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MX2012014549A - [1, 8]-naftiridinas sustituidas con 2, 4-diarilo como inhibidores de cinasa que se usan contra el cancer. - Google Patents

[1, 8]-naftiridinas sustituidas con 2, 4-diarilo como inhibidores de cinasa que se usan contra el cancer.

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Publication number
MX2012014549A
MX2012014549A MX2012014549A MX2012014549A MX2012014549A MX 2012014549 A MX2012014549 A MX 2012014549A MX 2012014549 A MX2012014549 A MX 2012014549A MX 2012014549 A MX2012014549 A MX 2012014549A MX 2012014549 A MX2012014549 A MX 2012014549A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
denotes
cyy
naphthyridin
phenyl
Prior art date
Application number
MX2012014549A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dorsch
Alfred Jonczyk
Christiane Amendt
Frank Zenke
Guenter Hoelzemann
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44487155&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2012014549(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of MX2012014549A publication Critical patent/MX2012014549A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de [1, 8] naftiridina de la fórmula (I) y al uso de tales compuestos en donde la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales por proteínas que consumen ATP como cinasas desempeña un papel importante, en particular a inhibidores de las cinasas TGF-beta receptoras y al uso de tales compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasas, en particular para el tratamiento de tumores.

Description

[1,8]-NAFTIRIDINAS SUSTITUIDAS CON 2,4-DIARILO COMO INHIBIDORES DE CINASA QUE SE USAN CONTRA EL CANCER Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de [ 1 , 8 ] naftiridina y al uso de los compuestos donde la inhibición, regulación y/o modulación de transducción de señal por proteínas que consumen ATP como cinasas cumplen una función en particular respecto de los inhibidores de cinasas receptoras de TGF-beta, y del uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasas.
Antecedentes de la Invención Las proteínas que ligan ATP y utilizan su energía para cambiar de conformación, para fosforilar sustratos, y para iniciar cascadas de señalización son conocidas a partir de muchas clases, como puede ser cinasas, fosfatasas, chaperonas o isomerasas. Con herramientas y técnicas específicas, pueden enriquecerse las proteínas que ligan ATP.
A partir de la gran familia de las proteínas cinasas, divida en subgrupos de tirosina cinasas y serina treonina cinasa, una lista parcial incluye cAbl, Akt, ALK, ALK1 y los miembros de su familia como puede ser ALK1 y ALK5, Axl, Aurora A y B, Btk, Dyrk2, EGFR, Erk, receptores de efrina tales como EphA2 , FAK, receptores de FGF tales como FGFR3, receptor de insulina IR e insulina como puede ser el receptor REF: 236890 del factor de crecimiento IGF1R( IKK2, Jak2 , JNK3 , cKit, LimK, VEGF receptores 1, 2, y 3, ekl , Met, P70s6K, PDGFR, PDK1, PI3K, Plkl, PKD1 , bRaf , RSK1 , Src y los miembros de su familia, TAK1, Trk A, B, C, Zap70. Las diferentes cinasas pueden ser descriptas con varios sinónimos, también conocidos en por los expertos en el arte, y puede accederse a ellas mediante bases de datos como Kinweb para encontrar un informe de gen y proteína con nombres, clasificación, anotación de genes, secuencia y estructura de genes, y enlaces a la información de estructura tridimensional en pdb. De forma similar, el servidor proteómico dará acceso a una gran cantidad de información y herramientas de análisis de predicción para genes y proteínas, incluso cinasas.
Como parte mecánica de las marcas distintivas del cáncer, las cinasas Ser/Thr y el receptor de tirosina cinasas (RTK, por sus siglas en inglés) son enzimas fosforilantes fundamentales para la señalización celular. El ciclo celular, la supervivencia, la proliferación y la muerte celular son procesos celulares regulados por la señalización celular, de manera de permitir el desarrollo del tejido, que se regenere y se encuentre en homeóstasis, o que retroceda. Por lo tanto, algunas cinasas son blancos perfectos para la terapia de mamíferos .
De las diversas familias de cinasas, que son parte del quinoma humano, el receptor de tirosina cinasa KDR, también denominado receptor VEGF 2, puede estimular la supervivencia celular endotélica y su proliferación si está ligada en forma extra celular por VEGF. Entonces, la unión por ligando puede llevar a situaciones de fosforilación intracelular, una cascada de señalización y en última instancia, a la proliferación. La inhibición de esta señalización de KDR es intentada por varias terapias.
Otras cinasas y ligandos importantes para la función de células endoteliales son la cinasa TIE2 y las angiopoyetinas , el receptor PDGF y PDGF así como también PIGF. El receptor de efrina cinasa y las efriñas, en especial EphB4 y efrina-B2. Además, el ligando TGFS y sus receptores TGFfiR, es decir Alkl/Alk5, ejercen una función importante en el mantenimiento de la integridad vascular. Al unirse al TGFS tipo II, el receptor TGFS puede activar 2 receptores de tipo I distintos en células endoteliales, es decir, ALK1 restringida por EC y ALK5 de amplia expresión con efectos opuestos en el comportamiento de EC. ALK1 estimula la proliferación de EC y su migración a través de factores de transcripción Smadl/5, ALK5 inhibe esas funciones a través de factores de transcripción Smad2/3. Un ejemplo de un inhibidor de cinasa Alk5 que facilita la proliferación de EC y formación de película es SB-431542. La inhibición de unión de ligando podría ser un abordaje adicional para modular la señalización del receptor TGFS también en angiogénesis . Esto fue mostrado con 2 péptidos y también fue analizado para TSR-Fc de receptores TGFE solubles. El uso de anticuerpos anti-TGFS, incluso un TGF£ trap, sería otra estrategia para inhibir la señalización de TGFS.
Las proteínas TGFS comprenden una familia de proteínas diméricas conservadas con un peso molecular de -25 kDA, que son expresadas en forma ubicua y secretadas en una forma inactiva. La proteólisis local en respuesta a estímulos apropiados conduce a ligandos activos de TGFE. La señalización de TGF queda involucrada en numerosos estados y enfermedades incluso cáncer, trastornos cardiovasculares, óseos, CNS, PNS, inflamatorios y neurodegenerativos.
En células epiteliales, la TGFS inhibe la proliferación de células. La transición de célula epitelial normal en células de carcinoma está acompañada de la regulación decreciente de la respuesta de inhibición de desarrollo de TGFS, lo que permite que las células escapen a las actividades supresoras del tumor autócrino de señalización de TGFS. La producción aumentada de TGFS por células de carcinoma contribuye al comportamiento invasivo y metastásico de las células de cáncer. La TGFS puede inducir una transición epitelio-mesenquimática (EMT, por sus siglas en inglés) que permite que las células se tornen invasivas y migratorias. Además, la producción de TGFS aumentada ejerce efectos en las células estromales e inmunes de manera de proveer un microentorno favorable para la evolución del cáncer. Las proteínas TGF6 señalizan a través de recetores de cinasas TSR-I/II y sus sustratos Smad, pero también pueden señalizarse independientes de Smads, como puede ser cinasas ERK MAP, cinasa PI3, GTPasas tipo Rho, proteína fosfatasa 2A, y Par6. Las cinasas TSR tipo I activadas mejoran la supervivencia de las células y pueden acelerar la evolución de células patológicas.
El receptor TGFfi tipo I y II (TSR I, TSR II) son treonina cinasas/serina intracelular que abarcan la transmembrana de paso único que presentan receptores de unión de ligando extracelular (TGF ) . La señalización intracelular procede a través de autofosforilación, transfosforilación y fosforilación de sustrato, lo que lleva a la modulación de expresión de genes diana. La clonación y la organización genómica de proteínas TSR resultan conocidas. Las secuencias de T R son depositadas en el sitio www.uniprot.org.as como TGFRl_human con el número de registro P36897, y como TGFSR2_human con el número de registro P37173. A nivel de la proteína, la TfiR de tipo I es descripta como que contiene una región rica en Gly y Ser (dominio de GS) que precede al dominio del receptor de cinasa. TSR II, en su estado auto/fosforilado, es una cinasa constitutivamente activa que se une al receptor de tipo I y lo fosforila en su el domino de GS.
El TSReceptor, un complejo tetramérico (activado) unido a TGFS ligando de las unidades 2 TSR I y 2 TSR II, es capaz de fosforilar Smads (Smad 2 y Smad 3) en sus motivos SSXS de terminal C como sustratos que a su vez están unidos a/por Smad 4 a ser translocados al núcleo de célula, donde modulan genes que responden a TGFS. Los diferentes dominios que regulan la formación del complejo homomérico y heteromérico entre el tipo I y el tipo II de TSR resultan conocidos. Las mutaciones en el dominio de GS de TR pueden ser constitutivamente activadoras. Se descubrió una mutación que inactiva cinasas en K232R para el tipo I y K277R para el tipo II de T R. Las mutaciones que inactivan o atenúan en los genes para el tipo I y para el tipo II de genes T£R fueron descubiertas en una variedad de cánceres. Además, la señalización de TRs es regulada por mecanismos de fosforilación y desfosforilación, ubiquitinización y sumoilación, y por endocitosis y por desprendimiento de ectodominio mediado por TACE de tipo I, pero no receptores TACE de tipo II, aka ADAM-17, que media un desprendimiento de citosina, receptores GF, y proteínas de adherencia y presenta una gran expresión en cánceres.
La estructura cocristalina del rayo X de TSR I y FKBP12 ha sido descripta, y se ha analizado el proceso de activación de la cinasa. Mientras, pueden encontrarse varias estructuras cristalinas en la base de datos de PDB : 1B6C, HAS, 1PY5, 1R 8, 1VJY, 2PJY, y un modelo 1TBI . Para TíiR II, solo se dieron a conocer al público los estudios de rayos X para el dominio de unión de ligando extracelular: 1KTZ, 1M9Z, y 1PL0 (NMR) , pero ninguno del dominio de la cinasa.
La transducción de señales de TGFS involucra Smads, los únicos sustratos para TSR de tipo I receptor de cinasas. El genoma humano codifica ocho Smads a partir de 3 subgrupos (R-, Co-, I-, Smads), que son expresados en forma ubicua en todo el desarrollo y en tejido adulto. Los Smads no son solo fosforilados por el receptor de cinasas TGF tipo I sino que también son regulados por oligomerización, ubiquitinilación y degradación, y transporte nucleoplasmático .
Se mostró que la liberación de VEGF es regulada por ALKl y ALK5, mientras que TGF& mejoró y BMP-9 suprimió la expresión de VEGF.
Los estudios con informas de ALK4 truncadas sugieren la implicancia de la cinasa de este tipo en el crecimiento y en el desarrollo de tumores pituitarios, por una inhibición negativa dominante señalización activadora. Los estudios de la ventana espaciotemporal de las funciones de ALK4 en el desarrollo embrional, la regulación de la inducción del mesodermo, la formación de la veta primitiva, la gastrulación, la formación del eje primario y la determinación del eje izquierdo-derecho aún no aclaran la función de ALK4 en un adulto.
En una investigación de candidatos humanos a gran escala, se descubrió que los alelos ALK2 negativo dominantes estaban asociados con la enfermedad cardíaca congénita, como el desarrollo del tabique atrioventricular inapropiado.
ALkl une TSR II y endoblina/CD105/TR III y fosforilatos SMAD-1 y -5. Una función de la endoglina y en especial, de la modulación diferencial de la señalización de TGFS a través de dos variantes, endoglina L y S , han sido mostradas. La ALK1 funciona en la remodelación vascular y se la encuentra junto con ALK5 en el equilibrio del estado de activación del endotelio en tejido inflamado, heridas y tumores. ALK1 es expresada en pulmón, placenta y otros tejidos muy vascularizados y se la encuentra en forma selectiva en ECs . Además, ALK1 fue detectada en neuronas.
La pérdida de expresión de TR de tipo II se correlaciona con un tumor de alto grado en carcinomas humanos de mama, lo que indica una contribución al avance del cáncer de mama. El crecimiento del tumo puede ser caracterizado por un crecimiento celular desregulado, es decir autónomo, debido a la perturbación de la señalización de RTK por mutaciones u otras alteraciones genéticas. De los 32.000 genes de codificación humana que están involucrados en la transducción de señalización, más de 520 proteínas cinasas y 130 fosfatasas ejercer un control riguroso y reversible en la fosforilación de proteínas. Se encuentra selectividad para la tirosina y para la fosforilación de serina/treonina . Existen más de 90 genes PTK conocidos en el genoma humano, más de 50 codifican RPTKs transmembrana distribuidos en 20 subgrupos , y 32 codifican PTKs no receptoras, citoplásmicas , en 10 subgrupos. Por ejemplo, Trk A tiene una función importante en carcinomas de tiroides y neuroblastomas , EphB2 y B4 están sobreexpresados en carcinomas, Axl y Lck están sobreexpresados en leucemia.
Los inhibidores de TGFS para el tratamiento de cáncer fueron revisados. Existen otras indicaciones y patologías, en forma indirecta apuntan al cáncer, a la curación de heridas y a la inflamación a través de antiangiogénesis , formación de vasos sanguíneos, estabilización, mantenimiento y regresión.
La angiogénesis, el desarrollo de nuevos vasos a partir de vasos preexistentes, es fundamental para el desarrollo vascular en embriogénesis , organogénesis y curación de heridas. Además de estos procesos fisiológicos, la angiogénesis es importante para el crecimiento de tumores, metástasis e inflamación, lo que resulta en enfermedades como tumores de mama, cérvico-uterino, de cuerpo uterino (endometrio) , de ovario, pulmón, bronquios, hígado, riñon, piel, cavidad bucal y faringe, próstata, páncreas, vesícula urinaria, células de la sangre, colon, recto, huesos, cerebro, sistema nervioso central y periférico, ejemplificado por cáncer de mama, cáncer colorrectal, gliomas, linfomas, etc., y de enfermedades inflamatorias como puede ser artritis reumatoidea y psoriasis, o enfermedades en el ojo, como degeneración macular, y retinopatía diabética. Los mecanismos moleculares de la formación de vasos sanguíneos y el cambio angiogénico en tumorigénesis fueron recientemente analizados. El patrón vascular es regulado por Eph receptor de tirosina cinasas y ligandos de efrina, por ejemplo, la señalización de efrina-B2 a través de. Eph B4 y Eph Bl. Eph B4 controla la morfogénesis vascular durante la angiogénesis posnatal. La maduración de la vasculatura naciente, formada por angiogénesis o vasculogénesis , requiere de células rulares (pericitos, células de músculo liso) , de la generación de una matriz extracelular y de la especialización de la pared vascular para el soporte estructural y la regulación de la función de los vasos. La regulación de esos procesos y la interacción entre células endoteliales y sus células murales implica varios pares de cinasa ligandos, como puede ser VEGF/VEGFR1, VEGFR2 , Efrina B2/EÍB4, PDGFR/PDGFRS, angiopoyetinas/TIE2 , TGF /TGF£R-ALK1/ALK5. El montaje vascular, la formación capilar, ramificación, estabilización y desestabilización, incluso regresión, son regulados por un equilibrio funcional de esas cinasas y ligandos. La linfagiogénesis es regulada a través del receptor VEGF 3 y sus ligandos VEGF C, y D, así como también TIE 2 y sus angiopoyetinas ligandos 1, 2. La inhibición de VEGFR3 y/o la señalización de TIE 2 y por lo tanto, la inhibición de la formación de vasos linfáticos, pueden ser un medio para detener la metástasis de células tumorales. Toda la información sobre vascularización patológica lleva a suponer que la inhibición de angiogénesis es una estrategia promisoria para el tratamiento del cáncer y otros trastornos.
La importancia de receptores de TGFS para procesos angiogénicos es mostrada por Alk 1, endoglina, Alk 5 y T R II KO de ratón, donde todos muestran un fenotipo letal embrional debido a defectos vasculares. Además, en lECs, los ligandos de TGF son capaces de estimular dos pasos, con una fosforilación Smad 1/5/8 descendente de Alk 1 y una fosforilación Smad 2/3 descendente de Alk 5. Los dos pasos se entrecruzan entre sí . Los ratones knock-in de Alk 5 con mutaciones de bucle L45 muestran una activación de Smad defectuosa. La señalización de TGFS/Alk 5 es antagonizada por ALK 1 en ECs.
La TGFS existe en al menos cinco isoformas (TGFS 1-5) , que no tiene relación con TGFa, donde TGF 1 es la forma prevalente. TGF es un regulador ubicuo y fundamental de procesos celulares y fisiológicos incluso proliferación, diferenciación, migración, supervivencia celular, angiogénesis e inmunovigilancia .
Dado que las células cancerígenas expresan antígenos de tumores específicos, es normal que sena reconocidas por el sistema inmunológico y sean destruidas. Durante la tumorigénesis , las células cancerosas adquieren la capacidad de evadir esta inmunovigilancia a través de múltiples mecanismos. Un mecanismo principal es la inmunosupresión mediada por células cancerosas por secreción de TGFS, una potente citosina inmunosupresora . La TGFS tiene la capacidad de pasar a ser supresora de tumores a promotora de tumores y factor prometastásico . La función de la TGF£ es transmitida por un completo receptor tetramérico, que consiste en dos grupos de receptores de serina treonina cinasa transmembrana, denominados receptores tipo I y tipo II, que son activados después del enganche de los miembros de la superfamilia TFGS de ligandos, que se divide en 2 grupos, las ramas TGF6/activina y BMP/GDF. La TGF£ 1, 2 y 3 pertenece a la rama de TGFS/activina de ligandos. Estos casos de uniones especifican respuestas descendentes que son reguladas en forma diferencial en diversos tipos de células.
La importancia de fibroblastos en la interacción mesenquimática-epitelial en la piel durante la curación de una herida fue descripta en una deleción posnatal inducible de TGFS R II en fibroblastos de piel. Durante la curación de la herida, la expresión del TGF6 ligando y sus tipos de receptores RI y RII son regulados en tiempo y lugar. CD109, un antígeno de superficie de piel ligado a GPI, expresado por líneas celulares de leucemia mieloide aguda CD34+, ECs, activado por plaquetas y células T, son parte del sistema de T R en queratinocitos humanos. Las células madre foliculares (FSC) en la región abultada del folículo piloso pueden originar múltiples linajes durante el ciclo capilar y la curación de heridas. Smad 4, un mediador común de la señalización de TGFE es parte del mantenimiento de las FSCs. Los estudios de Smad 4 KO en piel de ratón mostraron defectos en el folículo piloso y formación de carcinoma de célula escamosa. La supresión de potencial de TGF retardó el avance catagénico en folículos pilosos. Es probable que la función de TGFS, que está bien descripta, en apoptosis de queratinocito durante la fase catagénica involucre componentes de folículo piloso de anágeno específico y también involucren TR I y TR II localizado en forma conjunta.
La actividad anormal de TGFE en fibrosis de varios órganos, como puede ser la piel, el riñon, el corazón y el hígado, resulta conocida y siendo algo racional para el uso de inhibidores de TER en enfermedades fibróticas. Se demostró que la esclerosis sistémica (esclerodermia) , un trastorno complejo de tejido conectivo que lleva a la fibrosis de la piel y órganos internos, dependía de TGFS/receptor RI . La hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés) es un estado potencialmente tratable con inhibidores de ALK5 porque su proliferación anormal de células musculares lisas arteriales periféricas es generada por receptores de TGFiS activados. El tratamiento en ratas resultó exitoso con SB525334. También se demostró un beneficio en la rata con IN-1233. La fibrosis renal puede llevar a la diabetes.
Los efectos colaterales beneficiosos de ' los derivados del inhibidor de cinasa TSR y una conexión entre la señalización de TGFÍÍ y la replicación del virus de la hepatitis C (HCV) resultan conocidos. La señalización de TGFS es analizada como una diana de célula madre emergente en cáncer de mama metastásico. TGFS 1, 2, 3 y sus receptores son expresados en neuronas, astrocitos y microglia. Puede esperarse una mejora en el resultado patológico con moduladores de señalización de TGFS. La superfamilia de TGF en enfermedades cardiovasculares, tales como arterosclerosis , isquemia de miocardio y remodelado cardíaco apunta a un tema de investigación cardiovascular.
El documento WO 2009/004753 divulga otros detalles sobre la bioquímica de TGF, que se incorpora en su totalidad a modo de referencia a la descripción de la presente invención.
Además, la cinasa RON es una diana importante en la biología del tumor (Wagh et al. (2008) Adv Cáncer Res. 100: 1-33) . El receptor de tirosina cinasa RON relacionado está involucrado en el crecimiento del tumor y en la metástasis. El receptor RON es miembro de la familia Met de receptor tirosina cinasas de superficie de célula y es principalmente expresado en células epiteliales y macrófagos. La respuesta biológica de RON es mediada por la unión de su ligando, proteína estimulante de macrófago/proteína tipo factor de crecimiento de hepatocitos (HGFL, por sus siglas en inglés) . El HGFL es principalmente sintetizado y secretado a partir de hepatocitos como un precursor inactivo y es activado en la superficie celular. La unión de HGFL a RON activa RON y lleva a la introducción de una variedad de cascadas de señalización intracelulares que provoca el crecimiento, la motilidad y la invasión celular. Estudios recientes han documentado la sobreexpresión de RON en una variedad de cánceres humanos, entre los que se incluyen cáncer de mama, de colon, de hígado, de páncreas y de vejiga. Además, los estudios clínicos también han demostrado que la sobreexpresión de RON está asociada con peores resultados de pacientes así como también con metástasis. La sobreexpresión de RON forzada en ratones transgénicos lleva a una tumorigénesis tanto en el pulmón como en la glándula mamaria y está asociada con la diseminación metastásica. Si bien la sobreexpresión de RON parece ser una marca distintiva de muchos cánceres humanos, los mecanismos a través de los cuales RON induce la tumorigénesis y la metástasis aún no están claros. En la actualidad, se están realizando varias estrategias para inhibir RON como una diana terapéutica potencial; entre las estrategias actuales se incluyen el uso de proteínas que bloquean RON, ARN pequeño de interferencia (siARN) , anticuerpos monoclonales , e inhibidores de molécula pequeña.
En total, estos datos sugieren que RON es un factor crítico en la tumorigénesis y que la inhibición de esta proteína, sola o en combinación con terapias actuales, puede resultar beneficiosa para el tratamiento de pacientes con cáncer.
Además, TAK 1, o CHK 2 son dianas de importancia en las vías de respuesta de inmunidad y daño celular (Delaney & Mlodzik (2006) Cell Cycle 5(24): 2852-5, que describe la cinasa-1 activada por TGF-beta y nuevos enfoques en las diversas funciones de TAK 1 en el desarrollo y la inmunidad. Una cantidad de publicaciones recientes han examinado la función de TAK 1 en sistemas modelos que van desde moscas hasta ratones. En vez de ajustarse a una vía molecular lineal bien definida, TAK 1 parece actuar en un nexo de señalización que responde a una variedad de señalizas ascendentes, incluso moléculas inflamatorias e indicios en el desarrollo. Luego, TAK 1 influye en una cantidad de procesos descendentes que varían desde respuestas inmunes innatas hasta el patrón y la diferenciación a través de señalización de JNK, NFkappaB y TCF-beta-catenina . Estas diferencias de función no son tan solo una cuestión de tipo de célula. Por ejemplo, la señalización de NFkappaB es una célula en particular puede requerir o no de TAK 1 según la naturaleza de la señal de activación. Resulta interesante que la funcionalidad de tareas múltiples de TAK 1 se mantenga entre especies de vertebrados e invertebrados. Es posible que los estudios de TAK 1 en múltiples sistemas experimentales revelen más funciones de esta cinasa y también diluciden mecanismos a través de · los cuales otras moléculas de señalización cumplan con diversas funciones de señalización.
Además, las cinasas de control, Chk 1 y Chk 2 son proteínas cinasas Ser/Thr, que funcionan como cinasas reguladoras clave en las vías de respuesta del daño de ADN celular que limitan la progresión del ciclo celular en presencia de daño de ADN. El desarrollo de los inhibidores de cinasa de control para el tratamiento del cáncer ha sido el objetivo principal en el descubrimiento de un fármaco durante la última década, según surge de los tres inhibidores de cinasa de control que ingresaron en las pruebas clínicas desde fines de 2005. Ha aparecido una gran cantidad de inhibidores de cinasa CHk 1 y Chk 2 químicamente diversos en la última literatura de las patentes. Se identificaron motivos estructurales comunes de los inhibidores de cinasa de control. En la actualidad, hay tres inhibidores de cinasa de control en el desarrollo clínico, un esfuerzo que continúa en la industria farmacéutica para identificar los nuevos pasos para la inhibición de cinasa de control (Janetka & Ashwell (2009) Expert Opin Ther Pat. 2009 19(2): 165-97).
A continuación se mencionan otros documentos del arte previo : El documento WO 2000/012497 trata con derivados de quinazolina como medicamentos. La solicitud de patente internacional no divulga derivados de [1, 8] naftiridina .
El documento WO 2000/058307 se refiere a compuestos de [1 , 8] naftiridina como ligandos de receptor de neuroquinina-3. No obstante, el patrón de sustitución de la parte de [1 , 8] naftiridina difiere del de la presente invención.
• El documento WO 2003/097615 se refiere al tratamiento de trastornos fibroproliferativos mediante el uso de inhibidores de TGF-beta . La solicitud de patente internacional no divulga derivados de [1 , 8] naftiridina .
El documento WO 2004/010929 describe métodos para mejorar la función pulmonar mediante el uso de inhibidores de TGF-beta. La solicitud de patente internacional no divulga derivados de [1, 8] naftiridina .
El documento WO 2005/065691 se refiere al tratamiento de gliomas malignos con inhibidores de TGF-beta. La solicitud de patente internacional no divulga derivados de [1 , 8] aftiridina .
El documento US 2006/286408 trata sobre compuestos de [1 , 8] naftiridina y un dispositivo emisor de luz orgánica que la utiliza. No obstante, el patrón de sustitución de la parte de [1 , 8] naftiridina difiere del de la presente invención.
El documento 2007/016525 describe composiciones farmacéuticas para la prevención y el tratamiento de enfermedades complejas y su administración por medio de dispositivos médicos insertables. La solicitud de patente internacional no divulga derivados de [1, 8] naftiridina .
El documento WO 2010/033906 se refiere a la inducción eficiente de células madre pluripotentes mediante el uso de compuestos de molécula pequeña. La solicitud de patente internacional no divulga derivados de [1 , 8] naftiridina .
La solicitud de patente internacional PCT/EP2010/007743 está dirigida a derivados de hetaril- [1 , 8] naftiridina entre otros inhibidores de TGF-beta. No obstante, el patrón de sustitución de la parte de [1 , 8] naftiridina difiere del de la presente invención.
La mención de cualquier referencia en la presente solicitud no significa que la referencia pertenezca al arte previo relevante a la presente solicitud.
Breve Descripción de la invención La presente invención tiene por objeto proporcionar nuevos derivados de [1 , 8] naftiridina .
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en un aspecto al proporcionar compuestos de la fórmula (I) denotan, de modo independiente entre sí, o CR3, denota N o C, con preferencia, denota N o CR3, con mayor preferencia, denota N, denota C=C, NR4, C=N, 0, S, CH, N=N o N=C, con preferencia, denota C=C, N(R4)CO, NR4, C=N, O, C0N(R4), S, CH, N=N o N=C, con mayor preferencia, denota C=C, N(R4)C0, NR4, C=N, 0, C0N(R4) , S, CH o N=N, denota un arilo monocíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C o un heteroarilo monocíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de C y l, 2, 3, 4 Ó 5 átomos de N, 0 y/o S, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3 u OY, denota H, Hal, A, -(CYY)n-0Y, - (CYY) n-NYY, - (CYY)n-Het, SY, N02, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, -SO2-NYY, S(0)mA, -CO-Het, -0(CYY)n-OY, -0 (CYY) n-NYY, -O (CYY) n-Het , -NH-COOA, -NH-C0-NYY, -NH-C00- (CYY) n-NYY, -NH-C00- (CYY) n-Het , -NH-CO-NH- (CYY) n-NYY, -NH-CO-NH (CYY) n-Het , -0C0-NH- (CYY) n-NYY, -OCO-NH- (CYY) n-Het, CHO, COA, =S, =NY, =0 o un arilo monocíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C o un heteroarilo monocíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de C y l, 2, 3, 4 Ó 5 átomos de N, 0 y/o S, donde cada uno de arilo monocíclico y heteroarilo monocíclico puede estar sustituido, de modo independiente, con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3 u OY, denota H, OY, NYY o NY-COY, con preferencia, denota H, OY, NYY, NY-COY, NY-CO- (CYY) n-0Y, NY-COY-NYY, NY- (CYY)n-NYY, 0-(CYY)n-NYY u 0-(CYY)n-Het , denota H, A, - (CYY) Q-Het o - (CYY) Q-NYY, con preferencia, denota H, A, - (CYY) 0-Het , -(CYY)Q-NYY o -(CYY)o-0Y, denota H, con preferencia, denota H, A, OY, NYY o Het, denota H o A, con preferencia, en caso de que - (CYY)n/0-Y denota adicionalmente H, A u OH, denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, en donde 1, 2, 3, 4, 5, 6 Ó 7 átomos de H pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, por Hal y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, con O, S, SO, S02, un grupo -CY=CY- y/o un grupo -C=C- ; de modo alternativo, A denota cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, Het denota un heterociclo mono, bi- o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de C y l, 2, 3, 4 Ó 5 átomos de N, 0 y/o S, que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3, OY, Hal denota F, Cl, Br o I , m denota 0 , 1 ó 2 , n denota 0 , 1 , 2 , 3 ó , o denota 2, 3 ó 4, con preferencia, denota 0, 1, 2, 3 ó 4, con mayor preferencia, si Z es NR4, o adicionalmente denota 2, 3 ó 4, p denota 0 , 1 , 2 ó 3 , q denota 0, 1, 2 ó 3, con preferencia, siempre que se excluyan los siguientes compuestos descritos en el documento PCT/EP2010/007743 : (a) 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4-isoquinolin-4-il- [1, 8] naftiridina, (b) 4-isoquinolin-4-il-2- (6-metil-piridin-2-il) - [1, 8] naftiridina, (c) 4- [2- (2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-il] -[2,7] naftiridin-1-ilamina, (d) 4- [2- (2 , 5-difluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -[2 , 7] naftiridin-l-ilamina, (e) N-{4- [2- (2-fluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4-il] -[2 , 7] naftiridin-l-il}-acetamida, (f) 2- (2-fluoro-fenil) -4- [2 , 7] naftiridin-4-il-[1,8] naftiridina, (g) 5- [2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -[2,7] naftiridin-l-ilamina, (h) 5- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -[1 , 7] naftiridina, (i) 4- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -[2 , 7] naftiridin-l-ilamina, y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), con la condición de que W5 denote N y/o Z excluya N=C, es decir, Z denota C=C, N(R4)C0, NR4, C=N, O, CON(R4), S, CH o N=N, y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y modalidades anteriores, en donde Z está seleccionado del grupo que consiste en: (a) C=C, o (b) N(R4)CO, o (c) NR4, o (d) C=N, o (e) O, o (f) CON(R4), y, con preferencia, es C=C, y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y modalidades anteriores, en donde : (a) Wi, W3, 4 denotan de modo independiente entre sí, CR3, y 2 denota N, r (b) 2/ W3, 4 denotan de modo independiente entre sí, CR3, y Wi denota N, o (c) Wi, 2, 4 denotan de modo independiente entre sí, CR3, y 3 denota N, o (d) Wx, W2, 3, denotan de modo independiente entre sí, CR3, o (e) Wl7 W3 denotan de modo independiente entre sí, CR3, y W2, W4 denotan , y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y modalidades anteriores, en donde : R1 denota fenilo, que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3 u OY, y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y modalidades anteriores, en donde : R2 está ausente o denota H, A, Hal, -(CYY)n-OY, N02, (CYY)n-NYY, -(CYY)n-Het, -0- (CYY) n-Het , -0- (CYY) n-0Y, -0- (CYY)n-NYY, NY- (CYY)n-NYY, NY-COY o un heteroarilo monocíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de C y 1 , 2, 3, 4 ó 5 átomos de N, 0 y/o S, donde el heteroarilo monocíclico puede estar sustituido, de modo independiente, con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3 u OY, y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y modalidades anteriores, en donde : Wi, W3, W4 denotan de modo independiente entre sí, CR3, y 2 denota N, o Wi, W2, W3, W denotan de modo independiente entre sí, CR3, o Wi, 3, denotan de modo independiente entre sí, CR3, y W2, 4 denotan de modo independiente entre sí, N, y Z denota C=C, NR4 , C=N, 0 o N=C, y R1 denota fenilo, que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3 u OY, y R2 está ausente o denota H, A, -(CYY)n-OY, N02, - (CYY)n-NYY o -0(CYY)n-Het, y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
En una modalidad preferida, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y modalidades anteriores, en donde : Wi, 3 4 denotan de modo independiente entre sí, CR3, y 2, 5 denotan N, y Z denota C=C, y R1 denota fenilo, que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3 u OY, y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
En un aspecto, el objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente al proporcionar un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 5- [2- (5-Cloro-2-fluoro- fenil) -[1,8] naftiridin- Compuesto 11 4-il] - [2, 6]naftiridin- 1-ilamina 2- (5-Cloro-2-fluoro- fenil) -4-furo [2 , 3- Compuesto 12 c] piridin-3-il- [1,8] naftiridina 3- [2- (5-Cloro-2-fluoro- fenil) -[1,8] naftiridin- Compuesto 13 4-il] -furo [2,3- c] iridin-7-ilamina 5- [2- (2-Fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] - Compuesto 14 [2, 6] naftiridin-1- ilamina 8- [2- (2-Fluoro-fenil) - Compuesto 15 [1, 8]naftiridin-4-il] - quinazolin-4-ilamina 2- (2-Fluoro-fenil) -4- Compuesto 16 ( 8-nitro-isoquinolin-5- il) -[1,8] naftiridina 2- (2-Fluoro-fenil) -4- Compuesto 17 ( 8-metoxi-isoquinolin- 5-il) - [1, 8]naftiridina 4-[2-(2-Fluoro-fenil) - Compuesto 18 [1, 8]naftiridin-4-il] - pirido [3 , 4-d] pirimidina 2- (2-Fluoro-fenil) -4- Compuesto 19 isoquinolin-5-i1- [1, 8] naf iridina clorhidrato de 5- [2- (í (2, 5-Difluoro-fenil) - Compuesto 20 [1, 8]naftiridin-4-il] - C Ne ? [2, 6]naf iridin-l- F' ilamina clorhidrato de 5-[2-(6- Metil-piridin-2-il) - Compuesto 21 [1, 8]naftiridin-4-il] - [2,6] naftiridin-1- ilamina clorhidrato de 5- [2- (5- Cloro-2-fluoro-fenil) - Compuesto 22 [1, 8]naf iridin-4-il] - isoquinolin-8-ilamina ?? Compuesto 61 5- [2- (2-Fluoro-fenil) - Compuesto 62 [1, 8]naftiridin-4-il] - isoquinolin-6-ilamina 2- (2-Fluoro-fenil) -4- [8- (2-morfolin-4-il- Compuesto 63 etoxi) -isoquinolin-5- il] - [1 , 8] naftiridina 2- (2-Fluoro-fenil) -4- [5- (1-metil-lH-pirazol- Compuesto 64 4-il) -isoquinolin-8- il] - [1 , 8] naftiridina 4- [2- (5-Cloro-2-fluoro- fenil) -[1,8] naftiridin- Compuesto 81 4-il] -2- (2 , 3-dihidroxi- propil) -2H- [2,7] naftiridin-l-ona (2-{5-[2-(5-Cloro-2- fluoro-fenil) - Compuesto 82 [1, 8]naftiridin-4-il] - isoquinolin-8-iloxi}- etil) -dimetil-amina 2- (5-Cloro-2-fluoro- fenil) -4- (8-cloro- Compuesto 83 isoquinolin-5-il) - [1, 8] naftiridina 5- [2- (5-Metil-furan-2- il) - [1 , 8] naftiridin-4- Compuesto 84 il] - [2 , 6] naftiridin-1- ilamina N-{5-[2-(2-Fluoro- fenil) -[1,8] naftiridin- Compuesto 85 4-il] -isoquinolin-6- il}-acetamida (2-{5- [2-(5-Cloro-2- fluoro-fenil) - Compuesto 86 [1, 8]naftiridin-4-il] - isoquinolin-8-iloxi } - etil) -dietil-amina 5-(2-Fenil- [1, 8] naftiridin-4-il) - Compuesto 87 [2, 6]naftiridin-l- ilamina 2- (2-Fluoro-fenil) -4- Compuesto 88 (6-oxi- [2 , 6] naftiridin- 1-il) - [1, 8]naftiridina 4- [2- (5-Cloro-2-fluoro- fenil) -[1,8] naf iridin- Compuesto 89 4-il]-2H- [2 , 7] naftiridin-l-ona 5- [2- (2-Cloro-fenil) - [1, 8]naftiridin-4-il] - Compuesto 90 [2, 6] naftiridin-1- ilamina y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
Para evitar dudas, si el nombre químico y la estructura química de los compuestos antes ilustrados no se corresponden por error, se considera que la estructura química define no ambiguamente el compuesto.
Todos los compuestos revelados con anterioridad genérica o explícitamente, que incluyen los subgrupos/modalidades preferidos de la fórmula (I) revelada en la presente y los compuestos 1 a 120, se mencionan en la presente a continuación como compuestos de la (presente) invención.
La nomenclatura usada en la presente para definir los compuestos, en especial los compuestos de acuerdo con la invención, se basa en general en las reglas de la organización IUPAC para compuestos químicos y especialmente compuestos orgánicos.
Los términos indicados para explicar los compuestos anteriores de la invención siempre tienen los siguientes significados, salvo que se indique de otro modo en la descripción o en las reivindicaciones: El término "no sustituido" significa que el correspondiente radical, grupo o resto no tiene sustituyentes .
El término "sustituido" significa que el correspondiente radical, grupo o resto tiene uno o varios sustituyentes.
Cuando un radical tiene una pluralidad de sustituyentes y se especifica una selección de diversos sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan de modo independiente entre sí y no necesitan ser idénticos.
Los términos "alquilo" o "A", así como otros grupos que tienen el prefijo "alk" a los fines de esta invención se refieren a radicales hidrocarbonados saturados o insaturados acíclicos que pueden ser ramificados o de cadena lineal y tienen, con preferencia, 1 a 8 átomos de carbono, es decir, alcanilos Cx-Cio, alquenilos C2-Ci0 y alquinilos C2-Ci0. Los alquenilos tienen al menos un enlace doble C-C y alquinilos al menos un enlace triple C-C. Los alquinilos pueden tener adicionalmente al menos un enlace doble C-C. Los ejemplos de radicales alquilo apropiados son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, ter-pentilo, 2- o 3-metil-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tetradecilo, n-hexadecilo, n-octadecilo, n-icosanilo, n-docosanilo, etilenilo (vinilo) , propenilo (-CH2CH=CH2 -CH=CH-CH3, C (=CH2) -CH3) , butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, octadienilo, octadecenilo, octadec-9-enilo, icosenilo, icos-ll-enilo, (Z) -icos-ll-enilo, docosnilo, docos-13-enilo, (Z) -docos-13-enilo, etinilo, propinilo (-CH2-C=CH, -C=C-CH3) , butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo. Se prefiere en especial alquilo Ci_4. Un radical alquilo Ci_4 es, por ejemplo, un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo.
El término "cicloalquilo" a los fines de esta invención se refiere a grupos/radicales hidrocarbonados cíclicos no aromáticos saturados y parcialmente insaturados, que tienen 1 a 3 anillos, que contienen 3 a 20, con preferencia, 3 a 12, con máxima preferencia, 3 a 8 átomos de carbono. El radical cicloalquilo también puede ser parte de un sistema bi- o policíclico, donde, por ejemplo, el radical cicloalquilo se fusiona con un radical arilo, heteroarilo o heterociclilo tal como se define en la presente con cualquier miembro del anillo posible y deseado. El enlace con los compuestos de la fórmula general se puede efectuar a través de cualquier miembro del anillo posible del radical cicloalquilo. Los ejemplos de los radicales cicloalquilo apropiados son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclooctadienilo . Se prefieren en especial el cicloalquilo C3-C9 y el cicloalquilo C4-Ce. Un radical cicloalquilo C4-C8 es, por ejemplo, un ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo.
El término "heterociclilo" o "heterociclo" a los fines de esta invención se refiere a un sistema mono- o policíclico de 3 a 20, con preferencia, de 5 ó 6 a 14 átomos del anillo que comprenden átomos de carbono y 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos , en particular nitrógeno, oxígeno y/o azufre que son idénticos o diferentes. El sistema cíclico puede ser saturado, mono- o poliinsaturado, pero puede no ser aromático. En el caso de un sistema cíclico que consiste en al menos dos anillos, los anillos pueden estar fusionados o espiro o estar conectados de otra manera. Estos radicales "heterociclilo" pueden estar unidos a través de cualquier miembro del anillo. El término "heterociclilo" también incluye sistemas en los que el heterociclo es parte de un sistema bi- o policíclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, como cuando el heterociclo se fusiona con un grupo "arilo" , "cicloalquilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo" tal como se define en la presente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical heterociclilo. El enlace con los compuestos de la fórmula general se puede efectuar por medio de cualquier miembro posible del radical heterociclilo. Los ejemplos de radicales "heterociclilo" apropiados son pirrolidinilo, tiapirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxapiperazinilo, oxapiperidinilo, oxadiazolilo, tetrahidrofurilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tetrahidrotiofenilo, dihidropiranilo, dihidropiranilo, indolinilo, indolinilmetilo, imidazolidinilo, 2-aza-biciclo[2,2,2] octañilo .
El término "arilo" a los fines de esta invención se refiere a un sistema hidrocarbonado aromático mono- o policíclico con 3 a 14, con preferencia, 5 a 14, con mayor preferencia, 5 a 10 átomos de carbono. El término "arilo" también incluye sistemas en los que el ciclo aromático es parte de un sistema bi- o policíclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático, como donde el ciclo aromático está fusionado con un grupo "arilo", "cicloalquilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo" tal como se define en la presente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical arilo. El enlace con los compuestos de la fórmula general se puede efectuar a través de cualquier miembro posible del radical arilo. Los ejemplos de los radicales "arilo" apropiados son fenilo, bifenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo y antracenilo, pero asimismo indanilo, indenilo o 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo . El arilo más preferido es el fenilo .
El término "heteroarilo" a los fines de esta invención se refiere a un radical hidrocarbonado aromático mono- o policíclico de 3 a 15, con preferencia, de 5 a 14, con mayor preferencia, de 5, 6 ó 7 miembros que comprende al menos 1, de ser apropiado, también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos , con preferencia, nitrógeno, oxígeno y/o azufre, donde los heteroátomos son idénticos o diferentes. La cantidad de átomos de nitrógeno es, con preferencia, 0, 1, 2 ó 3 y la de los átomos de oxígeno y azufre es, de modo independiente, 0 ó 1. El término "heteroarilo" también incluye sistemas en los que el ciclo aromático es parte de un sistema bi- o policíclico saturado, parcialmente insaturado y/o aromático como cuando el ciclo aromático está fusionado con un grupo "arilo" , "cicloalquilo" , "heteroarilo" o "heterociclilo" tal como se define en la presente a través de cualquier miembro del anillo deseado y posible del radical heteroarilo. El enlace con los compuestos de la fórmula general se puede efectuar a través de cualquier miembro posible del radical heteroarilo. Los ejemplos del "heteroarilo" apropiado son acridinilo, benzdioxinilo, bencimidazolilo, benzisoxazolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, furanilo, furazanilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobencilfuranilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tiofenilo, triazinilo, triazolilo .
A los fines de la presente invención, los términos "alquil-cicloalquilo" , "cicloalquilalquilo" , "alquil-heterociclilo" , "heterociclilalquilo" , "alquil-arilo" , "arilalquilo" , "alquil-heteroarilo" y "heteroarilalquilo" significan que el alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo son cada uno como se definió con anterioridad y el radical cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está unido con los compuestos de la fórmula general a través de un radical alquilo, con preferencia, radical alquilo C!-C8, con mayor preferencia, radical alquilo C3.-C4.
El término "alquiloxi" o "alcoxi" a los fines de esta invención se refiere un radical alquilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son metoxi, etoxi y n-propiloxi, propoxi , isopropoxi. Se prefiere "alquil Ci-C4-oxi" con la cantidad indicada de átomos de carbono.
El término "cicloalquiloxi" o "cicloalcoxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical cicloalquilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi , cicloheptiloxi , ciclooctiloxi . Se prefiere el "cicloalquil C3-C9-oxi" con la cantidad indicada de átomos de carbono.
El término "heterocicliloxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical heterociclilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de las fórmulas generales es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son pirrolidiniloxi, tiapirrolidiniloxi , piperidiniloxi , piperaziniloxi .
El término "ariloxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical arilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son feniloxi, 2-naftiloxi, 1-naftiloxi, bifeniloxi, indaniloxi. Se prefiere feniloxi.
El término "heteroariloxi" a los fines de esta invención se refiere a un radical heteroarilo de acuerdo con la definición anterior que está unido con un átomo de oxígeno. La unión con los compuestos de la fórmula general es a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos son pirroliloxi, tieniloxi, furiloxi, imidazoliloxi , tiazoliloxi.
El término "carbonilo" o "resto de carbonilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo -C(O)-.
El término "alquilcarbonilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo "alquil-C (0) -" , de acuerdo con la fórmula, alquilo es como se define en la presente.
El término "alcoxicarbonilo" o "alquiloxicarbonilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo "alquil-O-C(0)-", de acuerdo con la fórmula, alquilo es como se define en la presente.
El término "alcoxialquilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo "alquil-O-alquil-" , de acuerdo con la fórmula, alquilo es como se define en la presente.
El término "haloalquilo" a los fines de esta invención se refiere a un grupo alquilo tal como se define en la presente que comprende al menos un sustituyente de átomo de carbono con al menos un halógeno tal como se define en la presente .
El término "halógeno" , "átomo de halógeno" , "sustituyente de halógeno" o "Hal" a los fines de esta invención se refiere a uno o, de ser apropiado, una pluralidad de átomos de flúor (F, fluoro) , bromo (Br, bromo) , cloro (Cl, cloro) o yodo (I, yodo). Las designaciones "dihalógeno" , "trihalógeno" y "perhalógeno" se refieren respectivamente a dos, tres y cuatro sustituyentes , donde cada sustituyente se puede seleccionar, de modo independiente, del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo. "Halógeno" significa, con preferencia, un átomo de flúor, cloro o bromo. El flúor es el más preferido, cuando los halógenos están sustituidos en un grupo alquilo (haloalquilo) o alcoxi (por ejemplo, CF3 y CF30) .
El término "hidroxilo" o "hidroxi" significa un grupo OH.
El término "composición" , como en composición farmacéutica, a los fines de esta invención, pretende abarcar un producto que comprende el (os) ingrediente (s) activo (s) y el (os) ingrediente (s) inerte (s) que componen el portador, además de cualquier producto que resulte, en forma directa o indirecta, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición formada al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los términos "administración" y "administrar" un compuesto se deben entender con el significado de proveer un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención según la necesidad individual.
Tal como se usa en la presente, la expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causará la respuesta biológica o médica buscada en un tejido, sistema, animal o humano, por ejemplo, por un investigador o médico clínico. Además, el término "cantidad terapéut camente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente que no recibió la cantidad, da por resultado un mejor tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o un descenso de la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye en su alcance las cantidades efectivas para aumentar la función fisiológica normal.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención se contemplan, ya sea en una mezcla o en una forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono. En consecuencia, pueden existir en forma de sus racematos, en forma de los enantiómeros y/o diastereómeros puros o en forma de mezclas de estos enantiómeros y/o diastereómeros. Las mezclas pueden tener cualquier relación de mezcla de los estereoisómeros.
Así, por ejemplo, los compuestos de la invención que tienen uno o varios centros de quiralidad y que se producen como racematos o como mezclas diastereoméricas se pueden fraccionar por medio de métodos conocidos per se en sus isómeros ópticos puros, es decir, enantiómeros o diastereómeros. La separación de los compuestos de la invención pueden tener lugar por separación en columna en fases quirales o no quirales o por recristalización en un solvente ópticamente activo de modo opcional o con uso de un ácido o base ópticamente activos o por derivación con un reactivo ópticamente activo como, por ejemplo, un alcohol ópticamente activo y la posterior eliminación del radical.
Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de sus isómeros de enlaces dobles como isómeros E o Z "puros" o en forma de mezclas de estos isómeros de enlaces dobles .
De ser posible, los compuestos de la invención pueden estar en forma de sus tautómeros, como tautómeros de ceto-enol.
Asimismo es posible para los compuestos de la invención estar en forma de cualquier profármaco deseado como, por ejemplo, esteres, carbonatos, carbamatos, ureas, amidas o fosfatos, en cuyos casos la forma en realidad biológicamente activa se libera sólo a través del metabolismo. Cualquier compuesto que se pueda convertir in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, compuestos de la invención) es un profármaco dentro del alcance y el espíritu de la invención.
Diversas formas de profármacos son bien conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en: (i) Wermut CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996,- (Ü) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; y (Üi) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development , Harwood Academic Publishers 1991.
Las referencias se incorporan en la presente por referencia.
También se sabe que las sustancias químicas se convierten en el organismo en metabolitos que, de ser apropiado, igualmente pueden producir el efecto biológico deseado -en algunas circunstancias, incluso en forma más pronunciada .
Cualquier compuesto biológicamente activo que se convirtió in vivo por metabolismo de cualquiera de los compuestos de la invención es un metabolito dentro del alcance y el espíritu de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden convertir, si tienen un grupo suficientemente básico como, por ejemplo, una amina secundaria o terciaria, con ácidos inorgánicos y orgánicos en sales. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se forman, con preferencia, con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yódico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido sulfoacético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido racémico, ácido málico, ácido embónico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido taurocólico, ácido glutárico, ácido esteárico, ácido glutámico o ácido aspártico. Las sales que se forman son, ínter alia, clorhidratos, cloruros, bromhidratos , bromuros, yoduros, sulfatos, fosfatos, metansulfonatos, tosilatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, sulfoacetatos , triflatos, oxalatos, malonatos, maleatos , succinatos, tartratos, malatos, embonatos, mandelatos, fumaratos, lactatos, citratos, glutaratos, estearatos, aspartatos y glutamatos. La estequiometría de las sales formadas a partir de los compuestos de la invención pueden ser más bien un múltiplo de uno integral o no integral.
Los compuestos de la invención se pueden convertir, si contienen un grupo suficientemente ácido como, por ejemplo, el grupo carboxi , ácido sulfónico, ácido fosfórico o un grupo fenólico, con bases inorgánicas y orgánicas en sus sales fisiológicamente toleradas. Los ejemplos de bases inorgánicas apropiadas son amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y de bases orgánicas son etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, deshidroabietilamina , ciclohexilamina , dibenciletilendiamina y lisina. La estequiometría de las sales formadas a partir de los compuestos de la invención puede ser más bien un múltiplo de uno integral o no integral .
Asimismo es posible para los compuestos de la invención estar en forma de sus solvatos y, en particular, hidratos que se pueden obtener, por ejemplo, por cristalización en un solvente o de solución acuosa. También es posible además combinar una, dos, tres o cualquier cantidad de moléculas de solvato o agua con los compuestos de la invención para dar solvatos e hidratos .
Por "solvato" se entiende un hidrato, un alcoholato u otro solvato de cristalización.
Se sabe que las sustancias químicas forman sólidos que existen en diferentes estados de orden que mencionan como formas polimórficas o modificaciones. Las diversas modificaciones de una sustancia polimórfica puede diferir mucho en sus propiedades físicas. Los compuestos de la invención pueden existir en diversas formas polimórficas y ciertas modificaciones pueden ser además metaestables . Se debe considerar que todas estas formas polimórficas de los compuestos pertenecen a la invención.
Los compuestos de la invención se caracterizan sorprendentemente por una inhibición fuerte y/o selectiva de proteínas consumidoras de ATP, con preferencia, tirosina cinasas y serina/treonina cinasas, con mayor preferencia, TGF-beta, RON, TAK1, CHK2 , PDK1 , Met, PKD1, MINK1 , SAPK2-al a, SAPK2-beta, MKK1, GCK, HER4 , ALK1 , ALK2 , ALK4 , ALK5 y TbR de tipo II. Se prefiere más inhibir serina/treonina cinasas. Las cinasas de máxima preferencia para inhibir son la cinasa TGF-beta receptora, RON, TAK1 , PKD1 , MINK1 , SAPK2-alfa, SAPK2-beta y/o CHK2, con mucha preferencia, cinasa TGF-beta receptora.
Debido a su inhibición de enzimas sorprendentemente fuerte y/o selectiva, los compuestos de la invención se pueden administrar ventajosamente en menores dosis en comparación con otros inhibidores menos potentes o selectivos del arte anterior mientras se logran efectos biológicos deseados equivalentes o incluso superiores. Además, tal reducción de la dosis puede conducir ventajosamente a menos o incluso ningún efecto adverso médico. Por otra parte, la gran selectividad de inhibición de los compuestos de la invención se puede traducir en una reducción de los efectos colaterales no deseados por sí mismos, sin tener en cuenta la dosis aplicada .
Los compuestos de la invención que son inhibidores de la proteína que consume ATP tienen en general una constante de inhibición IC50 inferior a aproximadamente 10 µ? y con preferencia, inferior a aproximadamente 1 µ?.
Los compuestos de acuerdo con la invención exhiben con preferencia una actividad biológica ventajosa que se demuestra con facilidad en ensayos a base de enzimas, por ejemplo, ensayos tal como se describen en la presente. En tales ensayos a base de enzimas, los compuestos de acuerdo con la invención exhiben con preferencia y causan un efecto de inhibición que usualmente se documenta con valores de IC50 en un intervalo apropiado, con preferencia, en el intervalo micromolar y con mayor preferencia, en el intervalo nanomol r .
Tal como se trata en la presente, estas vías de señalización son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos de acuerdo con la invención son de utilidad en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que son dependientes de las vías de señalización por interacción con una o varias de las vías de señalización. La presente invención se refiere, por ello, a compuestos de acuerdo con la invención como promotores o inhibidores, con preferencia, como inhibidores, de las vías de señalización descritas en la presente, en particular, la vía de señalización de TGF-ß.
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proporcionar el uso de un compuesto de la invención para inhibir las proteínas que consumen ATP, con preferencia, cinasa TGF-beta receptora, RON, TAK1, PKD1, MINK1 , SAPK2-alfa, SAPK2-beta y/o CHK2.
Los términos "inhibir, inhibición y/o retraso" se refieren, a los fines de la presente invención, a lo siguiente: "inhibir, inhibición y/o retraso" parcial o total. En este caso, está dentro del conocimiento medio de un especialista en el arte medir y determinar tal inhibir, inhibición y/o retraso por medio de los métodos usuales de medición y determinación. Así, un inhibir, inhibición y/o retraso parcial, por ejemplo, se puede medir y determinar en relación con un inhibir, inhibición y/o retraso completo.
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un proceso para la preparación de un compuesto de la invención, que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde R6 denota Hal o B(OH)2, y R1, R5, q y Hal tienen el significado definido con anterioridad, con un compuesto de la fórmula (III) en donde R7 denota Hal, ácido borónico o un éster de ácido borónico, y R2, p, Z, i, V¡2, W3, W4, W5 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, para obtener el compuesto de la fórmula (I) en donde R1, R2, R5, p, q, Z, Wi, 2, W3, W4 y 5 tienen el significado definido con anterioridad, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) en donde R1, R2, R5, p, q, Z, Wi, W3, W4 y W5 tienen el significado definido con anterioridad, con cloruro de alquil- o arilsulfonilo, tales como cloruro de metansulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo, piridina o alquil-piridina y una alquilamina primaria, tales como etanolamina, propilamina o butilamina, para obtener el compuesto de la fórmula (?') y/o (!'') en donde R1, R2, R5, p, q, Z, Wi, W3, 4 y W5 tienen el significado definido con anterioridad y para la fórmula (?') x es CR3 siendo R3 NYY e siendo Y H y 2 es N y para la fórmula (I'') W3 es CR3, siendo R3 NYY e Y siendo H y W2 es N, y opcionalmente (c) convertir una base o un ácido del compuesto de la fórmula (I), (?') o (I'') en una de sus sales.
Algunos productos crudos se sometieron a cromatografía estándar usando mezclas solventes con metanol, etanol, isopropanol, n-hexano, ciclohexano, diclorometano, n-heptano o éter de petróleo, respectivamente.
Para una mayor descripción detallada de los procesos de preparación, también referirse a los ejemplos y a la siguiente descripción general de las condiciones preferidas.
Una sal fisiológicamente aceptable de un compuesto de la invención también se puede obtener aislando y/o tratando el compuesto de la invención obtenido por medio de la reacción descrita con un ácido o una base.
Los compuestos de la invención y también los materiales iniciales para su preparación se preparan por los métodos descritos en los ejemplos o por métodos conocidos per se, tal como se describe en la bibliografía (por ejemplo en trabajos estándar tales como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York) , para ser precisos, en condiciones de reacción conocidas y adecuadas para las reacciones. También se pueden usar variantes conocidas per se, pero no mencionadas en la presente con mayor detalle.
Si se desea, los materiales de inicio para el proceso reivindicado también se pueden formar in situ sin aislarlos de la mezcla de reacción, pero en cambio convertirlos inmediatamente en los compuestos de la invención. Por otra parte, es posible realizar la reacción por etapas.
De preferencia, la reacción de los compuestos se lleva a cabo en la presencia de un solvente adecuado, que de preferencia es inerte en las respectivas condiciones de reacción. Los ejemplos de solventes adecuados son hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloretileno, 1 , 2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol , n-butanol o ter-butanol ; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol, tales como monometil- o monoetiléter de etilenglicol o dimetiléter de etilenglicol (diglime) ; cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) o N-metilopirrolidinona (NMP) ; nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tales como acetato de etilo, o las mezclas de los solventes o mezclas con agua. En general se prefieren los solventes polares. Los ejemplos de solventes polares adecuados son hidrocarburos clorados, alcoholes, éteres de glicol, nitrilos, amidas y sulfóxidos o sus mezclas. De mayor preferencia son las amidas, especialmente dimetilformamida (DMF) .
Tal como se estableció con anterioridad, la temperatura de reacción es de entre aproximadamente -100°C y 300°C, según la etapa de reacción y las condiciones usadas.
Los tiempos de reacción en general están en el intervalo entre algunos minutos y varios días, según la reactividad de los respectivos compuestos y las respectivas condiciones de reacción. Los tiempos de reacción adecuados se determinan con facilidad mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo monitoreo de la reacción. Sobre la base de las temperaturas de reacción dadas con anterioridad, en general los tiempos de reacción adecuados se encuentran en el intervalo de entre 10 min y 48 h.
Una base de un compuesto de la invención puede ser convertida en la sal por adición de ácido asociada mediante un ácido, por ejemplo, por reacción de cantidades equivalentes de la base y el ácido en un solvente de preferencia inerte, tal como etanol, seguido de evaporación. Los ácidos adecuados para esta reacción son, en particular, los que dan sales fisiológicamente aceptables.. En consecuencia, es posible usar ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido ditiónico, ácido nítrico, ácidos halohídricos , tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácidos fosfóricos, tales como, por ejemplo, ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, además de ácidos orgánicos, en particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos monobásicos o polibásicos carboxílieos , sulfónicos o sulfúricos, por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trimetoxibenzoico, ácido adamantanocarboxílico, ácido p-toluenosulfónico, ácido glicólico, ácido embónico, ácido clorofenoxiacético, ácido aspártico, ácido glutámico, prolina, ácido glioxílico, ácido palmítico, ácido paraclorofenoxiisobutírico, ácido ciclohexanocarboxílico, glucosa-l-fosfato, ácidos naftalenomono y disulfónicos o ácido laurilsulfúrico .
Las sales con ácidos fisiológicamente inaceptables, por ejemplo picratos, se pueden usar para aislar y/o purificar los compuestos de la invención.
Por otra parte, los compuestos de la invención se pueden convertir en las correspondientes sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos , o en las correspondientes sales de amonio, mediante bases (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio) . Las sales adecuadas son además las sales de amonio sustituidas, por ejemplo las sales de dimetil-, dietil- y diisopropilamonio, las sales de monoetanol, dietanol y diisopropanolamonio, las sales de ciclohexil- y diciclohexilamonio, las sales de dibenciletilenodiamonio, además, por ejemplo, de las sales con arginina o lisina.
Si se desea, las bases libres de los compuestos de la invención se pueden liberar de sus sales por tratamiento con bases fuertes, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio, siempre que no haya otros grupos ácido presentes en la molécula. En los casos en los cuales los compuestos de la invención tienen grupos ácido libres, la formación de sales también se puede lograr por tratamiento con bases. Las bases adecuadas son hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos o bases orgánicas en la forma de aminas primarias, secundarias o terciarias.
Cada etapa de reacción descrita en la presente puede ser seguida opcionalmente por uno o más procedimientos de elaboración y/o procedimientos de aislamiento. Los procedimientos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo de trabajos estándar, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) . Los ejemplos de los procedimientos incluyen, sin limitaciones, evaporación de un solvente, destilación, cristalización, cristalización fraccionada, procedimientos de extracción, procedimientos de lavado, procedimientos de digestión, procedimientos de filtración, cromatografía, cromatografía por HPLC y procedimientos de secado, especialmente procedimientos de secado en vacío y/o temperatura elevada.
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un medicamento que comprende al menos un compuesto de la invención.
El objeto de la presente invención se resolvió sorprendentemente en otro aspecto al proveer un medicamento que comprende al menos un compuesto de la invención para usar en el tratamiento y/o prevención de condiciones fisiológicas y/o fisiopatológicas seleccionadas del grupo que consiste en: "cáncer, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos , carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores que se originan desde el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas , neuroblastomas , cáncer de estómago, cáncer de riñon, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores del tejido conectivo, sarcomas del tejido blando, tumores de páncreas, tumores de hígado, tumores de cabeza, tumores de cuello, cáncer de laringe, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, osteosarcomas , retinoblastomas , timoma, cáncer testicular, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales , carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, carcinomas de cérvix, cáncer de cuerpo uterino, carcinomas de cuerpo, carcinomas endometriales , cáncer de la vejiga urinaria, cáncer del tracto urogenital, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, basaliomas, espinaliomas , melanomas, melanomas intraoculares , leucemias, leucemia monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfática aguda, linfornas, enfermedades oftálmicas, neovascularización coroidal, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, rechazo de trasplante, crecimiento metastásico, fibrosis, reestenosis, infección por HIV, aterosclerosis , inflamación y trastornos de curación de heridas, angiogénesis , sistema cardiovascular, huesos, SNC y/o SNP" . Un correspondiente uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de las condiciones antes mencionadas pretende estar comprendido. También pretende estar comprendido un correspondiente método de tratamiento de administración de al menos un compuesto de la invención a un paciente que lo necesita.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más sustancias activas (ingredientes, fármacos) en el tratamiento, prevención, supresión o alivio de enfermedades o condiciones patológicas para las cuales los compuestos de la invención o las demás sustancias son útiles. Generalmente, la combinación de los fármacos es más segura o más efectiva que cada uno de los fármacos solo, o la combinación es más segura o más efectiva de lo que habría de esperar sobre la base de las propiedades aditivas de cada fármaco individual. Tales otros fármacos se pueden administrar por una vía y en una cantidad comúnmente usados contemporáneamente o en secuencia con un compuesto de la fórmula estructural I. Cuando un compuesto de la invención se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere un producto de combinación que contiene tales otros fármacos y el compuesto de la invención. Sin embargo, la terapia de combinación también incluye terapias en las cuales el compuesto de la invención y uno o más de otros fármacos se administran con esquemas superpuestos diferentes. Se contempla que cuando se usa en combinación con otros ingredientes activos, el compuesto de la presente invención o el otro ingrediente activo o ambos se puede usar efectivamente en dosis más bajas que cuando cada uno se usa solo. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la invención.
Los ejemplos de las demás sustancias activas (ingredientes, fármacos) que se pueden administrar en combinación con un compuesto de la invención, y administrar por separado o en la misma composición farmacéutica, incluyen, sin limitaciones, las clases de compuestos y compuestos específicos enumerados en la Tabla 1: Tabla 1 Agentes Ciclofosfamida Lomustina alquilantes Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina elfalano Estramustinfosfato Hexametilme1amina Mecloretamina Tiotepa Estreptozocina Clorambucilo Temozolomida Dacarbazina Semustina Carmustina Agentes de Cisplatino Carboplatino platino Oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED) Espiroplatino Lobaplatino Carboxiftalatoplatino (AeternaZentaris) Tetraplatino Satraplatino (Johnson Ormiplatino Matthey) Iproplatino BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabolito Azacitidina Tomudex s Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformicina 5-Fluoruracilo Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2-Clorodesoxiadenosina Raltitrexede 6-Mercaptopurina Hidroxiurea 6-Tioguanina Decitabina (SuperGen) Citarabina Clofarabina 2-Fluorodesoxicitidina (Bioenvision) Metotrexato Iroful eno (MGI Pharma) Idatrexato DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho) Inhibidores de Amsacrina Rubitecano (SuperGen) topoisomerasa Epirrubicina Mesilato de exatecano Etopósido (Daiichi) Tenipósido o Quinamed (ChemGenex) mitoxantrona Gimatecano (Sigma-Tau) Irinotecano (CPT-11) Diflomotecano (Beaufour- 7-Etil-10- Ipsen) hidroxicamptotecina TAS-103 (Taiho) Topotecane Elsamitrucina (Spectrum) Dexrazoxanet J-107088 (Merck & Co) (TopoTarget) BNP-1350 (BioNumerik) Pixantrona CKD-602 (Chong Kun Dang) (Novuspharrna) KW-2170 (Kyowa Hakko) Análogo de rebeccamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna) Antibióticos Dactinomicina Amonafide antitumorales (actinomicina D) Azonafide Doxorrubicina Antrapirazol (adriamicina) Oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de bleomicina Daunorrubicina (Blenoxan) (daunomicina) Ácido de bleomicina Epirrubicina Bleomicina A Terarrubicina Bleomicina B Idarrubicina Mitomicina C Rubidazona MEN-10755 (Menarini) Plicamicinp GPX-100 (Gem Porfiromicina Pharmaceuticals) Cianomorfo1inodoxorrubic ina Mitoxantrona (novantrona) Agentes Paclitaxel SB 408075 antimitóticos Docetaxel (GlaxoSmithKline) Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Cell Vincristina Therapeutics) Vinorelbina IDN 5109 (Bayer) Vindesina A 105972 (Abbott) Dolastatina 10 (NCI) A 204197 (Abbott) Rizoxina (Fujisawa) LU 223651 (BASF) Mivobulina (Warner- D 24851 (ASTA Medica) Lambert) ER-86526 (Eisai) Cemadotina (BASF) Combretastatina A4 (BMS) RPR 109881A (Aventis) Isohomohalicondrina-B TXD 258 (Aventis) (PharmaMar) Epotilona B (Novartis) ZD 6126 (AstraZeneca) T 900607 (Tularik) PEG-Paclitaxel (Enzon) T 138067 (Tularik) AZ10992 (Asahi) Criptoficina 52 (Eli !DN-5109 (Indena) Lilly) AVLB (Prescient Vinflunina (Fabre) NeuroPharma) Auristatina PE (Teikoku Azaepotilona B (BMS) Hormone) BNP- 7787 (BioNumerik) BMS 247550 (BMS) Profármaco CA-4 BMS 184476 (BMS) (OXiGENE) BMS 188797 (BMS) Dolastatina-10 (NrH) Taxoprexina (Protarga) CA-4 (OXiGENE) Inhibidores de aminoglutetimida Exemestano aromatasa Letrozol Atamestano Anastrazol (BioMedicines) metaloproteina Laboratories) BMS-275291 (Celltech) sa / Marimastat (British Tezacitabina (Aventis) inhibidores de Biotech) Didox (Molecules for la Maltolato de galio Health) ribonucleósido (Titán) reductasa Triapina (Vion) Agonistas/ Virulizina (Lorus Revimide (Celgene) antagonistas Therapeutics) de T F-alfa CDC-394 (Celgene) Antagonistas Atrasentano (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) del receptor ZD-4054 (AstraZeneca) de endotelina-A Agonistas del Fenretinide (Johnson & Alitretinoína (Ligand) receptor de Johnson) ácido LGD-1550 (Ligand) retinoico Inmunomodulado Interferón Terapia con dexosoma res Oncofago (Antigenics) (Anosys) GMK (Progenies) Pentrix (Australian Vacuna Cáncer antiadenocarcinoma Technology) (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) Vacuna anticáncer JRX-2 (Immuno-Rx) (Intercell) PEP-005 (Peplin Biotech) Norelina (Biostar) Vacuna Synchrovax (CTL BLP-25 (Biomira) Immuno) MGV (Progenies) Vacuna antimelanoma (CTL 13-Aletina (Dovetail) Immuno) CLL-Thera (Vasogen) Vacuna p21-RAS (GemVax) Agentes Estrógenos Prednisona hormonales y Estrógenos conjugados Metilprednisolona antihormonales Etinilestradiol Prednisolona Clorotrianiseno aminoglutetimida Idenestrol Leuprolida Hidroxiprogesteroncaproa Goserelina to Leuporelina Medroxiprogesterona Cetrorelix Testosterona Bicalutamida Propionato de Flutamida testosterona Octreotida Fluoximesterona Nilutamida Metiltestosterona Mitotano Dietilstilbestrol P-04 (Novogen) Megestrol 2-Metoxiestradiol Tamoxifeno (EntreMed) Toremofina Arzoxifeno (Eli Lilly) Dexametasona Agentes Talaporfina (Light Pd-Bacteriofeoforbida fotodinámicos Sciences) (Yeda) Theralux Texafirina de lutecio (Theratechnologies) (Pharmacyclies) Motexafina gadolinio Hipericina (Pharmacyclies) Inhibidores de Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) tirosina Leflunomida CEP- 701 (Cephalon) cinasa (Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon) ZD1839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis) Science) Fenoxodiol 0 Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech) Escualamina (Genaera) C225 (ImClone) SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex) ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-447 (Medarex) Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) PKI166 (Novartis) IMC-1C11 (ImClone) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Otros agentes SR-27897 (inhibidor de BCX-1777 (inhibidor de CCK-A, Sanofi- PNP, BioCryst) Synthelabo) Ranpirnasa (estimulante Tocladesina (agonista de de ribonucleasa, AMP cíclico, Ribapharm) Alfacell) Alvocidib (inhibidor de Galarubicina (inhibidor CDK, Aventis) de la síntesis de ARN, CV-247 (inhibidor de Dong-A) COX-2, Ivy Medical) Tirapazamina (agente de P54 (inhibidor de COX-2, reducción, SRI Phytopharm) International) CapCell™ (estimulante de N-Acetilcisteína (agente CYP450, Bavarian Nordic) de reducción, Zambón) GCS-IOO (antagonista de R-Flurbiprofeno gal3, GlycoGenesys) (inhibidor de NF-kappaB, Inmunógeno G17DT Encoré) (inhibidor de gastrina, 3CPA (inhibidor de NF-Aphton) kappaB, Active Biotech) Efaproxiral (oxigenador, Seocalcitol (agonista Allos Therapeutics) del receptor de vitamina PI-88 (inhibidor de D, Leo) heparanasa, Progen) 131-I-TM-601 Tesmilifeno (antagonista (antagonista de ADN, de histamina, Y TransMolecular) BioSciences) Eflornitina (inhibidor Histamina (agonista del de ODC, ILEX Oncology) receptor de histamina- Ácido minodrónico H2 , Maxim) (inhibidor de Tiazofurina (inhibidor osteoclastos, de IMPDH, Ribapharm) Yamanouchi) Cilengitida (antagonista Indisulam (estimulante de integrina, Merck de p53, Eisai) KGaA) Aplidina (inhibidor de SR-31747 (antagonista de PPT, PharmaMar) IL-1, Sanofi-Synthelabo) Rituximab (anticuerpo de CCI-779 (inhibidor de CD20, Genentech) mTOR cinasa, Wyeth) Gemtuzumab (anticuerpo Exisulind (inhibidor de de CD33, Wyeth Ayerst) PDE-V, Cell Pathways) PG2 (mejorador de CP-461 (inhibidor de hematopoyesis, PDE-V, Cell Pathways) Pharmagenesis) AG-2037 (inhibidor de Immunol™ (irrigación GART, Pfizer) oral de triclosano, WX-UK1 (inhibidor de Endo) activador de Triacetiluridina plasminógeno, Wilex) (profármaco de uridina, PBI-1402 (estimulante de Wellstat) PMN, ProMetic SN-4071 (agente LifeSciences) sarcomatoso, Signature Bortezomib (inhibidor de BioScience) proteasoma, Millennium) TransMID-107™ SRL-172 (estimulante de (Immunotoxine, KS células T, SR Pharma) Biomedix) TLK-286 (inhibidor de PCK-3145 (mejorador de glutatión-S-transferasa, la apoptosis, Procyon) Telik) Doranidazol (mejorador PT-100 (agonista del de la apoptosis, Pola) factor de crecimiento, CHS-828 (agente Point Therapeutics) citotóxico, Leo) Midostaurina (inhibidor Ácido trans-retinoico de PKC, Novartis) (diferenciador, NIH) Briostatina-1 MX6 (mejorador de la (estimulante PKC, GPC apoptosis, MAXIA) Biotech) Apomina (mejorador de la CDA-II (mejorador de la apoptosis, ILEX apoptosis, Everlife) Oncology) SDX-101 (mejorador de la Urocidina (mejorador de apoptosis, Salmedix) la apoptosis, Bioniche) Ceflatonina (mejorador Ro-31-7453 (mejorador de de la apoptosis, la apoptosis, La Roche) ChemGenex) Brostalicina (mejorador de la apoptosis, Pharmacia) En una modalidad preferida, un compuesto de la invención se administra en combinación con uno o varios agentes antitumorales conocidos, tales como los siguientes: moduladores del receptor de estrógenos, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor de retinoides, citotóxicos, agentes antiproliferativos , inhibidores de la prenil proteína transferasa, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa , inhibidores de la HIV proteasa, inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de la angiogénesis . Los compuestos de las presentes invenciones son particularmente apropiados para la administración al mismo tiempo como radioterapia.
Los compuestos de la invención son muy apropiados, en particular, para administrar en combinación con radioterapia. Los efectos sinérgicos de la inhibición de VEGF en combinación con radioterapia son bien conocidos por el especialista en el arte (documento O 00/61186) .
La expresión "moduladores de receptores de estrógenos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que intervienen o inhiben la unión de estrógenos con el receptor, independientemente del modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de estrógenos incluyen, pero sin limitación, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrant, propanoato de 4- [7- (2 , 2-dimetil-l-oxopropoxi-4-metil-2- [4- [2- ( 1-piperidinil ) etoxi] fenil] -2H-l-benzopiran-3-il] fenil-2 , 2-dimetilo, 4,4' -dihidroxibenzofenon-2 , 4-dinitrofenilhidrazona y SH646.
La expresión "moduladores de receptores de andrógenos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de andrógenos con el receptor de andrógenos, independientemente de modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de andrógenos son finasterida y otros inhibidores de 5-alfa-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol y acetato de abiraterona.
La expresión "moduladores de receptores de retinoides" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que interfieren o inhiben la unión de retinoides con el receptor de retinoides, independientemente de modo de acción. Los ejemplos no limitativos de moduladores de receptores de retinoides are bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico , alfa-difluorometilornitina , ILX23-7553, trans-N- (4 ' -hidroxifenil) retinamida y N-4-carboxifenilretinamida .
La expresión "citotóxicos" en el curso de la presente invención se refiere a compuestos que producen primariamente la muerte celular a través de una acción directa sobre la o las funciones celulares o que interfieren o inhiben la miosis celular, tales como agentes alquilantes, factores de necrosis tumoral, agentes intercalantes, inhibidores de microtubulina e inhibidores de la topoisomerasa . Los ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitación, tirapazimina, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcita, ranimustina, fotemustina, nedaplatino, oxaliplatino, temozolomida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatino, irofulveno, dexifosfamida , cis-amindicloro (2-metilpiridin) platino, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloruro de (trans , trans , trans) -bis-mu- (hexan-1, 6-diamin) -mu- [diamin-platino (II) ]bis [diamin (cloro) platino (II)], diarizidinilespermina, trióxido de arsénico, 1- ( ll-dodecilamino-10-hidroxiundecil ) -3 , 7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, dauno-rrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pinafida, valrrubicina , amrubicina, antineoplastona , 3 ' -desamino-3 ' -morfolino-13-desoxo-10-hidroxicarminomicina, annamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755 y 4-desmetoxi-3-desamino-3-aziridinil-4-metilsulfonil-daunorrubicina (ver el documento WO 00/50032) .
Los ejemplos no limitativos de inhibidores de la microtubulina incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3' , 4 ' -dideshidro-4 ' -desoxi-8 ' -norvincaleucoblastiná, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, B S184476, vinflunina, criptoficiña, 2,3,4,5, 6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-metoxifenil) bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolinet- butilamida, TDX258 y BMS188797.
Los ejemplos no limitativos de inhibidores de topoisomerasa son, por ejemplo, topotecano, hicaptamina, iri-notecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3 ' , 4 ' -O-exobenciliden-chartreusina , 9-metoxi-N, N-dimetil-5-nitropirazolo [3 , 4 , 5-kl] acridin-2- (6H) ropanamina, l-amino-9-etil-5-fluoro-2 , 3-dihidro-9-hidroxi-4-metil-lH, 12H-benzo [de] pirano [3 ' , 4' :b, 7] indolizino [1 , 2b] quinolin- 10, 13 (9H, 15H) -diona, lurtotecano, 7- [2- (N-isopropilamino) etil] - (20S) camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etopósido, tenipósido, sobuzoxano, 2 ' -dimetilamino-2 ' -deoxietopósido, GL331, N- [2- (dimetilamino) etil] -9-hidroxi-5 , 6-dimetil-6H-pirido [4 , 3-b] carbazol-l-carboxamida , asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N- [2- (dimetilamino) etil] -N-metilamino] etil] -5- [4-hidroxi-3, 5-dimetoxifenil] -5, 5a, 6, 8, 8a, 9-hexohidro-furo (3 ' , ' : 6 , 7)nafto (2 , 3-d) -1, 3-dioxol-6-ona, 2,3- (metilen-dioxi) -5-metil-7-hidroxi-8-metoxibenzo [c] fenantridinio, 6 , 9-bis [ (2-aminoetil ) amino] benzo [g] isoquinolin-5 , 10-diona, 5- (3-aminopropilamino) -7 , 10-dihidroxi-2- (2-hidroxietilaminometil) -6H-pirazólo [4,5, 1-de] acridin-6-ona, N- [1- [2- (dietilamino) -etilamino] -7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil] formamida, N- (2- (dimetilamino) etil) acridin-4-carboxamida, 6- [ [2- (dimetilamino) etil] amino] -3-hidroxi-7H-indeno [2 , 1-c] quinolin-7-ona y dimesna.
Los ejemplos no limitativos de agentes antiproliferativos son oligonucleótidos antisentido de ARN y ADN como puede ser G3139, ODN698, RVASKRAS , GEM231 e INX3001, así como los antimetabolitos como puede ser enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato sódico de fosteabina, raltitrexed, paltitrexida , emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2 ' -desoxi-2 ' -metilidencitidina, 2'-fluorometilen-2 ' -desoxicitidina , N-[5-(2,3-dihidrobenzofuril) sulfonil] -N' - (3 , 4-diclorofenil) urea, N6- [4-desoxi-4- [N2- [2(E) ,4 (E) -tetradecadienoil] glicilamino] -L-glicero-B-L-manoheptopiranosil] adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4- [2-amino-4-oxo-4,6,7, 8-tetrahidro-3H-pirimidino [5 , 4-b] -1 , 4-tiazin-6-il- (S) -etil] -2 , 5-tienoil-L-glutámico, aminopterina, 5-fluorouracilo, alanosina, éster etílico del ácido ll-acetil-8- (carbamoiloximetil ) -4-formil-6-metoxi-14-oxa-l , 11-diazatetra-ciclo (7.4.1.0.0) tetradeca-2 , 4 , 6-trien-9-ilacético, swainson-ina, lometrexol, dexrazoxana, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-l-B-D-arabinofuranosilcitosina y 3-aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona .
Los "agentes antiproliferativos" también comprenden otros anticuerpos monoclonales contra los factores de crecimiento tal como se ejemplificaron ya bajo "inhibidores de la angiogénesis" , como puede ser trastuzumab, así como genes supresores de tumores tales como p53.
En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento de acuerdo con los aspectos y las modalidades anteriores, en donde tal medicamento comprende al menos una sustancia adicional farmacológicamente activa (fármaco, ingrediente) .
En una modalidad preferida, la al menos una sustancia farmacológicamente activa es una sustancia como la descrita en la presente.
En otro aspecto de la invención, se provee un medicamento de acuerdo con los aspectos y las modalidades anteriores, en donde el medicamento se aplica antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia adicional farmacológicamente activa.
En una modalidad preferida, la al menos una sustancia farmacológicamente activa es una sustancia como la descrita en la presente .
En otro aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención .
En una modalidad preferida, la composición farmacéutica contiene al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, coadyuvantes, diluyentes, portadores fisiológicamente aceptables y/o una sustancia farmacéuticamente activa adicional distinta de los compuestos de la invención.
En otro aspecto de la invención, se revela una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención, al menos una sustancia farmacológicamente activa distinta de los compuestos de la invención descritos en la presente, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la presente invención es un proceso para la fabricación de las composiciones farmacéuticas, caracterizado porque uno o más compuestos de acuerdo con la invención y uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, coadyuvantes, diluyentes, portadores y agentes farmacéuticamente activos sólidos, líquidos o semilíquidos distintos de los compuestos de acuerdo con la invención, se convierten en una forma de dosificación adecuada.
En otro aspecto de la invención, se provee un kit que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la invención y/o al menos una composición farmacéutica como se describe en la presente y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otra sustancia farmacológicamente activa distinta de los compuestos de la invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio que logre su fin propuesto. Por ejemplo, la administración puede ser por vía oral, parenteral, tópica, enteral, intravenosa, intramuscular, inhalatoria, nasal, intraarticular , intraespinal , transtraqueal , transocular, subcutánea, intraperitoneal , transdérmica o bucal. Alternativamente, o concurrentemente, la administración puede ser por la vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, la salud y el peso del receptor, el tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, la frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. Se prefiere la administración parenteral. La administración oral se prefiere en especial.
Las formas de dosificación adecuadas incluyen, sin limitaciones cápsulas, comprimidos, pastillas, grageas, semisólidos, polvos, gránulos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, inhalantes, inyecciones, cataplasmas, geles, cintas, gotas oculares, soluciones, jarabes, aerosoles, suspensiones, emulsiones, que se pueden producir de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo tal como se describe a continuación: comprimidos : mezcla de ingrediente/s activos y auxiliares, compresión de la mezcla en comprimidos (compresión directa) , opcionalmente granulación de parte de la mezcla antes de la compresión. cápsulas: mezcla de ingrediente/s activos y auxiliares para obtener un polvo fluido, opcionalmente granular el polvo, llenar el polvo/granulado en cápsulas abiertas, tapar las cápsulas, semisólidos (ungüentos, geles, cremas) : disolver/dispersar el ingrediente activo en un portador acuoso u oleoso; luego mezclar la fase acuosa/oleosa con una fase oleosa/acuosa com lementaria, homogeneización (solo de cremas) . supositorios (rectal y vaginal) : disolver/dispersar el ingrediente activo en un material portador licuado por calor (rectal: material portador generalmente es una cera; vaginal: el portador normalmente es una solución calentada de un agente gelante) , moldear la mezcla en formas de supositorios, atemperar y retirar los supositorios de las formas, aerosoles : disolver/dispersar el ingrediente activo en un propulsor, embotellar la mezcla en un atomizador.
En general, las vías no químicas para la producción de composiciones farmacéuticas y/o preparaciones farmacéuticas comprenden las etapas de procesamiento en medios mecánicos adecuados conocidos en la técnica, que transfieren uno o más compuestos de la invención en una forma de dosificación adecuada para la administración a un paciente que necesite el tratamiento. Usualmente, la transferencia de uno o más compuestos de la invención a la forma de dosificación comprende la adición de uno o más compuestos, seleccionados del grupo que consiste en portadores, excipientes, auxiliares e ingredientes activos farmacéuticos distintos de los compuestos de la invención. Las etapas de procesamiento adecuadas incluyen, sin limitaciones combinar, moler, mezclar, granular, disolver, dispersar, homogeneizar, moldear y/o comprimir los respectivos ingredientes activos y no activos. Los medios mecánicos para realizar las etapas de procesamiento son conocidos en la técnica, por ejemplo de Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5.a Edición. Al respecto, los ingredientes activos de preferencia son al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención y uno o más compuestos adicionales distintos de los compuestos de la invención, que muestran valiosas propiedades farmacéuticas, de preferencia los agentes activos farmacéuticos distintos de los compuestos de la invención, que se describen en la presente.
Son particularmente adecuados para el uso oral los comprimidos, pildoras, comprimidos recubiertos, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes, jugos o gotas, son adecuados para uso rectal los supositorios, son adecuados para uso parenteral las soluciones, de preferencia soluciones basadas en agua o aceite, también las suspensiones, emulsiones o implantes, y son adecuados para uso tópico los ungüentos, cremas o polvos . Los compuestos de la invención también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la preparación de preparaciones inyectables . Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o comprender auxiliares, tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias amortiguador, colorantes, saborizantes y/o una pluralidad de otros ingredientes activos, por ejemplo una o más vitaminas.
Los excipientes adecuados son sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral), parenteral o tópica y que no reaccionan con los compuestos de la invención, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, alquilenglicoles , polietilenglicoles , triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol o almidón (almidón de maíz, almidón de trigo, - almidón de arroz, almidón de papa), preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfate tricálcico o fosfato de hidrógeno y calcio, estearato de magnesio, talco, gelatina, tragacanto, metilcelulosa , hidroxipropilmetil- celulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona y/o vaselina.
Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes tales como los almidones antes mencionados y también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona, agar o ácido algínico o una de sus sales, tales como alginato de sodio. Los auxiliares incluyen, sin limitación, agentes reguladores de flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sus sales, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o polietilenglicol . Los núcleos de grageas se proveen con. cubiertas adecuadas, que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Con este fin, se pueden usar soluciones concentradas de sacáridos, que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y adecuados solventes orgánicos o mezclas de solventes. A fin de producir cubiertas resistentes a los jugos gástricos o proveer una forma de dosificación que provea la ventaja de la acción prolongada, el comprimido, gragea o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y uno externo, en donde este último está en la forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o ser retrasado en la liberación. Se pueden usar diversos materiales para las capas o cubiertas entéricas, en donde los materiales incluyen una cantidad de ácidos poliméricos y se pueden usar mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como lacas, alcohol acetílico, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa, acetato de celulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa . Las sustancias colorantes o pigmentos se pueden añadir a los comprimidos o las cubiertas de las grageas, por ejemplo, para la identificación o para caracterizar combinaciones de las dosis de compuesto activo.
Las sustancias portadoras adecuadas son sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (por ejemplo oral) o parenteral o la aplicación tópica y no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles , gelatina, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón, estearato de magnesio, talco y vaselina. En particular, los comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, suspensiones, gotas o supositorios se usan para administración enteral, las soluciones, de preferencia soluciones oleosas y acuosas, además las suspensiones, emulsiones o implantes, se usan para administración parenteral, y los ungüentos, cremas o polvos se usan para aplicación tópica. Los compuestos de la invención también se pueden liofilizar y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la producción de preparaciones inyectables.
Las preparaciones indicadas se pueden esterilizar y/o pueden contener excipientes tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes y/o agentes humectantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias amortiguador, colorantes, saborizantes y/o aromatizantes. Si se desea, también pueden contener uno o más de otros compuestos activos, por ejemplo una o más vitaminas.
Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar oralmente incluyen cápsulas a presión de gelatina, además de cápsulas blandas selladas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas a presión pueden contener los compuestos activos en la forma de gránulos, que se pueden mezclar con rellenos tales como lactosa, ligadores tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente , estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos de preferencia se disuelven o suspenden en líquidos adecuados tales como ácidos grasos o parafina líquida. Además, se pueden añadir estabilizantes .
Las formas líquidas en las cuales las nuevas composiciones de la presente invención se pueden incorporar por administración oral incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, además de elixires y similares vehículos farmacéuticos. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble , por ejemplo, sales hidrosolubles y soluciones alcalinas. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones inyectables oleosas adecuadas. Los solventes o vehículos lipofílieos adecuados incluyen aceites grasos, aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) .
Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, incluso, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, opcionalmente la suspensión también puede contener estabilizantes.
Para la administración como rocío de inhalación, es posible usar rocíos en los cuales el ingrediente activo se disuelve o suspende en un gas propulsor o mezcla de gas propulsora (por ejemplo, C02 o clorofluorocarbonos) . El ingrediente activo se usa aquí con ventaja en forma micronizada, en cuyo caso pueden estar presentes uno o más solventes adicionales fisiológicamente aceptables, por ejemplo etanol . Las soluciones para inhalación se pueden administrar con la ayuda de inhaladores convencionales.
Las posibles preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios que consisten en una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible usar cápsulas rectales de gelatina que consisten en una combinación de compuestos activos con una base. Los posibles materiales de base incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina.
Para el uso en medicina, los compuestos de la presente invención estarán en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales por adición de ácido que, por ejemplo se pueden formar al mezclar una solución del compuesto de la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un residuo ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos , por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con bases orgánicas adecuadas, por ejemplo sales de amonio cuaternario.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden emplear como medicamentos en medicina humana y veterinaria. Tal como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que causará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano, por ejemplo, buscada por un investigador o clínico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad que, comparada con un correspondiente sujeto que no recibió la cantidad, da por resultado una mejoría de tratamiento, curación, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o un descenso de la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance las cantidades efectivas para mejorar la función fisiológica normal. La cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de la invención es conocida por el experto en la técnica o puede ser determinada fácilmente mediante métodos estándar conocidos en la técnica.
Los compuestos de la invención y las sustancias activas adicionales se administran de manera análoga a las preparaciones comerciales. Usualmente, las dosis adecuadas que son terapéuticamente efectivas están en el intervalo entre 0,0005 mg y 1000 mg, de preferencia entre 0,005 mg y 500 mg y especialmente entre 0,5 y 100 mg por dosis unitaria. La dosis diaria de preferencia está entre aproximadamente 0,001 y 10 mg/kg de peso corporal.
Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar en función del compuesto específico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Algunos de los compuestos específicos son más potentes que otros. Las dosis preferidas para determinado compuesto son determinadas con facilidad por los expertos en la técnica por diversos medios. Un medio preferido consiste en medir la potencia fisiológica de determinado compuesto.
A los fines de la presente invención, se consideran comprendidas todas las especies mamíferas . En una modalidad preferida, los mamíferos están seleccionados del grupo que consiste en "primate, humano, roedor, equino, bovino, canino, felino, animales domésticos, ganado vacuno, ganado en pie, mascotas, vaca, oveja, cerdo, cabra, caballo, pony, burro, burdégano, muía, liebre, conejo, gato, perro, conejillo de Indias, hámster, rata, ratón". Con mayor preferencia, tales mamíferos son humanos. Los modelos animales son de interés para investigaciones experimentales, proveyendo un modelo para el tratamiento de enfermedades humanas.
Sin embargo, las dosis específicas para cada paciente individual dependen, de múltiples factores, por ejemplo de la eficacia de los compuestos específicos empleados, de la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, el tipo de dieta, el tiempo y la vía de administración, la tasa de excreción, el tipo de administración y la forma de dosificación que se administra, la combinación farmacéutica y la severidad del trastorno particular al que se relaciona la terapia. La dosis efectiva terapéutica específica para el paciente individual se puede determinar con facilidad por experimentación de rutina, por ejemplo por el médico, que aconseja o atiende el tratamiento terapéutico.
En el caso de muchos trastornos, la susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos objeto se puede determinar mediante pruebas in vitro. Generalmente se combina un cultivo de las células combinado con un compuesto objeto en concentraciones variables durante un periodo suficiente para permitir que los agentes activos muestren una reacción pertinente, usualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para las pruebas in vitro, se pueden usar células cultivadas provenientes de una muestra de biopsia.
Aun sin más detalles, se supone que un experto en la técnica podrá usar la descripción anterior en el sentido más amplio. Las modalidades de preferencia en consecuencia solo se deben considerar como descripción descriptiva, lo cual de ninguna manera es limitante.
Con anterioridad y en adelante, todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, "trabajo convencional" significa que, de ser necesario, se extrae el solvente, se añade agua de ser necesario, se ajusta el pH, de ser necesario, a entre 2 y 10, según la constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se lava con solución saturada de NaHC03, si se desea con agua y solución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora, y el producto se purifica por cromatografía en gel de sílice, por HPLC de preparación y/o por cristalización. Los compuestos purificados, si se desea, se pueden liofilizar.
La determinación del tiempo de retención R [min] se realizó por HPLC: Condiciones de HPLC/MS A: Columna: Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4,6 mm2 Gradiente: A : B = 96:4 a 0:100 Velocidad de flujo: 2,4 ml/min Eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico Eluyente B: acetonitrilo + 0,04% de ácido fórmico Longitud de onda: 220 nm Espectroscopia de masa: modo positivo Condiciones de HPLC/MS B: Columna: Chromolith PerformanceROD RP-18e, 100 x 3 rara2 Gradiente: A : B = 99:1 a 0:100 Velocidad de flujo: 2,0 ml/min Eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico Eluyente B: acetonitrilo + 0,04% de ácido fórmico Longitud de onda: 220 nm Espectroscopia de masa: modo positivo Espectrometría de masa (MS) : ESI (ionización por electronebulización) (M+H) + Lista de abreviaciones y acrónimos : AcOH ácido acético, anh anhidro, atm atmósfera ( s) , BOC ter-butoxicarbonilo CDI 1 , 1 ' -carbonildiimidazol , conc concentrado, d día(s), desc descomposición, DIAD diisopropilazodicarboxilato, DMAC NN-dimetilacetamida, DMPU 1, 3-dimetil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona, DMF -dimetilformamida, DMSO dimetilsulfóxido, DPPA difenilfosforilazida, EDCI 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, EtOAc acetato de etilo, EtOH etanol (100%), Et20 éter dietílico, Et3N trietilamina , h hora(s) , MeOH metanol, pet . éter éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60 °C) , PPh3 trifenilfosfina, tem . temperatura, THF tetrahidrofurano, TFA trifluoroAcOH, Tf trifluorometansulfonilo .
Los contenidos de todas las referencias citadas se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. La invención se explica con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos sin estar restringidos, sin embargo, a ellos.
Ej emplos I. Síntesis de compuestos seleccionados de la invención Los siguientes compuestos se sintetizaron y caracterizaron. Sin embargo, queda en el conocimiento de un experto en la técnica el preparar y caracterizar estos compuestos de manera diferente. 1.1 Síntesis de intermediarios de [1, 8] naftiridina Ejemplo 1 - Síntesis de 2 , 4-dicloro- [1 , 8] naftiridina 1. Una suspensión de 4,90 kg (34,5 moles) de ácido 2-aminonicotínico en 50 1 de etanol se trató con 5,67 1 (106 moles) de ácido sulfúrico (98%) . La mezcla de reacción se agitó durante 60 horas a 79 °C. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta 40 °C y etanol se destiló al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de 45 kg de hielo y 55 1 de agua. Luego, se añadieron 13 1 de solución acuosa de hidróxido de sodio (32% en peso) lentamente bajo agitación y enfriamiento externo para alcanzar un pH de 7. El precipitado se filtró y se lavó con agua. El residuo se extrajo en agua, se agitó durante 1 hora y se filtró. El residuo se lavó con agua y se secó al vacío para dar éster etílico del ácido 2-amino-nicotínico en forma de cristales incoloros; HPLC/MS: 0,99 min, [M+H] 167. XH RMN (400 MHz, DMSO) d = 8,22 (dd, J = 4 , 7 , 2,0, 1H) , 8,07 (dd, J = 7,8, 1,9, 1H) , 7,17 (s, 2H) , 6,64 (dd, J = 7,8, 4,7, 1H) , 4,29 (q, J = 7,1, 2H) , 1,32 (t, J = 7,1, 3H) . 2. 15,2 1 (39,7 moles) de una solución de etilato de sodio en etanol (20% en peso) se diluyó con 50 1 de etanol. Luego, se añadieron 3,03 1 (19,9 moles) de dietilmalonato y la solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego, se añadieron 3,30 kg (19,9 moles) de éster etílico del ácido 2-amino-nicotínico . La mezcla se calentó hasta 85 °C y la solución resultante se agitó a esta temperatura durante 65 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para dar sal disódica de éster etílico del ácido 2 , 4-dihidroxi- [1 , 8] naftiridin-3-carboxílico en forma de cristales marrón claro; HPLC/MS : 1,63 min, [M+H] 235.
H RMN (400 MHz, DMSO) d = 8,31 (dd, J = 4,6, 1,8, 1H) , 8,16 (dd, J = 7,6, 1,8, 1H) , 6,97 (dd, J = 7,5, 4,8, 1H) , 4,09 (q, J = 7, 1, 2H) , 1,21 (t, J = 1,1, 3H) . 3. Una suspensión de 2,23 kg (8,01 moles) de sal disódica de éster etílico del ácido 2 , 4-dihidroxi- [1, 8] naftiridin-3-carboxílico en 17 1 de ácido clorhídrico acuoso (27% en peso) se agitó durante 16 horas a 72 °C. Luego, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas, se diluyó con 60 1 de agua y se enfrió hasta 8 °C. A esta temperatura se añadieron 14,9 kg de solución acuosa de hidróxido de sodio (32% en peso) lentamente para alcanzar un pH de 5,0 y la suspensión resultante se agitó durante 16 horas a 5 °C. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar [1 , 8] naftiridin-2 , 4-diol en forma de cristales incoloros; HPLC/MS: 1,12 min, [M+H] 153. H RMN (400 MHz, DMSO) d = 11,61 (bs, 2H) , 8,52 (dd, J = 4,7, 1,8, 1H) , 8,15 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H) , 7,22 (dd, J = 7,9, 4,7, 1H) , 5,79 (s, 1H) . 4. Una suspensión de 3,24 g (20,0 mmoles) de [1, 8] naftiridin-2 , 4-diol en 28 mi de tolueno se trató con 5,51 mi (60,0 mmoles) de oxicloruro de fósforo y se agitó a 100 °C durante 4 horas. La solución bifásica resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió hielo. Luego, se añadieron 15 mi de hidróxido de sodio acuoso (50% en peso) lentamente para alcanzar un pH básico, mientras la temperatura se mantenía a menos de 20 °C por adición de más hielo. La mezcla se extrajo con diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se secó al vacío para obtener 2 , 4-dicloro- [1 , 8] naftiridina en forma de cristales ligeramente amarillos; HPLC/MS : 1,82 min, [M+H] 199.
XH RMN (400 MHz, CDC13) d = 9,18 (dd, J = 4,3, 1,9, 1H) , 8,59 (dd, J = 8,4, 1,9, 1H) , 7,63 (m, 2H) .
Ejemplo 2 - Síntesis de 4-cloro-2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridina Una solución de 9,95 g (50,0 mmoles) de 2,4-dicloro- [1 , 8] naftiridina , 8,72 g (50,0 mmoles) de ácido 5-cloro-2-fluorofenilborónico y 5,04 g (60,0 mmoles) de bicarbonato de sodio en 100 mi de DMF y 50 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Se añadieron 701 mg (1,0 mmoles) de cloruro de bis- ( trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla se agitó durante 16 horas a 80 °C. Se agregó agua a la mezcla de reacción y el precipitado se filtró, se secó al vacío y se recristalizó en 2-propanol: 4-cloro-2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridina en forma de cristales ligeramente amarillos; HPLC-MS : 2,49 min, [M+H] 293.
XH RMN (400 MHz, CDCl3) d [ppm] = 9,14 (dd, J = 4,2, 1,9, 1H) , 8,56 (dd, J = 8,3, 1,9, 1H) , 8,37 (dd, J = 6,8, 2,7, 1H) , 8,10 (d, J = 1,6, 1H) , 7,56 (dd, J = 8,4, 4,2, 1H) , 7,36 (ddd, J = 8,7, 4,2, 2,8, 1H) , 7,10 (dd, J = 10,9, 8,8, 1H) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga: 4-Cloro-2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridina , HPLC-MS: 2,30 min, [M+H] 259 4-Cloro-2- (4-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridina ; HPLC-MS: 2,29 min, [M+H] 259 4-Cloro-2- (3-cloro-fenil)- [1, 8] naftiridina; HPLC-MS: 2,44 min, [M+H] 275 4-Cloro-2- (3-trifluorometil-fenil) - [1 , 8] naftiridina; HPLC-MS : 2,49 min, [M+H] 309 4-Cloro-2- (2-fluor-5-trifluorometil-fenil) -[1,8] naftiridina ; HPLC-MS: 2,52 min, [M+H] 327 4-Cloro-2- (2,4, 5-trifluoro-fenil ) - [1,8] naftiridina; HPLC-MS : 2,45 min, [M+H] 295 4-Cloro-2- (2, 5-difluoro-fenil ) - [1, 8] naftiridina ; HPLC-MS : 2,31 min, [M+H] 277 Ejemplo 3 - Síntesis de 4-cloro-2- ( 6-metilpiridin-2-il ) - [1,8] naftiridina Una solución de 1,69 g (8,47 mmoles) de 2 , 4-dicloro-[1 , 8] naftiridina y 3,24 g (8,47 mmoles) de 6-metil-2-(tributilstannil) -piridina en 8,5 mi de tolueno se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 178 mg (0,254 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II). La mezcla se agitó durante 16 horas a 80 °C y luego se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con tolueno helado y éter de petróleo y se secó al vacío. Esto dio 4-cloro-2- (6-metilpiridin-2-il) - [1, 8] naftiridina en forma de agujas de tipo piel gris; HPLC-MS : 2,25 min, [M+H] 256.
^-RMN (CDC13) : d [ppm] = 2,71 (s, 3H) , 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,61 (dd, Ji = 8,3 Hz, J2 = 4,1 Hz, 1H) , 7,80 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 8,66 (dd, Ji = 8,1 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H) , 8,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,9 (s, 1H) , 9,2 (dd, Jx = 4, 1 Hz, J2 = 1, 9 Hz, 1H) .
Ejemplo 4 - Síntesis de ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4-borónico Una suspensión de 2,93 g (10,0 mmoles) de 4-cloro-2- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridina, 3,30 g (13,0 mmoles) de bis-pinacolato-diboro y 2,94 g (30,0 mmoles) de acetato de potasio en 40 mi de THF se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 140 mg (0,20 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió solución saturada de cloruro de sodio. La mezcla se agitó algunos minutos a temperatura ambiente. El precipitado así formado se filtró con succión, se lavó con agua y THF y se secó al vacío. Se obtuvo ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico en forma de un sólido gris; HPLC- MS: [M+H] 303.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,12 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,95 (s, 2H) , 8,85 (dd, J = 8,3, 1,8, 1H) , 8,20 (d, J = 2,3, 1H) , 8,11 (dd, J- = 6,6, 2,7, 1H) , 7,67 (m, 2H) , 7,51 (dd, J = 10, 6, 8,9, 1H) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga: ácido 2- (6-Metilpiridin-2-il) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico; HPLC-MS: 1,07 min, [M+H] 266 ácido 2- (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -[1,8] naftiridin-4-borónico; HPLC-MS : [M+H] 337 ácido 2- (2 , 5-Difluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico ; HPLC-MS; 1,42 min, [M+H] 287 ácido 2- (2-Fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico ; HPLC-MS : [M+H] 269 1.2 Síntesis de compuestos finales Ejemplo 5 - Síntesis del compuesto 1 Una suspensión de 363 mg (1,20 mmoles) de ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico, 384 mg (1,00 mmoles) de 1-bencensulfonil-3-yodo-lH-pirrolo [2 , 3-c]piridina (síntesis descrita en el documento WO2006/052568) y 111 mg (1,32 mmoles) de bicarbonato de sodio en 2 mi de DMF y 1 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 41 mg (0,05 mmoles) de cloruro de bis- ( trifenilfosfina) -paladio (II). La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a 90 °C. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se filtró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar formiato de 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- (lH-pirrolo [2 , 3-c] piridin-3-il ) - [1 , 8] naftiridina en forma de un sólido incoloro; HPLC-MS: 1,57 min, [M+H] 375.
XH RM (500 MHz, DMSO) d = 12,39 (s, 1H) , 9,20 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,94 (s, 1H) , 8,63 (dd, J = 8,4, 1,9, 1H) , 8,25 (d, J = 5,5, 1H) , 8,22 (m, 3H) , 8,14 (d, J = 2,2, 1H) , 7,69 (m, 2H) , 7,60 (d, J = 5,5, 1H) , 7,53 (dd, J = 10,8, 8,9, 1H) .
El siguiente compuesto se sintetizó de modo análogo: Compuesto 3; HPLC-MS : 1,58 min, [M+H] 409.
Compuesto 93 Compuesto 94 Compuesto 95 Compuesto 96 Compuesto 97 Compuesto 101 Compuesto 105 Compuesto 108 Compuesto 120 Ejemplo 6 - Síntesis del compuesto 2 Una suspensión de 151 mg (0,50 mmoles) de ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-borónico, 84, 9 mg (0,40 mmoles) de 5-bromoisoquinolina y 44,4 mg (0,53 mmoles) de bicarbonato de sodio en 2 mi de D F y 1 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 16,3 mg (0,02 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 80 °C. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se filtró. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 2- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -4-isoquinolin-5-il- [1 , 8] naftiridina en forma de cristales incoloros: HPLC/MS : 2,10 min, [M+H] 386.
*H RMN (500 MHz , DMSO) d = 9,50 (s, 1H) , 9,19 (dd, J = 4,0, 1.8, 1H) , 8,42 (d, J = 5,9, 1H) , 8,38 (d, J" = 8,0, 1H) , 8,23 (dd, J" = 6,6, 2,7, 1H) , 8,07 (d, J = 1,7, 1H) , 7,95 (dd, J = 6.9, 1,0, 1H) , 7,91 (m, 1H) , 7,82 (dd, J" = 8,3, 1,7, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,57 (dd, J = 8,3, 4,1, 1H) , 7,49 (dd, J" = 10,7, 8,9, 1H) , 7,26 (d, J = 6,0, 1H) .
El compuesto 19 se sintetizó de manera análoga; HPLC-MS : 1, 87 min, [M+H] 352.
Usando 1-cloro- [2 , 6] naftiridina, los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga: Compuesto 7; HPLC-MS: 1,54 min, [M+H] 350 Compuesto 23; HPLC-MS : 1,93 min, [M+H] 353 Compuesto 35; HPLC-MS: 2,03 min, [M+H] 387 Usando 3-bromo-furo [2 , 3-c] piridina (síntesis descrita en el documento S. Shiotani et al. J. Heterocycl . Chem. 21, 725
[1984] ) , el compuesto 12 se sintetizó de manera análoga; HPLC-MS 1,86 min, [M+H] 376 Usando 5-bromo-8-nitro-isoquinolina, el compuesto 16 se sintetizó de manera análoga; HPLC-MS 2,15 min, [M+H] 397 Usando 5-bromo-isoquinolin-8-ilamina , el compuesto 22 se sintetizó de manera análoga; HPLC-MS 1,54 min, [M+H] 401 Los siguientes compuestos se sintetizaron/se pueden sintetizar de manera análoga Compuesto 37; HPLC/MS : 2,01 min, [M+H] 387 Compuesto 38; HPLC/MS : 1,50 min, [M+H] 385 Compuesto 41; HPLC/MS : 1,33 min, [M+H] 367 Compuesto 42 Compuesto 43 Compuesto 50; HPLC/MS : 2,30 min, [M+H] = 431 Compuesto 89 Compuesto 107 Compuesto 119 Ejemplo 7 - Síntesis del compuesto 5 / 1. A una solución de 2,44 g (10,0 mmoles) de 3-yodo-lH-pirrolo [2 , 3-c] iridina y 2,53 g (11,0 mmoles) de éster 2-metoxi-etílico del ácido toluen-4-sulfónico en 20 mi de acetonitrilo, se añadieron 3,58 g (11,0 mmoles) de carbonato de cesio. La suspensión resultante se agitó durante 50 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró con succión y el residuo se lavó bien con acetonitrilo. El filtrado se evaporó y se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar dos isómeros por separado: 3-yodo-l- (2-metoxi-etil) -lH-pirro-lo [2 , 3-c] piridina en forma de un aceite marrón claro, HPLC/MS: 1,22 min, [M+H] 303 XH RMN (500 MHZ, DMSO) d = 8,88 (s, 1H) , 8,23 (d, J = 5,5, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,25 (dd, J = 5,5, 0,8, 1H) , 4,49 (t, J = 5,1, 2H) , 3,69 (t, J = 5,1, 2H) , 3,23 (s, 3H) . 3-yodo-6- (2-metoxi-etil) -6H-pirrolo [2 , 3-c] iridina en forma de cristales incoloros, HPLC/MS: 1,23 min, [M+H] 303 ?? RMN (500 MHz, DMSO) d = 8,71 (s, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 7,79 (dd, J = 6,7, 1,1, 1H) , 7,32 (d, J = 6,7, 1H) , 4,55 (t, J = 5,0, 2H) , 3,75 (t, J" = 5 , 0 , 2H) , 3,23 (s, 3H) . 2. Una suspensión de 181 mg (0,6 mmoles) de ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico, 151 mg (0,5 mmoles) de 3-yodo-l- (2-metoxi-etil) -lH-pirrolo [2 , 3-c] piridina y 55,4 mg (0,66 mmoles) de bicarbonato de sodio en 2 mi de DMF y 1 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 20,4 mg (0,025 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II). La mezcla de reacción se agitó durante 50 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en THF y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar formiato de 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- [1- (2-metoxi-etil ) -lH-pirrolo [2 , 3- c] iridin-3-il] - [1, 8] naftiridina en forma de un sólido amorfo incoloro; HPLC/MS : 1,63 min, [M+H] 433.
Ejemplo 8 - Síntesis del compuesto 4 1. Una suspensión de 6,24 g (30,0 mmoles) de 5- bromoisoquinolina y 17,5 g (30 mmoles) de monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato (85%) en 120 mi de 2-propanol se agitó durante 50 horas a temperatura ambiente. El volumen de la mezcla de reacción se redujo al vacío. Se añadieron salmuera, solución saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano . La fase orgánica se separó y se lavó varias veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se trituró con éter ter-butilmetílico para dar 2-óxido de 5-bromo-isoquinolina en forma de cristales incoloros, HPLC/MS: 1,51 min, [M+H] 224/226. 2. Una suspensión de 605 mg (2,0 mmoles) de ácido 2-( 5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico, 448 mg (2,0 mmoles) de 2-óxido de 5-bromo-isoquinolina y 202 mg (2,4 mmoles) de bicarbonato de sodio en 6 mi de DMF y 2 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 28 mg (0,04 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. Se agregó agua y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 2- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- (2-oxi-isoquinolin-5-il) -[1,8] naftiridina en forma de un sólido gris; HPLC/MS: 2,01 min, [M+H] 402. 3. Una suspensión de 473 mg (1,18 mmoles) de 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- (2-oxi-isoquinolin-5-il) -[1,8] naftiridina en 1,2 mi de piridina se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 113 µ? (1,48 mmoles) de cloruro de metansulfonilo y la solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego, se añadieron 1,5 mi (25 mmoles) de etanolamina y la suspensión resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua, el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 5- [2- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) - [1 , 8] naftiridin-4-il] -isoquinolin-l-ilamina en forma de cristales amarillos; HPLC/MS : 1,65 min, [M+H] 401. XH RMN (500 MHz, DMSO) d = 9,17 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,42 (d, J = 8,4, 1H) , 8,22 (dd, J = 6,6, 2,8, 1H) , 8,00 (d, J = 2,1, 1H) , 7,82 (dd, J = 8,4, 1,9, 1H) , 7,73 (d, J" = 6,5, 1H) , 7,67 (m, 3H) , 7,57 (dd, J = 8,4, 4,1, 1H) , 7,49 (dd, J = 10,7, 8,9, 1H) , 7,00 (s, 2H) , 6,25 (d, J = 6 , 0 , 1H) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga : Compuesto 6; HPLC-MS: 1,26 min, [M+H] 364.
Compuesto 8; HPLC-MS: 1,75 min, [M+H] 435 Compuesto 9; HPLC-MS: 1,51 min, [M+H] 367 Ejemplo 9 - Síntesis del compuesto 13 1. Una suspensión de 362 mg (1,2 mmoles) de ácido 2-(5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico, 256 mg (2,0 mmoles) de 3-bromo-furo [2 , 3-c] piridin-6-óxido (síntesis descrita en el documento S. Yamaguchi et al, J. Heterocycl. Chem. 35, 1249
[1998]) y 181 mg (1,8 mmoles) de bicarbonato de sodio en 6 mi de DMF y 1 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 28 mg (0,036 mmoles) de cloruro de bis- (tri enilfosfina) -paladio (II). La mezcla de reacción se agitó durante 40 horas a 80 °C. Se agregó agua y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol para dar 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4-(6-oxi-furo [2 , 3-c] iridin-3-il) - [1 , 8] naftiridina en forma de un sólido marrón claro; HPLC/MS : 1,73 min, [M+H] 392. 2. Una suspensión de 743 mg (0,19 mmoles) de 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- (6-oxi-furo [2 , 3-c] piridin-3-il) - [1 , 8] naftiridina en 0,4 mi de piridina se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 29 µ? (0,38 mmoles) de cloruro de metansulfonilo y la solución resultante se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente. Luego, se añadieron 0,3 mi de etanolamina y la suspensión resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua; el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 3- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-il] -furo [2,3- c] iridin-7-ilamina en forma de un sólido amarillo; HPLC/MS: 1,39 min, [M+H] 391.
XK RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,17 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 8,31 (dd, J = 8,3, 1,9, 1H) , 8,19 (m, 2H) , 8,03 (d, J = 1,9, 1H) , 7,67 (m, 2H) , 7,52 (m, 3H) , 7,07 (d, J = 5,2, 1H) . Ejemplo 10 - Síntesis del compuesto 14 1. Una suspensión de 1,01 g (6,14 mmoles) de 1-cloro- [2 , 6] naftiridina (síntesis descrita en el documento H. J. . van den Haak et al, J. Heterocycl. Chem. 18, 1349
[1981]) y 3,57 g (6,14 mmoles) de monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato (85%) en 25 mi de 2-propanol se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se trató con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron varias veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo se trituró con éter ter-butilmetílico para dar 6-óxido de 1-cloro- [2 , 6] naftiridina en forma de un sólido amarillo claro, HPLC/MS : 1,09 min, [M+H] 181. 2. Una suspensión de 804 mg (3,0 mmoles) de ácido 2-. (2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico, 542 mg (3,0 mmoles) de 6-óxido de l-cloro- [2 , 6] naftiridina y 302 mg (3,6 mmoles) de bicarbonato de sodio en 8 mi de DMF y 4 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 42 mg (0,06 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en agua y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 2-(2-fluoro-fenil) -4- (6-oxi- [2,6] naftiridin-l-il ) - [1, 8] naftiridina en forma de un sólido incoloro; HPLC/MS: 1,51 min, [M+H] 369. 3. Una suspensión de 121 mg (0,33 mmoles) de 2-(2-fluoro-fenil) -4- (6-oxi- [2, 6] naftiridin-l-il) - [1, 8] naftiridina en 0,7 mi de piridina se enfrió hasta 0 °C. Se añadieron 30 µ? (0,39 mmoles) de cloruro de metansulfonilo y la solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego, se añadieron 0,5 mi (8 mmoles) de etanolamina y la solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua, el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 5- [2- (2-fluoro-fenil) -[1 , 8] naftiridin-4-il] - [2 , 6] naftiridin-l-ilamina en forma de cristales amarillos, HPLC/MS : 1,41 min, [M+H] 368.
¾ RMN (400 Hz, DMSO) d = 9,18 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,78 (d, J = 5,7, 1H) , 8,30 (d, J = 5,7, 1H) , 8,21 (td, J = 7,9, 1,7, 1H) , 8,08 (d, J- = 2,2, 1H) , 7,96 (dd, J = 8,4, 1,9, 1H) , 7,86 (d, J = 6,0, 1H) , 7,61 (m, 2H) , 7,47 (dd, J = 11,0, 4,1, 1H) , 7,42 (dd, J = 11,6, 8,4, 1H) , 7,33 (s, 2H) , 6,51 (d, J= 6,0, 1H) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga : Compuesto 11; HPLC-MS: 1,46 min, [M+H] 402 ¾ RMN (500 MHz, DMSO) d = 9,19 (dd, J = 4,1, 1,8, 1H) , 8,77 (d, J = 5,7, 1H) , 8,29 (d, J = 5,8, 1H) , 8,22 (dd, J = 6,6, 2,8, 1H) , 8,10 (d, J = 1,9, 1H) , 7,97 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H) , 7,85 (d, J = 6,0, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,60 (dd, J = 8,4, 4,1, 1H) , 7,49 (dd, J r = 10,7, 8,9, 1H) , 7,33 (s, 2H) , 6,51 (d, .7= 6,0, 1H) .
Compuesto 20; HPLC-MS: 1,38 min, [M+H] 386; Compuesto 21; HPLC-MS: 1,10 min, [M+H] 365; Compuesto 84 Compuesto 87 Compuesto 88 Compuesto 90 Compuesto 109 Ejemplo 11 - Síntesis del compuesto 15 1- Una solución de 1,39 g (7,04 mmoles) de 2-amino-3-bromo-benzonitrilo (síntesis descrita en el documento J. B. Campbell y T. W. Davenport, Syn. Commun. 19, 2255
[1989]) en 14 mi de 1-butanol se trató con 1,14 g (14,1 mmoles) de triazina y 1,2 mi de ácido acético y se calentó hasta 110 °C. La solución resultante se agitó durante 4 días a esta temperatura. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporan. El residuo se cristalizó en éter ter-butilmetílico para dar 8-bromo-quinazolin-4-ilamina en forma de un sólido marrón; HPLC/MS : 1,00 min, [M+H] 224/226. 2. Una suspensión de 332 mg (1,48 mmoles) de 8-bromo-quinazolin-4-ilamina en 12 mi de diclorometano se trató con 154 µ? (1,63 mmoles) de anhídrido acético y 132 µ? (1,63 mmoles) de piridina. La mezcla de reacción se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró; el filtrado se evaporó y se cristalizó en etanol para dar N- (8-brorao-quinazolin-4-il) -acetamida en forma de cristales marrón claro; HPLC/MS : 1,37 min, [M+H] 266/288. 3. Una suspensión de 156 mg (0,58 mmoles) de ácido 2-(2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico, 148 mg (0,56 mmoles) de N- ( 8-bromo-quinazolin-4-il ) -acetamida y 58 mg (0,70 mmoles) de bicarbonato de sodio en 2 mi de DMF y 0,5 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 7,8 mg (0,01 mmoles) de cloruro de bis-( trifenilfosfina) -paladio (II). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en agua y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 8- [2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -quinazolin-4-ilamina en forma de un sólido incoloro; HPLC/MS: 1,41 min, [M+H] 368.
Ejemplo 12 - Síntesis del compuesto 17 Una suspensión de 50 mg (0,126 mmoles) de 2- (2-fluoro-fenil) -4- (8-nitro-isoquinolin-5-il) - [1 , 8] naftiridina (para la síntesis, ver el ejemplo 6) en 1 mi de metanol se trató con 26,5 mg (3,0 mmoles) de metilato de potasio. La mezcla se agitó a 60 °C bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con un poco de metanol y se seca al vacío para dar 2- (2-fluoro-fenil) -4- (8-metoxi-isoquinolin-5-il) -[1,8] naftiridina en forma de un sólido incoloro; HPLC/MS : 1,74 min, [M+H] 382. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d = 9,64 (s, 1H) , 9,16 (d, J = 2,2, 1H) , 8,44 (d, J = 5,9, 1H) , 8,20 (t, J = 7,3, 1H) , 8,01 (d, J = 1,9, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H) , 7,61 (dd, J = 13,0, 6,1, 1H) , 7,55 (dd, J" = 8,3, 4,1, 1H) , 7,47 (t, J = 7,5, 1H) , 7,41 (dd, J = 11,4, 8,5, 1H) , 7,35 (d, J = 8,1, 1H) , 7,22 (d, J = 5,9, 1H) , 4, 14 (s, 3H) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga : Compuesto 99 Ejemplo 13 - Síntesis del compuesto 18 Una suspensión de 268 mg (1,00 mmoles) de ácido 2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-borónico, 166 mg (1,00 mmoles) de 4-cloropirido [3 , 4-d] pirimidina, 101 mg (1,20 mmoles) de bicarbonato de sodio y 4,5 mg (0,020 mmoles) de acetato de paladio (II) en una mezcla de 4 mi de dimetilacetamida y 4 mi de etanol se calentó hasta 80 °C y se agitó a esta temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en agua y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo como eluyente para dar 4- [2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin- 4-il] -pirido [3 , 4-d] irimidina en forma de cristales incoloros; HPLC/MS : 1,91 min, [M+H] 354.
XH RMN (400 MHz , DMSO) d = 9,73 (s, 1H) , 9,66 (d, J" = 0,9, 1H) , 9,22 (dd, J" = 4,2, 1,9, 1H) , 8,75 (d, J = 5,8, 1H) , 8,23 (m, 3H) , 7,71 (dd, J = 5,8, 1,0, 1H) , 7,63 (m, 2H) , 7,48 (td, J = 7 , 6 , 1,1, 1H), 7,43 (ddd, J = 11,6, 8,3, 0,9, 1H) .
El siguiente compuesto se sintetizó de manera análoga: Compuesto 24; HPLC/MS: 2,09 min, [M+H] 388 Ejemplo 14 - Síntesis del compuesto 36 1. Una suspensión de 65,1 mg (0,24 mmoles) de ácido 2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naft iridin-4 -borónico , 34,6 mg (0,22 mmoles) de 3-amino-2-cloro-isonicot inonitrilo (síntesis descrita en el documento J. M Bakke y J Riha, J. Heterocycl. Chem . 38, 99
[2001]) y 22,3 mg (0,27 mmoles) de bicarbonato de sodio en 0,8 mi de DMF y 0,2 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 3 mg (0,04 mmoles) de cloruro de bis-( trifenilfosf ina) -paladio (II) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se cromatografió en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar 3-amino-2- [2- ( 2 -fluoro-feni 1 ) - [1, 8] naft iridin-4-il] -isonicot inonitrilo en forma de un sólido marrón claro,-HPLC/MS: 1,89 min, [M+H] 342. 2. Una suspensión de 11 mg (0,032 mmoles) de 3-amino-2- [2- (2-fluoro-fenil ) -[1,8] naftiridin- -i1] -isonicotinonitrilo y 15 mg (0,19 mmoles) de triazina en 0,1 mi de butanol se trató con 10 µ? de ácido acético y se agitó durante 7 días a 60 °C. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se purificó por HPLC preparativa para dar formiato de 8- [2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -pirido [3 , 4-d] irimidin-4-ilamina; HPLC/MS: 1,47 min, [M+H] 369.
Ejemplo 15 - Síntesis del compuesto 25 Una solución de 198 mg (0,50 mmoles) de 2-(2-fluoro-fenil) -4- (8-nitro-isoquinolin-5-il ) - [1 , 8] naftiridina (para la síntesis, ver el ejemplo 6) y 131 mg (1,00 mmoles) de 4-(2-hidroxietil) morfolina en 1 mi de dioxano se trató con 326 mg (1,00 mmoles) de carbonato de cesio (3,0 mmoles) . La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante tres días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en agua y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 2-(2-fluoro-fenil) -4- [8- (2-morfolin-4-il-etoxi) -isoquinolin-5-il] - [1 , 8] naftiridina en forma de un sólido incoloro; HPLC/MS : 1,37 min, [ +H] 481.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga : Compuesto 82 Compuesto 86 Compuesto 102 Compuesto 103 Ejemplo 16 - Síntesis del compuesto 26 y Compuesto 48 1. Una suspensión de 720 mg (2,85 mmoles) de 5-bromo-8-nitroisoquinolina y 2,48 g (4,27 mmoles) de monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato (85%) en 11 mi de 2-propanol se agitó durante 6 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera. Los sólidos se filtraron, se lavaron bien con agua y se secaron al vacío para dar 2-óxido de 5-bromo-8-metil-isoquinolina en forma de un sólido amarillo; HPLC/MS: 1,52 min, [M+H] 269/271. 2. Una suspensión de 641 mg (2,39 mmoles) de ácido 2- (2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico, 653 mg (2,43 mmoles) de 2-óxido de 5-bromo-8-metil-isoquinolina y 241 mg (2,897 mmoles) de bicarbonato de sodio en 5 mi de DMF y 2,5 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 34 mg (0,05 mmoles) de cloruro de bis-(trifenilfosfina) -paladio (II). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en agua y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 2- (2-fluoro- enil) -4- ( 8-metil-2-oxi-isoquinolin-5-il) - [1, 8] naftiridina en forma de un sólido amarillo; HPLC/MS : 1,87 min, [M+H] 413. 3. Una solución de 206 mg (0,50 mmoles) de 2- (2-fluoro-fenil ) -4- (8-metil-2-oxi-isoquinolin-5-il) - [1 , 8] naftiridina en 1 mi de metanol se trató con 105 mg (1,5 mmoles) de metilato de potasio. La mezcla se agitó a 60 °C bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 2- (2-fluoro-fenil) -4- (8-metoxi-2-oxi-isoquinolin-5-il) - [1, 8] naftiridina en forma de cristales amarillos claros; HPLC/MS: 1,82 min, [M+H] 398.
¾ RM (400 MHz, DMSO) d = 9,16 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,88 (d, J = 1,7, 1H) , 8,20 (td, J = 7,9, 1,8, 1H) , 8,04 (dd, J = 7,3, 1,9, 1H) , 8,00 (d, J = 2,3, 1H) , 7,92 (dd, J = 8,3, 1,9, 1H) , 7,69 (d, J = 8,1, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,57 (dd, J = 8,4, 4,2, 1H) , 7,46 (td, J = 7,6, 1,1, 1H) , 7,41 (ddd, J" = 11,7, 8,3, 0,8, 1H) , 7,35 (d, J = 8,2, 1H) , 7,31 (d, J = 7,3, 1H) , 4, 12 (d, J = 16, 6, 3H) . 4. Una suspensión de 125 mg (0,31 mmoles) de 2- (2-fluoro-fenil) -4- (8-raetoxi-2-oxi-isoquinolin-5-il) -[1 , 8] naftiridina en 0,5 mi de piridina se trató con 29 µ? (0,38 mmoles) de cloruro de metansulfonilo y la suspensión de color anaranjado resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego, se añadieron 0,4 mi (6 mmoles) de etanolamina y la suspensión resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua, el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar dos isómeros: 5- [2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -8-metoxi-isoquinolin-l-ilamina en forma de un sólido amarillo; HPLC/MS: 1,59 min, [M+H] 397 XH RMN (500 MHz, CDCl3) d = 9,13 (dd, J = 4,2, 2,0, 1H) , 8,46 (td, J = 7,9, 1,8, 1H) , 8,04 (d, J = 2,4, 1H) , 7,84 (dd, J = 8,3, 2,0, 1H) , 7,73 (d, J = 6,0, 1H) , 7,50 (d, J" - 8,1, 1H) , 7,45 (tdd, J = 7,1, 5,0, 1,9, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7,17 (ddd, J = 11,6, 8,2, 0,9, 1H) , 6,96 (d, J" = 8,2, 1H) , 6,51 (s, 2H) , 6,35 (d, J = 6,0, 1H) , 4,10 (s, 3H) . 5- [2- (2-fluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-il] -8-metoxi-isoquinolin-3-ilamina en forma de un sólido amarillo; HPLC/MS: 1,82 min, [M+H] 397 XH RMN (500 MHz, CDC13) d = 9,38 (d, J = 0,5, 1H) , 9,17 (dd, J = 4,1, 2,0, 1H) , 8,48 (td, J" = 7,9, 1,9, 1H) , 8,08 (d, J = 2,5, 1H) , 7,95 (dd, J = 8,3, 2,0, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,38 (m, 2H) , 7,21 (ddd, J = 11,6, 8,2, 0,8, 1H) , 6,73 (d, J = 7,9, 1H) , 6,22 (d, J = 0,6, 1H) , 4,41 (s, 2H) , 4,11 (s, 3H) .
Los siguientes compuestos se pueden sintetizar o se sintetizaron de una manera análoga: Compuesto 52 Compuesto 79 Ejemplo 17 - Síntesis alternativa del compuesto 15 1. Una suspensión de 536 mg (2,00 mmoles) de ácido 2- (2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico, 433 mg (2,20 mmoles) de 2-amino-3-bromo-benzonitrilo (síntesis descrita en el documento J. B. Campbell y T. W. Davenport, Syn. Commun. 19, 2255
[1989]) y 202 mg (0,27 mmoles) de bicarbonato de sodio en 8 mi de DMF y 2 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 28 mg (0,04 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió agua. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se cromatografió en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar 2-amino-3- [2- (2-fluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4-il] -benzonitrilo en forma de cristales incoloros; HPLC/MS : 2,23 min, [M+H] 341. 2. Una suspensión de 193 mg (0,566 mmoles) de 3-amino-2-[2- (2-fluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-il] -isonicotinonitrilo y 184 mg (2,3 mmoles) de triazina en 1 mi de butanol se trató con 0,1 ácido acético y se agitó durante 7 días a 60 °C. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 8- [2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -quinazolin-4-ilamina; HPLC/MS : 1,48 min, [M+H] 368.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,12 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,44 (dd, J = 8,3, 1,1, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 8,17 (td, J" = 7,9, 1,7, 1H) , 7,92 (m, 4H) , 7,80 (dd, J = 8,3, 1,9, 1H) , 7,69 (t, J" = 7,7, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,52 (dd, J" = 8,3, 4,2, 1H) , 7,46 (td, J = 7,6, 1,1, 1H) , 7,41 (dd, J = 11,7, 8,3, 1H) .
Ejemplo 18 - Síntesis del compuesto 28 (sólo esquema de reacción) El compuesto 29 se puede sintetizar de una manera análoga. Ejemplo 19 - Síntesis del compuesto 30 y el compuesto 31 (sólo el esquema de reacción) Síntesis del compuesto 34 (sólo el esquema Una suspensión de 198 mg (0,50 mmoles) de 2-(2-fluoro- fenil) -4- (8-nitro-isoquinolin-5-il) - [1 , 8] naftiridina (para la síntesis, ver el ejemplo 6) en 1 mi etano-1 , 2-diol se trató con 326 mg (1,00 mmoles) de carbonato de cesio. La suspensión resultante se agitó a 80 °C durante dos días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 2-{5- [2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -isoquinolin-8-iloxi } -etanol en forma de cristales incoloros; HPLC/MS: 1,53 min, [M+H] 412.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,78 (s, 1H) , 9,16 (dd, J = 3,9, 1,7, 1H) , 8,43 (d, J = 5,9, 1H) , 8,21 (td, J = 7,8, 1,2, 1H) , 8,00 (d, J = 2,1, 1H) , 7,87 (dd, J = 8,3, 1,6, 1H) , 7,83 (d, J = 8,0, 1H) , 7,61 (td, J = 7,3, 1,4, 1H) , 7,55 (dd, J = 8.3, 4,1, 1H) , 7,46 (t, J = 7,5, 1H) , 7,41 (dd, J = 11,5, 8.4, 1H) , 7,33 (d, J = 8,1, 1H) , 7,21 (d, J = 5,9, 1H) , 5,11 (t, J = 5,0, 1H) , 4,35 (t, J = 4,6, 2H) , 3,95 (m, 2H) .
Ejemplo 23 - Síntesis del compuesto 40 Una suspensión de 184 mg (0,50 mmoles) de 2-(2-fluoro-fenil) -4- (6-oxi- [2 , 6] naftiridin-l-il) -[1,8] naftiridina (para la síntesis, ver el ejemplo 6) en 1 mi de metanol se trató con 135 mg (1,25 mmoles) de cloroformiato de etilo y se agitó durante 15 minutos. Luego, se añadió una solución de 202 mg (2,00 mmoles) de trietilamina en 0,5 mi de metanol y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente para dar 2- (2-fluoro-fenil) -4- (5-metoxi- [2 , 6] naftiridin-l-il) - [1 , 8] naftiridina en forma de cristales incoloros; HPLC/MS : 2,33 min, [M+H] 383. ? RMN (500 MHz, DMSO) d = 9,19 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,93 (d, J" = 5,6, 1H) , 8,21 (m, 2H) , 8,13 (d, J" = 2,2, 1H) , 8,10 (d, J = 6,1, 1H) , 7,99 (dd, J = 8,4, 1,9, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,47 (td, J = 7,6, 1,0, 1H) , 7,42 (dd, J" = 11,6, 8,3, 1H) , 7,08 (d, J = 6,1, 1H) , 4,15 (s, 3H) .
Ejemplo 24 - Síntesis del compuesto 44 y del compuesto 45 (sólo el esquema de reacción) El siguiente compuesto se puede sintetizar de una manera análoga : Compuesto 53 Compuesto 61 Ejemplo 25 - Síntesis del compuesto 46 y Compuesto 47 (sólo el esquema de reacción) El siguiente compuesto se puede sintetizar de una manera análoga : Compuesto 56 Ejemplo 26 - Síntesis del compuesto 4 y del compuesto 49 Una suspensión de 569 mg (1,42 mmoles) de 2- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) -4- (2-oxi-isoquinolin-5-il) -[1,8] naftiridina (para la síntesis, ver el ejemplo 8) en 2 , 8 mi de piridina se trató con 324 mg (1,70 mmoles) de cloruro de p-toluensulfonilo y la solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego, se añadieron 2,1 mi (35,1 mmoles) de etanolamina y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua, el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente para dar dos isómeros: Compuesto 4 (ver el ejemplo 8) 5- [2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -isoquinolin-3-ilamina en forma de un sólido amarillo claro; HPLC/MS: 2,06 min, [M+H] 401 AH R (400 MHz , CDCl3) d - 9,10 (dd, J = 4,2, 2,0, 1H) , 8,91 (s, 1H) , 8,42 (dd, J- = 6,7, 2,7, 1H) , 7,98 (d, J = 2,3, 1H) , 7,89 (d, J = 8,2, 1H) , 7,81 (dd, J = 8,3, 2,0, 1H) , 7,48 (dd, J = 7,0, 1,1, 1H) , 7,33 (m, 3H) , 7,07 (dd, J = 10,8, 8,8, 1H) , 6,14 (S, 1H) , 4,35 (s, 2H) .
Síntesis del compuesto 51 (sólo el esquema 25 Síntesis del compuesto 57 (sólo el esquema El siguiente compuesto se puede sintetizar de una manera análoga : Compuesto 58 Ejemplo 30 - Síntesis del compuesto 59 y del compuesto 60 (sólo el esquema de reacción) El siguiente compuesto se puede sintetizar de una manera análoga : Compuesto 58 Ejemplo 31 - Síntesis del compuesto 64 y del compuesto 65 1. Una suspensión de 573 mg (2,0 mmoles) de 5,8- dibromoisoquinolina, 458 mg (2,2 mmoles) de l-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol , 849 mg (4,0 mmoles) de fosfato tripotásico trihidrato y 140 mg (0,20 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) en 4 mi de 1 , 2-dimetoxietano se agitaron durante 18 horas a 80 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con THF y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente. Los dos isómeros se obtuvieron por separado.
Primer isómero eluido: 8-bromo-5- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -isoquinolina en forma de cristales incoloros; HPLC/MS 1,90 min, [M+H] = 288/290.
Segundo isómero eluido: 5-bromo-8- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -isoquinolina en forma de cristales amarillos; HPLC/MS (A) 2,02 min, [M+H] = 288/290. 2. Una suspensión de 135 mg (0,47 mmoles) de 8-bromo-5- (1-metil-lH-pirazol-4-il ) -isoquinolina, 126 mg (0,47 mmoles) de ácido 2- (2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico y 47,4 mg (0,56 mmoles) de hidrógeno-carbonato de sodio en 1,2 mi de DMF y 0,6 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 6,6 mg (0,009 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en agua y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente para dar 2- (2-fluoro-fenil) -4- [5- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -isoquinolin-8-il] - [1, 8] naftiridina en forma de un sólido incoloro; HPLC/MS (A): 1,87 min, [M+H] 432.
¾ RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,19 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,83 (d, J" = 0,9, 1H) , 8,60 (d, J- = 6,0, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 8,23 (td, J = 7,9, 1,8, 1H) , 8,17 (dd, J = 6,0, 0,9, 1H) , 8,11 (d, J = 2,4, 1H) , 7,95 (d, J" = 7,4, 1H) , 7,91 (m, 2H) , 7,80 (d, J" = 7 , 4 , 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,57 (dd, J = 8,4, 4,1, 1H) , 7,47 (td, J" = 7,6, 1,1, 1H) , 7,41 (ddd, «7 = 11,6, 8,3, 1,0, 1H) , 4,01 (s, 3H) .
De modo similar, se preparó: 2- (2-Fluoro-fenil) -4- [8- (1- metil-lH-pirazol-4-il) -isoquinolin-5-il] - [1, 8] naftiridina en forma de un sólido amarillo; HPLC/ S (A): 1,84 min, [M+H] 432. XH RMN (400 1MHz , DMSO) d = 9,66 (d, J = 0,9, 1H) , 9,18 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,45 (d, J = 5,9, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,22 (td, J = 7,9, 1,8, 1H) , 8,06 (d, J = 2,3, 1H) , 7,95 (d, J = 0,8, 1H) , 7,93 (d, J = 7,4, 1H) , 7,87 (dd, J = 8,4, 1,9, 1H) , 7,83 (d, J = 7,4, 1H) , 7,62 (dddd, J = 8,2, 7,2, 5,1, 1,9, 1H) , 7,56 (dd, J = 8,4, 4,1, 1H) , 7,47 (td, J = 7,6, 1,1, 1H) , 7,41 (ddd, J = 11,7, 8,3, 1,0, 1H) , 7,29 (dd, J = 5,9, 0,9, 1H) , 4, 02 (s, 3H) .
Ejemplo 32 - Síntesis del compuesto 68 1. Una suspensión de 2,11 g (7,74 mmoles) de 4-yodo-2H- [2 , 7] naftiridin-l-ona (para la preparación, ver A. Zhang et 9 al, J. Comb. Chem. 9, página 916, 2007) y 3,08 g (11,6 mmoles) de trifenilfosfina en 30 ral de THF y 2,4 mi (77 mmoles) de etano-1 , 2-diol se trataron con 2,40 mi (11,6 mmoles) de diisopropilazodicarboxilato bajo enfriamiento externo con hieloce . La solución resultante se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. El precipitado que se formó se filtró, se lavó con éter ter-butilmetílico y se seca al vacío: 2-(2-Hidroxi-etil) -4-yodo-2H- [2 , 7] naftiridin-l-ona en forma de un sólido incoloro; HPLC/MS (A): 1,29 min, [M+H] = 317.
XH R N (400 MHz, DMSO) d = 9,28 (d, J = 0,6, 1H) , 8,84 (d, J = 5,6, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,47 (dd, J = 5,6, 0,7, 1H) , 4,89 (S, 1H) , 4,05 (t, J = 5,4, 2H) , 3,67 (t, .7 = 5,4, 2H) . 2. Una suspensión de 158 mg (0,5 mmoles) de 2- (2-Hidroxi-etil ) -4-yodo-2H- [2 , 7] naftiridin-l-ona, 166 mg (0,55 mmoles) de ácido 2- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil )- [1 , 8] naftiridin-4-borónico y 50,4 mg (0,6 mmoles) de bicarbonato de sodio en 2 mi de DMF y 1 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 7,0 mg (0,01 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 80 °C. Se agregó agua y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol para dar 4- [2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil ) - [1, 8] naftiridin-4-il] -2- (2-hidroxi-etil) -2H- [2 , 7] naftiridin-l-ona en forma de un sólido marrón claro; HPLC/MS (A) : 1,74 min, [M+H] 447.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,50 (d, J = 0,6, 1H) , 9,19 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,62 (d, J = 5,6, 1H) , 8,27 (dd, J = 8,4, 1,9, 1H) , 8,20 (dd, J = 6,6, 2,8, 1H) , 8,08 (d, J = 2,l, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,68 (ddd, J" = 8,8, 4,2, 2,8, 1H) , 7,62 (dd, J = 8,4, 4,2, 1H) , 7,50 (dd, J = 10,8, 8,8, 1H) , 7,06 (dd, J = 5,6, 0,6, 1H) , 4,94 (t, J = 5,7, 1H) , 4,13 (m, 2H) , 3,77 (dt, .7 = 8,1, 5,8, 2H) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera análoga : Compuesto 67 Compuesto 72 Compuesto 74 Compuesto 75 Compuesto 81 Ejemplo 33 - Síntesis del compuesto 76 y Compuesto 77 1. Una suspensión de 544 mg (2,00 mmoles) de 4-yodo-2H-[2,7]naftiridin-l-ona, 795 mg (3,00 mmoles) de trifenilfosfina y 371 µ? (3,00 mmoles) de 2-morfolino-etanol en 50 mi de THF se trató con 620 µ? (3,00 mmoles) de diisopropilazodicarboxilato bajo enfriamiento externo con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron; el filtrado se evaporó y el residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente para dar los dos isómeros por separado.
Primer isómero eluido: 4-yodo-2- (2-morfolin-4-il-etil) -2H- [2 , 7] naftiridin-l-ona en forma de cristales incoloros; HPLC/MS (A): 1,05 min, [ +H] = 386.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,28 (s, 1H) , 8,83 (d, J = 5,6, 1H) , 8,20 (S, 1H) , 7,47 (d, J = 5,6, 1H) , 4,09 (t, J = 6,3, 2H) , 3,53 (m, 4H) , 2,60 (t, J = 6,3, 2H) , 2,44 (m, 4H) . Segundo isómero eluido: 4-yodo-l- (2-morfolin-4-il-etoxi) - [2 , 7] naftiridina en forma de cristales incoloros; HPLC/MS (A) : 1,34 min, [M+H] = 386.
? RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,41 (s, 1H) , 8,88 (d, J = 5,8, 1H) , 8,61 (S, 1H) , 7,70 (d, J = 5,8, 1H) , 4,63 (t, J = 5,7, 2H) , 3,56 (m, 4H) , 2,84 (t, .7 = 5,7, 2H) , 2,52 (m, 4H) . 2. Una suspensión de 154 mg (0,4 mmoles) de 4-yodo-l- (2-morfolin-4-il-etoxi) - [2 , 7] naftiridina, 133 mg (0,44 mmoles) de ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-borónico y 40,3 mg (0,48 mmoles) de hidrógeno-carbonato de sodio en 1,6 mi de DMF y 0,8 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 5,6 mg (0,008 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 80 °C. Se agregó agua y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol para dar 2- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -4- [1- (2-morfolin-4-il-etoxi ) -[2,7] naftiridin-4-il] - [1 , 8] naftiridina en forma de cristales amarillos claros; HPLC/MS (A): 1,67 min, [M+H] 516.
XH RMN (500 MHz , DMSO) d = 9,65 (s, 1H) , 9,21 (d, J = 2,2, 1H) , 8,68 (d, J = 5,7, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 8,23 (dd, J = 6,6, 2,8, 1H) , 8,10 (d, J = 1,8, 1H) , 8,02 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H) , 7,69 (ddd, J = 8,6, 4,0, 3,0, 1H) , 7,60 (dd, J = 8,4, 4,1, 1H) , 7,51 (dd, J- = 10,7, 8,9, 1H) , 7,27 (d, J = 5,8, 1H) , 4,78 (t, J = 5,3, 2H) , 3,62 (m, 4H) , 2,94 (t, J = 5 , 2 , 2H) , 2,60 (s, 4H) . 3. Una suspensión de 154 mg (0,4 mmoles) de 4-yodo-2- (2-morfolin-4-il-etil) -2H- [2 , 7] naftiridin-l-ona, 133 mg (0,44 mmoles) de ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-borónico y 40,3 mg (0,48 mmoles) de hidrógeno-carbonato de sodio en 1,6 mi de DMF y 0,8 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 5,6 mg (0,008 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 80 °C. Se agregó agua y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El sólido se recristalizó dos veces en isopropanol para dar 4- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1, 8] naftiridin-4-il] -2- (2-morfolin-4-il-etil) -2H-[2 , 7] naftiridin-l-ona en forma de cristales ligeramente amarillos; HPLC/ S (A) : 1,67 min, [M+H] 516.
XH RMM (400 Hz, DMSO) d = 9,50 (s, 1H) , 9,21 (d, J = 2,2, 1H) , 8,62 (d, J = 4,9, 1H) , 8,22 (m, 2H) , 8,08 (d, J = 1,9, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,68 (ddd, <J = 8,7, 4,0, 3,0, 1H) , 7,63 (dd, J = 8,3, 4,1, 1H) , 7,51 (dd, J" = 10,8, 8,9, 1H) , 7,04 (d, J = 5,5, 1H) , 4,16 (m, 2H) , 3,51 (s, 4H) , 2,69 (m, 2H) , 2,46 (d, J = 4,2, 4H) .
Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera análoga : Compuesto 78 Compuesto 91 Compuesto 98 Compuesto 100 Compuesto 104 Ejemplo 34 - Síntesis del compuesto 69 Una solución de 37 mg (0,10 mmoles) de 5- [2- (2-fluoro fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] - [2 , 6] naftiridin-l-ilamina en 0,5 mi de ácido acético se trató con 20,4 mg (0,20 mmoles) de anhídrido de ácido acético y se calentó hasta 80 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en amoníaco acuoso al 25% y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se trituró con éter ter-butil-metílico para dar N-{5- [2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] - [2 , 6] naftiridin-l-il }-acetamida en forma de cristales marrones; HPLC/MS (A) 1,64 rain, [M+H] 410.
?? RMN (500 MHz , DMSO) d = 10,81 (s, 1H) , 9,20 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,91 (d, J = 5,9, 1H) , 8,39 (d, J = 5,9, 1H) , 8,21 (td, J = 7,9, 1,7, 1H) , 8,15 (d, J = 2,1, 1H) , 8,12 (d, J = 5,9, 1H) , 7,99 (dd, J = 8,4, 1,9, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,47 (td, J = 7,7, 1,0, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) .
Ejemplo 35 - Síntesis del compuesto 71 Una suspensión de 551 mg (1,5 mmoles) de 5- [2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] - [2 , 6] naftiridin-l-ilamina en 10 mi de DMF se trató con 108 mg (4,50 mmoles) de hidruro de sodio y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Luego, se añadieron 356 mg (2,25 mmoles) de clorhidrato de cloruro de dimetilaminoacetilo y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se dividió en agua y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente para dar 2-dimetilamino-N-{5- [2- (2-fluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-il] - [2 , 6] naftiridin-l-il }-acetamida en forma de un sólido amorfo marrón; HPLC/MS (B) 1,64 min, [M+H] 453.
Los siguientes compuestos se sintetizaron de una manera análoga: Compuesto 73 Ejemplo 36 - Síntesis del compuesto 110 y del compuesto 112 1. A una solución de 19,0 g (125 minóles) de éster metílico de ácido 3-amino-isonicotínico en 125 mi de acetato de etilo se añadió en porciones 29,4 g (262 mmoles) de ter . -butilato de potasio bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 75 °C y se agitó a esta temperatura durante 18 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 400 mi de agua. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y éter ter-butil-metílico. Todas las fases orgánicas se descartaron. La fase acuosa se acidificó con HCl 2 N hasta un pH de 6. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar [l,7]naftiridina-2,4-diol en forma de cristales incoloros; HPLC/MS (A): 0,86 min, [M+H] = 163.
H RMN (400 MHz, DMSO) d = 11,29 (b, 2H) , 8,60 (d, J = 0,5, 1H) , 8,27 (d, J = 5,2, 1H) , 7,66 (dd, J"= 5,2, 0,5, 1H) , 5,82 (s, 1H) . 2. Una suspensión de 2,59 g (16,0 mmoles) de [1 , 7] naftiridin-2 , 4-diol en 32 mi de trifluorometilsulfonato de 1-butil-l-metil-pirrolidinio se trató con 15,1 g (52,8 mmoles) de oxibromuro de fósforo. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 85 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron hielo y 12 mi de 50% de NaOH acuoso. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 2 , 4-dibromo- [1 , 7] naftiridina en forma de cristales marrón claro; HPLC/MS (A): 2,18 min, [M+H] = 289. XH RMN (400 MHz, CDCl3) d = 9,37 (s, 1H) , 8,70 (d, J" = 5,8, 1H) , 7,97 (S, 1H) , 7,86 (d, J = 5,8, 1H) . 3. Una suspensión de 924 mg (3,21 mmoles) de 2,4-dibromo- [1 , 7] naftiridina en 3,2 mi de agua y 1,9 mi de dioxano se trató con 2,89 mi de ácido bromhídrico acuoso al 47%. La solución marrón resultante se agitó durante 18 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió NaOH acuoso al 50% para ajustar el pH a 7. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 4-bromo-lH- [1 , 7] naftiridin-2-ona en forma de cristales marrón claro; HPLC/MS (A): 1,38 min, [M+H] = 225/227. XH RM (400 MHz, DMSO) d = 12,28 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,44 (d, J = 5,4, 1H) , 7,69 (d, J = 5,4, 1H) , 7,30 (s, 1H) . 4. Una solución de 116 mg (0,50 mmoles) de 4-bromo-lH- [1, 7] naftiridin-2-ona y 102 mg (0,55 mmoles) de cloruro de N-(2-cloroetil) -morfolinio en 1,4 mi de DMF se trató con 261 mg (0,80 mmoles) de carbonato de cesio y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió en agua y diclorómetano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar los dos isómeros por separado.
Primer isómero eluido: 4-Bromo-2- (2-morfolin-4-il-etoxi) - [1, 7] naftiridina en forma de cristales incoloros; HPLC/MS (A): 1,19 min, [M+H] = 338/340.
¾ RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,14 (s, 1H) , 8,62 (d, J = 5,6, 1H) , 7,88 (d, J = 5,6, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 4,59 (t, J = 5 , 7 , 2H) , 3,56 (m, 4H) , 2,76 (t, J" = 5,7, 2H) , 2,5 (m, 4H) . Segundo isómero eluido: 4-Bromo-l- (2-morfolin-4-il-etil) -1H-[1, 7] naftiridin-2-ona en forma de cristales incoloros; HPLC/MS (A): 1,08 min, [M+H] = 338/340.
¾ RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,02 (s, 1H) , 8,53 (d, J = 5,3, 1H) , 7,79 (d, J = 5,3, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 4,45 (t, J" = 6 , 8 , 2H) , 3,51 (m, 4H) , 2,60 (t, J" = 6,8, 2H) , 2,5 (m, 4H) . 5. Una suspensión de 69,3 mg (0,21 mmoles) de 4-bromó1- (2-morfolin-4-il-etil) -1H- [1, 7] naftiridin-2-ona, 68,1 mg (0,23 mmoles) de ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil ) -[1 , 8] naftiridin-4-borónico y 20,6 mg (0,25 mmoles) de hidrógeno-carbonato de sodio en 1,6 mi de DMF y 0,8 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 2,8 mg (0,004 mmoles) de cloruro de bis-(trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 80 °C. Se agregó agua y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se trituró con éter ter-butil-metílico para dar 4- [2-(5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -1- (2-morfolin-4-il-etil) -1H- [1 , 7] naftiridin-2-ona en forma de cristales amarillos claros; HPLC/MS (A): 1,59 min, [M+H] 516. 6. Una suspensión de 31,4 mg (0,093 mmoles) de 4-bromo-2- (2-morfolin-4-il-etoxi) - [1, 7] aftiridina, 30,9 mg (0,102 mmoles) de ácido 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico y 9,4 mg (0,11 mmoles) de hidrógeno-carbonato de sodio en 0,7 mi de DMF y 0,4 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 1,3 mg (0,002 mmoles) de cloruro de bis-(trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 80 °C. Se agregó agua y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 4- [2- (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-il] -2- (2-morfolin-4-il-etoxi) - [1, 7] naftiridina en forma de cristales incoloros; HPLC/MS (A) 1,64 min, [M+H] 516.
¾ RMN (500 MHz, DMSO) d = 9,26 (s, 1H) , 9,21 (dd, J = 3,9, 1,6, 1H) , 8,37 (d, J = 5,6, 1H) , 8,21 (dd, J = 6,5, 2,7, 1H) , 8,12 (d, J = 1,1, 1H) , 7,96 (dd, J = 8,3, 1,5, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,60 (dd, J = 8,3, 4,1, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,20 (d, J = 5,6, 1H) , 4,68 (m, 2H) , 3,59 (m, 4H) , 2,82 (m, 2H) , 2,53 (m, 4H) . Ejemplo 37 - Síntesis del compuesto 111 1. Una suspensión de 1,99 g (12,3 mmoles) de [1 , 7] naftiridin-2 , 4-diol en 25 mi de tolueno se trató con 3,38 mi (36,7 mmoles) de oxicloruro de fósforo y se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; se añadieron agua, 7 mi de NaOH acuoso al 50% y diclorometano . La mezcla se filtró, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 2 , 4-dicloro- [1 , 7] naftiridina en forma de cristales marrón claro; HPLC/MS (B) : 2,43 min, [M+H] = 199. 2. Bajo nitrógeno, una solución de 1,19 g (6,00 mmoles) de 2, 4-dicloro- [1, 7] naftiridina, 1,72 mi (18,0 mmoles) de formiato de propilo y 84 mg (0,12 mmoles) de cloruro de bis-(trifenilfosfina) -paladio (II) en 24 mi de DMF se trató con una solución de 1,21 g (14 mmoles) de hidrógeno-carbonato de sodio en 12 mi de agua y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en diclorometano y solución acuosa 1 N de NaOH. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar 4-cloro- [1, 7] naftiridina en forma de cristales incoloros; HPLC/MS (B) : 1,84 min, [M+H] = 165. 3. Una suspensión de 112 mg (0,42 mmoles) de ácido 2- (2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico, 65,8 mg (0,40 mmoles) de 4-cloro- [1 , 7] naftiridina y 42 mg (0,50 mmoles) de hidrógeno-carbonato de sodio en 1 mi de DMF y 0,5 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 5,6 mg (0,008 mmoles) de cloruro de bis- ( trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 80 °C. Se agregó agua y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente para dar 4- [2- (2-fluoro-fenil ) - [1 , 8] naftiridin-4-il] - [1 , 7] naftiridina en forma de cristales amarillos claros; HPLC/MS (B) 2,30 min, [M+H] 353.
XH RMN (500 MHz, DMSO) d = 9,57 (s, 1H) , 9,27 (d, J = 4,3, 1H) , 9,20 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,54 (d, J = 5,8, 1H) , 8,20 (td, J = 7,9, 1,7, 1H) , 8,11 (d, J = 2,1, 1H) , 7,98 (d, J = 4,3, 1H) , 7,91 (dd, J = 8,3, 1,8, 1H) , 7,62 (m, 1H) , 7,58 (dd, J- = 8,4, 4,1, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,41 (m, 2H) .
Ejemplo 38 - Síntesis del compuesto 113 1. Una suspensión de 266 mg (1,62 mmoles) de 4-cloro- [1 , 7] naftiridina y 943 mg (1,62 mmoles) de monoperoxiftalato de magnesio hexahidrato (85%) en 3 mi de 2-propanol se agitó durante 2 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trata con solución saturada de carbonato de sodio. Esta mezcla se extrajo dos veces con THF. La fase orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente para dar 7-óxido de 4-cloro- [1 , 7] naftiridina en forma de un sólido marrón claro; HPLC/MS (B) : 1,38 min, [M+H] = 181.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d = 8,98 (d, J = 1,7, 1H) , 8,91 (d, J- = 4,8, 1H) , 8,36 (dd, J" = 7,3, 1,8, 1H) , 8,10 (d, J = 7,3, 1H) , 7,82 (d, J = 4,8, 1H) . 2. Una suspensión de 205 mg (0,76 mmoles) de ácido 2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-borónico, 131 mg (0,73 mmoles) de 7-óxido de 4-cloro- [1 , 7 ] naftiridina y 76 mg (0,91 mmoles) hidrógeno-carbonato de sodio en 2 mi de DMF y 1 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 10 mg (0,015 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 80 °C. Se agregó agua y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente para dar 7-óxido de 4- [2- ( 2-fluoro-fenil ) - [ 1 , 8] nafti idin-4-i1] -[1 , 7] naftiridina en forma de cristales grises; HPLC/MS (B) 1 , 84 min, [M+H] 369. 3. Una suspensión de 119 mg (0,32 mmoles) de 7-óxido de 4- [2- (2-fluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-i1] - [1 , 7] naftiridina en 0,66 mi de piridina se trató con 53,9 mg (0,47 mmoles) de cloruro de metansulfonilo . La mezcla se agitó durante 2 h a 80 °C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego, se añadieron 115 mg (1,95 mmoles) de propilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción; el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 4- [2- (2-fluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-il] - [1 , 7 ] naftiridin-8-ilamina en forma de un sólido amarillo; HPLC/MS (B) 1,75 min, [M+H] 368.
*H RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,19 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,97 (d, J = 4,4, 1H) , 8,19 (td, J = 7,9, 1,8, 1H) , 8,04 (d, J = 2,2, 1H) , 7,89 (dd, J = 8,3, 1,9, 1H) , 7,82 (d, J = 4,4, 1H) , 7,77 (d, J = 5,9, 1H) , 7,61 (m, 2H) , 7,44 (m, 2H) , 7,14 (s, 2H) , 6,30 (d, J = 5,9, 1H) .
Ejemplo 39 - Síntesis del compuesto 115 1. Una suspensión de 1,46 g (10,0 mmoles) de 2,6-naftiridin-1 (2H) -ona en 30 mi de solución acuosa 1 N de NaOH se trató con 5,08 g (20,0 mmoles) de yodo y se agitó durante 40 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 70 mi de agua. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 4-yodo-2H- [2 , 6] naftiridin-l-ona en forma de [sic] marrón; HPLC/MS (B) : 1,72 min, [M+H] = 273.
XH RMN (400 MHz, DMSO) d = 11,86 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,74 (d, J = 5,2, 1H) , 7,95 (dd, J = 5,2, 0,8, 1H) , 7,70 (d, J = 4,4, 1H) . 2. Se burbujeó nitrógeno a través de una suspensión de 1,45 g (5,34 mmoles) de 4-yodo-2H- [2 , 6] naftiridin-l-ona, 3,48 g (10,7 mmoles) de carbonato de cesio, 193 mg (1,07 mmoles) de 1 , 10-fenantrolina y 102 mg (0,534 mmoles) de yoduro de 5 cobre (I) en 10 mi de metanol y posteriormente se hizo reaccionar a 120 °C durante 7 horas en un microondas . La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y los sólidos se filtraron. El filtrado se evaporó y se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente para dar 4-metoxi-2H- [2 , 6] naftiridin-l-ona en forma de cristales incoloros; HPLC/MS (B) : 1,36 min, [M+H] = 177. 3. Una suspensión de 116 mg (0,66 mmoles) de 4-metoxi-2H- [2 , 6] naftiridin-l-ona en 1 mi de clorobenceno se trató con 0,12 mi de oxicloruro de fósforo y se agitó durante 18 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió en NaOH acuoso 2 N y diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente para dar l-cloro-4-metoxi- [2 , 6] naftiridina en forma de un sólido ligeramente amarillo; HPLC/MS (B) 2,19 min, [M+H] 195. 4. Una suspensión de 137 mg (0,51 mmoles) de ácido 2- (2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-borónico, 99,3 mg (0,51 mmoles) de l-cloro-4-metoxi- [ 2 , 6] naftiridina y 7,2 mg (0,010 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) en 1 mi de DMF y 0,5 mi de agua se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 51 mg (0,61 mmoles) de hidrógeno-carbonato de sodio y la mezcla de reacción se agitó durante 40 horas a 80 °C. Se agregó agua y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 2- (2-fluoro-fenil ) - 4- (4-metoxi- [2 , 6] naftiridin-l-il ) - [1, 8] naftiridina en forma de un sólido ligeramente amarillo; HPLC/MS (B) 2,49 min, [M+H] 383 H RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,73 (d, J = 0,8, 1H) , 9,19 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,68 (m, 2H) , 8,22 (td, J" = 7,9, 1,7, 1H) , 8,12 (d, J = 2,3, 1H) , 8,07 (dd, J = 8,4, 1,9, 1H) , 7,60 (m, 4H) , 7,48 (td, J = 7,6, 1,0, 1H) , 7,42 (dd, J = 11,6, 8,2, 1H) , 4, 25 (s, 3H) .
Ejemplo 40 - Síntesis del compuesto 80 Una suspensión de 227 mg (0,75 mmoles) de 2-(2-fluoro- fenil) -4- (6-oxi- [2 , 6] naftiridin-l-il) - [1, 8] naftiridina en 2 mi de piridina se trató con 85 µ? (0,91 mmoles) de cloruro de benzoílo. La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Luego, se añadieron 1,2 mi (15 mmoles) de propilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción; el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 5- [2- (2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-il] -2H- [2 , 6] naftiridin-l-ona en forma de cristales amarillos; HPLC/MS (A) 1,67 min, [M+H] 369.
Ejemplo 41 - Síntesis del compuesto 62 1. 200 mg (1,35 mmoles) de 6-aminoisoquinolina se disolvieron en 20 mi de acetonitrilo . Se añadieron 239,568 mg (1,35 mmoles) de N-bromosuccinimida . La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y se añadió diclorometano . La fase orgánica se lavó con agua y se secó. Se obtuvieron 224 mg de 5-bromo-isoquinolin-6-ilamina; HPLC/MS (B) 1,00 min, [M+H] 224. 2. La 5- [2- (2-Fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] -isoquinolin-6-ilamina se obtuvo usando el método descrito en el ejemplo 6; HPLC/MS (B) 1,48 min, [M+H] 367.
Ejemplo 42 - Síntesis del compuesto 66 El compuesto del título 1- [2- (2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-il] - [2 , 6] naf iridin-3-ilamina se obtuvo de 1-bromo- [2 , 6] naftiridin-3-ilamina y ácido 2- (2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-borónico usando métodos descritos en el ejemplo 6; HPLC/MS (A) 1,66 min, [M+H] 368 XH RMN (500 MHz, DMSO) d = 9,22 - 9,11 (m, 2H) , 8,19 (td, 1H) , 8,12 - 7,95 (m, 3H) , 7,66 - 7,54 (m, 2H) , 7,50 - 7,34 (m, 2H) , 7,15 (d, J = 9 , 8 , 1H) , 6,97 (s, 1H) , 6,56 (br, 21H) . Ejemplo 43 - Síntesis del compuesto 70 El compuesto del título 2- (2-fluoro-fenil) -4- (6-metoxi-isoquinolin-5-il) - [1, 8] naftiridina se preparó usando los métodos descritos en el Ejemplo 6; HPLC/MS (A) 1,53 min, [M+H] 382 XH RMN (500 MHz, DMSO) d 9,35 (d# J = 0,6, 1H) , 9,15 (dd, J = 4,1, 1,9, 1H) , 8,43 (d, J = 9,1, 1H) , 8,28 (d, J = 6,0, 1H) , 8,20 (td, J = 7,9, 1,8, 1H) , 7,94 (d, J = 2,4, 1H) , 7,85 (d, J = 9,2, 1H) , 7,74 (dd, J = 8,3, 1,9, 1H) , 7,65 - 7,56 (m, 1H) , 7,53 (dd, J = 8,3, 4,1, 1H) , 7,47 (td, J = 7,6, 1,0, 1H) , 7,40 (ddd, J = 11,6, 8,3, 0,8, 1H) , 7,00 (d, J = 6,0, 1H) , 3, 86 (s, 3H) .
Ejemplo 44 - Síntesis del compuesto 85 El compuesto del título N-{5- [2- (2-fluoro-fenil) -[1 , 8] naftiridin-4-il] -isoquinolin-6-il } -acetamida se obtuvo después de la acetilación de 5- [2- (2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-il] -isoquinolin-6-ilamina usando anhídrido de ácido acético; HPLC/MS (A) 1,49 min, [M+H] 409 Ejemplo 45 - Síntesis del compuesto 117 1. Una suspensión de 900 mg (0,50 mmoles) de 2- (2-fluoro-fenil) -4- (2-oxi-isoquinolin-5-il) - [1 , 8] naftiridina en 5 mi de 2-propanol se trató con 0,88 mi (5,1 mmoles) de ácido peracético (38 - 49%) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio a la mezcla de reacción. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. El filtrado se extrajo con diclorometano, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se combinó con el precipitado y se cromatografió en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar 8-óxido de 2- (2-fluoro-fenil) -4- (2-oxi-isoquinolin-5-il ) - [1 , 8] naftiridina en forma de un sólido amarillo; HPLC/MS (B) 1,91 min, [M+H] 384. 2. Una suspensión de 124 mg (0,325 mmoles) de 8-óxido de 2-(2-fluoro-fenil) -4- (2-oxi-isoquinolin-5-il ) -[1,8] naftiridina en 0,7 mi de piridina se trató con 86 µ? (1,1 mmoles) de cloruro de metansulforillo y la solución resultante se agitó durante 18 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron 230 mg (3,9 mmoles) de propilamina y la solución resultante se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió en agua y diclorometano; la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente para dar 5- ( 1-amino-isoquinolin-5-il ) -7- (2-fluoro-fenil )- [1 , 8] naftiridin-2-ilamina en forma de cristales amarillos, HPLC/MS (B) 1,57 min, [M+H] 382.
XH RM (500 MHz, DMSO) d = 8,37 (d, J = 7,8, 1H) , 8,14 (td, J = 7,9, 1,8, 1H) , 7,71 (d, J = 6,0, 1H) , 7,64 (m, 2H) , 7,53 (tdd, J = 7,2, 5,1, 1,8, 1H) , 7,50 (d, J = 2,4, 1H) , 7,40 (td, J = 7,7, 1,0, 1H) , 7,34 (dd, J = 12,1, 8,7, 1H) , 7,31 (d, J = 9,0, 1H) , 6,95 (s, 2H) , 6,91 (s, 2H) , 6,74 (d, J = 9,0, 1H) , 6,32 (d, J = 6,0, 1H) .
El compuesto 114 se preparó de modo similar: HPLC/MS (B) 1,41 min, [M+H] 383 ; ? N (500 MHz, DMSO) d = 8,73 (d, J = 5,7, 1H) , 8,24 (d, J" = 5,6, 1H) , 8,14 (td, J = 7,9, 1,8, 1H) , 7,86 (d, J" = 6,0, 1H) , 7,58 (d, J = 2,3, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7,38 (m, 4H) , 7,28 (s, 2H) , 6,95 (s, 2H) , 6,77 (t, J = 6,4, 1H) , 6,49 (d, J = 6,2, 1H) .
Ejemplo 46 - Síntesis del compuesto 116 1. Una solución de 5,17 g (20 minóles) de 4-cloro-2-(2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridina en 40 mi de clorobenceno se trató con 2,05 mi (40 mmoles) de bromo y se calentó hasta 80 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; los sólidos se filtraron y se lavaron con clorobenceno. El residuo se dividió en diclorometano y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para dar 6-bromo-4-cloro-2- ( 2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridina en forma de cristales amarillos; HPLC/MS (A) 2,72 min, [M+H] 339. 2. Una suspensión de 1,69 g (5,00 mmoles) de 6-bromo-4-cloro-2- (2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridina, 1,04 g (5,00 mmoles) de l-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol , 2,12 g (10,0 mmoles) de fosfato tripotásico trihidrato en 10 mi de 1,2-dimetoxi-etano se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 105 mg (0,15 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 días bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; se añadió agua al precipitado resultante, se filtró y se lavó con agua. El residuo se secó al vacío y se cristalizó en acetona/isopropanol para dar 4-cloro-2- (2-fluoro-fenil) -6-( l-metil-lH-pirazol-4-il ) - [1 , 8 ] naftiridina en forma de cristales blanquecinos; HPLC/MS (A) 2,35 min, [M+H] 339. 3. Una suspensión de 1,25 g (3,68 mmoles) de 4-cloro-2- (2-fluoro-fenil) -6- ( 1-met il-lH-pirazol-4-il ) - [1, 8] naftiridina, 1,22 g (4,78 mmoles) de bis-pinacolato-diboro y 1,08 g (11,1 mmoles) de acetato de potasio anhidro en 8 mi de THF se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, se añadieron 52 mg (0,074 mmoles) de cloruro de bis- (trifenilfosfina) -paladio (II) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se trató con 0,3 mi de ácido acético y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron, se lavaron sucesivamente con agua, THF, agua y THF. El residuo se secó al vacío para dar ácido [2- (2-fluorofenil) -6- (1-metilpirazol-4-il) -1 , 8-naftiridin-4-il] borónico en forma de un sólido negro; HPLC/MS (A) 1,77 min, [M+H] 349. 4. Una suspensión de 181 mg (1,00 mmoles) de 6-óxido de 1-cloro- [2 , 6] naftiridina, 383 mg (1,1 mmoles) de ácido [2- (2-fluorofenil ) -6- ( l-metilpirazol-4-il ) -1 , 8-naftiridin-4-il ] borónico y 14 mg (0,02 mmoles) de cloruro de bis- ( trifenilfosfina) -paladio (II) en 2 mi de DMF se calentó hasta 80 °C bajo nitrógeno. Luego, una solución de 101 mg (1,2 mmoles) de hidrógeno-carbonato de sodio en 1 mi de agua se añadió. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a 80 °C. Luego se añadió agua a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se filtró. El residuo se lavó con agua y se secó al vacío para dar 2- (2-fluoro-fenil) -6-( 1-metil-lH-pirazol-4-il) -4- (6-oxi- [2,6] naftiridin-l-il ) - [1 , 8] naftiridina en forma de un sólido gris; HPLC/MS (A) 1,73 min, [M+H] 449. 5. Se añadieron 55,4 µ? (0,72 mmoles) de cloruro de metansulfonilo lentamente a una suspensión de 267 mg (0,60 mmoles) de 2- (2-fluoro-fenil) -6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -4- (6-oxi- [2 , 6] naftiridin-l-il) - [1 , 8] naftiridina en 1,2 mi de piridina. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se añadió 1,0 mi de propilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua a la mezcla de reacción y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con metanol/acetato de etilo como eluyente para dar 5- [2- (2-fluoro-fenil ) -6- ( 1-metil-lH-pirazol-4-il)-[l,8] naftiridin-4-il ] -[2,6] naftiridin-1-ilamina en forma de cristales amarillos; HPLC/MS (A) 1,59 min, [M+H] 448.
¾ RMN (400 Hz, DMSO) d = 9,48 (d, J = 2,5, 1H) , 8,79 (d, J = 5,7, 1H) , 8,30 (m, 2H) , 8,20 (td, J = 7,9, 1,8, 1H) , 7,99 (m, 3H) , 7,86 (d, J = 6,0, 1H) , 7,60 (ddd, J = 15,3, 5,2, 1,8, 1H) , 7,46 (td, J = 7,6, 1,0, 1H) , 7,40 (dd, J = 11,6, 8,3, 1H) , 7,31 (s, 2H) , 6,57 (d, J = 5,9, 1H) , 3,84 (s, 3H) .
Ejemplo 47 - Síntesis del compuesto 83 y del compuesto 92 Ejemplo 48 - Síntesis del compuesto 118 Síntesis de diferentes formas salinas del Una suspensión de 3,25 g (8,84 mmoles) de 5- [2- (2-fluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-il] -[2,6] naftiridin-l-ilamina en 90 mi de 2-propanol se calentó hasta 80 °C bajo agitación. Luego, se añadieron 1,13 g (9,72 mmoles) de ácido maleico y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó con 2-propanol y éter ter.-butilmetílico . El residuo se secó al vacío para dar maleato de 5- [2- (2-fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-il] - [2 , 6] naftiridin-l-ilamina en forma de cristales beige.
XH RMN (500 MHz, DMSO) d = 9,20 (dd, J" = 4,1, 1,9, 1H) , 8,91 (d, J = 5,7, 1H) , 8,44 (d, J = 5,7, 1H) , 8,21 (m, 3H) , 8,09 (d, J = 2,2, 1H) , 7,98 (dd, J = 8,4, 1,9, 1H) , 7,78 (d, J" = 6,5, 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,47 (td, J = 7,6, 1,0, 1H) , 7,42 (dd, J = 11,6, 8,3, 1H) , 6,63 (d, J = 6,5, 1H) , 6,19 (s, 2H) .
Se prepararon las siguientes sales de manera análoga: (a) clorhidrato de 5- [2- (2-Fluoro-fenil ) - [1 , 8] naf iridin-4-ii] - [2 , 6] naftiridin-l-ilamina , (b) bis-metansulfonato de 5- [2- (2-Fluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4-il] - [2,6] naftiridin-l-ilamina (dimesilato) (usando 2,2 equivalentes de ácido metansulfóni) : cristales amarillos; XH RMN (400 MHz, DMSO) d = 9,66 (s, 1H) , 9,33 (dd, J = 4,6, 1,8, 1H) , 9,12 (d, J = 5,7, 1H) , 8,67 (d, J = 5,9, 1H) , 8,31 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H) , 8,26 (d, J = 2,0, 1H) , 8,22 (td, J = 7,9, 1,8, 1H) , 7,81 (dd, J = 8,4, 4,6, 1H) , 7,67 (m, 2H) , 7,50 (td, J = 7,6, 1,0, 1H) , 7,45 (dd, J = 11,7, 8,3, 1H) , 6,84 (m, 2H) , 2,45 (s, 6H) , (c) sulfato de 5- [2- (2-Fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-il] -[2,6] naftiridin-l-ilamina, (d) fosfato de 5- [2- (2-Fluoro-fenil) - [1 , 8] naftiridin-4-il] -[2 , 6] naftiridin-l-ilamina .
II. Ensayos Ejemplo 50: Ensayo in vitro (enzima) para la determinación de la eficacia de los inhibidores de la inhibición de los efectos mediados por TGF-beta El ensayo de cinasa se llevó a cabo como ensayo en placa flash de 384 cavidades. Se incubaron 31,2 nM de GST-ALK5, 439 nM de GST-SMAD2 y 3 mM de ATP (con 0,3 µ?? de 33P-ATP/cavidad) en un volumen total de 35 µ? (20 mM de HEPES, 10 mM de MgCl2, 5 mM de MnCl2, 1 mM de DTT, 0,1% de BSA, pH 7,4) sin o con sustancia de ensayo (5-10 concentraciones) a 30 °C durante 45 min. La reacción se detuvo usando 25 µ? de 200 mM de solución de EDTA, se filtró con succión a temperatura ambiente después de 30 min y las cavidades se lavaron 3 veces con 100 µ? de solución al 0,9% de NaCl . Se midió la radiactividad en el TopCount . Se calcularon los valores de IC50 usando RS1. Los resultados se indican en la Tabla 2.
Ejemplo 51: Inhibición de la fosforilación de Smad2/3 en células MvlLu por inhibidores de cinasa de receptor TGF-beta I Este ensayo se usó para determinar la potencia de inhibición de compuestos en la fosforilación inducida por TGF-beta de Smad2 (Ser465/467) y Smad3 (Ser423/425) . Se sembraron células Mvl-Lu (línea celular epitelial pulmonar de visón Mustela; número ATCC: CCL-64) en D EM (Invitrogen) suplementado con 10% de suero bovino fetal (Pan Biotech) en una densidad celular definida en placas de 24 cavidades o 96 cavidades (placa de 24 cavidades: l,5xl05 células por cavidad; placas de 96 cavidades: 4xl04 células por cavidad). Los cultivos celulares se incubaron en DMEM a 37 °C y 10% de C02. Al día siguiente, el medio se reemplazó y las células consumieron el suero durante 16-20 horas. Al día siguiente, se añadieron diluciones seriales de compuestos a las cavidades, se preincubaron durante 1,5 h antes de añadir ligando recombinante de TGF-beta 1 (concentración final 5 ng/ml; R&D Systems). Después de una hora de estimulación del ligando, se prepararon lisados y se analizaron usando un kit de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (PatScan Phospho- Smad2 Kit, Cell Signaling Technologies) . El ensayo de ELISA detecta Smad2 fosforilado, así como Smad3 fosforilado con el anticuerpo fosfo-específico . Las células estimuladas con TGF- beta y células no estimuladas sirvieron como controles positivos y negativos (100% y control de fondo) . La concentración del DMSO de vehículo se mantuvo constante a 0,2% (v/v) en todas las cavidades. Las relaciones de dosis- respuesta se ajustaron usando algoritmos de ajuste a la curva del paquete de software estadístico RS1 (Brooks Automation Inc. RS/1- Statistical Tools Handbook. Reléase 6.2) para determinar la concentración a la que se logró la inhibición máxima media (IC50) de la fosforilación de Smad2/3. Los resultados se indican en la Tabla 2.
Tabla 2 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque: Wlf W2, 3, W4 denota de modo independiente entre sí, N o CR3, W5 denota N o C, con preferencia, denota N o CR3, con mayor preferencia, denota N, Z denota C=C, NR4 , C=N, O, S, CH, N=N o N=C, con preferencia, denota C=C, N(R4)CO, NR4, C=N, 0, C0N(R4), S, CH, N=N o N=C, con mayor preferencia, denota C=C, N(R)C0, NR4, C=N, 0, C0N(R4) , S, CH o N=N, R1 denota un. arilo monocíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C o un heteroarilo monocíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de C y l, 2, 3, 4 ó 5 átomos de N, 0 y/o S, cada uno de los cuales puede estar independientemente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3 u OY, denota H, Hal, A, -(CYY)n-0Y, -(CYY)n-NYY, -(CYY)n-Het, SY, N02, CN, COOY, -CO-NYY, -NY-COA, -NY-S02A, -S02-NYY, S(0)mA, -CO-Het, -0(CYY)n-OY, -O (CYY)n-NYY, -0(CYY)n-Het, -NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO- (CYY)n-NYY, -NH-COO- (CYY) n-Het , -NH-CO-NH- (CYY) n-NYY, -NH-CO-NH (CYY) n-Het , -OCO-NH- (CYY) n-NYY, -OCO-NH- (CYY) n-Het , CHO, COA, =S, =NY, =0 o un arilo monocíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C o un heteroarilo monocíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de C y l, 2, 3, 4 Ó 5 átomos de N, O y/o S, donde cada uno de arilo monocíclico y heteroarilo monocíclico puede estar sustituido, de modo independiente, con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3 u OY, denota H, OY, NYY, NY-COY, NY-CO- (CYY) n-OY, NY-COY-NYY, NY- (CYY) n-NYY, 0-(CYY)n-NYY u 0-(CYY)n-Het, denota H, A, -(CYY)0-Het, - (CYY) 0-NYY o -(CYY)Q-OY, denota H, A, OY, NYY o Het, denota H o A, con preferencia, en caso de -(CYY)n/0-Y denote adicionalmente H, A u OH, denota alquilo no ramificado o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C, en donde 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de H pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, por Hal y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados, de modo independiente entre sí, con un O, S, SO, S02, un grupo -CY=CY- y/o un grupo -C=C-; de modo alternativo, A denota cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de C, denota un heterociclo mono, bi- o tricíclico saturado o insaturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de C y l, 2, 3, 4 Ó 5 átomos de N, O y/o S, que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3, OY, denota F, Cl, Br o I , denota 0, 1 ó 2, denota 0, 1, 2, 3 ó 4, denota 0, 1, 2, 3 ó 4, con preferencia, si Z es NR4, o adicionalmente denota 2, 3 ó 4, denota 0, 1, 2 ó 3, q denota 0, 1, 2 ó 3, siempre que se excluyan los siguientes compuestos: (a) 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -4-isoquinolin-4-il-[1 , 8] naftiridina, (b) 4-isoquinolin-4-il-2- (6-metil-piridin-2-il) - [1 , 8] naftiridina, (c) 4- [2- (2-fluoro-fenil) -[1,8] naf iridin-4-il] - [2,7] naftiridin-l-ilamina, (d) 4- [2- (2, 5-difluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4-il] - [2 , 7] naftiridin-l-ilamina, (e) N-{4- [2- (2-fluoro-fenil) - [1,8] naftiridin-4-il] - [2 , 7] naftiridin-l-il}-acetamida, (f) 2- (2-fluoro-fenil) -4- [2 , 7] naftiridin-4-il- [1,8] naftiridina, (g) 5- [2- (2-fluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-il] - [2 , 7] naftiridin-l-ilamina, (h) 5- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,8] naftiridin-4-il] - [1,7] naftiridina, (i) 4- [2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 8] naftiridin-4-il] - [2 , 7] naftiridin-l-ilamina, y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque también con la condición de que W5 denote N y/o Z excluya N=C, es decir, Z denote C=C, N(R4)CO, NR4, C=N, O, CON(R4), S, CH o N=N, y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Z está seleccionado del grupo que consiste en: (a) C=C, o (b) N(R4)C0, o (c) NR4, o (d) C=N, o (e) 0, o (f) C0N(R4), y, con preferencia, es C=C, y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque (a) W1( W3, W denotan de modo independiente entre sí, CR3, y W2 denota N, o (b) 2, 3, 4 denotan de modo independiente entre sí, CR3, y Wi denota N, o (c) Wi, W2, 4 denotan de modo independiente entre sí, CR3, y 3 denota N, o (d) Wi, W2, W3, W4 denotan de modo independiente entre si, CR3, o (e) Wi, W3 denotan de modo independiente entre sí, CR3, y W2, W denota N, y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 denota fenilo, que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3 u OY, y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 está ausente o denota H, A, Hal, -(CYY)n-OY, N02, - (CYY)n-NYY, -(CYY)n-Het, -O- (CYY) n-Het , -0- (CYY) n-0Y, -0- (CYY)n-NYYí NY- (CYY) n-NYY, NY-COY o un heteroarilo monocíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de C y 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de N, 0 y/o S, donde el heteroarilo monocíclico puede estar sustituido, de modo independiente, con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3 u OY, y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque Wi, W3, 4 denotan de modo independiente entre sí, CR3, y V¡2l W5 denotan N, y Z denota C=C, y R1 denota fenilo, que puede estar sustituido con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Y, Hal, CN, CF3 u OY, y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones .
8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque están seleccionados del grupo que consiste en: Compuesto 9 Compuesto 10 Compuesto 11 Compuesto 12 Compuesto 13 Compuesto 14 Compuesto 15 Compuesto 16 Compuesto 17 Compuesto 18 Compues o 19 Compuesto 20 Compuesto 28 Compuesto 29 Compuesto 30 Compuesto 31 Compuesto 32 Compuesto 33 ?? Compuesto 44 Compuesto 45 Compuesto 46 Compuesto 47 Compuesto 48 214 Compuesto 54 Compuesto 55 Compuesto 56 Compuesto 57 Compuesto 58 216 217 ?? Compuesto 95 Compuesto 96 Compuesto 97 Compuesto 98 Compuesto 99 Compuesto 100 Compuesto 107 Compuesto 108 Compues o 109 Compuesto 110 Compuesto 111 Compuesto 112 N N F Compuesto 113 Compuesto 114 Compuesto 115 Compuesto 116 y sus sales, solvatos, estereoisómeros y tautómeros fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
9. Proceso para la producción de un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde R6 denota Hal o B(0H)2, y R1, R5, q y Hal tienen el significado definido con anterioridad, con un compuesto de la fórmula (III) en donde R7 denota Hal, ácido borónico o un éster de ácido borónico, y R2, p, Z, Wi, W2, W3, W4, W5 y Hal tienen el significado definido con anterioridad, para obtener el compuesto de la fórmula (I) en donde R1, R2, R5, p, q, Z, Wi, W2 , W3 , W4 y 5 tienen el significado definido con anterioridad, b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) en donde R1, R2, R5, p, q, Z, Wi, W3, W4 y 5 tienen el significado definido con anterioridad, con cloruro de alquil- o arilsulfonilo, tales como cloruro de metansulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo, piridina o alquil-piridina y una alquilamina primaria, tales como etanolamina, propilamina o butilamina, para obtener el compuesto de la fórmula (?') y/o (I',') en donde R1, R2, R5, p, q, Z, Wi, 3 , W y W5 tienen el significado definido con anterioridad y para la fórmula (?') Wi es CR3, siendo R3 NYY y siendo Y H y W2 es N y para la fórmula (I' ') W3 es CR3, siendo R3 NYY y siendo Y H y W2 es N, y opcionalmente (c) convertir una base o un ácido del compuesto de la fórmula (I), (?') o (I'') en una de sus sales.
10. Uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para inhibir las proteínas que consumen ATP, con preferencia, cinasa TGF-beta receptora, RON, TAK1, PKD1, MINK1 , SAPK2-alfa, SAPK2-beta y/o CHK2.
11. Medicamento caracterizado porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
12. Medicamento caracterizado porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usar en el tratamiento y/o la prevención de condiciones fisiológicas y/o patofisiológicas seleccionadas del grupo que consiste en: "cáncer, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos , carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores que se originan desde el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas , neuroblastomas , cáncer de estómago, cáncer de riñon, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores del tejido conectivo, sarcomas del tejido blando, tumores de páncreas, tumores de hígado, tumores de cabeza, tumores de cuello, cáncer de laringe, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, osteosarcomas , retinoblastomas , timoma, cáncer testicular, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales , carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, carcinomas de cérvix, cáncer de cuerpo uterino, carcinomas de cuerpo, carcinomas endometriales, cáncer de la vejiga urinaria, cáncer del tracto urogenital, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, basaliomas, espinaliomas , melanomas, melanomas intraoculares , leucemias, leucemia monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfática aguda, linfornas, enfermedades oftálmicas, neovascularización coroidal, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, rechazo de trasplante, crecimiento metastásico, fibrosis, reestenosis, infección por HIV, aterosclerosis , inflamación y trastornos de curación de heridas, angiogénesis , sistema cardiovascular, huesos, SNC ylo SNP" .
13. El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, caracterizado porque comprende al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional .
14. El medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, caracterizado porque se aplica antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.
15. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que opcionalmente también comprende al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo que consiste en excipientes, auxiliares, adyuvantes, diluyentes, portadores fisiológicamente aceptables y/o una sustancia farmacéuticamente activa adicional distinta del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
16. Kit caracterizado porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y/o al menos una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15 y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos otra sustancia farmacológicamente activa distinta del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
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