MX2012013077A - Formulaciones liquidas de rupatadina fumarato. - Google Patents
Formulaciones liquidas de rupatadina fumarato.Info
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Abstract
La presente invención proporciona formulaciones acuosas líquidas de rupatadina fumarato libres de ciclodextrinas útiles para el tratamiento de la rinitis alérgica y la urticaria. Las formulaciones comprenden rupatadina fumarato, uno o más cosolventes y uno o más reguladores del pH donde la composición tiene un pH entre 4 y 6, 5.
Description
FORMULACIONES LIQUIDAS DE RUPATADINA FUMARATO
Campo de la Invención
La presente solicitud se refiere formulaciones liquidas acuosas de rupatadina fumarato libres de ciclodextrinas .
Antecedentes de la Invención
La rupatadina (I) es un compuesto antihistamínico autorizado y tiene como nombre IUPAC 8-Cloro-6 , 11-dihidro-ll-[1- [ (5-metil-3-piridinil)metil] -4 -piperidiniliden] -5H-benzo [5, 6] ciclohepta [1, 2-b] iridina, con número CAS 158876-82-5 para la base libre y la siguiente fórmula química:
i
Actualmente la rupatadina se comercializa en comprimidos de 10 mg (rupatadina) como rupatadina fumarato (número CAS 182349-12-8 para rupatadina fumarato) para el tratamiento de la rinitis alérgica y la urticaria en adultos y adolescentes.
La patente EP0577957 describe por primera vez rupatadina base libre.
La solicitud de patente española ES2087818 describe la sal monofumarato de rupatadina (i.e. rupatadina fumarato) y
REF: 236872 composiciones farmacéuticas líquidas acuosas de rupatadina fumarato. En concreto, este documento describe un jarabe que contiene rupatadina fumarato a una concentración de 4 g/L, sacarosa, un aromatizante, un edulcorante y agua; y una solución para inyección que contiene rupatadina fumarato a una concentración de 20 g/L, alcohol bencílico, propilenglicol y agua.
El documento EP0577957 describe algunas composiciones farmacéuticas líquidas de rupatadina base libre; en el documento EP0577957 el compuesto 4 es rupatadina base libre. Las formulaciones que se describen en este documento son idénticas a las que se describen en ES2087818 pero se utiliza rupatadina base libre en lugar de rupatadina fumarato.
A pesar de las composiciones farmacéuticas líquidas describedas en EP0577957 y ES2087818, los inventores han encontrado que la solubilidad en agua de la rupatadina fumarato es de 2,9 g/L (ver ejemplo de referencia 1) y por tanto estas formulaciones de los antecedentes pueden tener problemas de estabilidad debido a la sobresaturación de rupatadina base libre o rupatadina fumarato y no serían adecuadas para su uso como medicamento.
CN101669901 y CN101669926 describen formulaciones líquidas de rupatadina base libre que utilizan ciclodextrinas para disolver la rupatadina.
CN101669901 está dirigida a formulaciones líquidas de rupatadina base libre para administración oftálmica y comprenden rupatadina, un disolvente y una ciclodextrina.
CN10169926 está dirigida a formulaciones líquidas de rupatadina base libre para administración nasal y comprenden rupatadina, un disolvente y una ciclodextrina. Se indica que la rupatadina presenta un baja solubilidad en agua (de 1,39 mg/mL a 0,82 mg/mL a pH 3,0 a 7,0, tabla 9 en CN10169926) y el problema de la baja solubilidad se soluciona utilizando ciclodextrinas (tablas 10-12 de CN10169926) para obtener formulaciones líquidas.
Debido a lo anteriormente mencionado es deseable proporcionar formulaciones líquidas de rupatadina fumarato libres de ciclodextrinas.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica líquida acuosa libre de ciclodextrinas que comprende :
rupatadina fumarato,
uno o más cosolventes,
uno o más agentes reguladores del pH,
donde la composición tiene un pH entre 4 y 6,5.
Otra modalidad de la invención es un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 que comprende:
a) disolver la rupatadina fumarato en el uno o más cosolventes para obtener una primera solución, y b) añadir agua y uno o más agentes reguladores del pH a la primera solución.
Otra modalidad de la invención es un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 en la que el regulador del pH es un amortiguador, que comprende:
a) disolver la rupatadina fumarato en el uno o más cosolventes para obtener una primera solución, b) disolver el uno o más agentes reguladores del pH en agua para obtener una segunda solución, y c) mezclar la primera y segunda soluciones obtenidas en los pasos a) y b) .
Otra modalidad de la invención es un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 en la que el regulador del pH es una base o un ácido, que comprende:
a) disolver la rupatadina fumarato en el uno o más cosolventes ,
b) añadir agua a la solución anterior, y
c) añadir el acido o la base.
Otra modalidad de la invención es una composición farmacéutica líquida acuosa libre de ciclodextrinas que comprende :
rupatadina fumarato,
uno o más cosolventes,
uno o más agentes reguladores del pH,
donde la composición tiene un pH entre 4 y 6,5, para su uso en el tratamiento de procesos alérgicos.
Otra modalidad de la invención es el uso de una composición farmacéutica líquida acuosa libre de ciclodextrinas que comprende:
rupatadina fumarato,
uno o más cosolventes,
uno o más agentes reguladores del pH,
donde la composición tiene un pH entre 4 y 6,5, para el tratamiento de procesos alérgicos .
Otra modalidad de la invención es método de tratamiento de un proceso alérgico que comprende administrar a un sujeto necesitado del mismo, preferiblemente un ser humano, una composición farmacéutica líquida acuosa libre de ciclodextrinas que comprende:
rupatadina fumarato,
uno o más cosolventes,
uno o más agentes reguladores del pH,
donde la composición tiene un pH entre 4 y 6,5.
Definiciones
Tal y como se utiliza aquí, un cosolvente es un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable que es soluble en agua (que se disuelve como mínimo una parte de disolvente en dos partes de agua) y mejora (i.e. aumenta) la solubilidad del soluto (en el presente contexto rupatadina fumarato) en agua. Ejemplos de cosolventes incluyen alcoholes monohídricos (por ejemplo etanol, isopropanol , ...) , alcoholes polihídricos o polioles (por ejemplo propilenglicol , glicerina, ...) , éteres (por ejemplo macrogoles como macrogol 300 o macrogol 400,...), amidas substituidas (por ejemplo dimetilacetamida, pirrolidona) y similares.
Tal y como se utiliza aquí, "cosolvente (s) " es equivalente a "uno o más cosolventes" .
Tal y como se utiliza aquí, "agente (s) regulador (es) del pH" es equivalente a "uno o más agentes reguladores del pH" .
Tal y como se utiliza aquí, "tampone(s)" es equivalente a "uno o más amortiguadores" .
Tal y como se utiliza aquí, el termino edulcorante designa cualquier substancia natural o artificial capaz de conferir un gusto dulce a soluciones o dispersiones acuosas.
Tal y como se utiliza aquí, un azúcar es un carbohidrato de formula (CH20)n donde n está comprendido entre 5 y 12 (i.e. un monoscárido o un disacárido) . Los azúcares (como sacarosa, fructosa, glucosa y similares) son capaces de conferir un gusto dulce a soluciones o dispersiones acuosas.
Tal y como se utiliza aquí, un agente regulador del pH es un agente que puede cambiar (aumentar o disminuir) el pH de una solución o estabilizar el pH de una solución a un pH dado, por ejemplo un ácido, una base o un amortiguador. Por lo tanto, el agente regulador del pH puede cambiar o estabilizar el pH de una solución de rupatadina fumarato.
Un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable es un disolvente orgánico autorizado para ser utilizado en preparaciones farmacéuticas por las autoridades regulatorias . Los disolventes orgánicos farmacéuticamente aceptables son conocidos por el experto en la materia; ver por ejemplo Handbook of pharmaceutical excipients, APhA Publications 5th edition 2005, edited by Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Sian C. Owen, ISBN-10: 1582120587.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que, según el criterio médico, son adecuadas para su uso en contacto con tejidos humanos y otros mamíferos sin presentar toxicidad, irritabilidad, repuesta alérgica o similar indebidas. Las sales f rmacéuticamente aceptables son conocidas en el estado de la técnica.
Un ácido es una substancia que libera iones hidrógeno y disminuye el pH de una solución. Un ácido fuerte es un ácido que cuando se disuelve en agua se ioniza completamente en iones hidrógeno y el correspondiente anión. Un ácido débil es una substancia que cuando se disuelve en agua se ioniza sólo parcialmente en iones hidrógeno y el correspondiente anión. Ejemplos de ácidos fuertes incluyen: HC1, H2S04, HN03, ácido p-toluensulfónico y similares. Ejemplos de ácidos débiles incluyen CH3COOH, H3P04, ácido cítrico, ácido oxálico, y similares .
Una base es una substancia que puede aceptar iones hidrógeno y aumenta el pH de una solución. Una base fuerte es una base que cuando se disuelve en agua acepta la misma cantidad (en moles) de iones hidrógeno que de" base disuelta. Una base débil es una base que cuando se disuelve en agua acepta iones hidrógeno en sólo una parte de la cantidad (en moles) que de base disuelta. Ejemplos de bases fuertes son: NaOH, KOH, LiOH, y similares. Ejemplos de bases débiles son: NH3, piridina, metilamina, trietilamina, NaHC03 y similares.
El pKa es una medida de la fuerza de un ácido. Cuanto más bajo es el pKa más fuerte es el ácido. Cuanto más alto es el pKa más débil es el ácido. El pKb es una medida relacionada y es una medida de la fuerza de una base. Cuanto más bajo es el pKb más fuerte es la base. Cuanto más alto es el pKb más débil es la base.
Una base conjugada de un ácido es el anión resultante cuando el ácido ha liberado un ión hidrógeno, por ejemplo La base conjugada de H3P04 es H2P04~ . El ácido conjugado de una base es el catión que se forma cuando acepta un ión hidrógeno, por ejemplo el ácido conjugado de NH3 es NH4+.
En la presente invención el término amortiguador se usa para indicar a) una mezcla de un ácido débil y su base conjugada, b) una mezcla de una base débil y su ácido conjugado, c) una mezcla de una base débil y un ácido conjugado de una base diferente o d) una mezcla de un ácido débil y una base conjugada de un ácido diferente. El término solución amortiguador indica una solución de un amortiguador en agua. Cuando se añaden pequeñas cantidades de ácidos o bases a una solución amortiguador el pH se mantiene prácticamente constante. Una solución amortiguador de un ácido y su base conjugada en la misma cantidad molesar resulta un pH igual al pKa del ácido. Tal y como se utiliza aquí, los amortiguadores se indican como X/Y, que quiere decir que el amortiguador es una mezcla de componentes X e Y, por ejemplo el amortiguador Na2HP04/ácido cítrico quiere decir que es una mezcla de Na2HP04 y ácido cítrico.
Tal y como se utiliza aquí, un tensioactivo es un compuesto amfifílico que reduce la tensión superficial de un líquido, la tensión interfase de dos líquidos o entre un líquido y un sólido.
Una solución ácida es una solución con un pH ácido, i.e. un pH menor de 7. Una solución básica es una solución con pH básico, i.e. un pH mayor de 7.
En el contexto de la presente invención cuando se menciona rupatadina se refiere a rupatadina base libre, cuando se menciona rupatadina fumarato se refiere a la sal. En la presente invención las concentraciones de rupatadina fumarato se expresan por referencia a la cantidad de rupatadina base libre correspondiente, (y se indican como g (rupatadina) /L) . Por lo tanto, para convertir las concentraciones de rupatadina fumarato expresadas como g (rupatadina) /L en concentraciones expresadas como g (rupatadina fumarato) /L los valores deben ser multiplicados por un factor de 1,28.
Tal y como se utiliza aquí, los términos composición farmacéutica, composición y formulación se utilizan de forma intercambiable.
Si no se indica de otra manera, todos los datos experimentales y procesos descritos aquí han sido obtenidos o llevados a cabo a temperatura ambiente y presión atmosférica.
Si no se indica de otra manera, las concentraciones indicadas como % corresponden a % p/v. Por lo que una solución que contenga 1% de un soluto quiere decir que contiene 1 g (soluto) /100 mL.
Tal y como se utiliza aquí, cuando se dan intervalos estos cubren todos los valores intermedios así como los valores extremos. Por ejemplo cuando se indica que "el pH es entre 4,5 y 5,5" el pH puede tener cualquier valor ente 4,5 y 5,5 incluyendo los valores extremos 4,5 y 5,5.
Descripción Detallada de la Invención
Los inventores han encontrado que la rupatadina fumarato en soluciones ácidas forma un aducto (Compuesto II) de rupatadina y ácido fumárico.
A la vista de esto, formulaciones acuosas ácidas de rupatadina fumarato no son adecuadas para formular un medicamento para la administración de rupatadina fumarato porque, con el tiempo, se formará Compuesto II como impureza a niveles excesivos. Por otro lado, la solubilidad de rupatadina fumarato es dependiente del pH y su solubilidad es alta a pH ácidos y disminuye cuando aumenta el pH (ver Ejemplo de referencia 1) ; por tanto, composiciones farmacéuticas acuosas que comprendan niveles altos de rupatadina fumarato a pH básicos tampoco son posibles porque la rupatadina fumarato no es suficientemente soluble.
De acuerdo con las composiciones farmacéuticas líquidas de rupatadina y rupatadina fumarato descritas en el estado de la técnica, los problemas no eran evidentes al experto en la materia.
Los inventores han encontrado que los problemas arriba descritos pueden solucionarse formulando una composición farmacéutica líquida acuosa libre de ciclodextrinas que comprende :
rupatadina fumarato,
uno o más cosolventes, y
uno o más agentes reguladores del pH,
donde la composición tiene un pH entre 4 y 6,5.
En una modalidad las composiciones farmacéuticas líquidas acuosas de la presente invención son soluciones.
En una modalidad la cantidad total de cosolvente (s) es del 5 al 50% de la formulación. En otra modalidad la cantidad total de cosolvente (s) es del 5 al 25% de la formulación.
En una modalidad, la composición comprende uno o más cosolventes seleccionados del grupo que consiste en alcoholes monohídricos , alcoholes polihídricos o polioles, éteres y amidas substituidas .
En otra modalidad, la composición comprende uno o más cosolventes seleccionados del grupo que consiste en etanol, isopropanol, propilenglicol , glicerina, macrogol 300, macrogol 400, dimetilacetamida y pirrolidona.
En una modalidad, la composición comprende uno o más cosolventes seleccionados del grupo que consiste en etanol, propilenglicol, macrogol 300 y macrogol 400. En otra modalidad, la composición comprende uno o más cosolventes seleccionados del grupo que consiste en propilenglicol, macrogol 300 y macrogol 400.
En otra modalidad, la composición comprende sólo un cosolvente. En otra modalidad la composición comprende sólo un cosolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, propilenglicol , macrogol 300 y macrogol 400. En otra modalidad la composición comprende sólo un cosolvente seleccionado del grupo que consiste en propilenglicol y macrogol 400. En otra modalidad la composición comprende sólo un cosolvente que es propilenglicol. En otra modalidad la composición comprende sólo un cosolvente que es un macrogol, preferiblemente macrogol 300 o macrogol 400. En otra modalidad, la composición comprende sólo un cosolvente que es macrogol 300. En otra modalidad, la composición comprende sólo un cosolvente que es macrogol 400.
Se ha encontrado también que las composiciones de la presente invención son especialmente estables (en términos de formación del Compuesto II con el tiempo) cuando el cosolvente no es un tensioactivo, particularmente cuando no es un polisorbato.
En una modalidad, el (los) cosolvente (s) no comprende un tensioactivo .
En otra modalidad el (los) cosolvente (s) no comprende un tensioactivo y la cantidad total de cosolvente (s) es del 5 al 50% de la formulación. En otra modalidad el cosolvente (s) no comprende un tensioactivo y la cantidad total de cosolvente (s) es del 5 al 25% de la formulación.
El uno o más agentes reguladores del pH en las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser amortiguadores, ácidos, bases, o mezclas de los mismos.
En una modalidad, el uno o más reguladores del pH se seleccionan del grupo que consiste en amortiguadores y bases.
En otra modalidad el uno o más agentes reguladores del pH se seleccionan del grupo que consiste en amortiguadores. El/los amortiguador (es) se usan para ajustar el pH de la composición al intervalo 4-6,5 y, para ello, preferiblemente tienen un pKa en el intervalo 4-6,5. En otra modalidad el amortiguador (es) tiene un pKa en el intervalo de 4-6. En otra modalidad el/los amortiguador (es) tiene un pKa en el intervalo de 5-6,5. En otra modalidad el/los amortiguador (es) tiene un pKa en el intervalo de 5-6. En otra modalidad el/los amortiguador (es) tiene un pKa en el intervalo de 4,5-5,5. En otra modalidad el/los amortiguador (es) tiene un pKa en el intervalo de 4,5-6. Ejemplos de amortiguadores adecuados incluyen entre otros: amortiguadores fosfato (tal como K2HP04/KH2P04, Na2HP04/NaH2P04í a2HP04/KH2P04 y similares), Na2HP04/ácido cítrico, amortiguadores citrato, amortiguadores acetato (ácido acético/acetato sódico, ácido acético/acetato amónico y similares) y acetato amónico/edetato sódico. Estos y otros amortiguadores están descritos en la Sección de Soluciones amortiguador de la Farmacopea Europea (4,1,3) que se incorpora por referencia. En una modalidad, la composición comprende sólo un amortiguador. En una modalidad, la composición comprende sólo un amortiguador que es Na2HP04/ácido cítrico, a2HP04/KH2P04 o Na2HP04/NaH2P04. En una modalidad la composición comprende sólo un amortiguador que es Na2HP04/ácido cítrico o a2HP04/KH2P04. En otra modalidad la composición comprende sólo un amortiguador que es Na2HP04/NaH2P04. En otra modalidad la composición comprende sólo un amortiguador que es Na2HP04/ácido cítrico. En otra modalidad la composición comprende sólo un amortiguador que es Na2HP04/KH2P04.
Los amortiguadores fosfato son amortiguadores formados con sales farmacéuticamente aceptables de HP042" y H2P04" .
10 Ejemplos incluyen K2HP04/KH2PO4 , Na2HP04/NaH2P04 , Na2HP04/KH2P04 y similares. Los amortiguadores se pueden obtener utilizando la específica combinación de sales de fosfato o cualquier otra especie fosfato (incluyendo ácido fosfórico) y ajustando el pH con ácidos o bases .
1 Los amortiguadores citrato son amortiguadores formados usando ácido cítrico y sales farmacéuticamente aceptables de ácido cítrico. Los amortiguadores se pueden obtener añadiendo las especies citrato específicas o añadiendo ácido cítrico o sales de citrato y ajustando el pH con ácidos o bases.
2Q Los amortiguadores acetato son amortiguadores formados usando ácido acético y sales farmacéuticamente aceptables de ácido acético. Los amortiguadores se pueden obtener añadiendo las especies acetato específicas o añadiendo ácido acético o sales de acetato y ajustando el pH con ácidos o bases.
?c En una modalidad el uno o más agentes reguladores del pH se seleccionan del grupo que consiste en bases. Bases adecuadas incluyen: NaOH, KOH y similares. En una modalidad, la composición comprende sólo una base. En una modalidad la composición comprende sólo una base que es NaOH.
En otra modalidad el uno o más reguladores del pH se seleccionan del grupo que consiste en amortiguadores fosfato, Na2HP04/ácido cítrico, amortiguadores citrato, amortiguadores acetato, acetato amónico/edetato sódico y NaOH.
En otra modalidad el agente regulador del pH es un ácido. Ácidos adecuados son HC1, H3P04 y similares.
En una modalidad la cantidad total del agente (s) regulador (es) del pH es de 1 % a 10 %. En una modalidad la cantidad total del agente (s) regulador (es) del pH es de 1 % a 5 %. En otra modalidad la cantidad total del agente (s) regulador (es) del pH es de 1 % a 3 %.
En una modalidad el pH de la formulación es entre 4 y 6. En otra modalidad el pH de la formulación es entre 4,5 y 6. En otra modalidad el pH de la formulación es entre 5 y 6,5. En otra modalidad el pH de la formulación es entre 5 y 6. En otra modalidad el pH de la formulación es entre 4,5 y 5,5.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse para administración oral.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden usarse para administración nasal.
Cuando una composición farmacéutica de la invención se use para administración nasal será necesario que sea isotónica o ligeramente hipertónica con la mucosa nasal.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender adicionalmente uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables habituales. Los excipientes son bien conocidos en el estado de la técnica y comprenden edulcorantes, conservadores, colorantes, aromatizantes, agentes espesantes y similares.
Una descripción detallada de excipientes adecuados y su
10 función se puede encontrar en Handbook of pharmaceutical excipients, APhA Publications 5th edición 2005, editado por Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, Sián C. Owen, ISBN-10: 1582120587. A continuación se detalla excipientes especialmente adecuados para ser usados en las composiciones de la invención.
?5 La Rupatadina fumarato tiene un sabor amargo y por ello si las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención son para administración oral, es deseable que las formulaciones comprendan adicionalmente un edulcorante para enmascarar el sabor amargo.
2Q Edulcorantes adecuados se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en azúcares (como sacarosa, fructosa, glucosa y similares) , edulcorantes artificiales (tales como sacarina y sus sales farmacéuticamente aceptables (por ej sacarina sódica) , ciclamato y sus sales farmacéuticamente aceptables (por ej ciclamato sódico) , aspartamo, acesulfamo y sus sales farmacéuticamente aceptables (por ej acesulfamo potásico) , sucralosa, neohespiridina dihidrocalcona, naringina dihidrocalcona y similares), y mezclas de los mismos.
En una modalidad el edulcorante es un azúcar, un edulcorante artificial, o mezclas de los mismos. En una modalidad el edulcorante es sacarosa, sacarina o sus sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo sacarina sódica) , o mezclas de los mismos.
Se ha encontrado también que las composiciones de la presente invención que comprenden un edulcorante son especialmente estables (en términos de formación del Compuesto II con el tiempo) cuando el edulcorante es un azúcar o un edulcorante artificial, especialmente cuando el edulcorante es sacarosa, sacarina o sus sales f rmacéuticamente aceptables (por ejemplo sacarina sódica) , o mezclas de los mismos. En una modalidad, la composición comprende un edulcorante seleccionado de entre azucares, edulcorantes artificiales, y mezclas de los mismos. En otra modalidad, la composición comprende un edulcorante seleccionado de entre sacarosa, sacarina o sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
En otra modalidad, las composiciones de la invención no comprenden un edulcorante .
En otra modalidad, la invención se refiere a composiciones que comprenden además uno o más de los siguientes excipientes:
uno o más colorantes,
uno o más aromatizantes,
uno o más agentes conservadores.
Conservadores adecuados incluyen parahidroxibenzoato de metilo, alcohol benzílico, parahidroxibenzoato de propilo, alcohol 2 , 4-diclorobenzílico, cloruro de benzalconio y similares.
Colorantes adecuados incluyen colorante rojo E-123, color caramelo E-150, amarillo quinolina E-104 y similares.
Agentes aromatizantes incluyen aroma fresa, aroma cereza, aroma plátano, aroma menta, naranja, limón, vainilla, menta, uva y similares.
Agentes espesantes adecuados incluyen goma xantana, carmelosa sódica, hipromelosa y similares.
En una modalidad la composición farmacéutica de rupatadina fumarato de la presente invención comprende rupatadina fumarato a una concentración de 0,5 a 1,5 g (rupatadina) /L . En otra modalidad la composición farmacéutica de rupatadina fumarato comprende rupatadina fumarato a una concentración de 1 g (rupatadina) /L .
Otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica líquida acuosa estable libre de ciclodextrinas que comprende:
rupatadina fumarato ,
- uno o más cosolventes, y
uno o más agentes reguladores del pH,
donde la composición tiene un pH entre 4 y 6,5 y donde la cantidad total de cosolvente (s) es del 5 al 50% de la formulación.
Otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica líquida acuosa estable libre de ciclodextrinas que comprende:
rupatadina fumarato,
uno o más cosolventes, y
uno o más agentes reguladores del pH,
donde la composición tiene un pH entre 5 y 6.
Otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica líquida acuosa estable libre de ciclodextrinas que comprende:
rupatadina fumarato,
uno o más cosolventes, y
uno o más agentes reguladores del pH,
donde la composición tiene un pH entre 5 y 6 y donde la cantidad total de cosolvente (s) es del 5 al 50% de la formulación.
Otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica líquida acuosa estable libre de ciclodextrinas que comprende:
rupatadina fumarato,
uno o más cosolventes, y
uno o más agentes reguladores del pH,
donde la composición tiene un pH entre 5 y 6 y donde el uno o más cosolventes se seleccionan del grupo que consiste en propilenglicol , macrogol 300 y macrogol 400.
Otra modalidad de la presente invención es el uso de las composiciones f rmacéuticas líquidas acuosas libres de ciclodextrinas de la invención para el tratamiento de procesos alérgicos. En una modalidad el proceso alérgico es rinitis alérgica o urticaria. En otra modalidad la composición de la presente invención se usa para el tratamiento de procesos alérgicos en población pediátrica. En otra modalidad el proceso alérgico tratado en la población pediátrica es rinitis alérgica o urticaria.
Otra modalidad es método de tratamiento de un proceso alérgico que comprende administrar a un sujeto necesitado del mismo las composiciones farmacéuticas líquidas acuosas libres de ciclodextrinas de la invención. En otra modalidad el proceso alérgico es urticaria. En otra modalidad el proceso alérgico es rinitis alérgica.
Otra modalidad de la invención es el uso del Compuesto II
como marcador de pureza de una composición de rupatadina fumarato. La cantidad de Compuesto II en una composición de rupatadina fumarato se puede determinar usando un método HPLC tal como el que se describe en el Método 2.
Otra modalidad de la presente invención es método para determinar la pureza de una composición que comprende rupatadina fumarato, que comprende determinar la concentración del Compuesto II en la composición usando el Compuesto II como patrón en un método de HPLC, tal como el que se describe en el Método 2.
Métodos
Los siguientes métodos se utilizan para determinar el pH, el % de Compuesto II presente y la claridad de las formulaciones descritas aquí.
Método 1: Método de medida del pH
El pH se mide de acuerdo con la Farmacopea Europea 2.2.3 a temperatura ambiente (20-25 °C) y presión atmosférica utilizando un pH-metro potenciométrico (como el Crison micropH 2001) calibrado utilizando soluciones amortiguador a pH 7, 00 y 4, 01.
Método 2: método de medir el % de Compuesto II
El método de HPLC usado para determinar el % de Compuesto II presente en una formulación se basa en la Farmacopea Europea 2.2.29 utilizando las siguientes condiciones :
Temperatura ambiente y presión atmosférica, columna: C18 10 µp? (3,9 mm x 30 cm) .
eluente: Metanol - solución de amortiguador fosfato pH 4,2 (75:25) .
flujo de eluente: 1,3 mL/min.
detección: espectrofotómetro UV-Visible a 265 nm.
Tiempo de retención de la rupatadina: aprox. 8,9 min. Tiempo de retención relativo del Compuesto II: aprox. 0,43.
Soluciones patrón de referencia de rupatadina y del Compuesto II (que se puede preparar tal y como se describe en el ejemplo de referencia 3) se utilizan para la identificación de los componentes. La muestra a medir se compara con un placebo (la misma formulación sin rupatadina fumarato) para comprobar el posible solapamiento con picos de excipientes de la formulación.
El % de Compuesto II se calcula como 100* (área del pico del Compuesto II) /(área del pico de rupatadina)
Método 3: Método de medida de la claridad de una solución
La claridad de una solución se mide de acuerdo con la Farmacopea Europea 2,2,1, como se resume a continuación, a temperatura ambiente y presión atmosférica.
Las suspensiones patrón I-IV (la suspensión I es la más clara y la IV es la menos clara) se prepararon según la
Farmacopea Europea 2,2,1. Las muestras de soluciones de rupatadina furaarato a ser ensayadas se compararon visualmente a las suspensiones patrón y su claridad fue determinada visualmente en relación a las suspensiones patrón I a IV, i.e. una muestra con claridad < I quiere decir que es más clara que el patrón más claro.
Método 4: Estabilidad acelerada
Las formulaciones se pusieron en estabilidad en una cámara climática a 40°C/75% de humedad relativa (HR) en viales de cristal topacio cerrados durante un periodo de tres meses. Al final del periodo de tres meses se midió el % de Compuesto II presente y la claridad de la solución de acuerdo con el Método 2 y Método 3 respectivamente.
Los estudios de estabilidad acelerada permiten predecir la estabilidad de una composición en un plazo corto de tiempo. En general se considera que una composición tiene una estabilidad adecuada cuando después de un mes en las condiciones anteriores no presenta más de un 0,45% del Compuesto II determinado utilizando el Método 2, y preferentemente cuando después de un mes en las condiciones anteriores no presenta más de un 0,30% del Compuesto II determinado utilizando el Método 2. Las composiciones estables, en general, después de tres meses en las condiciones anteriores no presentan más de un 0,85% del Compuesto II determinado utilizando el Método 2.
Las soluciones también se estudiaron con el Método 3 para determinar su claridad, que es una indicación de la presencia de material precipitado. Preferentemente las soluciones estables son más claras que la suspensión patrón más clara cuando se mide utilizando el Método 3.
Ejemplos de referencia (
Ejemplo de referencia 1: Solubilidad de rupatadina fumarato a diferentes pH
La solubilidad de la rupatadina fumarato se determinó añadiendo 25 g/L de rupatadina fumarato a agua y agitando durante 16-24 h. La solución resultante se filtró y la cantidad de rupatadina se midió utilizando el Método 2.
La solubilidad de la rupatadina fumarato en agua utilizando el proceso descrito anteriormente es de 2,9 g/L.
Utilizando el mismo proceso, pero utilizando soluciones amortiguador de pH conocido en lugar de agua, se determinó la solubilidad de la rupatadina fumarato a diferentes pH (el pH de las soluciones se midió antes de añadir la rupatadina fumarato) .
Ejemplo de referencia 2: Velocidad de formación del Compuesto II en soluciones acuosas de rupatadina fumarato
Se ha encontrado que la rupatadina reacciona con el ácido fumárico en condiciones acidas para producir un aducto (Compuesto II)
II
Diferentes soluciones acuosas que comprenden rupatadina fumarato a una concentración de 1 g (rupatadina fumarato) /L a diferentes pH (3,41, 4,38 y 5,00) se obtuvieron añadiendo la cantidad necesaria de HCl(aq) o NaOH(aq) a soluciones que contenían sólo agua y rupatadina fumarato y fueron almacenadas en diferentes condiciones de temperatura (temperatura ambiente y 40°C/75%HR) durante dos meses y se analizaron al principio de periodo, a un mes y al final de periodo utilizando el método 2, ver la siguiente tabla:
Estos resultados muestran que la velocidad de formación del compuesto II es dependiente del pH. Cuanto más bajo es el pH mayor es la velocidad de formación del Compuesto II.
Ejemplo de referencia 3; Preparación de Compuesto II
35 g (0,084 moles) de rupatadina (I) se disolvieron 260 mL de etanol en un balón de 1000 mL. A la solución añadieron 16,1 g (0,087 moles) de acido bromosuccínico y mezcla se dejó reaccionar durante toda una noche temperatura ambiente. La mezcla se concentró a la mitad volumen y se dejó reaccionar durante cinco días a temperatura ambiente .
El disolvente se eliminó al vacío y el sólido resultante se lavó con etanol y con una mezcla de etanol ragua: amoniaco. A continuación se purificó mediante cromatografía en columna utilizando una mezcla 9:1:1 de etanol : amoniaco : agua .
Finalmente se obtuvieron 4,51 g (0,0085 moles, 9,7 % rendimiento) del producto deseado (Compuesto II) .
1H-RMN (300 MHz , CD30D) : 8,71 (señal ancha, 2H) , 8,31 (m, 2H) , 7,63 (d, J"=7,31 Hz, 1H) , 7,18 (m, 4H) , 5,48 (dd, J"=3,29 Hz, J=ll,70 Hz, 1H) , 3,69 (s, 2H) , 3,41 (m, 3H) , 3,11 (dd, J=ll,7 Hz, «7=17,2 Hz, 1H) , 2,8 (m, 4H) , 2,54 (s, 3H) , 2,45 (m, 2H) , 2,26 (m, 4H) .
13C- M (75,43 MHz, CD3OD) : 176,35, 172,20, 158,73, 147,00, 144,65, 143,31, 143,26, 141,15, 140,03, 139,69, 139,47, 138,65, 138,62, 135,85, 134,06, 133,72, 131,91, 130,33, 127,01, 124,08, 75,81, 59,36, 55,47, 55,42, 42,30, 32,75, 32,03, 31,81, 31,77, 18,38.
IR (KBr) : 3412, 1587, 1474, 1437, 1379, 1176, 1086, 992, 874, 829, 663 cm"1.
AE: Calculado (C3oH3oClN304-NH3-H20) : C 63,54; H 6,22; N 9,88 Encontrado: C 63,47; H 6,41; N 9,61
Los siguientes ejemplos ilustran el ámbito de la invención y no deben ser, de ninguna manera, interpretados como limitantes del ámbito de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de una formulación líquida nasal de rupatadina fumarato (1,00 g(rupatadina) /L)
La composición cuantitativa de esta formulación se encuentra en la tabla más abajo.
La rupatadina fumarato se disolvió en el macrogol 400. esta es la "solución del activo" .
El ácido cítrico anhidro y el fosfato disódico anhidro de disolvieron en agua purificada y se agitó hasta que se disolvieron completamente. Esta es la "solución del vehículo" .
La "solución del activo" y la "solución del vehículo" se mezclaron y homogeneizaron. Se añadió el conservante a la solución resultante anterior. Finalmente se añadió agua purificada para obtener el volumen deseado.
Ejemplo 2 a Ejemplo 7: Preparación de formulaciones líquidas orales de rupatadina fumarato
(1,00 g(rupatadina) /L) con NaOH como agente regulador del
Formulaciones de rupatadina fumarato, como se detallan en la Tabla 1, se prepararon utilizando la siguiente metodología.
La rupatadina fumarato se disolvió en el cosolvente y el conservante, si estaba presente, se añadió a la solución. Esta es la "solución del activo".
El agente regulador del pH (NaOH 0,1 N) y el edulcorante, si estaba presente, se disolvieron en agua purificada y se agitó hasta su completa disolución. Esta es la "solución del vehículo" .
La "solución del activo" y la "solución del vehículo" se mezclaron y homogeneizaron . El resto de excipientes (colorantes, aromatizantes y similares), si estaban presentes, se añadieron a la mezcla. A continuación, si es necesario, el pH se ajustó al pH deseado con la adición de NaOH 0,1 N. Finalmente, se añadió agua purificada a la mezcla resultante hasta el volumen deseado .
Tabla 1
ND: No disponible. * a 3,5 meses.
Otros edulcorantes, colorantes, aromatizantes y/o conservadores se pueden añadir a las composiciones descritas previamente
Ejemplo 8 a Ejemplo 19: Preparación de formulaciones líquidas orales de rupatadina fumarato
(1,00 g(rupatadina) /L) con amortiguadores como agente regulador del pH
Formulaciones de rupatadina fumarato, como se detallan en las Tablas 2 y 3, se prepararon utilizando la siguiente metodología.
La rupatadina fumarato se disolvió en el cosolvente y el conservante, si estaba presente, se añadió a la solución. Esta es la "solución del activo".
El agente regulador del pH (el amortiguador) y el edulcorante, si estaba presente, se disolvieron en agua purificada y se agitó hasta su completa disolución. Esta es la "solución del vehículo" .
La "solución del activo" y la "solución del vehículo" se mezclaron i homogeneizaron . El resto de excipientes (colorantes, aromatizantes y similares), si estaban presentes, se añadieron a la mezcla. Finalmente, se añadió agua purificada a la mezcla resultante hasta el volumen deseado.
Tabla 2
ND: No disponible. * a 3 , 5 meses
Otros edulcorantes, colorantes, aromatizantes y/o conservadores se pueden añadir a las composiciones descritas anteriormente
Tabla 3
a 3,5 meses Otros edulcorantes, colorantes, aromatizantes y/o conservadores se pueden añadir a las composiciones descritas anteriormente
Ejemplo 20: Estabilidad de las formulaciones
Como se puede comprobar en las tablas anteriores, las formulaciones de los ejemplos 1 a 9 y 12 a 19 presentan una buena estabilidad en las condiciones de un estudio de estabilidad acelerada como se describe en el Método 4.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (32)
1. - Una composición farmacéutica líquida acuosa libre de ciclodextrinas , caracterizada porque comprende: rupatadina fumarato, uno o más cosolventes, y - uno o más agentes reguladores del pH seleccionados del grupo que consiste en amortiguadores y bases, donde la composición tiene un pH entre 4 y 6,5; y donde la composición es una solución.
2. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la cantidad total de cosolvente (s) es del 5 al 50% de la formulación.
3. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el (los) cosolvente (s) no comprenden un tensioactivo .
4. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende uno o más cosolventes seleccionados del grupo que consiste en etanol, isopropanol, propilenglicol , glicerina, macrogol 300, macrogol 400, dimetilacetamida y pirrolidona .
5. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque comprende uno o más cosolventes seleccionados del grupo que consiste en etanol, propilenglicol , macrogol 300 y macrogol 400.
6. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque comprende sólo un cosolvente .
7. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el cosolvente se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol y macrogol 400.
8. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el uno o más agentes reguladores del pH se seleccionan del grupo que consiste en amortiguadores.
9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el uno o más agentes reguladores del pH se seleccionan del grupo que consiste en amortiguadores de fosfato, Na2HP04/ácido cítrico, amortiguadores de citrato, amortiguadores acetato y acetato amónico/edetato sódico.
10. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la composición comprende sólo un amortiguador seleccionado del grupo que consiste en Na2HP04/ ácido cítrico y Na2HP04/KH2P0 .
11.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el uno o más agentes reguladores del pH se seleccionan del grupo que consiste en bases. 5
12. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque la composición comprende sólo un regulador del pH que es NaOH.
13. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada ^ porque el pH es entre 4,5 y 6.
14. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el pH es entre 5 y 6.
15. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el pH es entre 4,5 y 15 5,5.
16. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque comprende un edulcorante seleccionado de entre azucares, edulcorantes artificiales, y mezclas de los mismos. 20
17. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el edulcorante se selecciona de entre sacarosa, sacarina o sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos.
18. - La composición farmacéutica de conformidad con 25 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque no comprende un edulcorante .
19.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende rupatadina fumarato a una concentración de 0,5 a 1,5 g (rupatadina) /L.
20.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende rupatadina fumarato a una concentración de 1 g (rupatadina) /L.
21. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende, además, uno o más de los siguientes excipientes : uno o más colorantes, uno o más aromatizantes, uno o más agentes conservadores .
22. - Un proceso para la preparación de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada porque comprende: a) disolver la rupatadina fumarato en uno o más cosolventes para obtener una primera solución, y b) añadir agua y el uno o más agentes reguladores del pH seleccionados del grupo que consiste en amortiguadores y bases a la primera solución.
23. - Un proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la etapa b) comprende: bl) disolver el uno o más agentes reguladores del pH en agua para obtener una segunda solución, y b2) mezclar la primera y segunda soluciones obtenidas en los pasos a) y bl) en el que el regulador de pH es un amortiguador.
24. - Un proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la etapa b) comprende: bl) añadir agua a la primera solución, y b2) añadir el acido o la base en el que el regulador de pH es una base.
25.- La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 21, para usarse en el tratamiento de procesos alérgicos .
26. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, en donde el proceso alérgico es rinitis alérgica o urticaria.
27. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, en donde el proceso alérgico es rinitis alérgica .
28. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, en donde el proceso alérgico es urticaria.
29. - La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 25 a 28, para usarse en el tratamiento de población pediátrica.
30. El uso de la composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1 a 21, para el tratamiento de los procesos alérgicos.
31. El uso de conformidad con la reivindicación 30, en donde el proceso alérgico es rinitis alérgica o urticaria.
32. - El uso de conformidad con las reivindicaciones 30 o 31, para el tratamiento de la población pediátrica.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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