MX2013000024A

MX2013000024A - Nuevas formas de dosificacion gastrorretentivas.

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Publication number: MX2013000024A
Application number: MX2013000024A
Authority: MX
Inventors: Ramesh Sesha
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 2010-07-06
Filing date: 2011-07-06
Publication date: 2013-02-01
Also published as: JP6005636B2; BR112013000190A2; EP2590636A1; JP2017039726A; AU2016203567B2; AU2011276170A1; JP6294420B2; US20120009261A1; AR082189A1; CA2801620A1; WO2012003968A1; JP2018109027A; AU2011276170B2; US20170119663A1; JP6550157B2; AU2016203567A1; JP2013530193A

Abstract

La presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica gastrorretentiva que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de dos o una vez al día. La presente invención proporciona además un método de tratamiento de un trastorno mediante la administración en un paciente que lo necesita de una forma de dosificación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de dos o una vez al día. Dicho opioide se encuentra en forma de liberación lenta o en forma de liberación inmediata.

Description

NUEVAS FORMAS DE DOSIFICACIÓN GASTRORRETENTIVAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formas de dosificación gastrorretentivas que comprenden un análogo de GABA, un opioide y al método de utilización de dichas formas de dosificación que resultan retenidas en el estómago durante por lo menos cuatro horas y que resultan adecuadas para la administración de dos veces o una vez al día para el tratamiento de un trastorno en un mamífero.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El ácido gamma (Y)-aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor en el sistema nervioso central de los mamíferos y se encuentra implicado en varios mecanismos patológicos. La pregabalina, un análogo del ácido gamma- aminobutírico (GABA) es un fármaco anticonvulsivo que se utiliza como terapia adyuvante para crisis parciales, para el dolor neuropático y en el trastorno de ansiedad generalizada. La pregabalina ha sido diseñada como un sucesor más potente de la gabapentina y es comercializada por Pfizer bajo el nombre comercial Lyrica®. Algunos estudios recientes han demostrado que la pregabalina resulta efectiva en el tratamiento del dolor crónico en trastornos tales como la fibromialgia y las lesiones de la médula espinal. La gabapentina es otro análogo de GABA similar a la pregabalina y fue sintetizada inicialmente para imitar la estructura química del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), pero no se cree que actúe sobre los mismos receptores cerebrales. Se desconoce cuál es su mecanismo de acción exacto, pero se cree que su acción terapéutica sobre el dolor neuropático implica canales iónicos del calcio de tipo N activados por voltaje.

Los análogos de GABA tales como la pregabalina y la gabapentina han sido autorizados como formas de dosificación de liberación inmediata que requieren la administración frecuente para el tratamiento de pacientes. Sin embargo, esta necesidad de dosificación frecuente con frecuencia puede conducir a errores de administración y a la incapacidad para mantener la concentración deseada en el plasma, lo que, a su vez, resulta perjudicial para el cumplimiento del paciente y para los objetivos terapéuticos, en particular en el caso de que la condición sea dolor crónico o una condición relacionada con dolor. Por lo tanto, existe una necesidad médica no satisfecha de disponer de una forma de dosificación farmacéutica gastrorretentiva para la administración de análogos de GABA tales como la pregabalina y la gabapentina, en combinación con opioides tales como la morfina, la oxicodona, etc.

Sin embargo, el diseño de formas de dosificación de una vez al día de pregabalina o gabapentina, incluso en forma de fármaco único, presenta varios retos; por ejemplo, la pregabalina no se absorbe uniformemente en el tracto gastrointestinal (Gl). Algunos estudios han demostrado que la pregabalina y la gabapentina resultan absorbidas en el intestino delgado y el colon ascendente, y la pregabalina presenta una ventana de absorción muy estrecha de aproximadamente seis horas. De manera similar, la absorción de gabapentina de liberación inmediata se produce con relative lentitud, alcanzándose la concentración plasmática pico aproximadamente 2 a 3 horas después de la dosificación. La biodisponibilidad oral de la gabapentina es dependiente de la dosis, con una biodisponibilidad de aproximadamente 60% para una dosis en el intervalo de 300 a 400 mg, pero de sólo 35% para una dosis de 1.600 mg. De esta manera, existe una necesidad no satisfecha de formas de dosificación de acción prolongada de análogos de GABA tales como la pregabalina y la gabapentina, etc.

Los fármacos de análogo de GABA tales como la pregabalina y la gabapentina requieren un sistema de administración gastrorretentivo para optimizar los beneficios terapéuticos. La absorción de fármaco por el tracto gastrointestinal es un procedimiento complejo y sometido a muchas variables. Se ha informado de que el grado de absorción de fármaco en el tracto gastrointestinal se relaciona con el tiempo de contacto con la mucosa del intestino delgado. El sistema gastrorretentivo puede permanecer en la región gástrica durante varias horas y, por lo tanto, prolongar significativamente el tiempo de residencia gástrica de los fármacos. Se han publicado muchos enfoques en la literatura para la formulación de un sistema gastrorretentivo, es decir, sistemas de mucoadhesión, hinchado, flotación, sedimentación, expansión y de modificación de forma.

Las formas de dosificación farmacéutica de liberación lenta, incluyendo los sistemas de administración gastrorretentivos, son bien conocidas y proporcionan claras ventajas para la administración de fármacos que actúan óptimamente a determinados niveles de concentración plasmática durante periodos prolongados de tiempo. Los sistemas de liberación lenta también pueden evitar la presencia de niveles inefectivos o tóxicos de fármacos que resultan de la administración periódica de formas de dosificación de liberación inmediata, que proporcionan niveles iniciales altos de fármaco puede que hacia el final de los periodos (es decir, ciclos) de administración sólo pueden liberar cantidades inefectivamente reducidas de fármaco en el plasma antes de la siguiente administración de fármaco. Estos resultan particularmente adecuados para condiciones crónicas tales como dolor y condiciones relacionadas con dolor, al proporcionar fármacos en un modo de liberación sostenida que sólo requiere la administración una o dos veces al día en lugar de cada cuatro a dieciocho horas, como puede estar indicado para un fármaco particular.

En las patentes US n° 4.571.33 y n° 4.803.079, Hsias y Kent dan a conocer la utilización de formulaciones de naproxeno de liberación controlada y dan a conocer la utilización de formulaciones de naproxeno sódico de liberación controlada. Los niveles terapéuticos pico en sangre de naproxeno no se alcanzan con rapidez al utilizar dichas formulaciones y se tarda más de 6 horas en alcanzarlos, tal como indican las concentraciones máximas (Cmax) dadas a conocer en dichas patentes. De manera similar, la patente US n° 5.508.042 proporciona formulaciones de liberación controlada de oxicodona para él tratamiento del dolor. La patente US n° 5.614.218 proporciona una preparación farmacéutica de liberación controlada den forma de una tableta, cápsula o sobre que contiene una pluralidad de partículas recubiertas que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de morfina recubiertas con una membrana de barrera que proporciona una liberación controlada, preferentemente independiente del pH, de morfina. La patente US n° 6.285.887 da a conocer formulaciones orales de liberación controlada que contienen tramadol. La patente US n° 6.285.887 proporciona una formulación farmacéutica de liberación retardada que contiene 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentán-3-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una matriz. La patente US n° 5.601.842 da a conocer una tableta que contiene tramadol y un agente formador de matriz con una viscosidad comprendida entre 3.000 y 150.000 mPa en una solución acuosa al 2% a 20°C.

Además, la patente US n° 5.811.126 da a conocer una composición farmacéutica de liberación controlada que contiene tramadol y que comprende alginato sódico, un derivado hidrocarburo comestible C2 a C50 con un punto de fusión comprendido entre 25°C y 90°C, y una sal divalente para entrecruzar el alginato. El funcionamiento in vivo de dichas formulaciones no se encuentra disponible. Las patentes US n° 5.639.476 y n° 5.580.578 dan a conocer formas de dosificación de liberación controlada que contienen un sustrato que contiene tramadol, estando recubierto dicho sustrato por una dispersión acuosa plastificada de copolímero de amonio-metacrilato que presenta un baja contenido de grupos de amonio cuaternario y un formador de poros potenciador de la permeabilidad, curando dicho recubrimiento durante aproximadamente 24 a aproximadamente 60 horas para estabilizar dicha formulación. La patente US n° 5.955. 04 da a conocer una formulación de liberación retardada de tramadol que consiste de pellets en una cápsula soluble en agua o en una tableta comprimida a partir de dichos pellets, presentando cada pellet: (a) un núcleo sustancialmente inerte, (b) una capa de ingrediente activo sobre el núcleo inerte y que contiene (i) partículas de tramadol, (ii) con un ligante para adherir dichas partículas de tramadol sobre dicho núcleo inerte, y opcionalmente (iii) un adyuvante interno farmacéuticamente aceptable, y (c) un recubrimiento retardante para retrasar la liberación del tramadol, que consiste principalmente de mezclas de etilcelulosa y shellac.

También se han desarrollado nuevas formulaciones de liberación lenta utilizando almidón rico en amilosa y en particular se han realizado recientemente avances utilizando almidón rico en amilosa entrecruzado. Por ejemplo, las patentes US n° 5.456.921 , n° 5.616.343, n° 6.284.273, n° 6.419.957 y n° 6.607.748 describen unidades de dosificación farmacéutica orales de liberación controlada en forma de tabletas que comprenden unos polvos secos de un producto farmacéutico y unos polvos secos de almidón rico en amilosa entrecruzado en las que el almidón rico en amilosa entrecruzado incluye una mecía de aproximadamente 10% a 60% en peso de amilopectina y aproximadamente 40% a 90% de amilosa.

La patente US n° 3.490.742 da a conocer un ligante-desintegrante que comprende amilosa no granular. Este material se prepara mediante fraccionamiento del almidón o mediante disolución de almidón rico en amilosa granular en agua a una temperatura elevada. No se da a conocer ninguna propiedad de liberación controlada. La patente US n° 5.108.758 da a conocer una composición oral de liberación retardada que comprende un compuesto activo y amilosa vitrea. La solicitud de patente europea n° EP-A-499.648 da a conocer un excipiente de tableta. Más particularmente, dan a conocer un ligante y/o relleno de almidón que resulta útil en la preparación de tabletas, pellets, cápsulas o gránulos. La patente US n° 7.410.965 y la solicitud de patente US n° 20050136110 proporcionan una composición farmacéutica de liberación retardada de 1-dimetil-amino-3(3-metoxil-fenil)-2-metil-pentán-3-ol. Se han presentado propuestas de formulaciones de liberación prolongada y controlada de HCI de tramadol: solicitud de patente US n° 2003/0143270, patente US n° 6.254.887, solicitud de patente US n° 2001/0036477 (Miller et al.), patente US n° 6.326.027, patente US n° 5.591.452 y patente europea n° 1.190.712. Aunque existe un fármaco que se afirma que es de dos veces al día en ensayos clínicos, no existe ninguna formulación única de tapentadol de liberación lenta en el mercado, y menos fármacos a modo de formulaciones de una vez al día, ni tampoco existe ninguna formulación que reduzca los efectos secundarios. La solicitud de patente US n° 20070269511 reivindica una composición farmacéutica sólida que contiene pregabalina. La composición incluye un agente formador de matriz y un agente de volumen, y resulta adecuada para la administración oral de una vez al día e incluye agentes formadores de matriz, entre ellos acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona. La solicitud de patente US n° 20070269511 reivindica composiciones farmacéuticas sólidas gastrorretentivas de una vez al día que comprenden pregabalina. De manera similar, la solicitud de patente US n° 20060159743 reivindica una forma de dosificación gastrorretentiva de gabapentina que puede administrarse en regímenes de dosificación de una o dos veces al día. La patente WO n° 2009067703 da a conocer una forma de dosificación farmacéutica que comprende tapentadol de liberación lenta y un segundo agente activo como el tapentadol para tratar dolor y trastornos relacionados con dolor. La patente WO n° 2010025931 reivindica una combinación que comprende hidrocloruro de tapentadol y un antiepiléptico y un método de tratamiento de dolor utilizando dicha combinación. Sin embargo, no existe en la técnica anterior ninguna forma de dosificación farmacéutica gastrorretentiva que comprenda un análogo de GABA, y un opioide, que resulte adecuada para la administración de una o dos veces al día. De manera similar, no se ha informado de ninguna forma de dosificación farmacéutica gastrorretentiva que comprenda un análogo de GABA de liberación lenta y un opioide, en la que el opioide se encuentre en una forma de liberación lenta o en una forma de liberación inmediata.

De acuerdo con lo anterior, la invención da a conocer una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de dos o una vez al día. Además, el presente inventor, mientras investigaba composiciones analgésicas, inesperadamente ha encontrado formas de dosificación gastrorretentivas y métodos de tratamiento de condiciones dolorosas moderadas a severas asociadas a neuropatía diabética, artritis reumatoide, osteoartritis y similares, mediante la administración en un sujeto que necesita de las mismas, de una forma de dosificación farmacéutica que comprende 5 a 2.000 mg de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA y 1 a 1.000 mg de un opioide, en las que dicha forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día, de manera que proporciona un mejor control del dolor.

La presente invención resulta ventajosa debido a que se reduce la dosificación del ingrediente activo, con un cumplimiento sustancial del paciente y un periodo sostenido de alivio del dolor.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de dos o una vez al día.

La presente invención proporciona además un método de tratamiento de un trastorno mediante la administración de una forma de dosificación qúe comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de dos o una vez al día.

La invención proporciona además una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicho opioide es una forma de liberación inmediata y la forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de dos o una vez al día.

La invención proporciona además una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicho análogo de GABA y dicho opioide se encuentran en formas de liberación lenta y la forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de dos o una vez al día.

La presente invención proporciona además un método de tratamiento de un trastorno mediante la administración de una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicho opioide es una forma de liberación inmediata y la forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de dos o una vez al día.

La invención proporciona además un método de tratamiento de un trastorno mediante la administración de una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicho análogo de GABA y dicho opioide se encuentran en formas de liberación lenta y la forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de dos o una vez al día.

La presente invención proporciona además una forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación en el que una primera capa de liberación comprende por lo menos un análogo de GABA, y una segunda capa de liberación comprende por lo menos un opioide y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, b) una capa que comprende dicho núcleo, en la que la forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

La presente invención proporciona además un método de tratamiento de un trastorno mediante la administración de una forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación en el que una primera capa de liberación comprende por lo menos un análogo de GABA, y una segunda capa de liberación comprende por lo menos un opioide y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en la que la forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

La presente invención proporciona además una forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta, y una segunda capa de liberación que comprende un opioide dispersado en una segunda matriz de liberación, b) por lo menos una membrana permeable que recubre dicho núcleo, c) una capa encapsuladora y dicha forma de dosificación resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

La presente invención proporciona además un método de tratamiento de un trastorno mediante la administración de una forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta, y una segunda capa de liberación que comprende un opioide dispersado en una segunda matriz de liberación, b) por lo menos una membrana permeable que recubre dicho núcleo, c) una capa encapsuladora y dicha forma de dosificación resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

La presente invención proporciona además una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA y por lo menos un opioide y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que la forma de dosificación muestra un perfil de disolución ¡n vitro en el que: se libera entre 10% y 40% del análogo de GABA entre la hora 0 y la hora aproximadamente 2 de medición, se libera entre aproximadamente 30% y 60% del análogo de GABA entre la hora 2 y la hora aproximadamente 7 de medición, se libera entre aproximadamente 50% y 80% del análogo de GABA entre la hora 7 y la hora aproximadamente 12 de medición, y se libera entre aproximadamente 80% y 100% del análogo de GABA tras aproximadamente 20 horas de medición.

La presente invención proporciona además una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA y por lo menos un opioide y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que presenta una tasa de disolución in vitro medida con un aparato USP tipo 1 a 100 rpm en tampón de fosfato sódico 50 mM a pH 6,8, en la que: se libera entre aproximadamente 5% y aproximadamente 30% de análogo de GABA tras 1 hora, se libera entre aproximadamente 15% y aproximadamente 40% de análogo de GABA tras 2 horas, se libera entre aproximadamente 20% y aproximadamente 50% de análogo de GABA tras 4 horas, se libera entre aproximadamente 30% y aproximadamente 70% de análogo de GABA tras 8 horas, se libera entre aproximadamente 40% y aproximadamente 90% de análogo de GABA tras 12 horas, se libera entre aproximadamente 50% y aproximadamente 100% de análogo de GABA tras 16 horas, se libera entre 60% y aproximadamente 100% de análogo de GABA tras 24 horas.

La presente invención proporciona además una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA y por lo menos un opioide y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que presenta una tasa de disolución in vitro medida con un aparato USP tipo 1 a 100 rpm en tampón de fosfato sódico 50 mM a pH 6.8, en la que: se libera entre aproximadamente 10% y aproximadamente 25% de análogo de GABA tras 1 hora, se libera entre aproximadamente 15% y aproximadamente 30% de análogo de GABA tras 2 horas, se libera entre aproximadamente 25% y aproximadamente 40% de análogo de GABA tras 4 horas, se libera entre aproximadamente 40% y aproximadamente 55% de análogo de GABA tras 8 horas, se libera entre aproximadamente 60% y aproximadamente 75% de análogo de GABA tras 12 horas, se libera entre aproximadamente 70% y aproximadamente 90% de análogo de GABA tras 16 horas, se libera entre aproximadamente 90% y aproximadamente 100% de análogo de GABA tras 24 horas.

La presente invención proporciona además una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y dicho opioide se selecciona de entre un grupo que consiste de alfentanilo, axomadol, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonltazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiítiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, faxeladol, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, quetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tapentadol y tramadol, y dicha forma de dosificación resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

La presente invención proporciona además un método de tratamiento del dolor mediante la administración de una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y dicho opioide se selecciona de entre un grupo que consiste de alfentanilo, axomadol, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, faxeladol, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, quetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tapéntadol y tramadol, y dicha forma de dosificación resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS FIGURAS La figura 1 es la ilustración del perfil de disolución de la pregabalina en una combinación fija gastrorretentiva de pregabalina y tapéntadol (Ejemplos 1 y 2).

La figura 2 es la ilustración del perfil de disolución de la pregabalina en una combinación fija gastrorretentiva de pregabalina y tapentadol (Ejemplos 8, 9 y 10).

La figura 3 es la ilustración de la concentración plasmática media de la pregabalina en una combinación fija gastrorretentiva de pregabalina y tapentadol (Ejemplo 1 y Ejemplo de referencia 1).

La figura 4 es la ilustración de la proporcionalidad de dosis de la pregabalina en una combinación fija gastrorretentiva de pregabalina y tapentadol (Ejemplos 8, 9 y 10).

La figura 5 es una ilustración de la concentración de equilibrio del tapentadol (ng/ml) en una combinación fija gastrorretentiva de pregabalina y tapentadol (Ejemplo y Ejemplo de referencia).

La figura 6 es una ilustración de las puntuaciones medias de dolor de una combinación fija gastrorretentiva de pregabalina y tapentadol (Ejemplo 8) en comparación con tapentadol y pregabalina solas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La expresión "administración o ingestión" utilizada en la presente memoria se refiere a la administración de una dosis de una formulación que contiene un ingrediente activo administrado en un paciente o sujeto.

El término "amilosa" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un polímero lineal de glucosa constituido de varios miles de unidades de glucosa.

La expresión "agente ligante" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier ligante farmacéuticamente aceptable convencionalmente conocido, tal como polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, polimetacrilato, alcohol polivinílico, ceras y similares. También pueden utilizarse mezclas de los agentes ligantes anteriormente indicados. Los agents ligantes preferentes son materiales solubles en agua tales como polivinilpirrolidona que presentan un peso molecular medio en peso de entre 25.000 y 3.000.000. El agente ligante puede comprender entre aproximadamente 0% y aproximadamente 40% del peso total del núcleo y preferentemente entre aproximadamente 3% y aproximadamente 15% del peso total del núcleo. En una realización, la utilización de un agente ligante en el núcleo resulta opcional.

La expresión "bioequivalencia o bioequivalente" se define como la ausencia de una diferencia significativa en la tasa y grado con el que el ingrediente activo o grupo activo en equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se encuentra disponible en el sitio de acción del fármaco al administrarlo a la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio diseñado apropiadamente. Existe una probabilidad de aproximadamente 90% o superior de que la biodisponibilidad (AUC) de un análogo de GABA determinada mediante métodos estándares sea de entre aproximadamente 80% y aproximadamente 125% de la segunda forma de dosificación administrable oralmente que comprende la misma dosis de un análogo de GABA y existe una probabilidad de aproximadamente 90% o superior de que la concentración plasmática en sangre máxima (Cmax) de un análogo de GABA medida mediante métodos estándares sea de entre aproximadamente 80% y aproximadamente 125% de la segunda forma de dosificación administrable oralmente.

La expresión "efecto clínico" tal como se utiliza en la presente memoria, es la eficacia clínica con respecto al dolor experimentado por sujetos de estudio medida utilizando una escala adecuada, por ejemplo la puntuación global WOMAC, la escala Likert o la puntuación VAS.

La expresión "liberación controlada" tal como se utiliza en la presente memoria se define como una tasa sustancialmente gradual de liberación del fármaco a partir de la primera forma de dosificación de liberación controlada de una vez al día, o el medio o medios de control de la liberación del fármaco de un modo sustancialmente controlado por unidad de tiempo in vivo. La tasa de liberación del fármaco se encuentra controlada por características de la forma de dosificación y/o la combinación de las mismas con condiciones fisiológicas o ambientales, y no por las condiciones fisiológicas o ambientales solamente.

La expresión "formas de dosificación de liberación controlada" o las formas de dosificación que muestran una "liberación controlada" de un análogo de GABA o un opioide tal como se utiliza en la presente memoria se define como las formas de dosificación administradas diariamente que liberan fármaco a una tasa relativamente constante y proporcionan concentraciones plasmáticas del fármaco activo que siguen sustancialmente invariantes en el tiempo dentro del intervalo terapéutico del fármaco activo durante un periodo de aproximadamente 24 horas.

La expresión "amilosa entrecruzada" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a unidades de amilosa unidas entre sí.

El término "que cubre" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un recubrimiento retardante farmacéuticamente aceptable, tal como una película o un recubrimiento.

La expresión "candidato para la liberación sostenida" comprende todas las características de un fármaco que lo convierten en un candidato para formularlo en una forma de liberación prolongada, tales comó una vida media de eliminación corta y la dosificación consecuente de más de una vez al día, un producto de dosis única administrado de modo prolongado para conseguir mejores resultados clínicos y evitar efectos secundarios asociados a una liberación inmediata, etc.

La expresión "formas de dosificación de liberación retardada" o formas de dosificación que muestran una "liberación retardada" del fármaco, tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a formas de dosificación medias administradas una vez al día que no liberan sustancialmente fármaco inmediatamente después de la administración sino en un tiempo posterior. Las formas de dosificación de liberación retardada proporcionan un retardo temporal antes del inicio de la absorción del fármaco. Dichas formas de dosificación deseablemente se recubren con una capa de liberación retardada.

La expresión "forma de dosificación" tal como se utiliza en la presente memoria se define como una preparación o sistema farmacéutico oral sólido en el que se incluyen dosis de medicina o de fármaco activo. Una forma de dosificación deseablemente comprende, por ejemplo, por lo menos una forma de dosificación de liberación lenta que incluye diversas formas de liberación lenta, tales como una forma de dosificación de liberación controlada por osmosis, una forma de dosificación de liberación de erosión controlada, una forma de dosificación de liberación controlada por dilución, un núcleo de matriz de liberación controlada, un núcleo de matriz de liberación controlada recubierto con por lo menos una capa retardante de la liberación, una forma de dosificación de recubrimiento entérico, una dosis sostenida, una forma de dosificación circundada por, como mínimo, una capa de liberación retardada, cápsulas, minitabletas, comprimidos, micropartículas no recubiertas, micropartículas recubiertas con una capa retardante de la liberación, micropartículas recubiertas con una capa de liberación retardada o cualquier combinación de los mismos. Dentro del contexto de la presente solicitud, las formas de dosificación descritas en la presente memoria se refieren a una forma de dosificación tal como se ha definido anteriormente, que comprende una cantidad efectiva de un análogo de GABA y un opioide para el tratamiento de un paciente que lo necesita.

La expresión "cantidad efectiva" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una dosis que resulta suficiente para que el tratamiento del paciente resulte efectivo en comparación con la falta de tratamiento.

La expresión "formas de dosificación de absorción mejorada" o formas de dosificación que muestran una "absorción mejorada" del fármaco, tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a formas de dosificación medias que, expuestas a condiciones similares, muestran una liberación y/o absorción más elevadas del fármaco en comparación con otras formas de dosificación con una cantidad igual o mayor de fármaco.

La expresión "material de liberación prolongada" referida al material presente en la fase particulada sólida interna y en la fase continua sólida externa se refiere a uno o más polímeros hidrofílicos y/o a uno o más polímeros hidrofóbicos y/o a uno o más materiales hidrofóbicos de otro tipo, tales como, por ejemplo, una o más ceras, alcoholes grasos y/o ásteres de ácido graso. El "material de liberación prolongada" presente en la fase particulada sólida interna puede ser igual o diferente del "material de liberación prolongada" presente en la fase continua sólida externa.

La expresión "formas de dosificación de liberación prolongada", o formas de dosificación que muestran una "liberación prolongada" del fármaco, tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a formas de dosificación medias administradas una vez al día que liberan fármaco lentamente de manera que la concentraciones plasmáticas del fármaco se mantienen a un nivel terapéutico durante un periodo de tiempo prolongado, de manera que la forma de dosificación de liberación sostenida proporciona un beneficio terapéutico durante un periodo de 24 horas.

La expresión "directrices de la FDA" se refiere a las recomendaciones proporcionadas en "Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies", autorizado por la US Food and Drug Administration en el momento de presentar la presente solicitud de patente. El documento "Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations", U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), conjuntamente con la etiqueta adjunta de 8 de septiembre de 2005, se incorpora como referencia en su totalidad en la presente memoria.

La expresión "análogo de GABA" tal como se utiliza en la presente memoria se define como por lo menos una forma de un análogo de GABA que se une al receptor alfa-2-delta de los canales del calcio y comprende, aunque sin limitación, tiagabina, pregabalina, gabapentina, etc. Incluye las bases respectivas de análogos de GABA, los enantiómeros individualmente activos ópticamente de análogos de GABA, tales como, por ejemplo, las formas (+) o (-) de análogos de GABA, las mezclas racémicas de los mismos, los metabolitos activos, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como, por ejemplo, las sales de adición de ácido o de base de análogos de GABA. Los ácidos utilizados comúnmente para formar sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódicó, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p- toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p- bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Son ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutilato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butín-1,4-dioato, hexín-1 ,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutilato, citrato, lactato, g-hidroxibutilato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propansulfonato, naftalén-1 -sulfonato, naftalén-2-sulfonato, mandelato y similares. Entre las sales de adición de base se incluyen aquéllas derivadas de bases inorgánicas, tales como, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos de amonio o de metal alcalino o alcalino-térreo, y similares. De esta manera, entre dichas bases que resultan útiles para preparar las sales de la presente invención se incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido amónico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico, y similares.

La expresión "polímeros hidrofílicos" tal como se utiliza en la presente memoria incluye, aunque sin limitación, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, alginato amónico, alginato sódico, alginato potásico, alginato cálcico, alginato de propilenglicol, ácido algínico, alcohol polivínilico, povidona, carbómero, pectato potásico, pectinato potásico, etc.

La expresión "polímeros hidrofóbicos" tal como se utiliza en la presente memoria incluye, aunque sin limitación, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, copolímero de amonio-metacrilato (Eudragit RL™ o Eudragit RS™), copolímeros del ácido metacrílico (Eudragit L™ o Eudragit S™), copolímero etil-éster de ácido metacrílico-ácido acrílico (Eudragit L100-5™), copolímero neutro de ésteres de ácido metacrílico (Eudragit NE 30D™), copolímero de ésteres de dimetilaminoetilmetacrilato-ácido metacrílico (Eudragit E100™), copolímeros de éter vinilmetílico/anhídrido maléfico, las sales y ésteres de los mismos (Gantrez™), etc.

La expresión "capa de liberación inmediata", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una capa que no presenta ninguna influencia sustancial o apreciable sobre la tasa de liberación de un análogo de GABA o de un opioide a partir de la forma de dosificación ¡n vitro o in vivo. Los excipientes que comprende la capa de liberación inmediata no presenta ninguna propiedad sustancial de liberación lenta, hinchado, erosión, disolución o erosión e hinchado, lo que implica que la composición de la capa no presenta ninguna influencia sustancial sobre la tasa de liberación de un análogo de GABA o de un opioide.

La expresión "material informativo" incluye una publicación, una grabación, un diagrama, o cualquier otro medio de expresión que pueda utilizarse para comunicar la utilidad de la composición de la invención para el uso al que está destinada. El material informativo del kit de la invención puede fijarse, por ejemplo, a un recipiente que contiene la composición, o transportarse en un recipiente que contenga la composición. Alternativamente, el material informativo puede transportarse separadamente del recipiente con la intención de que el material informativo y la composición sean utilizados conjuntamente por el receptor.

El término "medicamento" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una composición farmacéutica que resulta adecuada para la administración del compuesto farmacéuticamente activo en un paciente.

La expresión "concentración plasmática máxima media" (Cmax) tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a la media aritmética de la concentración plasmática máxima de un análogo de GABA o de un opioide.

La expresión "concentración plasmática media" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a la media aritmética de la concentración en plasma sanguíneo de un análogo de GABA o de un opioide.

La expresión "formas de dosificación de liberación modificada", o formas de dosificación que muestran una "liberación modificada" del fármaco, tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a formas de dosificación cuyas características de liberación de fármaco de curso temporal y/o de localización están diseñadas para conseguir objetivos terapéuticos o de comodidad no ofrecidos por una forma de dosificación de liberación inmediata. Las formas de dosificación de liberación modificada están típicamente diseñadasa para proporcionar un rápido incremento de la concentración plasmática del fármaco que permanece sustancialmente constante dentro del intervalo terapéutico del fármaco durante por lo menos un periodo de 24 horas. Alternativamente, las formas de dosificación de liberación modificada deseablemente se diseñan para proporcionar un rápido incremento de la concentración plasmática del fármaco, que, aunque puede no permanecer constante, cae a una tasa que permite que la concentración plasmática permanezca dentro del intervalo terapéutico durante por lo menos un periodo de 24 horas.

El término "multiparticulado" o "micropartícula" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una pluralidad de unidades que contienen fármaco, tal como, por ejemplo, microesferas, partículas esféricas, microcápsulas, partículas, micropartículas, gránulos, esferoides, perlas, pellets o esférulas. (0001] La expresión "opioides u opiáceos" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a cualquier entidad que provoca una respuesta biológica al actuar sobre los receptores de opioide. Entre ellos se incluyen, aunque sin limitación, los agonistas de opioide útiles en la presente invención, incluyendo, aunque sin limitación, alfentanilo, axomadol, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, faxeladol, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, quetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tapentadol y tramadol, y mezclas o sales de cualquiera de los anteriormente indicados.

La expresión "dolor y condiciones relacionadas con el dolor" tal como se utiliza en la presente memoria se define como cualquier dolor debido a condiciones médicas, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, dolor neuropático, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia y dolor musculoesquelético de la espalda, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide juvenil, migraña, dolor dental, dolores abdominales, dolor isquémico, dolor postoperativo o debido a anestesia o cirugía.

El término "conducto" incluye una abertura, orificio, perforación, agujero, área debilitada o un elemento erosionable tal como un tapón de gelatina que se erosiona formando un conducto osmótico para la liberación del fármaco a partir de la forma de dosificación.

La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a diversos isómeros, enantiómeros, sales, hidratos, polimorfos, ésteres farmacéuticamente equivalentes, etc. de un análogo de GABA o de un opioide.

La expresión "prevención de una enfermedad" tal como se utiliza en la presente memoria se define como el control y cuidado de un individuo bajo riesgo de desarrollar la enfermedad previamente a la aparición clínica de la misma. El propósito de la prevención es combatir el desarrollo de la enfermedad, condición o trastorno, e incluye la administración de los compuestos activos con el fin de prevenir o retrasar la aparición de los síntomas o de las complicaciones y para prevenir o. retrasar el desarrollo de enfermedades, condiciones o trastornos relacionados.

La expresión "polímero hinchable", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un polímero que se hincha en presencia de un líquido. Se entiende que un polímero dado puede hincharse o no al encontrarse presente en una formulación de fármaco definida.

La expresión "liberación lenta" en la presente memoria se aplica a cualquier formulación de liberación que no es de liberación inmediata, en la que la liberación del ingrediente activo es lenta de modo natural. Lo anterior incluye diversos términos utilizados intercambiablemente en el contexto farmacéutico, tales como liberación extendida, liberación retardada, liberación sostenida, liberación controlada, liberación temporizada, liberación específica, liberación prolongada y liberación dirigida, etc.

La expresión "formas de dosificación de liberación sostenida", o formas de dosificación que muestran una "liberación sostenida" del fármaco tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a las formas de dosificación administradas una vez al día que proporcionan una liberación del fármaco suficiente para proporcionar una dosis terapéutica tras la administración, y posteriormente una liberación gradual durante un periodo de tiempo prolongado, de manera que la forma de dosificación de liberación sostenida proporciona un beneficio terapéutico durante un periodo de 24 horas.

La expresión "tratamiento de una enfermedad" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al control y cuidado de un paciente que ha desarrollado la enfermedad, condición o trastorno. El propósito del tratamiento es combatir la enfermedad, condición o trastorno. El tratamiento incluye la administración de los compuestos activos para eliminar o controlar la enfermedad, condición o trastorno, así como para aliviar los síntomas o complicaciones asociados a la enfermedad, condición o trastorno.

La expresión "composición farmacéutica oral de administración dos veces al día", tal como se utiliza en la presente memoria, se define como cualquier formulación administrada dos veces al día a un paciente que la necesita.

La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad que induce una respuesta biológica en un mamífero, incluyendo la cantidad subóptima.

Entre otros materiales hidrofóbicos que pueden utilizarse en la fase particulada sólida interna y/o en la fase continua sólida externa se incluyen, aunque sin limitación, ceras tales como cera de abeja, cera carnauba, cera microcristalina y ozoquerita; alcoholes grasos tales como alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol miristílico, etc., y ésteres de ácidos grasos, tales como monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerol, monoglicéridos acetilados, triestearina, tripalmitina, cera de ésteres cetílicos, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, etc.

Los polímeros adecuados para la utilización en las presentes formas de dosificación pueden ser lineales, ramificados, dendriméricos o polímeros en estrella, y entre ellos se incluyen los polímeros hidrofílicos sintéticos, así como polímeros hidrofílicos semisintéticos y naturales. Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros; en el caso de que sean copolímeros, pueden ser copolímeros aleatorios, copolímeros en bloque o copolímeros injertados. Entre los polímeros hidrofílicos sintéticos que resultan útiles en la presente invención se incluyen, aunque sin limitación: óxidos de polialquileno, particularmente poli(óxido de etileno), copolímeros de polietilenglicol y poli(óxido de etileno)-poli(óxido de propileno), polímeros celulósicos, polímeros de ácido acrílico y de ácido metacrílico, copolímeros y ésteres de los mismos, preferentemente formados a partir de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, y copolímeros de los mismos, entre sí o con especies adicionales de acrilato tales como copolímeros de acrilato de aminoetilo:anhídrído maleico; ácido polimaleico; poli(acrilamidas) tales como poliacrilamida per se, poli(metacrilamida), poli(dimetilacrilamida) y poli(N- isopropil-acrilamida); poli(alcohol olefínico) tales como poli(alcohol vinílico), poli(N-vinil-lactamos) tales como poli(vinilpirrolidona), poli(N-vinil-caprolactamo) y copolímeros de los mismos, polioles tales como glicerol, poliglicerol (particularmente poliglicerol de elevada ramificación), propilenglicol y trimetilenglicol sustituido con uno o más óxidos de polialquileno, por ejemplo glicerol monooxietilado, díoxietilado y trioxietilado, propilenglicol monooxietilado y dioxietilado y trimetileno monooxietilado y díoxietilado; sorbitol polioxietilado y glucosa polioxietilada; políoxazolinas, incluyendo poli(metiloxazolina) y poli(etiloxazolina); polívinilaminas, polivinilacetatos, incluyendo polivinilacetato per se, así como copolímeros de etileno-acetato de vinilo, ftalato de aceto de polivinilo, y similares, poliiminas tales como polietilenimina; almidón y polímeros basados en el almidón; hidrogeles poliuretano; quitosano; gomas polisacáridas; zeína y shellac; shellac amoniado, shellac-alcohol acetílico y n-butil-estearato de shellac.

La presente invención da a conocer una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de dos o una vez al día. Entre los análogos de GABA ejemplares se incluyen pregabalina y gabapentina, y entre los opioides ejemplares se incluyen morfina, oxicodona, tramadol, tapentadol, axomadol y faxeladol.

La presente invención proporciona además una forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide y, dispersado en una segunda matriz de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo. Entre los análogos de GABA ejemplares se incluyen pregabalina y gabapentina, y entre los opioides ejemplares se incluyen morfina, oxicodona, tramadol, tapentadol, axomadol y faxeladol.

El núcleo incluye por lo menos una matriz y el análogo de GABA se libera lentamente de la matriz. En una realización específica, una matriz del núcleo es un almidón rico en amilosa entrecruzado preparado según procedimientos estándares y descrita en detalle posteriormente. El núcleo está formado mediante la mezcla de las capas constituyentes y la compresión de las mismas en un núcleo comprimido. El peso del núcleo podría ser de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 80% del peso de la tableta. En las realizaciones preferentes, el núcleo es de entre 26% y 33%, dependiendo de la cantidad de análogo de GABA utilizado para preparar las tabletas. El análogo de GABA podría constituir entre aproximadamente 10% y aproximadamente 90% de la composición total. En una realización específica, la cantidad de análogo de GABA en una primera capa de liberación es de 50%, o aproximadamente 50%, del análogo de GABA total presente en la tableta y del opioide es de 100%, o aproximadamente de 100%, del total de opioide presente en la forma de dosificación. Por ejemplo, 75 mg en una dosificación de 150 mg de análogo de GABA (pregabalina) o aproximadamente 50% de una formulación de dosis de 150 mg de análogo de GABA (gabapentina) y 100 mg de tapentadol. En otra realización de la presente invención, 50 mg en una dosis de 100 mg de análogo de GABA (gabapentina) o aproximadamente 50% en una formulación de dosis de 150 mg de análogo de GABA (gabapentina). El análogo de GABA se encuentra presente a niveles comprendidos entre aproximadamente 1% y aproximadamente 90% en peso del peso total del núcleo, preferentemente de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 70% en peso de la composición total de la primera capa de liberación, más preferentemente de entre aproximadamente 20% y aproximadamente 60% en peso de la composición total de la primera capa de liberación, y probablemente con más frecuencia entre aproximadamente 30% y aproximadamente 50% en peso de la composición total de la primera capa de liberación. El opioide (tapentadol) se encuentra presente entre aproximadamente 10% y aproximadamente 90% de la segunda capa de liberación.

El núcleo incluye también por lo menos una matriz y se libera lentamente un opioide de la matriz. En una realización específica, una matriz del núcleo es un almidón rico en amilosa entrecruzado preparado según procedimientos estándares y descrita en detalle posteriormente. El núcleo está formado mediante la mezcla de las capas constituyentes y la compresión de las mismas en un núcleo comprimido. El peso del núcleo podría ser de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 80% del peso de la tableta. En las realizaciones preferentes, el núcleo es de entre 26% y 33%, dependiendo de la cantidad de opioide utilizado para preparar las tabletas. Un opioide podría constituir entre aproximadamente 10% y aproximadamente 90% de la composición total. En una realización específica, la cantidad de opioide en una primera capa de liberación es de 50% o de aproximadamente 50% del total de opioide presente en la tableta. Por ejemplo, 50 mg en una dosificación de 100 mg de opioide (tapentadol) o aproximadamente 50% de una formulación de dosis de 150 mg de análogo de GABA (gabapentina) y 150 mg de un análogo de GABA. Se encuentra presente opioide a niveles comprendidos entre aproximadamente 1% y aproximadamente 90% en peso del peso total del núcleo, preferentemente de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 70% en peso de la composición total de la primera capa de liberación, más preferentemente de entre aproximadamente 20% y aproximadamente 60% en peso de la composición total de la primera capa de liberación, y probablemente con más frecuencia entre aproximadamente 30% y aproximadamente 50% en peso de la composición total de la primera capa de liberación.

Por lo menos una matriz del núcleo es almidón rico en amilosa entrecruzado y constituye entre aproximadamente 10% y aproximadamente 90% en peso de la primera capa de liberación. En una realización particular, la primera capa de liberación constituye aproximadamente 140 mg, de los que aproximadamente 75 mg es amilosa entrecruzada y el análogo de GABA constituye aproximadamente 75 mg, de esta manera la matriz constituye aproximadamente 49 por ciento en peso de la primera capa de liberación. Sin embargo, la proporción de la matriz de la primera capa de liberación respecto al ingrediente activo de la primera capa de liberación (p/p) es de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10, o de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 5, o de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4, o de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3, y de entre aproximadamente 1 ,5 y aproximadamente 2,5. La primera capa de liberación tal como se encuentra contemplada en la presente invención opcionalmente puede incluir un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable, agentes saborizantes, agentes colorantes, ligantes, conservantes, lubricantes, almidón, rellenos, glidantes, surfactantes y similares conocidos por el experto en la materia y se encuentran en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, supl. 14a edición, 1970.

La segunda capa de liberación del núcleo incluye una mezcla física de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona, y opcionalmente el ingrediente o ingredientes farmacéuticos activos de la primera capa de liberación. La segunda capa, preparada mediante compresión seca en una realización preferente, también puede incluir almidón rico en amilosa entrecruzado. En una realización particular descrita posteriormente, la polivinilpirrolidona forma hasta aproximadamente 45% en peso de la segunda capa. La segunda capa presenta aproximadamente 23% de goma xantano. El opioide se encuentra presente entre aproximadamente 30% y aproximadamente 70% en peso de la segunda capa de liberación.

La presente invención da a conocer una composición farmacéutica que comprende un análogo de GABA, por lo menos un opioide y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y la forma de dosificación permanece en el estómago durante por lo menos cuatro horas. Según la invención, la composición preferentemente contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de GABA y una cantidad terapéuticamente efectiva de un opioide o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que el análogo de GABA convenientemente se encuentra en una cantidad comprendida entre 5 y 800 mg, especialmente 50, 100, 200, 300, 400 a 1.000 mg en cada unidad de dosificación, y se encuentra presente opioide en una cantidad comprendida entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1.000 mg, resultando dicha forma de dosificación adecuada para la administración de una o dos veces al día. La dosis exacta depende del opioide utilizado en la forma de dosificación. Por ejemplo, el tapentadol puede encontrarse en una cantidad de entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 150 mg en una dosis, mientras que la de oxicodona podría encontrarse comprendida entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 100 mg en la forma de dosificación. La presente invención proporciona además una forma de dosificación sólida que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide y, b) una capa que comprende dicho núcleo.

La presente invención proporciona además una forma de dosificación sólida que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda matriz de liberación, en la que dicha segunda capa de liberación comprende una mezcla física de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona, y b) una capa que comprende dicho núcleo.

La presente invención proporciona además una forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación en las que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide dispersado en una segunda matriz de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en la que entre 10% y 30% por hora de análogo de GABA inicialmente presente a las 0 horas, se libera entre la hora 0 y la hora 2 al someterla a ensayo in vitro utilizando un aparato USP tipo I en fosfato 50 mM, pH 6,8, y bajo agitación entre 50 y 150 rpm.

La presente invención proporciona además una forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación en las que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide dispersado en una segunda matriz de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en la que entre 10% y 30% por hora de análogo de GABA ¡nicialmente presente a las 0 horas, se libera entre la hora 0 y la hora 2 al someterla a ensayo in vitro utilizando un aparato USP tipo I en fosfato 50 mM, pH 6,8, y bajo agitación entre 50 y 150 rpm.

La presente invención proporciona además una forma de dosificación sólida que comprende: un núcleo que comprende una primera capa de liberación comprimida que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado que presenta un análogo de GABA, o una sal del mismo, incluido en el mismo, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide en una segunda matriz de liberación. Más preferentemente, la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 5 mg y 500 mg de un análogo de GABA dispersado en una primera capa de liberación que comprende un almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de por lo menos un opioide en una segunda matriz de liberación.

La presente invención proporciona además una forma de dosificación sólida que comprende: un núcleo que comprende una primera capa de liberación comprimida que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado que presenta un análogo de GABA, o una sal del mismo, incluido en el mismo, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide en una segunda matriz de liberación inmediata. Más preferentemente, la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 5 mg y 500 mg de un análogo de GABA dispersado en una primera capa de liberación que comprende un almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de por lo menos un opioide en una segunda matriz de liberación inmediata.

La presente invención proporciona además una tableta de liberación lenta que comprende: un núcleo que comprende una primera capa de liberación comprimida que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado que presenta un análogo dé GABA, o una sal del mismo, incluido en el mismo, y una segunda capa de liberación que comprende una mezcla física de acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, un ligante, un opioide, y en el que: la proporción de primera capa de liberación/segunda capa de liberación (p/p) se encuentra comprendida entre aproximadamente 0,2 y 0,6.

La presente invención proporciona además una forma de dosificación sólida para la utilización cada cuatro horas, o cada seis horas, cada ocho horas, cada doce horas o cada dieciocho horas o veinticuatro horas, comprendiendo la formulación un núcleo comprimido que comprende una primera capa de liberación que comprende un análogo de GABA dispersado en una primera matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide en una segunda matriz de liberación lenta y una capa que comprende dicho núcleo.

La invención da a conocer una tableta de liberación lenta que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende una mezcla física de acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, un ligante, por lo menos un opioide y en el que: la proporción de capa de primera liberación/capa de segunda liberación (p/p) se encuentra comprendida entre aproximadamente 0,2 y 0,6; la proporción entre el análogo de GABA en la primera capa de liberación y el opioide en la segunda capa de liberación se encuentra comprendida entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 1 , b) una capa que comprende dicho núcleo.

La invención da a conocer una tableta de liberación lenta que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende una mezcla física de acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, un ligante, por lo menos un opioide, y en el que: la proporción de primera capa de liberación/segunda capa de liberación (p/p) se encuentra comprendida entre aproximadamente 0,2 y 0,6; la proporción de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona (p/p) se encuentra comprendida entre aproximadamente 6:4 y 9:1, b) una capa que comprende dicho núcleo.

[0002] En por lo menos una realización de la invención, se incluye una formulación de dosificación sólida que comprende un análogo de GABA y que resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas para la liberación del análogo de GABA de la misma durante un periodo prolongado de tiempo, la formulación comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide en una segunda matriz de liberación lenta, b) una capa que comprende dicho núcleo, en el que dicha formulación comprende entre aproximadamente 5 y aproximadamente 800 mg de un análogo de GABA y entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 500 mg de opioide.

En por lo menos una realización de la invención, se incluye una formulación de dosificación sólida que comprende un análogo de GABA y que resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas para la liberación del análogo de GABA de la misma durante un periodo prolongado de tiempo, la formulación comprende: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que opcionalmente comprende un análogo de GABA en una segunda matriz de liberación lenta, b) una capa que comprende dicho núcleo, en el que dicha primera capa comprende entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 800 mg de un análogo de GABA y una segunda capa comprende entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 500 mg de opioide.

En por lo menos una realización de la invención, se incluye una formulación de dosificación sólida que comprende un análogo de GABA y que resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas para la liberación del análogo de GABA de la misma durante un periodo prolongado de tiempo, la formulación comprende: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación comprende por lo menos un opioide dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende un análogo de GABA en una segunda matriz de liberación lenta, b) una capa que comprende dicho núcleo, en el que dicha primera capa comprende entre aproximadamente 2,5 mg y aproximadamente 500 mg de un opioide y la segunda capa comprende entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 800 mg de un análogo de GABA.

La forma de dosificación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de GABA, por lo menos un opioide y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser una composición bicapa que administra análogo de GABA y un opioide durante por lo menos doce horas. La composición de bicapa comprende por lo menos una capa que libera un opioide en forma de una porción de liberación rápida. La forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo de GABA, un opioide y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, también comprende una segunda capa contigua a la primera capa que define una porción de liberación sostenida que comprende un análogo de GABA solo o un análogo de GABA y un opioide, tal como tapentadol u oxicodona, y almidón rico en amilosa entrecruzado a modo de excipiente de liberación controlada. El experto en la materia entenderá que una composición bicapa de la invención es representativa y ejemplar. Una forma de dosificación de bicapa puede adoptar una diversidad de formas, incluyendo tabletas, cápsulas u ovoide, y puede encontrarse recubierta o no recubierta. La forma preferente es la tableta.

En por lo menos una realización de la invención incluye una forma de dosificación que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide o un análogo de GABA dispersado en una segunda matriz de liberación, y una tercera capa de liberación que opcionalmente comprende un análogo de GABA o un opioide, y b) una capa que comprende dicho núcleo.

En por lo menos una realización de la invención incluye una forma de dosificación que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide o un análogo de GABA dispersado en una segunda matriz de liberación, y una tercera capa de liberación que opcionalmente comprende un antagonista de ANDA, y b) una capa que comprende dicho núcleo.

En por lo menos una realización de la invención incluye una forma de dosificación que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide dispersado en una segunda matriz de liberación, y una tercera capa de liberación, en la que una de las capas de liberación comprende una mezcla física de acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, y b) una capa que comprende dicho núcleo.

En por lo menos una realización de la invención incluye una forma de dosificación que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos tres capas de liberación, en el que se encuentra dispersado un análogo de GABA o un opioide en por lo menos una de las capas de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo.

En por lo menos una realización de la invención incluye una formulación de dosificación sólida que comprende un análogo de GABA y un opioide para la liberación de los mismos durante un periodo prolongado de tiempo, comprendiendo la formulación: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende un opioide en una segunda matriz de liberación, y una tercera capa de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en el que dicho opioide se selecciona de entre un grupo que consiste de alfentanilo, axomadol, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, destromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, faxeladol, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, quetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tapentadol y tramadol.

En por lo menos una realización de la invención incluye una formulación de dosificación sólida que comprende un análogo de GABA y un opioide para la liberación de los mismos durante un periodo prolongado de tiempo, comprendiendo la formulación: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende un opioide en una segunda matriz de liberación, y una tercera capa de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en el que dicho opioide es el axomadol.

En por lo menos una realización de la invención incluye una formulación de dosificación sólida que comprende un análogo de GABA y un opioide para la liberación de los mismos durante un periodo prolongado de tiempo, comprendiendo la formulación: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende un opioide en una segunda matriz de liberación, y una tercera capa de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en el que dicho opioide es el tapentadol.

En por lo menos una realización de la invención incluye una formulación de dosificación sólida que comprende un análogo de GABA y un opioide para la liberación de los mismos durante un periodo prolongado de tiempo, comprendiendo la formulación: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende un opioide en una segunda matriz de liberación, y una tercera capa de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en el que dicho opioide es el tramadol.

En por lo menos una realización de la invención incluye una formulación de dosificación sólida que comprende un análogo de GABA y un opioide para la liberación de los mismos durante un periodo prolongado de tiempo, comprendiendo la formulación: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende un opioide en una segunda matriz de liberación, y una tercera capa de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en el que dicho opioide es la morfina.

En por lo menos una realización de la invención incluye una formulación de dosificación sólida que comprende un análogo de GABA y un opioide para la liberación de los mismos durante un periodo prolongado de tiempo, comprendiendo la formulación: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende un opioide en una segunda matriz de liberación, y una tercera capa de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en el que dicho opioide es el faxeladol.

En por lo menos una realización de la invención incluye una formulación de dosificación sólida que comprende un análogo de GABA y un opioide para la liberación de los mismos durante un periodo prolongado de tiempo, comprendiendo la formulación: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende un opioide en una segunda matriz de liberación, y una tercera capa de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en el que dicho opioide es la oxicodona.

En por lo menos una realización de la invención incluye una formulación de dosificación sólida que comprende un análogo de GABA y un opioide para la liberación de los mismos durante un periodo prolongado de tiempo, comprendiendo la formulación: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende un opioide en una segunda matriz de liberación, y una tercera capa de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo. Entre las combinaciones ejemplares se incluyen: pregabalina a modo de análogo de GABA y tapentadol a modo de opioide, gabapentina a modo de análogo de GABA y tapentadol a modo de opioide, pregabalina a modo de análogo de GABA y tramadol a modo de opioide, gabapentina a modo de análogo de GABA y tramadol a modo de opioide, pregabalina a modo de análogo de GABA y axomadol a modo de opioide, gabapentina a modo de análogo de GABA y axomadol a modo de opioide, pregabalina a modo de análogo de GABA y faxeladol a modo de opioide, gabapentina a modo de análogo de GABA y faxeladol a modo de opioide, pregabalina a modo de análogo de GABA y morfina a modo de opioide, pregabalina a modo de análogo de GABA y oxicodona a modo de opioide.

En por lo menos una realización de la invención incluye una formulación de dosificación sólida que comprende un análogo de GABA y un opioide para la liberación de los mismos durante un periodo prolongado de tiempo, comprendiendo la formulación: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta, y una segunda capa de liberación que comprende un opioide en una segunda matriz de liberación, b) por lo menos un saco de membrana permeable o un sobre que comprende dicho núcleo, c) una capa encapsuladora y un análogo ejemplar de GABA es pregabalina, gabapentina, tiagabina, y un opioide ejemplar es axomadol, tapentadol, morfina, oxicodona, tramadol y faxeladol.

En una realización, la forma de dosificación utiliza una membrana expandible y permeable que se utiliza para alojar el núcleo. La membrana puede absorber líquidos corporales tales como jugos gástricos, y puede llevar a cabo una liberación lenta y continua de cantidades controladas del análogo de GABA o del opioide por medio de la difusión, u opcionalmente mediante la utilización de osmosis. Los materiales poliméricos plásticos o cerosos adecuados son especialmente materiales hidrofílicos tales como la metilcelulosa o etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa o etilhidroxietilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa o etilhidroxipropílcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, poliacrilonitrilo, mezclas de polivinilpirrolidona con alcohol polivínílico, resinas basadas en anhídrido de ácido ftálico/alcohol polihidroxi, uretanos, poliamidas, shellac, etc. Resulta preferente el alcohol polivinílico totalmente hidrolizado (en más de 97%). Las membranas puede ser sacos preformados o un sobre.

Dichos núcleos recubiertos de membrana se proporcionan con una capa que se desintegra al entrar en contacto con líquidos corporales, proporcionada utilizando materiales de recubrimiento de película adecuados. Entre los materiales de recubrimiento se incluyen derivados hidrofílicos de la celulosa tales como éteres de celulosa-metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o especialmente hidroxipropilmetilcelulosa, mezclas de polivinilpirrolidona o de un copolímero de polivinilpirrolidina y acetato de polivinilo con hidroxipropilmetilcelulosa, mezclas de shellac con hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de polivinilo o copolímeros de los mismos con polivinilpirrolidona, o mezclas de derivados solubles en agua de la celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, y puede utilizarse etilcelulosa insoluble en agua. También resulta posible sustituir el recubrimiento con una gelatina dura en cápsulas.

Una realización adicional de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral que puede administrarse oralmente o por vía rectal, sublingual o bucal.

Los gránulos, esferoides, pellets, multiparticulados, cápsulas, parches, tabletas, sobres, suspensiones de liberación controlada, o cualquier otra forma de dosificación adecuada que incorpore dichos gránulos, esferoides, pellets o multiparticulados, también forman parte de la presente invención.

EJEMPLOS Los ejemplos siguientes se proporcionan con fines ilustrativos de la invención que se refiere a una composición farmacéutica que comprende un análogo de GABA, por lo menos un opioide y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y dicha forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día. Estos ejemplos en modo alguno limitan el alcance de la invención. El experto en la materia conocerá cómo puede modificarse la combinación utilizando otras formulaciones y excipientes.

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN: AMILOSA ENTRECRUZADA El entrecruzamiento de la amilosa es bien conocido en la literatura y el entrecruzamiento deseado de la amilosa puede llevarse a cabo utilizando los métodos descritos en BIOCHIMIE 60:535-537, 1978. El entrecruzamiento de la amilosa es bien conocido de la técnica. Por ejemplo, el entrecruzamiento deseado puede controlarse del modo descrito por Mateescu et al, Analytical Letters 8:79-91 , 1985, haciendo reaccionar la amilosa con epiclorohidrina en un medio alcalino. Por ejemplo: se produce amilosa entrecruzada mediante la reacción de la amilosa con un agente entrecruzante tal como epiclorohidrina, en un medio alcalino. De manera similar, mediante el mismo procedimiento, la amilosa también puede entrecruzarse con el 2,3-dibromopropanol.

La patente US n° 5.456.921 da a conocer amilosa entrecruzada que presenta un grado de entrecruzamiento comprendido entre 1 y 10 y es conocido que resulta particularmente útil como excipiente de liberación controlada para la preparación de tabletas mediante compresión directa. También es conocido (patente WO n° 94/02121) que la a-amilasa puede incorporarse en tabletas realizadas en amilosa entrecruzada con el fin de incrementar la tasa de disolución de los fármacos de solubilidad reducida.

La amilosa entrecruzada que presenta un grado de entrecruzámiento de entre 6 y 30 es adicionalmente conocido (patente WO n° 94/21236) que resulta útil como excipiente ligante y/o desintegrante para la preparación de tabletas mediante compresión directa. Se informa de que las propiedades de unión de dicho producto son definitivamente superiores a las del almidón. La calidad de la unión y las propiedades de liberación controlada de la amilosa entrecruzada se relacionan estrechamente con el grado de entrecruzámiento y la cantidad relativa de amilosa presente en el almidón utilizado para la preparación.

En todas dichas patentes y solicitudes abiertas al público, indicadas anteriormente, se da a conocer un procedimiento a escala de laboratorio de preparación de amilosa entrecruzada, que consiste en hacer reaccionar en un mezclador orbital un producto distribuido por Sigma Chemicals, que se denomina amilosa y consiste de un almidón de maíz que contiene más de 70% de amilosa p/p, con epiclorohidrina en un medio alcalino. El producto obtenido se lavó en un embudo de Buchner con una solución de acetona y se secó con acetona pura. Resulta necesarios aproximadamente 40 kg de acetona para preparar 1 kg de almidón rico en amilosa entrecruzado. Es bien conocido de la técnica que la utilización de alcoholes y/o acetona para el tratamiento del almidón acompleja la fracción de amilosa.

Pueden obtenerse diferentes grados de entrecruzámiento modificando la proporción de epiclorohidrina a amiloa en el recipiente de reacción. Las tabletas preparadas mediante compresión directa de una mezcla seca de amilosa entrecruzada y un fármaco se hinchan en solución y muestran una liberación sostenida del fármaco. Dependiendo del grado de entrecruzamiento de la matriz se obtienen diferentes grados de hinchado. El incremento del grado de entrecruzamiento de la amilosa en primera lugar genera un incremento del tiempo de liberación del fármaco, seguido de una reducción del tiempo de liberación del fármaco. El tiempo pico de liberación de fármaco se observa en un valor del grado de entrecruzamiento de 7,5. Un incremento adicional del grado de entrecruzamiento conduce a una liberación acelerada del fármaco de las tabletas de amilosa entrecruzada como consecuencia del proceso de erosión. Para un grado de entrecruzamiento igual o superior a 7,5, un incremento del grado de entrecruzamiento de la amilosa genera una reducción del tiempo de liberación del fármaco. Con grados de entrecruzamiento superiores a 11 , la matriz polimérica hinchada se desintegra in vitro durante un periodo de aproximadamente 90 minutos. Los presentes inventores inesperadamente han encontrado que un polímero de amilosa entrecruzada con un agente de entrecruzamiento seleccionado de entre 2,3-dibromopropanol y epiclorohidrina, en el que se utiliza entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 g de agente entrecruzante para entrecruzar 100 g de amilosa, resulta adecuado para preparar formulaciones de liberación lenta que comprenden un análogo de GABA, por lo menos un opioide y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Procedimiento de preparación ilustrativo: El procedimiento incluye la gelatinización, el entrecruzamiento del almidón rico en amilasa gelatinizado, la eliminación de los productos secundarios y el tratamiento térmico para obtener las propiedades deseadas de la amilosa entrecruzada.

Se preparó una suspensión que contenía 1,2 kg de almidón rico en amilosa mediante la mezcla de 2,65 kg de agua y mezclando a fondo la suspensión. A la suspensión se añadieron 1 ,97 kg de solución de hidróxido sódico al 11,9% p/p. Se llevó a cabo la gelatinización a 50°C durante 20 minutos en un tanque de cristalización GOAVEC® de 200 litros. Bajo agitación intensiva, se añadieron 50 g de epiclorohidrina a 1 ,2 kg del almidón rico en amilosa gelatinizado que se había recuperado en la etapa anterior. Se llevó a cabo la reacción a 50°C durante una hora. Tras la reacción, se diluyó el medio de reacción con 5 kg de agua a 60°C y la mezcla se neutralizó con una solución de ácido acético (al 37,5% p/p), obteniendo un pH inferior a 8. El producto neutralizado se diluyó con 5 kg de agua a 50°C y se enfrió y conservó a 4°C. El producto recuperado de la etapa anterior se diluyó bajo agitación con 10 kg de agua a 50°C. Se realizó una diafiltración con un aparato ALFA-LAVAL® modelo UFS-6 dotado de 6 membranas de polisulfona de fibra hueca de abertura de poro de 60 mils y superficie de 25 pies cuadrados con tamaños de poro de 50.000 Da. Se utilizó una media de 50 kg de agua a 50°C para eliminar todos los productos secundarios tales como acetato sódico. A continuación, el producto resultante se concentró hasta 38% p/p mediante ultrafiltración y el producto recuperado se enfrió hasta 4°C y se mantuvo a esta temperatura hasta la etapa siguiente. Tal como se ha comentado brevemente antes en la presente memoria, las propiedades del almidón rico en amilosa entrecruzado que se ha preparado necesarias para que resulte útil como excipiente para la liberación controlada de fármaco son inesperadamente dependientes del tratamiento térmico aplicado a la suspensión inmediatamente antes del secado por pulverización. Con el fin de demostrar esta dependencia, se trató a diferentes temperaturas (100°C a 50°C) almidón rico en amilosa entrecruzado que se había preparado tal como se da a conocer anteriormente en la presente memoria, y la temperatura preferente era 90°G. La suspensión de amilosa entrecruzada que se había preparado anteriormente se calentó a 90°C bajo agitación constante durante aproximadamente 5 minutos. A continuación, se enfrió el reactivo a 50°C bajo agitación y se secó mediante pulverización a razón de 3,8% de sólidos en un secador por pulverización Niro modelo P6.3 de capacidad de evaporación de agua de 50 kg/hora, dotado de un disco atomizador y que presentaba una temperatura de entrada de 300°C y una temperatura de salida de 120°C. Los polvos secos de amilosa entrecruzada son un excipiente de liberación controlada que resulta adecuado para preparar una forma de dosificación farmacéutica que comprende un análogo de GABA tía como la pregabalina o la gabapentina, un opioide tal como la morfina o el tapentadol o la oxicodona y por lo menos un excipiente farmacéutico, en el que la forma de dosificación resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN: NÚCLEO PRIMERA CAPA DE LIBERACIÓN La forma de dosificación farmacéutica comprendía: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide y, dispersado en una matriz de liberación lenta, y b) una capa que comprende dicho núcleo. En una realización específica, la matriz del núcleo es un almidón rico en amilosa entrecruzado preparado según el procedimiento descrito anteriormente.

La primera matriz de liberación se forma mediante la mezcla de los ingredientes y seguidamente la compresión de la mezcla para formar la primera capa de matriz de liberación. El peso de la primera matriz de liberación puede encontrarse comprendido entre aproximadamente 10% y aproximadamente 80%. En una realización particular descrita en la presente invención, contiene 150 mg de pregabalina en la que la primera matriz de liberación es aproximadamente 26% del peso total de la tableta. En todavía otra realización, una tableta contiene 300 mg de pregabalina, en la que la primera matriz de liberación constituye aproximadamente 33% del peso total de la tableta. En todavía otra realización, una tableta contiene 600 mg de pregabalina, en la que la primera matriz de liberación constituye aproximadamente 33% del peso total de la tableta. Entre las realizaciones particulares de la presente invención se incluye una primera matriz de liberación que contiene pregabalia en la que la primera matriz de liberación contiene entre aproximadamente 10% y 90% de la pregabalina total presente en la tableta, por ejemplo la pregabalina es aproximadamente 45% del peso total de la tableta, o aproximadamente 50% del peso total de la tableta.

En realizaciones específicas, la matriz constituye entre aproximadamente 10% y aproximadamente 90% en peso de la primera matriz de liberación, es decir, la proporción entre la matriz de la primera capa y el ingrediente activo de la primera capa de matriz de liberación (p/p) es de entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10, o de entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 9, o de entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 8, o de entre aproximadamente 0,3 y aproximadamente 7, de entre aproximadamente 0,4 y aproximadamente 6, de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 5, de entre aproximadamente 0,6 y aproximadamente 4, de entre aproximadamente 0,7 y aproximadamente 4, de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4, de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3 y de entre aproximadamente 1 ,5 y aproximadamente 2,5.

Opcionalmente, los portadores o vehículos son conocidos por el experto en la materia y pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 14a edición, 1970, y pueden incluirse opcionalmente en el núcleo. Entre ellos se incluyen otros ligantes adecuados, glidantes, lubricantes, pigmentos, edulcorantes, celulosa microcristalina, almidón, almidón entrecruzado, poli(vinilpirrolidona) entrecruzada y carboximetilcelulosa sódica; agentes saborizantes; agentes colorantes; ligantes; conservantes; también pueden incluirse agentes surfactantes o saborizantes. Comprende un análogo de GABA y por lo menos un excipiente farmacéutico.

Ejemplo: se preparó amilosa entrecruzada según el procedimiento descrito anteriormente, mezclada con dióxido de silicio coloidal y que se pasó a través de un tamiz de malla del n° 30. De manera similar, se preparó amilosa entrecruzada según el procedimiento descrito anteriormente, mezclada con pregabalina en un mezclador tras pasarla a través de un tramiz de malla del n° 30. Se tamizaron estearato de magnesio y aceite vegetal hidrogenado tipo 1 a través de un tamiz de malla del n° 30 separadamente y se añadieron al mezclador. La amilosa entrecruzada y la mezcla de dióxido de silicio coloidal se mezclaron con la mezcla de amilosa entrecruzada-pregabalina y aceite vegetal hidrogenado a través de un tamiz de malla del n° 30 y se mezclaron con otros ingredientes. Lo anterior constituye una primera capa de liberación.

SEGUNDA CAPA DE LIBERACIÓN Esta segunda capa de matriz de liberación incluye una mezcla física de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona y el ingrediente o ingredientes farmacéuticos activos de la segunda capa de matriz de liberación con tapentadol. La segunda matriz de liberación también puede incluir un almidón rico en amilosa entrecruzado preparado tal como se ha descrito anteriormente y otros componentes opcionales. El peso de la segunda capa de matriz de liberación puede ser cualquier porcentaje de peso de la composición total comprendido entre aproximadamente 10% y aproximadamente 90%, de manera que se encuentre comprendido entre aproximadamente 20% y aproximadamente 90% (p/p) de una tableta de la invención, o entre aproximadamente 25% y aproximadamente 90%, o entre entre aproximadamente 30% y aproximadamente 85%, entre aproximadamente 35% y aproximadamente 85%, entre aproximadamente 40% y aproximadamente 85%, entre aproximadamente 45% y aproximadamente 85%, entre aproximadamente 45% y aproximadamente 90%, entre aproximadamente 50% y aproximadamente 90%, entre aproximadamente 50% y aproximadamente 85%, entre aproximadamente 55% y aproximadamente 90%, entre aproximadamente 55% y aproximadamente 85%, entre aproximadamente 55% y aproximadamente 80%, entre aproximadamente 60% y aproximadamente 90%, entre aproximadamente 60% y aproximadamente 85%, entre aproximadamente 60% y aproximadamente 80%, entre aproximadamente 60% y aproximadamente 75%, entre aproximadamente 65% y aproximadamente 90%, entre aproximadamente 65% y aproximadamente 85%, entre aproximadamente 65% y aproximadamente 80%, entre aproximadamente 65% y aproximadamente 75%, entre aproximadamente 65% y aproximadamente 70% o aproximadamente 75%.

El porcentaje en peso de la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpírrolidona en la segunda capa de matriz de liberación puede presentar un amplio intervalo de valores. En particular, la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona puede encontrarse en un porcentaje de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 90% de la segunda capa de matriz de liberación, preferentemente entre aproximadamente 20% y aproximadamente 80% en peso, o entre aproximadamente 30% y aproximadamente 60% en peso. En una realización particular de la presente invención, Kollidon® SR constituye entre aproximadamente 45% en peso de una segunda matriz de liberación que es aproximadamente 31% en peso pregabalina y aproximadamente 23% de goma xantano.

La proporción en peso de acetato de polivinilo a polvinilpirrolidona en la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona puede ser un amplio abanico de valores. Preferentemente, dicha proporción se encuentra comprendida entre aproximadamente 6:4 y 9:1 , más probablemente entre aproximadamente 7:3 y 6:1 , todavía más prefernetemente es de aproximadamente 8:2. El peso molecular del componente acetato de polivinilo en la mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona puede presentar un amplio abanico de valores. Por ejemplo, el peso molecular medio del acetato de polivinilo es de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 10.000.000, o de entre aproximadamente 1.000 y aproximadamente 1.000.000, o de entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 1.000.000, o de entre aproximadamente 100.000 y aproximadamente 1.000.000, o de aproximadamente 450.000. De manera similar, el peso molecular medio de la polivinilpirrolidona puede encontrarse comprendido entre aproximadamente 100 y aproximadamente 10.000.000, o entre aproximadamente 1.000 y aproximadamente 1.000.000, o entre aproximadamente 5.000 y aproximadamente 500.000, o entre aproximadamente 10.000 y aproximadamente 100.000, o de aproximadamente 50.000.

La mezcla de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona pueden prepararse mediante una diversidad de procedimientos tal como se describe en la técnica que son bien conocidos del experto en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, puede prepararse simplemente mediante la mezcla de polvos dé polivinilpirrolidona y acetato de polivinilo y otros ingredientes. En una realización preferente de la pr-esente invención, dicha mezcla son polvos secados por pulverización de una dispersión coloidal de acetato de polivinilo y solución de polivinilpirrolidona. A esta mezcla también pueden añadirse opcionalmente estabilizadores, glidantes, etc. Opcionalmene, los portadores o vehículos son conocidos por el experto en la materia y son, por ejemplo, ligantes, glidantes, lubricantes, pigmentos, edulcorantes, celulosa microcristalina, almidón, almidón entrecruzado, poli(vinilpirrolidona) entrecruzada y carboximetilcelulosa sódica; también pueden incluirse agentes saborizantes; agentes colorantes; ligantes; conservantes; agentes surfactantes o saborizantes. Entre los agentes ligantes adecuados para la presente invención se incluyen, aunque sin limitación, extractos vegetales, gomas, polisacáridos sintéticos o naturales, polipéptidos, alginatos, polímeros sintéticos o una mezcla de los mismos. Pueden encontrarse fácilmente en Remington's Pharmaceutical Sciences, sup. 14a edición, 1970. Entre ellos se incluyen otros extractos vegetales adecuados que se utilizan como agentes gelificantes, incluyendo, aunque sin limitación, agar, ispaghula, psillium, cidonia, ceratonia o una mezcla de los mismos. Entre los polímeros sintéticos adecuados que deben utilizarsre como agentes gelificantes se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, polímero arboxivinilo, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, óxido de polietileno, polietilenglicoles, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno y sus copolímeros, o una mezcla de los mismos. En una realización preferente de la presente invención, el agente gelificante es una goma tal como goma xantano, goma guar, goma acacia, goma ghatti, goma karaya, goma tragacanto o una mezcla de los mismos, PEO 7.000.000 y HP C K100 M. En una realización más preferente de la presente invención se utiliza goma xantano.

Se introduje una porción del Kollidon R™ SR en un mezclador y se mezcla con dióxido de silicio coloidal, un opioide tal como tapentadol, tras pasarlo a través de un separador Kason con un tamiz de malla del n° 30, se añadieron goma xantano y aceite vegetal hidrogenado tipo 1 tamizado a través de un tamiz de malla del n° 30 al mezclador y se mezclaron entre sí todos los ingredientes. El estearato de magnesio se tamizó a través de una malla del n° 30 y se mezcló con los demás ingredientes para preparar la segunda capa de liberación.

Lo anterior constituye una segunda capa de liberación.

TERCERA CAPA DE LIBERACIÓN (OPCIONAL).

La tercera capa de liberación es opcional y puede prepararse fácilmente siguiendo procedimientos conocidos de la técnica. El agente activo, que es opcional, polímeros hinchables, diluyentes y otros aditivos, pueden mezclarse y procesarse adicionalmente mediante granulado seco o húmedo, o compresión directa. Por ejemplo, en una realización de la presente invención, se mezclaron celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio, estearato de magnesio y polivinilpirrolidona en un mezclador y se comprimieron formando una tercera capa de liberación. La tercera capa de liberación puede comprender un opioide tal como tapentadol a modo de capa de liberación inmediata.

En otra realización de la presente invención, se forma una tercera capa mediante la mezcla de tapentadol, celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio, estearato de magnesio y polivinilpirrolidona en un mezclador y se comprime formando una tercera capa de liberación, formando una capa de liberación inmediata.

En otra realización de la presente invención, se mezclaron oxicodona, celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio, estearato de magnesio y polivinilpirrolidona en un mezclador, se comprimieron formando una tercera capa de liberación, formando una capa de liberación inmediata.

En otra realización de la presente invención, se mezclaron axomadol, celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio, estearato de magnesio y polivinilpirrolidona en un mezclador, y se comprimieron formando una tercera capa de liberación, formando una capa de liberación inmediata.

CUARTA CAPA INERTE DE LIBERACIÓN (OPCIONAL).

La forma de dosificación farmacéutica de la presente invención opcionalmente puede comprender una capa inerte. Los constituyentes de la capa inerte son fácilmente ¡dentificables en la técnica. La capa inerte que no presenta ningún agente activo, por ejemplo, puede comprender celulosa microcristalina, estearato de magnesio, Eudragit L100 y polipirrolidona. La capa inerte se prepara mediante simples técnicas de compresión conocidas de la técnica y se utiliza conjuntamente con la primera, segunda y opcionalmente tercera capas de liberación para formar un núcleo tal como se describe posteriormente.

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN: NÚCLEO Las composiciones, por ejemplo, las composiciones de la primera capa de liberación, de la segunda capa de liberación, de la tercera capa de liberación (que es opcional) y de una capa inerte, se granulan, se comprimen los gránulos de las capas individuales para formar una tableta utilizando la compresión rotatoria. En el caso de que las composiciones se procesen mediante compresión directa, las mezclas de las composiciones, respectivamente, pueden comprimirse utilizando una prensa rotatoria. No es importante el orden de las capas de liberación. Por ejemplo, en una realización de la invención, la primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado se comprime sobre una segunda capa de liberación que comprende un opioide dispersado en una matriz de liberación lenta que, a su vez, se comprime sobre la capa inerte. En otra realización de la presente invención, la primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado se comprime bajo una segunda capa de liberación que comprende un opioide dispersado en una matriz de liberación lenta aunque sobre una capa inerte. En otra realización de la presente invención, la primera capa de liberación que comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta que comprende almidón rico en amilosa entrecruzado se comprime sobre una segunda capa de liberación que comprende un opioide dispersado en una matriz de liberación lenta que, a su vez, se comprime sobre una tercera capa de liberación, que opcionalmente comprende un análogo de GABA o un opioide, o ambos, y la totalidad de las tres capas se comprime sobre una capa inerte.

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN: RECUBRIMIENTO El recubrimiento del núcleo se lleva a cabo mediante técnicas conocidas de la técnica. La solución de recubrimiento, según tablas de formulación respectivas, se preparó utilizando técnicas conocidas de polimerización en emulsión.

Por ejemplo, en una realización de la presente invención, la solución de recubrimiento se preparó mediante disolución del agente formador de poros en agua y la adición de la dispersión del polímero soluble en agua, y después la mezcla de los dos entre sí hasta disolver el compuesto soluble en agua en la dispersión acuosa. El recubrimiento presenta un contenido de sólidos comprendido entre aproximadamente 5% y aproximadamente 25% p/p, preferentemente entre aproximadamente 10% y aproximadamente 20%, más preferentemente entre aproximadamente 10% y aproximadamente 15% p/p. El recubrimiento puede ser una película que puede incluir polímeros insolubles en agua tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato de polivinilo, nitrocelulosa, copolímeros de butadieno-estireno y copolímeros de metacrilato insolubles en agua. En algunas realizaciones puede utilizarse Eudragit RS100, Eudragit RS PO, Eudragit RS 30D y Eudragit RS 12,5. Los polímeros que son insolubles a pH inferior a aproximadamente 4,0 pero solubles a pH superior a 7,0 también se utilizan en otra realización de la invención. Entre dichos polímeros se incluyen Eudragit L100, Eudragit L12.5, Eudragit 12.5P, Eudragit L30 D-55, Eudragit L100-55, Eastacryl 30D, Kollicoat MAE 30D y Kollicoat MAE 30D, ftalato de acetato de celulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa y similares, y mezclas de los mismos. Se utiliza etilcelulosa acuosa en forma de dispersión en una realización preferente.

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN: SACO DE MEMBRANA Se mezclaron 10 g de alcohol polivinílico (EMD EMPROVE® Ph. Eur.

USP), 90 mg de agua y 3,1 g de glicerol y se calentaron a 95°C. La solución caliente de polivinilo se enfrió hasta la temperatura ambiente y se extendió sobre una placa de vidrio para formar una película flexible blanda delgada, de aproximadamente 100 pm de grosor. Se cortó la película convenientemente para preparar un saco o un sobre del tamaño apropiado, dependiendo del tamaño de la forma de dosificación sólida. Se utilizó el saco para encapsular el núcleo comprimido recubierto.

La forma de dosificación según la presente invención comprende un recubrimiento circundando al núcleo. Esto opcionalmente puede comprender un conducto que puede permitir la liberación controlada del fármaco a partir del núcleo en una realización preferente, y los conductos ejemplares son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en las patentes US n° 3.845.770, n° 3.916.899, n° 4.034.758, n° 4.077.407, n° 4.783.337 y n° 5.071.607. Puede perforarse un conducto de manera que tras el contacto con el ambiente acuoso, entre agua a través de los conductos perforados, hinche los constituyentes internos y ejerza presión sobre esa superficie y finalmente rompa el recubrimiento de la superficie perforada.

Se selecciona el diámetro del poro de manera que no se produzca ningún retardo sustancial en la rotura de la capa. Preferentemente, el diámetro de poro es de entre aproximadamente 500 pm y aproximadamente 1.000 pm. Puede definirse un agente formador de poro en la presente memoria como un agente sólido o líquido que forma recubrimientos microporosos ¡n situ mediante disolución tras la exposición a un ambiente acuoso de uso. Entre los agentes formadores de poro que pueden utilizarse se incluyen compuestos solubles en agua que presentan un peso molecular inferior a aproximadamente 2.000 daltons y polímeros hidrofílicos.

Los agentes formadores de poro que pueden utilizarse en la presente invención pueden seleccionarse de entre el grupo que consiste de sales de metal alcalino, metales alcalino-térreos, sales de metales de transición, compuestos orgánicos y similares. Entre los materiales formadores de poro ejemplares se incluyen las sales de metal alcalino, incluyendo, aunque sin limitación, cloruro sódico, bromuro sódico, carbonato sódico, cloruro potásico, sulfato potásico, fosfato potásico, acetato sódico, citrato sódico, nitrato potásico y similares. Entre los ejemplos de sales de metal alcalino-térreo se incluyen, aunque sin limitación, fosfato cálcico, nitrato cálcico, cloruro cálcico y similares. Entre los ejemplos de sales de metal de transición se incluyen, aunque sin limitación, cloruro férrico, sulfato ferroso, sulfato de cinc, cloruro cúprico, fluoruro de manganeso, fluorosilicato de manganeso y similares. Entre los ejemplos de aceites orgánicos alifáticos se incluyen, aunque sin limitación, dioles y polioles, aceites aromáticos, incluyendo dioles y polioles, y otros polioles tales como alcohol polihídrico, polialquilenglicol, poliglicol y similares. Pueden utilizarse incluso compuestos orgánicos como agente formador de poro. El agente formador de poro más preferente utilizado en la composición de recubrimiento de la presente invención se selecciona de entre los alcoholes de azúcares, más preferentemente el manitol. También pueden utilizarse polímeros hidrofílicos como agentes formadores de poro, y se seleccionan de entre el grupo que comprende polímeros vinílicos, derivados de celulosa, polietilenglicoles y similares, y mezclas de los mismos.

EJEMPLO 1 : Se preparó una forma de dosificación farmacéutica que comprendía 150 mg de pregabalina y 50 mg de tapentadoi y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, según la fórmula de la Tabla 1 , a continuación: EJEMPLO 2: Se preparó una forma de dosificación farmacéutica que comprendía 300 mg de pregabalina y 100 mg de tapentadol y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, según la fórmula de la Tabla 2, a continuación: Primera capa de liberación Pregabalina 150 62.48 Aceite vegetal hidrogenado 1.35 0.56 Sílice 0.36 0.15 Amilosa entrecruzada 87 36.24 Estearato de magnesio 1.35 0.56 Total de primera capa de liberación 240.06 100.00 Segunda capa de liberación Pregabalina 150 37.50 Aceite vegetal hidrogenado 3.6 0.90 Sílice 0.7 0.18 Estearato de magnesio 1.8 0.45 Kollidon SR® 162.5 40.63 Goma xantano 81.4 20.35 Total de segunda capa de liberación 400 100,00 Tercera capa de liberación Tapentadol 100 47.90 Celulosa microcrístalina 50 Crospovidona 40 19.16 Dióxido de silicio coloidal 5,5 2.63 Estearato de magnesio 2,5 1.20 olivinilpirrolidona 10 4.79 EJEMPLO 3: Se preparó una forma de dosificación farmacéutica que comprendía 150 mg de pregabalina y 50 mg de tapentadol y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, según la fórmula de la Tabla 3, a continuación Tabla 3 NUCLEO mg porcentaje Primera capa de liberación Pregabalina 75 62.46 Aceite vegetal hidrogenado 0.7 0.58 Sílice 0.18 0.15 Amilosa entrecruzada 43.5 36.23 Estearato de magnesio 0.7 0.58 Total de primera capa liberación 120,08 100,00 Segunda capa de liberación Pregabalina 75 32.00 Aceite vegetal hidrogenado 2,6 1.11 Sílice 0,5 0.21 Estearato de magnesio 1 ,3 0.55 Kollidon SR® 100 42.66 Goma xantano 55 23.46 Total de segunda capa de liberación 234.4 100.00 Tercera capa de liberación Celulosa microcristalina 50 47.08 Crospovidona 40 37.66 EJEMPLO 4: Se preparó una forma de dosificación farmacéutica que comprendía 150 mg de gabapentina y 50 mg de tapentadol y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, según la fórmula de la Tabla 4, a continuación: EJEMPLO 5: Se preparó una forma de dosificación farmacéutica que comprendía 300 mg de pregabalina y 100 mg de tapentadol y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, según la fórmula de la Tabla 5, a continuación: EJEMPLO 6: Se preparó una forma de dosificación farmacéutica que comprendía 150 mg de gabapentina y 50 mg de morfina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, según la fórmula de la Tabla 6, a continuación: Tabla 6 NUCLEO mg porcentaje Primera capa de liberación Gabapentina 150 76.89 Aceite vegetal hidrogenado 0.7 0.36 Sílice 0.18 0.09 Amilosa entrecruzada 43.5 22.30 Estearato de magnesio 0.7 0.36 Total de primera capa liberación 195.08 100.00 Segunda capa de liberación Morfina 50 19.61 2, Aceite vegetal hidrogenado .6 1.02 Sílice 0.5 0.20 Estearato de magnesio 1.3 0.51 Kollídon SR® 133.7 52.43 Goma xantano 66.9 26.24 Total de segunda capa de liberación 255 100.00 Tercera capa de liberación Celulosa microcristalina 90 51.21 Crospovidona 60 34.14 Dióxido de silicio coloidal 7.5 4.27 EJEMPLO 7: Se preparó una forma de dosificación farmacéutica que comprendía 150 mg de gabapentina y 5 mg de oxicodona y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, según la fórmula de la Tabla 7, a continuación: EJEMPLO 8: Se preparó una forma de dosificación farmacéutica que comprendía 75 mg de pregabalina y 50 mg de tapentadol y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, según la fórmula de la Tabla 8, a continuación: Total de segunda capa 156.95 100.00 EJEMPLO 9: Se preparó una forma de dosificación farmacéutica que comprendía 150 mg de pregabalina y 75 mg de tapentadol y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, según la fórmula de la Tabla 9, a continuación: Tabla 9 NUCLEO mg porcentaje Primera capa de liberación Pregabalina 150 68.94 Aceite vegetal hidrogenado 0.7 0.32 Sílice 0.18 0.08 Amilosa entrecruzada 66 30.33 Estearato de magnesio 0.7 0.32 Total de primera capa de liberación 217.58 100.00 Segunda capa de liberación Tapentadol 75 35.20 Celulosa microcristalina 135 63.37 Crospovídona 55 25.82 Dióxido de silicio coloidal 5.1 2.39 Estearato de magnesio 2.2 1.03 Polivinilpirrolidona 15 7.04 Talco 0.75 0.35 Total de segunda capa de 213.05 100.00 EJEMPLO 10: Se preparó una forma de dosificación farmacéutica que comprendía 300 mg de pregabalina y 100 mg de tapentadol y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, según la fórmula de la Tabla 10, a continuación: EJEMPLO 11: Se preparó una forma de dosificación farmacéutica que comprendía 100 mg de gabapentina y 100 mg de tramadol y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, según la fórmula de la Tabla 11 , a continuación: EJEMPLO 12: Se preparó una forma de dosificación farmacéutica que comprendía 300 mg de gabapentina y 100 mg de axomadol y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, según la fórmula de la Tabla 12, a continuación: EJEMPLO 13: Se preparó una forma de dosificación farmacéutica que comprendía 150 mg de pregabalina y 50 mg de tapentadol y 5 mg de memantina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, según la fórmula de la Tabla 13, a continuación: ESTUDIOS DE DISOLUCIÓN El perfil de disolución de los Ejemplos 1 y 2 preparados según las Tablas 1 y 2 se encuentra en la Tabla 14. Los presentes inventores encontraron que, con el fin de conseguir un perfil de liberación lento de la pregabalina durante un periodo de por lo menos doce horas tras la administración del fármaco, la tasa de liberación in vitro preferentemente correspondía a la tasa siguiente de pregabalina liberada medida con un aparato USP de tipo I en fosfato 50 mM, pH 6,8, y agitación entre 50 y 150 rpm; el perfil de disolución mostrado por la composición farmacéutica de la invención era el siguiente: Entre 10% y 40% de la pregabalina liberada de la formulación entre la hora 0 y aproximadamente las 2 horas de medición, entre aproximadamente 30% y 60% de la pregabalina liberada de la formulación entre las 2 y aproximadamente las 7 horas de la medición, entre aproximadamente 50% y 80% del agente había sido liberado de la formulación entre las 7 y aproximadamente las 12 horas de medición, y entre aproximadamente 80% y 100% de la pregabalina había sido liberada de la formulación tras aproximadamente 20 horas de medición, o preferentemente Entre 15% y 35% de la pregabalina liberada de la formulación entre las 2 horas de medición, entre aproximadamente 40% y 60% de pregabalina liberada de la formulación a las 7 horas de medición, entre aproximadamente 60% y 80% de pregabalina liberada de la formulación a las 12 horas de medición, y entre aproximadamente 85% y 100% de pregabalina liberada de la formulación tras aproximadamente 20 horas de medición, o Entre 20% y 40% de pregabalina liberada de la formulación a las 2 horas de medición, entre aproximadamente 40% y 60% de pregabalina liberada de la formulación a las 7 horas de medición, entre aproximadamente 60% y 80% de pregabalina liberada de la formulación a las 12 horas de medición, y entre aproximadamente 85% y 100% de pregabalina liberada de la formulación tras aproximadamente 20 horas de medición.

TABLA 14 Perfil de disolución - Ejemplos 1 y 2 Hora Ejemplo 1 Ejemplo 2 Los Ejemplos 8, 9 y 10 se sometieron a los estudios de disolución in vitro en líquidos gástricos simulados (ácido hidroclórico 0,1 N a 100 rpm a 37°C en un aparato de tipo USP). Se muestra el perfil de disolución posteriormente, en la figura 2.

ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD.

Se llevaron a cabo estudios de biodisponibilidad con el fin de evaluar: 1 ) los parámetros farmacocinéticos de la pregabalina, 2) la proporcionalidad de dosis entre tres concentraciones de dosis (150 mg, 300 mg y 600 mg), 3) un estudio comparativo de biodisponiblidad de IX300 del Ejemplo 9 con 2X150 de Lyrica. En un estudio comparativo de biodisponibilidad se compararon 200 mg de dosis de la composición de liberación lenta de la invención con Lyrica comercial.

Se incluyó un total de 20 sujetos en cada estudio y todos recibieron aleatoriamente fármacos del modo siguiente: los estudios fueron de diseño abierto, de dosis única o de equilibrio, aléate-rizados cruzados de tres vías, y cada estudio incluyó dos etapas de tratamiento, en el que cada etapa se separó por un periodo de lavado de por lo menos 7 días entre administraciones. Los sujetos se aleatorizaron para recibir uno de los dos regímenes anteriormente indicados, asignado aleatoriamente según un cuadrado latino, y cada sujeto cruzó a cada régimen según la secuencia de aleatorización hasta que todos los sujetos habían sido sometido a los dos regímenes (con veinte periodos de una semana separando cada régimen). Se centrifugaron las muestras de sangre dentro de las 2 horas siguientes a su recolección y se separó el plasma y se congeló a -10°C o a una temperatura inferior hasta el ensayo. Se llevó a cabo un análisis de HPLC utilizando técnicas estándares conocidas por el experto en la materia.

COMPARACIÓN DE DOSIS La Tabla muestra las concentraciones plasmáticas (ng/ml) de análogo de GABA (pregabalina) de dosis 75 mg (Ejemplo 8), dosis 150 mg (Ejemplo 9) y dosis 300 mg (Ejemplo 10) de una forma de dosificación farmacéutica que comprendía pregabalina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable de la invención. Los datos establecen que las dosis de pregabalina en las formas de dosificación gastrorretentiva de los Ejemplos 8, 9 y 10 son proporcionales a la dosis con respecto a la tasa y grado de absorción de la pregabalina.

ESTUDIO CLÍNICO Los datos experimentales demuestran una profunda mejora analgésica al utilizar un análogo de GABA y un opioide en el tratamiento del dolor. Esto podría proporcionar un mejor alivio del dolor con menos efectos secundarios relacionados con el opioide en la práctica clínica.

Objetivo: Estudio de brazo paralelo aleatorizado de doble ciego, de comparación de una única dosis de una combinación fija 1 :1 de pregabalina y tapentadol, con pregabalina y tapentadol solos en pacientes con dolor postoperatorio.

El objetivo principal de dicho estudio paralelo de cuatro brazos aleatorizado de doble ciego fue comparar los efectos analgésicos de una combinación fija de dosis de pregabalina y tapentadol con pregabalina o tapentadol solos, con el fin de determinar la actividad aditiva de los analgésicos opioides mu en pacientes con dolor postoperatorio.

Un segundo objetivo era evaluar adicionalmente cualquier efecto secundario de la combinación de pregabalina y tapentadol.

Tipo de estudio: de intervención Diseño del estudio: Asignación: aleatorizada Control: control activo Clasificación del criterio de valoración: estudio de eficacia Modelo de intervención: asignación paralela Enmascaramiento: doble ciego (sujeto, investigador) Objetivo primario: Tratamiento Número de pacientes. 40 Número de brazos: 3 Medidas primarias de resultado: El objetivo principal del presente estudio era comparar los efectos analgésicos de una combinación fija de pregabalina y tapentadol con pregabalina y tapentadol solos con el fin de determinar la actividad aditiva o sinérgica de los analgésicos opioides mu en pacientes con dolor postoperatorio. [ Marco temporal: Tiempo hasta la tercera petición de medicación para el dolor] [Considerado problema de seguridad: No ] Medidas secundarias de resultado: determinar si se producía algún efecto secundario de la combinación de morfina y metadona administradas conjuntamente. [Marco temporal: evaluación cada 30 minutos] [Considerado problema de seguridad: Sí] CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y DE EXCLUSIÓN: CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Disección de nodulos linfáticos retroperitoneales Analgesia postoperatoria planificada con PCA a una dosis de 1 mg en infusión continua y 1 mg cada 10 minutos. 18 ños de edad o mayor De habla inglesa Proporcionó su consentimiento informado a la participación en el presente estudio.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN: Hipersensibilidad conocida a la pregabalina o al tapentadol Pacientes con historia pasada o presente de abuso de sustancias Pacientes con una historia prolongada de tratamiento con opioides Pacientes con una historia de dolor crónica que requiere el uso analgésico diario durante más de 3 meses Pacientes tratados con opioides a un mes de una cirugía programada Eliminación de creatinina inferior a 50 mg/kg (utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault) Enfermedad neurológica o psiquiátrica suficiente, a criterio del médico, para comprometer la recolección de datos MÉTODO DE MEDICIÓN: en los primeros 3 días postoperatorios, se evaluó la intensidad de POP, la ansiedad y el alivio del dolor con los VAS. Estas escalas consistían de líneas horizontales graduadas de 0 a 10, con 2 puntos extremos marcados en la cara frontal: "sin dolor" a "máximo de dolor", "sin ansiedad" a "ansiedad máxima", y "sin alivio del dolor" a "alivio total del dolor". Se pidió a los pacientes que cuantificasen el nivel de dolor y ansiedad experimentados en el momento de la evaluación, inmediatamente antes de la administración de analgésico. Se evaluó el alivio del dolor 45 minutos después de la administración de analgésico con respecto a la puntuación del dolor indicada inmediatamente antes de la inyección. Sin embargo, las puntuaciones de POP y de alivio del dolor se encontraban tan estrechamente relacionadas que sólo se proporciona POP en la presente memoria. Los enfermeros realizaron evaluaciones de la tasa cardíaca (pulso radial) y de la tasa respiratoria durante 1 minuto. Se midió la presión sanguínea media (MBP) con un esfigmomanómetro automático alrededor del brazo. La primera evaluación se realizó inmediatamente después de la recuperación del paciente de la anestesia, inmediatamente antes de llevarle a la sala de recuperación, en el tiempo definido como hora 0 (Ho). A continuación, se llevaron a cabo evaluaciones cada 3 horas durante las primeras 24 horas, y cada 6 horas durante las 48 horas siguientes, es decir, hasta la hora postoperatoria 72 (H72). En total se recogieron 17 puntos de datos por paciente para cada criterio postoperatorio.

ANÁLISIS ESTADÍSTICOS: Se determinaron las medianas de las tasas de cada parámetro en cada hora de la evaluación. La hora correspondiente a la mediana de puntuación más alta pudo determinarse entonces para todos los parámetros. También se estableció la hora más temprana correspondiente a un nivel de mediana de ausencia de dolor. Para demostrar que las diferencias entre las puntuaciones indicadas por los pacientes eran significativas, dependiendo de la hora postoperatoria de evaluación, se utilizó un ensayo paramétrico de Friedman. Se consideró que un valor de P<0,05 utilizando el ensayo ?2 indicaba significancia. Los datos recogidos también se representaron en una gráfica como función del tiempo para cada paciente; esto permitió realizar comparaciones individuales entre las tasas de POP y otros criterios en cada paciente. Para estas comparaciones se utilizaron los coeficientes de correlación no paramétrica de Spearman. Se consideró que la correlación era significativa en el caso de que P fuese inferior a 0.05.

La figura 6 muestra el dolor postoperatorio frente al periodo de medición. Los datos demuestran claramente que la forma de dosificación de la invención proporciona un alivio del dolor más rápido y mejor en comparación con los fármacos individuales.

Modos (mod) de la invención preferidos: Mod-1.) Forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de dos o una vez al día.

Mod-2.) Método de tratamiento de un trastorno mediante la administración de una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que dicha forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de dos o una vez al día.

Mod-3.) Forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas, en la que, de media, entre 10% y 30% por hora de análogo de GABA presente inicialmente en la hora 0, resulta liberado entre las horas 0 y 2 al someterlo a ensayo in vitro utilizando un aparato USP de tipo I en fosfato 50 mM, pH 6,8, y agitación entre 50 y 150 rpm.

Mod-4.) Forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación en el que una primera capa de liberación comprende por lo menos un análogo de GABA, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide y opcionalmente por lo menos un análogo de GABA, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en la que la forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

Mod-5.) Método de tratamiento de un trastorno mediante la administración de una forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación en el que una primera capa de liberación comprende por lo menos un análogo de GABA, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide y opcionalmente por lo menos un análogo de GABA, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en la que la forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

Mod-6.) Forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta, y una segunda capa de liberación que comprende un opioide dispersado en una segunda matriz de liberación, b) por lo menos un saco de membrana permeable que comprende dicho núcleo, c) una capa encapsuladora y dicha forma de dosificación resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

Mod-7.) Método de tratamiento de un trastorno mediante la administración de una forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta, y una segunda capa de liberación que comprende un opioide dispersado en una segunda matriz de liberación, b) por lo menos un saco de membrana permeable que recubre dicho núcleo, c) una capa encapsuladora y dicha forma de dosificación resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

Mod-8.) Forma de dosificación farmacéutica según el mod-1 , en la que el opioide se encuentra en una forma de liberación inmediata.

Mod-9.) Forma de dosificación farmacéutica según el mod-1 , en la que el opioide se encuentra en una forma de liberación lenta.

Mod-10.) Forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas, en el que un análogo de GABA dispersado en por lo menos una matriz de liberación lenta, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide dispersado en una segunda matriz de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en el que, de media, entre 10% y 30% por hora de análogo de GABA inicialmente presente en la hora 0, resulta liberado entre las 0 y 2 horas al someterlo a ensayo in vitro utilizando un aparato USP de tipo I en fosfato 50 mM, pH 6,8, y agitación entre 50 y 150 rpm.

Mod-11.) Forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas, en el que un análogo de GABA dispersado en por lo menos una matriz de liberación lenta, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide dispersado en una segunda matriz de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en la que, al someterla a ensayo in vitro utilizando un aparato USP de tipo I en fosfato 50 mM, pH 6,8, y agitación entre 50 y 150 rpm, se libera entre 10% y 40% de análogo de GABA entre la hora 0 y la hora aproximadamente 2 de medición, se libera entre aproximadamente 30% y 60% de análogo de GABA entre la hora 2 y la hora aproximadamente 7 de medición, se libera entre aproximadamente 50% y 80% de análogo de GABA entre la hora 7 y la hora aproximadamente 12 de medición, y se libera entre aproximadamente 80% y 100% de análogo de GABA tras aproximadamente 20 horas de medición.

Mod-12.). Forma de dosificación farmacéutica según los mod-1 a mod- 10, en la que la liberación de análogo de GABA es bifásica.

Mod-13.) Forma de dosificación farmacéutica según los mod-1 a mod- 10, en la que la segunda capa de liberación comprende una mezcla física de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona.

Mod-14.) Forma de dosificación farmacéutica según los mod-1 a mod- 10, en la que la segunda capa de liberación comprende una mezcla física de acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, un ligante, un análogo de GABA, y en la que: la proporción de primera capa de liberación/segunda capa de liberación (p/p) se encuentra comprendida entre aproximadamente 1 ,0 y aproximadamente 0,1.

Mod-15.) Forma de dosificación farmacéutica según los mod-1 a mod- 14 para la utilización cada cuatro horas, o cada seis horas, cada ocho horas, cada doce horas o cada veinticuatro horas.

Mod-16.) Forma de dosificación farmacéutica según el mod-1, en la que la primera capa de liberación o la segunda capa de liberación, o ambas, se han preparado mediante compresión.

Mod.-17.) Procedimiento para preparar una forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas, en el que un análogo de GABA se ha dispersado en por lo menos una matriz de liberación lenta, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide y opcionalmente por lo menos un análogo de GABA dispersado en una segunda matriz de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en la que la segunda capa de liberación se comprime sobre dicha primera capa de liberación preparada separadamente. od-18.) Forma de dosificación farmacéutica según los mod-1 a mod- 17, en la que el numero de capas de liberación es de por lo menos dos y en la que el orden de capas no es importante.

Mod-19.) Forma de dosificación farmacéutica según los mod-1 a mod- 18, en la que la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 5 y aproximadamente 800 mg de análogo de GABA, y entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de opioide.

Mod-20.) Forma de dosificación farmacéutica según los mod-1 a mod- 19, administrada en un paciente que la necesita, proporciona un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de análogo de GABA comprendido entre aproximadamente cuatro y aproximadamente dieciséis horas, y dicha forma de dosificación resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

Mod-21.) Forma de dosificación farmacéutica según los mod-1 a mod-10, en la que dicho análogo de GABA es pregabalina, gabapentina y tiagabina, y el opioide es axomadol, morfina, oxicodona, tapentadol, faxeladol o tramadol.

Mod-22.) Forma de dosificación farmacéutica según los mod-1 a mod- 20, en la que dicho análogo de GABA es pregabalina, gabapentina y tiagabina, y el opioide es alfentanilo, axomadol, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, faxeladol, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, quetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tapentadol y tramadol, y la forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

Mod-23.) Dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicho opioide se encuentra en forma de liberación lenta o en forma de liberación inmediata y la forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas.

Mod-24.) Forma de dosificación farmacéutica que comprende un análogo de GABA, un opioide y un antagonista de receptor de NMDA y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento del dolor y de trastornos relacionados con el dolor.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de dos o una vez al día.

2. -Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1 , que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicha forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas, en la que, de media, entre 10% y 30% por hora de análogo de GABA presente inicialmente en la hora 0, resulta liberado entre las horas 0 y 2 al someterlo a ensayo ¡n vitro utilizando un aparato USP de tipo I en fosfato 50 mM, pH 6,8, y agitación entre 50 y 150 rpm.

3. -Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas de liberación en el que una primera capa de liberación comprende por lo menos un análogo de GABA, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide y opcionalmente por lo menos un análogo de GABA, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en la que la forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

4. -Forma de dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1-3, que comprende: a) un núcleo comprimido que comprende por lo menos dos capas de liberación, en el que una primera capa de liberación comprende por lo menos un análogo de GABA dispersado en una matriz de liberación lenta, y una segunda capa de liberación que comprende un opioide dispersado en una segunda matriz de liberación, b) por lo menos un saco de membrana permeable que comprende dicho núcleo, c) una capa encapsuladora y dicha forma de dosificación resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

5. -Forma de dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1-4, en la que el opioide se encuentra en una forma de liberación inmediata.

6. -Forma de dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1-4, en la que el opioide se encuentra en una forma de liberación lenta.

7. -Forma de dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1-6, que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas, en el que un análogo de GABA dispersado en por lo menos una matriz de liberación lenta, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide dispersado en una segunda matriz de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en el que, de media, entre 10% y 30% por hora de análogo de GABA inicialmente presente en la hora 0, resulta liberado entre las 0 y 2 horas al someterlo a ensayo in vitro utilizando un aparato USP de tipo I en fosfato 50 mM, pH 6,8, y agitación entre 50 y 150 rpm.

8.-Forma de dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1-7, que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas, en el que un análogo de GABA dispersado en por lo menos una matriz de liberación lenta, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide dispersado en una segunda matriz de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en la que, al someterla a ensayo in vitro utilizando un aparato USP de tipo I en fosfato 50 mM, pH 6,8, y agitación entre 50 y 150 rpm.se libera entre 10% y 40% de análogo de GABA entre la hora 0 y la hora aproximadamente 2 de medición, se libera entre aproximadamente 30% y 60% de análogo de GABA entre la hora 2 y la hora aproximadamente 7 de medición, se libera entre aproximadamente 50% y 80% de análogo de GABA entre la hora 7 y la hora aproximadamente 12 de medición, y se libera entre aproximadamente 80% y 100% de análogo de GABA tras aproximadamente 20 horas de medición.

9.-Forma de dosificación farmacéutica según uno o más des las reivindicaciones 1 a 8, en la que la liberación de análogo de GABA es bifásica.

10. -Forma de dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la segunda capa de liberación comprende una mezcla física de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona.

11. -Forma de dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la segunda capa de liberación comprende una mezcla física de acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona, un ligante, un análogo de GABA, y en la que: la proporción de primera capa de liberación/segunda capa de liberación (p/p) se encuentra comprendida entre aproximadamente 1.0 y aproximadamente 0.1.

12. -Forma de dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 11 para la utilización cada cuatro horas, o cada seis horas, cada ocho horas, cada doce horas o cada veinticuatro horas.

13. - Forma de dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la primera capa de liberación o la segunda capa de liberación, o ambas, se han preparado mediante compresión.

14. - Forma de dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el numero de capas de liberación es de por lo menos dos y en la que el orden de capas no es importante.

15. - Forma de dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 14, en la que la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 5 y aproximadamente 800 mg de análogo de GABA, y entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de opioide.

16. -Forma de dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 15, administrada en un paciente que la necesita, proporciona un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) de análogo de GABA comprendido entre aproximadamente cuatro y aproximadamente dieciséis horas, y dicha forma de dosificación resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

17. - Forma de dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 16, en la que dicho análogo de GABA es pregabalina, gabapentina y tiagabina, y el opioide es axomadol, morfina, oxicodona, tapentadol, faxeladol o tramadol.

18. - Forma de dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 17, en la que dicho análogo de GABA es pregabalina, gabapentina y tiagabina, y el opioide es alfentanilo, axomadol, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clohitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno, faxeladol, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, quetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tapentadol y tramadol, y la forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas y resulta adecuada para la administración de una o dos veces al día.

19. - Dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 18 que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un análogo de GABA, por lo menos un opioide, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que dicho opioide se encuentra en forma de liberación lenta o en forma de liberación inmediata y la forma de dosificación resulta retenida en el estómago durante por lo menos cuatro horas.

20. - Forma de dosificación farmacéutica según uno o más de las reivindicaciones 1 a 19 que comprende un análogo de GABA, un opioide y un antagonista de receptor de NMDA y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento del dolor y de trastornos relacionados con el dolor.

21. - Procedimiento para preparar una forma de dosificación farmacéutica que comprende: a) un núcleo que comprende por lo menos dos capas, en el que un análogo de GABA se ha dispersado en por lo menos una matriz de liberación lenta, y una segunda capa de liberación que comprende por lo menos un opioide y opcionalmente por lo menos un análogo de GABA dispersado en una segunda matriz de liberación, y b) una capa que comprende dicho núcleo, en la que la segunda capa de liberación se comprime sobre dicha primera capa de liberación preparada separadamente.