MX2012014520A

MX2012014520A - Dieta de triheptanoina para tratamiento de enfermedad del cuerpo de poliglucosano (apbd).

Info

Publication number: MX2012014520A
Application number: MX2012014520A
Authority: MX
Inventors: Raphael Schiffmann; Fanny Mochel
Original assignee: Baylor Res Inst
Priority date: 2010-06-14
Filing date: 2011-06-13
Publication date: 2013-03-05
Also published as: EP2579867A4; EP2579867A1; US20110306663A1; JP2013528648A; CA2801206A1; KR20130041902A; AU2011267894A1; CN103079555A; WO2011159634A1

Abstract

Se revelan en la presente composiciones y métodos para el tratamiento y manejo de enfermedad con cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) Los pacientes con APBD estudiados en la presente invención experimentaron estabilización de avance de enfermedad y mejora funcional limitada con triheptanoina (C7TG) dietética. La cantidad de C7TG administrada al paciente diariamente por 6-8 meses fue de 1-2 g/kg/24 h. La presente invención demuestra, por primera vez, la detención de deterioro clínico con recuperación funcional mejorada en APBD con terapia de dieta de triheptanoina.

Description

DIETA DE TRIHEPTA OINA PARA TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD DEL CUERPO DE POLIGLUCOSANO (APBD) CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente en general con el campo de agentes de tratamiento para alteraciones metabolicas y más en particular con el uso de dieta que comprende triheptanoina para tratamiento de enfermedad con cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Sin limitar el alcance de la invención, sus antecedentes son descritos en relación con el uso de agentes terapéuticos para la detección y tratamiento de alteraciones asociadas con enzimas ramificantes de glucógeno (GBE) incluyendo enfermedad con cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) .

La Publicación de Patente Estadounidense 20020102737 ( illington et al. 2002) provee métodos para seleccionar sujetos en cuanto a enfermedades de almacenamiento lisosomal, preferiblemente enfermedades de almacenamiento de glucógeno, utilizando tetra sacárido como biomarcador. En una modalidad más preferida, los sujetos son seleccionados en cuanto a enfermedad de Pompe (esto es, el tipo de enfermedad de almacenamiento de glucógeno II) . También se proveen análisis de selección neonatales. La presente invención provee además métodos de monitoreo de la condición clínica y eficacia del tratamiento terapéutico en sujetos afectados.

Se proveen además métodos para medir un biomarcador de tetra sacáridos mediante espectrometría de masa en tándem, preferiblemente como parte de un análisis de selección neonatal en cuanto a enfermedad de Pompe.

La .Publicación de Patente Estadounidense 20080085920 (Donello y Schweighoffer, 2008) describe métodos y composiciones para tratamiento de condiciones incluyendo condiciones estrés-asociadas, dolor crónico y condiciones neurodegenerativas en un mamífero utilizando una composición que comprende NB-DNJ o un compuesto estructuralmente similar al mismo. La condicione neurodegenerativa es seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de la motoneurona (ALS), síndromes parkinsonianos, esclerosis múltiple, atrofia cortical cerebral difusa, demencia de cuerpo de Lewy, enfermedad de Pick, demencia mesolimbocortical , degeneración talámica, perlesía bulbar, corea de Huntington, degeneración cortical-estriatal-espinal, degeneración ganglionica cortical basal, degeneración cerebrocerebellar, demencia familiar con paraparesis espástica, enfermedad de cuerpo de poliglucosanos , glaucoma, síndrome de Shy-Drager, atrofia olivopontocerebelar, degeneración macular, perlesía supranuclear progresiva, distonía, musculorum deformant, enfermedad de Hallervorden-Spatz, síndrome de Meige, temblores familiares, síndrome de Gilíes de la Tourette, corea acantocitica, ataxia de Friedreich, atrofia cerebelar cortical -familiar de Holmes, demencia SIDA-relacionada, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinke , atrofia muscular espinal progresiva, perlesía balbar progresiva, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular hereditaria, paraplejía espástica, · atrofia muscular peroneal, polineuropatía intersticial hipertrófica, heredopatía atáctica polineuritiformis, neuropatía óptica, retinopatía diabética, enfermedad de Alzheimer y oftalmoplej ía .

BREVE DESCRIPCIÓN DE IA INVENCIÓN La presente invención describe el uso de dieta que comprende triheptanoina para alivio de síntomas, mejora de habilidades y funciones motrices y para terapia de APBD.

La presente invención es concerniente con un método, para aliviar síntomas, mejorar una o más habilidades motrices, mejorar la andadura, tratar alteración de cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) o combinaciones de los mismos en un paciente, que comprende las etapas de: identificar el paciente en necesidad de alivio de síntomas, mejora de una o más habilidades motrices, mejora de la andadura, tratamiento contra el APBD o combinaciones de los mismos y administrar al paciente diariamente una dosis de triheptanoina (C7TG) , en donde el C7TG puede ser finalmente mezclado con uno o más productos alimenticios para consumo oral por el paciente. La mejora en una o más habilidades motrices y andadura son seleccionadas del grupo que consiste de incremento en tiempo de caminatas sin ayuda, tiempo en cadencia, tiempo de soporte, longitud de zancada, longitud de paso y velocidad de caminata.

En un aspecto del método, el paciente está en una dieta regular, en donde la dieta . regular comprende una o más fuentes de proteínas, carbohidratos y grasas. En otro aspecto, el C7TG comprende 30-35% de una ingestión calórica diaria del paciente. En otro aspecto, la C7TG comprende 30%, 31%, 32%, 33%, 34% y 35% de la ingestión calórica diaria del paciente. En todavía otro aspecto, la cantidad de C7TG al paciente es 1-2 g/kg/24 h, más específicamente, la cantidad de C7TG administrada al paciente es de 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 y 2.0 g/kg/24 h. según el método descrito anteriormente en la presente la dosis de C7TG es administrada diariamente por 6-8 meses.

El método de la presente invención comprende además las etapas de: monitoreo del avance de la terapia al medir los niveles de uno o más marcadores de metabolito de APBD en un fluido corporal del paciente, comparar los niveles del uno o más metabolitos con los niveles obtenidos con un nivel de referencia y un nivel testigo, en donde el nivel de referencia es el nivel de los metabolitos en el fluido corporal del paciente antes del comienzo del tratamiento y el nivel testigo es el nivel de los metabolitos en el fluido corporal de un sujeto saludable que no sufre de ABPD y continuar o terminar la terapia o alterar una dosis, frecuencia o ambos de la C7TG en base a los resultados de la comparación de los niveles de metabolito. En un aspecto, el. fluido corporal es seleccionado del grupo que consiste de sangre, plasma y orina. En otro aspecto, la C7TG es usada para tratar una o más alteraciones seleccionadas de alteraciones de deficiencia de enzima de ramificación de glucógeno, enfermedad de Andersen, enfermedad de Forbes y enfermedad de Danon.

En una modalidad, la presente invención también revela una composición para aliviar síntomas, mejorar una o más habilidades motrices, mejorar la andadura, tratar alteración con cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) o combinaciones de los mismos en un paciente que comprende: triheptanoina (C7TG) , en donde la C7TG es usada tal cual o es mezclada con uno o más productos alimenticios para administración oral para el alivio de los síntomas, mejora de una o más habilidades motrices, mejora de la andadura, tratamiento contra la ABPD o combinaciones de los mismos en un paciente y un portador organoléptico opcional y uno o más aditivos opcionales seleccionados del grupo que consiste de agentes saborizantes, vitaminas, complementos minerales, complementos de proteína, agentes colorantes y conservadores.

En un aspecto, la mejora, en una o más habilidades motrices y andadura son seleccionadas del grupo que consiste de incremento en tiempo de caminata sin ayuda, tiempo en cadencia, tiempo de soporte, longitud de zancada, longitud de paso y velocidad de marcha.

En otro aspecto, la composición es administrada mientras se mantiene una dieta regular en el paciente. En otro aspecto, la C7TG comprende 30-35% de una ingestión calórica diaria del paciente, más específicamente la C7TG comprende 30%, 31%, 32%, 33%, 34% y 35% de la ingestión calórica diaria del paciente. En todavía otro aspecto, la cantidad de C7TG administrada al paciente es 1-2 g/kg/24 h. En un aspecto, la cantidad de C7TG administrada al paciente 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 y 2.0 g/kg/24 h, administrada diariamente por 6-8 meses. En todavía otro aspecto, la composición es. usada para tratar una o más alteraciones seleccionadas de alteraciones de deficiencia de enzima de ramificación de glucógeno, enfermedad de Andersen, enfermedad de Forbes y enfermedad de Danon.

En otra modalidad, la presente invención provee un método para aliviar síntomas, mejorar una o más habilidades motrices, mejorar la andadura, tratar alteración de cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) o combinaciones de los mismos en un paciente que comprende las etapas de: identificar el paciente en necesidad de alivio de síntomas, mejora de una o más habilidades motrices, mejora de la andadura, tratamiento contra la APBD o combinaciones de los mismos y administrar al paciente adulto una cantidad fisiológicamente efectiva de una . formulación oralmente, en donde la formulación comprende uno o más triglicéridos de •cadena impar que tienen la formula general: en donde, los Ri, R2 y R3 son esterificados a la cadena fundamental de glicerol son cada uno ácidos grasos independientemente que comprende cadenas de átomos de carbono non que tienen 5 a 15 átomos de carbono, un portador organoléptico 'opcional y uno o más aditivos opcionales seleccionados del grupo que consiste de agentes saborizantes, vitaminas, complementos minerales, complementos de proteina, agentes colorantes y conservadores.

En un aspecto, las cadenas de carbono de Ri, R2 y R3 son de cinco átomos de carbono de longitud seleccionados de pentanoina, triheptanoina, pentanoilcarnitina, ácido n- pentadecanoico, precursores de ácido graso de cinco átomos de carbono y derivados de los mismos. En otro aspecto, por lo menos una de las cadenas de carbono de Ri, R2 y R3 son de siete átomos de carbono de longitud. En un aspecto especifico, el triglicérido de cadena non es triheptanoina . En todavía otro aspecto, la formulación es usada para tratar una o más alteraciones seleccionadas de alteracionés de deficiencia de enzima de ramificación de glucógeno, enfermedad de Andersen, enfermedad de Forbes y enfermedad de Danon.

Todavía otra modalidad de la presente invención, revela una composición dietética para proveer una dieta de alto contenido de grasa de bajo contenido de carbohidratos a un sujeto humano que. comprende: uno o más triglicéridos de cadena media (MCT) que tienen la formula general: en donde, los Ri, R2 y R3 son esterificados a la cadena fundamental de glicerol son cada uno independientemente ácidos grasos que comprenden cadenas de átomos de carbono de numero non que tienen 5 a 15 átomos de carbono; un portador organoléptico opcional y uno o más aditivos opcionales seleccionados del grupo que consiste de agentes saborizantes, vitaminas, complementos minerales, complementos de proteína, agentes colorantes y conservadores.

En un aspecto, las cadenas de átomos de carbono de Ri, R2 y R3 son de cinco de átomos de carbono de longitud seleccionados del grupo de pentanoina, triheptanoina, pentanoilcarnitina, ácido n-pentadecanoico, precursores de ácido graso de cinco de átomos de carbono y derivados de los mismos. En otro aspecto, por lo menos una de las cadenas de carbono de Ri, R2 y R3 son de siete de átomos de carbono de longitud. En aspectos relacionados, el triglicérido de cadena non es triheptanoina y el sujeto es un sujeto humano saludable o un sujeto humano que sufre de uno o más de deficiencia de enzima ramificante de glucógeno, alteración con cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) , enfermedad de-Andersen, enfermedad de Forbes y enfermedad de Danon. En todavía otro aspecto, la composición es apta para administración a un sujeto humano sospechoso de tener alteración con cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) .

Una modalidad revela una formulación dietética apropiada para consumo humano que comprende triglicéridos de cadena media, ácidos grasos de cadenas de átomos de carbono de numero non seleccionados del grupo que consiste ácidos grasos de cinco, siete y quince átomos de carbono y triglicéridos de los mismos o ambos. En aspectos específicos, el ácido graso es ácido pentanoico, ácido heptanoico y el triglicérido de cadena non es triheptanoina. En un aspecto, la composición es usada para tratar o aliviar los síntomas asociados con uno o más deficiencia de enzima ramificante de glucógeno, alteración con cuerpos de poliglucosano en el adulto (APBD) , enfermedad de Andersen, enfermedad de Forbes y enfermedad de Danon. En un aspecto especifico, la formulación es apta para administración oral a un paciente con APBD. En otro aspecto, la formulación exacta para administración enteral o parenteral.

Otra modalidad de la presente invención describe un método para tratamiento o alivio de síntomas en un paciente adulto que sufre alteración con cuerpos de poliglucosano en el adulto (APBD) que comprende las etapas de: identificar el paciente adulto en necesidad del tratamiento o alivio de síntomas contra APBD y administra una formulación de un ácido graso de cadena non que comprende por lo menos uno de un C5, C7, C9, Cll, C13, C15' o triglicéridos del mismo al paciente, en una cantidad suficiente para tratar o aliviar los síntomas de la APBD. En un aspecto, la formulación comprende uno o más aditivos opcionales seleccionados del grupo que consiste de agentes saborizantes , vitaminas, complementos minerales, complementos de proteína, agentes colorantes y conservadores. En otro aspecto, la formulación exacta para administración parenteral, enteral, intravenosa o intramuscular.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Para un entendimiento más completo de los elementos y ventajas de la presente invención, se hace ahora referencia a la descripción detallada de la invención junto . con las figuras adjuntas y en las cuales: La Figura . 1 es una representación esquemática que muestra el transporte de cuerpos de C5-cetona a través de la barrera de sangre-cerebro; La Figura 2 es una gráfica que muestra los resultados de las pruebas de caminata de 6 minutos en los cinco pacientes que sufren la terapia de dieta de triheptanoina de acuerdo con una modalidad de la presente invención y La Figura 3 es una gráfica que muestra puntuaciones de funcionamiento físico SF-36 de los cinco pacientes de ABPD en el estudio de triheptanoina de etiqueta abierta.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En tanto que la elaboración y uso de varias modalidades de la presente invención son discutidos en detalle a continuación, se debe apreciar que la presente invención provee muchos conceptos inventivos aplicables que pueden ser implementados en una amplia variedad de contextos específicos. Las modalidades específicas discutidas en la presente son solamente ilustrativas de maneras específicas para elaborar y usar la invención y no delimitan el alcance de la invención.

Para facilitar el entendimiento de esta invención, un número de términos son definidos a continuación. Los términos definidos en la presente tienen significados como se entiende comúnmente por una persona de habilidad ordinaria en las áreas relevantes a la presente invención. Términos tales como "un", "uno" y "el" no pretenden referirse a solo una entidad singular, sino que incluyen la clase general de la cual un ejemplo especifico puede ser usado por ilustración. La terminología en la presente es usada para describir modalidades especificas de la invención, pero su uso no delimita la invención, excepto como se resume en las reivindicaciones .

La presente invención presenta resultados obtenidos en un estudio de etiqueta abierta con aceite de triheptanoina en cinco pacientes con deficiencia de ABPD y de GBE 1 mostraron que en el transcurso de 6 meses de tratamiento, los pacientes tuvieron una mejora significativa en la distancia caminada durante 6 minutos (prueba de caminata de 6 minutos) . El análisis de andadura demostró estabilidad o ligera mejora en este periodo de tiempo. No se presentó ningún evento adverso significativo. Las puntuaciones del cuestionario de estudio de salud SF-36 tendieron a mejorar en paralelo con la puntuación motriz.

La enfermedad con cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) es una alteración neurogenetica progresiva caracterizada por el inicio en la cuarta o quinta década de vida de vejiga neurogenica y caminata con dificultada progresiva con anormalidades sensoriales en las extremidades inferiores. Las anormalidades motrices y sensoriales son provocadas por una mielopatia combinada frecuentemente con una neuropatía periférica. Después de alrededor de 1 década de avance de enfermedad, la mayoría de los pacientes pierden la habilidad para caminar independientemente y en los años que siguen la debilidad involucro progresivamente el tronco y las extremidades superiores. La enfermedad frecuentemente conduce a muerte prematura. Muchos de los pacientes con APBD sufren de una forma en el adulto de enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo IV (MIM 232500) provocada por deficiencia de enzima ramificante 1 (GBE 1) . La vasta mayoría de pacientes con deficiencia de GEB 1 son de ancestros judíos de Ashkenazi (AJ) .

En general, la frecuencia de todas las enfermedades de almacenamiento de glucógeno es de 1:10,000 con deficiencia de GBE1 que constituye alrededor del 3% de todas las enfermedades de almacenamiento de glucógeno. La ABPD con deficiencia de GEB1 es una alteración muy rara con menos de 50 pacientes descritos en la literatura médica inglesa. ABPD no tiene ningún tratamiento efectivo conocido que invierta o aun frene el avance de la enfermedad. El mecanismo mediante el cual la deficiencia de GEB provoca una alteración neurológica no es conocido. Una hipótesis afirma que las inclusiones de poliglucosano efectúan la disrupción mecánicamente la función celular normal tal como transporte intra-celular . El presente de estudio avanza la siguiente hipótesis de que la degradación de glucógeno disminuida conduce a déficit de energía en glía y neuronas. Por consiguiente, la terapia anaplerótica, esto es, moléculas que proveen intermediarios al ciclo de ácido cítrico, pueden aumentar la producción de energía celular impidiendo así o invirtiendo los daños celulares.

Como se usa en la presente, los términos "sujeto" o "paciente" pretenden incluir organismos vivientes que pueden tener una o más deficiencias de enzimas ramificantes de glucógeno (GEB) seleccionadas de enfermedad de Andersen, enfermedad de Forbes y enfermedad de Danon y alteración con cuerpos de poliglucosano del adulto (ABPD) . Ejemplos de sujetos incluyen humanos, monos, caballos, vacas, ovejas, cabras, perros, gatos, ratones, ratas y especies transgénicas de los mismos. Otros ejemplos de sujetos incluyen animales experimentales tales como ratones, ratas, gatos, perros, cabras, ovejas, puercos y vacas. Un sujeto puede ser un humano que sufre de o se sospecha de tener otra deficiencia de GBE o APBD.

Como se usan en la presente, las frases "dosificación terapéuticamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto o mezcla de compuestos, tales como los ácidos grasos de cadena non y precursores o derivados de los mismos que reducen la cantidad de uno o más síntomas de la condición en el sujeto infectado por al menos alrededor de 20%, por lo menos alrededor de 40%, aun mas por lo menos . alrededor de 60%, 80% o un 100%, en relación con los sujetos sin tratar con una alteración neurológica o neurodegenerativa. Los compuestos activos son administrados en una dosificación terapéuticamente efectiva suficiente para tratar una condición asociada con una condición en un sujeto. Por ejemplo, la eficacia de un compuesto puede ser evaluada en pacientes o sistemas de modelo de animales que pueden ser predictivos de la eficacia en el tratamiento de la enfermedad en humanos o animales.

Como se usa en la presente, el término "ácidos grasos de cadena non" es usado para describir grasas y aceites en alimentos que están compuestos de unidades básicas llamados ácidos grasos. En el cuerpo, estos comúnmente viajan en tres como cadena de ácido graso anexadas a glicerol, formando un triglicérido . Un ácido graso de cadena non que es anexado a glicerol es descrito en la presente como un triglicérido de cadena non. Tanto el ácido graso de cadena non como el triglicérido de cadena non son parte de la presente invención y son frecuentemente usados de manera intercambiable. Por ejemplo, cuando se hace referencia a un ácido graso de cadena ligera non es posible sustituir con o proveer el triglicérido de cadena non y viceversa.

En base a su estructura química, los ácidos grasos son clasificados en tres categorías principales: mono insaturados, poliinsaturados y grasas saturadas. Los aceites y grasas que la gente y animales comen son casi siempre mezclas de estos tres tipos de ácidos grasos, con un tipo que predomina. Dos tipos específicos de ácidos grasos poliinsaturados, linoleico y alfa-linoleico, son llamados ácidos grasos esenciales. Deben estar presentes en la dieta en cantidades apropiadas debido a que son considerados necesarios para la nutrición apropiada y salud. El ácido linoleico (LA) es un ácido graso omega-6 y es encontrado en muchos aceites, por ejemplo, de maíz, cártamo, soya y girasol, granos enteros y nueces. El ácido alfa-linoleico (ALA) es un precursor de planta del ácido docosahexanoico (DHA) . Fuentes de ALA incluyen algas y hojas verdes de plantas (en cantidades muy pequeñas), soya, nueces, nueces de cuba, algunas semillas (linaza, chía, cáñamo, cañóla) y los aceites extraídos de estos alimentos Como se usa en la presente, el término "cantidad nutricionalmente efectiva" · es usada para dar a entender la cantidad de ácidos grasos de cadena non y/o triglicéridos de cadena non que proveerán un efecto nutricional benéfico o respuesta en un mamífero. Por ejemplo, ya que con una respuesta nutricional a complementos dietéticos que contienen vitaminas y minerales varían de un mamífero a otro, se debe entender que cantidades nutricionalmente efectivas de los ácidos grasos de cadena non variaran. Así, mientras que un mamífero puede requerir un perfil particular de vitaminas y minerales presentes en cantidades definidas, otro mamífero puede requerir el mismo perfil particular de vitaminas y minerales presentes en diferentes cantidades definidas.

Cuando son provistos como un complemento dietético o aditivo, los ácidos grasos de cadena non y/o triglicéridos de cadena non de la invención han sido preparados y administrados a mamíferos en formas pulverizadas, de polvo reconstituible, suspensión liquida-solida, liquida, capsula, tableta, tableta, loción y dosificación de crema. El experimentado en la ciencia de formulaciones puede usar los ácidos grasos de cadena non revelados en la presente como un complemento dietético que puede ser formulado apropiadamente para por ejemplo administración de irrigación, oftálmica, ótica, rectal, sublingual, transdermica, bucal, vaginal o dérmica. Así, otras formas de dosificación tales como una barra de caramelo masticable, concentrado, gotas, elixir, emulsión, película, gel, granulo, goma de mascar, gelatina, aceite, pasta, pastilla, pelotilla, champú, enjuague, jabón, esponja, supositorio, torunda, jarabe, forma de gelatina masticable, tableta masticable y los semejantes pueden ser usados.

Debido a las dietas variables entre gentes, los ácidos grasos de cadena non dietéticos de la invención pueden ser administrados en una amplia variedad de dosificaciones y formulados en un amplio intervalo de intensidades de unidades de dosificación. Se debe notar que la dosificación del complemento dietético puede también variar de acuerdo con una aflicción o alteración particular que un mamífero está sufriendo cuando toma el complemento. Por ejemplo, una persona que sufre de síndrome de fatiga crónica o fibromialgia requerirá en general una dosis diferente que un atleta que desea obtener un beneficio nutricional u obtener un incremento en el enfoque mental. Una dosis apropiada del complemento dietético puede ser determinada fácilmente al monitorear la respuesta del paciente, esto es, salud general, a dosis particulares del complemento. Las dosis apropiadas del complemento y cada uno de los agentes pueden ser determinadas fácilmente de manera semejante mediante de monitoreo de respuesta del paciente, esto es, salud general a dosis particulares de cada una.

Los ácidos grasos de cadena non pueden ser administrados simultánea o secuencialmente en una o una combinación de formas de dosificación. Mientras que es posible y aun probable que el complemento dietético presente provea un beneficio de salud inmediato, tal beneficio puede tomar días, semanas o meses para materializarse. No obstante, el presente complemento de ácido graso de cadena non dietético proveerá una respuesta nutricional benéfica en un mamífero que lo consume .

Los ácidos grasos de la cadena non de la presente invención pueden ser administrados, por ejemplo oralmente o mediante administración subcutánea, intravenosa, intraperitoneal , etc. (por ejemplo, mediante inyección). Dependiendo de la ruta de administración, el compuesto activo puede ser neutralizado, hacerse visible, por lo menos parcial o plenamente soluble en agua o aun recubierto en un material para proteger los ácidos grasos de cadena non de la acción de bases, ácidos, enzimas u otras condiciones naturales que pueden interferir con su efectividad, absorción o uso metabólico .

Para administrar el compuesto terapéutico por una administración diferente que la administración parenteral, puede ser necesario recubrir el compuesto con o co-administrar el compuesto con un material para impedir su desactivación. Por ejemplo, el compuesto terapéutico puede ser administrado a un sujeto en un portador apropiado, por ejemplo emulsificantes , liposomas o un diluyente. Diluyentes aceptables farmacéuticamente incluyen solución salina y soluciones de pH regulado acuosas. Los ácidos grasos de cadena non terapéuticos pueden ser dispersados en glicerol, poli etilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones de almacenamiento y uso ordinarias, estas preparaciones pueden contener un conservador para impedir crecimiento de microorganismos.

Composiciones farmacéuticas que incluyen los ácidos grasos de cadena non de la presente invención¦ apropiados para uso inyectable pueden incluir soluciones acuosas estériles, dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersión. En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida a la extensión que existe la posibilidad de aplicación por jeringa fácil. Debe ser estable bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento y debe ser conservada contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos.

Los ácidos grasos de cadena non pueden ser provistos con un portador en un solvente o medio de dispersión, que contiene por ejemplo agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, polipropilenglicol y polietileno liquido y los semejantes), mezclas apropiadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamiz de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes . La prevención de la acción de microorganismos puede ser obtenida mediante varios agentes antibacterianos y antifungales , por ejemplo parabenes, clorobutanol , fenol, ácido ascórbico, timerosal y los semejantes. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azucares, cloruro de sodio o polialcoholes tales como manitol y sorbitol en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ser efectuada al incluir en la composición un agente que retarda la absorción, por ejemplo mono estereato de aluminio o gelatina.

Los ácidos grasos de cadena non pueden ser provistos en uno o más tamaños controlados y características con uno o más polímeros solubles en agua dependiendo del tamaño y requerimientos estructurales del paciente, por ejemplo las partículas pueden ser suficientemente pequeñas para recorrer los vasos sanguíneos cuando son provistos intravenosamente. Se pueden usar ya sea polímeros científicos o polímeros que se presentan naturalmente y mientras que no está limitado a este grupo, algunos tipos de polímeros que podrían ser usados son polisacáridos (por ejemplo, dextrana, ficol) , proteínas (por ejemplo, poli-lisina) , poli (etilenglicol) o poli (metacrilato) . Diferentes polímeros debido a su diferente tamaño y forma, producirán diferentes características de difusión de los ácidos grasos de cadena non en el tejido u órgano objetivo.

Porciones inyectables estériles pueden ser preparadas al incorporar el compuesto terapéutico en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, como se requiera, seguido por esterilización filtrada. En general, las dispersiones son preparadas al incorporar el compuesto terapéutico a un portador estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes · equeridos de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación incluyen: secado al vacio, secado por atomización, secado por congelación y los semejantes que producen un polvo del ingrediente activo (esto es, el compuesto terapéutico) más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución previamente filtrada estéril del mismo.

Los ácidos grasos de cadena non pueden ser administrados oralmente, por ejemplo con un diluyente inerte o un portador comestible asimilable. El compuesto terapéutico y otros ingredientes pueden también ser encerrados en una capsula de gelatina de cubierta dura o blanda, comprimidos en tabletas o incorporados directamente a la dieta del sujeto. Los ácidos grasos de cadena non pueden ser incorporados con uno o más excipientes para uso en, por ejemplo tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, capsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas o plaquetas y los semejantes. La cantidad de ácidos grasos de cadena non en las composiciones y preparaciones puede por supuesto ser variada dependiendo por ejemplo de la edad, peso, género, condición, enfermedad y curso del paciente individual. Es probable que las dosis pediátricas de las dosis para adultos como será conocido para el experimentado en el arte. La cantidad del compuesto terapéutico en tales composiciones terapéuticamente útiles es de tal manera que una dosificación apropiada será obtenida.

Una unidad de dosificación para uso con los ácidos grasos de cadena non revelados en la presente pueden ser un solo compuesto o mezclas del mismo, con otros compuestos, por ejemplo aminoácidos, ácidos nucleicos, vitaminas, minerales, pro-vitaminas y los semejantes. Los compuesto pueden ser mezclados conjuntamente, formar enlaces iónicos o aun enlaces covalentes. Por propósitos farmacéuticos, los ácidos grasos de cadena non (por ejemplo, C5, C7 , C9, Cll, C13 y/o C15) de la presente invención pueden ser administrados en forma oral, intravenosa (bolo o infusión) , intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todos utilizando formas de dosificación bien conocidas para aquellos de habilidad ordinaria en las artes farmacéuticas. Dependiendo de la ubicación o método particular de administración, diferentes formas de dosificación, por ejemplo, tabletas, capsulas, pildoras, polvos, gránulos, elixires, pinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones pueden ser usados para proveer los ácidos grasos de cadena non de la presente invención a un paciente en necesidad de terapia que incluye un numero de condiciones, por ejemplo enfermedades de almacenamiento de polisacáridos, fatiga, baja energía, desperdicio y los semejantes. Los ácidos grasos de cadena non pueden también ser administrados como cualquiera de las formas de sal conocidas.

La cantidad total de ácidos grasos de cadena non variara dependiendo de la condición y necesidades de un paciente. Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena non pueden ser provistos como fuente complementaria de energía inmediata, a corto plazo, a término medio o largo plazo y pueden ser provistos en formulaciones que están disponibles inmediatamente, liberación lenta o liberación prolongada. La cantidad de dosificación puede ser medida en gramos por día, con un porcentaje de kilocalorías consumidas en un día, como un porcentaje de la ingestión calórica diaria total, como parte de una dieta fija, modificada o una dieta que cambia con el tiempo. Por ejemplo, un paciente puede necesitar intervención inmediata que "proyecta" la cantidad de ácidos grasos de cadena non para aproximarse o llegar a cetosis. Estos ácidos grasos de cadena non "cetogenicos" serán luego variados para no tener otros efectos secundarios, por ejemplo iniciar con 40% de ingestión calórica total por día y luego reducirlo con el paso del tiempo a medida que la condición del paciente, síntomas, curso clínico y/o condiciones metabólicas mejoran. El intervalo de porcentaje de ingestión calórica puede variar de entre alrededor de 0.01, 0.1, 2, 5, 10, 15, 20, 22, 25, 30, 35, 40 o aun por ciento más alto, que puede incluir uno o más de los. ácidos grasos de cadena non (por ejemplo, C5, C7, C9, Cll, C13 y/o C15 (disponible por ejemplo de Sassol, Alemania) . Una manera para medir el efecto y/o dosificación de los ácidos grasos de cadena non es medir la cantidad que es detectable en solidos o fluidos corporales, por ejemplo biopsias y sangre, respectivamente. Una amplia variedad de metabolito de ácidos grasos de cadena non pueden ser detectados de múltiples fuentes, orina, lágrimas, heces, sangre, sudor, respiración y los semejantes.

Por ejemplo, cuando se usa C7 como la fuente de ácidos grasos de cadena non estos pueden ser provistos en forma de un triglicérido, por ejemplo tri-heptanoina . El triglicérido triheptanoina es provisto en una concentración suficiente para proveer un efecto benéfico que es más útil en este aspecto de la presente invención. El ácido graso de siete de átomos de carbono puede ser provisto, por ejemplo: Infantes 1-4 g/kg 35% kcalorías Niños 3-4 g/kg 33-37% kcalorías Adolescentes 1-2 g/kg 35% kcalorías Adultos 0.1-2g/kg 35% kcalorías Los objetivos han sido ajustados utilizando 4 g/kg (dentro del intervalo de peso corporal ideal (IBW)) para infantes, niños y algunos adolescentes. Los objetivos han sido establecidos 2 g/kg (dentro del intervalo de IBW) para adolescentes. Los objetivos han sido establecidos 2 g/kg (dentro del intervalo de IBW) para adultos; pero la toleración 1-1.2 por kg (que es el 35% de kilocalorias de las necesidades estimadas) .

Los ácidos grasos de cadena non son administrados comúnmente en mezcla con sales farmacéuticas apropiadas, soluciones reguladoras del pH, diluyentes, extensores, excipientes y/o portadores (denominados colec ivamente en la presente como portador aceptable farmacéuticamente o materiales portadores) seleccionados en base a la forma propuesta de administración y es consistente con las practicas farmacéuticas convencionales. Dependiendo de la mejor ubicación para administración, los ácidos grasos de cadena non pueden ser formulados para proveer por ejemplo dosificación máxima y/o consistente para la forma particular para administración oral, rectal, tópica, inyección intravenosa o parenteral. Mientras que los ácidos grasos de cadena non pueden, ser administrados solos o puros, pueden también ser provistos como forma de sal estable mezclada con un portador aceptable farmacéuticamente. El portador puede ser solido o liquido, dependiendo del tipo y/o ubicación de administración seleccionada.

Técnicas y composiciones para fabricar formas de dosificación útiles utilizando la presente invención son descritas en una o más de las siguientes referencias Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, . Easton, Pa . , 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds . , 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity,. Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Car.riers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modern. Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.) y las semejantes, porciones relevantes de cada una incorporadas en la presente por referencia.

Los ácidos grasos de cadena non pueden ser administrados en forma de una emulsión y/o liposoma, por ejemplo vesiculos unilaminares pequeños, vesiculos unilaminares grandes y vesiculos multilaminares, ya sea cargados . o sin cargar. Los liposomas pueden incluir uno o más de: fosfolipidos (por ejemplo, colesterol) , estearilamina fosfatidil colina, mezcla de los mismos y los semejantes. Ejemplos de emulsificantes para uso con la presente invención incluyen: Imwitor 370, Imwitor 375, Imwitor 377, Imwitor 380 e Imwitor 829.

Los vesiculos de ácidos grasos de cadena non pueden ser acoplados a uno o más polímeros biodegradables, bioaceptables como portadores de fármacos o como un pro fármaco. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polidroxilpropilmetacriamida-fenol , polihidroxietil-aspartamidafenol o polie ilenoxido-polilisina sustituido con residuos de palmitoilo, mezclas de los mismos, y los semejantes. Además, las vesículas pueden ser acopladas uno o más polímeros biodegradables para obtener una liberación controlada de los ácidos grasos de cadena non. polímeros biodegradables para uso con la presente invención incluyen, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y ácido poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidropiranos , policianoacilatos y copolimeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles, mezclas de los mismos y los semej antes .

En una modalidad, las capsulas de gelatina (gelcaps) pueden incluir el ácido graso de cadena non en su estado natural. Para administración oral en una forma de dosificación liquida, los componentes de fármaco' orales que pueden ser combinados con cualquier portador inerte aceptable farmacéuticamente oral, no tóxico tal como un emulsificante, un diluyente o solvente (por ejemplo, etanol) , glicerol, agua y los semejantes. Ejemplos de formas de dosificación liquidas apropiadas incluyen soluciones o suspensiones aceitosas en agua, grasas y aceites aceptables farmacéuticamente, alcoholes y otros solventes orgánicos, incluyendo esteres, emulsiones, jarabes o elixires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas de gránulos no efervescentes y preparaciones a un efervescentes reconstituidas de gránulos efervescentes. Tales formas de dosificación liquidas pueden contener, por ejemplo solventes apropiados, conservadores, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, diluyentes, endulzantes, espesantes y agentes de infusión, mezclas de los mismos y los semejantes.

Las formas de dosificación liquidas para administración oral pueden también incluir agentes colorantes y saborizantes que incrementan la aceptación del paciente por consiguiente el cumplimiento con un régimen de dosificación. En general, agua, un aceite apropiado, solución salina, dextrosa acuosa (por ejemplo, glucosa, lactosa y soluciones de azúcar relacionadas) y glicoles (por ejemplo, propilenglicol o polietilenglicoles ) pueden ser usados como portadores apropiados para soluciones parenterales . Soluciones para administración parenteral incluyen, en general una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes esterilizantes necesarios y si es necesario, sales reguladoras del pH. Agentes antioxidantes, tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio y/o ácido ascórbico, ya sea solos o en combinación son agentes estabilizantes apropiados. Ácido cítrico y sus sales EDTA de sodio pueden también ser incluidos para incrementar la estabilidad. En general, las soluciones parenterales pueden incluir conservadores aceptables farmacéuticamente, por ejemplo cloruro de benzalconio, metil- o propil-paraben y/o clorobutanol . Portadores farmacéuticos apropiados son descritos en múltiples ediciones de Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en este campo, porciones relevantes incorporadas en la presente por referencia.

Para administración directa a los pasajes nasales, senos, boca, garganta, esófago, tráquea, pulmones y alveolos, los ácidos grasos de cadena non pueden también ser administrados como una forma intranasal vía el uso de un vehículo intranasal apropiado. Para administración dérmica y transdermica, los ácidos grasos de cadena non pueden ser administrados usando lociones, cremas, aceites, elixires, sueros, parches para la piel transdermicos y los semejantes como son bien conocidos para aquellos de habilidad ordinaria en el arte. Las formas parenterales e intravenosas pueden también incluir sales y/o minerales aceptables farmacéuticamente y otros materiales para hacerlos compatibles con el tipo de administración o sistema de inyección escogido, por ejemplo una solución isotónica de PH regulado.

A la extensión de los ácidos grasos de cadena non pueden ser fabricados en un polvo seco o forma seca, pueden estar incluidos en una tableta. Las tabletas incluirán en general, por ejemplo aglutinantes apropiados, lubricantes, agentes deesintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes , agentes que inducen el flujo y/o agentes de fusión. Por ejemplo, la administración oral puede ser en una forma unitaria de dosificación de una tableta, gelcaps, tableta o capsula, el componente de fármaco activo siendo combinado con un portador inerte aceptable farmacéuticamente no toxico, tal como lactosa, gelatina, sulfato, manitol, sorbitol, mezclas de los mismos y los semejantes. Aglutinantes apropiados para uso con la presente invención incluyen: almidón, gelatina, azúcares naturales (por ejemplo, glucosa o beta-lactosa) , endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas (por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio), carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y los semejantes. Lubricantes para uso con la invención pueden incluir: oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, mezclas de los mismos y los semejantes. Los disgregantes pueden incluir: almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, mezclas de los mismos y los semejantes.

Capsulas: las capsulas pueden ser preparadas al rellenar capsulas de gelatina dura de dos piezas estándar cada una con 10 a 500 miligramos de ingrediente activo pulverizado, 5 a 150 miligramos de lactosa, 5 a 50 miligramos de celulosa y 6 miligramos de estearato de magnesio.

Capsulas de gelatina blanda: los ácidos grasos de cadena non pueden ser disueltos en un aceite, por ejemplo un aceite digerible tal como aceite de soya, aceite semilla de algodón o aceite de oliva. Aceites no digeribles pueden también ser usados para tener mejor control sobre la ingestión calórica total provista por el aceite. El ingrediente activo es preparado e inyectado al usar una bomba de desplazamiento positivo a gelatina para formar capsulas de gelatina blanda que contienen, por ejemplo 100-500 miligramos del ingrediente activo. Las capsulas son lavadas y secadas.

Tabletas: un gran número de tabletas son preparadas mediante procedimientos convencionales, de tal manera que la unidad de dosificación es de 100-500 miligramos de ingrediente activo, 0.2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 50-275 miligramos de celulosa micro cristalina, 11 miligramos de almidón y 98.8 miligramos de lactosa. Recubrimientos apropiados pueden ser aplicados para incrementar la apeptibilidad o retardar la absorción.

Para proveer una tableta efervescente, cantidades apropiadas de, por ejemplo citrato de monosodio y bicarbonato de sodio son mezcladas conjuntamente y luego compactadas por rodillo, en ausencia de agua, para formar hojuelas que son luego molidas para dar granulado. Los granulados son luego combinados con el ingrediente activo, fármaco y/o sal del mismo, agentes de relleno o de carga convencionales y opcionalmente endulzantes, sabores y lubricantes.

Solución inyectable: una composición parenteral apropiada para administración mediante inyección es preparada al agitar ' suficiente ingrediente activo en agua desionizada y mezclados con, por ejemplo hasta 10% en volumen de propilen glicol, sales y/o agua para administra una composición, ya sea en forma concentrada o preparada para uso, dada la naturaleza de los ácidos grasos de cadena non (solos, parcial o plenamente solubles en agua) , la cantidad y concentración final de los ácidos grasos de cadena non puede ser variada de tal manera que el liquido puede ser provisto intravenosamente utilizando jeringas y/o' líquidos o fluidos intravenosos estándar. La solución en general se hará isotónica con cloruro de sodio y esterilizada utilizando por ejemplo ultrafiltración .

Suspensión: una suspensión acuosa es preparada para administración oral, de tal manera que cada 5 mi contienen 100 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 5 mg de benzoato de sodio, 1.0 g de solución de sorbitol, U.S.P y 0.25 mg de vanillina.

Mini tabletas: para mini tabletas, el ingrediente activo es comprimido a una dureza en el intervalo de 6 a 12 Kp. La dureza de las tabletas finales es influenciada por la fuerza de compactacion de rodillo lineal usada en la preparación de los gránulos, que son influenciados por el tamaño de partícula, de por ejemplo el carbonato hidrogeno de monosodio y carbonato hidrogeno de sodio. Para tamaños de partículas más pequeños, se puede usar una fuerza de compactacion de rodillo lineal de alrededor de 15 a 20 KN/cm.

Kits: la presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, para proveer una fuente inmediata de energía celular alternativa, por ejemplo antes, durante o después de la cirugía. La dosificación será en general preparada estéril y preparada para uso, por ejemplo uno o más recipientes que se pueden romper (ampolletas de vidrio selladas), perforados con una jeringa para administración inmediata o aun un recipiente presurizado.

Tales kits pueden incluir además, si se desea uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, tales como por ejemplo recipientes con uno o más diluyentes aceptables farmacéuticamente, portadores, recipientes adicionales, etc., como será fácilmente evidente para aquellos experimentados en el arte. Instrucciones impresas, ya sea como insertos o etiquetas, que indican cantidades de los componentes a ser administrados, directrices para administración y/o directrices para mezclar los componentes pueden también estar incluidas en el kit . Se debe entender que aunque los materiales y condiciones especificados son importantes para llevar a la práctica la invención, materiales y condiciones no especificados no son excluidos en tanto que no impidan que los beneficios de la invención sean realizados .

Formas de dosificación farmacéutica: los ácidos grasos de cadena non pueden ser provistos en forma liquida o pueden también ser provistos en forma de capsula, gelcap u otra forma encapsulada. En general, una composición de la presente invención es preparada al agregar, por ejemplo la mitad de la arcilla de Caolín u otro portador a la combinada seguida por adición de una primera forma de sal activa, por ejemplo la forma de sal que es menos soluble en la suspensión liquida final, por ejemplo como una emulsión en agua. Este proceso es particularmente apropiado para mezclas muy grandes, por ejemplo 500, 1000, 3000 o aun 5000 litros.

Un método de administración particular de los ácidos grasos de la cadena no de la presente invención es en una tableta, capsula o gelcap que es recubierta para administración entérica. El recubrimiento entérico es concerniente con una mezcla de excipiente (s) aceptable (s) farmacéuticamente que es/son aplicado (s) a, combinado ( s ) , mezclado (s) con o de otra manera agregado (s) a un portador para administrar el contenido medicinal, en este caso uno o más ácidos grasos de cadena non (por ejemplo, C5, C7,C9, Cll, C13 y/o C15, mezclas y combinaciones de los mismos) a través del estómago sin alterar para administración a los intestinos. El recubrimiento puede ser aplicado a una tableta comprimida o moldeada o extruida, un capsula de gelatina y/o pelotillas, perlas, gránulos o partículas del portador o composición. El recubrimiento puede ser aplicado por medio de una dispersión acuosa o después de disolución en solvente apropiado. Aditivos adicionales y sus niveles y selección de un material o materiales de recubrimiento primarios dependerá de las siguientes propiedades: resistencia a la disolución y desintegración en el estómago; impermeabilidad a fluidos gástricos y fármaco/portador/enzima mientras que está en el estómago; habilidad para disolverse o desintegrarse rápidamente en el sitio intestinal objetivo; estabilidad física y química durante el almacenamiento; no toxicidad; fácil aplicación como un recubrimiento (sustrato amigable) y praticabilidad económica. Métodos para el recubrimiento entérico son bien conocidos en el arte.

Remington's Pharmaceutical Sciences, revela que el portador polimérico 'entero incluye en general grupos carboxilo y grupos hidrofóbicos en la molécula y el polímero entérico es disuelto en un solvente que tiene un valor de pH especifico por medio de la disociación de los grupos carboxilo. Por ejemplo, el acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa disponible comercialmente es un derivado de hidroxipropil metil celulosa que es un sustituida con grupos carboxilo (grupos succionoilo) y grupos hidrofóbicos (grupos acetilo) . Ácido algínico, alginato de sodio u otros materiales naturales pueden también ser usados para proveer un recubrimiento entérico.

Otros aditivos y excipientes pueden luego ser agregados a la formulación de la mezcla de portador parcialmente soluble en agua-ácidos grasos de cadena non activos,, por ejemplo la adición de povidona (por ejemplo, Povidona 30), goma xantana (u otras gomas) y sorbitol a una mezcla de arcilla de caolín para proveer un ejemplo especifico de una formulación de la presente invención. Como se hará evidente para aquellos experimentados en el arte, la cantidad real de la sal activa parcialmente soluble en excipiente (no soluble o parcialmente soluble en agua) puede ser variada de acuerdo con las características de disminución del activo,' que puede ser variada adicionalmente mediante la adición de agentes que afectan la solubilidad y/o disolución del agente activo en, por ejemplo agua. Con respecto a formulación pediátrica, la cantidad del agente activo puede ser reducido de acuerdo con la forma de dosificación apropiada para uso pediátrico.

Un ejemplo de -una composición farmacéutica de ácidos grasos de cadena non liquida puede ser preparada para uso enteral o parenteral con los siguientes componentes: Componentes Peso Ácido (s) graso de cadena non/triglicérido . 1.0 Kg Emulsificante (por ejemplo, Imwitor 375) 100 gr Agua purificada (USP) 2.0 Kg La formulación puede incluir además, por ejemplo: Glicerina (USP) 500.0 mi Solución de Sorbitol, 70% (USP) 500.0 mi Sacarina de sodio (USP) 10.0 gr Ácido cítrico (USP) 10.0 gr Benzoato de sodio (NF) 6.0 gr Kollidon 30 330.0 gr Goma Xantana malla 200 20.0 gr Sabor de goma de burbuja 11.1 gr Metilparabeno 1.0 gr Propilparabeno 100 mg Propilen Glicol (USP) 75 ml ddH20 adicional QS a 5 litros .

Con incrementos apropiados de los anteriores para el escalamiento .

Un lote de ácidos grasos de cadena non de liberación mezclada en una preparación envuelta sobre un preparador, por ejemplo perlas puede ser preparada con los siguientes componentes.

Componentes Peso Ácidos grasos de cadena non/triglicérido emulsificado 8.0 mg Portador 51.7 mg Estearato de calcio 4.0 mg Talco 4.0 mg Gasa farmacéutica 5.5 mg Cuando se combinan ácidos grasos de cadena non (C5, C7, C9, Cll, C13 y/o C15) estos pueden ser formulados como sigue. Una capsula para liberación extendida de un primer agente activo y liberación prolongada de un segundo agente activo en una formulación envuelta, en una sola capsula: Primera perla Peso Segunda perla Peso Ácido graso de cadena non C7 6.0 mg ácido graso de cadena non C15 2.0 mg Perla 162.9 mg Perla 108.5 mg Laca 6 mg Laca 3.3 mg Talco 12.6 mg Talco 5 mg Estearato de calcio 12.6 mg Estearato de calcio5 mg Capsula 1 mg Cuando se combinan los ácidos grasos de cadena non, están pueden ser formulados como sigue. Una capsula para liberación prolongada de un primer ingrediente activo y liberación prolongada de un segundo ingrediente activo en una formulación envuelta, en una sola capsula: Primera perla Peso segunda perla Peso Ácido graso de cadena non C9 6.0 mg ácido graso de cadena non Cll 2.0 mg Perla 162.9 mg Perla 108.5 mg Laca 6 mg Laca 3.3 mg Talco 12.6 mg Talco 5 mg Estearato de calcio 12.6 mg Estearato de calcio5 mg Mini Cápsula 1 mg Una formulación para liberación prolongada de ácidos grasos de cadena non de un segundo agente activo en una formulación envuelta en una gelcap: Componente Peso Componente Peso Ácido graso de cadena non C13 6.0 mg ácido graso de cadena non de C15 2.0 mg Perla 162.9 mg Perla 108.5 mg Laca 6 mg Laca 3.3 mg Talco 12.6 mg Talco 5 mg Estearato de calcio 12.6 mg Estearato de calcio5 mg GelCap 1 mg Una formulación para liberación rectal de ácidos grasos de cadena non en un supositorio: Componente Peso Ácidos grasos de cadena non 100 mg Portador 10 mg Talco 12.6 mg Estearato de calcio 12.6 mg Cera de abej a/glicerol 1-2 g Una capsula de gelatina blanda entérica-recubierta que incluye los ácidos grasos de cadena non (con o sin un emulsificante ) es fabricada mediante recubrimiento de los ácidos grasos con un material lipofilico para obtener gránulos, mezclar los gránulos obtenidos en la etapa con una matriz aceitosa, antioxidantes y conservadores para una suspensión de lipido, mezclar la suspensión de lipido dentro de una gelatina blanda y recubrimiento de la película blanda para obtener una capsula de gelatina blanda entérica-recubierta.

El (los) ácido (s) graso (s) de cadena non, ácido esteárico y trietalonamina son calentados y mezclados para formar un fluido emulsificado . El fluido emulsificado resultante es mezclado bien mediante un homogeneizador para obtener una suspensión emulsificada y recubierto entéricamente. Ejemplos de formulaciones incluyen: Componente Peso Ácidos grasos de cadena non 360.0 g Ácido esteárico 78.6 g Etanolamina 21.4 g .

Componente Pesp Ácidos grasos de cadena non 360.0 g Ácido esteárico 30.0 g Etanolamina 20.0 g Componente Peso Ácidos grasos de cadena non 400.0 g Ácido esteárico 77.0 g Etanolamina 23.0 g Alcohol cetilico 50.0 g Componente Peso Ácidos grasos de cadena non 245.0 g Ácido esteárico 38.5 g Etanolamina 11.5 g Alcohol cetilico 50.0 g Carboximetil celulosa 25.0 g La enfermedad de poliglucosano de adulto (APBD) es una alteración neurogenetica progresiva rara caracterizada por inicio en la cuarta o quinta década de vida de vejiga neurogenica y dificultad progresiva para caminar con anormalidades sensoriales en las extremidades inferiores1"3. Demencia del tipo de lóbulo frontal, anormalidades cerebelares y ataques que se pueden presentar en algunos pacientes4,5. Las anormalidades motrices y sensoriales son provocadas por una mielopatia combinada frecuentemente con una neuropatía periférica6. Después de una alrededor de una década de la enfermedad, la mayoría de los pacientes pierden la habilidad de caminar independientemente y los años que siguen, la debilidad involucra progresivamente el tronco y las extremidades superiores. La enfermedad frecuentemente conduce a muerte prematura3'7. No se ha reportado ningún disfunción muscular o de hígado a la fecha en pacientes con APBD. La MRI del cerebro comúnmente muestra anormalidad de materia blanca extensa en el cerebro y tallo cerebral junto con atrofia de la medula espinal3,8"12.

La marca patológica de esta enfermedad es la acumulación de cuerpos de poliglucosano intracelulares en las células del sistema nervioso central (tanto neuronas como glía) y periférico pero también en tejido muscular y tejido de la piel1,4,13"16. Las neuronas pericariontica de CNS son notablemente escatimadas. Estos cuerpos de poliglucosano consisten de un polisacárido semejante a amilo pectina. Estos hallazgos condujeron al descubrimiento de que muchos de estos pacientes sufren de una forma alélica de enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo IV (GSD IV) provocada por deficiencia enzimática de ramificación (GBE 1) (MIM 232500) 17~ 20. Contrario a niños con GSD IV que en general no tienen actividad enzimática de GBE1 residual, pacientes con ABPD y deficiencia de GBE1 tienen comúnmente alrededor de 10% de actividad de enzima residual18'21. La vasta mayoría de pacientes con deficiencia de GBE1 son de ancestros judíos de Ashkenazi (AJ)3'19'20. Interesantemente, un número de pacientes con actividad enzimática ramificadora reducida y APBD se ha encontrado que son heterocigotos para la mutación de AJ más común (Lossos et al datos no publicados)15. Estos pacientes tienen usualmente actividad de GEB1 residual similar a aquellos con mutaciones identificadas en ambos alelos aunque se ha reportado actividad más alta15. No es conocido si estos son heterocigotos que se manifiestan o si la anormalidad en el otro alelo fue simplemente no encontrada.

Terapia existente: APBD no ha conocido tratamiento efectivo que invierte o aun frene el avance de la enfermedad3.

Mecanismo de la enfermedad: el mecanismo mediante el cual la deficiencia de GEB1 provoca una alteración neurológica no es conocido. En base a la observación de que los cuerpos de poliglucosano frecuentemente ocupan la mayor parte del diámetro de los axones, se tuvo la hipótesis de que estas inclusiones disrumpen mecánicamente la función celular normal tal como transporte intra-celular1, 15. Sin embargo, ninguna evidencia por tal mecanismo ha sido publicada.

Estudios descritos en la presente invención avanzan la hipótesis de que por lo menos parte de la patología en APBD es la presencia de glucógeno ramificado en su mayoría anormalmente que provoca la desregulación de utilización de glucógeno y déficit de energía consecuente en células del sistema nervioso. Por consiguiente, la terapia anaplerotica que comprende triheptanoina puede suministrar nutrientes al ciclo de ácido cítrico para aumentar la producción de energía celular impidiendo así o invirtiendo daños celulares en glía y células neuronales22'23.

La hipótesis descrita anteriormente en la presente está basada en el hecho de que el déficit de energía como es manifestado por hipoglicemia o intolerancia al ejercicio es un mecanismo común en enfermedades de almacenamiento de glucógeno, en general en GSD IV de niñez17. Los datos de bosque noruego con deficiencia de GBEl (y por consiguiente un modelo para GSD IV) desarrollan hipoglicemia perinatal/neonatal que provoca mortinato o muerte en el periodo post-natal inmediato24,25. Puesto que los requerimientos de energía de gatos recién nacidos antes de la habilidad para lactar dependen de la degradación del glucógeno del tejido, la presencia de depósitos de glucógeno amilo pectina-semejantes en el tejido muscular de estos gatos recién nacidos deficientes de GBE1 sugieren que en ausencia de GBE1 el glucógeno del tejido no es degradado eficientemente para soportar el metabolismo de energía24. Los gatos afectados pueden sobrevivir en periodo post-natal inmediato crítico con complementacion de glucosa ' a corto plazo y no muestran signos clínicos obvios hasta los 5 meses de edad24. Finalmente, un paciente con deficiencia de maltasa acida de inicio adulto (enfermedad de Pompe) mejoraron notablemente con triheptanoina con una respuesta bioquímica que sugiere que este aceite de C7 repara el rendimiento de proteína en esta alteración22.

Hallazgos preliminares en pacientes con APBD y deficiencia de GBE1 como se describe en la presente indican que un paciente que fue apto de efectuar ejercicio sub-máximo prolongado desarrollo hipoglicemia sintomática y un estudio de etiqueta abierta de complementacion triheptanoina en cinco pacientes con APBD y deficiencia de GBE1 mostró evidencia de desempeño motriz mejorada también calidad de vida.

Razonamiento del uso de triheptanoina: triheptanoina ( triheptanoato de glicerilo) es un triglicérido con ácidos grasos de numero non que es una sustancia anaplerotica . La terapia anaplerotica está basada en el concepto que puede existir un déficit de energía en estas enfermedades que podría ser mejorado al proveer sustratos alternativos para el ciclo de ácido cítrico (CAC) y por consiguiente producción de ATP mejorada22'23.

Después de la absorción enteral de . triheptanoina, la mayor parte del heptanoato que llega al hígado es beta-oxidado a 1 x propionil-CoA anaplerotico + 2 aceil-CoA23. El acetil- CoA en exceso y propionil-CoA son encausados a cuerpos de C4- y C5-cetona que son exportados del hígado a tejidos periféricos22,23. La producción de estos cuerpos de cetona de la triheptanoina dietética ocurre aun cuando la comida contiene carbohidratos. Esto es debido a la oxidación de heptanoato, un ácido graso de cadena medida, en la mitocondria del hígado no es regulado por el sistema de carnitina palmitoil transferasa, la actividad del cual es inhibida por carbohidratos dietéticos23. Sin embargo, la triheptanoina necesita proveer por lo menos a 35% de calorías totales26. De otra manera, la glucosa seria la fuente principal de suministro de energía y la triheptanoina no necesitaría ser oxidada. Los cuerpos de C5-cetona (3-hidroxipentanoato y 3-cetopentanoato) cruzan la barrera de sangre-cerebro y pueden generar propionil- y acetil-CoA anaplerotico para el ciclo de Krebs del cerebro27. La demostración del transporte de cuerpos de C5-cetona a través de la barrera de sangre-cerebro fue provista mediante el tratamiento de un paciente con deficiencia de piruvato carboxilasa, en donde la anaplerosis cerebral es principalmente deteriorada17. La disponibilidad de cuerpos de C5-cetona para la anaplerosis cerebral fue demostrada por la normalización de vitamina y GAB en el CSF del paciente en el estudio, también como la ausencia de patología del cerebro27. La terapia dietética anaplerotica con triheptanoina ha sido usada en pruebas químicas para proveer producción de energía en pacientes con insuficiencia evidente en función del ciclo de Krebs22'26"28. La disponibilidad de sustratos anapleroticos para el cerebro y sistema nervioso periférico permitirán probar la hipótesis de que la terapia anaplerotica puede frenar o aun invertir el proceso de neurodegenerativo de ABPD.

La ABPD debido a la deficiencia de GBE es una alteración neurológica degenerativa progresiva muy rara que no tiene ningún tratamiento efectivo conocido. El estudio presente avanza en la hipótesis de que la degradación de glucógeno disminuida conduce a déficit en energía en glía y neuronas. Por consiguiente, la terapia anaplerotica, esto es, compuestos que proveen intermediarios al ciclo de ácido cítrico, puede aumentar la producción de energía celular impidiendo así o invirtiendo danos celulares. Los inventores presentes tienen la hipótesis de que el tratamiento con triheptanoina detendrá o invertirá el avance neurológico de ABPD en comparación con aceite efectivo que tiene ácidos grasos de cadena larga. Por consiguiente, el éxito del procedimiento terapéutico descrito en la presente seria la primera terapia para una enfermedad devastadora y más probablemente sub-diagnosticada.

Uso de triheptanoina en modelos de animal: no hay actualmente ningún modelo de animal de ABPD con deficiencia de GEB1. El principio de anaplerosis ha sido mostrado en corazón de rata aislado29. El desempeño mecánico del corazón de rata aislada disminuye rápidamente cuando el producto de perfusión contiene solamente precursores de acetil-CoA, esto es, acetato o acetoacetato . La recuperación del desempeño mecánico cardiaco sigue la adición de un sustrato anaplerotico (piruvato, propionilcarnitina) al producto de perfusión30'31. Estudios a corto plazo fueron conducidos en ratas para determinar el metabolismo de triheptanoina32' Uso de triheptanoina en humanos: después de la ingestión de triheptanoina, los tejidos periféricos reciben dos precursores de propionil-CoA, esto es, heptanoato y cuerpos de C5-cetona. Los cuerpos de C5, como C4-cetona son sustratos naturales para el cerebro y pueden apuntar transportadores de mono carboxilato fisiológicos en la membrana de la superficie de la barrera de sangre-cerebro33'34. La absorción en el cerebro de cuerpos de cetona ha sido demostrada en humanos 35- 37. La absorción de cuerpos de cetona por difusión obvia los transportadores de mono carboxilato ha sido demostrado en neuronas y glía de ratas38, 39.

La triheptanoina ha sido usada de manera segura y efectiva para el tratamiento de defectos de oxidación de ácido graso de cadena larga y pacientes con deficiencia de carnitina palmitoil transferasa II de inicio adulto26'28. El tratamiento con dieta con triheptanoina al 30% a 35% de ingestión calórica diaria total dio como resultado episodios disminuidos de rabdomiolisis, mejora en el dolor y función cardiaca26. No se presentó sobrecarga de propionilo. En nuestra institución, 78 pacientes han recibido complemento de triheptanoina crónica, asi hasta ahora-63 con defectos de oxidación de grasa mitocondrial y 14 pacientes con enfermedades de almacenamiento de glucógeno incluyendo 5 pacientes con ABPD y deficiencia de GBE1 (datos no publicados) .

La demostración del transporte de los cuerpos de C5-cetona a través de la barrera de sangre-cerebro (Figura 1) fue provista por el tratamiento de un paciente con deficiencia de piruvato carboxilasa, en donde la anaplerosis cerebral es principalmente deteriorada27. La disponibilidad de cuerpos de C5-cetona para anaplerosis cerebral fue también demostrada por la normalización de glutamina y GABA en el CSF de este paciente, también como la ausencia de patología del cerebro27.

Uso de triheptanoina en pacientes con APBD y deficiencia de GEB1: en un protocolo de etiqueta abierta diseñado por los presentes inventores, cinco pacientes con APBD y deficiencia de GEB1 han sido tratados por una media de 8.2 meses. Las edades variaron de 51-66 años y todos fueron judíos Ashkenazi. Tres pacientes fueron aptos de caminar independientemente o caminaron con la ayuda de un caminador y un quinto paciente fue enlazado a la silla de ruedas.

Los pacientes recibieron aceite de triheptanoina (Sasol, GmbH, Alemania) a una dosis de 1-2 g/kg/24 h en 4 dosis divididas con alimento durante tres comidas y el tiempo de dormir (que representa el 30-35% de la ingestión calórica total con un aceite de cadena larga complementado de dieta testigo (aceite de girasol) . Los pacientes fueron aleatorizados ya sea a triheptanoina o aceite testigo por 6 meses. Enseguida de los 6 meses los grupos de pacientes se cruzaran y la triheptanoina ira al aceite testigo mientras que el grupo de aceite testigo inicial recibirá triheptanoina ambos por otros 6 meses. El aceite vegetal testigo (aceite de soya Puré Weson) fue también administrado solo o como parte de una comida o un bocadillo para proveer alrededor de 35% de la ingestión calórica.

En caso de que los niveles en el plasma propionilcarnitina se incrementen por encima de 8 mol/l, la dosis de triheptanoina será reducida hasta que la disminución de propionilcarnitina en el plasma sea menor de 8 pmol/l. en el caso de una anormalidad de ácido orgánico, tal como una excreción de orina excesiva de ácido propiónico y/o ácido metilmalónico se presente, biotina y/o vitamina B12 respectivamente, fueron agregadas al régimen y se verifico la normalización del perfil de ácido orgánico y acilcarnitina . Si aquello no fuera suficiente, la dosis será reducida hasta que presenta la normalización. Si es todavía anormal, el paciente fue excluido del estudio. Para dificultada de GI, la dosis será primera tomada por un periodo de tiempo más largo (30 minutos), luego se usó oligosacáridos de fibra (FOS) mezclados con aceite de triheptanoina con un mezclador para facilitar la absorción GI . Si la dificultad de GI persiste, la dosis de triheptanoina fue reducida al 50% y re-incrementada progresivamente a medida que los problemas se resolvieron.

La evaluación de referencia basada en los criterios descritos en la Tabla 1, a continuación fue efectuada cada tres meses.

No se reportó ningún evento adverso (AE) por estos pacientes. El único AE enlazado remotamente a triheptanoina fue el dolor tal reportado por un paciente. Dos eventos adversos no relacionados con la triheptanoina fueron un tobillo roto en un paciente y tratamiento de herida en otro. No " hubo ningún AE serio relacionado con aceite de triheptanoina. La seguridad fue también monitoreada en todo el estudio mediante análisis de perfil de ácidos orgánicos urinarios y acilcarnitina en la sangre. Los cambios en pruebas metabólicas relacionados con la ingestión de triheptanoina fueron identificados. La excreción en la orina de derivados de la oxidación de heptanoato fueron detectados incluyendo pimelato, 3-hidroxipentanoato, 3-cetopentanoato, 3-hidroxipropionato y metilcitrato-pero no hubo ningún evidencia de sobrecarga mitocondrial de metabolitos triheptanoina-derivados . En plasma, no hubo ningún incremento sustancial ya sea en pentanoilcarnitina (C5) o heptanoilcarnitina (C7), pero la propionilcarnitina (C3) se incrementó en la mayoría de los pacientes. Estos hallazgos demuestran que triheptanoina fue catabolizada completamente sin la acumulación de metabolitos secundarios.

Las medidas de resultados incluían: (i) la prueba de caminata de 6 minutos y (ii) análisis de andadura dé captura de movimiento y (iii) cuestionario de estudio de salud SF-36. La prueba de caminata de 6 minutos mostró un incremento medio de 40 metros (130 pies) (1246 ± 642 a 1376 ± 692; p=0.06). Se observó una mejora media de 10% en la prueba de caminata de 6 minutos con respecto a un seguimiento de 8.5 meses (n=5, p=0.06). Un paciente tuvo una mejora de 38 metros (126 pies) (9.5%) en el punto en el tiempo de 25 meses. La mejora máxima pareció ocurrir en el transcurso de los primeros seis meses de tratamiento (Figura 2). El análisis de andadura mostró mejora en este periodo de tiempo en cadencia, tiempo de soporte, longitud de zancada, longitud de paso y velocidad de caminata de los tres pacientes que fueron aptos de caminar sin ayuda. Las puntuaciones del cuestionario de estudio de salud SF-36 tendieron a mejorar en paralelo con la puntuación motriz (Figura 3). La puntuación de función física se incrementó en 4/5 pacientes en el. cuestionario de estudio de salud SF-36.

Tabla 1: Criterios de evaluación de referencia Diseño de estudio y procedimientos estadísticos: este estudio es una prueba clínica fase II cruzada doble ciego que determina el efecto de triheptanoina en pacientes con enfermedad con cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) . Los pacientes serán aleatorizados en una proporción de 1:1 a los dos órdenes de tratamiento (placebo seguido por triheptanoina y triheptanoina seguida por placebo) y permanecerán en cada tratamiento por 6 meses con un periodo de lavado de 3 días entre ellos.

Estadísticas descriptivas fueron dadas clasificaciones globales y apropiadas (por ejemplo, tratamiento, tiempo, etc.) . Las variables continuas fueron descritas por su frecuencia de observaciones, valores de media, mediana, desviación estándar, valores mínimos y máximos. Las variables categóricas fueron descritas por su frecuencia y porcentaje.

El efecto de tratamiento sobre el resultado primario, prueba de caminata de 6 minutos, será determinado utilizando modelos mezclados lineales para tomar en cuenta medidas repetidas. Si Y±jk es el ih paciente que usa el jth tratamiento (trt) al kth punto en el tiempo, entonces el modelo mezclado lineal sera: ß?? ~ ~ N?\?oftrrmrviarili(¦O? ?,st 2- ¿y* 2) (2) Z?, ~ Normal(O,s2) (3) La hipótesis de que ß?=0 será usada . para probar el efecto de triheptanoina utilizando un alfa de 0.05. Aunque ningún efecto de arrastre fue anticipado, el . tiempo y tratamiento por efectos de interacción de tiempo fueron todavía determinados para verificar esta suposición. Si se encuentra que la interacción es significativa entonces el efecto de tratamiento será determinado por cada . apunto en el tiempo.

Los resultados secundarios fueron también determinados.

Para variables continuas con comparaciones de observaciones independientes dependencia central se hicieron utilizando ANOVA o la prueba de Kruskal-Wallis . Para observaciones dependientes, se usaron análisis de modelo mezclado lineal. Para variables categóricas con observaciones independientes, se usaron pruebas de chi-cuadradada con proporción de probabilidades para probar univariadamente por diferencias entre grupos. Para observaciones dependientes la prueba de McNemar o Cochran Q (para tablas mayores de 2 x 2 ) fueron usadas. Para análisis multivariados de resultados binarios modelos mezclados lineales generalizados (suponiendo un resultado distribuido binomialmente y utilizando la función de enlace logit) fueron usados para tomar en cuenta observaciones correlacionadas. Se usó un nivel de 0.05 de significado por corrección de Bonferroni para múltiples comparaciones. Los análisis fueron complementados con gráficas apropiadas. SAS v9.2 fue usado para los análisis.

Los cálculos de tamaño de muestra fueron basados en un diseño de estudio cruzado que supone ningún efecto de periodo o acarreo. La diferencia detectable en medios apareados fue determinada para el tamaño de muestra obtenible de 18 pacientes con una desviación estándar, correlación, alfa y potencia de 667.2, 0.90, 0.05 y 0.80 respectivamente. La desviación estándar y valorés estimativos de correlación fueron obtenidos de los resultados preliminares. En base a estos valores, el estudio es suficientemente poderoso para detectar una diferencia media de 61 metros (200 pies) entre el grupo de placebo y el grupo de tratamiento.

Se contempla que cualquier modalidad discutida en esta especificación puede ser implementada con respecto a cualquier método, kit, reactivo o composición de la invención y viceversa. Además, composiciones de la invención pueden ser usadas para obtener los métodos de la invención.

Se comprenderá que modalidades particulares descritas en la presente son mostradas a manera de ilustración y no como limitaciones de la invención. Los elementos principales de esta invención pueden ser empleados en varias modalidades sin desviarse del alcance de la invención. Aquellos experimentados en el arte, reconocerán o serán aptos de determinar utilizando no más que experimentación de rutina, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos en la presente, se considera que tales equivalentes están dentro del alcance de esta invención y son cubiertos por las reivindicaciones.

Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la especificación son indicadoras del nivel de habilidad de aquellos experimentados en el arte con el cual esta invención es concerniente. Todas las publicaciones y solicitudes de patente son incorporadas en la presente por referencia a la misma extensión como si cada publicación o solicitud de patente individual fuera indicada específica e individualmente para ser incorporada por referencia.

El uso de la palabra "uno" o "un", cuando es usado en conjunción con el término "que comprende" en las reivindicaciones y/o especificación puede significar "uno" pero también es consistente con el significado de "uno o más", "por lo menos uno" y "uno o más de uno". El uso del término "un" en las reivindicaciones es usado para dar a entender "y/o" a no ser que se indique explícitamente para referirse a alternativas solamente o las alternativas son mutuamente exclusivas, aunque la revelación soporta una definición que se refiere a alternativas solamente y "y/o". En toda esta solicitud, el término "alrededor" es usado para indicar que un valor incluye la variación de erro inherente para el dispositivo, el método que es empleado para determinar el valor o la variación que existe entre los sujetos de estudio.

Como se usan en esta especificación y reivindicación (es) , las palabras "que comprende" (y cualquier forma de que comprende "comprender" y "comprende"), "que tiene" (y cualquier forma de que tiene, tal como "tener" y "tiene"), "que incluye" (y cualquier forma de que incluye, tal como "incluye" e "incluir") o "que contiene" (y cualquier forma de que contiene, tal como "contiene" y "contener") son inclusivas y de extremos abiertos y no excluyen elementos o etapas de método adicionales no citados.

El término "o combinaciones de los mismos" como se usa en la presente, se refiere a todas las permutaciones y combinaciones de los ítems enlistados precedentes al término. Por ejemplo, "a, b, c o combinaciones de los mismos" , pretende incluir por lo menos uno de: A, B, C, AB, AC, BC o ABC y si el orden es importante en un contexto particular, también BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC o CAB. Continuando con este ejemplo, incluidos expresamente están combinaciones que contienen repeticiones de uno o más ítems, tales como BB, ???, ??, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, . CABABB y así sucesivamente. El experimentado en el arte entenderá que comúnmente no hay ningún límite en el número de ítems o términos en cualquier combinación a no ser que sea evidente de otra manera del contexto.

Todas las composiciones y/o métodos revelados y reivindicados en la presente pueden ser fabricados y ejecutados sin experimentación indebida a la luz de la presente revelación. Mientras que las composiciones y métodos de esta invención han sido descritos en términos de modalidades preferidas, será evidente para aquellos de habilidad en el arte que se pueden aplicar variaciones a las composiciones y/o métodos en las etapas o en la secuencia de etapas del método descrito en la presente sin desviarse del concepto, espíritu y alcance de la invención. Se considera que todos de tales sustitos y modificaciones similares evidentes para aquellos experimentados en el arte están dentro del espíritu, alcance y concepto de la invención como se define por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para aliviar síntoma, mejorar una o más habilidades motrices, mejorar la andadura, tratar alteración con cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) o cualquier combinaciones de los mismos en un paciente, caracterizado porque comprende las etapas de: identificar el paciente en necesidad de alivio de síntomas, mejora de una o más habilidades motrices, mejora de la andadura, tratamiento contra la ABPD o cualesquier combinaciones de los mismos y administrar a paciente diariamente una dosis de triheptanoina (C7TG) , en donde la C7TG puede opcionalmente ser mezclada con uno o más productos alimenticios para consumo oral por el paciente.

2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la mejora en una o más habilidades motrices y andadura es seleccionada del grupo que consiste de incremento en tiempo de caminata sin ayuda, tiempo en cadencia, tiempo de soporte, longitud de zancada, longitud de paso y velocidad de marcha.

3. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente está en un dieta regular, en donde la dieta regular comprende una o más fuentes de proteínas, carbohidratos y grasas.

. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la C7TG comprende 30-35% de una ingestión calórica diaria del paciente.

5. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la C7TG comprende 30%, 31%, 32%, 33%, 34% y 35% de la-ingestión calórica diaria del paciente.

6. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de C7TG administrada al paciente es de 1-2 g/kg/24 h.

7. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de C7TG administrada al paciente es de 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 y'2.0 g/kg/24 h.

8. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el C7TG es administrada diariamente por 6-8 meses.

9. El método de la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende además las etapas de: monitorear el avance de la terapia al medir el nivel de uno o más marcadores de metabolitos de APBD en un fluido corporal del paciente; comparar los niveles del uno o más metabolitos con un nivel de referencia y un nivel de testigo, en donde el nivel de referencia es el nivel de los metabolitos en el fluido corporal en el paciente antes del comienzo del tratamiento y el nivel testigo es el nivel de los metabolitos en el fluido corporal de un sujeto saludable que no sufre de APBD y continuar o terminar la terapia, alterar la dosis, frecuencia o ambos de la C7TG en base a los resultados de la comparación de los niveles de metabolitos.

10. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque, el fluido corporal es seleccionado del grupo que consiste de sangre, plasma y orina.

11. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque la C7TG es usada para tratar una o más. alteraciones seleccionadas de alteraciones de deficiencia de enzima de ramificación de glucógeno, enfermedad de Andersen, enfermedad de Forbes y enfermedad de Danon.

12. Una composición para aliviar síntomas, mejorar una o más habilidades motrices, mejorar la andadura, tratar alteración de cuerpo de poliglucosano adulto (APBD) o cualquier combinaciones de los mismos en un paciente, caracterizada porque comprende: triheptanoina (C7TG) , en donde el C7TG es usada es tal cual o es mezclada con uno o más productos alimenticios para administración oral para el alivio de síntomas, mejora de una o más habilidades motrices, mejora de la andadura, tratamiento contra APBD o cualesquier combinaciones de los mismos en un paciente y un portador organoléptico opcional y uno o más aditivos opcionales seleccionados del grupo que consiste de agentes saborizantes , complementos minerales, complementos de proteína, agentes colorantes y conservadores.

13. La composición de la reivindicación 12, caracterizado porque la mejora en la una o más habilidades motrices y andadura son seleccionadas del grupo que consiste de incremento en tiempo de caminata sin ayuda, tiempo en cadencia, tiempo de soporte, longitud de zancada, longitud de paso y velocidad de caminata..

14. La composición de la reivindicación 12, caracterizado porque la composición es administrada mientras que se mantiene una dieta regular en el paciente.

15. La composición de la reivindicación 12, caracterizado porque la C7TG comprende 30-35% de la ingestión calórica diaria del paciente.

16. La composición de la reivindicación 12, caracterizado porque la C7TG comprende 30%, 31%, 32%, 33%, 34% y 35% de la ingestión calórica diaria del paciente.

17. La composición de la reivindicación 12, caracterizado porque la cantidad de C7TG administrada al paciente es de 1-2 g/kg/24 h.

18. La composición de la reivindicación 12, caracterizado porque la cantidad de C7TG administrada al paciente es de 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 y 2.0 g/kg/24 h.

19. La composición de la reivindicación 12, caracterizado porque la dosis de C7TG es administrada diariamente por 6-8 meses.

20. La composición de la reivindicación 12, caracterizado porque la composición es usada para tratar una o más alteraciones seleccionadas de alteraciones de deficiencia de enzima de ramificación . de glucógeno defectuosa, enfermedad de Andersen, enfermedad de Forbes y enfermedad de Danon.

21. Un método para aliviar síntomas, mejorar una o- más habilidades motrices, mejorar la andadura, tratar alteración de cuerpo de poliglucosano adulto (APBD) o cualesquier combinaciones de los mismos en un paciente, caracterizado porque comprende las etapas de: identificar un paciente en necesidad de alivio de síntomas, mejora de una o más habilidades motrices, mejora de la andadura, tratamiento contra la APBD o cualquier combinaciones de los mismos y administrar al paciente adulto una cantidad fisiológicamente efectiva de una formulación oralmente, en donde la formulación comprende uno o más triglicéridos de cadena non que tienen la formula general: en donde, los Ri, R2 y R3 son esterificados a la cadena fundamental de glicerol son cada uno independientemente ácidos grasos que comprenden cadenas de átomos de carbono de numero non que tienen cinco a quince átomos de carbono, un portador organoléptico opcional y uno o más aditivos opcionales seleccionados del grupo que consiste de agentes saborizantes , vitaminas, complementos minerales, complementos de proteina, agentes colorantes y conservadores.

22. El método de la reivindicación 21, caracterizado porque las cadenas de carbono de Ri, R2 y R3 son de cinco átomos de carbono de longitud seleccionados de pentanoina, triheptanoina, pentanoilcarnitina, ácido n-pentadecanoico, precursores de ácidos grasos de cinco átomos de carbono y derivados de los mismos.

23. El método de la reivindicación 21, caracterizado porque por lo menos una de las cadenas de átomos de carbono de Ri, R2 y R3 son de siete átomos de carbono de longitud

24. El método de la reivindicación 21, caracterizado porque el triglicérido de cadena non es triheptanoina.

25. El método de la reivindicación 21, caracterizado porque la formulación es usada para tratar una o más alteraciones seleccionadas de alteraciones de deficiencia de enzima de ramificación de glucógeno, enfermedad de Andersen, enfermedad de Forbes y enfermedad de Danon.

26. Una composición dietética para proveer una dieta de alto contenido de grasa, de bajo contenido de carbohidratos a un sujeto humano, caracterizada porque comprende: uno o más triglicéridos de cadena media ( CT) que tienen la fórmula: en donde, los Rlf R2 y R3 son esterificados a la cadena fundamental de glicerol son cada uno independientemente ácidos grasos que comprenden cadenas de átomos de carbono de numero non que tienen 5 a 15 átomos de carbono; un portador organoléptico opcional y uno o más aditivos opcionales seleccionados del grupo que consiste de agentes saborizantes, vitaminas, complementos minerales, complementos de proteínas, agentes colorantes y conservadores .

27. La composición. de la reivindicación 26, caracterizada porque las cadenas de carbono de Rlf R2 y R3 son de cinco átomos de carbono de longitud seleccionados de pentanoina, triheptanoina, pentanoil carnitina, ácido n-pentanoico, precursores de ácido graso de cinco átomos de carbono y derivados de los mismos.

28. La composición de la reivindicación 26, caracterizada porque por lo menos una de las cadenas de carbono Ri, R2 y R3 son de siete átomos de carbono de longitud.

29. La composición de la reivindicación 26, caracterizada porque el triglicérido de cadena non es triheptanoina .

30. La composición de la reivindicación 26, caracterizada porque el sujeto humano es un sujeto humano saludable o un sujeto humano que sufre de una o más de deficiencia de enzima de ramificación de glucógeno, alteración con cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) , enfermedad de Andersen , ' enfermedad de Forbes y enfermedad de Danon .

31. La composición de la reivindicación 26, caracterizada porque la composición es apta para administración a un sujeto humano sospechoso de tener alteración con cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) .

32. Una formulación dietética apropiada para consumo humano caracterizada porque comprende triglicéridos de cadena media, ácidos grasos de cadena de átomos de carbón de numero non, seleccionados del grupo que consiste de ácidos grasos de cinco, siete y quince átomos de carbono y triglicéridos de los mismos o ambos.

33. La formulación de la reivindicación 32, caracterizada porque el ácido graso es ácido pentanoico.

34. La formulación de la reivindicación 32, caracterizada porque el ácido graso es ácido heptanoico.

35. La formulación de la reivindicación 32, caracterizada porque el triglicérido de cadena non es triheptanoina .

36. La formulación de la reivindicación 32, caracterizada porque la composición es usada para tratar o aliviar los síntomas asociados con uno o más deficiencia de enzima de ramificación de glucógeno, alteración con cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) , enfermedad de Andersen, e enfermedad de Forbes y enfermedad de Danon.

37. La formulación de la reivindicación 32, caracterizada porque la formulación es apta para administración para un paciente con APBD.

38. La formulación de la reivindicación 32, caracterizada porque la formulación es apta para administración oral.

39. La formulación de la reivindicación 32, caracterizada porque la formulación es apta para administración enteral o parenteral.

40. Un método para tratar o aliviar síntomas en un paciente adulto que sufre de alteración con cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) caracterizado porque comprende las etapas de: identificar un paciente adulto en necesidad de tratamiento o alivio de síntomas contra ABPD y administrar una formulación de un ácido graso de cadena non que comprende por lo menos uno de C5, C7, C9, Cll, C13, C15, o triglicéridos de los mismos al paciente en una cantidad suficiente para tratar o aliviar los síntomas de la APBD.

41. El método de la reivindicación 40, caracterizado porque la formulación comprende uno o más aditivos opcionales seleccionados del grupo que consiste de agentes saborizantes , vitaminas, complementos minerales, complementos de proteína, agentes colorantes y conservadores.

42. El método de la reivindicación 40, caracterizado porque la formulación es apta para administración parenteral, enteral, intravenosa o intramuscular.