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MX2012013970A - Composiciones farmaceuticas de ibuprofeno y un antagonista del receptor de h2. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas de ibuprofeno y un antagonista del receptor de h2.

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Publication number
MX2012013970A
MX2012013970A MX2012013970A MX2012013970A MX2012013970A MX 2012013970 A MX2012013970 A MX 2012013970A MX 2012013970 A MX2012013970 A MX 2012013970A MX 2012013970 A MX2012013970 A MX 2012013970A MX 2012013970 A MX2012013970 A MX 2012013970A
Authority
MX
Mexico
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pharmaceutical composition
ibuprofen
subject
compartment
famotidine
Prior art date
Application number
MX2012013970A
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English (en)
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MX338629B (es
Inventor
George Tidmarsh
Puneet Sharma
Iain Duncan
Original Assignee
Gruenenthal S A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Gruenenthal S A filed Critical Gruenenthal S A
Publication of MX2012013970A publication Critical patent/MX2012013970A/es
Publication of MX338629B publication Critical patent/MX338629B/es

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Abstract

En la presente, se proporcionan composiciones farmacéuticas de un antagonista de receptor de H2 e ibuprofeno. Las composiciones comprenden, por ejemplo, un núcleo y una cubierta separados por una capa de barrera, composiciones de bicapa o tricapa o formulaciones líquidas. También se proporcionan métodos para producir las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que comprenden administrar las composiciones farmacéuticas. También se proporciona un método para la administración de ibuprofeno en un sujeto en necesidad del tratamiento con ibuprofeno, en el cual se administra tres por día una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ibuprofeno y una cantidad terapéuticamente efectiva de un H2RA, tal como famotidina.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE IBUPROFENO Y UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE H2 Campo y Antecedentes de la Invención En humanos se ha usado ibuprofeno, un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) , durante casi cuarenta años. En tanto que en general se considera como seguro, el ibuprofeno y otros NSAID pueden provocar gastritis, dispepsia y ulceración gástrica y duodenal. La ulceración gástrica y duodenal es una consecuencia de la integridad mucosa deteriorada que resulta de la inhibición mediada por ibuprofeno de la síntesis de prostaglandinas . Ese efecto secundario es un problema particular para individuos quienes toman ibuprofeno durante períodos prolongados de tiempo, tal como sujetos que padecen de artritis reumatoide y de osteoartritis .
Se puede reducir el riesgo de desarrollar ulceración gástrica o duodenal mediante una co-terapia con un antagonista del receptor H2, tal como famotidina. Los antagonistas del receptor de H2 bloquean la acción del receptor de histamina tipo 2 (H2) , que conduce una reducción de la secreción ácida en el estómago.
Breve Descripción de la Invención Se proporciona una composición farmacéutica que comprende: un primer compartimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor H2; de aproximadamente 42 mg a aproximadamente 46 mg de celulosa microcristalina; de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 19 mg de al menos un aglutinante diferente de celulosa microcristalina; y de aproximadamente 0.9 mg a aproximadamente 1.9 mg de al menos un lubricante; un segundo compartimiento que comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 850 mg de ibuprofeno; de aproximadamente 200 a aproximadamente 250 mg de al menos un aglutinante; y de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 3.5 mg de al menos un lubricante; en donde el primer compartimiento está separado del segundo compartimiento.
Se proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende una cubierta de ibuprofeno que circunda completamente una tableta núcleo revestida en donde la tableta núcleo revestida comprende famotidina y una capa de barrera, en donde el proceso comprende. mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de famotidina con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para producir una mezcla mezclada de famotidina; presar la mezcla mezclada de famotidina; revestir la mezcla mezclada prensada de famotidina con una capa de barrera para producir un tableta núcleo revestida; mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de ibuprofeno con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para producir una mezcla mezclada de ibuprofeno; granular la mezcla mezclada de ibuprofeno para producir un ibuprofeno granulado; y comprimir el ibuprofeno granulado alrededor de la tableta núcleo revestida para producir una cubierta de ibuprofeno tal gue la cubierta de ibuprofeno circunde completamente la tableta núcleo revestida.
También se proporciona una composición farmacéutica preparada por un proceso descrito en la presente .
También se proporciona un método para reducir el riesgo de desarrollar úlceras inducidas por ibuprofeno en un sujeto humano que requiere ibuprofeno para una condición sensible a ibuprofeno que comprende administrar al sujeto humano una composición farmacéutica descrita en la presente.
También se proporciona un método para tratar un sujeto en necesidad de ibuprofeno y un tratamiento de H2RA que comprende prescribir o administrar al sujeto una composición farmacéutica descrita en la presente.
También se proporciona un método para reducir la incidencia de úlceras gástricas y/o duodenales inducidas por ibuprofeno en un sujeto en necesidad de ibuprofeno que comprende prescribir o administrar al sujeto una composición farmacéutica descrita en la presente.
También se proporciona un método para reducir el ácido gástrico, en tanto que se trata un sujeto con una condición sensible a ibuprofeno que comprende prescribir o administrar al sujeto una composición farmacéutica descrita en la presente.
También se proporciona un método para reducir o prevenir la ocurrencia de toxicidad gastrointestinal asociada con el uso de ibuprofeno que comprende prescribir o administrar una composición farmacéutica descrita en la presente .
También se proporciona un método para reducir los síntomas de una condición sensible a famotidina en un sujeto en necesidad de tratamiento con NSAID quien ha experimentado síntomas de una condición sensible a famotidina asociada con administración de NSAID, que comprende prescribir o administrar una composición farmacéutica descrita en la presente.
También se proporciona un método para impedir toxicidades asociadas con el uso de ibuprofeno en un sujeto quien está en riesgo de desarrollar estas toxicidades, que comprende prescribir o administrar una composición farmacéutica descrita en la presente.
También se proporciona un método para reducir el riesgo de un evento adverso en un sujeto que requiere ibuprofeno para una condición sensible a ibuprofeno, que comprende : a) determinar una concentración aproximada en suero de creatinina para el individuo; b) si el sujeto tiene una velocidad de depuración de creatinina mayor de aproximadamente 50 ml/minuto, entonces prescribir o administrar una primera dosis de una composición farmacéutica descrita en la presente, c) prescribir o administrar al sujeto humano una segunda dosis de la composición farmacéutica; y d) prescribir o administrar al sujeto humano una tercera dosis de la composición farmacéutica.
También se proporciona un método para el tratamiento de fibrosis quistica, que comprende prescribir o administrar una composición farmacéutica descrita en la presente .
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra la proporción de incidencia de úlceras gástricas endoscópicas en el estudio Reduce-1 (tabla de vida y tasa bruta) .
La Figura 2 muestra la proporción de incidencia de las GI superiores endoscópicas tal como úlceras gástricas y/o duodenales en el estudio Reduce-2 (tabla de vida y tasa bruta) .
La Figura 3 muestra la proporción de incidencia de las úlceras UGI endoscópicas en Reduce-1 (Rl) y Reduce-2 (R2) .
La Figura 4 muestra los resultados integrados de los estudios Reduce-1 y Reduce-2 con respecto a la incidencia de las úlceras UGI.
La Figura 5 muestra la proporción de incidencia (tabla de vida) de las GI superiores endoscópicas tal como úlceras gástricas y/o duodenales en el estudio Reduce-1.
La Figura 6 muestra la proporción de incidencia (tasa bruta) de las úlceras GI superiores (gástricas y/o duodenales) endoscópicas en el estudio Reduce-1.
La Figura 7 muestra la proporción de incidencia (tabla de vida) de úlceras gástricas endoscópicas en el estudio Reduce-2.
La Figura 8 muestra la proporción de incidencia (tasa bruta) de úlceras gástricas endoscópicas en el estudio Reduce-2.
La Figura 9 muestra la proporción de incidencia (tabla de vida) de úlceras gástricas y duodenales endoscópicas en el estudio Reduce-1.
La Figura 10 muestra la proporción de incidencia de úlceras gástricas y duodenales endoscópicas en el estudio Reduce-2 (tasa bruta) .
La Figura 11 muestra la incidencia por tiempo de úlceras gástricas y duodenales en el estudio Reduce-1.
La Figura 12 muestra la incidencia por tiempo de las úlceras gástricas y duodenales en el estudio Reduce-1.
La Figura 13 muestra la proporción de incidencia de úlceras gástricas endoscópicas en sujetos con/sin baja dosis de aspirina y/o OAC en el estudio Reduce-1.
La Figura 14 muestra la proporción de incidencia de úlceras gástricas endoscópicas en sujetos con/sin baja dosis de aspirina y/o OAC en el estudio Reduce-2.
La Figura 15 muestra el porcentaje de sujetos quienes completaron el estudio en el estudio Reduce-1.
La Figura 16 muestra el porcentaje de sujetos quienes completaron el estudio en el estudio Reduce-2.
La Figura 17 muestra las proporciones de descontinuación debido a los eventos adversos gastrointestinales para HZT-501 e ibuprofeno en el estudio Reduce-1.
La Figura 18 muestra las proporciones de descontinuación debido a los eventos adversos gastrointestinales para HZT-501 e ibuprofeno en el estudio Reduce-2.
La Figura 19 muestra el diagrama de forest de los riesgos relativos (intervalo de confianza de 95%) de úlceras gastrointestinales superiores para HZT-501 versus ibuprofeno en análisis de subgrupos.
La Figura 20 muestra el porcentaje de sujetos quienes completaron el estudio de seguimiento.
La Figura 21 muestra el porcentaje de sujetos quienes se retiraron del estudio de seguimiento debido a los eventos adversos.
Descripción Detallada de la Invención Como se usa en la presente especificación, se propone en general que las siguientes palabras y frases tengan los significados como se exponen más adelante, excepto al grado en el cual el contexto en el cual se usan indique lo contrario.
"Antagonistas del receptor de ¾" se refiere a una clase de fármacos que son capaces de bloquear la acción de histamina en células parietales den el estómago y disminuir la producción de ácido por estas células. Los ejemplos de antagonistas del receptor de H2 incluyen, sin limitación, cimetidina, famotidina, nizatidina y ranitidina. En algunas modalidades, el antagonista del receptor de H2 es famotidina. En algunas modalidades, el antagonista del receptor de ¾ es ranitidina.
"Famotidina" se refiere a 3- [2- (diaminometileneamino) tiazol-4-ilmetiltio] -N-sulfamoilpro-pionamidina, asi como sales farmacéuticamente aceptables de la misma. También se propone que famotidina abarque todas las formas polimórficas conocidas, incluyendo sin limitación la forma amorfa, la forma A, la forma B, o la forma C polimórficas y sus mezclas. Se puede preparar famotidina usando métodos bien conocidos. Se han descrito las propiedades de la famotidina en la literatura médica.
"Ranitidina" se refiere a N-(2-[(5- (dimetilaminometil) furan-2-il)metiltio] etil) -]V-metil-2-nitroeteno-1, 1-diamina, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Se propone que la ranitidina incluya todas las formas polimórficas conocidas incluyendo la forma I y la forma II de la sal de ácido clorhídrico de ranitidina, y mezclas de esto.
"Ibuprofeno" se refiere a ácido 2- (p-isobutil-fenil) propiónico (C13H1.8O2) , incluyendo las varias formas polimórficas y las sales farmacéuticamente aceptables.
Existen dos enantiómeros de ibuprofeno. Como se usa en la presente en el contexto de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, "ibuprofeno" se refiere a una mezcla racémica de ambos enantiómeros, así como mezclas que contienen más de un enantiómero que otro (incluyendo, por ejemplo, mezclas enriquecidas con el enantiómero S) , y preparaciones enantioméricamente puras (incluyendo, por ejemplo, el enantiómero S sustancialmente libre del enantiómero R) . El ibuprofeno está -comercialmente disponible, típicamente como una mezcla racémica, y por ejemplo, el ibuprofeno con tamaños medios de partícula de 25, 38, 50, o 90 micrones se puede obtener de BASF Aktiengesellschaft (Ludwigshafen, Alemania) . Un producto de ibuprofeno es una formulación directamente comprimible descrita en la WO 2007/042445, una versión de la cual está disponible de BASF bajo el nombre comercial Ibuprofeno DC 85. El ibuprofeno DC 85 es una granulación compactada con rodillo que comprende 85% de ibuprofeno, 6.6% de celulosa microcristalina, 5.4% de dióxido de silicio coloidal, y 2.9% de croscarmelosa sódica. También está disponible ibuprofeno de Albemarle Corporation y otras compañías. En la literatura médica se han descrito las propiedades del ibuprofeno.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de ibuprofeno es una cantidad de ibuprofeno o su sal farmacéuticamente aceptable, que elimina, alivia, o proporciona alivio de los síntomas para lo cual se administra.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" del antagonista del receptor de H2 tal como famotidina, es una cantidad de antagonista del receptor de H2 que suprime la secreción de ácido gástrico, o elimina, alivia, o proporciona de otro modo alivio de los síntomas para lo cual se administra.
Un "compartimiento" es una región física, por ejemplo, de una tableta u otra forma de dosis. Dos compartimientos son compartimientos distintos si existe una delimitación entre los dos compartimientos, aunque puedan estar en contacto físico directo entre sí. La delineación puede ser o no visible a simple vista, y se puede observar usando rayos X u otros métodos.
El término "núcleo", como se usa en la presente, se refiere a un compartimiento interior de una forma de dosis unitaria. En algunas modalidades, el núcleo es un compartimiento interior individual. En algunas modalidades, el núcleo puede ser cuentas, que, por ejemplo, se pueden usar para formar una matriz que contiene cuentas o una formulación en múltiples partículas. En algunas modalidades, la formulación de múltiples partículas comprende una matriz de ibuprofeno en la cual se dispersa en una pluralidad de cuentas de famotidina u otro antagonista de receptor de H2.
El término "cubierta" o "manto", como se usa en la presente, se refiere a un compartimento exterior de una forma de dosis unitaria, que circunda sustancialmente el núcleo. En algunas modalidades, la cubierta circunda completamente el núcleo. Como se describe en la presente, este compartimiento exterior puede estar, en algunas modalidades, sobre-revestido por razones cosméticas u otras.
El término "contacto físico directo" se refiere a la ausencia de una capa de barrera entre los componentes o compartimientos adyacentes de una forma de dosis unitaria.
El término "capa de barrera" se refiere a una capa o película que está interpuesta entre el compartimiento que contiene ibuprofeno (por ejemplo, un núcleo de ibuprofeno o partículas de ibuprofeno revestidas) y el compartimiento que contiene famotidina u otro antagonista de receptor de H2 (por ejemplo, revestimiento que contiene famotidina o partículas de famotidina revestidas) . Los materiales útiles en una "capa de barrera", incluyendo un "revestimiento de capa de barrera" incluyen, sin limitación, gomas de polisacáridos solubles en agua tal como carragenina, fucoidan, goma de ghatti, tragacanto, arabinogalactano, pectina, y xantano; sales solubles en agua de gomas de polisacáridos tal como alginato de sodio, tragacantina sódica, y goma de ghattato sódico; hidroxialquilcelulosa soluble en agua en donde el miembro alquilo es recto o ramificado de 1 a 7 carbonos tal como por ejemplo, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropil-celulosa; formadores de láminas basados en celulosa, sintéticos solubles en agua tal como por ejemplo, metil celulosa y sus derivados de hidroxialquil-metilcelulosa, tal como un miembro elegido del grupo de hidroxietil-metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, e hidroxibutil-metilcelulosa; croscarmelosa sódica, y otros polímeros de celulosa tal como carboximetilcelulosa sódica. Otros materiales formadores de lámina que se pueden usar para este propósito incluyen, por ejemplo, poli- (vinilpirrolidona ) , alcohol polivinílico, óxido de polietileno, una mezcla de gelatina y polivinilpirrolidona, gelatina, glucosa, sacáridos, povidona, copovidona, copolímero de poli (vinilpirrolidona) -poli (acetato de vinilo) .
Un "excipiente", como se usa en la presente, es cualquier componente de una composición farmacéutica que no es un ingrediente farmacéutico activo (es decir, ibuprofeno y/o famotidina) . Los excipientes incluyen aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, revestimientos, componentes de capa de barrera, deslizantes, y otros componentes. Los excipientes se conocen la técnica. Algunos excipientes sirven para múltiples funciones o son los llamados excipientes de alta funcionalidad. Por ejemplo, el talco puede actuar como un lubricante y un deslizante. En algunas modalidades, el excipiente es de grado USP, UE, JP o grado de formulación nacional (NF) .
Un "aglutinante" (también llamado un "adhesivo") se refiere a un material que se puede adicionar para impartir cualidades cohesivas a los componentes de una composición farmacéutica. Los ejemplos no limitantes de aglutinantes incluyen almidón, azúcares tal como sacarosa, glucosa, dextrosa y lactosa, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino, parafina, alcoholes alifáticos superiores, ácidos alifáticos superiores, ácidos grasos de cadena larga, ásteres de ácido graso, materiales tipo cera tal como alcoholes grasos, ésteres de ácido graso, glicéridos de ácido graso, grasas hidrogenadas, hidrocarburos, ceras normales, ácido esteárico, alcohol estearilico, polímeros hidrófobos e hidrófilos que tienen estructuras de hidrocarburos, y mezclas de los mismos. Los ejemplos no limitantes de aglutinantes solubles en agua incluyen almidón modificado, gelatina, polivinilpirrolidona, derivados de celulosa tal como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada (S CC) , hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa) , alcohol polivinílico y mezclas de los de los mismos.
"Desintegrante" se refiere a excipientes útiles en asegurar que la composición farmacéutica tenga una velocidad aceptable de desintegración en un ambiente de uso. Los ejemplos de desintegrantes incluyen croscarmelosa sódica, derivados de almidón (por ejemplo, carboximetil-almidón sódico y almidón de maíz pregelatinizado tal como almidón 1500 de Colorcon) y sales de carboximetilcelulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica) , crospovidona (PVP reticular, polivinilpirrolidona (PVP) , por ejemplo, PolyplasdoneMR de ISP o KollidonMR de BASF) .
"Deslizantes" se refiere a excipientes incluidos en una composición farmacéutica para mantener el polvo componente fluido conforme se está haciendo una tableta, impidiendo la formación de grúmulos. Los ejemplos no limitantes deslizantes son dióxidos de silicio coloidales, tal como CAB-0-SILMR (Cabot Corp.), SYLOIDMR, (WR Grace & Co.), AEROSILR (Degussa) , talco y almidón de maíz.
Un "agente de relleno" es un excipiente adicionado para incrementar uno o más del volumen, peso, viscosidad, opacidad, o concentración de una composición. Los ejemplos de agentes de relleno incluyen, sin limitación, fosfato de calcio dibásico, fosfato de tricalcio, carbonato de calcio, almidón (tal como almidones de maíz, avati, patata y arroz) , y almidones modificados (tal como carboximetil-almidón, etcétera) .
"Lubricante" se refiere a un excipiente que reduce la pegajosidad por una formulación sólida al equipo usado para la producción de una forma de dosis unitaria, tal como, por ejemplo, los punzones de una prensa de tabletas. Los ejemplos no limitantes de lubricantes incluyen, sin limitación, talco, dibehenato de glicerilo (por ejemplo, CompritolAT0888 (TM) Gattefosse Francia), ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados (tal como aceite hidrogenado de semilla de algodón (Sterotex (MR) , aceite hidrogenado de soya (Sterotex (MR) HM) y aceite hidrogenado de soya y cera de ricino (Sterotex {MR) K) , alcohol estearílico, leucina, polietilenglicol, estearato de aluminio, estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, ácido esteárico, polietilenglicol, polioxietilenglicol (PEG, BASF), tal como PEG 4000-8000, mono-ácido graso de glicerilo (por ejemplo, monoestearato de glicerilo de Danisco, Reino Unido) , éster palmito-esteárico de glicerilo (por ejemplo, Precirol (MR) , Gattefosse Francia) , benzoato de sodio, lauril-sulfato de sodio, lauril-sulfato de magnesio, oleato de sodio, estearil-fumarato de sodio, DL-leucina, y sílice coloidal .
Un "plastificante" se refiere a un excipiente que puede impartir flexibilidad y/o capacidad de estiramiento a un revestimiento de membrana. Los ejemplos de plastificantes incluyen, sin limitación, ftalatos, fosfatos, citratos, adipatos, tartratos, sebacatos, succinatos, glicolatos, glicerolatos, benzoatos, miristatos, sulfonamidas, fenilos halogenados, poli (alquilenglicoles) , poli (alquilendioles ) , poliésteres de alquileno-glicoles, citrato de alquilo y ésteres de citratos tal como citrato de tributilo, citrato de trietilo, y citrato de acetil-trietilo; adipatos de alquilo, tal como, por ejemplo, adipato de dioctilo, adipato de dietilo y di (2-metoxietil) adipato; tartratos de dialquilo, tal como por ejemplo, tartrato de dietilo y tartrato de dibutilo; sebacatos de alquilo, tal como por ejemplo, sebacato de dietilo, sebacato de dipropilo y sebacato de dinonilo; succinatos de alquilo, tal como, por ejemplo, succinato de dietilo y succinato de dibutilo; glicolatos de alquilo, glicerolatos de alquilo, ésteres de glicerol, y ésteres de glicol tal como por ejemplo, diacetato de glicerol, triacetato de glicerol, diacetato de monolactato de glicerol, diacetato de etilenglicol, dibutiráto de etilenglicol, diacetato de trietilenglicol, dibutirato de trietilenglicol, dipropionato de trietilenglicol y mezclas de los mismos. Otros plastificantes incluyen alcanfor, N-etil-(o- y p-tolueno) sulfonamida, sulfonamida N-ciclohexil-p-tolueno, epóxidos sustituidos y mezclas de estos.
Un "agente tensioactivo" se refiere a uno o más excipientes que se pueden adicionar a la composición farmacéutica para facilitar la disolución de excipientes pobremente solubles y/o para incrementar la proporción de disolución de la composición farmacéutica o componentes de la misma. Los agentes tensioactivos incluyen agentes tensioactivos hidrófilos o agentes tensioactivos lipófilos o mezclas de estos. Los agentes tensioactivos pueden ser agentes tensioactivos aniónicos, no iónicos, catiónicos y zwitteriónicos . Los agentes tensioactivos no iónicos hidrófilos incluyen, sin limitación, ésteres de ácido graso de polietilenglicol-sorbitán, succinato de tocoferil-polietilenglicol 1000, y productos de transesterificación hidrófila de al menos un miembro del grupo de triglicéridos, aceites vegetales, y aceites vegetales hidrogenados con un poliol tal como glicerol, polietilenglicol, sorbitol, pentaeritritol , o un sacárido. Los agentes tensioactivos iónicos incluyen, sin limitación, sales de alquilamonio, sales de ácido fusidico, derivados de ácido graso de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos, derivados de glicérido de aminoácidos, lecitinas y lecitinas hidrogenadas, lisolecitinas y lisolecitinas hidrogenadas, fosfolipidos y derivados de los mismos, lisofosfolipidos y derivados de los mismos, sales de ésteres de ácido graso de carnitina, sales de alquilsulfatos, sales de ácidos grasos, docusato de sodio, lactilatos de acilo, ésteres de ácido tartárico mono- y di-acetilados de mono- y di-glicéridos, mono- y di-glicéridos succinilados, ésteres de ácido cítrico de mono- y di-glicéridos, y mezclas de estos. Los agentes tensioactivos lipófilos incluyen, sin limitación, alcoholes grasos, ésteres de ácido graso de glicerol, ésteres de ácido graso de glicerol acetilados, ésteres de ácido graso de alcohol inferior, ésteres de ácido graso de propilenglicol, ésteres de ácido graso de sorbitán, ésteres de ácido graso de polietilenglicol-sorbitán, esteróles y derivados de esterol, esteróles polioxietilados y derivados de esterol, éteres alquílicos de polietilenglicol, ásteres de azúcar, éteres de azúcar, derivados de ácido láctico de mono- y di-glicéridos, productos de transesterificación hidrófoba de un poliol con al menos un miembro del grupo de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteróles, vitaminas solubles en aceite/derivados de vitamina, ésteres de ácido graso de PEG-sorbitán, ésteres de ácido graso de PEG-glicerol, ácido graso poliglicerizado, copolimeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de estos. Los agentes tensioactivos también incluyen, estearato de PEG-20-glicerilo (Capmul (MR) ) , aceite de ricino hidrogenado de PEG-40 (Cremophor RH 40 (MR) ) , aceite de maíz de PEG 6 (Labrafil (MR) ) , glicérido de lauril-macrogol-32 (Gelucire44/14 (MR) ) glicérido de estearoil-macrogol (Gelucire50/13 (MR) ) , mono-dioleato de poligliceril-10 (Caprol (MR) PEG860) , oleato de propilenglicol (Lutrol (MR)), dioctanoato de propilenglicol (Captex) , caprilato/caprato de propilenglicol (Labrafac (MR) ) , monooleato de glicerilo (Peceol (MR) ) , monolinoleato de glicerol (Maisine (MR) ) , monoestearato de glicerol (Capmult), monolaurato de PEG-20-sorbitán (Tween20 (MR)), éter laurílico de PEG-4 (Brij30 (MR)), diestearato de sacarosa (Sucroester7 (MR)), monopalmitato de sacarosa (Sucroesterl5 (MR) ) , copolimero de bloque de polioxietileno-polioxipropileno, (Lutrol (MR) ) , hidroxiestearato de polietilenglicol 660, (Solutol (MR) ) , lauril-sulfato de sodio, dodecil-sulfato de sodio, sufosuccinato de diotilo, L-hidroxipropil-celulosa, hidroxiletilcelulosa, hidroxil-propilcelulosa, alginato de propilenglicol, taurocolato de sodio, glicocolato de sodio, desoxicolato de sodio, betaínas, polietilenglicol (Carbowax (MR)), succinato de d-tocoferil-polietilenglicol 1000, (vitamina E TPGS (MR)), y mezclas de los mismos.
Como se usa en la presente, un componente "farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para el uso con humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tal como toxicidad, irritación, y respuesta alérgica) en proporción con una relación favorable de beneficio/riesgo.
El término "estable", como se usa en la presente, se refiere a una composición en la cual están presentes los ingredientes farmacéuticos activos (por ejemplo, ibuprofeno y famotidina) en una cantidad de al menos aproximadamente 90%, y, tal como al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 96%, al menos aproximadamente 97%, al menos aproximadamente 98%, y al menos aproximadamente 99%, o al menos aproximadamente 99.5% de la cantidad originalmente especificada para cada ingrediente, después de uno o más periodos de tiempo elegidos de aproximadamente 1, aproximadamente 3, aproximadamente 6, aproximadamente 9, y aproximadamente 12 meses a aproximadamente 25°C y aproximadamente 65% de humedad relativa. En algunas modalidades, no más de aproximadamente 3%, no más de aproximadamente 2%, no más de aproximadamente 1%, no más de aproximadamente 0.9%, no más de aproximadamente 0.8%, no más de aproximadamente 0.7%, o no más de aproximadamente 0.6% de sulfamida está presente después de un periodo especificado de tiempo y bajo condiciones especificas después de uno o más periodos de tiempo elegidos de aproximadamente 1, aproximadamente 3, aproximadamente 6, aproximadamente 9, o aproximadamente 12 meses a aproximadamente 25°C y aproximadamente 60% de humedad relativa.
La depuración de creatinina se refiere a una medida de la velocidad a la cual los ríñones filtran creatinina fuera de la sangre. La depuración de creatinina se puede calcular usando la concentración en suero de creatinina. La ecuación de Cockcroft-Gault estima la depuración de creatinina en base al nivel en suero de creatinina, a la edad, genero y peso (ver Traynor et al. BMJ 33:733-737 (2006) y referencias en la misma). Se basa en la excreción de creatinina en el hombre con función renal normal, con una corrección para la mujer. Se puede usar un peso corporal ideal del individuo o ajustado de otro modo en la ecuación de Cockcroft-Gault o se puede usar un peso corporal real del individuo.
Una ecuación de Cockcroft-Gault es: 5 (140-edad) x peso x 1.2 Depuración estimada de creatinina (ClCr) = SCr (0.85 si es mujer) donde edad se expresa en años, SCr en micromol/L y el peso en kg.
"LQ Una ecuación de Cockcroft-Gault que usa peso corporal ideal (IBW) es: Muj eres : GFR (ml/min) = 0.85 x (140-edad) x peso corporal ideal (kg) 72 x creatinina en suero (mg/dL) 15 Hombres: GFR (mL/min) = (140-edad) x peso corporal ideal (kg) 72 x creatinina en suero (mg/dL) Estimación de peso corporal ideal (IBW) en kg Q Mujeres: IBW = 45.5 kg + 2.3 kg por cada pulgada por más de 5 pies Hombres: IBW = 50 kg + 2.3 kg por cada pulgada por más de 5 pies t. "QD", "BID", "TID", "QID", y "HS" tienen sus significados usuales de, respectivamente, administración de medicina una vez por día, dos veces por día, tres veces por día, cuatro veces por día o al hora de acostarse. La administración tres veces por día significa que al menos aproximadamente 6 horas, tal como al menos aproximadamente 7 horas, por ejemplo, aproximadamente 8 horas transcurren entre las administraciones. La administración tres veces por día puede significar la administración aproximadamente cada 8 horas (por ejemplo, 7 am, 3 pm y 11 pm) . En algunos casos en los cuales se hacen mediciones cuantitativas, la "administración TID" puede significar administración cada 8±0.25 horas.
Como se usa en la presente, el término "cantidad diaria" se refiere a la cantidad de un API administrada durante un periodo de 24 horas bajo un régimen especifico de dosificación.
Un "sujeto en necesidad de tratamiento de ibuprofeno" es un individuo humano quien recibe el beneficio terapéutico de la administración de ibuprofeno.
Una "condición sensible a ibuprofeno" es una condición para la cual se reducen los síntomas mediante la administración de ibuprofeno.
Un "sujeto en necesidad de tratamiento con famotidina" es un individuo humano quien recibe beneficio terapéutico de la administración de famotidina.
Una "condición sensible a famotidina" es una condición para la cual se reduce los síntomas mediante la administración de famotidina.
Un sujeto está "en riesgo elevado de desarrollar una úlcera inducida por NSAID si el sujeto es más susceptible que el individuo promedio a desarrollar una úlcera cuando está bajo tratamiento con un NSAID. Se ve una relación de alta probabilidad para el riesgo de desarrollo de complicaciones por úlceras asociadas a NSAID en individuos con una anterior úlcera complicada (relación de probabilidad de 13.5), individuos que toman múltiples NSAID o NSAID más aspirina (relación de probabilidad de 9.0); individuos que toman altas dosis de NSAID (relación de probabilidad de 7.0), individuos bajo terapia de anticoagulantes, tal como aspirina a baja dosis (relación de probabilidad de 6.4), individuos con una úlcera anterior no complicada (relación de probabilidad de 6.1), e individuos con más de 70 años (relación de probabilidad de 5.6). Ver, por ejemplo, Gabriel et al., 1991, Ann Intern Med. 115:787; García Rodríguez et al. 1994, Lancet 343:769; Silverstein et al. 1995, Ann Intern Med. 123:241; y Sorensen et al., 2000, Am J. Gastroenterol . 95:2218. Los sujetos en riesgo incrementado de desarrollar una úlcera inducida por NSAID pueden tener uno o más de estos factores de riesgo.
Los sujetos "en alto riesgo de desarrollar una úlcera inducida por NSAID" son individuos de más de 80 años de edad y sujetos con una historia de complicaciones gastrointestinales serias asociadas a NSAID (ejemplo, perforación de úlceras, obstrucción de salida gástrica debido a úlceras, sangrado gastrointestinal) .
Como se usa en la presente, "dispepsia" se refiere a dolor abdominal superior o incomodidad con uno o más síntomas de saciedad temprana, nauseas, o vomito sin causa orgánica definible, como se diagnostica siguiendo los criterios de Rome II (Talley et al., 1999, Gut 45 (Suppl. II): 1137-42), o cualquier modificación subsiguiente de estos. De acuerdo a laos criterios de Rome II, un diagnóstico de dispepsia funcional requiere: (1) dolor abdominal persistente o recurrente o incomodidad centrada en el abdomen superior; (2) duración de síntomas de al menos 12 semanas, que no necesita ser consecutiva, dentro de los 12 meses precedentes; (3) ninguna evidencia de enfermedad orgánica (incluyendo en endoscopía superior) que probablemente valla a explicar los síntomas; (4) ninguna evidencia que la dispepsia esté exclusivamente relacionada por defecación o asociación con el comienzo de un cambio en la frecuencia de las eses o en la forma de las eses (es decir, no un síndrome de intestino irritable) . En este contexto, "incomodidad" se define como una sensación desagradable, y puede incluir altura, hinchazón, saciedad temprana y nauseas. La definición incluye, sin limitación, dispexia tipo úlcera, tipo dismotilidad y no especifica. Los síntomas de la dispexia incluyen nauseas, regurgitación, vomito, acides gástrica, altura abdominal prolongada o hinchazón después de una comida, incomodidad o dolor estomacal, y altura temprana.
Como se usa en la presente, una persona con "peso corporal normal" tiene un índice de masa corporal de 20-25 inclusive (calculado como altura (kg)/[peso (m)]2).
Como se usa en la presente, un "ciclo de dosificación de 24 horas" o "un período de dosificación de 24 horas" se refiere a un período de tiempo de 24 horas durante el cual se administra un sujeto con fármacos y puede corresponder a un día del calendario (por ejemplo, de 12:01 a.m. a media noche) o puede abarcar dos días del calendario (medio día del día 1 a medio día del día 2) .
El término "aproximadamente", como se usa en la presente, se propone que indique hasta + 10 %.
El término "sustancialmente", como se usa en la presente con referencia al núcleo de una composición farmacéutica se refiere a la variabilidad que resulta de las tolerancias de fabricación, así como de las desviaciones intencionales de estas formas geométricas precisas. En este contexto, el término "sustancialmente" se propone que indique una tolerancia para una desviación de +-5 %.
Todos los porcentajes son % p/p, a menos que se indique específicamente lo contrario. A menos que indique lo contrario, "% en peso" es por ciento en peso del componente específico en comparación al peso total de la dosis unitaria (por ejemplo, tableta) . Opcionalmente, el % en peso se puede calcular como si el peso total de la forma de dosis unitaria es el peso de la porción de ibuprofeno, porción de famotidina, y capa de barrera, pero no incluyendo el sobrerevestimiento (por ejemplo, adicionado para enmascarar el sabor, para mejorar la facilidad de la ingestión, para mejorar la apariencia y similares) . Opcionalmente, el por ciento en peso se puede calcular en base al peso total de la forma de dosis unitaria, incluyendo todos los revestimientos. "Farmacopea de los Estados Unidos" y "USP" significan la Farmacopea y Formulario Nacional de los Estados Unidos, 29ava Revisión (disponible de 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, Md. 20852-1790, EUA) . Se apreciará que debido a límites de redondeo o prácticos en las mediciones cuantitativas, la referencia a una cantidad de API o excipiente en una forma de dosis puede incluir alguna variación, tal como ±10 %, por ejemplo, ±5 %, tal como ±1 %. Por ejemplo, se apreciará que se puede administrar una cantidad total de 80 mg de famotidina en tres dosis de 26.6 mg de famotidina por dosis.
Se proporciona una composición farmacéutica que comprende : un primer compartimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de receptor de H2; de aproximadamente 42 mg a aproximadamente 46 mg de celulosa microcristalina; de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 19 mg de al menos un aglutinante diferente de celulosa microcristalina; y de aproximadamente 0.9 mg a aproximadamente 1.9 mg de al menos un lubricante; y un segundo compartimiento que comprende; una cantidad terapéuticamente efectiva de ibuprofeno; de aproximadamente 200 a aproximadamente 250 mg of de al menos un aglutinante; y de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 3.5 mg de al menos un lubricante, en donde el primer compartimiento está separado del segundo compartimiento.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica tiene una arquitectura de cubierta de núcleo. Por consiguiente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una tableta núcleo revestida, en donde la tableta núcleo revestida comprende un revestimiento de capa de barrera; y una tableta núcleo revestida con la capa de barrera; y una cubierta que circunda completamente la tableta núcleo revestida, en donde uno de la tableta núcleo revestida o la cubierta comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de receptor de H2; de aproximadamente 42 mg a aproximadamente 46 mg de celulosa microcristalina; de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 19 mg de al menos un aglutinante diferente de celulosa microcristalina; y de aproximadamente 0.9 mg a aproximadamente 1.9 mg de al menos un lubricante; y el otro de la tableta núcleo revestida o la cubierta comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ibuprofeno; de aproximadamente 200 a aproximadamente 250 mg de al menos un aglutinante; y de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 3.5 mg de al menos un lubricante.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende una tableta núcleo revestida, en donde la tableta núcleo revestida comprende un revestimiento de capa de barrera; y una tableta núcleo revestida con el revestimiento de capa de barrera en donde la tableta núcleo comprende de aproximadamente 24 mg a aproximadamente 28 mg de famotidina; de aproximadamente 42 mg a aproximadamente 46 mg de celulosa microcristalina; de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 19 mg de al menos un aglutinante diferente de celulosa microcristalina; y de aproximadamente 0.9 mg a aproximadamente 1.9 mg de al menos un lubricante; y una cubierta de ibuprofeno que circunda completamente la tableta núcleo revestida, en donde la cubierta de ibuprofeno comprende de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 850 mg de ibuprofeno; de aproximadamente 200 a aproximadamente 250 mg de al menos un aglutinante; y de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 3.5 mg de al menos un lubricante.
También se proporciona una composición farmacéutica que comprende una tableta núcleo revestida, en donde la tableta núcleo revestida comprende un revestimiento de capa de barrera; y una tableta núcleo revestida con la capa de barrera en donde la tableta núcleo comprende de aproximadamente 13 mg a aproximadamente 15 mg de famotidina; hasta aproximadamente 46 mg de celulosa microcristalina; hasta aproximadamente 19 mg de al menos un aglutinante diferente de celulosa microcristalina; y hasta aproximadamente 1.9 mg de al menos un lubricante; y una cubierta de ibuprofeno que circunda completamente la tableta núcleo revestida, en donde la cubierta de ibuprofeno comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg de ibuprofeno; hasta aproximadamente 250 mg de celulosa microcristalina; y hasta aproximadamente 3.5 mg de al menos un lubricante .
En algunas modalidades, la composición farmacéutica tiene una arquitectura de bicapa en donde el primer compartimiento corresponde a una primera capa de la composición farmacéutica y el segundo compartimiento corresponde a una segunda capa de la composición farmacéutica, en donde la primera capa y la segunda capa están separadas por una capa de barrera. Por consiguiente, también se proporciona una composición farmacéutica que comprende una primera capa que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de receptor de H2; y una segunda capa que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ibuprofeno, en donde la primera capa y la segunda capa están separadas por una primera capa de barrera.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica tiene una arquitectura de tricapa. Por consiguiente, también se proporciona una composición farmacéutica en donde el primer compartimiento corresponde a una primera capa de la composición farmacéutica, una porción del segundo compartimiento corresponde a una segunda capa de la composición farmacéutica adyacente a un primer lado de la primera capa, y el resto del segundo compartimiento corresponde a una tercera capa de la composición farmacéutica adyacente a un segundo lado de la primera -capa, donde la primera capa y la segunda capa están separadas por una primera capa de barrera, y la primera capa y la tercera capa están separadas por una segunda capa de barrera. También se proporciona una composición farmacéutica que comprende una primera capa que comprende una primera capa que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor de H2, una segunda capa que comprende ibuprofeno, y una tercera capa que comprende ibuprofeno, en donde la primera capa está adyacente a un primer lado de la primera capa, y la tercera capa está adyacente a un segundo lado de la primera capa, en donde la cantidad total de ibuprofeno en la composición farmacéutica es una cantidad terapéuticamente efectiva, y en donde la primera capa y la segunda capa están separadas por una primera capa de barrera, y la primera capa y la tercera capa están separadas por una segunda capa de barrera .
En algunas modalidades, la primera capa de barrera es la misma tanto en cantidad como en contenido, como la segunda capa de barrera. En algunas modalidades, la primera capa de barrera es diferente, ya sea en cantidad y/o contenido, de la segunda capa de barrera.
En algunas modalidades de la composición farmacéutica que tiene una arquitectura de bicapa y/o tricapa, el primer compartimiento puede incluir una mayor cantidad de excipientes, en comparación a las cantidades de excipientes usadas en las composiciones farmacéuticas de núcleo-cubierta o tableta en tableta, descritas en la presente. En algunas modalidades, la cantidad de excipientes usada es 2-10 veces más que aquella usada en las composiciones farmacéuticas de núcleo-cubierta o de tableta en tableta descritas en la presente. En algunas modalidades, la cantidad de excipiente usada es aproximadamente 700 mg o más.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica está en la forma de una cápsula de gel blando. Por consiguiente, también se proporciona una composición farmacéutica que comprende: una cápsula de gel blando que contiene en la misma un primer compartimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de receptor de H2, y un segundo compartimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ibuprofeno, en donde el primer compartimiento está separado del segundo compartimiento .
En algunas modalidades, la cápsula de gel blando comprende gelatina. En algunas modalidades, la cápsula de gel blando comprende gelatina, agua, un opacificador, y un plastificante, tal como glicerina y/o sorbitol. En algunas modalidades, la cápsula de gel blando está comercialmente disponible de Catalent Pharma Solutions.
En algunas modalidades, el primer compartimiento comprende además un liquido no acuoso tal como un aceite en donde se disuelve o suspende el antagonista de receptor de H2 en el liquido no acuoso. En algunas modalidades, el segundo compartimiento comprende además un liquido no acuoso tal como un aceite en donde en el liquido no acuoso se disuelve o suspende el ibuprofeno.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica está en la forma de una cápsula de gel duro. Por consiguiente, también se proporciona una composición farmacéutica que comprende: una cápsula de gel duro que contiene en la misma un primer compartimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de receptor de H2, y un segundo compartimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ibuprofeno, en donde el primer compartimiento está separado de segundo compartimiento.
En algunas modalidades, el segundo compartimiento comprende ibuprofeno en polvo opcionalmente con uno o más excipientes .
En algunas modalidades, el primer compartimiento comprende un núcleo de un antagonista de receptor de H2. En algunas modalidades, el antagonista de receptor de H2 está presente como múltiples partículas. En algunas modalidades, el antagonista de receptor de H2 está presente como múltiples partículas y se mezclan o combinan de otro modo con ibuprofeno en polvo, opcionalmente con uno o más excipientes. En algunas modalidades, el antagonista de receptor de H2 está presente como múltiples partículas y se mezcla o se combina de otro modo con partículas o gránulos de ibuprofeno.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica está en una forma masticable.
Por consiguiente, también se proporciona una composición farmacéutica que comprende: un primer compartimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de receptor de H2, y un segundo compartimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ibuprofeno, y que comprende además un agente aglutinante y un edulcorante, en donde el primer compartimiento está separado del segundo compartimiento, y en donde la composición farmacéutica está en una forma masticable.
En algunas modalidades, el agente aglutinante se elige de pectina, gelatina, almidón, y mezclas de los mismos. Las formas masticables para administrar agentes farmacéuticos y los métodos para producir estas formas son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2010/0330058 que se incorpora en la presente como referencia.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica está en una forma que se disuelve y/o desintegra de manera oral. Por consiguiente, también se proporciona una composición farmacéutica que comprende: un primer compartimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva un antagonista de receptor de H2, y un segundo compartimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ibuprofeno, en donde el primer compartimiento está separado del segundo compartimiento, y en donde la el primer compartimiento y el segundo compartimiento están separados en una película que se disuelve de manera oral.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende una capa individual de película oralmente disolvible. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende múltiples capas de película que se disuelve de manera oral. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende una primera capa de película oralmente disolvible que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ibuprofeno y una segunda capa de película oralmente disolvible que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de receptor de ¾. Las películas oralmente disolvibles y los métodos para producir estas películas son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 2010/0227854 que se incorpora en la presente como referencia .
En algunas modalidades, la composición farmacéutica está en una forma de tableta, incluyendo sin limitación, una arquitectura de núcleo-cubierta, una tableta de bicapa, una tableta de tricapa, y la composición farmacéutica comprende además un agente de revestimiento que circunda la cubierta de ibuprofeno para producir una composición farmacéutica revestida. En algunas modalidades, el agente de revestimiento sirve para mejorar la apariencia, sabor, o capacidad de ingestión de la composición farmacéutica. En algunas modalidades, el agente de revestimiento comprende una mezcla de polímeros, plastificantes, agentes colorantes y otros excipientes. En algunas modalidades, el agente de revestimiento se puede agitar en agua o en un solvente orgánico para producir una dispersión para el revestimiento de película de formas sólidas de dosis orales tal como tabletas. En algunas modalidades, se usa una película fácilmente soluble. Los materiales que se pueden usar para películas fácilmente solubles incluyen derivados de celulosa, (tal como hidroxipropilmetilcelulosa) o copolímeros de amino-alquil-metacrilato (ejemplo EudragitMR E) . En algunas modalidades, el agente de revestimiento comprende KollicoatMR IR (un copolímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilenglicol) o Kollicoat IR WhiteMR, ambos elaborados por BASF Aktiengesellschaft (Ludwigshafen, Alemania) . En algunas modalidades, el agente de revestimiento comprende OPADRY II azul.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica está en la forma de una tableta. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está en la forma de una tableta marcada.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica es de una forma sustancialmente esférica. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es de una forma sustancialmente cilindrica. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es de una forma sustancialmente de cápsula .
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente son estables durante periodos prolongados bajo condiciones "de degradación forzada" de temperatura elevada y humedad relativa elevada. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de famotidina e ibuprofeno preparadas como se describe en la presente pueden exhibir mejoras en la estabilidad a 40°C y 75 % de humedad relativa, con relación a diseño alternativos (ejemplo, multiparticulas de famotidina revestidas con barrera en una matriz que comprende ibuprofeno) .
Se puede usar condiciones de "degradación forzada" (ejemplo, 40 °C y 75 % de humedad relativa) para evaluar la estabilidad en almacenamiento a largo plazo de una composición o ingrediente farmacéutico. En términos generales, una composición estable es una que comprende los ingredientes farmacéuticamente activos en una cantidad, por ejemplo aproximadamente 95 %, con relación a la cantidad inicialmente presente en la composición particular. Se puede determinar la estabilidad, usando degradación forzada u otros métodos durante periodos de aproximadamente 1 semana, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses , aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 15 meses, aproximadamente 18 meses, aproximadamente 24 meses, aproximadamente 30 meses, aproximadamente 36 meses, o durante un periodo más prolongado de tiempo que será evidente para una persona experta.
También se puede determinar la estabilidad por la presencia y cantidad de impurezas. Un degradante principal producido a través de la interacción química de famotidina e ibuprofeno en composiciones farmacéuticas descritas en la presente es la sulfamida. Una determinación cuantitativa de la presencia de sulfamida en una composición farmacéutica descrita en la presente mantenida bajo condiciones de degradación forzada durante un período de tiempo produce información valiosa a cerca de la estabilidad a largo plazo de la composición bajo condiciones de uso ordinario (ejemplo, a temperatura ambiente) . En algunas modalidades, la composición farmacéutica retiene los contenidos de ibuprofeno y famotidina de al menos aproximadamente 90 %, y tal como a menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 96 %, al menos aproximadamente 97 %, al menos aproximadamente 98 %, al menos aproximadamente 99 %, o al menos aproximadamente 99.5 % de la cantidad originalmente especificada para cada uno de estos ingredientes después de aproximadamente 1, aproximadamente 3, aproximadamente 6, aproximadamente 9, o aproximadamente 12 meses a aproximadamente 40°C y aproximadamente 75 % de humedad relativa. En algunas modalidades, la composición farmacéutica retiene los contenido de ibuprofeno y famotidina de al menos aproximadamente 90 %, y tal como al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 96 %, al menos aproximadamente 97 %, al menos aproximadamente 98 %, al menos aproximadamente 99 %, o al menos aproximadamente 99.5 % de la cantidad originalmente especificada para cada ingrediente después de aproximadamente 1, aproximadamente 3, aproximadamente 6, aproximadamente 9, o aproximadamente 12 meses a aproximadamente 25 °C y aproximadamente 60 % de humedad relativa. En modalidades adicionales, después de aproximadamente 1, aproximadamente 3, aproximadamente 6, aproximadamente 9, o aproximadamente 12 meses ya sea a aproximadamente 40°C y aproximadamente 75 % de humedad relativa o aproximadamente 25 °C y aproximadamente 60 % de humedad relativa, la composición farmacéuticas no contienen más de aproximadamente 2 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 0.9 %, aproximadamente 0.8 %, aproximadamente 0.7 %, aproximadamente 0.6 %, aproximadamente 0.5 %, aproximadamente 0.4 %, aproximadamente 0.3 %, aproximadamente 0.2 %, o aproximadamente 0.1 % de sulfamida. En algunas circunstancias, las impurezas totales están presentes en no más de aproximadamente 3 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 0.5 %, aproximadamente 0.4 %, aproximadamente 0.3 %, o aproximadamente 0.2 % después de los periodos de tiempo y de las condiciones listadas anteriormente.
Los ensayos para evaluar la estabilidad de una composición farmacéutica, tal como aquellas descritas en la presente, se conocen en las técnicas farmacéuticas. Por ejemplo, se puede determinar el porcentaje de ingredientes farmacéuticos activos presentes en una composición determinada, asi como la presencia y porcentaje de impurezas, a través del uso de técnicas analíticas normales.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se formulan de modo que la liberación de ambos ingredientes farmacéuticos activos (API) (ibuprofeno y el H2RA) se presenta (o empieza a presentarse) en aproximadamente el mismo tiempo. "En aproximadamente el mismo tiempo" significa que la liberación API empieza en el espacio de 5 minutos del comienzo de la liberación del segundo API, algunas veces con 4 minutos, algunas veces en el espacio de 3 minutos, algunas veces en el espacio de 2 minutos, y algunas veces esencialmente de forma simultánea. "En aproximadamente el mismo tiempo" también puede significar que la liberación de un API empieza antes de que se contemple la liberación del segundo API. Es decir, la forma de dosis no se diseña de modo que uno de los API se libere significativamente más tarde que el otro API. Para lograr esto, se seleccionan combinaciones de excipientes (que pueden incluir uno o más de un aglutinante, un lubricante, un desintegrante, un deslizante y otros componentes) que no retrasen o no retrasen sustancialmente la liberación de un API.
En las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, tanto el H2RA como el ibuprofeno se formulan para liberación inmediata, y no para perfiles de liberación comúnmente referidos como liberación retrasada, liberación sostenida, o liberación controlada. En algunas modalidades, la forma de dosis unitaria se formula de modo el H2RA y el ibuprofeno se liberan rápidamente bajo condiciones de pH neutral (por ejemplo, una solución acuosa a aproximadamente pH 6.8 a aproximadamente pH 7.4, por ejemplo, aproximadamente pH 7.2). En este contexto, "rápidamente" significa que ambos API se liberan de manera significativa en solución en el espacio de aproximadamente 20 minutos bajo condiciones de ensayo in vitro. En algunas modalidades, ambos API se liberan de forma significativa en solución en el espacio de aproximadamente 15 minutos bajo condiciones de ensayo in vitro. En este contexto, "liberado de forma significativa" significa que al menos aproximadamente 60 % del peso del API en la forma de dosis unitarias se disuelve, o al menos aproximadamente 75 %, o al menos aproximadamente 80 %, o al menos aproximadamente 90 %, y algunas veces al menos aproximadamente 95 %. En algunas modalidades, tanto el H2RA como el ibuprofeno se liberan en al menos aproximadamente 95 % a aproximadamente 30 minutos.
Se pueden determinar las velocidades de disolución usando métodos conocidos. En general se lleva a cabo un ensayo de disolución in vitro al colocar las formas de dosis unitarias de H2RA-ibuprofeno (por ejemplo, tabletas) en un volumen conocido de medio de disolución en un recipiente con un dispositivo agitador adecuado. Se retiran muestras del medio en varios momentos y se analizan para la sustancia activa disuelta para determinar la velocidad de disolución. Se puede medir la disolución, por ejemplo, como se describe para ibuprofeno en la USP o de manera alternativa, como se describe para famotidina u otro H2RA en la USP. De forma breve, en este método de ejemplo, la forma de dosis unitaria (por ejemplo, tableta) se colocan en un recipiente del aparato II de disolución (paletas) de la Farmacopea de los Estados Unidos que contiene 900 mi de medio de disolución a 37 °C. La velocidad de la paleta es 50 RP . Se hacen mediciones independientes para al menos tres (3) tabletas. En un ensayo in vitro adecuado, se mide la disolución usando un medio de disolución neutral tal como amortiguador de fosfato de sodio 50 mM, pH 7.2 ("condiciones neutrales").
De manera alternativa, se pueden determinar las velocidades de disolución bajo condiciones de pH bajo. La liberación bajo condiciones de pH bajo se pueden medir usando el ensayo de disolución in vitro descrito anteriormente, pero usando, por ejemplo, amortiguador de fosfato de potasio 50 mM, pH 4.5, como un medio de disolución. Como se usa en este contexto, los API se liberan rápidamente a pH bajo cuando se libera una cantidad sustancial de ambos API en solución en el espacio de 60 minutos bajo condiciones de ensayo de pH bajo. En algunas modalidades, se libera una cantidad sustancial de ambos API en solución en espacio de 40 minutos bajo condiciones de ensayo de pH bajo. En algunas modalidades, se libera una cantidad sustancial de ambos API en solución en el espacio de 20 minutos bajo condiciones de ensayo de pH bajo. En algunas modalidades, se libera una cantidad sustancial de ambos API en solución en el espacio de 10 minutos bajo condiciones de ensayo de pH bajo. En este contexto, una "cantidad sustancial" significa que se disuelve al menos aproximadamente 15 %, o al menos aproximadamente 20 %, o al menos aproximadamente 25 % de ibuprofeno y que se disuelve al menos aproximadamente 80 %, o al menos aproximadamente 85 %, o al menos aproximadamente 90 % del H2RA.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente son adecuados para la administración tres veces por día (TID) del H2 A e ibuprofeno a un sujeto en necesidad de lo mismo. Otras composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a otras frecuencias serán evidentes para la persona experta en la lectura de esta descripción.
En algunas modalidades, el H2RA es ranitidina. En algunas modalidades, el primer compartimento comprende de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg de ranitidina. En algunas modalidades, el primer compartimento comprende aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, o aproximadamente 100 mg de ranitidina. En algunas modalidades, el primer compartimento comprende de aproximadamente 12.5 mg a aproximadamente 50 mg de ranitidina.
En algunas modalidades, el H2RA es famotidina. En algunas modalidades, el primer compartimento comprende aproximadamente 24 mg a aproximadamente 28 mg de famotidina. En algunas modalidades, el primer compartimento comprende aproximadamente 26.6 mg de famotidina.
En algunas modalidades, el primer compartimento comprende, de aproximadamente 13 mg a aproximadamente 15 mg de famotidina. En algunas modalidades, el primer compartimento comprende aproximadamente 6.5 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 19.5 mg, o aproximadamente 26 mg de famotidina.
En algunas modalidades, el primer compartimento comprende aproximadamente 70 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 40 mg, o aproximadamente 30 mg de uno o más excipientes. En algunas modalidades, el excipiente compr-ende uno o más de celulosa microcristalina, al menos un aglutinante diferente de celulosa microcristalina, y un lubricante. En algunas modalidades, los excipientes están libres de o sustancialmente libres de almidón.
En algunas modalidades, el primer compartimento comprende aproximadamente 44 mg de celulosa microcristalina. En algunas modalidades, la celulosa microcristalina se puede reemplazar, completamente o en parte por otro aglutinante.
En algunas modalidades, el primer compartimento comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg de al menos un aglutinante diferente de celulosa microcristalina. En algunas modalidades, el primer compartimento comprende de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 14 mg de al menos un aglutinante diferente de celulosa microcristalina. En algunas modalidades, el por lo menos un aglutinante diferente de celulosa microcristalina es lactosa. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está libre de o sustancialmente libre de lactosa.
En algunas modalidades, el primer compartimento comprende aproximadamente 1.4 mg de al menos un lubricante. En algunas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio.
En algunas modalidades, el primer compartimento contiene de aproximadamente 42 mg a aproximadamente 46 mg de celulosa microcristalina, de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mg de lactosa (anhidra) , de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 mg de croscarmelosa sódica, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg de dióxido de silicio coloidal, y de aproximadamente 0.9 mg a aproximadamente 1.9 mg de estearato de magnesio. En algunas modalidades, el primer compartimento contiene aproximadamente 44 mg de celulosa microcristalina, aproximadamente 13 mg de lactosa (anhidra) , aproximadamente 5 mg de croscarmelosa sódica, aproximadamente 0.5 mg de dióxido de silicio coloidal, y aproximadamente 1.4 mg de estearato de magnesio.
En algunas modalidades, el primer compartimiento comprende uno o más excipientes adicionales.
En algunas modalidades, el primer compartimento comprende de aproximadamente 24 mg a aproximadamente 28 mg de famotidina; de aproximadamente 42 mg a aproximadamente 46 mg de celulosa microcristalina; de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 19 mg de al menos un aglutinante diferente de celulosa microcristalina; y de aproximadamente 0.9 mg a aproximadamente 1.9 mg de al menos un lubricante.
En algunas modalidades, el primer compartimento comprende de aproximadamente 40 a aproximadamente 45 partes p/p de famotidina; de aproximadamente 85 a aproximadamente 90 partes p/p de celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 102; de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 partes p/p de al menos un agente de relleno, tal como lactosa, por ejemplo monohidrato de lactosa; y de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 partes p/p de lubricante.
En algunas modalidades, el primer compartimento comprende de aproximadamente 6.9 % a aproximadamente 7.9 % en peso del peso total de la composición farmacéutica.
En algunas modalidades, el primer compartimiento se reviste para proporcionar un primer compartimento revestido. En algunas modalidades, el primer compartimento revestido comprende de aproximadamente 7.4 % en peso a aproximadamente 8.4 % en peso del peso total de la composición farmacéutica. En alguna modalidades, el primer compartimiento revestido comprende de aproximadamente 7.1 % en peso a aproximadamente 8.1 % en peso del peso total de la composición farmacéutica.
En algunas modalidades, el primer compartimento revestido tiene un área superficial que no excede aproximadamente 40 mm2, aproximadamente 30 mm2, aproximadamente 20 mm2, o aproximadamente 10 mm2.
En algunas modalidades, el primer compartimento revestido es de una forma sustancialmente cilindrica. En algunas modalidades, el primer compartimento revestido es de una forma sustancialmente cilindrica, y el radio del cilindro es aproximo a la longitud. En algunas modalidades, el primer compartimento revestido tiene un área superficial que no excede aproximadamente 120 mm2, aproximadamente 119 mm2, aproximadamente 118 mm2, aproximadamente 117 mm2, aproximadamente 116 mm2, aproximadamente 115 mm2, aproximadamente 114 mm2, aproximadamente 113 mm2, aproximadamente 112 mm2, aproximadamente 111 mm2, o aproximadamente 110 mm2.
En algunas modalidades, el primer compartimento revestido es de una forma sustancialmente esférica. En algunas modalidades, el primer compartimento revestido tiene un área superficial que no excede aproximadamente 100 mm2, aproximadamente 99 mm2, aproximadamente 98 mm2, aproximadamente 97 mm2, aproximadamente 96 mm2, aproximadamente 95 mm2, aproximadamente 94 mm2, aproximadamente 93 mm2, aproximadamente 92 mm2, aproximadamente 91 mm2, o aproximadamente 90 mm2.
En algunas modalidades, el primer compartimiento revestido está en forma de cápsula o es de una forma sustancialmente de cápsula. Como un ejemplo ilustrativo, están disponibles formas de dosis unitarias de 5 y 10 mg AmbienMR (tartarato de zolpidem) en tabletas en forma de cápsula.
En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende de aproximadamente 775 mg a aproximadamente 825 mg de ibuprofeno. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende aproximadamente 800 mg de ibuprofeno.
En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 450 mg de ibuprofeno .
En algunas modalidades, el ibuprofeno y la famotidina están en una relación de aproximadamente 29:1 a aproximadamente 31:1, y como tal en una relación de aproximadamente 30:1.
En algunas modalidades, el ibuprofeno está en la forma de ibuprofeno DC 85MR. En algunas modalidades, el tamaño medio de partículas de ibuprofeno varía de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 micrones. En algunas modalidades, el segundo compartimento consiste esencialmente en ibuprofeno DC 85MR. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende de aproximadamente 99 % a aproximadamente 99.8 % Ibuprofeno DC 85MR y de aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 1 % de al menos un lubricante, tal como estearato de magnesio. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende de aproximadamente 99.5 % a aproximadamente 99.8 % Ibuprofeno DC 85MR y de aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 0.5 % de al menos un lubricante, tal como estearato de magnesio. En algunas modalidades, está presente aproximadamente 0.25 % de al menos un lubricante en el segundo compartimento.
En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 850 mg de ibuprofeno DC 85MR; de aproximadamente 160 a aproximadamente 180 mg de al menos un aglutinante; y de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 3.5 mg de al menos un lubricante.
En algunas modalidades, el segundo compartimento contiene de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 850 mg de ibuprofeno, de aproximadamente 160 a 180 mg de celulosa microcristalina, de aproximadamente 50 a aproximadamente 60 mg de povidona, y de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 3.5 mg de estearato de magnesio. En algunas modalidades, el segundo compartimento contiene aproximadamente 941 mg de ibuprofeno DC 85MR, aproximadamente 110 mg de celulosa microcristalina, además de la celulosa microcristalina presente en Ibuprofen DC 85MR, aproximadamente 55 mg de povidona, y aproximadamente 2.8 mg de estearato de magnesio.
En algunas modalidades, el segundo compartimento contiene de aproximadamente 94 % a aproximadamente 96 % de ibuprofeno DC 85M , de aproximadamente 3.5 % a aproximadamente 5.5 % de povidona, y de aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 0.5 % de estearato de magnesio. En algunas modalidades, el segundo compartimento contiene aproximadamente 94.75 % de ibuprofeno DC 85MR, aproximadamente 5 % de povidona, y aproximadamente 0.25 % de estearato de magnesio.
En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende de aproximadamente 92.5 % a aproximadamente 95 % de Ibuprofeno DC 85MR, aproximadamente 4.5 % a aproximadamente 6.5 % de celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 102, y de aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 0.5 % de al menos un lubricante, tal como estearato de magnesio. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende aproximadamente 93.75 % de ibuprofeno DC 85MR, de aproximadamente € % de celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 102, y aproximadamente 0.25 % de al menos un lubricante, tal como estearato de magnesio.
En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende de aproximadamente 88 % a aproximadamente 92 % de ibuprofeno DC 85", aproximadamente 8 % a aproximadamente 11 % de celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 101 o Avicel PH 200, y de aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 0.5 % de al menos un lubricante, tal como estearato de magnesio. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende aproximadamente 89.75 % de ibuprofeno DC 85MR, aproximadamente 10 % de celulosa microcristalina, tal como Avicel PH 101 o Avicel PH 200, y aproximadamente 0.25 % de al menos un lubricante, tal como estearato de magnesio.
En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende aproximadamente 167 mg de al menos un aglutinante. En algunas modalidades, el por lo menos un aglutinante se elige de celulosa microcristalina y povidona. En algunas modalidades, el al menos un aglutinante es uno o más de celulosa microcristalina Avicel PH 102, Avicel PH 200, Avicel PH 101, Avicel PH 105, hidroxipropil celulosa Klucel EXF, propilenglicol, Almidón 1500, Lubritab, copolimero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo Kollidon VA 64, polivinilpirrolidona PVP K 30, fumarato de estearilo sólido, y ácido esteárico. En algunas modalidades, el aglutinante es uno o más de celulosa microcristalina Avicel PH 105, hidroxipropilcelulosa, o propilenglicol . En algunas modalidades, el aglutinante es celulosa microcritalina Avicel PH 101 o PH 105, y uno o más de copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo ollidon VA 64, polivinilpirrolidona PVP K 30, o hidroxipropilcelusa Klucel EXF.
En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende uno o más excipientes adicionales. Los excipientes farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones descritas en la presente pueden incluir aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, y deslizantes, o similares, como se conoce en la técnica.
En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende aproximadamente 2.8 mg de al menos un lubricante. En algunas modalidades, el por lo menos un lubricante comprende estearato de magnesio.
En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende 941.2 mg de Ibuprofeno DC 85MR (que proporciona aproximadamente 800 mg de ibuprofeno) y uno o más de los siguientes excipientes: estearato de magnesio, Avicel PH 105, Klucel EXF, propilenglicol, almidón 1500, Lubritab, estearil-fumarato de sodio, y ácido esteárico. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende 941.2 mg de ibuprofeno DC 85MR (que proporciona aproximadamente 800 mg de ibuprofeno) y aproximadamente 22.4 mg de estearato de magnesio. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende 941.2 mg de ibuprofeno DC 85MR (que comprende aproximadamente 800 mg de ibuprofeno) y aproximadamente 104.6 mg de Avicel PH 105. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende 941.2 mg de ibuprofeno DC 85MR (que proporciona aproximadamente 800 mg de ibuprofeno) y aproximadamente 83.7 mg de Avicel PH 105. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende 941.2 mg de Ibuprofeno DC 85MR (que proporciona aproximadamente 800 mg de ibuprofeno) y aproximadamente 104.6 mg de Klucel EXF. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende 941.2 mg de ibuprofeno DC 85MR (que proporciona aproximadamente 800 mg de ibuprofeno) y aproximadamente 20.9 mg de propilenglicol . En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende 941.2 mg de ibuprofeno DC 85MR (que proporciona aproximadamente 800 mg de ibuprofeno) y aproximadamente 104.6 mg almidón 1500. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende 941.2 mg de ibuprofeno DC 85MR (que proporciona aproximadamente 800 mg de ibuprofeno) y aproximadamente 29.1 mg de Lubritab. En algunos modalidades, el segundo compartimento comprende 941.2 mg de ibuprofeno DC 85MR (que proporciona aproximadamente 800 mg de ibuprofeno) y aproximadamente 19.2 mg de estearil-fumarato de sodio. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende 941.2 mg de ibuprofeno DC 85MR (que proporciona aproximadamente 800 mg de ibuprofeno) y aproximadamente 19.2 mg de ácido esteárico.
En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende aproximadamente 84.75 % de ibuprofeno DC 85MR, 7.00 % de Avicel PH 101, 8.00 % de Kollidone VA-64, y 0.25 % de estearato de magnesio, cada uno en una base de p/p. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende aproximadamente 81.75 % de ibuprofeno DC 85MR, 10.00 % de Avicel PH 105, 8.00 % de PVP K30 y 0.25 % de estearato de magnesio, cada uno en una base p/p. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende aproximadamente 81.75 % de ibuprofeno DC 85MR, 10.00 % de Avicel PH 105, 8.00 % de Kollidone VA-64, y 0.25 % de estearato de magnesio, cada uno en una base de p/p. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende aproximadamente 84.75 % de ibuprofeno DC 85MR, 5,00 % de Avicel PH 105, 10 % de PVP K30 y 0.25 % de estearato de magnesio, cada uno en una base de p/p. En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende aproximadamente 83.75 % de ibuprofeno DC 85MR, 10.00 % de Avicel PH 105, 6.00 % de Klucel EXF y 0.25 % de estearato de magnesio, cada uno en una base de p/p.
En algunas modalidades, el segundo compartimento comprende de aproximadamente 91.6 % en peso a aproximadamente 92.6 % en peso del peso total de la composición farmacéutica.
En algunas modalidades, se usa una capa de barrera separar el primer compartimiento del segundo compartimiento. En algunas modalidades, la capa de barrera comprende una película sustancialmente independiente al pH soluble en agua que promueve la desintegración inmediata para liberación rápida del fármaco revestido (es decir, ibuprofeno y/o el H2RA) · En algunas modalidades, la capa de barrera comprende una película fácilmente soluble en un medio acuoso. Los materiales que se pueden usar para películas fácilmente solubles son bien conocidos en la técnica e incluyen derivados de celulosa tal como hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa-ftalato, acetato-ftalato de celulosa, y etil-celulosa, y polímeros de vinilo tal como polímeros metacrílicos, copolímeros de amino-alquil metacrilato (por ejemplo Eudragit (MR) E) , acetato-ftalato de polivinilo y alcohol polivinílico (PVA), y combinaciones de cada uno de estos.
En algunas modalidades, se incluye un plastificante (por ejemplo, triacetina, ftalato de dietilo, sebacato de tributilo o polietilenglicol) .
En algunas modalidades, la capa de barrera puede incluir un anti-adherente o deslizante (por ejemplo, talco, sílice ahumada o estearato de magnesio) y colorantes tal como dióxido de titanio, colorantes basados en óxido de €0 hierro u otros. En algunas modalidades, se colorea la capa de barrera.
En algunas modalidades, la capa de barrera comprende además un polímero comestible no tóxico, partículas comestibles de pigmento, un plastificante polimérico comestible, o un agente tensioactivo.
En algunas modalidades, la capa de barrera comprende materiales descritos, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos No. 4,543,370 (Colorcon) . Las capas de barrera de ejemplo incluyen OPADRYMR, Blanco Opadry (número de producto YS-1-7003), y Opadry IIMR que están disponibles de Colorcon (West Point PA. E.U.A.), y copolímero de alcohol polivinílico-polietileno-glicol comercializado como KollicoatMR IR (BASF) . Las capas de barrera adecuadas, para ilustración y no limitación, incluyen KollicoatMR IR (un copolímero de injerto de alcohol polivinílico-polietilen-glicol) y KollicoatMR IR Blanco ambos producidos por BASF Aktiengesellschaft (Ludwigshafen, Alemania) .
En algunas modalidades, la capa de barrera comprende Blanco Opadry. En algunas modalidades, la capa de barrera comprende Blanco Opadry y Blanco Opadry II. En algunas modalidades, la capa de barrera comprende Kollicoat. En algunas modalidades, la capa de barrera comprende Eudragit (MR) E (poliacrilatos) , KlucellMR (hidroxipropil celulosa) , o PovidonaMR (polivinil pirrolidona) . En algunas modalidades, las capas de barrera comprenden una cera.
El espesor de capa de barrera puede variar sobre un amplio intervalo, pero en algunas modalidades, está en el intervalo de 20 a 3, 000 micrones, tal como en el orden de aproximadamente 25 a 250 micrones.
En algunas modalidades, la capa de barrera es de aproximadamente 2 % a aproximadamente 25 %, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 15 %, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 8 %, o de aproximadamente 2 % a aproximadamente 5.5 % en base al peso del núcleo. En algunas modalidades, la tableta núcleo se reviste con la capa de barrera para una ganancia de peso de aproximadamente 5 % a aproximadamente 6 %. En algunas modalidades, el tableta núcleo se reviste con la capa de barrera para una ganancia de peso de aproximadamente 5.5 %.
En algunas modalidades, la capa de barrera retarda la liberación del API por al menos de aproximadamente 5 minutos, tal como menos de aproximadamente 4 minutos, por ejemplo, por menos de aproximadamente 3 minutos.
En algunas modalidades, la capa de barrera es soluble en un medio acuoso, tal como por ejemplo, agua. En algunas modalidades, la capa de barrera es soluble en solvente orgánico, tal como etanol, metanol, y similares.
En algunas modalidades, nada de la composición farmacéutica, la famotidina, y el ibuprofeno se reviste o formula entéricamente para liberación sostenida o retrasada.
También se proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende una cubierta de ibuprofeno que circunda completamente una tableta núcleo revestida en donde la tableta núcleo revestida comprende un H2RA y una capa de barrera, en donde el proceso comprende mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de un H2RA con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para producir una mezcla mezclada de H2RA; prensar la mezcla mezclada de H2RA; revestir la mezcla mezclada presentada de H2RA con una capa de barrera para producir una tableta núcleo revestida; mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de ibuprofeno con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para producir una mezcla mezclada de ibuprofeno; granular opcionalmente la mezcla mezclada de ibuprofeno para producir un ibuprofeno granulado; y comprimir la mezcla mezclada de ibuprofeno o el ibuprofeno granulado alrededor de la tableta núcleo revestida para producir una cubierta de ibuprofeno tal que la cubierta de ibuprofeno circunda completamente la tableta núcleo revestida.
En algunas modalidades, el proceso comprende adicionalmente revestir la cubierta de ibuprofeno con un agente de recubrimiento para producir una composición farmacéutica revestida.
En algunas modalidades, se contempla que la tableta núcleo revestida que comprende un H2RA se prepara al mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva del H2RA con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para producir una mezcla mezclada de H2RA, revestir por rociado la mezcla mezclada de H2RA un núcleo para producir un núcleo revestido de H2RA, y revestir el núcleo revestido de H2RA con una capa de barrera para producir una tableta núcleo revestida. En algunas modalidades, el núcleo comprende un azúcar, tal como sacarosa, lactosa, y similares. El núcleo revestido preparado de esta manera se puede convertir en una composición farmacéutica de núcleo-cubierta o de tableta en tableta proporcionada en la presente al adicionar una cubierta de ibuprofeno como se proporciona aquí .
En una modalidad, la granulación se realiza por granulación en seco. En una modalidad, la granulación se realiza por granulación húmeda. Cuando se emplea granulación húmeda, se puede emplear de manera ventajosa ibuprofeno de cualquier tamaño medio de partícula para elaborar las composiciones proporcionadas aquí.
En algunas modalidades, los tabletas de bicapa o tricapa se elaboran usando una prensa de tableta, y cargando una de las tolvas con una mezcla que comprende ibuprofeno que se proporciona en la presente y otra tolva con una mezcla que comprende un H2RA que se proporciona en la presente y hacer correr presenta durante periodos adecuados de tiempo, periodos de tiempo que son bien conocidos por las personas expertas en la técnica o que serán evidentes para la persona experta en la técnica en la lectura de esta descripción.
También se proporciona una composición farmacéutica preparada por cualquiera de los procesos descritos en la presente.
También se proporcionan métodos para tratar sujetos en necesidad de ibuprofeno y un tratamiento de H2RA. El ibuprofeno se indica para el tratamiento de dolor suave a moderado, dismenorrea, inflamación y artritis, incluyendo sin limitación alivio de los signos y síntomas de artritis reumatoide y osteoartritis .
En algunas modalidades, el sujeto en necesidad de tratamiento de ibuprofeno está bajo tratamiento para una condición crónica. Por ejemplo y sin limitación, un sujeto en necesidad de tratamiento de ibuprofeno puede ser un sujeto con artritis reumatoide, un sujeto con osteoartritis, un sujeto que padece de dolor crónico (por ejemplo, dolor crónico de espalda baja, síndrome de dolor regional crónico, dolor crónico de tejido blando), o un sujeto que padece de una condición inflamatoria crónica. En general, un sujeto bajo tratamiento para una condición crónica requiere tratamiento de ibuprofeno durante un periodo prolongado, tal como al menos un mes, al menos cuatro meses, al menos seis meses, o al menos un año, y al menos algunos de estos sujetos pueden beneficiarse de recibir famotidina en combinación con ibuprofeno durante este período de tratamiento .
En algunas modalidades, el sujeto en necesidad de tratamiento de ibuprofeno está bajo tratamiento para una condición que no es crónica, tal como dolor agudo, dismenorrea o inflamación aguda.
En algunas modalidades, el sujeto tiene un índice de masa corporal en el intervalo normal.
En algunas modalidades, el sujeto está en un riesgo elevado de desarrollar una úlcera inducida por NSAID (es decir, el sujeto es más susceptible que el individuo promedio de desarrollar una úlcera cuando está bajo tratamiento con un NSAID) .
En algunas modalidades, los sujetos son sujetos pediátricos. Cuando se usa para tratar estos sujetos, la cantidad de famotidina (u otro H2RA) e ibuprofeno empleada está típicamente en el extremo inferior de los intervalos de dosis descritos en la presente. Por ejemplo, y sin limitación, las composiciones farmacéuticas que contienen aproximadamente 13 mg a aproximadamente 15 mg de famotidina y aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg de ibuprofeno son útiles para tratar estos sujetos. Para proporcionar una composición farmacéutica que es más pequeña y/o más fácil de administrar a sujetos pediátricos, se contempla que estas composiciones incluyan cantidades más pequeñas de excipientes, y composiciones fácilmente ingeribles que comprenden, por ejemplo, gel blando.
En algunas modalidades, el sujeto en necesidad de tratamiento de H2RA está en riesgo a desarrollar úlceras gastrointestinales superiores, que incluyen úlceras gástricas y/o duodenales. En algunas modalidades, el sujeto en necesidad de tratamiento de H2RA requiere tratamiento para dispepsia no ulcerativa. En algunas modalidades, el sujeto en necesidad de tratamiento de H2RA requiere tratamiento para enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) o para esofagitis debido a GERD o para úlcera (duodenal o gástrica) . En algunas modalidades, el sujeto en necesidad de tratamiento de H2RA requiere tratamiento para dispepsia pero no requiere tratamiento para úlcera, GERD o sus complicaciones.
En algunas modalidades, el sujeto no está bajo terapia de NSAID (por ejemplo, no toma ibuprofeno y/o un diferente NSAID para tratamiento de una condición crónica) . En algunas modalidades, el sujeto en necesidad de tratamiento de ibuprofeno no padece de una condición €1 caracterizada por hipersecreción de ácido gástrico (por ejemplo, Síndrome de Zollinger-Ellison) . En algunas modalidades, el sujeto no padece de ulceración de Barrett o esofagitis severa activa. En algunas modalidades, el sujeto no tiene enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) o esofagitis debido a GERD. En algunas modalidades, el sujeto no está en necesidad de tratamiento para una úlcera. En algunas modalidades, el sujeto no padece de dispepsia.
Se proporciona un método para la administración de ibuprofeno a un sujeto en necesidad de tratamiento con ibuprofeno, que comprende prescribir o administrar las composiciones farmacéuticas descritas en la presente. En algunas modalidades, se instruye al sujeto para que ingiera la composición farmacéutica tres veces al día. En algunas modalidades, se instruye al sujeto para que se asegure que exista al menos un intervalo de 6 horas entre las administraciones de dosis consecutivas.
También se proporciona un método para reducir la incidencia de úlceras gástricas y/o duodenales inducidas por NSAID, que comprende prescribir o administrar las composiciones farmacéuticas descritas en la presente. En algunas modalidades, se instruye al sujeto para ingerir la composición farmacéutica tres veces por día. En algunas modalidades, se instruye al sujeto a asegurarse que haya al menos un intervalo de 6 horas entre administraciones de dosis consecutivas.
También se proporciona un método para reducir ácido gástrico en tanto que se trata un sujeto con una condición sensible a ibuprofeno que comprende prescribir o administrar las composiciones farmacéuticas descritas en la presente. En algunas modalidades, se instruye al sujeto a ingerir la composición farmacéutica tres veces por día. En algunas modalidades, se instruye al sujeto a asegurarse que haya al menos un intervalo de 6 horas entre administraciones de dosis consecutivas.
También se proporciona un método para tratar un sujeto en necesidad de tratamiento con ibuprofeno, donde el sujeto está en riesgo elevado de desarrollar una úlcera inducida por NSAID que comprende prescribir o administrar las la composiciones farmacéuticas descritas en la presente. En algunas modalidades, se instruye al sujeto a ingerir la composición farmacéutica tres veces por día. En algunas modalidades, se instruye al sujeto que se asegure que haya al menos un intervalo de 6 horas entre las administraciones de dosis consecutivas.
También se proporciona un método para reducir los síntomas de dispepsia en un sujeto en necesidad de tratamiento con NSAID quien ha experimentado síntomas de dispepsia asociados con la administración de NSAID, el cual comprende prescribir o administrar las composiciones farmacéuticas descritas en la presente. En algunas modalidades, se instruye al sujeto a ingerir la composición farmacéutica tres veces por día. En algunas modalidades, se instruye al sujeto para asegurarse que haya al menos un intervalo de 6 horas entre las administraciones de dosis consecutivas .
También se proporciona un método para reducir o prevenir la ocurrencia de toxicidad gastrointestinal asociada con el uso de ibuprofeno, tal como ulceración gastrointestinal y dispepsia que comprende prescribir o administrar las composiciones farmacéuticas descrita en la presente. En algunas modalidades, se instruye al sujeto a ingerir la composición farmacéutica tres veces por día. En algunas modalidades, se instruye al sujeto para asegurarse que haya al menos un intervalo de 6 horas entre las administraciones de dosis consecutivas.
También se proporciona un método para tratar a un sujeto en necesidad de tratamiento con ibuprofeno, donde el sujeto está en alto riesgo de desarrollar una úlcera inducida por NSAID que comprende prescribir o administrar las composiciones farmacéuticas descritas en la presente. En algunas modalidades, se instruye al sujeto a ingerir la composición farmacéutica tres veces por día. En algunas modalidades, se instruye al sujeto a asegurarse que haya al menos un intervalo de 6 horas entre las administraciones de dosis consecutivas.
También se proporciona un método para reducir, en un sujeto en necesidad de tratamiento con ibuprofeno, el riesgo de desarrollar un síntoma o condición inducida por ibuprofeno tal como úlcera o GERD que comprende prescribir o administrar las composiciones farmacéuticas descrita en la presente. En algunas modalidades, se instruye al sujeto a ingerir la composición farmacéutica tres veces por día. En algunas modalidades, se instruye al sujeto para asegurarse que haya al menos un intervalo de 6 horas entre las administraciones de dosis consecutivas.
También se proporciona un método para reducir los síntomas de una condición sensible a famotidina, tal como dispepsia, en un sujeto en necesidad de tratamiento con NSAID quien ha experimentado síntomas de una condición sensible a famotidina, tal como dispepsia, asociada con administración de NSAID, que comprende prescribir o administrar las composiciones farmacéuticas descrita en la presente. En algunas modalidades, se instruye al sujeto a ingerir la composición farmacéutica tres veces por día. En algunas modalidades, se instruye al sujeto asegurarse que haya al menos un intervalo de 6 horas entre las administraciones de dosis consecutivas.
También se proporciona un método para impedir las toxicidades asociadas con el uso de ibuprofeno en sujetos quienes están específicamente en riesgo del desarrollo de estas toxicidades, el cual comprende prescribir o administrar las composiciones farmacéuticas descrita en la presente. En algunas modalidades, se instruye al sujeto a ingerir la composición farmacéutica tres veces por día. En algunas modalidades, se instruye al sujeto a asegurarse que haya al menos un intervalo de 6 horas entre las administraciones de dosis consecutivas.
En algunas modalidades, el método comprende además, antes de administrar la composición farmacéutica, de determinar una concentración aproximada en suero de creatinina para el individuo; si el sujeto tiene una velocidad de depuración de creatinina mayor de aproximadamente 50 mL/minuto, entonces se prescribir o administra una primera dosis de la composición farmacéutica descrita en la presente.
En algunas modalidades, el método comprende además, antes de prescribir o administrar la composición farmacéutica, determinar si el individuo se le está administrando uno o más agentes terapéuticos adicionales elegidos de diuréticos, inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, y bloqueadores de receptor de angiotensina, si al sujeto se le está administrando uno o más de estos agentes terapéuticos adicionales, entonces determinar una velocidad aproximada de depuración de creatinina para el individuo; y entonces si el sujeto tiene una velocidad de depuración de creatinina mayor de aproximadamente 50 mL/minuto, prescribir o administrar una primera dosis de una composición farmacéutica descrita en la presente.
También se proporciona un método para reducir el riesgo de un evento adverso en un sujeto que requiere ibuprofeno para una condición sensible de ibuprofeno, que comprende : a) determinar una concentración aproximada de creatinina en suero para el individuo; b) si el sujeto tiene una velocidad de depuración de creatinina mayor de aproximadamente 50 mL/minuto, entonces prescribir o administrar una primera dosis de una composición farmacéutica descrita en la presente; c) prescribir o administrar al sujeto humano una segunda dosis de la composición farmacéutica; y d) prescribir o administrar al sujeto humano una tercera dosis de la composición farmacéutica.
También se proporciona un método para el tratamiento de fibrosis quística, que comprende prescribir o administrar las composiciones farmacéuticas descrita en la presente. En algunas modalidades, se instruye al sujeto para que ingiera la composición farmacéutica tres veces por día. En algunas modalidades, se instruye al sujeto para que se asegure que haya al menos un intervalo de 6 horas entre las administraciones de dosis consecutivas.
En algunas modalidades, el método comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos elegidos de un antibiótico, un anti-inflamatorio, broncodilatador, antihistamina o un fármaco anti-tusivo al sujeto. En algunas modalidades, la sustancia antibiótica se elige de astreonam, ceftazidima, tobramicina, y ciprofloxacina . En algunas modalidades, el uno o más agentes terapéuticos se administran por inhalación.
De esta manera, también se proporciona un método en el cual la administración TID de una forma de dosis que contiene aproximadamente 800 mg de ibuprofeno y aproximadamente 26.6 mg de famotidina proporciona mejor protección gástrica durante un período de 24 horas que la administración TID de los 800 mg de ibuprofeno y la administración BID de 40 mg de famotidina. De manera equivalente, la administración TID de dos formas de dosis oral que contienen aproximadamente 400 mg de ibuprofeno y aproximadamente 13 mg (ejemplo, aproximadamente 13.3 mg) de famotidina proporciona mejor protección gástrica durante un período de 24 horas que la administración TID de 800 mg de ibuprofeno en una dosis individual o dividida y la administración BID de of 40 mg de famotidina en una dosis individual o dividida.
En algunas modalidades, el sujeto tampoco se está administrando con anticoagulantes tipo warfarina. En algunas modalidades, el sujeto tampoco se está administrando con un NSAID diferente de ibuprofeno. En algunas modalidades, el sujeto tampoco se está administrando con aspirina. En algunas modalidades, el sujeto tampoco se está administrando con un inhibidor de ACE o diurético tal como tiazidas o diuréticos asa. En algunas modalidades, el sujeto tampoco se está administrando con litio. En algunas modalidades, el sujeto tampoco se está administrando con metotrexato. En algunas modalidades, el sujeto tampoco se está administrando con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. En algunas modalidades, el sujeto tampoco se está administrando con colestiramina .
En algunas modalidades, el sujeto no tiene enfermedad cardiovascular ni un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular. En algunas modalidades, el sujeto es de menos de 65 años de edad y/o sin una historia anterior de úlcera gastrointestinal.
En algunas modalidades, el sujeto no tiene hipertensión.
En algunas modalidades, el sujeto no tiene retención de fluidos ni falla cardiaca.
En algunas modalidades, el sujeto también se está administrando con corticosteroides orales. En algunas modalidades, el sujeto también se está administrando con anticoagulantes. En algunas modalidades, el sujeto también se está administrando con fármacos antiplaqueta (incluyendo aspirina a baja dosis) . En algunas modalidades, el sujeto fuma. En algunas modalidades, el sujeto toma alcohol. En algunas modalidades, el sujeto tiene pobre salud general.
En algunas modalidades, el sujeto tiene una historia de enfermedad de intestino inflamatorio que incluye colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn.
En algunas modalidades, el método comprende monitorizar la presión sanguínea del sujeto.
En algunas modalidades, el método comprende además monitorizar los signos o síntomas de sangrado gastrointestinal. En algunas modalidades, el método comprende además valorar la cuanta sanguínea completa y el perfil de química sanguínea del sujeto de forma periódica.
En algunas modalidades, el método comprende además determinar el índice de hemoglobina del sujeto. En algunas modalidades, si el sujeto tiene un índice inicial de hemoglobina de 10 g o menos, el método comprende además determinar periódicamente el índice de hemoglobina del suj eto .
En algunas modalidades, el método comprende además determinar si el sujeto exhibe signos y síntomas clínicos consistentes con enfermedad renal, tal como azotemia, hipertensión y/o proteinuria.
En algunas modalidades, el método comprende además determinar si el sujeto exhibe cualquier aparición de salpullido de la piel o cualquier otro signo de hipersensibilidad.
En algunas modalidades, el método comprende además determinar el nivel de alanina-aminotransferasa (ALT) o aspartato-aminotransferasa (AST) del sujeto.
Ej emplos Se ofrecen los siguientes ejemplos para ilustrar, pero no para limitar, la invención reivindicada. 1. Elaboración de Formas de Dosis Unitarias de Ibuprofeno/Famotidina (1) Formulación (A) Este ejemplo describe la elaboración de una tableta que contiene gránulos de ibuprofeno y gránulos revestidos de famotidina. a. Gránulos de Ibuprofeno Tabla 1 Los puntos 1-5 se tamizaron a través de una malla Quadro Cornil 16 y se mezclaron (Mezcla 1) . El punto 5B se disuelve en agua y se adiciona lentamente a la Mezcla 1 usando un mezclador. Se adiciona agua adicional y se mezcla. El material húmedo se seca a 50°C durante 12 horas, se muele usando un tamiz de malla 16 con un separador apropiado, y se seca hasta que el LOD a 50°C está por abajo de 0.5 % p/p.
Los gránulos secos y el material granular adicional transfieren a un mezclador en V y se mezclan durante minutos .
Gránulos de Famotidina Tabla 2 Ajustar el procesador de lecho fluido Glatt y se adiciona celulosa microcristalina a Glatt. Dispersar famotidina en agua purificada bajo agitación mecánica durante 5 minutos. Adicionar Opadry seguido por talco y dejar correr durante 30 minutos. Homogenizar la suspensión anterior durante 20-30 minutos. Mantener mezclado a baja velocidad para evitar atrapamiento de aire.
Ajustar la bomba peristáltica y rociar completamente la suspensión de fármaco. Secar el producto a una temperatura de producto de aproximadamente 40-44 °C. Tamizar la famotidina granulada por aspersión a través de malla Quadro cornil #20.
Rociar la suspensión Opadry equivalente a una ganancia de 10 % en peso en el procesador de lecho fluido Glatt. Secar el producto final a una temperatura de producto de aproximadamente 40-4 °C. Descargar y tamizar a través de malla ASTM #30 para remover cualquier aglomerado. c. Mezclado Final Tabla 3 Pesar la cantidad apropiada de gránulos de ibuprofeno, gránulos de famotidina y los materiales extra- granularles. Mezclar geométricamente los gránulos de famotidina e ibuprofeno en mezcladores apropiados.
Adicionar los materiales extra-granulares tamizados (Prosolv SMCC 90, croscarmelosa sódica y dióxido de silicio coloidal tamizado a través de tamiz de malla 16) a los granos anteriores y mezclar durante 3 minutos.
Tamizar el estearato de magnesio a través de tamiz de malla 30 y transferir al mezclador anterior y lubricar durante 3 minutos. d. Formación de Tabletas Ajustar la máquina de compresión DC-16 con punzones divididos en dos y comprimir la mezcla a las tabletas con peso objetivo de 1.328 g, dureza de 10-20 Kp, tiempo de desintegración de menos de 15 minutos. e. Revestimiento de Película Tabla 4 Dispersar el blanco Opadry II (85 F18422) en agua bajo agitación mecánica. Continuar el mezclado durante 45 minutos a baja velocidad. Cargar aproximadamente 80-90 kg de tabletas comprimidas en Acella Cota con una bandeja de revestimiento de 48 pulgadas (121.92 cm) . Revestir las tabletas a una ganancia de peso de 2.5-3.5 % p/p siguiendo parámetros de revestimiento óptimo.
En otras modalidades relacionadas, se producen tabletas como antes excepto que la cantidad de cualquier componente no API puede variar de las cantidades anteriores por hasta más o menos 10 %. Por ejemplo, el componente de monohidrato de lactosa en la Tabla 1 puede variar en el intervalo de aproximadamente 23.3 a aproximadamente 28.4 %. Los API pueden variar en cantidades como se describe en otra parte de la presente. f. Estabilidad de Tableta de Ibuprofeno/Famotidina Se prepararon tabletas como se describe anteriormente. El perfil de estabilidad de la tableta se proporciona en la Tabla 5.
Tabla 5 (2) Formulación (B) : Tableta en Tableta Este ejemplo describe la elaboración de una tableta que contiene gránulos de ibuprofeno y núcleos revestidos de famotidina.
Se puede preparar una composición de tableta en tableta de famotidina e ibuprofeno, descrita en la presente al preparar primero un núcleo de famotidina, que entonces se reviste con una capa de barrera, luego se circunda por una cubierta de ibuprofeno y un sobre-revestimiento opcional. El núcleo de famotidina se prepara al (i) combinar 26.6 mg de famotidina, 12.7 mg de lactosa, anhidra, 44.1 mg de celulosa microcristalina, 4.7 mg de croscarmelosa sódica, y 0.7 mg de dióxido de silicio coloidal en un mezclador en V de tamaño adecuado; (ii) mezclar los ingredientes combinados durante aproximadamente diez minutos; (iii) descargar los materiales mezclados del mezclador y hacerlos pasar a través de un tamiz de malla #20; (iv) transferir el material tamizado de regreso al mezclador en V y mezclar durante aproximadamente diez minutos adicionales; (vi) hacer pasar 1.4 mg estearato de magnesio a través de un tamiz de malla #30; (vii) adicionar estearato de magnesio tamizado al material mezclado en el mezclador V y mezclar durante aproximadamente tres minutos adicionales; (viii) descargar el material mezclado en un recipiente forrado de polietileno; y (ix) comprimir el material mezclado en una tableta (es decir, un núcleo de famotidina) en una prensa giratoria de tabletas usando una herramienta SC redonda plana de 0.2187 pulgadas (0.5555 cm) .
El núcleo de tableta de famotidina se reviste con una capa de barrera por colocación en una bandeja de revestimiento, perforada, de tamaño adecuado a la cual se adiciona una dispersión de Opadry (YS-1-7003) (Colorcon) en agua para revestir el núcleo de tableta a una ganancia de peso de 5.5 %, que da por resultado aproximadamente 5 mg de sólidos adicionales después del secado.
Después de que se ha secado la capa de barrera, se mezclan 941.2 mg de ibuprofeno DC 85 (que contiene 800 mg de ibuprofeno) con 111.1 mg de celulosa microcristalina, 55.5 mg de povidona, y 2.8 mg de estearato de magnesio, luego se granula. La mezcla de ibuprofeno granulada entonces se comprime alrededor del núcleo -de famotidina revestido con la capa de barrera usando una prensa de tableta. Finalmente, la tableta se sobre-reviste por colocación en una bandeja de revestimiento, perforada, de tamaño de adecuado que contiene una dispersión de azul Opadry II (85F99093) (Colorcon) en agua para revestir la tableta a una ganancia de peso de 4.0 % (48.2 mg de sólidos adicionales después del secado).
La composición de la formulación (B) de tableta en tableta se proporciona en la Tabla 6.
Tabla 6 NF = Formulario Nacional; USP = Farmacopea de los Estados Unidos * Por ciento del peso total ** Se revisten tabletas a una ganancia de peso objetivo de 5.5% del total; la cantidad representa sólidos que permanecen después del secado *** Se remueve solvente durante el procesamiento **** Las tabletas terminadas se revisten a una ganancia de peso de 4.0%. La cantidad representa los sólidos dejados después del secado .
La estabilidad de una composición de tableta en tableta que contiene un núcleo de famotidina, capa de barrera de blanco Opadry, cubierta de Ibuprofeno, y sobre- revestimiento de azul Opadry II se probó a 25°C/60% de humedad relativa durante 0, 3, 6, y 9 meses. Las tabletas contuvieron los mismos ingredientes activos como las tabletas descritas en el Ejemplo 1. Se muestran posteriormente los resultados de estabilidad de tres lotes de tabletas en base al % total de impurezas presentes en cada punto de tiempo.
Perfil de Estabilidad de Impurezas Totales de la Formulación de Tableta en Tableta 90-ct a 25 ± 2°C/60 ± 5% de Humedad Relativa CONT. TABLA 6 Además, la formulación de tableta en tableta más capa de barrera se comparó a una formulación sin la capa de barrera, asi como a una formulación que contiene gránulos de famotidina revestidos con, comprimidos dentro de Ibuprofeno. Se midieron tanto sulfamida como las impurezas totales después de una semana a 50°C y un mes a 40°C. Bajo las condiciones de prueba, la formulación de tableta en tableta con capa de barre mostró niveles disminuidos de formación de sulfamida como se muestra más adelante.
Evaluación de Estabilidad de Prototipos de Tableta en Tableta Cont. Tabla 6.
Tableta en tableta (DC85+DC Famotidina con/capa de barrera) II. Administración de tabletas de Ibuprofeno/Famotidina reduce el Riesgo de Úlceras Gástricas y Duodenales asociadas con NSAID A. Métodos Sujetos de 40-80 años, que se espera que requieran terapia de área de NSAID durante un periodo más prolongado de seis meses para condiciones tal como osteoartritis, artritis reumatoide, dolor crónico de espalda baja, síndrome crónico de dolor regional, y dolor crónico de tejido blando; no tienen historia de complicaciones de úlcera; tiene prueba negativa de eses de H. pyloris; y tienen endoscopia de linea base que no muestra úlceras y menos de cinco erosiones en el tracto GI superior, se asignaron al azar a una relación 2:1 para tomar tabletas de Ibuprofeno/Famotidina (preparadas de acuerdo a la formulación (A) como se describe anteriormente, referida en la presente como "HZT-501") o tabletas de 800 mg de Ibuprofeno de apariencia idéntica, tres veces por dia. Se permitieron terapias concomitantes diarias de aspirina <325 mg y de anticoagulante. La aleatorización se estatificó en base a la terapia de aspirina/anticoagulante y a la historia anterior de úlceras.
Se realizaron exámenes endoscópicos durante el examen (linea base) y a las 8, 16, y 24 semanas, con una ventana de 4 días antes del dia real de visita a la clínica (el día de visita a la clínica tiene una ventana de más /menos 5 días alrededor del día objetivo de visita a la clínica) . Se juzgaron los sujetos por una falla de tratamiento y se terminaron de forma temprana del estudio en el caso que desarrollarán una úlcera UGI diagnosticada por endoscopia. Los sujetos quienes terminaron de forma temprana por razones diferentes del desarrollo de una úlcera UGI diagnosticada por endoscopia se sometieron a un examen endoscópico en una visita de terminación que se llevó a cabo tan pronto como fuera posible después de la administración de su dosis final de fármaco de estudio. La población predefinida para análisis primarios de úlceras fueron todos los sujetos con > 1 endoscopia de estudio de seguimiento.
Se llevaron a cabo dos estudios: El grupo de estudio Reduce-1 incluyó 812 sujetos; sus parámetros demográficos de linea base se proporcionan en la Tabla 7. Para el estudio Reduce-1, el análisis de eficiencia primaria fue la comparación entre HZT-501 e Ibuprofeno de la proporción de sujetos quienes desarrollaron úlceras gástricas diagnosticadas por endoscopia (endoscopia a las 8, 16, y 24 semanas) de profundidad inequívoca y con un diámetro de al menos 3 mm durante el período de tratamiento de 24 semanas. Los puntos finales secundarios fueron úlceras UGI, úlceras duodenales, y complicaciones serias del GI.
El grupo de estudio Reduce-2 incluyó 570 sujetos; sus parámetros demográficos de línea base se proporcionan en la Taba 8. Para el estudio Reduce-2, el análisis de eficiencia primaria fue la comparación entre HZT-501 e Ibuprofeno de la proporción de sujetos quienes desarrollaron úlceras UGI diagnosticadas por endoscopia (endoscopia a las 8, 16, y 24 semanas) de profundidad inequívoca y un diámetro de al menos 3 mm durante el período de tratamiento de 24 semanas. Los puntos finales secundarios fueron úlceras gástricas, úlceras duodenales, y complicaciones serias del GI.
Tabla 7 Tabla 8 Los factores de riesgo del grupo de estudio Reduce-1 se muestran en la Tabla 9.
Los factores de riesgo del grupo de estudio Reduce-2 se muestran en la Tabla 10.
Tabla 9: Factores de Riesgo de Reduce-1: B. resultados (ocurrencia de úlcera gástrica y/o duodenal) Los resultados de los estudios Reduce-1 y Reduce-2 se resumen en la Tabla 11 Tabla 11: Proporción de sujetos con Úlceras a 24 semanas, los números representan "Proporciones Crudas (n/N (%) ) ; Estimados de Tabla de Vida (%)" UGI = gastrointestinal superior * P<0.05, HZT-501 v. Ibuprofeno (comparaciones separadas para tasas brutas y estimados de tabla de vida.
En las Figuras 1-14 se muestran resultados comparables .
C. Resultados (eventos adversos) Como se muestra en las Figuras 15 y 16, el porcentaje de sujetos quienes completaron el estudio Reduce- 1 o Reduce-2 es mayor que los sujetos que tomaron HZT-501 que los sujetos que tomaron Ibuprofeno solo.
El resumen de los eventos adversos observados en el grupo de estudio Reduce-1 o Reduce-2 se proporciona en las Tablas 12-25: Tabla 12: Reduce-1: Resumen de Eventos Adversos ("AE") Tabla 13 Reduce-2: Resumen de eventos adversos ("AE") Tabla 14: Resultados integrados de Reduce-1 y Reduce-2: Resumen de Eventos Adversos ("AE") Tabla 15: Reduce-1: Eventos Adversos de GI * P=0.316 ** P=0.033 *** P-0.466 Tabla 17: Reduce-1: Eventos Adversos Comúnmente Observados Tabla 18: Reduce-2: Eventos adversos comúnmente observados Tabla 19: Reduce-1: Eventos Adversos de Interés Tabla 21: Resultados Integrados de Reduce-1 y Reduce-2: Eventos adversos emergentes en el tratamiento que se presentan en >1% de la población de se uridad TEAE = eventos adversos emergentes en el tratamiento Todos los eventos adversos se codificaron usando el Diccionario Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) (Versión 9.1). Un sujeto con múltiples eventos por clase de órgano de sistema o por categoría de Término Preferido se cuenta solo una vez por sujeto.
* P-valor para los datos integrados es de una prueba de Cochran-Mantel-Haenszel para eventos adversos que se presentan en >1% de sujetos, control para el estudio.
Tabla 22: Reduce-1: Efecto hepáticos AST= aspartato-aminotransferasa; ALT= alanina- aminotransferasa * de linea base a la semana de estudio indicada, Tabla 23: Reduce-2: Efectos hepáticos AST=aspartato-aminotransferasa; ALT=alanina-aminotransferasa * de linea base a la semana de estudio indicada.
Tabla 24: Reduce-1: Eventos Adversos Muerte Las proporciones de descontinuación debido a eventos adversos gastrointestinales para HZT-501 e Ibuprofeno se muestran en la Figura 17 (Reduce-1) y Figura 18 (reduce-2) .
La medición de eficacia primaria para los estudios tanto Reduce-1 como Reduce-2 fue examen endoscópico para la presencia de una úlcera UGI en Reduce-1 y la presencia de úlcera gástrica en Reduce-2. Las úlceras se definieron como úlceras diagnosticadas por endoscopia de profundidad inequívoca y al menos 3 mm de diámetro. Es clínicamente aceptado que las úlceras UGI de profundidad inequívoca y al menos 3 mm de diámetro se pueden evaluar de manera reproducible por diferentes investigadores clínicos. Se conoce que los sujetos quienes desarrollan úlceras UGI están en riesgo de desarrollar complicaciones GI serias tal como perforación de úlceras, obstrucción de salida gástrica debido a úlceras, y sangrado GI. Una norma clínicamente aceptada de cuidado para sujetos quienes presentan signos potenciales y síntomas consistentes con úlcera UGI es un examen endoscópico para determinar si está presente la ulceración.
Además de examinar los factores potenciales de riesgo conjuntamente en un modelo estadístico, se examinó el efecto de tratamiento en los estudios combinados en conjunto y dentro de varios subgrupos de interés. Estos grupos incluyeron categoría por edad (<65, >65) , historia anterior de úlcera UGI (sí, no), uso de aspirina a baja dosis (LDA) (sí, no) , y género. Los riesgos relativos y su intervalo de confianza de 95% para UGI del efecto de tratamiento de HZT-501 versus Ibuprofeno para cada sub-población de subgrupo se derivaron con solo los sujetos en esa población de subgrupo incluida en el modelo de regresión proporcional de peligros. El tratamiento fue el único factor incluido en el modelo. La proporción de sujetos en la población primaria quien desarrollaron al menos una úlcera UGI por grupo demográfico (es decir, edad, raza, y género) para los datos mezclados de las poblaciones primarias de los estudios Reduce-1 y Reduce-2 se muestran en la Tabla 26. La gráfica de Forest de estos resultados en conjunto así como aquellos para cada subgrupo se muestra en la Figura 19. Un riesgo relativo <1.0 favorece HZT-501 con respecto a Ibuprofeno solo.
Los hallazgos de los análisis de subgrupos son consistentes con los resultados en conjunto al soportar una reducción del riesgo relativo con HZT-501 en comparación a Ibuprofeno solo a pesar de la edad, historia anterior de úlcera, uso de LDA, o género aunque los estudios no se accionaron por un subgrupo específico.
Tabla 26: Proporción de sujetos quienes desarrollaron al menos una Úlcera Gastrointestinal Superior por Estrato Demográfico (Población Primaria).- Datos mezclados de Estudios Reduce-1 y Reduce-2 Fuente: ISE Tabla 3.1.1.2 CI = intervalo de confianza; ISE = Resumen Integrado Eficiencia a Se estiman proporciones de la semana 24 de un análisis tabla de vida que incluyó una co-variable para tratamiento . b P-valores para la diferencia de la proporción estimada Semana 24 de sujetos que desarrollan al menos una úlcera. c "Otra" clase incluye las siguientes razas: Hawaiano Nativo u otro isleño del Pacifico, Asiático, Amerindio o Nativo de Alaska, y razas reportadas como "Otras".
D. Sumario 1. Conclusiones de Reduce-2 Los resultados de eficiencia y las conclusiones del método de tabla de vida especificada a priori para la población primaria se resumen como sigue: El estudio cumple con el objetivo pre-especificado de eficiencia primaria y demostró una reducción estadísticamente significativa en la proporción de sujetos quienes desarrollaron al menos una úlcera UGI en el grupo de HZT-501 (13.8%) en comparación al grupo de Ibuprofeno en la Semana 24 (22.6%; =0.0304) en el análisis de tabla de vida. Este estudio mostró casi una reducción de 40% en la proporción de úlcera UGI cuando se toma HZT-501 en comparación a Ibuprofeno solo.
El resultado de análisis primario para el objetivo de eficiencia primaria se soporta por el análisis de sensibilidad de la tasa bruta de incidencia para sujetos quienes desarrollaron al menos una úlcera UGI; el análisis de tasa bruta de incidencia demostró una reducción estadísticamente significativa de aproximadamente 50% en la incidencia de úlceras UGI en el grupo HZT-501 (10.5%) en comparación al grupo de Ibuprofeno en la Semana 24 (20.0%; P=0.0028). Los resultados para el análisis de sensibilidad altamente conservador de tasa bruta de úlcera con deserciones tempranas imputadas como fallas de tratamiento mostró una reducción estadísticamente significativa en las tasas brutas de úlceras para HZT-501 en comparación a Ibuprofeno solo para úlceras UGI (17.6% vs . 25.3%; =0.0357).
Los resultados del análisis primario en el análisis de tabla de vida para los dos objetivos de eficiencia secundaria de reducción de úlceras demostró una reducción en la proporción de sujetos quienes desarrollaron al menos una úlcera gástrica en el grupo de HZT-501 (13.0%) en comparación al grupo de Ibuprofeno (19.7%; =0.0795) y una reducción en la proporción de sujetos quienes desarrollaron al menos una úlcera duodenal en el grupo HZT-501 (0.9%) en comparación al grupo de Ibuprofeno (6.6%). La comparación de úlcera duodenal no se probó formalmente de forma estadística debido a la regla de prueba jerárquica para los resultados de eficiencia. La dirección del efecto está soportando el efecto ventajoso de HZT-501 con respecto a Ibuprofeno en la reducción de úlceras inducidas por ibuprofeno.
- Los sujetos que reciben HZT-501 demostraron una reducción significativa en ambas medidas de resultado de úlcera secundaria en comparación a aquellos que reciben Ibuprofeno usando el análisis de sensibilidad de tasa bruta de incidencia. La incidencia total de úlceras gástricas se redujo significativamente en el grupo de HZT-501 (9.7%) en comparación al grupo de Ibuprofeno (17.9%; P= 0.0070). La incidencia total para úlceras duodenales también se redujo de forma significativa en el grupo de HZT-501 (0.8%) en comparación al grupo de Ibuprofeno (4.7%; P=0.0035). Debido al incremento relativo en las proporciones de úlcera cuando los sujetos quienes terminaron de forma temprana y cumplieron la regla revisada se imputan como que tienen una úlcera, no se logró estrictamente el significado estadístico para el punto final secundario de úlcera gástrica en base al umbral de 0.05 (17.1% vs. 23.2%, P=0.0906) para sujetos que reciben HZT-501 en comparación a Ibuprofeno solo. Estos resultados de tasa bruta soportan las conclusiones en conjunto del método de análisis primario que muestra que la adición de famotidina a Ibuprofeno reduce la incidencia de ulceración UGI asociada con el uso de Ibuprofeno. Para el punto final secundario de úlcera duodenal, hubo de este modo pocas úlceras duodenales diagnosticadas por endoscopia (tres en el grupo de HZT-501 y nueve en el grupo de Ibuprofeno) que cuando los sujetos imputados con úlceras bajo la regla revisada se adicionan a los totales de úlceras, la diferencia de tratamiento original se niega (8.2% vs. 10.1%, P=0.5300; para sujetos que reciben HZT-501 en comparación a Ibuprofeno solo) .
Ningún sujeto desarrolló complicaciones GI serias asociadas a NSAID (un objetivo de eficiencia secundario) durante este estudio.
Las incidencias de úlceras UGI, úlceras gástricas, y úlceras duodenales fueron numéricamente inferiores en el grupo de HZT-501 en comparación al grupo de Ibuprofeno en la Semana 8, 16, y 24 (excepto para úlceras gástricas), y en conj unto .
Conclusiones de Reduce-1 Los resultados de eficiencia y las conclusiones para el método de tabla de vida especificado a priori para la población primaria se resumen como sigue: El estudio cumple con el objetivo pre-especificado de eficiencia primaria y demostró una reducción estadísticamente significativa en la proporción de sujetos quienes desarrollaron al menos úlcera gástrica en el grupo de HZT-501 (12.9%) en comparación al grupo de Ibuprofeno en la Semana 24 (25.3%; P=0.0009) en el análisis de tabla de vida. Este estudio mostró casi una reducción de 50% en la proporción de úlceras cuando HZT-501 se toma en comparación a Ibuprofeno solo.
El resultado de análisis primario para el objetivo de eficiencia primaria se soporta por el análisis de sensibilidad de la tasa bruta de incidencia para sujetos quienes desarrollaron al menos una úlcera gástrica; la tasa bruta de incidencia demostró una reducción estadísticamente significativa de aproximadamente 50% en la incidencia de úlceras gástricas en el grupo HZT-501 (10.0%) en comparación al grupo de Ibuprofeno (19.8%; P=0.0002). Los resultados para el análisis de sensibilidad altamente conservador de tasa bruta de úlcera con deserciones tempranas imputadas como fallas de tratamiento mostró una reducción estadísticamente significativa en las tasas brutas de úlceras para HZT-501 en comparación a Ibuprofeno sólo para úlceras gástricas (13.8% vs. 26.7%; P=0.0001).
- Ambos objetivos pre-especificados de reducción de secundaria de úlceras se cumplen en el análisis de tabla de vida. Los sujetos que reciben HZT-501 experimentaron una reducción estadísticamente significativa en la proporción de sujetos quienes desarrollaron al menos una úlcera UGI y (14.7%) en comparación al grupo de Ibuprofeno (29.1 %; P=0.0002). Una reducción estadísticamente en la proporción de sujetos quienes desarrollaron al menos una úlcera duodenal también se observó en el grupo de HZT-501 (2.1%) en comparación al grupo de Ibuprofeno (7.1%; P=0.0226).
- Los sujetos quienes reciben HZT-501 demostraron una reducción significativa en ambas medidas de resultado de úlcera secundaria en comparación a aquellos que reciben Ibuprofeno usando el análisis de sensibilidad de tasa bruta en incidencia. La incidencia en conjunto de úlceras UGI se redujo de forma significativa en el grupo de HZT-501 (11.3%) as en comparación al grupo de Ibuprofeno (23.3%; P=0.0001). La incidencia total de úlceras duodenales también se redujo en forma significativa en el grupo de HZT-501 (1.3%) en comparación al grupo de Ibuprofeno (5.3%; P=0.0014). Los segundos análisis de sensibilidad de la proporción de úlcera no refinada con secreciones tempranas imputadas como fallas de tratamiento mostró una alta reducción estadísticamente significativa en las proporciones de ulceras no refinadas para úlcera UGI (15.1% vs. 30.2%; P=0.0001) y úlceras duodenales (5.5%> vs. 12.6%: P=0.0007) para sujetos que reciben -501 en comparación a Ibuprofeno solo. Estos resultados de proporción no refinada soportan las conclusiones en conjunto el método de análisis primario que muestra que la adición de famotidina a Ibuprofeno reduce la incidencia de ulceración UGI asociada con el uso de Ibuprofeno.
Un punto final de eficiencia secundaria de complicaciones GI serias asociadas a NSAID se reportó en 0.6% de los sujetos en el grupo de HZT-501 y ninguno de los sujetos en el grupo de Ibuprofeno (P=0.0824). Hubo una baja incidencia de complicaciones GI serias y el significado clínico de sangrado GI también observado endoscópicamente en tres sujetos en un sitio de estudio individual es incierto.
Como con otras estrategias gastroprotectoras, aún puede presentarse sangrado GI en cualquier sujeto que tome productos que -contengan NSAID, y la supervivencia clínica para signos y síntomas de sangrado GI es indicativa -en los sujetos .
- Las incidencias de úlceras gástricas, úlceras UGI, y úlceras duodenales son numéricamente menores en el grupo de HZT-501 en comparación al grupo de Ibuprofeno en la Semana 8, 16, 24, y en conjunto.
En base a los resultados anteriores, se concluye que : (1) HZT-501 da por resultado una reducción estadísticamente y clínicamente significativa y la incidencia de úlceras gástricas y/o duodenales indicadas por NSAID. (2) HZT-501 da por resultado una reducción similar en la incidencia de úlceras inducidas por NSAID en sujetos que toman aspirina a baja dosis o fueron positivos a Hx de enfermedad de úlcera péptica; (3) HZT-501 conduce a significativamente menores úlceras GI en comparación a Ibuprofeno solo en el espacio de 8 semanas del inicio del tratamiento; (4) el perfil de seguridad total de HZT-501 fue similar a aquel de Ibuprofeno, no se esperaron toxicidades aditivas o sinérgicas entre los dos fármacos componentes, (5) Más sujetos completaron la terapia de HZT-501 versus Ibuprofeno; y (6) Pocos sujetos se retiraron de los estudios debido a dispepsia con HZT-501 que Ibuprofeno.
III. Estudio de Seguridad de Seguimiento de HZT-501 en Sujetos Quienes han Completado la Participación en Reduce-1 o Reduce-2 A. Método Se enrollaron sujetos quienes no desarrollan una úlcera gastrointestinal (es decir, gástrica y/o duodenal) superior diagnosticada por endoscopia después del término del estudio Reduce-1 o Reduce-12 de 24 semanas en este estudio de seguridad de seguimiento en el espacio de una semana de la terminación del estudio Reduce-1 o Reduce-2.
Los sujetos enrolados en este estudio de seguridad de seguimiento detuvieron su asignación de tratamiento del estudio contribuidor, y se requirió que tomaran HZT-401 o Ibuprofeno durante otras 28 semanas. Más sujetos quienes han tomado HZT-50 durante el estudio Reduce-1 o Reduce-12 se enrollaron en este estudio de seguridad de seguimiento que el Ibuprofeno (aproximadamente se enrolaron HZT-501/Ibuprofeno 3:1).
Los parámetros demográficos de linea base de los sujetos enrolados se proporcionan en la Tabla 27.
Tabla 27 Los factores de riesgo del grupo estudiado resumen en la Tabla 28.
Tabla 28 B. Resultados El porcentaje de sujetos quienes completaron este estudio de seguimiento se muestra en la Figura 19.
El resumen de evento adversos observados en el grupo de estudio de seguimiento se proporciona en las Tablas 29-35: Tabla 29: Estudio de Seguimiento: Resumen de Eventos Adversos ("AE") Tabla 30: estudio de seguimiento: eventos adversos GI *=P0.412 Tabla 31: Estudio de seguimiento: Eventos Adversos comúnmente Observados *: P=0.027 Tabla 32: Estudio de Seguimiento: Eventos Adversos de Interés Incidencia % (N) Evento adverso HZT-501 TID (N=132) Ibuprofeno 800 mg TID (N=47) Trastorno 3.0(4) 2.1(1) respiratorio, torácixco y mediastinico Trastornos del 4.5(6) 4.382) sistema nervioso Trastornos 0.8(1) 2.1(1) hepatobiliares Hipertensión 3.0(4) 0.0(0) Tabla 33: Estudio de Seguimiento: Efectos Hepáticos AST= aspartato-aminotransferasa; ALT= alanina- aminotransferasa * desde Día 0 a la semana de estudio indicada.
Tabla 34: Estudio de Seguimiento: Eventos Adversos Serios Tabla 35: Estudio de seguimiento: Eventos adversos que emergen en el tratamiento que se presenta en 1% en más de la población de seguimiento de seguridad.
TEAE = evento adverso emergente en tratamiento Todos los eventos adversos se codifican usando el diccionario MedDRA (Versión 9.1). Un sujeto con múltiples eventos por clase de órgano de sistema o por categoría de término preferido se cuenta solo una vez por sujeto.
* P-valor se calcula en la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel para eventos adversos que se presentan en > 1% de sujetos para los datos integrados.
El porcentaje de sujetos quienes se retiran del estudio debido a los eventos adversos se muestra en la Figura 20.
C. Sumario En base a los resultados anteriores, se concluye que : (1) El perfil de seguridad de HZT-501 es similar a aquel de ibuprofeno; (2) HZT-501 no provoca más eventos adversos serios que ibuprofeno; y (3) no se presentaron muertes en el estudio de seguimiento de ya sea HZT-501 o ibuprofeno.
De los 1022 sujetos en los estudios clínicos de HZT-501, 15% (213 sujetos) usaron aspirina a baja dosis, y los resultados fueron consistentes con hallazgos totales del estudio. En estos estudios clínicos, 16% de los sujetos quienes usaron aspirina a baja dosis quienes se trataron con HZT-501 desarrollaron una úlcera gastrointestinal superior en comparación al 35% de aquellos sujetos quienes recibieron solo ibuprofeno.
Los ensayos clínicos enrolaron principalmente sujetos de menos de 65 años de edad sin una historia anterior de úlcera gastrointestinal. De los 1022 sujetos en los estudios clínicos de HZT-501, 18% (249 sujetos) fueron de 65 años de edad o más grandes. En estos estudios clínicos, 23% de los sujetos fueron de 65 años de edad y mayores quienes se trataron con HZT-501 desarrollaron una úlcera gastrointestinal superior en comparación al 27% de los sujetos quienes recibieron solo ibuprofeno.
De los 1022 sujetos en los estudios clínicos de HZT-501, 6% tuvieron una historia anterior de úlcera gastrointestinal. En estos estudios clínicos, 25% de los sujetos con una historia anterior de úlcera gastrointestinal quienes se trataron con HZT-501 desarrollaron una úlcera gastrointestinal superior en comparación al 24% de estos sujetos quienes recibieron solo ibuprofeno.
Se entiende que los ejemplos y modalidades descritas en la presente son solo para propósitos ilustrativos y que se sugerirán a las personas expertas en la técnica varias modificaciones o cambios en vista de esto y que se incluyen dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y el alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (43)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende una cubierta de ibuprofeno que circunda completamente una tableta núcleo revestida en donde la tableta núcleo revestida comprende famotidina y una capa de barrera, en donde el proceso comprende mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de famotidina con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para producir una mezcla mezclada de famotidina; prensar la mezcla mezclada de famotidina; revestir la mezcla mezclada prensada de famotidina con una capa de barrera para producir una tableta núcleo revestida; mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de ibuprofeno con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para producir una mezcla mezclada de ibuprofeno; granular la mezcla mezclada de ibuprofeno para producir un ibuprofeno granulado; y comprimir el ibuprofeno granulado alrededor de la tableta núcleo revestida para producir una cubierta de ibuprofeno tal que la cubierta de ibuprofeno circunda completamente la tableta núcleo revestida.
2. El proceso según la reivindicación 1, en donde la tableta núcleo comprende de aproximadamente 6.9% en peso a aproximadamente 7.9% en peso del peso total de la composición farmacéutica.
3. El proceso según la reivindicación 1 o 2, en donde la tableta núcleo revestida comprende de aproximadamente 7.4% en peso a aproximadamente 8.4% en peso del peso total de la composición farmacéutica.
4. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la cubierta de ibuprofeno comprende de aproximadamente 91.6% en peso a aproximadamente 92.6% en peso del peso total de la composición farmacéutica.
5. El proceso según la reivindicación 1, que comprende además revestir la cubierta de ibuprofeno con un agente de revestimiento para producir una composición farmacéutica revestida.
6. El proceso según la reivindicación 5, en donde la tableta núcleo comprende de aproximadamente 6.7% en peso a aproximadamente 7.7% en peso del peso total de la composición farmacéutica revestida.
7. El proceso según la reivindicación 5 o 6, en donde la tableta núcleo revestida comprende de aproximadamente 7.1% en peso a aproximadamente 8.1% en peso del peso total de la composición farmacéutica revestida.
8. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde la cubierta de ibuprofeno comprende de aproximadamente 88.1% en peso a aproximadamente 89.1% en peso del peso total de la composición farmacéutica revestida .
9. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 24 mg a aproximadamente 28 mg de famotidina .
10. El proceso según la reivindicación 9, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 26.6 mg de famotidina.
11. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 850 mg de ibuprofeno.
12. El proceso según la reivindicación 11, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 800 mg de ibuprofeno.
13. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la capa de barrera comprende blanco Opadry.
14. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en donde agente de revestimiento comprende azul Opadry II.
15. Una composición farmacéutica preparada por un proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. Una composición farmacéutica que comprende: un primer compartimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor H2; de aproximadamente 42 mg a aproximadamente 46 mg de celulosa microcristalina; de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 19 mg de al menos un aglutinante diferente de celulosa microcristalina; y de aproximadamente 0.9 mg a aproximadamente 1.9 mg de al menos un lubricante, y un segundo compartimiento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ibuprofeno; de aproximadamente 200 a aproximadamente 250 mg de al menos un aglutinante; y de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 3.5 mg de al menos un lubricante, en donde el primer compartimento está separado del segundo compartimento.
17. La composición farmacéutica según la reivindicación 15 o 16, en donde la composición farmacéutica está en la forma de una tableta.
18. La composición farmacéutica según la reivindicación 17, en donde la composición farmacéutica comprende una tableta núcleo revestida y una cubierta que circunda completamente la tableta núcleo revestida, en donde la tableta núcleo revestida comprende un revestimiento de capa de barrera y una tableta núcleo revestida con la capa de barrera y en donde la tableta núcleo comprende el primer compartimento y la cubierta comprende el segundo compartimento .
19. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en donde el primer compartimento comprende de aproximadamente 24 mg a aproximadamente 28 mg de famotidina; de aproximadamente 42 mg a aproximadamente 46 mg de celulosa microcristalina; de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 19 mg de al menos un aglutinante diferente de celulosa microcristalina; y de aproximadamente 0.9 mg a aproximadamente 1.9 mg de al menos un lubricante.
20. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, en donde el segundo compartimento comprende de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 850 mg de ibuprofeno; de aproximadamente 200 a aproximadamente 250 mg de al menos un aglutinante; y de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 3.5 mg de al menos un lubricante.
21. La composición farmacéutica según la reivindicación 17, en donde el primer compartimiento corresponde a una primera capa de la composición farmacéutica y el segundo compartimiento corresponde a una segunda capa de la composición farmacéutica, en donde la primera capa y la segunda capa están separadas por una capa de barrera.
22. La composición farmacéutica según la reivindicación 17, en donde el primer compartimiento corresponde a una primera capa de la composición farmacéutica, una porción del segundo compartimiento corresponde a una segunda capa de la composición farmacéutica adyacente a un primer lado de la primera capa, y el resto del segundo compartimiento corresponde a una tercera capa de la composición farmacéutica adyacente a un segundo lado de la primera capa, en donde la primera capa y la segunda capa están separadas por una primera capa de barrera, y la primera capa y la tercera capa están separadas por una segunda capa de barrera.
23. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, en donde la composición farmacéutica está en la forma de una cápsula de gel blando.
24. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, en donde la composición farmacéutica está en la forma de una cápsula de gel duro.
25. La composición farmacéutica según la reivindicación 15, en donde la composición farmacéutica está en una forma masticable.
26. La composición farmacéutica según la reivindicación 15, en donde la composición farmacéutica está en una forma que se disuelve y/o desintegra de manera oralmente.
27. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 26, en donde el antagonista de receptores H2 es ranitidina.
28. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 26, en donde el antagonista de receptor H2 es famotidina.
29. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 28, en donde el segundo compartimento comprende de aproximadamente 775 mg a aproximadamente 825 mg de ibuprofeno.
30. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 800 mg de ibuprofeno.
31. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 26 y 28 a 30, en donde la composición farmacéutica comprende aproximadamente 26.6 mg de famotidina.
32. Un método para reducir el riesgo de desarrollar úlceras inducidas por ibuprofeno en un sujeto humano que requiere ibuprofeno para una condición sensible a ibuprofeno que comprende administrar al sujeto humano una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31.
33. Un método para tratar un sujeto en necesidad de ibuprofeno y un tratamiento H2RA que comprende prescribir o administrar al sujeto una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31.
34. Un método para reducir la incidencia de úlceras gástricas y/o duodenales inducidas por ibuprofeno en un sujeto en necesidad de ibuprofeno que comprende prescribir o administrar al sujeto una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31.
35. Un método para reducir ácido gástrico en tanto que se trata un sujeto con una condición sensible a ibuprofeno, que comprende prescribir o administrar al sujeto una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31.
36. Un método para reducir o prevenir la ocurrencia de toxicidad gastrointestinal asociada con el uso de ibuprofeno, que comprende prescribir o administrar composiciones farmacéuticas de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31.
37. Un método para reducir los síntomas de una condición sensible a famotidina en un sujeto en necesidad de tratamiento de NSAID quien ha experimentado síntomas de una condición sensible a famotidina asociado con administración de NSAID, que comprende prescribir o administrar una composiciones farmacéuticas de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31.
38. Un método para impedir toxicidades asociadas con el uso de ibuprofeno en un sujeto quien está en riesgo de desarrollar toxicidades, que comprende prescribir o administrar una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31.
39. El método según la reivindicación 38, que comprende además, antes de administrar la composición farmacéutica, determinar una concentración aproximada en suero de creatinina para el sujeto; si el sujeto tiene una velocidad de depuración de creatinina mayor de aproximadamente 50 ml/min, entonces prescribir o administrar una primera dosis de la composición farmacéutica.
40. El método según la reivindicación 38, que comprende además antes de administrar la composición farmacéutica, determinar si el sujeto se está administrando con uno o más agentes terapéuticos adicionales elegidos de diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores del receptor de angiotensina, si el sujeto se está administrando con uno o más de estos agentes terapéuticos adicionales, entonces determinar una velocidad aproximada de depuración de creatinina para el individuo; entonces si el sujeto tiene una velocidad de depuración de creatinina mayor de aproximadamente 50 ml/min, prescribir o administrar una primera dosis de una composición farmacéutica.
41. Un método para reducir el riesgo de un evento adverso en un sujeto que requiere ibuprofeno para una condición sensible a ibuprofeno, que comprende: a) determinar una concentración aproximada en suero de creatinina para el individuo; b) si el sujeto tiene una velocidad de depuración de creatinina mayor de aproximadamente 50 ml/min, entonces prescribir o administrar una primera dosis de una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31; c) prescribir o administrar al sujeto una segunda dosis de la composición farmacéutica; y d) prescribir o administrar al sujeto una tercera dosis de la composición farmacéutica.
42. Un método para el tratamiento de fibrosis quistica que comprende prescribir o administrar una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 31.
43. El método según cualquiera de las reivindicaciones 32 a 42, en donde la composición farmacéutica se administra tres veces por día (TID) .
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