecto puede ser objetivo (p. ej . , medible mediante alguna prueba o con un marcador) o subjetivo (p. ej . , el individuo presenta muestras de un efecto o lo siente) .
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, sublingual, mediante cualquier otra vía parenteral o por inhalación, en una forma galénica farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía tópica (p. ej . , al pulmón y/o las vías respiratorias o a la piel) en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles con heptafluoroalcanos como propelentes y formulaciones en polvo seco; o sistémicamente, p. ej . , mediante administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o mediante administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones; o mediante administración subcutánea; o mediante administración rectal en forma de supositorios; o transdérmicamente . En un aspecto, los compuestos de la invención se administran por vía oral.
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos, pero se administran en un aspecto de la invención en forma de formulaciones farmacéuticas conocidas que incluyen comprimidos, cápsulas o elixires para la administración oral, supositorios para la administración rectal, soluciones o suspensiones estériles para la administración parenteral o intramuscular, y similares. El tipo de formulación farmacéutica se puede seleccionar teniendo en cuenta la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica estándar. Tales portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser químicamente inertes a los compuestos activos y puede que no presenten efectos secundarios ni toxicidad nocivos en las condiciones de uso.
Las formulaciones se pueden preparar de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar y/o aceptada. Como alternativa, un .experto puede conseguir preparar formulaciones adecuadas, de forma tradicional, utilizando técnicas rutinarias y/o de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar y/o aceptada.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona, por lo tanto, una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención como los definidos anteriormente en la presente, mezclado con un adyuvante, diluyente y/o portador farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones se pueden administrar como se describe anteriormente en la presente. El compuesto de la invención (es decir, la forma cristalina) que es el principio activo de la formulación farmacéutica se puede moler o triturar en partículas más pequeñas .
Dependiendo, p. ej . , de la potencia y las características físicas del compuesto de la invención (es decir, el principio activo) , las formulaciones farmacéuticas que se pueden mencionar incluyen aquellas en las que el principio activo (es decir, el compuesto de la invención) está presente en al menos un 1% (o al menos un 10%, al menos un 30% o al menos un 50%) en peso. Es decir, la proporción de principio activó respecto a otros componentes (es decir, la adición de adyuvante, diluyente y portador) de la composición farmacéutica es de al menos 1:99 (o al menos 10:90, al menos 30:70 o al menos 50:50) en peso.
La cantidad de compuesto de la invención en la formulación dependerá de la gravedad de la afección y del paciente que se deba tratar, así como también del compuesto o de los compuestos que se empleen, pero puede ser determinada de forma tradicional por un experto.
La invención proporciona además un proceso para preparar una formulación farmacéutica como las definidas anteriormente en la presente; el proceso comprende asociar un compuesto de la invención como los definidos' anteriormente en la presente con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
Los compuestos de la invención también se pueden combinar con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, aquellos que también son útiles en el tratamiento de una enfermedad/afección en la que es beneficioso modular la actividad de los receptores de quimiócinas (p. ej . , las enfermedades/afecciones mencionadas en la presente) . Los compuestos de la invención también se pueden combinar con otras terapias .
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un producto combinado que comprende:
(A) un compuesto de la invención como los definidos anteriormente en la presente; y
(B) otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de una enfermedad/afección en la que es beneficioso modular la actividad de los receptores de quimiócinas (p. ej . , una enfermedad/afección descrita en la presente) ,
donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Tales productos combinados se proporcionan para la administración de un compuesto de la invención junto con el otro agente terapéutico y de esta forma se pueden presentar como formulaciones separadas, donde al menos una de esas formulaciones comprende un compuesto de la invención y al menos una comprende el otro agente terapéutico, o se pueden presentar (es decir, formular) como un preparado combinado (es decir, presentado como una única formulación que incluye un compuesto de la invención y el otro agente terapéutico) . Por lo tanto, se proporciona además:
(1) una formulación farmacéutica que incluye un
compuesto de la invención como los definidos anteriormente en la presente, otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de una enfermedad/afección en la que es
beneficioso modular la actividad de los receptores de
quimiocinas y un adyuvante, diluyente o portador
farmacéuticamente aceptable; y
(2) un kit de partes que comprende los siguientes componentes :
(a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención como los definidos anteriormente en la presente mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y
(b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico, que es útil en el tratamiento de una enfermedad/afección en la que es beneficioso modular la actividad de los receptores de quimiocinas, mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; los componentes (a) y (b) se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para su administración conjunta.
La invención también proporciona un proceso para preparar un producto combinado cómo se definió anteriormente en la presente; el proceso comprende asociar un compuesto de la invención como los definidos anteriormente en la presente con el otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento del cáncer y/o una enfermedad proliferativa, y al menos un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
"Asociar con" significa que los dos componentes se consideran adecuados para su administración conjunta.
Por lo tanto, en relación con el proceso para preparar un kit de partes, como se definió anteriormente en la presente, al "asociar" dos componentes se incluye que los dos componentes del kit de partes se pueden:
(i) proporcionar como formulaciones separadas (es decir, independientemente unas de otras) , que se agrupan posteriormente para su uso conjunto en terapia combinada; o (ii) envasar y presentar juntos como componentes separados de un "envase combinado" para su uso conjunto en terapia combinada .
Dependiendo del trastorno y del paciente que se deba tratar, así como también de la vía de administración, los compuestos de la invención se pueden administrar en dosis terapéuticamente eficaces diferentes a un paciente que lo necesite. Sin embargo, la dosis administrada a un mamífero, en particular a un ser humano, en el contexto de la presente invención debería ser suficiente para provocar una respuesta terapéutica en el mamífero en un periodo razonable. Un experto en la técnica reconocerá que la selección de la dosis y la composición exactas, y la pauta posológica más adecuada también se verán influenciadas, entre otras cosas, por las propiedades farmacológicas de la formulación, la naturaleza y la gravedad de la afección que se esté tratando, y la forma física y el estado de salud mental del receptor, así como también la potencia del compuesto específico, la edad, el estado de salud, el peso corporal, el sexo y la respuesta del paciente que se debe tratar, y el estado/gravedad de la enfermedad .
La administración puede ser continua o intermitente (p. ej . , por inyección en bolo) . La dosis también puede estar determinada por el horario y la frecuencia de la administración. En el caso de la administración oral o parenteral, la dosis puede variar entre aproximadamente 0.01 mg y aproximadamente 1000 mg al día de un compuesto, de la invención.
En cualquier caso, el médico u otra persona cualificada será capaz de determinar de forma rutinaria la dosis real que será más adecuada para un paciente concreto. Las dosis mencionadas anteriormente son ejemplos de un caso típico; por supuesto, pueden existir casos puntuales en los que se requieran intervalos de dosis mayores o menores, y estos quedan incluidos dentro del alcance de esta invención.
Cada vez que se emplee la palabra "aproximadamente" en la presente, por ejemplo, en el contexto de cantidades (p. ej . , valores, pesos, volúmenes, moles), temperaturas, grados de cristalinidad, grados de degradación, grados de pureza, grados de disolución y dosis dé principios activos, se apreciará que las variables son .aproximaciones y, como tales, pueden variar + un 10%, por ejemplo, ± un 5%, ± un 2% o ± un 1% de los números especificados en la presente.
Los compuestos de la invención presentan la ventaja de que están en una forma que facilita su manipulación y se pueden producir en formas con una mejor estabilidad química y en estado sólido que formas preparadas previamente. Por lo tanto, los compuestos pueden ser estables cuando se almacenan durante periodos prolongados. En particular, la forma D (remítase al Ejemplo 2 expuesto posteriormente en la presente) puede tener una mejor estabilidad termodinámica que formas del Compuesto I preparadas previamente.
Los compuestos de la invención también tienen perfiles de solubilidad e higroscopicidad mejores que formas de las que se disponía previamente.
Los compuestos de la invención también pueden presentar la ventaja de que se pueden preparar con rendimientos buenos, una mayor pureza, en menos tiempo, de forma más conveniente y con un costo menor que formas preparadas previamente.
Los compuestos de la invención también pueden presentar la ventaja de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, de acción más prolongada, más potentes, producir menos efectos secundarios, ser absorbidos más fácilmente y/o tener un perfil farmacocinético mejor (p. ej . , una biodisponibilidad oral más elevada y/o un coeficiente de depuración menor) que otros compuestos conocidos (p. ej . , formas previamente conocidas del Compuesto I) y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles, ya sea para utilizar en las indicaciones expuestas anteriormente u otras.
La invención se ilustra, pero sin limitarla de ninguna forma, mediante los siguientes ejemplos, haciendo referencia a las figuras adjuntas, en las cuales:
La Figura 1 muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma cristalina de anhidrato del Compuesto I, utilizando rayos X con una longitud de onda de 1.5418 Á, obtenido como se muestra en el Ejemplo 1 (los valores de cps (intensidad) se representan frente a los valores de °2-Theta) .
La Figura 2 muestra un difractograma de rayos X en polvo para la forma cristalina de anhidrato del Compuesto I, utilizando rayos X con una longitud de onda de 1.5418 Á, obtenido como se muestra en el Ejemplo 2 (los valores de cps (intensidad) se representan frente a los valores de °2-Theta) .
La Figura 3 muestra la CDB para la forma cristalina de anhidrato del Compuesto I obtenida como se muestra en el
Ejemplo 2.
Procedimiento general
Descripción del método de difracción de rayos X en polvo Se sabe que se puede obtener un patrón de difracción de rayos X en polvo con uno o más errores de medición dependiendo de las condiciones de medición (tales como el kit o el instrumento empleado) . En particular, generalmente se sabe que las intensidades en un patrón de difracción de rayos X en polvo pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición. Por lo tanto, se sobreentenderá que las formas A y D de la presente invención no se limitan a los cristales que proporcionan patrones de difracción de rayos X en polvo idénticos a los patrones de difracción de rayos X en polvo que se muestran en las Figuras 1 y 2, y que todos los cristales que proporcionen patrones de difracción de rayos X en polvo sustancialmente iguales a los que se muestran en las Figuras 1 y 2 quedan incluidos dentro del alcance de la presente invención. Un experto en la técnica de la difracción de rayos X en polvo será capaz de juzgar la existencia de una igualdad sustancial entre patrones de difracción de rayos X en polvo.
Los expertos en el campo de la difracción de rayos X en polvo se darán cuenta de que la intensidad relativa de los picos se puede ver afectada, por ejemplo, por granos con un tamaño superior a 30 micrones y relaciones entre las dimensiones no unitarias, lo cual puede afectar a los análisis de las muestras. El experto también se dará cuenta de que la posición de las reflexiones se puede ver afectada por la altura exacta a la que se encuentra la muestra en el difractómetro y la calibración del cero del difractómetro . Puede que también tenga un pequeño efecto la planicidad de la superficie de la muestra. Por consiguiente, los datos de los patrones de difracción presentados no se deben considerar como valores absolutos.
Generalmente, un error de medición de un ángulo de difracción en un difractograma de rayos X en polvo es aproximadamente menor o igual a un 5%, en particular más o menos 0.5° 2-theta. Normalmente, más o menos 0.2 ° 2-theta. Tal grado de error de medición se debería tener en cuenta cuando se estudien los patrones de difracción de rayos X en polvo de las Figuras 1 y 2, y cuando se lean las Tablas 1, 2 y 2A. Por otra parte, se debe sobreentender que las intensidades podrían fluctuar dependiendo de las condiciones experimentales y la preparación de la muestra (orientación preferida) .
Los análisis de difracción de rayos X en polvo (DRXP) se realizaron sobre muestras preparadas de acuerdo con métodos estándares, por ejemplo, aquellos descritos. en Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundament is of Cristallography, Oxford University Press; Jenkins, R. y Snyder, R. L. (1996) , Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, Nueva York; Bunn, C. W. (1948) , Chemical Cristallography, Clarendon Press, Londres; o Klug, H . P. & Alexander, L. E. (1974) , X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, Nueva York.
Los análisis de difracción de rayos X se llevaron a cabo utilizando un Thermo ARL X'TRA (con una longitud de onda de los rayos X de 1.5418 Á, una fuente de Cu, un voltaje de 45kV y una emisión de filamentos de 44mA) durante 152 minutos de 2 a 40°. Se llevó a cabo el cálculo de las posiciones de los picos (°2-theta) y estas pueden variar en el intervalo de ± 0.5° 2-theta. Sin embargo, los datos presentados en la Tabla 2A para la forma D se obtuvieron utilizando un kit Bruker D4 y una longitud de onda de 1.5418 Á.
Un experto en la técnica apreciará que las intensidades de DRXP pueden variar cuando se miden para esencialmente la misma forma cristalina, por ejemplo, la orientación preferida .
Calorimetría diferencial de barrido
Instrumento analítico: TA Instruments Q1000 DSC. Normalmente, se calentaron menos de 5 mg de material en una cápsula de aluminio estándar de 40 µ?? con una tapa en el intervalo de temperaturas de 25°C a 300°C con una tasa de calentamiento constante de 10°C por minuto. Se empleó un gas de purga con nitrógeno (velocidad de flujo de 100 mL por minuto) .
Ejemplo de referencia 1
(R) -1- ( (S) -2,2-Dimetil-l,3-dioxolan-4-il) etanol
i) Ácido 5, 6-O-isopropiliden-L-ascórbico
A una mezcla de ácido L-ascórbico (65 kg, 369 mol) , acetona (283 kg) y 2 , 2-dimetoxipropano (46 kg, 443 mol) se añadió ácido p-toluenosulfónico (1.1 kg, 5.5 mol) . La temperatura se ajustó hasta 25±5°C. La suspensión densa se agitó durante 2 horas, tiempo durante el cual se purgó con nitrógeno frecuentemente a través de la válvula inferior para prevenir la sedimentación del material en el fondo del reactor. A continuación, el análisis por RMN (disolvente:
D20) mostró un 98.5 % de conversión.
Se añadieron heptanos (222 kg) y la temperatura se ajustó hasta 5±5°C. La mezcla de reacción se agitó durante al menos 30 minutos antes de filtrar. El producto acetónido remanente en el reactor se lavó sobre el sólido retenido sobre el filtro utilizando las aguas madres. El sólido retenido sobre el filtro se lavó con heptanos (111 kg) y se secó a 50°C para obtener el ácido 5 , 6-O-isopropiliden-L-ascórbico (73 kg, 336 mol) como un polvo prácticamente blanco. Rendimiento: 91%.
XH RMN (400 MHz, d6-DMSO, con ácido maleico y TFA) d 4,71 (d, J = 3.0 Hz, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 4.11 (dd, J = 7.0, 8.4 Hz, 1H) , 3.90 (dd, J = 6.3, 8.4 Hz, 1H) , 1.27 (s, 6H) .
ii) (R) -2 - ( (S) -2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il) -2-hidroxiacetato de metilo
Se añadió ácido 5, 6-O-isopropiliden-L-ascórbico (58.8 kg, 272 mol) a solución de hidróxido de sodio (27.5 kg, 50%, 340 mol) diluida en agua (294 kg) y la temperatura se ajustó hasta 30 ± 5°C. Se añadió bicarbonato de sodio (57 kg, 680 mol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos antes de incrementar la temperatura hasta 40 ± 5°C. Se añadió peróxido de hidrógeno al 35% (55 kg, 562 mol) a la mezcla a 35 - 60 °C durante un periodo de más de 60 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante dos horas antes de que el análisis por RMN (disolvente: D20) mostrara <1% de material de partida residual .
Se introdujo sulfito de sodio (4.2 kg, 33 mol) en el reactor y después de agitar durante 30 minutos, el resultado de una prueba de detección de peróxidos fue negativo.
Tras añadir más bicarbonato de sodio (34 kg, 408 mol) , la mezcla se calentó hasta 70 ± 5°C y se agitó durante al menos una hora antes de que el análisis por R N (disolvente: D20) mostrara un 98.5% de conversión en el siguiente intermedio, ácido (2R) - [ (4£) -2 , 2-dimetil- 1, 3 -dioxolan-4 -il] (hidroxi) etanoico .
Se eliminaron aproximadamente 150 L de agua a presión reducida antes de filtrar las sales. El sólido retenido en el filtro se lavó con agua (30 L) .
Se añadió NMP (330 kg) a la combinación de las aguas madres/líquido de lavado y la temperatura se ajustó hasta 30 + 5°C. Se añadió yoduro de metilo (83 kg, 585 mol) y se cerró el reactor. La temperatura se ajustó hasta 55 ± 5°C y la mezcla de reacción se dejó reaccionar durante al menos 120 minutos antes de que el análisis por RMN (disolvente: D20) mostrara un 6% del ácido hidroxietanoico residual intermedio .
Se añadió sulfito de sodio (56 kg, 446 mol) disuelto en agua (147 kg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución se extrajo cuatro veces durante 10 minutos a 30 ± 10°C utilizando 406 kg de tolueno en cada extracción.
Las fases orgánicas combinadas se concentraron eliminando el disolvente a presión reducida y a una temperatura máxima de 70°C, hasta alcanzar un volumen residual de aproximadamente 350 L. La solución se enfrió hasta una temperatura inferior a 30°C y se transfirió a cilindros de acero sobre un filtro Millipore para obtener una solución de (£)-2-((S)-2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) -2-hidroxiacetato de metilo en tolueno (359 kg, 9.4%, 177 mol) . Rendimiento: 65%.
El análisis de ^ por RMN concordaba con una muestra comercializada del producto del subtítulo,
iii) {R) -2 - ( (S) -2, 2-dimetil-l, 3- dioxolan- 4- il) -2-(tosiloxi) acetato de metilo
A partir de la solución de [R) -2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil-1 , 3 -dioxolan-4-il) -2 -hidroxiacetato de metilo en tolueno (359 kg, 9.4%, 177 mol), el tolueno se eliminó por destilación a presión reducida y a una temperatura máxima de 70°C hasta que cesó la condensación.
Se añadió acetonitrilo (153 kg) y la temperatura se ajustó hasta 25 ± ,5°C. Se añadieron trietilamina (41 kg, 405 mol) , 4 - (dimetilamino) piridina (1.12 kg, 9.2 mol) y a continuación durante aproximadamente 30 minutos una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (52.5 kg, 276 mol) en acetonitrilo (146 kg) a 25 ± 5°C. Tras agitar la mezcla de reacción durante tres horas más, el análisis por RMN
(disolvente: d6-DMSO) mostró una conversión aceptable (94%) .
Se añadieron MTBE (235 kg) y agua (326 kg) , y el sistema bifásico se agitó durante aproximadamente tres horas, después de lo cual el análisis por HPLC mostró que el nivel de cloruro de p-toluenosulfonilo era <0.1% del área de pico total. La temperatura se ajustó hasta 25 ± 5°C y después se dejó que se separaran las fases durante 15 minutos. Se retiró la fase acuosa y se extrajo con más MTBE (156 kg) antes de desecharla. Las dos fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (326 kg) . A continuación, la fase orgánica se lavó 4 veces con solución de cloruro de sodio (16 kg en cada porción) en agua (140 kg en cada porción) cada vez durante 5 - 10 minutos a 25 ± 5°C. Posteriormente, la fase orgánica se lavó dos veces con agua (185 kg por porción) cada vez durante 5 - 10 minutos a 25 ± 5°C. A continuación, el análisis por RMN (disolvente: d6-DMSO) mostró <2% de NMP (residual de la solución de partida) en moles relativos al éster sulfonato intermedio.
Se añadió carbón activo (6.0 kg) y la suspensión densa se agitó durante 15 minutos a 25 + 5°C antes de eliminar el carbón por filtración en dos filtros de bolsa paralelos. Después de los filtros de bolsa, se utilizó un filtro de cartucho de 0.6 µt?. Los filtros y las tuberías se lavaron con MTBE (27 kg) .
Las aguas madres y el líquido de lavado se combinaron, y se redujo el volumen eliminando el disolvente a presión reducida y a una temperatura máxima de 50°C hasta que cesó la condensación. Se añadieron heptanos (106 kg) y la solución se redujo de nuevo eliminando el disolvente a presión reducida y a una temperatura máxima de 50°C, hasta que cesó la condensación,, para obtener 60 L de solución en el reactor. Se añadió MTBE (185 kg) seguido, tras a ustar la temperatura hasta 25 ± 5°C, por heptanos (75 kg) . La solución se enfrió hasta 0 - 5°C en un mínimo de 30 minutos y se añadieron heptanos (150 kg) durante 20 minutos más. La suspensión densa se agitó durante una hora a 0 -5°C y a continuación se filtró. El sólido retenido en el filtro se lavó con una mezcla de MTBE (16 kg) y heptanos (30 kg) . El producto húmedo se introdujo en un secador de bandeja al vacío y se secó a 35°C (a menos de 100 mbares) para obtener (R) -2 - ( (S) -2 , 2-dimetil-1, 3-dioxolan-4-il) -2- (tosiloxi) acetato de metilo (51.3 kg, 154 mol) como un polvo marrón claro. Rendimiento:' 87%.
¾ RMN (400 MHz, CDCL3) d 7.83 (m, 2H) , 7.35 (m, 2H) , 4.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 4.46 (m, 1H) , 4.04 (dd, J = 6.6, 9.1 Hz, 1H) , 3.97 (dd, J = 5.2, 9.1 Hz , 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) .
iv) (S) -2, 2-Dimetil-4- ( (R) -oxiran-2 -il) -1, 3-dioxolano
Se disolvió (R) -2- ( (S) -2 , 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4 - il) -2-(tosiloxi) acetato de metilo (76.1 kg, 221 mol) en metanol (57
kg) y diclororaetano (208 kg) .
Se introdujeron metanol (14 kg) , diclororaetano (53 kg) y un tercio de la solución del material de partida (74 mol) en el reactor. La solución se enfrió hasta 10-15°C. A continuación, se introdujo borohidruro de sodio (6.3 kg, 169 mol) en 18 porciones en el reactor manteniendo la temperatura a 8 - 15°C. La mezcla se agitó durante media hora tras finalizar la adición. Se añadieron el siguiente tercio de la solución del material de partida (74 mol) y más borohidruro sódico (6.3 kg, 169 mol) y a continuación se agitó durante media hora utilizando el mismo procedimento de antes. Este procedimiento se repitió de nuevo con el último tercio de la solución del material de partida (74 mol) y más borohidruro sódico (6.3 kg, 169 mol). El análisis por HPLC mostró posteriormente >99.9% de conversión en el intermedio 4-metilbencenosulfonato de (S) -1- ( (S) -2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) -2-hidroxietilo .
Se añadió diclorometano (200 kg) a la mezcla de reacción. Se añadieron dosis de solución de metóxido de sodio en metanol (43 kg, 30%, 239 mol) a 20-25°C durante 60 minutos. Después de aproximadamente media hora, el análisis por HPLC mostró un 99.7% de consumo del alcohol intermedio.
Se añadió una solución de acetato de sodio (25 kg) en agua (230 L) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 10-15 minutos a 20-25°C. Tras dejar que las fases se separaran durante 15 minutos, se retiró la fase orgánica inferior. La fase acuosa superior se extrajo con diclorometano (376 kg) . La fase orgánica inferior se retiró, combinándola con la primera fase orgánica, y la fase acuosa se desechó.
Se añadió agua (359 L) a las fases orgánicas combinadas. Tras agitar durante 10-15 minutos a 20-25°C y reposar durante 15 minutos, la fase orgánica inferior se transfirió a un reactor que contenía sulfato de sodio (63 kg) .
El volumen de la mezcla se redujo hasta 310 L eliminando el disolvente y a continuación el sulfato de sodio se eliminó por filtración. El sólido retenido en el filtro se lavó con diclorometano (94 kg) . Los líquidos combinados se mezclaron completamente y se vertieron a continuación en bidones de acero a través de un filtro de bolsa de polipropileno para obtener una solución de (S) -2 , 2-dimetil-4- ( (i?) -oxiran-2-il) -1, 3-dioxolano en DCM (467.5 kg, 6.2%, 203 mol) como un líquido amarillo transparente. Rendimiento: 91%.
Se puede aislar una muestra, exenta de disolvente, en una escala pequeña evaporando el disolvente y a continuación destilando al vacío.
XH RMN (muestra aislada, 400 MHz, d6-DMSO) d 4.01 (dd, J = 6.6, 8.2 Hz, 1H) , 3.92 (m, 1H) , 3.72 (dd, J = 5.8, 8.2 Hz , 1H) , 3.03 (ddd, J = 2.6, 4.1, 5.2 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 4.1, 5.0 Hz, 1H) , 2.58 (dd, J = 2.6, 5.0 Hz, 1H) , 1.34 (s, 3H) ,
1.27 (s, 3H) .
v) (R) -1- ( (S) - 2 , 2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) etanol
Se destiló el diclorometano de la solución de (S)-2,2-dimetil-4- ( (R) -oxiran-2-il) -1, 3-dioxolano en diclorometano (465 kg, 6.2%, 200 mol) a 41-42°C y se reemplazó por THF (129 kg) . Se continuó destilando a 60 °C hasta que se alcanzó un volumen determinado en el reactor (235 L) . Se introdujeron dosis de solución de hidruro de litio y aluminio (LAH) en THF (26.4 kg, 10%, 70 mol) en el reactor a 22°C y después de agitar posteriormente a 25 °C durante aproximadamente una hora, el análisis por GC mostró > 99.9% de consumo del material de partida.
Se añadieron pequeñas porciones de agua a través de un embudo de adición en una tasa que se ajustó para controlar la temperatura y la formación de espuma. Se añadieron un total de 2.6 litros de agua (1 L por kg de LAH) . Se añadió solución de hidróxido de sodio (2.6 kg, 15%, 1 L por kg de LAH, por sus siglas en inglés) de la misma forma que se describió para el agua. Se añadió agua (7.9 L, 3 L por kg de LAH) una vez más a través del embudo de adición utilizando el mismo procedimiento de antes .
La suspensión densa se filtró y el sólido retenido en el filtro se lavó con THF (36 kg) . El filtrado se concentró eliminando el THF a una temperatura máxima de 85°C hasta que cesó la condensación. Se introdujo 2-MeTHF (129 kg) en el reactor y a continuación el disolvente se eliminó por destilación hasta alcanzar un volumen de solución de aproximadamente 120 L. El análisis por KF mostró <0.1% de agua. La solución se transfirió a través de un filtro de cartucho a un a bidón revestido con PE para obtener una solución de (R) -1- ( (S) -2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il) etanol (103 kg, 27%, 187 mol) como un líquido amarillo claro transparente. Rendimiento: 94%.
Se puede aislar una muestra, exenta de disolvente, en una escala pequeña evaporando el disolvente y a continuación destilando al vacío.
XH RMN (muestra asilada, 400 MHz , ds-DMSO) d ppm 4.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 3.95 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H) , 3.76 (dd, 8.0, 6.0 Hz, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.46 (m, 1H) , 1.29 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 1.07 (d, J = 6.2 Hz, 3H) .
Ejemplo 1: Forma A - anhidrato del Compuesto I
El Compuesto I, es decir, N- [2- [ [ (2, 3-difluorofeniDmetil] tio] -6- { [ (IR, 2S) -2, 3 -dihidroxi- 1-metilpropil] oxi} -4 -pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida (por ejemplo, preparada de acuerdo con el Ejemplo 47 en O 2006/024823) se utiliza en el siguiente procedimiento.
1. Introducir el Compuesto I MAPI (43.94 g, 100% de masa = 40.0 g) y acetonitrilo (160 mL, 4.0 vols. reí.) en el recipiente 1 y agitar a 20°C.
2. Filtrar la mezcla al recipiente 2 y lavar el
recipiente 1 y las líneas con acetonitrilo (20 mL, 0.50 vols. reí.). Agitar y calentar hasta 55°C.
Se utilizaron papeles de filtro Whatman de grado 3 (tamaño de poro de 6 µ??, área de filtro circular con un diámetro de 32 mm) .
El papel de filtro se puede reemplazar por uno nuevo (si la filtración por succión se ralentiza) .
Después de filtrar, la solución se pesó y se observó que era menor que la masa esperada. Se añadió una pequeña cantidad de acetonitrilo (10 mL, 0.25 vols. reí.) para compensar las pérdidas evidentes debidas a la evaporación.
3,. Añadir ácido fosfórico (8.80 g, 0.22 p. reí.) seguido de agua (20 mL, 0.50 vols. reí.) a la solución agitada del recipiente 2 y cambiar el punto de ajusté a 51°C. - El ácido y el agua se pueden añadir a la vez en caso de que esto fuera más conveniente.
4. Tomar una muestra de la reacción para comprobar la conversión después de 10 y 35 minutos.
Es importante diluir las muestras para el análisis por HPLC, tan pronto como sea posible después de extraerlas, tomando nota del momento en el que se realizaron las diluciones .
La conversión fue de un 45, un 81 y un 93% después de 10.5, 32 y 57 min, respectivamente. Se pasó al paso 5 cuando t=135 min.
5. Calentar hasta 71°C.
El paso 6 debería realizarse lo antes posible después de alcanzar aproximadamente 68 °C.
6. Añadir agua (204 mL, 5.1 vols . reí.), suficientemente despacio para mantener la temperatura por encima de 67°C.
7. Enfriar hasta 65°C.
Es importante que la temperatura de reacción sea lo más próxima posible al punto de ajuste antes de seguir adelante. Una temperatura 2-3 °C menor puede producir una cristalización muy rápida y problemas relacionados. Una temperatura 3°C mayor puede superar el punto final de la fusión y de ahí en adelante no se puede producir la cristalización.
8. En caso necesario, generar un núcleo de cristalización diluyendo una muestra de la solución (0.48 mL, 0.012 vols. reí.) con agua (1.44 mL, 0.036 vols. reí.). Mezclar bien y después volver a introducir la dispersión en la solución.
9. Mantener la temperatura a 65°C durante 40 min.
10. Enfriar 6°C a una velocidad de 3°C/h (65-59°C en 2.0 horas), después 8°C a 4°C/h (59-51°C) y por último 20°C a 6°C/h (51-20°C en 5.2 h) .
11. Comprobar que la cristalización ha alcanzado un equilibrio adecuado.
12. Filtrar, lavar el sólido retenido en el filtro dos veces con 3:2 de agua : acetonitrilo v:v (2 x 120 mL, 2 x 3.00 vols. reí.) , llevando a cabo un lavado del recipiente 2 para cada lavado, y después secar a 60°C hasta que la masa sea constante .
Como alternativa, la forma A se puede preparar como se describe a continuación:
1. Introducir N- [2 - [ [ (2 , 3 -difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -1- [ (4S) -2, 2-dimetil-l, 3 -dioxolan-4-il] etoxi] -4-pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida (por ejemplo, preparada de acuerdo con el Ejemplo 47 en WO 2006/024823) (43.94 g, 100% de masa = 40. Og) y acetonitrilo (160 mL, 4.0 vols. reí.) en el recipiente 1 y agitar a 20°C.
2. Filtrar la mezcla al recipiente 2 y lavar el recipiente 1 y las líneas con acetonitrilo (20 mL, 0.50 vols. reí.) . Agitar y calentar hasta 55 °C.
Se utilizaron papeles de filtro Whatman de grado 3 (tamaño de poro de 6 µt?, área de filtro circular con un diámetro de 32 mm) .
El papel de filtro se puede reemplazar por uno nuevo (si la filtración por succión se ralentiza) .
Después de filtrar, la solución se pesó y se observó que era menor que la masa esperada. Se añadió una pequeña cantidad de acetonitrilo (10 mL, 0.25 vols. reí.) para compensar las pérdidas evidentes debidas a la evaporación.
3. Añadir ácido fosfórico (8.80 g, 0.22 p. reí.)
seguido de agua (20 mL, 0.50 vols . reí.) a la solución agitada del recipiente 2 y cambiar el punto de ajuste a 51°C.
El ácido y el agua se pueden añadir a la vez en caso de que esto fuera más conveniente.
4. Tomar una muestra de la reacción para comprobar la conversión después de 10 y 35 minutos.
Es importante diluir las muestras para el análisis por HPLC, tan pronto como sea posible después de extraerlas, tomando nota del momento en el que se realizaron las diluciones,
- La conversión fue de un 45, un 81 y un 93% después de 10.5, 32 y 57 min, respectivamente. Se pasó al paso 5 cuando t=135 min'.
5. Calentar hasta 71°C.
El paso 6 debería realizarse lo antes posible después de alcanzar aproximadamente 68°C.
6. Añadir agua (204 mL, 5.1 vols. reí.), su icientemente despacio para mantener la temperatura por encima de 67°C.
7. Enfriar hasta 65 °C.
- Es importante que la temperatura de reacción sea lo más próxima posible al punto de ajuste antes de seguir adelante. Una temperatura 2-3°C menor puede producir una cristalización muy rápida y problemas relacionados. Una temperatura 3°C mayor puede superar el punto final de la fusión y de ahí en adelante no se puede producir la cristalización.
8. Mantener la temperatura a 65°C durante 40 min.
9. Enfriar 6°C a una velocidad de 3°C/h (65-59°C en 2.0 horas), después 8°C a 4°C/h (59-51°C) y por último 20°C a 6°C/h (51-20°C en 5.2 h) .
10. Comprobar que la cristalización ha alcanzado un equilibrio adecuado.
11. Filtrar, lavar el sólido retenido en el filtro dos veces con 3:2 de agua : acetonitrilo v:v (2 x 120 mL, 2 x 3.00 vols . reí.) , llevando a cabo un lavado del recipiente 2 para cada lavado, y después secar a 60°C hasta que la masa sea constante para obtener el Compuesto 1 como la forma A.
Como alternativa, la forma A se puede preparar disolviendo N- [2- [ [ (2 , 3 -difluorofenil) metil] tio] - 6- { [ (1J?,2S) -2 , 3-dihidroxi-l-metilpropil] oxi} -4 -pirimidinil] -1-azetidinsulfonamida (preparada a partir de N- [2- [ [ (2, 3-difluorofenil) metil] tio] -6- [ (IR) -1- [ (4S) -2, 2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il] etoxi] -4 -pirimidinil] - l-azetidinsulfonamida de acuerdo con el Ejemplo 47 en WO 2006/024823). en agua (6.2 vols. reí.) y acetonitrilo (5 vols. reí.) calentando hasta 70°C. Una vez que se alcance esta temperatura y la solución sea transparente, la solución se enfría lentamente hasta 20 °C. La cristalización normalmente comienza a una temperatura próxima a 60°c para obtener la forma A.
En la Figura 1 se muestra el patrón de DRXP de la forma A con una longitud de onda de 1.5418 Á en una máquina Thermo
ARL X'TRA XRD y se tabula a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1
Esta forma de anhidrato del Compuesto I fue muy cristalina.
Ejemplo 2; Forma D - anhidrato del Compuesto I
La forma A del Compuesto I obtenida, por ejemplo, mediante el proceso descrito en el Ejemplo 1 anterior, se convirtió en la forma D.
La forma A del Compuesto I se suspendió en metanol a 50°C durante 6 semanas para obtener la forma D.
También se puede obtener la forma D suspendiendo el producto del Ejemplo 47 en WO 2006/024823 en metanol a 50°C durante 6 semanas .
Utilizando CDB, la forma D presentó un punto de fusión de 152.7°C (inicio). Remítase a la Figura 3 más adelante.
En la Figura 2 se muestra el patrón de DRXP de la forma D con una longitud de onda de 1.5418 Á en una máquina Thermo ARL X'TRA XRD y se tabula a continuación en la Tabla 2.
Tabla 2
El patrón de DRXP de la forma obtenida como se muestra en el Ejemplo 1 con una longitud de onda de 1.5418 Á en una máquina Bruker D4 XRD se tabula a continuación en la Tabla 2A.
Tabla 2A
Esta forma de anhidrato del Compuesto I también fue muy cristalina y también fue más termodinámicamente estable que la forma A obtenida por medio del Ejemplo 1 (remítase al Ejemplo 3 siguiente) .
Ejemplo 3; Forma D - anhidrato del Compuesto I
La modificación D se puede generar utilizando una cristalización con antidisolvente con etanol como disolvente y agua como antidisolvente.
Se prepara una solución saturada al 80% del compuesto en etanol, por ejemplo, disolviendo 1 peso relativo del compuesto en 83 volúmenes relativos de etanol a una temperatura de 25°C (equivalente a 12 mg de
AZD 5069 en 1 mL de etanol) . La solución se puede preparar a partir de material cristalino de forma A o de material amorfo. A esta solución se añaden 166 volúmenes relativos de agua (es decir, el doble del volumen de agua con respecto al etanol) de forma continua durante un periodo de tiempo o en varias alícuotas . Una vez añadida el agua, el compuesto cristaliza como la modificación D y se puede aislar mediante filtración de la suspensión densa .
Ejemplo 4; Forma D - anhidrato del Compuesto I (Método de adición de núcleos de cristalización)
La forma D también se preparó con un rendimiento del 80% mediante un método de cristalización, que consistía en disolver el Compuesto I (p. ej . , un "peso" relativo) en un solvente (tal como un alcohol, p. ej . , isopropanol ; p. ej . , 30 volúmenes relativos o etanol; 15 volúmenes relativos) ; agitar a temperatura elevada (p. ej . , 70°C) , por ejemplo, durante un periodo de tiempo (que puede ser de varias horas) para conseguir que se disuelva completamente; continuar agitando a temperatura elevada (p. ej . , 55°C; es decir, a una temperatura inferior a la requerida para conseguir que se disuelva) durante varias horas (p. ej . , durante la noche); añadir núcleos de cristalización de la forma D el Compuesto I (p. ej . , un 0.1% en peso); enfriar hasta una temperatura inferior (p. ej . , 20°C) ; y filtrar.
Ejemplo 5: Estabilidad termodinámica
Se llevaron a cabo ensayos de suspensiones densas competitivas entre la forma A (obtenida en el Ejemplo 1) y la forma D (obtenida en el Ejemplo 2) .
Las suspensiones densas competitivas que contenían la forma A y la forma D en metanol se mantuvieron a temperaturas cualesquiera comprendidas entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 50°C. Se observó que la forma D permanecía estable en estas condiciones. Sin embargo, la forma A se transformó en la forma D.
Tiene lugar la conversión completa de la forma A en la forma D, si la suspensión densa se mantiene a una temperatura particular durante un periodo de tiempo suficiente.
Esto muestra que la forma D es una forma más termodinámicamente estable que la forma A, al menos en el intervalo de temperatura particular relevante y, por lo tanto, puede ser incluso más conveniente utilizar la forma D que la forma A como medicamento.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (14)
1. Una forma cristalina de N- [2 - [ [ (2 , 3 -difluorofenil) metil] tio] - 6- { [ (IR, 2S) -2, 3-dihidroxi-l-metilpropil] oxi} -4 -pirimidinil] -l-azetidinsulfonamida (denominada también "Compuesto I") , caracterizada porque comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando una longitud de onda de los rayos X de 1.5418 Á, que comprende al menos un pico cristalino con un valor de 2-Theta (en grados) de 21.0, 28.8 y/o 29.1.
2. Un compuesto/ forma de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5418 Á, que comprende al menos 2 picos cristalinos con un valor de 2-Theta (en grados) de 21.0, 28.8 y/o 29.1.
3. Un compuesto/ forma de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5418 Á, que comprende al menos 3 picos cristalinos con un valor de 2-Theta' (en grados) de 21.0, 28.8 y/o 29.1.
4. Un compuesto/forma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5418 Á, que comprende un pico cristalino adicional con un valor de 2-Theta (en grados) seleccionado entre 12.9 y 18.0.
5. Un compuesto/forma de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5418 Á, que comprende picos cristalinos adicionales con un valor de 2-Theta (en grados) de 12.9, 13.1, 18.0, 21.0, 22.5, 25.1, 25.3, 28.8, 29.1 y 30.4.
6. Una forma cristalina del Compuesto I, caracterizada porque comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo, medido utilizando una longitud de onda de rayos X de 1.5418 Á, que comprende al menos un pico cristalino con un valor de 2-Theta (en grados) de aproximadamente 12.9, 18.0 y/o 21.0.
7. Una forma cristalina del Compuesto I, caracterizada porque tiene un punto de fusión (inicio) de 152.7°C.
8. Un compuesto/forma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales f rmacéuticamente aceptables, para usarse como medicamento.
9. Una formulación farmacéutica caracterizada porque incluye un compuesto/forma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, mezclada con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto/forma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usarse en el tratamiento de una enfermedad/afección en la que es beneficioso modular la actividad de los receptores de quimiocinas.
11. El uso de un compuesto/forma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para fabricar un medicamento para tratar una enfermedad/afección en la que es beneficioso modular la actividad de los receptores de quimiocinas .
12. Un método para tratar una enfermedad/afección en la que es beneficioso modular la actividad de los receptores de quimiocinas, caracterizado porque comprende administrar un compuesto/forma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un paciente que necesita el tratamiento.
13. Un compuesto/forma de conformidad con la reivindicación 10, un uso de conformidad con la reivindicación 11 o un método de conformidad con la reivindicación 12, donde el trastorno es asma, rinitis alérgica, EPOC, bronquiectasia, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome del intestino irritable, osteoartritis , osteoporosis, artritis reumatoide, psoriasis o cáncer.
14. Un producto combinado caracterizado porque comprende : (I) (a) un compuesto/forma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y (b) uno o más principios activos que son útiles en el tratamiento de una enfermedad/afección, en la que es beneficioso modular la actividad de los receptores de quimiocinas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; (II) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto/forma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; un principio activo que es útil en el tratamiento de una enfermedad/afección, en la que es beneficioso modular la actividad de los receptores de quimiocinas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y/o (III) un kit de partes que comprende los siguientes componentes : (A) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto/forma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, mezclada con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y (B) una formulación farmacéutica que incluye un principio activo que es útil en el tratamiento de una enfermedad/afección, en la que es beneficioso modular la actividad de los receptores de quimiocinas, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, mezclado con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; los componentes , (A) y (B) se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para su administración conjunta.
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