MX2012013617A - Uso de metformina en combinacion con un activador de glucoquinasa y composiciones que comprenden metformina y un activador de glucoquinasa. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona usos de un activador de glucoquinasa en combinación con metformina. Los usos incluyen el tratamiento de diabetes tipo 2, la disminución de la glucosa en sangre, el mejoramiento de la sensibilidad a la insulina, el mejoramiento de la fosforilación de la glucosa y el mejoramiento de la eficacia terapéutica de metformina. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un activador de GK y metformina. La invención también proporciona una sal formada entre metformina y un activador de GK.

Description

USO DE METFORMINA EN COMBINACIÓN CON UN ACTIVADOR DE GLUCOQÚINASA Y COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN METFORMINA Y UN ACTIVADOR DE GLUCOQUINASA Referencias Cruzadas a Solicitudes de Patentes Relacionadas Esta solicitud de patente reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Provisoria Estadounidense N° 61/348.554, presentada el 26 de mayo de 2011, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad para todos los fines.

Antecedentes de la invención La diabetes se caracteriza por el deterioro del metabolismo de la glucosa, y se manifiesta, entre otras formas, por los niveles elevados de glucosa en sangre (BG) en pacientes diabéticos sin tratar. En general se sabe que la diabetes es uno de dos tipos: la diabetes tipo 1 (o diabetes mellitus insulinodependiente) , que surge cuando los pacientes carecen de las células ß que producen la insulina en sus glándulas pancreáticas; y la diabetes tipo 2 (o la diabetes mellitus no insulinodependiente) , que surge cuando los pacientes tienen deteriorada la función de las células ß, además de una gama de anormalidades.

El tratamiento de la diabetes tipo 2 puede incluir la administración de agentes comunes que estimulan la función de las células ß o que aumentan la sensibilidad de los tejidos de los pacientes a la insulina. Se sabe que diferentes agentes estimulan la función de las células ß, que incluyen, por ejemplo, sulfonilureas, tales como tolbutamida, glibenclamida, glipizida, clorpropamida y gliclazida y repaglinida. Se sabe que otros agentes aumentan la sensiblidad de los tejidos a la insulina, tales como metformina .

Si bien dichos agentes se usan ampliamente en el tratamiento de la diabetes tipo 2, la terapia suele producir resultados satisfactorios. En muchos pacientes, dichos tratamientos no normalizan niveles de BG al nivel deseado, que pone a los pacientes a un nivel más elevado de riesgo de adquirir complicaciones diabéticas. Además, se sabe que estos tratamientos provocan efectos adversos en muchos pacientes. Por ejemplo, las sulfonilureas pueden inducir hipoglucemia cuando se toman juntas o en combinación con otros fármacos. Y si bien la metformina no induce la hipoglucemia al mismo nivel que los sulfonilureas , también tiene otros efectos adversos. Por ejemplo, la metformina puede provocar malestar gastrointestinal, en donde la incidencia de dicho malestar puede aumentar con dosis más elevadas . El uso de largo plazo de metformina también puede provocar niveles aumentados de homocisteína y puede derivar en la mala absorción de la vitamina B12. La metformina también puede inducir la producción de lactato, que puede contribuir a la acidosis de lactato en algunas poblaciones de pacientes.

En los últimos años, la metformina se ha aprobado para su uso en combinación con otros fármacos antidiabéticos. Por ejemplo, la metformina se ha combinado con ciertas sulfonilureas , que incluyen, glipizida y glibenclamida . La metformina se ha combinado con agentes que estimulan receptores de PPAR-?, tales como pioglitazona y rosiglitazona y con agentes que estimulan la liberación de insulina desde el páncreas, tales como repaglinida.

Pero en cualquier combinación terapia de combinación, la metformina aún puede presentar efectos adversos, que incluyen aquellos descritos anteriormente. En consecuencia, existe una necesidad de descubrir agentes que, cuando se usan con metformina, pueden presentar un efecto sinergístico sobre el control glucémico, permitiendo de ese modo que los sujetos reduzcan su ingesta diaria de metformina.

La glucoquinasa (GK) es una enzima que, entre otras cosas, facilita la fosforilación de glucosa a glucosa-6-fosfato . En los vertebrados, la fosforilación de la glucosa mediada por GK normalmente ocurre en células en el hígado, el páncreas, los intestinos y el cerebro. En cada uno de estos órganos, GK puede cumplir una función en la regulación del metabolismo de los carbohidratos actuando como un sensor de glucosa, disparando cambios en el metabolismo o la función de las células humanas en respuesta al aumento y/o la disminución de los niveles de GK.

Los activadores de glucoquinasa de moléculas pequeñas son útiles en el tratamiento de la diabetes tipo 2 porque pueden activar GK y de ese modo reducir indirectamente la demanda de insulina del cuerpo. WO 2005/066145 describe compuestos novedosos que son útiles como activadores de GK y en consecuencia son útiles, entre otras cosas, para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Entre los compuestos revelados están el ácido {2- [3-ciclohexil-3- (trans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -acético y las sales farmacéuticamente aceptables de él (denominadas colectivamente "Derivados de Urea 1" o "UD1" ) . El ácido libre, ácido {2- [3-ciclohexil-3- (trans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético, se denomina en la presente "UD1-FA" .

Campo de la invención La invención proporciona el uso de un activador de glucoquinasa (GK) en combinación con un fármaco antidiabético, tal como metformina, para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y otras condiciones. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un activador de GK y un fármaco antidiabético, tal como metformina .

Breve extracto de la invención La invención proporciona el uso de un activador de glucoquinasa (GK) en combinación con metformina para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y trastornos relacionados.

En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar la diabetes tipo 2 administrando a un sujeto un activador de GK en combinación con metformina. En algunas realizaciones, el activador de GK y metformina se administran simultáneamente, en formas de dosificación por separado o en la misma forma de dosificación. Pero en otras realizaciones, el activador de GK y metformina no se administran necesariamente en forma simultánea, sino que en cambio se administran de según una secuencia. En otras realizaciones, el activador de GK o la metformina se administra uno después del otro, de manera tal que una cantidad de ambos esté presente simultáneamente en el sujeto (que se determina, por ejemplo, mediante el análisis de sangre o de plasma sanguíneo del sujeto) .

En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar la diabetes tipo 1 administrando a un sujeto un activador de GK en combinación con metformina. En algunas realizaciones, el activador de GK y la metformina se administran simultáneamente, en formas de dosificación por separado o en la misma forma de dosificación. Pero en otras realizaciones, el activador de GK y la metformina no necesariamente se administran simultáneamente, sino que en cambio se administran según una secuencia. En otras realizaciones, el activador de GK o la metformina se administran uno después de otro, de manera tal que una cantidad de ambos están simultáneamente presentes en el sujeto (que se determina, por ejemplo, mediante el análisis de de sangre o de plasma sanguínea del sujeto) .

En otro aspecto, la invención proporciona métodos para disminuir la glucosa en sangre en un sujeto mediante la administración al sujeto de un activador de GK en combinación con metformina. En algunas realizaciones, el activador de GK y la metformina se administran simultáneamente, en formas de dosificación por separado o en la misma forma de dosificación. Pero en otras realizaciones, el activador de GK y la metformina no necesariamente se administran simultáneamente, sino que en cambio se administran según una secuencia. En otras realizaciones, el activador de GK o la metformina se administran uno después del otro, de manera tal que una cantidad de ambos esté presente en el sujeto (que se determina, por ejemplo, mediante el análisis de sangre o plasma sanguíneo del sujeto) .

En otro aspecto, la invención proporciona métodos para mejorar la fosforilación de glucosa en un sujeto administrando al sujeto un activador de GK en combinación con metformina. En algunas realizaciones, el activador de GK y la metformina se administran simultáneamente, en formas de dosificación por separado o en la misma forma de dosificación. Pero en otras realizaciones, el activador de GK y la metformina no necesariamente se administran simultáneamente, sino que en cambio se administran uno después de otro según una secuencia. En otras realizaciones, el activador de GK o la metformina se administran uno después de otro, de manera tal que la cantidad de ambos estén presentes simultáneamente en el sujeto (que se determina, por ejemplo, mediante análisis de sangre o de plasma sanguíneo del sujeto) .

En otro aspecto, la invención proporciona métodos para mejorar la sensibilidad a la insulina en un sujeto administrando al sujeto un activador de GK en combinación con metformina. En algunas realizaciones, el activador de GK y la metformina se administran simultáneamente, en formas de dosificación por separado o en la misma forma de dosificación. Pero en otras realizaciones, el activador de GK y la metformina no necesariamente se administran simultáneamente, sino que en cambio se administran según una secuencia. En otras realizaciones, el activador de GK o la metformina se administran uno después de otro, de manera tal que una cantidad de ambos esté simultáneamente presente en el sujeto (que se determina, por ejemplo, mediante el análisis de sangre o de plasma sanguíneo del sujeto) .

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un activador de GK y metformina. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica también comprende un portador, excipiente, diluyente farmacéuticamente aceptable o una mezcla de ellos.

En otro aspecto, la invención proporciona una sal de metformina de un activador de GK y composiciones farmacéuticas que comprenden dicha sal. En otro aspecto, la invención proporciona cualquiera de los métodos mencionados anteriormente, de manera tal que el método comprenda administrar una sal de metformina de un activador de GK a un sujeto.

También se describen en adelante otras características y aspectos de la presente invención.

Breve Descripción de los dibujos La Figura 1 muestra un difractograma de PXRD para una muestra que comprende una sal de metformina de UD1-FA 1:1 cristalina.

Descripción detallada de la invención I . General En las primeras etapas, los pacientes con diabetes tipo 2 pueden presentar una reducción de la capacidad de su páncreas para segregar suficiente insulina para controlar los niveles de glucosa en sangre postprandial . Al principio, la diabetes tipo 2 puede ser capaz de controlar el progreso de la enfermedad siguiendo restricciones dietarias, tal como consumiendo alimentos que tienen un índice glucémico bajo. Pero cuando la enfermedad avanza, la dieta sola es suficiente para controlar los niveles de glucosa en sangre. Por lo tanto, se hace necesaria la intervención médica. En esta etapa (o aún antes de esta etapa), los médicos pueden recetar un agente antidiabético oral para asistir en el control glucémico. Los agentes antidiabéticos orales comunes incluyen, por ejemplo, las sulfonilureas , tales como glibenclamida y biguanidas, tales como metformina.

Estos antidiabéticos comunes pueden tener efectos colaterales indeseables en ciertas poblaciones de pacientes y también pueden no proporcionar niveles deseados de control glucémico. Por lo tanto, los científicos han continuado buscando compuestos que puedan reemplazar o complementar el uso de estos antidiabéticos comunes. Los activadores de glucokinasa (GK) representan una de dichas clases de compuestos.

GK es una enzima que, entre otras cosas, facilita la fosforilación de la glucosa hacia glucosa-6- fosfato. En los vertebrados, la fosforilación mediada por GK generalmente ocurre en células en el hígado, el páncreas, el intestino y el cerebro. En cada uno de estos órganos, GK puede cumplir una función en la regulación del metabolismo de los carbohidratos actuando como un sensor de la glucosa, disparando cambios en el metabolismo o la función celular en respuesta al aumento y/o la disminución de los niveles de glucosa en sangre.

Los activadores de GK de moléculas pequeñas son útiles en el tratamiento de la diabetes tipo 2 porque pueden aumentar el índice de la fosforilación de glucosa y de ese modo la cantidad de glucosa en la sangre. En consecuencia, los activadores de GK disminuyen la demanda de insulina del cuerpo, especialmente después de la ingesta de alimentos. De esta manera, los activadores de GK proporcionan otra opción de de tratamiento para la diabetes tipo 2 que de otro modo puede tener dificultades para lograr el control glucémico eficaz.

Se conocen diferentes activadores de GK. Por ejemplo, el ácido {2- [3-ciclohexil-3 - ( trans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -acético es un activador de GK. La preparación y el uso farmacéutico de este compuesto y sus sales se describen en WO 2005/066145.

Como se describe también en detalle a continuación, se descubrió que los activadores de GK pueden presentar un efecto sinérgico en la disminución de los niveles de glucosa en sangre cuando se administran en combinación con metformina. Los diabéticos tipo 2 suelen tomar metformina en grandes cantidades, tal como 1000-2500 mg de metformina diaria. Véase Remington, 21a edición, páginas 1454-55 (2006) . No se espera que la metformina tenga mucho efecto sobre la disminución de la glucosa cuando se administra en dosis más pequeñas. Id. En 1455 (que señala que ciertos beneficios terapéuticos generalmente no se observan hasta que no se administran a un sujeto por lo menos 1000 mg diarios de metformina) . Debido a que un activador de GK y la metformina pueden tener un efecto sinérgico, se puede administrar a un sujeto una cantidad más pequeña de metformina (por ejemplo, una cantidad inferior a la óptima) y lograr beneficios terapéuticos, tales como la disminución de la glucosa en sangre, que de otro modo solamente se habría observado cuando se administran dosis más elevadas (que incluyen dosis prohibitivamente más elevadas) de metforraina .

Por lo tanto, en por lo menos un aspecto, la invención proporciona el uso de un activador de glucoquinasa en combinación con metformina, para el tratamiento de diabetes tipo 2 y otras condiciones. Dichas condiciones relacionadas incluyen, en forma no taxativa, el síndrome metabólica, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, dislipidemia , hipertrogliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, deterioro de la tolerancia a la glucosa (IGT) , obesidad, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, arteriosclerosis , aterosclerosis , otras enfermedades cardiovasculares, hipertensión, trastornos metabólicos donde la activación de GK es benéfica y complicaciones resultantes o asociadas a la diabetes, que incluyen, en forma no taxativa, neuropatía, retinopatía, nefropatía y deterioro de la curación de heridas .

La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un activador de GK y metformina.

II . Composiciones Farmacéuticas En algunas realizaciones de la invención, metformina y/o un activador de GK se pueden incluir dentro de una composición farmacéutica. En algunas de tales realizaciones, una composición farmacéutica simple comprende tanto metformina como un activador de GK. En algunas otras realizaciones, se prporcionan dos o más composiciones farmacéuticas, donde por lo menos una composición farmacéutica comprende metformina y por lo menos otra composición farmacéutica comprende un activador de GK. Como se usa en la presente, el término "composición farmacéutica" se refiere a una composición sólida (por ejemplo, un polvo granulado) que contiene un ingrediente farmacéuticamente activa (por ejemplo, metformina y/o un activador de GK) y por lo menos un portador, diluyente, o excipiente, donde ninguno de los ingredientes en general es biológicamente indeseable en las cantidades administradas. En algunas realizaciones, la metformina y el activador de GK están incluidos en composiciones por separado, cada uno de los cuales también incluye un portador, diluyente, excipiente farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de ellos. En otras realizaciones, metformina y el activador de GK están incluidos en la misma composición farmacéutica, que también incluye un portador, diluyente, excipiente farmacéuticamente aceptable o una mezcla de ellos.

Como se usa en la presente, el término "una mezcla de" o "una mezcla de ellos" se refiere a cualquier mezcla de dos o más materiales y/o composiciones que estarían comprendidos dentro del listado siguiente o precedente a la frase, respectivamente. La frase no se refiere a cualquier tipo particular de mezcla. Por lo tanto, la "mezcla" no es necesariamente una mezcla íntima, una mezcla homogénea, etc. Además, la "mezcla" no necesita contener un elemento representativo de cada uno de los elementos del listado. Por ejemplo, si una composición comprende "A, B, C o una mezcla de ellos", el término contempla mezclas de A y B (donde C no está presente) , mezclas de B y C (donde A no está presente) , mezclas de A y C (donde B no está presente) , así como mezclas de A, B y C. Como otro ejemplo, supongamos que A, B o C definan categorías genéricas (por ejemplo, un polisorbato) , donde, por ejemplo, A1 y A2 son especies o subgéneros comprendidos por el género A. En este caso, si una composición comprende "A, B, C o una mezcla de ellos" , el término también comprende mezclas de A1 y A2 (donde ningún B ni ningún C está presente en la mezcla) .

Metformina La diamida N, N-dimetilimidodicarbonimídica se suele denominar metformina o 1, 1-dimetilbiguanida. La metformina puede existir como una base libre, o puede formar sales, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, tales como una sal de clorhidrato (por ejemplo, una sal de mono-clorhidrato) . Véase Remington, 21a edición, páginas 1454-55 (2006) . Como se usa en la presente, el término "metformina" no se limita a la base libre, sino que también incluye sales de metformina, tales como las sales farmacéuticamente aceptables de metformina, sales de clorhidrato de metformina y una sal de mono-clorhidrato . Como se usa en la presente, "1, 1-dimetilbiguanida" se refiere solamente a la base libre a menos que el texto indique expresamente que también están contempladas las formas de sales .

La metformina puede estar incluida en cualquier forma de dosificación. Por ejemplo, la metformina puede existir en un polvo, una tableta, una cápsula y similares. Dichas formas de dosificación pueden, en algunas realizaciones, incluir también recubrimientos especializados, matrices y similares para dar un efecto a la liberación sostenida, a la liberación controlada, a la liberación entérica, etc. En algunas realizaciones, la metformina puede existir en una forma de dosificación con otro ingrediente activo. En algunas de tales realizaciones, el ingrediente terapéuticamente activo es un activador de GK. En algunas realizaciones, el ingrediente terapéuticamente activo es un activador de GK selectivo del hígado. En algunas realizaciones, el ingrediente terapéuticamente activo es UD1.

Como se usa en toda la memoria descriptiva, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de un ácido libre o una base libre que no son biológicamente indeseables y en general se preparan haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. El término se puede usar con referencia a cualquier compuesto, que incluye, 1 , 1-dimetilbiguanida y un activador de GK (que tiene una funcionalidad de ácido libre o de base libre) , etc. Las sales representativas incluyen las siguientes sales: Acetato, Bencenosulfonato, Benzoato, Bicarbonato, Bisulfato, Bitartrato, Borato, Bromuro, Edetato de Calcio, Camsilato, Carbonate, Cloruro, Clavulanato, Citrato, Diclorhidrato, Edetato, Edisilato, Estolato, Esilato, Fumarato, Gluceptato, Gluconato, Glutamato, Glicolilarsanilato, Hexilresorcinato, Hidrabamina, Bromhidrato, Clorhidrato, Hidroxinaftoato, Yoduro, Isetionato, Lactato, Lactobionato, Laurato, alato, Maleato, Mandelato, Mesilato, Metilbromuro , Metilnitrato , Metilsulfato, Maleato de Monopotasio, Mucato, Napsilato, Nitrato, N-metilglucamina, Oxalato, Pamoato (Embonato) , Palmitato, Pantotenato, Fosfato/difosfatp, Poligalacturonato, Potasio, Salicilato, Sodio, Estearato, Subacetato, Succinato, Tanato, Tartrato, Teoclato, Tosilato, Trietyoduro, Trimetilamonio y Valerato. Cuando está presente un sustituyente ácido (por ejemplo, en un activador de GK) , tal como -COOH, se puede formar la sal de amonio, morfolinio, sodio, potasio, bario, calcio y similares, para su uso cmo la forma de dosificación. Cuando un grupo básico está presente (por ejemplo, en un activator de GK o 1, 1-dimetilbiguanida) , tal como amino o un radical de heteroarilo básico, tal como piridilo, una sal ácida, tal como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, trifluoroacetato, tricloroacetato, acetato, oxalato, maleato, piruvato, malonato, succinato, citrato, tartarato, fumarato, mandelato, benzoato, cinamato, metanosulfonato, etanosulfonato, picrato y similares e incluyen sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Stephen M. Berge, et al., Revista de Ciencia Farmacéutica, Vol . 66(1), páginas 1-19 (1977) Activadores de GK Como se usa en la presente, un "activador de GK" es un compuesto que activa la actividad de GK en un sujeto mamífero, tal como un humano, en respuesta directa o indirecta a la presencia del compuesto, o un metabolito de él, en el sujeto. WO 2005/066145 proporciona un listado no taxativo de compuestos que son activadores de GK. En algunas realizaciones, el activador de GK es una molécula pequeña que tiene un peso molecular de entre 200 amu y 2000 amu, o entre 200 amu y 1200 amu, o entre 200 amu y 800 amu. Además, los activadores de GK pueden activar GK siempre que GK esté presente, pero algunos pueden ser selectivos para cierta actividad de GK en ciertos sistemas u órganos . Para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y trastornos relacionados, uno se refiere en general a la activación de GK en el páncreas y/o en el hígado. En algunas realizaciones, el activador de GK es un activador de GK selectivo del hígado, lo cual significa que el activador de GK aumenta directa o indirectamente la utilización de la glucosa en el hígado a dosis que no inducen un aumento sustancial en la secreción de insulina por el páncreas en respuesta a la glucosa (por ejemplo, menos del 25% de aumento, o menos del 15% de aumento, o menos del 10% de aumento, o menos del..5% de aumento, o menos del 3% del aumento en la secreción de insulina por el páncreas en respuesta a la glucosa). En algunas realizaciones, el activador de GK es el ácido { 2 - [3 -ciclohexil-3 -( trans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -acético o una sal farmacéuticamente aceptable de él.

Terapia de Combinación En algunas realizaciones de la invención, metformina se administra en combinación con un activador de GK, ,,o en combinación con un activador de GK selectivo del hígado, o en combinación con UD1. La administración es normalmente a un sujeto, tal como un humano, para el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una condición.

Como se usa en la presente, "administrar" o "administrando" significa introducir, tal como introducir en un sujeto un compuesto o una composición. El término no se limita a ninguna modalidad de administración y puede incluir, por ejemplo, la administración subcutánea, administración intravenosa, administración intramuscular, administración intracisternal , administración mediante técnicas de infusión, administración transdérmica, administración oral, administración nasal y administración rectal. Además, según la modalidad de administración, diferentes personas pueden realizar la administración, que incluyen, por ejemplo, profesional de la salud (por ejemplo, médicos, enfermeras, etc) , un farmacéutico, o el sujeto (es decir, autoadministración).

Como se usa en la presente, "tratar" o "tratando" o "tratamiento" se pueden referir a uno o más de retardar el avance de una enfermedad, un trastorno, o una condición, controlar una enfermedad, un trastorno o una condición, retardar el inicio de una enfermedad, un trastorno o una condición; mejorar uno o más síntomas característicos de una enfermedad, un trastorno o una condición, o retardar la recurrencia de una enfermedad, un trastorno o una condición, o síntomas característicos de ellos, según el carácter de la enfermedad, el trastorno o la condición y sus síntomas característicos.

Como se usa en la presente, "sujeto" se refiere a cualquier mamífero tal como, en forma no taxativa, humanos, caballos, vacas, ovejas, cerdos, ratones, ratas, perros, gatos y primates tales como chimpancés, gorilas y monos rhesus . En una realización, el "sujeto" es un humano. En otra realización, el "sujeto" es un humano que presenta uno o más síntomas característicos de una enfermedad, un trastorno o una condición. En otra realización, el "sujeto" es un humano que tiene una enfermedad, un trastorno o una condición en la cual está involucrada GK. El término "sujeto" no necesita que uno tenga un nivel particular con respecto a un hospital, una clínica, o una instalación de investigación (por ejemplo, como un paciente internado, un participante de un estudio, o similares) .

Como se usa en la presente, el término "en combinación -con" , cuando se usa, por ejemplo, en el contexto de la administración de un compuesto con otro compuesto, no pone ningún límite sobre el método, modalidad, forma, etc, de la administración, siempre que la administración derive en que ambos compuestos estén biológicamente disponibles en forma simultánea para un sujeto (por ejemplo, presentes en el plasma sanguíneo) en un punto en el tiempo común.

Como se indicó anteriormente, en algunas realizaciones, metformina se administra en combinación con un activador de GK, o en combinación con un activador de GK selectivo, o en combinación con UD1. En algunas realizaciones, metformina y un activador de GK se administran simultáneamente, por ejemplo, a través de la administración oral. Por ejemplo, metformina y el activador de GK se administran en una forma de dosificación común, donde la forma de dosificación comprende tanto metformina como un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1. En otro ejemplo, metformina y un activador de GK se administran en dos o más formas de dosificación que se administran aproximadamente al mismo tiempo (por ejemplo, dentro de menos de 30 minutos, o dentro de menos de 15 minutos, o dentro de menos de 10 minutos, o dentro de menos de 5 minutos, o dentro de menos de 2 minutos uno de otro) , donde por lo menos una forma de dosificación comprende metformina y otra forma de dosificación comprende un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1. En otras de tales realizaciones, metformina y el activador de GK se administran en forma secuencial, preferentemente a través de la administración oral. Por ejemplo, metformina o el activador de GK se puede administrar separados a 30 minutos, o 1 hora de separación, o 2 horas de separación, o 4 horas de separación, u 8 horas de separación, o 12 horas de separación, donde una metformina se administra antes que el activador de GK, o viceversa. En aún otra de tales realizaciones, metformina o el activador de GK se administran uno después de otro, siempre que la administración derive en que ambos compuestos estén biológicamente disponibles en forma simultánea para un sujeto (por ejemplo, presentes en el plasma sanguíneo) en punto de tiempo común. Por ejemplo, uno se puede administrar 30 minutos después, o 1 horas después, o 2 horas después, o 4 horas después, u 8 horas después, o 12 horas después de la administración del otro .

Formas de dosificación Las composiciones farmacéuticas, descritas en la presente, se pueden empaquetar en una forma para la administración oral como unidades discretas (es decir, formas de dosificación) , tales como cápsulas, tabletas, sachets y similares. La preparación de las composiciones sólidas en formas destinadas para la administración oral está dentro de la capacidad de un experto en el arte, que incluye la selección de ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables de grupos enumerados anteriormente para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Dichas composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante métodos conocidos en el arte de las formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, véase Ciencias Farmacéuticas de Remington, 18a edición (Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1990) .

En algunas realizaciones, la administración de metformina en combinación con un activador de GK puede incluir la administración de una forma de dosificación que comprende metformina y un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1. ' En algunas otras realizaciones, la administración de metformina en combinación con un activador de GK puede incluir la administración de dos o más formas de dosificación, donde por lo menos una forma de dosificación comprende metformina y otra forma de dosificación comprende un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1.

Cantidades de dosificaciones En las realizaciones de la invención, una cantidad de un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1 , se administra a un sujeto (por ejemplo, un humano) en combinación con metformina. La cantidad del activador de GK administrado puede variar según diferentes factores, que incluyen en forma no taxativa, el peso del sujeto, el carácter y/o la medida de la enfermedad del sujeto, etc. En algunas realizaciones, un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1, se administra a un sujeto (por ejemplo, un humano) , en combinación con metformina, en una cantidad que está en la gama de 10 mg/día a 1000 mg/día, o de 25 mg/día a 800 mg/día, o de 37 mg/día a 750 mg/día, o de 75 mg/día a 700 mg/día, o de 100 mg/día a 600 mg/día, o de 150 mg/día a 500 mg/d£a, o de 200 mg/día a 400 mg/día. En otras realizaciones, un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1, se administra a un sujeto (por ejemplo, un humano) , en combinación con metformina, en una cantidad de 100 mg/día, o 200 mg/día, o 300 mg/d£a, o 400 mg/día, o 500 mg/día. En aún otras realizaciones, un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1, se administra a un sujeto (por ejemplo, un humano) , en combinación con metformina, en una cantidad terapéuticamente eficaz. Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un ingrediente activo (por ejemplo, un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1) que produce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, o sujeto que está buscando un investigador, un veterinario, un médico, un paciente u otro clínico, que incluye la reducción o el alivio de los síntomas de la enfermedad que se está tratando.

Como una monoterapia, metformina se puede administrar a sujetos humanos en cantidades de entre 1000 mg/día y 2500 mg/día. Véase Remington, 21a edición, páginas 1454-55 (2006) . En dosis más pequeñas, metformina puede ofrecer beneficios terapéuticos despreciables cuando se administra como una monoterapia. Id. En 1455. En realizaciones de la invención, un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1, se administra a un sujeto (por ejemplo, un humano) en combinación con una cantidad de metformina. En algunas realizaciones, la cantidad de metformina administrada a un sujeto (por ejemplo, un humano) está en la gama de 250 mg/día a 2500 mg/día, o de 500 mg/día a 1500 mg/día, o de 250 mg/día a 1000 mg/día, o de 350 mg/día a 850 mg/día, o de 400 mg/día a 750 mg/día. En algunas otras realizaciones, la cantidad de metformina administrada a un sujeto (por ejemplo, un humano) es de 250 mg/día, o de 350 mg/día, o de 500 mg/día, o de 600 mg/día, o de 700 mg/día, o de 750 mg/día, o de 850 mg/día, o · de 1000 mg/día, o de 1200 mg/día, o de 1500 mg/día, o de 2000 mg/día, o de 2500 mg/día. En algunas otras realizaciones, la cantidad de metformina administrada a un sujeto (por ejemplo, un humano) es una cantidad terapéuticamente eficaz.

En algunas realizaciones de la invención, un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1, se administra a un sujeto (por ejemplo, un humano) en combinación con una cantidad inferior a la óptima de metformina. Como se usa en la presente con referencia a metformina, una "cantidad inferior a la óptima" es una cantidad que es menor que una cantidad terapéuticamente eficaz como una monoterapia en un sujeto típico (por ejemplo, un sujeto humano, o un sujeto humano que padece diabetes tipo 2 o diabetes tipo 1, o un sujeto humano que necesita el control glucémico) . En algunas de tales realizaciones, la cantidad inferior a la óptima de metformina es una cantidad que está en la gama de 0,01 mg/día a 1000 mg/día, o de 10 mg/día a 850 mg/día, o de 37 mg/día a 750 mg/día, o de 50 mg/día a 700 mg/día, o de 75 mg/día a 600 mg/día, o de 100 mg/día a 500 mg/día.

III. Métodos de tratamiento En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar la diabetes tipo 2 administrando a un sujeto un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1, en combinación con metformina, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en las secciones precedentes.

En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para tratar la diabetes tipo 2 administrando a un sujeto un sujeto un activador de glucoquinasa en combinación con una cantidad inferior a la óptima de metformina. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa es un activador de glucoquinasa selectivo del hígado. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa es ácido {2- [3-ciclohexil-3- ( trans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético o una sal farmacéuticamente aceptable de él. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa y la cantidad inferior a la óptima de metformina se administran de manera tal que uno se administre después del otro.

En otro aspecto, al invención proporciona métodos para tratar la diabetes tipo 1 administrando a un sujeto un activador de GK, o un activador de G selectivo del hígado, o UD1, en combinación con metformina, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en las secciones precedentes.

En otro aspecto, la invención proporciona métodos para disminuir la glucosa en sangre en un sujeto administrando al sujeto un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1, en combinación con metformina, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en las secciones precedentes.

En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos de disminución de la glucosa en sangre en un sujeto administrando al sujeto un activador de glucoquinasa en combinación con una cantidad inferior a la óptima de metformina. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa es un activador de glucoquinasa selectivo del hígado. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa es el ácido {2- [3-ciclohexil-3- ( trans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -acéticoo una sal farmacéuticamente aceptable de él. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa y la cantidad inferior a la óptima de metformina se administran al sujeto simul áneamente. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa y la cantidad inferior a la óptima de metformina se administran, de manera tal que uno se administre después del otro.

En otro aspecto, la invención proporciona métodos para mejorar la fosforilación de glucosa en un sujeto administrando al sujeto un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1, en combinación con metformina, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones, descrito en las secciones precedentes.

En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para mejorar la fosforilación de glucosa en un sujeto administrando al sujeto un activador de glucoquinasa en combinación con una cantidad inferior. a la óptima de metformina. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa es un activador de glucoquinasa selectivo del hígado. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa es el ácido {2- [3-ciclohexil-3 - ( trans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético o una sal farmacéuticamente aceptable de él. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa y la cantidad inferior a la óptima de metformina se administran al sujeto simultáneamente. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa y la cantidad inferior a la óptima de metformina se administran, de manera tal que se administren uno después de otro.

En otro aspecto, la invención proporciona métodos para mejorar la sensibilidad a la insulina en un sujeto administrando al sujeto un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1, en combinación con metformina, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en las secciones precedentes.

En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para mejorar la sensibilidad a la insulina en un sujeto administrando al sujeto un activador de glucoquinasa en combinación con una cantidad inferior a la óptima de metformina. En algunas realizaciones, el activador glucoquinasa es un activador de glucoquinasa selectivo del hígado. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa es el ácido {2- [3-ciclohexil-3 - ( trar¡=-4-propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético o una sal farmacéuticamente aceptable de él. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa y la cantidad inferior a la óptima de metformina se administran al sujeto simultáneamente. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa y la cantidad inferior a la óptima de metformina se administran, de manera tal que uno se administre después del otro.

En otro aspecto, la invención proporciona métodos para intensificar o aumentar la eficacia terapéutica (en términos del efecto de disminución de la glucosa mejorada) de metformina administrando a un sujeto un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1, en combinación con metformina, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en las secciones precedentes.

En algunas realizaciones, la invención proporciona métodos para aumentar la eficacia terapéutica de metformina administrando al sujeto un activador de glucoquinasa en combinación con metformina. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa es un activador de glucoquinasa selectivo del hígado. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa es el ácido {2- [3-ciclohexil-3- ( trans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -acético o una sal farmacéuticamente aceptable de él. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa y la cantidad inferior a la óptima de metformina se administran al sujeto simultáneamente. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa y la cantidad inferior a la óptima de metformina se administran, de manera tal que se administren uno después del otro. En algunas realizaciones, la metformina se administra como una cantidad inferior a la óptima de metformina.

En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar una condición que comprende administrar a un sujeto un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1, en combinación con metformina, de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en las secciones precedentes, en donde la condición se selecciona de síndrome metabólico, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, deterioro de la tolerancia a la glucosa (IGT) , obesidad, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, arteriosclerosis , aterosclerosis , otras enfermedades cardiovasculares, hipertensión, trastornos metabólicos donde la activación de glucoquinasa es beneficiosa, o complicaciones derivadas o asociadas a la diabetes, que incluyen, en forma no taxativa, neuropatía, retinopatía, nefropatía y deterioro de la curación de heridas .

IV. Composiciones Farmacéuticas que Contienen Metformina y un activador de 6K En otro aspecto de la invención, un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1, se puede incluir en una composición farmacéutica con metformina. En algunas realizaciones, el activador de GK y la metformina están mezclados, opcionalmente en la presencia de por lo menos otro portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, de manera tal que el activador de GK y la metformina se distribuyan homogéneamente en toda la composición. En otras realizaciones, una composición farmacéutica comprende tanto un activador de GK como metformina y opcionalmente por lo menos otro portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, donde el activador de GK y la metformina no se distribuyen en forma homogénea en toda la composición.

En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica de un activador de glucoquinasa, una cantidad inferior a la óptima de metformina y por lo menos un portador, excipiente, diluyente farmacéuticamente aceptable o una mezcla de ellos. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa es un activador de glucoquinasa selectivo del hígado. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa es el ácido {2- [3-ciclohexil-3- ( trans- -propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -acético o una sal farmacéuticamente aceptable de él. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa y metformina se distribuyen en forma homogénea en toda la composición farmacéutica. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa y metformina no se distribuyen en forma homogénea en toda la composición farmacéutica.

Como un ejemplo no taxativo, la composición puede ser una composición sólida que comprende un gránulo de dos capas, donde una capa del gráulo está enriquecida en un activador de GK y la otra capa del gránulo está enriquecida en metformina. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye gránulos, cada uno de los cuales incluye un activador de glucoquinasa y metformina. Dichos gránulos se pueden fabricar mediante un método de granulación adecuado conocido en el arte, que incluye en forma no taxativa, diferentes técnicas de granulación en seco y granulación húmeda. Además, el tamaño de las partículas y la distribución de los tamaños de las partículas de los gránulos se pueden justar según técnicas conocidas para lograr perfiles de liberación, disolución y similares. En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende gránulos, cada uno de los cuales comprende un activador de GK y metformina. En algunas de tales realizaciones, por lo menos un 80%, o por lo menos un 85% o por lo menos un 90% o por lo menos un 95% (en peso) de dichos gránulos tiene un tamaño de las partículas que es entre 1 µp? y 1 mm. Además, en algunas realizaciones, por lo menos un 80%, o por lo menos un 85%, o por lo menos un 90%, o por lo menos un 95% (en peso) de dichos gránulos tienen un tamaño de las partículas que es entre 1 µp? y 1 mm.

Los gránulos pueden ser homogéneos o heterogéneos . Los granulos homogéneos pueden tener una distribución igual de uno o tanto del activador de glucoquinasa como de metformina, en todo cada granulo. Alternativamente, los gránulos pueden ser heterogéneos, de manera tal que algunas partes de cada gránulo tengan una concentración más elevada de los activadores de glucoquinasa que otras partes . La concentración más elevada del activador de glucoquinasa y/o la metformina se pueden lograr en una variedad de métodos, tales como, por ejemplo, a través de capas. Los gránulos pueden incluir una o más capas, donde cada capa puede incluir el activador de glucoquinasa o la metformina o una combinación de ambos. Por ejemplo, una capa puede incluir el activador de glucoquinasa y otra capa, la metformina. Alternativamente, una capa puede incluir el activador de glucoquinasa en combinación con la metformina a una concentración y una segunda capa tanto el activador de glucoquinasa como metformina a una segunda concentración.

En algunas realizaciones, por lo menos una parte de los gránulos tiene una composición tal que el activador de glucoquinasa y la metformina se distribuyan en forma homogénea en cada gránulo de esa parte. En algunas realizaciones, por lo menos una parte de los gránulos tiene una composición tal que cada gránulo de esa parte tenga por lo menos dos capas, en donde una capa está enriquecida en el activador de glucoquinasa y la otra capa está enriquecida en metformina.

En cualquier realización donde estén incluidas metformina y/o un activador de glucoquinasa en una composición farmacéutica, dichas composiciones farmacéuticas pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como tabletas, pedacitos, pastillas, supresiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones deseadas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo formado por agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables. Las tabletas pueden contener el ingrediente mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes gigantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia; y agente lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser sin recubrimiento o pueden estar recubiertas mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden recubrir mediante las técnicas descritas en las Patentes Estadounidenses N° 4.356.108; 4.166.452; y 4.265.874, para formar tabletas terapéuticas para la liberación controlada.

Sales de Metformina En otro aspecto, la invención proporciona una sal entre un activador de GK y metformina, donde el activador de GK tiene por lo menos un grupo ácido, tal como, por ejemplo, un grupo -C02H. En algunas de tales realizaciones, el activador de GK es un activador de GK selectivo del hígado o UD1. En general, la relación estequiométrica entre metformina y el activador de GK es 1 : 1. La invención no exige que ninguna cantidad particular de sal esté presente; un solo apareamiento entre un ion de activador de GK y un contra ion de metformina es suficiente. Sin embargo, pueden estar presentes cantidades mayores de la sal. Por ejemplo, en algunas realizaciones, por lo menos el 5% o por lo menos el 10%, o por lo menos el 20%, o por lo menos el 40%, o por lo menos el 60%, o por lo menos el 80%, o por lo menos el 90%, o por lo menos el 95% del activador de GK (por ejemplo, UD1) está presente en una composición como una sal con metformina (basado en el número total de moles de dicho activador de GK (por ejemplo, UD1) presente en la composición. En algunas otras realizaciones, por lo menos el 5%, o por lo menos el 10%, o por lo menos el 20%, o por lo menos el 40%, o por lo menos el 60%, o por lo menos el 80%, o por lo menos el 90%, o por lo menos el 95% de la metformina está presente en una composición como una sal con un activador de GK (por ejemplo, UD1) (basado en el número total de moles de metformina presente en la composición) . Las sales entre un activador de GK y metformina no necesitan tener ninguna estructura o nivel de cristalinidad particular. La preparación de dichas sales se describe en los ejemplos siguientes.

En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de metformina de un activador de GK, o un activador de GK selectivo del hígado, o UD1 y además comprende un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable, o mezclas de ellos. En algunas de tales realizaciones, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender cantidades adicionales de metformina y/o de un activador de GK (por ejemplo, un activador de GK selectivo del hígado o UD1) .

En algunas realizaciones, la invención proporciona una sal de un catión molecular y un anión molecular, donde el catión molecular es un catión de 1, 1-dimetilbiguanida y el anión molecular es un anión de un activador de glucoquinasa . En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa es un activador de glucoquinasa selectivo del hígado. En algunas realizaciones, el activador de glucoquinasa es el ácido {2- [3-ciclohexil-3 - ( trans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético. En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica de la sal descrita anteriormente y por lo menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de ellos.

En cualquiera de los métodos de tratamiento mencionados anteriormente, la administración de metformina y un activador de GK se puede realizar, total o parcialmente, administrando una metformina y un activador de GK.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Tratamiento de Ratones ob/ob diabéticos con UDl y Metfonnina Antes del tratamiento, se asignó a los ratones a cuatro grupos basado en los niveles de glucosa de línea base y el peso corporal (n=10 por cada grupo) . Se administró a cada grupo de ratones una dosis de uno de los siguientes: (1) una sustancia control; (2) 75 mg/kg de UDl; (2) 100 mg/kg de metformina (Met) ; o (4) 75 mg/kg de UDl y 100 mg/kg de metformina (Met) . Se midió la glucosa postprandial en los puntos de tiempo de 1 , 3, 5, 7 y 9 horas después de la administración de dosis. La Tabla 1 muestra los niveles medios de glucosa (en mg/dL) para cada grupo en los puntos de tiempo citados. (Las desviaciones estándar para las 10 mediciones fueron generalmente menores del 10%- 15% del nivel de BG medido medio) . La última fila de la Tabla 1 muestra el cambio en los niveles de glucosa (en términos de la disminución de la glucosa) para cada grupo (en relación con el control) durante el transcurso de las 9 horas, medido como AUC durante 0-9 horas (en horas-mg/dL) .

Tabla 1 Como es evidente a partir de las AUC durante 0-9 horas, la terapia de combinación del activador de GK (UDl) con una cantidad inferior a la óptima de metformina derivó en un efecto de disminución de la glucosa que excede un efecto de disminución de la glucosa simplemente aditivo. Por lo tanto, los resultados muestran un beneficio sinérgico en ratones ob/ob en términos de la disminución de la glucosa para la combinación de UDl y una cantidad inferior a la óptima de metformina.

Ejemplo 2. Preparación de sal de metformina de UDl NaOH (0,8 g) se disolvió en agua (20 mL) y luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego se agregó 1 , 1-dimetilbiguanida (3,6 g) y se agitó y se obtuvo una solución transparente. La solución resultante se agregó a una suspensión del ácido {2- [3-ciclohexil-3 - (trans-4 -propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol -5-ilsulfañil } -acético (UDl) (9,1 g) en etanol (80 mL) agitando a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se hizo transparente en 3-5 minutos. Los elementos volátiles se evaporaron y se obtuvo un jarabe, que se disolvió en etanol (100 mL) y luego se concentró. Se obtuvo un precipitado blanco cuando 50 mL de elementos volátiles se eliminaron mediante evaporación. Este precipitado se filtró y se secó bajo presión reducida y se obtuvo una sal de 1 , 1-dimetilbiguanida del ácido (2- [3-ciclohexil-3- (trans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético. El espectro de N R registrado en DMS0-d6 indicó que la precipitación contenía el ácido {2- [3 -ciclohexil -3 - (trans-4 -propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -acético y 1, 1-dimetilbiguanida en la relación 1:1. XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 0,85 (t, 3H) , 1,05-2,15 (m, 20H) , 2,92 (s, 6H) , 3,18 (m, 1H) , 3,30 (s, 2H) , 3,34 (t, 2H) , 3,45 (br, 1H) , 7,1 (br, protones de H) , 7,21 (s, 1H) ppm.

Ejemplo 3: PXRD de una Sal de Metformina de UDl La Figura 1 muestra el difractograma de PXRD para una muestra que contiene una sal de metformina cristalina 1:1 y UD1-FA. Los datos se recogieron usando un difractómetro PA alytical X'Pert Prop usando la radiación incidente de Cu-?a usando una fuente de enfoque fino, largo Optix. Se recogieron los datos y se analizaron usando el software X'Pert Pro Data Collector (versión 2.2b). Antes del análisis, se realizó la calibración usando la posición de pico de Si 111. El espécimen físico se colocó en el medio entre dos películas de 3 µp? de espesor, se analizó en la geometría de transición y se rotó para optimizar la estadística de orientación. Se utilizó un freno de haz. El patrón de difracción se recogió usando un detector sensible a la posición de exploración (X' Celerator) ubicado a 240 mm del espécimen.

Ejemplo 4A Se preparó una sal de metformina de UD1-FA, como se describió anteriormente y se suspendió en agua. Para la comparación, se prepararon dos formulaciones de UD1 : una cápsula (Ejemplo 4B) y una tableta (Ejemplo 4C) .

Ejemplo 4B 57,6 g de TWEEN 80 y 14,4 g de HP C E3 LV se disolvieron en 1100 mL de agua. 1600,0 g de UD1-FA, 280,0 g de AVICEL PH101, 299,2 g de monohidrato de lactosa y 184,0 g de AC-DI-SOL se transfirieron a un aparato de granulación de alto corte . El polvo se mezcló durante 2 minutos a 250 rpm con la picadora apagada. La solución de HPMC/TWEEN 80 luego se bombeó dentro del aparato de granulación mientras se mezclaba durante 1-2 minutos con una velocidad del impulsor de 250 rpm y la velocidad de la picadora de 1000 rpm. Se agregó agua adicional para terminar la granulación. Los granulos húmedos se transfirieron a una secadora de lecho Fluido Vector FL-Multi-3 y se secaron los gránulos a LOD de <3,0% usando una temperatura de entrada de 50-60°C. Los gránulos secados se pasaron a través de un tamiz N°30 mesh. 2189,4 g de la granulación húmeda se mezclaron completamente con 128,02 g de AVICEL PH101, 129,46 g de AC-DI-SOL, 129,46 g de almidón pregelatinizado (Almidón 1500) y 12,95 g de estearato de magnesio. Con la mezcla resultante luego se llenaron cápsulas opacas de color naranja suecas usando un equipo de encapsulación . Cada cápsula pesó 360 mg y contenía 200 mg de UD1-FA.

Ejemplo 4C 12,14 g de UD1-FA, 1,08 g de TWEEN 80 y 0,08 g de HP CAS se disolvieron en 485 mL de THF. La solución se secó por aspersión sobre una mezcla de 7,20 g de AVICEL PH101, 7,20 g de lactosa DT y 3,0 g de crospovidona usando el equipo de la granulación de lecho fluidizado (Vector Laboratory Micro Fluid Bed) . Los gránulos se pasaron a través de un tamiz N°60 mesh y se obtuvo una mezcla de polvo fino y gránulos pequeños. 2,55 g de este polvo se mezclaron totalmente con 0,23 g de AVICEL PH101, 0,16 g de crospovidona, 0,38 g de almidón de maíz, 0,05 g de CAB-O-SIL, 0,14 g de sulfato de laurilo de sodio, 1,50 g de carbonato de sodio anhidro, 0,50 g de bicarbonato de sodio anhidro y 0,03 g de estearato de magnesio. La mezcla resultante se comprimió en tabletas usando una prensa de tabletas de estación única SC-2 de Key International; cada tableta tenía una dureza de 8-12 Kp. Cada tableta pesó 555 mg y contenía 100 mg de UDl-FA.

Ejemplo 4D Las tres formas de dosificación (la sal en agua, la cápsula y la tableta) se administraron cada una a tres perros Beagle machos. Para los nueve perros, se administraron 100 mg de UD1 por vía oral. Se dosificó a cada perro en un estado en ayunas, donde se proporcionó alimento 4 horas después de la dosificación. Se extrajeron muestras de sangre para la evaluación farmacocinética (PK) en los siguientes intervalos de tiempo después de la dosificación: 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 y 24,0 horas. La Tabla 2, siguiente, muestra los resultados promedio para diferentes parámetros PK para los tres grupos de perros .

Tabla 2 La sal de metformina de UD1 mostró parámetros PK mejorados sobre la cápsula y aún sobre la tableta que había incluido carbonato y bicarbonato .

Si bien la invención precedente se ha descrito con algunos detalles a modo de ejemplo con los fines de claridad de entendimiento, un experto en el arte apreciará que se pueden practicar ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones. Además, cada referencia dada en la presente se incorpora como referencia en su totalidad en la misma medida que si cada referencia se incorporara individualmente como referencia. Cuando exista un conflicto entre la presente solicitud de patente y una referencia dada en la presente, regirá la presente solicitud de patente.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES Un método para tratar la diabetes tipo 2, que comprende administrar a un sujeto un activador de glucoquinasa en combinación con una cantidad inferior a la óptima de metformina. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el activador de glucoquinasa es un activador de glucoquinasa selectivo del hígado . El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el activador de glucoquinasa es el ácido {2- [3-ciclohexil-3- ( trans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -acético o una sal farmacéuticamente aceptable de él. Un método para disminuir la glucosa en sangre en un sujeto que comprende administrar al sujeto un activador de glucoquinasa en combinación con una cantidad inferior a la óptima de metformina. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el activador de glucoquinasa es un activador de glucoquinasa selectivo del hígado . El método de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en donde el activador de glucoquinasa es el ácido { 2 - [3 -ciclohexil -3 -( trans- -propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -acético o una sal farmacéuticamente aceptable de él. 7. Un método para mejorar la fosforilación de glucosa a un sujeto que comprende administrar al sujeto un activador de glucoquinasa en combinación con una cantidad inferior a la óptima de metformina. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el activador de glucoquinasa es un activador de glucoquinasa selectivo del hígado . 9. El método de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde el activador de glucoquinasa es el ácido {2- [3-ciclohexil-3- ( trans-4- propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -acético o una sal farmacéuticamente aceptable de él. Un método para mejorar la sensibilidad a la insulina en un suje que comprende : administrar al sujeto un activador de glucoquinasa en combinación con una cantidad inferior a la óptima de metformina. 11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el activador de glucoquinasa es un activador de glucoquinasa selectivo del hígado. 12. El método de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde el activador de glucoquinasa es el ácido (2- [3 -ciclohexil -3 - ( trans-é- propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfañil } -acético o una sal farmacéuticamente aceptable de él. 13. Una composición farmacéutica que comprende un activador de glucoquinasa, una cantidad inferior a la óptima de metformina y por lo menos un portador, excipiente, diluyente farmacéuticamente aceptable o una mezcla de ellos. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el activador de glucoquinasa es un activador de glucoquinasa selectivo del hígado. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 14, en donde el activador de glucoquinasa es el {2- [3 -ciclohexil-3 ( rans-4-propoxi-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético una sal farmacéuticamente aceptable de él . 16. Una sal que comprende un catión molecular y un anión molecular, en donde el catión molecular es un catión de 1 , 1-dimetilbiguanida y el anión molecular es un anión de un activador de glucoquinasa. 17. La sal de la reivindicación 16, en donde el activador de glucoquinasa es un activador de glucoquinasa selectivo del hígado. 18. La sal de la reivindicación 16 o 17, en donde el activador de glucoquinasa es el ácido {2- [3-ciclohexil-3- ( trans-4-propoxi- ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -acético. 19. Una composición farmacéutica que comprende la sal de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18 y por lo menos un portador, excipiente, diluyente farmacéuticamente aceptable o una mezcla de ellos . 20. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde la composición farmacéutica comprende una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18. 21. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que comprende administrar a un sujeto una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18.