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MX2012012883A - Derivados de 8-hidroxiquinolina. - Google Patents

Derivados de 8-hidroxiquinolina.

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MX2012012883A
MX2012012883A MX2012012883A MX2012012883A MX2012012883A MX 2012012883 A MX2012012883 A MX 2012012883A MX 2012012883 A MX2012012883 A MX 2012012883A MX 2012012883 A MX2012012883 A MX 2012012883A MX 2012012883 A MX2012012883 A MX 2012012883A
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MX
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methyl
quinolin
ylamino
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MX2012012883A
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Puskas Laszlo
Kanizsai Ivan
Gyuris Mario
Ozsvari Bela
Feher Liliana
Tamas Gabor
Szabo Csaba
Madacsi Ramona
Original Assignee
Avidin Kutato Fejleszto Es Kereskedelmi Korlatolt Felelossegu Tarsasag
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Publication date
Application filed by Avidin Kutato Fejleszto Es Kereskedelmi Korlatolt Felelossegu Tarsasag filed Critical Avidin Kutato Fejleszto Es Kereskedelmi Korlatolt Felelossegu Tarsasag
Publication of MX2012012883A publication Critical patent/MX2012012883A/es
Publication of MX337999B publication Critical patent/MX337999B/es

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Abstract

(ver fórmula (I)) La invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables (fórmula en la cual R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heterocíclico, en donde los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos en posición orto, meta y/o para con 1, 2, 3 ó 4 grupos que retiran electrones o grupos donadores de electrones; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heterocíclico en donde los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno; R3 representa un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heterocíclico, en donde los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos en posición orto, meta o para con 1, 2, 3 ó 4 grupos que retiran electrones o grupos que donan electrones; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o cualquier grupo con funcionalidad ácida; n es 1 ó 2). Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar en la medicina principalmente para el tratamiento de enfermedades asociadas con estrés neurológico y/u oxidativo.

Description

DERIVADOS DE 8-HIDROXIQUINOLINA DESCRIPCION DE LA INVENCION Nuestra invención se relaciona con derivados novedosos de quinolina, síntesis de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, preparación de estas composiciones farmacéut5icas y se relaciona con el uso de derivados novedosos de 8-hidroxi-qinolina de acuerdo con la invención en el tratamiento y prevención de diferentes enfermedades, principalmente aquellas enfermedades que se asocian con estrés neurológico y/u oxidativo.
Nuestra invención describe agentes citoprotectores y formadores de quelato de metal y su uso médico. Además, el objetivo de nuestra invención es el tratamiento de isquemia, daño por reperfusión, trastornos cardiovasculares, trastornos neruodegenerativos (que incluye enfermedad de Alzheimer y corea de Huntington) y traumatismo. Además, el objetivo de nuestra invención es el tratamiento de depresión y otros trastornos neuropsiquiátricos que incluyen trastornos de ansiedad. Otro objetivo de nuestra invención es el tratamiento de daños a hígado, riñon o pulmón. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar como agentes neuroprotectores y cardioprotectores y para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos .
Las publicaciones y patentes a las que se hace referencia en la presente especificación de patente están involucradas en la descripción como referencias.
Diversos daños celulares etiológicos y muertes celulares son las características principales de muchos trastornos cardiovasculares, neurológicos e inflamatorios. Los daños celulares pueden presentarse como resultado de hipoxia celular o isquemia, formación de diversas clases de oxidantes o radicales libres y/o sobreproducción de diversos mediadores biológicos (citocinas, quimiocinas, mediadores lipidíeos) . Estos procesos con frecuencia son interdependientes ; de manera que se producen como parte de ciclos intracelulares de autoamplificación ("suicida") y forman la base determinante de muchas enfermedades humanas. Aunque la muerte celular típicamente se califica como apoptosis o necrosis, estas dos formas representan solo los dos extremos del espectro de las formas de daños a la célula. Los mecanismos intercelulares que toman parte de los procesos de muerte celular anteriores son complejos pero con frecuencia activan la familia efectora de muerte celular denominadas caspasas y disfunción mitocondrial, despolarización mitocondrial, generación de especies reactivas oxígeno y liberación de componentes mitocondriales dentro del citosol (literatura comprensiva: Szabó, 2005; Duprez et al., 2009; Degterev és Yuan, 2008; Wang et al., 2009). La vía de muerte celular incluye activación del poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) . Esta última enzima se expresa en los núcleos (literatura comprensiva: Jagtap y Szabó, 2005) .
Los compuestos que evitan daño celular y muerte celular habitualmente se denominan compuestos "citoprotectores" . La citoprotección se puede obtener por muchos métodos farmacológicos y bioquímicos. Los siguientes ejemplos de los mismos se mencionan aquí: eliminadores de oxidantes y radicales libres, inhibidores de ciertas "vías efectoras de muerte", estabilización de membranas celulares, etc. En el curso de isquemia o varios procesos de enfermedad relacionados, los cationes hierro y cobre se liberan de los tejidos los cuales catalizan formación de radicales libres de hidroxi en la vía de Haber-Weiss de una manera conocida provocando daños celulares. La inactivación de la formación de quelato de estos cationes metálicos puede resultar en un efecto citoprotector . Por lo tanto, se llevaron a cabo experimentos para mitigar la eficiencia catalítica de los cationes hierro y cobre de manera tal que se administraron sideróforos formadores de hierro-quelato (por ejemplo, deferoxamina) (Lewen et al., 2000; Britton et al., 2002) .
Se sabe que, el glutamato es liberado junto con cationes zinc de los sinaptosomas de las células del sistema nervioso utilizando glutamato como el mensajero químico. Habitualmente el zinc es liberado en la sipnasis nerviosas es acumulado con rapidez de nuevo en los sinaptosomas. Como un resultado de isquemia, ataques duraderos y lesiones cerebrales, el zinc liberado de los sinaptosomas se acumula en el líquido extracelular que rodea a las neuronas. Cuando una cantidad excesiva de zinc entra al cuerpo celular, el zinc puede activar la muerte celular vía apoptosis y necrosis. La formación de zinc-quelato a través de ese mecanismo puede resultar en neuroproteccion e influir en el resultado de diversas enfermedades neuropsiquiátricas (Regland et al., 2001; Koh et al. , 1996) .
Por lo tanto, los agentes quelantes de zinc también pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer por unión de zinc que se encuentra en las placas y de esta manera debilita la estructura de las placas (Frederickson et al., 2005; Scháfer et al., 2007). Los agentes quelantes de zinc también pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Huntington (Nguyen et al. , 2005) .
De acuerdo con otra manera de citoprotección se inducen vías intracelulares que median efectos protectores. Un prototipo de este enfoque es lo que se denomina "preacondicionamiento isquémico" en donde las células u órganos se someten a isquemia por un tiempo corto con el fin de inducir sobrerregulación de los genes citoprotectores (por ejemplo, genes de enzimas antioxidantes, proteínas de choque térmico y otras) . La expresión de hemo oxigenasa de la enzima (HO-1) ha demostrado citoprotección en varios sistemas experimentales (por ejemplo, Li et al., 2007; Idris et al., 2008).
Las solicitudes de patente previa en relación al enfoque citoprotector pertenecen a las siguientes: inhibidores de diversas vías apoptósicas o efectores (por ejemplo, el documento de E.U.A. 6,949,516; documento de E.U.A. 6,737,511; documento de E.U.A. 6,544,972; documento de E.U.A. 6,521,617; documento de E.U.A. 6,495,522; documento de E.U.A. 7,604,989; documento de E.U.A. 7,601,846; documento de E.U.A. 7,533,852); mantenimiento de la función mitocondrial durante el daño celular (por ejemplo, documento de E.U.A. 6,552,076, documento de E.U.A. 6,511,966; documento de E.U.A. 7,550,439; documento de E.U.A. 7, 528; 174); inhibición directa de la actividad catalítica de la enzima PARP (por ejemplo, documento de E.U.A. 6,476,048; documento de E.U.A. 6,531,464; documento de E.U.A. 7,601,719; documento de E.U.A. 7,595,406; documento de E.U.A. 7,550,603; documento de E.U.A. 7,449,464; documento de E.U.A. 7,217,709; documento de -€- E.U.A. 6,956,053; documento de E.ü.A. 6, 534, 651); sobrerregulación de genes citoprotectores (que incluyen hemo oxigenasa) (por ejemplo, documento de E.U.A. 7,524,819; documento de E.U.A. 7,364,757).
Los compuestos utilizados para inhibición de estrés de retículo endoplásmico se han descrito en la publicación de solicitud de patente norteamericana No. 2008/293699.
Recientemente se han realizado pruebas de cribado basadas en células para identificación sistemática de compuestos citoprotectores. En estas pruebas cierta forma de daño celular se ha simulado y se ha cribado una biblioteca química con el fin de identificar compuestos que eviten o retarden el daño celular (por ejemplo, Gero et al., 2007). Las pruebas de cribado no identifican el mecanismo del efecto, no obstante, se puede identificar por medio de pruebas secundarias.
Por medio del método de cribado basado en células, hemos encontrado e identificado derivados de hidroxiquinolina novedosos. Estos compuestos protegen a las células de daños inducidos por estrés oxidativo y por lo tanto esto puede ser utilizado potencialmente en el tratamiento de muchas enfermedades. Los compuestos de acuerdo con la invención ejercen diversos efectos celulares, por ejemplo, quelación de hierro, inhibición de activación de PARP, inhibición de disfunción mitocondrial, activación de hemo oxigenasa y formación de quelato con iones hierro. En el curso de la implementación de nuestra invención los quelantes se agregan en forma libre de cationes hierro, zinc y cobre, y por lo tanto estos compuestos forman complejos con los cationes anteriores cuando están en contactos con el sistema fisiológico.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con nuestra invención contienen quelante como el agente activo, los cuales no están en un enlace complejo con cationes hierro, cobre o zinc.
El objetivo adicional de nuestra invención es un procedimiento neuroprotector y/o cardioprotector para pacientes que padecen de condiciones asociadas con muerte celular. La neuroprotección y/o cardioprotección se obtiene de acuerdo nuestra invención de manera tal que un compuesto de acuerdo con nuestra invención, capaz de proteger a las células de ataques citotóxicos se administra al paciente en necesidad de tratamiento.
El objetivo de nuestra invención, por una parte, son compuestos con la fórmula general (I) y sus sales terapéuticamente aceptables fórmula en la cual Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heterociclico en donde los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos que retiran electrones o grupos que donan electrones en posición orto, meta y/o para; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heterociclico en donde los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno; R3 representa un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heterociclico en donde los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos que retiran electrones o grupos donadores de electrones en posición orto, meta o para; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o cualquier grupo funcional ácido; n es 1 ó 2.
Un grupo preferido de los compuestos con la fórmula general (I) son los derivados en los cuales Ri representa un grupo sustituido con un grupo que retira electrones en posición para o un grupo sustituido con un grupo que retira electrones en posición meta, o el grupo anterior sustituido con un grupo donador de electrones en posición orto, meta o para; o Ri representa un grupo sustituido doble con grupos que retiran electrones en posiciones meta y para; o Ri representa un grupo sustituido doble con grupos que retiran electrones en posición orto y para; o Ri representa un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; R3 representa un grupo aromático sustituido con un grupo que retira electrones en posición para; o R3 representa un grupo heteroaromático o aliciclico no sustituido o sustituido con un grupo alquilo y/o grupos que retiran electrones en posición orto, meta o para; R2 y R representan un átomo de hidrógeno; y n es 1.
En derivados preferidos especialmente de los compuestos de nuestra invención con la fórmula general (I) Ri representa un grupo fenilo opcionalmente con sustitución sencilla o doble con un grupo nitro, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un átomo de flúor o un grupo isopropoxi, o un grupo piridilo; í representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un grupo fenilo opcionalmente con sustitución sencilla o doble con un grupo trifluorometilo o un grupo metoxicarbonilo o un grupo piridilo opcionalmente con sustitución sencilla o doble con un grupo metilo, un átomo de flúor, un grupo nitro o un grupo pirimidilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo o un grupo pirazolilo; R4 representa un átomo de hidrógeno; y n es 1.
Se prefieren especialmente los derivados de 8-hidroxiquinolina mencionados como compuestos del titulo de los ejemplos.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura la, la figura Ib y la figura le ilustran el efecto reductor de daño por reperfusión del compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 después de transplante de corazón; La figura 2 ilustra el efecto de varios compuestos de acuerdo con la invención sobre la muerte celular causada por peróxido de hidrógeno in vi tro sobre células hepáticas; La figura 3 ilustra el efecto de varios compuestos de acuerdo con la invención sobre la muerte celular causada por peróxido de hidrógeno in vitro sobre neuronas y astrocitos mixtos; La figura 4 ilustra el efecto del compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 en pruebas de laberinto elevado en forma de cruz; y La figura 5 ilustra el efecto del compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 en pruebas de nado forzado.
Los términos usados en la descripción se deben interpretar como sigue: Un "grupo alquilo inferior" significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado con 1-4 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metilo, etilo, isopropilo, etc . ) .
El término "grupo alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado con 2-4 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo alilo o propenilo) .
El término "grupo cicloalquilo" significa grupos cíclicos que contienen 3-8 átomos de carbono (por ejemplo, grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, etc.) El término "grupo arilo" significa grupo de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos (por ejemplo un grupo fenilo, naftilo, etc.).
El término "grupo aralquilo" significa grupos alquilo con sustitución sencilla o doble con los grupos arilo anteriores que coinciden con la definición anterior (por ejemplo, grupo bencilo, beta feniletilo, etc.).
El término "grupo heterocíclico" significa grupos aromáticos con 3 a 7, preferiblemente 5 ó 6 miembros que contienen uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno y/o azufre (por ejemplo, grupo piridilo, pirimidilo, pirrolilo, oxazolilo, etc.).
El término "átomo de halógeno" significa un átomo de bromo, flúor, cloro o yodo; se prefieren los átomos de flúor y cloro.
Los sustituyentes de "grupo que retira electrones" son preferiblemente átomos de halógeno, grupos trifluorometilo o nitro.
De los sustituyentes "donadores de electrones" se mencionan los grupos alquilo inferior (por ejemplo, grupo metilo) .
El "grupo funcional ácido" puede ser un grupo éster (un grupo alcoxicarbonilo inferior, preferiblemente un grupo metoxicarbonilo) o un grupo nitrilo o amida ácida.
Los compuestos que tienen la fórmula general (I) forman sales con bases sobre los grupos hidroxilo o con ácidos sobre el átomo de nitrógeno. Para formación de sal, las bases farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino como, por ejemplo, hidróxido de sodio o de potasio) o ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, etc.) se pueden utilizar .
Además, el objeto de nuestra invención es un proceso para la preparación de compuestos con la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque un derivado de 8-hidroxiquinolina con la fórmula general (II) se hace reaccionar con un compuesto oxo con fórmula general (III) una amina con la fórmula general (IV) R3-NH-R3, IV (fórmulas en las cuales los sustituyentes son como se define en lo anterior y R3. puede seleccionarse independientemente de los posibles significados de R3/ y R3-puede ser un átomo de hidrógeno también; y R3 y R3. se pueden conectar entre si formando una amina secundaria cíclica), después el compuesto con la fórmula (I) obtenido opcionalmente se transforma en su sal farmacéuticamente aceptable o se libera de su sal.
La reacción se lleva a cabo utilizando la reacción de Betti, el cual es un método conocido (Betti, 1900; Betti, 1903; Phillips et al., 1954; Phillips et al., 1956; Phillips, 1956) .
La reacción se lleva a cabo en un disolvente. Se pueden utilizar agua o disolventes orgánicos (por ejemplo, acetonitrilo) como un medio de reacción. Opcionalmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido fórmico) .
Para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención - dependiendo de los materiales iniciales - se utilizan los siguientes métodos, A o B: Método A: Se suspenden o disuelven 1 mol de aldehido en 2x volúmenes de agua y se agrega 1.1 equivalente de amina primaria a la mezcla de reacción. Se mantiene a 60°C durante 1 hora y, a la mezcla caliente, se le agregan a gotas una solución de 0.6 equivalentes de 8-hidroxiquinolina disuelto en un volumen de acetonitrilo o acetona el cual es el doble del volumen del agua. Subsecuentemente se enfria la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agita hasta que se produce precipitación. La reacción se monitorea por medio de CLAR y CCD. El filtro se precipita, y se lava con acetonotrilo y se seca.
Método B: Se disuelve 1 mmol de aldehido en 3x volúmenes de acetonitrilo y se agrega 1 equivalente de amina, 0.6 equivalentes de 8-hidroxiquinolina y 1V/V% de ácido fórmico a la mezcla de reacción. Se agita la mezcla hasta que se produce precipitación o hasta que desaparecen los puntos de quinolina iniciales. Se procesa la mezcla por filtración, lavado con acetonitrilo, se lleva a cabo cromatografía con una mezcla de hexano (mezcla de isómeros) /acetato de etilo y se recristaliza a partir de alcohol o acetonitrilo.
Habiendo completado la reacción, se aisla el producto deseado de la mezcla de reacción utilizando métodos habituales (por ejemplo, filtración o centrifugación) y se purifica por métodos conocidos (recristalización o cromatografía) si se requiere.
Además, el objetivo de nuestra invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula general (I) o su sal farmacéuticamente aceptable como el agente activo y un portador y/o excipiente farmacéutico sólido o líquido inerte.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con nuestra invención pueden ser preparaciones sólidas (por ejemplo tableta, cápsula) , semisólidas (por ejemplo, supositorios) o líquidas (por ejemplo, solución inyectable) . Las preparaciones se pueden administrar oralmente, por vía rectal o parenteral. Las composiciones de acuerdo con nuestra invención pueden contener portadores y/o excipientes terapéuticamente adecuados comunes (por ejemplo almidón, celulosa o derivados de celulosa, lactosa, manitol, cloruro de sodio, carbonato de sodio, sacarosa, maltosa, carbonato de calcio, etc.).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con nuestra invención se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades relacionadas con estrés neurológicas y/u oxidativas durante las cuales se administra al paciente en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente eficiente de un compuesto con la fórmula general (I) o su sal farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención las enfermedades relacionadas con estrés neurológicas u oxidativas se seleccionan de las siguientes enfermedades: isquemia, daño por reperfusión, trastornos cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos (que incluyen especialmente enfermedad de Alzheimer y corea de Huntington) , traumatismo, enfermedades neuropsiquiátricas (que incluyen especialmente depresión y trastornos de ansiedad) y daños hepáticas, renales y pulmonares.
De acuerdo con lo anterior, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con nuestra invención se pueden utilizar como agentes neuroprotectores y cardioprotectores, en el caso de daños a hígado, riñon o pulmón y para el tratamiento o prevención de depresión, trastornos de ansiedad, enfermedad de Alzheimer y corea de Huntington.
Los detalles adicionales de nuestra invención se describen en los ejemplos a continuación sin limitar el alcance de protección a los ejemplos.
EJEMPLOS QUIMICOS Ejemplo 1: 7- ( ( 6-metilpiridin-2-ilamino) ( -nitrofenil ) metil) quinolin-8-ol Método A: A 10.1 g (18.5 mmoles, Sigma) de 4-nitro-benzaldehído se agregan a gotas 20 mi de agua y después se agrega 2-amino-6-picolina (7.95 g, 1.1 equivalente, Aldrich) a una suspensión de color amarillo limón bajo agitación intensa. Después de un cambio de color (de amarillo limón a amarillo naranja), la solución de 5.82 g de 8-hidroxi-quinolina (0.6 equivalentes, Sigma), con 20 mi de acetona (molar) se agrega a la suspensión y el recipiente de reacción se calienta a 60°C durante 4 horas y después la solución se enfria a temperatura ambiente. El polvo amarillo que precipita se filtra (7.87 g, 50.8%), se lava con una cantidad pequeña de acetona; se verifica su pureza por CLAR (= 99.5%).
Método B: Se disuelve 4-nitrobenzaldehído (2.8 g, 18.5 mmoles, Sigma) en acetonitrilo absoluto (15 mi, molar) y se agregan 2-amino-6-picolina (2 g, 1 equivalente, Aldrich) a una solución amarillo limón bajo agitación. Se agregan a la mezcla 1.61 g de 8-hidroxiquinolina (0.6 equivalentes, Sigma) y se agita a temperatura ambiente durante cuatro días. El producto que precipita (4.2 g, 27.1%) se filtra, el peso molecular del producto se verifica por espectroscopia de masas, su estructura se demuestra por RMN (p.m. : 386.1) y la pureza se verifica por CLAR (= 99.6%) .
C22H18N O3 (p.m.: 386.1); p.f.: 157-160°C; CLAR (CH3CN/H2O 70:30 Phenomenex C18 282 nm) : Tr = 7.14 RMN 1H 1 (DMSO) d 2.2 (3H, s, SH3) , 6.37 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz, NHCH) , 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.9 y 8.8 Hz) , 7.50-7.55 (1H, m) , 7.59-7.66 (3H, m) , 8.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 10.1 (1H, s amplio, OH) RMN 13C (DMSO) d 24.2 (CH3) , 51.5 (CH) , 105.6 (CH) , 111.6 (CH) , 117.7 (CH), 121.9 (CH) , 123.5 (2Xch) , 124.5 (Cq) , 126.7 (CH) , 127.7 (Cq) , 128.2 (2Xch) , 136.1 (CH) , 137.3 (CH) , 138.2 (Cq) , 146.2 (Cq) , 148.4 (CH) , 149.8 (Cq) , 152.0, 155.7 y 157.3 (Cq) .
Ejemplo 2: 4- ( ( 8-hidroxiquinolin-7-il ) (4-nitrofenil)metilamino) benzoato de etilo Se prepara el compuesto del titulo tanto por el método A como por el método B presentados para el compuesto del Ejemplo 1 con el cambio de que se utiliza benzocaina (Sigma) , 4-nitro-benzaldehido (Sigma) y 8-hidroxiquinolina como los materiales iniciales. El producto se purifica por cromatografía en columna: C25H21 3O5; (p.m. : 443.2); rendimiento: 50 mg (30.9%, Método A). CLAR (CH3CN/H20 70:30 Phenomenex C-18 254 nm) : Tr = 8.82 min Ejemplo 3: Ester etílico del ácido 4-{[(8-hidroxiquinolin-7-il ) -fenil-metil ] -amino } -benzoico C25H22 2O3; (p.m. : 398.1) Se prepara por el método A del Ejemplo 1.
Ejemplo A: 7- ( fenilamino-piridin-2-il-metil ) -quinolin-8-ol C2iHi7N30; (p.m.: 327.1) Se prepara por el método A del Ejemplo 1.
Ejemplo 5: 7- [piridin-2-il- (4-trifluorometil-fenilamino) -metil] -quinolin-8-ol El compuesto del titulo de acuerdo con el Ejemplo se prepara tanto por el método A como por el método B presentados para el compuesto del Ejemplo 1 con el cambio de que se utiliza piridin-2-carboxaldehido (Molar) como el aldehido inicial y se utiliza 4-trifluorometilanilina (Sigma) como la amina primaria. El producto se purifica por cromatografía en columna: C22H16F3N3O (p.m. : 395.1); rendimiento: 151 mg, (42.1%, método B) ; p.f.: 15-161°C; CLAR (CH3CN/H2O 70:30 Phenomenex C18 254 nm) : Tr = 10.39 min RMN 1H 5 (DMSO) d 6.31 (1H, d, J = 7.1 Hz) , 6.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.27 (1H, t, J = 5.1 Hz) , 7.29-7.37 (4H, m) , 7.47-7.54 (3H, m) , 7.75 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.55 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.85 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 10.24 (1H, s amplio) .
Ejemplo 6: 7- [ (3-metil-piridin-2-ilamino) - (4- nitro-fenil) -metil] -quinolin-8-ol C22H18N4O3 ; (p.m.+l: 386 Se prepara utilizando el método A del Ejemplo 1. Ejemplo 7: 7- [ ( 6-metil-piridin-2-ilamino) - ( 4-trifluorometil-fenil ) -metil] -quinolin-8-ol El compuesto del título se prepara tanto por el método A como por el método B presentado para el compuesto del Ejemplo 1 con el cambio de que se utiliza 4-trifluorometil benzaldehído (Sigma) , y 2-amino-6-picolina y 8-hidroxi-quinolina como materiales iniciales. Producto obtenido (método B) : C23H18 F3N3O (p.m. : 409.1); (229 mg, 32.5%); p.f.: 136-138 °C; CLAR (CH3CN/H20 70:30 Phenomenex C18 254 nm) : Tr = 10.18 min.
Ejemplo 8: 7- [ (4-metil-piridin-2-ilamino) - (4-trifluorometilfenil) -metil] -quinolin-8-ol Se prepara el compuesto del título por el método B presentado por el compuesto del Ejemplo 1 con el cambio de que se utilizan como materiales iniciales 2-amino-4-metil-piridina (Molar) , 4-trifluorometil-benzaldehido (Sigma) y 8-hidroxi-quinolina (Sigma) . Producto obtenido: 23H18 3N3O ; (p.m. : 409.1); rendimiento: 230 mg, (29.6%) p.f.: 104-107°C; CLAR (CH3CN/H20 70:30 Phenomenex C18 282 nm) : Tr = 7.61 min. RMN XH 8 (DMSO) d 2.18 (3H, s, CH3) , 6.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.44 (1H, s, NH) , 6.49 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.39 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.49-7.54 (1H, m) ; 7.58 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 7.63 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7 .9 Hz), 7.85 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.03-8.08 (1H, m) , 8.12 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 8.27 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.81-8.86 (1H, m) ; RMN 13C 8 (DMSO) d 23.5 (CH3), 51.8 (NHCH) , 109.5 (CH) , 117.6 (CH) , 121.8 (CH), 124.5 (Cq) , 125.1 (CH) , 125.6 (2xCH) , 126.8 (CH) , 127.7 (2xCH), 127.8 (Cq) , 130.1 (CH) , 134.7 (Cq) , 136.1 (CH) , 138.1 (Cq), 148.2 (Cq) , 148.5 (CH) , 149.6 (Cq) , 157.7 (CH) , 161.6 (Cq), 166.3 (Cq) .
Ejemplo 9: 2- ( (4-metilpirimidin-2-ilamino) (4-nitrofenil)metil) fenol Se prepara el compuesto del titulo por el método B presentado para el compuesto del Ejemplo 1 con el cambio de que se utilizan 2-amino-4-metil-pirimidina (Sigma) , 4-nitro-benzaldehido y 8-hidroxi-quinolina como materiales iniciales. Producto obtenido: C21H17N5O3, (p.m. : 387.1); rendimiento: 344 mg, (49.6%); p.f.: 136-145°C; CLAR (CH3CN/H2O 70:30 Phenomenex C18 282 nm) : Tr = 5.21 min. RMN 1H 9 (DMSO) d 2.14 (3H, s, CH3) , 6.35 (1H, d, J = 5.8 Hz) , 6.55 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.36-7.43 (2H, m) , 7.50-7.55 (1H, m) , 7.56 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 5.5 Hz) , 8.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 8.84 (s, 1H) , 10.1 (s, 1H) ; RMN 13C 9 (DMSO) d 20.6 (CH3) , 51.6 (NHCH) , 109.0 (CH) , 114.2 (CH), 117.7 (CH) , 121.9 (CH) , 123.5 (2xCH) , 124.6 (Cq), 126.7 (CH), 127.7 (Cq) , 128.2 (2xCH) , 136.1 (CH) , 138.2 (Cq) , 146.2 (Cq) , 147.1 (Cq) , 147.2 (CH) , 148.5 (CH) , 149.8, 152.0 y 157.9 (3 Cq) .
Ejemplo 10: 7- ( ( 4-metilpirimidin-2-ilamino) ( 4-(trifluorometil) fenil) metil) quinolin-8-ol Se prepara el compuesto del titulo tanto por el método A como por el método B presentados para el compuesto del Ejemplo 1, con el cambio de que se utiliza 4-trifluorometil-benzaldehido y 2-amino-4-metil-pirimidina como aldehido y fuentes de amina (Molar) . Producto obtenido (método B) , rendimiento: 1.7 g (34.8%), C22H17 F3N4O ; (p.m. : 410.1), p.f.: 144-147°C; CLAR (CH3CN/H20 70:30 Phenomenex C18 254 nm) : Tr = 7.75 min. RMN 2H 10 (DMSO) d 2.24 (3H, s, CH3), 6.49 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.07 (1H, d, J = 9.0 Hz, NHCH) ) , 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49-7.55 (1H, m) , 7.58 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.64 (2H, d, J = 7.9 Hz) , 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 8.83 (1H, s) , 10.08 (1H, s amplio) .
RMN 13C 10 (D SO) d 23.6 (CH3) , 51.7 (NHCH) , 110.4 (CH) , 117.6 (CH) , 121.8 (CH) , 124.6 (Cq) , 125.2 (2xCH) , 126.8 (CH), 127.2 (Cq) , 127.4 (Cq) , 127.7 (Cq) , 127.8 (2xCH), 136.1 (CH), 138.1 (Cq) , 148.2 (Cq) , 148.4 (CH) , 149.8, 149.6, 161.6 y 167.6 (4 Cq) .
Ejemplo 11: 7- [ (2-hidroxifenil) - ( 4-metil-pirimidin-2-ilamino) -metil] -quinolin-8-ol El compuesto del título se prepara por el método B presentado para el compuesto del Ejemplo 1 con el cambio de que se utiliza 2-hidroxi-benzaldehído (molar) y 2-amino-4-metil-pirimidina (Sigma) como los materiales iniciales. El producto precipita, rendimiento: 45 mg; C21H18N4O2; (p.m. : 358.1) .
RMN JH 11 (DMSO) d 2.21 (3H, s, CH3) , 6.39-6.46 (2H, m) , 6.69 (1H, t, J = 6.4 Hz) , 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44-7.51 (2H, m) , 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.79 (1H, s amplio), 9.47 (1H, s amplio, OH) 9.80 (1H, s amplio, OH).
Ejemplo 12: 7- [ ( 4-isopropoxifenil) - ( 6-metil-piridin-2-ilamino) -metil] -quinolin-8-ol El compuesto del titulo se prepara por el método B presentado para el compuesto del ejemplo 1 con el cambio de que se utiliza 4-isopropil-oxi-benzaldehido (molar) como el componente aldehido. El producto se purifica por cromatografía en columna, 25H25N3O2; (M +1: 399.2), rendimiento 135 mg, (63.1%), p . f .: 132-13 °C, CLAR (CH3CN/H20 70: 30 Phenomenex C18 282 nm) : Tr = 9.23 min.
Ejemplo 13: 7- [ ( 2-hidroxifenil ) - ( 6-metil-piridin-2-ilamino) -metil] -quinolin-8-ol El compuesto del titulo se prepara por el método B presentado para el compuesto del ejemplo 1 con el cambio de que la reacción se lleve a cabo con salicilaldehido (molar), 2-amino-6-picolina (1 equivalente) y 8-hidroxi-quinolina (0.6 equivalentes) como materiales iniciales. Precipitación de producto; C22H19N3O2; (P.M.: 357.1), rendimiento, 1.6 g, (50.9%); p.f.: 189-191°C; CLAR (CH3CN/H2O 70:30 Phenomenex C18 282 nm) : Tr = 5.05 min.
RMN XH 13 (DMSO) d 2.23 (3H, s), 6.34 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.69 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.80 (2H, m) , 7.02 (2H, m) , 7.18 (1H, d, J = 6.2 Hz) , 7.25 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 7.42-7.54 (1H, m) , 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 8.25 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.80 (1H, s) , 9.85 (1H, s) RMN 13C (DMSO) d 23.9 (CH3), 47.8 (CHNH) , 111.1 (CH), 115.7 (CH), 116.7 (CH) , 118.7 (CH) , 121.5 (CH) , 125.3 (Cq), 127.2 (CH), 127.4 (Cq) , 127.8 (CH) , 128.3 (CH) , 129.2 (Cq) , 135.9 (CH) , 137.5 (CH) , 138.2 (Cq) , 148.1 (CH) , 149.7, 155.1, 155.6 y 157.6 (4 x Cq) .
Ejemplo 14: 7- [ (4-fluorofenil) - (pirrolidin-l-il) metil] -quinolin-8-ol C20H19FN2O; (P. M. : 322.2) El compuesto del titulo se prepara por el método TA del ejemplo 1.
Ejemplo 15: 7 { [ ( 5-metil-l , 2-oxazol-3-il ) amino] ( 3-nitrofenil ) metil } quinolin-8-ol C2oHi6N404; (P. . : 376.1) El compuesto del titulo se prepara por el método A del ejemplo 1.
Ejemplo 16: 7- ( ( 6-metilpiridin-2-ilamino) ( 3, 4-difluorofenil) metil) quinolin-8-ol El compuesto del titulo se prepara por el método B presentado para el compuesto del ejemplo 1 con el cambio de que 3, -difluorobenzaldehido se hace reaccionar con 2-amino-6-picolina y 8-hidroxi-quinolina . Precipita un polvo blanco, C22H17F2N30, (P. M. : 377.1); rendimiento: 275 mg (53.3%), p.f.: 162-165°C; CLAR (CH3CN/H20 70: 30 Phenomenex C18 282 nm) : 7.97 min.
Ejemplo 17: 7- ( ( 6-metilpiridin-2-ilamino) ( 3-(trifluorometilfenil) metil) quinolin-8-ol Se prepara el compuesto del titulo por el método B presentado para el compuesto del ejemplo 1 con un rendimiento mayor. Precipita un polvo blanco, C23H18F3N3O (P. M. : 409.1); rendimiento: 356 mg, 57.3%, p.f.: 140-143°C, CLAR (MeOH/H20 80: 20 Phenomenex C18 254 nm) : 10.21 min.
Ejemplo 18: 7- [ ( 4 , 6-dimetil-pirimidin-2-ilamino) - (4-trifluorometil-fenil) -metil] -quinolin-8-ol El compuesto del titulo se prepara por el método B presentado para el compuesto del ejemplo 1 con un rendimiento mayor. Precipita un polvo blanco; C23H19F3N4O ; (P. M. : 424.2); rendimiento: 255 mg, (54.6%).
Ejemplo 19: 7- [ ( 6-metil-piridin-2-ilamino) -piridin-2-il-metil] -quinolin-8-ol Se prepara el compuesto del titulo por el método B presentado para el compuesto del ejemplo 1. Precipita un polvo amarillo-blanco, C21H18N4O (P. M. : 342.2); rendimiento: 1.2 g, (70.5%). p.f.: 155-157°C.
Ejemplo 20: 7- [ ( 5-fluoro-piridin-2-ilamino) - piridin-2-il-metil ] -quinolin-8-ol El compuesto del titulo se prepara por el método B presentado para el compuesto del ejemplo 1. Polvo de color hueso, purificado por cromatografía en columna. C2oHi5FN40; (E : 346.1), rendimiento 45 mg, (18.4%), p.f.: 165-168 °C, CLAR (CH3CN/H20 70: 30 Phenomenex C18 282 nm) : 4.44 MIN.
Ejemplo 21: 7- [ ( 5-cloro-piridin-2-ilamino) - piridin-2-il-metil] -quinolin-8-ol Se prepara el compuesto del titulo por el método B presentado para el compuesto del ejemplo 1; 2-amino-5-cloro-piridina, 2-piridina-carboxaldehído y 8-hidroxi-quinolina se utilizan en la reacción; la mezcla de reacción se calienta a 60°C durante 3 días. Polvo griseaso-blanco, el producto se purifica por cromatografía en columna, C20H15C1N40; (P. . : 362.1); rendimiento: 55 mg, (23.7%), p.f.: 160-162°C, CLAR (CH3CN/H20 70: 30 Phenomenex C18 282 nm) : 5.69 min .
Ejemplo 22: 7- [ (5-metil-6-nitro-piridin-2-ilamino) - ( -trifluorometil-fenil ) -metil] -quinolin-8-ol Se prepara el compuesto del título por el método B presentado para el compuesto del ejemplo 1 con el cambio de que se utiliza 2-amino-5-metil-6-nitro-piridina, 4-trifluorometil-benzaldehído y 8-hidroxi-quinolina y la mezcla de reacción se calienta a 60 °C durante 7 días.
Polvo amarillento blanco. C23Hi7F3N4C>3; (P. M. : 454.1), rendimiento: 26 mg, (10%). p.f. > 300°C, CLAR (CH3CN/H20 70: 30 Phenomenex C18 282 nm) : Tr = 5.60 min.
Ejemplo 23: 7- [ (3-hidroxi-fenil) - (6-metil-piridin-2-ilamino) -metil] -quinolin-8-ol El compuesto del título se prepara por el método B presentado para el compuesto del ejemplo 1 con el cambio de que el 3-hidroxi-benzaldehído se hace reaccionar con 2-metil-6-picolina y 8-hidroxi-quinolina. Polvo blanco, purificado por cromatografía en columna. C22H19 3O2; (P. M. : 357.2); rendimiento: 211 mg (80.2%). p.f.: 187-189°C, CLAR (CH3CN/H2O 70: 30 Phenomenex C18 282 nm) : Tr = 3.97 min.
EJEMPLOS BIOLOGICOS Ejemplo 24: Inhibición de actividades de metaloproteinasa de matriz 2 (MMP-2, gelatinasa de 72 kDa) y metaloproteinasa de matriz 9 ( P-9, gelatinasa de 92 kDa) por 7- ( ( 6-metilpiridin-2-ilamino) ( 4-nitrofenil)metil) quinolin-8-ol Se hacen crecer células miocardicas embriónicas de rata H9C2 (de ATCC, Rockville, MD, Estados Unidos) en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene suero bovino 10%, L-glutamina 4 mM (Sigma-Aldrich, Hungría) , 100 Ul/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina. A la muestra de sobrenadante de H9C2 se le agrega antes de electroforesis 30 µ? del compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 ( 7- ( ( 6-metilpiridin-2-ilamino) ( 4-nitrofenil)metil) quinolin-8-ol) a partir de una solución concentrada que contiene 30 mM de DMSO (dilución 1000 veces) antes de electroforesis . Al control que no contiene DMSO se agrega el compuesto de acuerdo con el ejemplo 1. Después de electroforesis el gel se corta en dos mitades posterior a renaturalización; una mitad se incuba de manera tal que 30 µ? del compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 se agregan al mismo a la concentración final mientras que la segunda mitad (control) se incuba sin el mismo. El compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 inhibe completamente la gelatinasa de 72 kDa (MMP-2) si la sustancia está presente durante la incubación. Inhibe la gelatinasa de 92 kDa (MMP-9) también pero en menor grado que a la gelatinasa de 72 kDa.
MMP-9 y MMP-2 contribuyen a la muerte celular de endotelio mediada por caspasa después de reoxigenación por hipoxia vía destrucción de las interacciones de matriz celular y la señal de integrina homeostática . Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 reducen significativamente la actividad de caspasa-3 y disminuyen la muerte de células endoteliales (Lee et al., 2004).
Ejemplo 25: El compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 (7- ( ( 6-metilpiridin-2-ilamino) ( 4-nitrofenil)metil) quinolin-8-ol) reduce el daño por reperfusión después de transplante cardiaco Se realiza un modelo de experimento de transplante cardiaco heterotrópico de manera como se ha descrito anteriormente (Poly (ADP-Ribose) ; la inhibición de polimerasa reduce el daño por reperfusión que produce después de transplante de corazón (Szabó et al. 2002). Brevemente: los corazones donadores se transplantan desde ratas Lewis. Después de protección isquémica realizada a 4°C durante 1 hora los corazones se implantan intraabdominalmente por medio de anastomosis de la aorta y la arteria pulmonar del corazón donador con la aorta abdominal o vena cava de rata receptora. El cuidado de todos los animales se realiza por personas adiestradas con los requerimientos de "Principies of Laboratory Animal Care" (principios para el cuidado de animales de laboratorio) ; de la National Society of Medical Research y la Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis (guia para el cuidado y uso de animales de laboratorio) preparada por la National Academy of Sciences; editor: National Institutes of Health (NIH Publicación No. 86-23, revisado en 1996) .
Las mediciones funcionales del transplante se llevan a cabo como sigue: se miden la presión sistólica ventricular izquierda (LVSP) , presión diastólica final ventricular .izquierda (LVEDP) , velocidad del cambio de la presión sanguínea (dP/dt) y constante de tiempo de relajación (TE) por medio de un micromanómetro (Millar Instruments, INC.), con diferentes LV utilizando un globo intraventricular . Se mide el flujo sanguíneo coronario total (CBF) en la aorta donadora con una muestra de flujo ultrasónico perivascular . Después de determinación de los valores iniciales, se agregan directamente el vasodilatador dependiente de endotelio acetilcolina (ACH, 1 nmol/1, 0.2 mi) y bradicinina (BK, 0.1 nmol/1, 0.2 mi) y el vasodilatador independiente de endotelio, nitroprusato de sodio (SNP, 10 nmol/1, 0.2 mi) se agregan directamente en las arterias coronarias del transplante a través de la aorta donadora. Entre las infusiones se permite que la CBF regrese al nivel de valor inicial. La respuesta del vasodilatador se expresa como el cambio de porcentaje máximo de CBF a partir de los valores iniciales.
Se estudiaron dos grupos de transplante (n = 6/en cada grupo) . Justo antes de aflojar la pinza de la aorta, una inyección lenta de solución salina común (grupo control) o el compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 (3 mg/kg) se inicia y continúa durante los primeros 5 minutos del periodo de reperfusión.
La medición de la función sistólica y diastólica en CBF en el grupo A (control) y en el grupo B (compuesto de acuerdo con el ejemplo 1) se realiza 1 hora después de la reperfusión.
Los parámetros hemodinámicos y el flujo sanguíneo del miocardio se determinan después de reperfusión durante 60 minutos. La frecuencia cardíaca y la presión de la aorta en el receptor fueron las mismas en cada grupo. La recuperación funcional sistólica fue significativamente mejor en el grupo tratado con el compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 en comparación con los valores control. La LVSP y dP/dt positiva pico fueron significativamente mayores (P = 0.05) en el grupo tratado con el compuesto de acuerdo con el ejemplo 1.
Las curvas de función cardíaca sistólica en el grupo tratado con el compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 muestran una deriva significativa a la izquierda en comparación con el grupo tratado con el portador (figura la y figura Ib) . La LVEDP no mostró valores de cambio entre los grupos. Las curvas de cooperación diastólica (relación de presión diastólica final - volumen) fueron similares en cada grupo (figura le).
Ejemplo 26: Tratamientos con compuestos que tiene la fórmula general (I) evitan la muerte celular causada por peróxido de hidrógeno in vitro en células cardiacas, neuronales y hepáticas Las células de miocardio embriónico de rata H9c2 (ATCC, Rockville, MD, USA) se hacen crecer en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene suero bovino 10%, L-glutamina 4 mM (Sigma-Aldrich, Hungría), 100 Ul/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina. Las células se colocan en placas de microtitulación de 96 pozos (10 000 células/pozo) y después de 24 horas se tratan con una solución de H2O2 (Sigma) 1% (concentración final 0.2 mM). 30 minutos después del tratamiento diversos compuestos con la fórmula general (I) en diversas concentraciones se colocan sobre los mismos y después de 3 y 24 horas se determina la viabilidad de las células por medio de la prueba con MTT (bromuro de 3- (4, 5-dimetil-2-tiazolil ) -2, 5-difenil-2H-tetrazolio) .
Se agrega bromuro de 3- (4, 5-dimetil-2-tiazolil) -2, 5-difenil-2H-tetrazolio (MTT, Serva) a las células en 0.5 mg/ml de concentración final y se incuban a 37 °C durante 1 hora. Las células se lavan con PBS y se disuelve en isopropanol colorante de formazan. La cantidad de colorante de formazan transformada se mide por medio de un lector Powerwave (Biotek, Winooski, VT) a 570 nm; la medición de fondo es de 690 nm. La curva de calibración se obtiene de manera tal que la capacidad de las diluciones seriadas de las células para transformar MTT se mide y se calcula la cuenta de células viables utilizando el programa Gen5. Las mediciones se llevan a cabo 3 horas y 24 horas después de la exposición de cada una de las series de experimentos para el efecto de H2O2 .
Ejemplo 27: El Tratamiento con diversos compuestos que tienen la fórmula general (I) evita la muerte celular causada por peróxido de hidrógeno in vitro en células hepáticas Se hacen crecer células de hematoma humano Hep3B (ATCC, Rockville, MD, USA) 10% en medio de Eagle modificado por Dulbecco que contiene suero bovino 10%, L-glutamina 4 mM (Sigma-Aldrich, Hungría) , 100 Ul/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina. Las células se mantienen en recipientes TC de 100 mm (Orange Scientific, Bélgica) en un incubador en un espacio a 37 °C que contiene aire humidificado y CO2 5%.
Las células se colocan en placas de microtitulación de placa E (Roche) de 96 pozos pretratadas con gelatina (10 000 células/pozo) y se hacen crecer durante 16 horas. 30 minutos después del tratamiento diversos compuestos con fórmula general (I) en diversas concentraciones se colocan sobre las mismas y la viabilidad de las células se mide con un instrumento Excelligence por el método RT-CES (Roche) continuamente al determinar el índice celular medido cada 2 minutos. Los resultados se muestran en la figura 2. La curva ???" representa el control no tratado, la curva "I" representa el compuesto PJ34, un inhibidor conocido de PARP mientras que la curva "J" representa el control tratado con peróxido.
En este experimento se probaron los siguientes compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) (que indican cual curva en la figura 2 representa el efecto del compuesto dado sobre el índica el células normalizado) : 7- ( (4-nitrofenilamino) (fenil)metil) quinolin-8-ol (curva "B") , éster etílico del ácido 4- { [ ( 8-hidroxiquinolin-7-il) -fenil-metil] -amino} -benzoico (curva "C", ejemplo 3), 7- ( (4-fenilpiperazin-l-il) (tiofen-2-il ) metil ) quinolin-8-ol (curva "D") , 7- ( ( 6-metilpiridin-2-ilamino) (4-(trifluorometil) fenil) metil) quinolin-8-ol (curva "E") , 7- ( (4-fluorofenil) (tiazol-2-ilamino) metil) quinolin-8-ol (curva WF") , 7- (fenilamino-piridin-2-il-metil) -quinolin-8-ol (curva "G", ejemplo 4) y 7- [ (4-fluorofenil) - (pirrolidin-l-il ) metil] -quinolin-8-ol (curva "H", 14).
Las pruebas se realizaron con el fin de determinar el efecto citoprotector sobre células de hematoma humanas Hep3B 30 minutos después del tratamiento con H2O2. Se utiliza peróxido de hidrógeno 250 µ? en estas células. El crecimiento celular es lineal durante la aplicación de peróxido de hidrógeno. 30 minutos después del tratamiento con diversos compuestos con la fórmula general (I) de acuerdo con esta invención las pendientes de las curvas de índice celular cambiaron significativamente en base en cual efecto citoprotector diferentes de los compuestos de acuerdo con esta invención se puede establecer .
Ejemplo 28: Tratamiento con diversos compuestos que tienen la fórmula general (I) que evitan la muerte celular causada por peróxido de hidrógeno in vitro o neuronas de astrositos primarios mixtos Las células se mantienen en recipientes TC de 100 mm (Orange Scientific, Bélgica) en un incubador en un espacio a 37 °C que contiene aire humidificado y dióxido de carbono 5%. Un cultivo combinado de neuronas cerebrales de astrositos se prepara siguiendo el método de Griffin S et al (Griffin et al., 2005). Los cultivos de células se mantienen en medio esencial mínimo de Eagle que contiene suero bovino fetal 10% y 1% de solución de aminoácidos no esenciales (Sigma-Aldrich, Hungría) . Los resultados se muestran en la figura 3. La curva "K" representa el control no tratado, la curva "P" representa el control tratado con PJ34 y la curva "Q" representa el control tratado con peróxido de hidrógeno.
Las células se colocan en placas de microtitulación de placa E (Roche) de 96 pozos (10 000 células/pozo) pretratadas con gelatina, y se hacen crecer durante 16 horas. A los 5 minutos antes del tratamiento los siguientes compuestos con la fórmula general (I) de acuerdo con esta invención en concentración 5 µp? se colocaron sobre las mismas: 7- ( ( 6-metilpiridin-2-ilamino) (4-nitrofenil)metil) quinolin-8-ol (curva "L", ejemplo 1), 7- [ ( 6-metil-piridin-2-ilamino) - (4-trifluorometil-fenil) -metil] -quinolin-8-ol (curva "M", ejemplo 7), 4- ( (8-hidroxiquinolin-7-il) (4-nitrofenil)metilamino) benzoato de etilo (curva "N", ejemplo 2) y 7- ( ( 4-metilpirimidin-2-ilamino) (4- (trifluorometil) fenil)metil) quinolin-8-ol (curva "O", ej emplo 10 ) .
Posteriormente se midió la viabilidad de las células con un instrumento Excelligence por el método RT-CES (Roche) continuamente al determinar el índice celular medido cada 2 minutos. El tratamiento comienza con la adición de H202 100 µ? lo que provoca la destrucción de 90% de las células totales en el pozo control que no contiene un compuesto con la fórmula general (I).
Ejemplo 29: Efecto del compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 (7- ( ( 6-metilpiridin-2-ilamino) (4-nitrofenil)metil) quinolin-8-ol) en el compartimiento de ratas ANIMALES DE PRUEBA Se utilizaron como animales de prueba ratas Wistar que se recibieron de Charles River Laboratories (Budapest, Hungría) . Ratas de aproximadamente 2 meses se utilizaron (200-300 g de peso corporal) . LOs animales se acondicionaron durante aproximadamente 1 semana. Los animales recibieron alimento de laboratorio estándar (Charles River laboratories , Budapest, Hungría) y agua corriente libremente. La temperatura y humedad se mantuvieron a 33 ± 2°C y 60 ± 10%, respectivamente. Las ratas se mantuvieron en grupos de 5 en jaulas Makrolon de 45 x 35 x 25 cm. Se utilizaron ciclos de día/noche de 12 horas; la luz se apagaba a las 19:00. Los experimentos se llevaron a cabo en el periodo diurno. Los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con la European Communities Council Directive (directivo del consejo de comunidad Europea) del 24 de noviembre de 1986 (86/609/EEC, de acuerdo con el control y aprobación del Animal Welfare Committee (comité de bienestar animal) del Institute of Experimental Medicine (Instituto de Medicina Experimental) ) .
Ejemplo 29.1: Verificación del efecto inhibidor de ansiedad del compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 por la prueba de laberinto elevado en cruz Prueba de laberinto elevado en cruz Una caja de metal negra se utiliza para la prueba de laberinto elevado en cruz. Los tamaños del equipo son los siguientes: longitud del brazo: 40 cm, anchura del brazo: 12 cm, altura del brazo: 30 cm y altura de la plataforma: 70 cm. Los brazos abiertos están rodeados por salientes de 0.5 cm. La prueba se lleva a cabo de acuerdo con la siguiente publicación: Pellow et al., 1985.
En las primeras horas de la fase diurna, a las ratas se les trata con el portador, el compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 (2 mg/kg) , el compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 (8 mg/kg) y clordiazepoxido (8 mg/kg) (n = 10 en cada grupo) . Esta dosis de clordiazepoxido reduce confiablemente la ansiedad en esta prueba anteriormente. A las 2 horas después del tratamiento a los animales se les coloca en el centro del equipo con sus cabezas dirigidas hacia el brazo cerrado. El tiempo de exposición es de 5 minutos. Las entradas a los brazos cerrados son indicadores de actividad locomotriz mientras que el uso de los brazos abiertos es indicador del grado de ansiedad. El uso del brazo abierto se caracteriza por dos variables: porcentaje compartido de tiempo transcurrido en los brazos abiertos y porcentaje de frecuencia de entradas a los brazos abiertos (100 x entradas a los brazos abiertos/entradas totales a los brazos) (Pellow et al., 1985; Hogg, 1996).
Los resultados se muestran en la figura 4. En la figura "ejemplo 1" se refiere al compuesto de acuerdo con el ejemplo 1, CDP se refiere a clordiazepoxido.
Ejemplo 29.2: Efecto del compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 sobre la depresión Prueba de nado forzado Se obliga a ratas a nadar dos veces como se describe en la siguiente publicación: Porsolt et al., 1978. En el primer día cada rata se coloca en un cilindro de vidrio de 15 cm de ancho y 35 cm de alto llenado con agua a 30 cm. En el baño de agua la profundidad de las colas de las ratas no toca el fondo del cilindro. La temperatura del agua es 24 ± 0.5°C. En el día siguiente los animales son tratados con el portador, 2 mg/kg del compuesto de acuerdo con el ejemplo 1, 8 mg/kg del compuesto de acuerdo con el ejemplo 1 y 30 mg/kg de imipramina. Con esta dosis de imipramina se reduce de manera confiable la flotación en los experimentos previos; en esta prueba es la característica principal del comportamiento similar a depresión. Después de un período de prueba de 2 horas se obliga a las ratas a nadar nuevamente durante 5 min. Se registra el comportamiento de los animales con una cámara de video que se localiza a dos metros de los cilindros. Se registran los siguientes factores de comportamiento: (los animales intentan abandonar el cilindro trepando por las paredes) ; nado (nadando alrededor en el cilindro) y flotando (los animales realizan únicamente los movimientos necesarios para mantener su cabeza por encima del agua) . El tiempo de flotación indica el grado de comportamiento similar a depresión en esta prueba.
Los resultados se muestran en la figura 5. En la figura "figura 1" hace referencia el compuesto de acuerdo con el ejemplo 1.
Ejemplo 30: Efecto citotóxico de los compuestos de acuerdo con la invención sobre diversas líneas de células tumorales En nuestra experimento se utilizaron cultivos de células HepG2 y Hep3B (carcinoma hepatocelular humano) , SUM149PT (tumor de mama humano), K562 (leucemia eritroblastica humana) , U87 (glioma humano) , CCRF-CEM (leucemia humana) ; estas células se hacen crecer en los siguientes medios: U87, CCRF-CEM: medio de Eagle modificado por Dulbecco (D-MEM) (alto en glucosa) (Gibco BRL, Carlsbad, CA, Estados Unidos) , penicilina (50 Ul/ml-estreptomicina (50 mg/ml), suero bovino fetal 10%).
Mezcla 1:1 de HepG2, Hep3B, SUM149PT: medio de Eagle modificado por Dulbecco (D-MEM) (alto en glucosa) (Gibco BRL, Carlsbad, CA, Estados Unidos) , y mezcla nutriente F-12 Ham (Sigma, St. Louis, MO, Estados Unidos), penicilina (50 Ul/ml ) -estreptomicina (50 mg/ml), suero bovino fetal 10%.
CCRF-CEM: medio RPMI 1640 (Gibco BRL, Carlsbad, CA, Estados Unidos), penicilina (50 UI/ml-estreptomicina (50 mg/ml), suero bovino fetal 10%).
Las células se colocan en placas de microtitulación de 96 pozos (10 000 células/pozo) y después de 24 horas las células se incuban con diversas sustancias. Después de incubación se lleva a cabo la prueba de MTS (3-( , 5-dimetiltiazol-2-il ) -5- ( 3-carboximetoxifenil ) -2- ( -sulfofenil) -2H-tetrazolio) (Promega, Madison, WI, Estados Unidos) agregando a la misma una concentración final de 0.5 mg/ml a las células con las cuales - después se incuban a 37 °C durante 1 hora. Las células se lavan con PBS y se disuelve el colorante formazan en isopropanol. La cantidad de colorante formazan transformado se mide por medio de un lector Powerwave (Biotek, Winooski, VT) a 570 nm; medición de fondo, 690 nm. La curva de calibración se obtiene de manera tal que la capacidad de las diluciones seriadas de las células para transformar MTS se mide y la cuenta de células viables se calcula utilizando el software Gen5.
En la tabla 1 se muestran los resultados del experimento con diversas células. En la tabla se presentan los valores CE50 de cada sustancia (la concentración en donde la mitad de las células mueren en base en los resultados de la prueba MTS) .
Se puede observar bien que los compuestos de acuerdo con la presente invención presentan efectos citotóxicos sobre diversas lineas de células tumorales.
TABLA 1 : Efecto citoestático de diversos derivados de cpiinolina sobre diversas lineas de células tumorales (Tabla 1, continuación) REFERENCIAS Betti, 1900: Betti, M . Gazz. Chim. Ital. 1900, 30 II, 301; Betti, 1903: Betti, M . Gazz. Chim. Ital. 1903, 33 II, 2; Britton et al., 2002: Britton RS, Leicester KL, Bacon BR. Iron toxicity and chelation therapy. Int J Hematol. 2002 Oct; 76 (3) : 219-228; Duprez et al., 2009: Duprez L, Wirawan E, Vanden Berghe T, Vandenabeele P. Major cell death pathways at a glance. microbes Infect. 2009 Nov; 11 (13) : 1050-1062; Degterev és Yuan, 2008: Degterev A, Yuan J. Expansión and evolution of cell death programmes . Nat Rev Mol Cell Biol. 2008 May; 9(5) :378-390; Frederickson et al., 2005: Nature Reviews Neuroscience, Vol.6, 449-462; Gero et al., 2007: Gero D, Módis K, Nagy N, Szoleczky P, Tóth ZD, Dormán G, Szabó C. Oxidant-induced cardiomyocyte injury: identification of the cytoprotective effect of a dopamine 1 receptor agonist using a cell-based high-throughput assay. Int J Mol Med. 2007 Nov; 20(5) : 749-761; Griffin et al., 2005: Griffin S, Clark JB és Canevari L: J Neurochem 95: 1015-1022, 2005, Hogg, 1996: Hogg S. A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety. Pharmacol Biochem Behav. 1996 May; 54(l):21-30; Idris et al., 2008: Idriss NK, Blann AD, Lip GY. Hemoxygenase-1 in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2008 Sep 16; 52(12): 971-978.
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Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos de la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, fórmula en la cual Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heterociclico en donde los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos en posición orto, meta o para con 1, 2, 3 ó 4 grupos que retiran electrones o grupos que donan electrones R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heterociclico en donde los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno; R3 representa un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heterociclico en donde los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos en posición orto, meta o para con 1, 2, 3 ó 4 grupos que retiran electrones o grupos que donan electrones; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o cualquier grupo funcional ácido; n es 1 ó 2.
2. Compuestos de la fórmula general (I) como se describe en la reivindicación 1, en donde Ri representa un grupo sustituido con un grupo que retira electrones en posición para, o un grupo sustituido con un grupo que retira electrones en posición meta, o el grupo anterior sustituido con un grupo donador de electrones en posición orto, meta o para; o Ri representa un grupo sustituido doble con grupos que retiran electrones en posiciones meta y para; o Ri representa un grupo sustituido doble con grupos que retiran electrones en posición orto y para; o Ri representa un grupo heterocíclico no sustituido o sustituido; R3 representa un grupo aromático sustituido con un grupo que retira electrones en posición para; o R3 representa un grupo heteroaromático o alicíclico no sustituido o sustituido con un grupo alquilo y/o grupos que retiran electrones en posición orto, meta o para; R2 y R4 representan un átomo de hidrógeno; y n es 1.
3. Compuestos de la fórmula general (I) como se describe en la reivindicación 1 ó 2, en donde Ri representa un grupo fenilo, opcionalmente con sustitución sencilla o doble con un grupo nitro, un grupo trifluorometilo, un grupo hidroxi, un átomo de flúor o un grupo isopropoxi; o un grupo piridilo; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un grupo fenilo opcionalmente con sustitución sencilla o doble con un grupo trifluorometilo o un grupo metoxicarbonilo o un grupo piridilo opcionalmente con sustitución sencilla o doble con un grupo metilo, un átomo de flúor, un grupo nitro o un grupo pirimidilo, pirrolidinilo u oxazolidinilo o un grupo pirazolilo; R4 representa un átomo de hidrógeno; y n es 1.
4. Los siguientes compuestos con la fórmula general ( I ) : 7- ( ( 6-metilpiridin-2-ilamino) ( -nitrofenil) metil) quinolin-8-ol; 4- ( (8-hidroxiquinolin-7-il) ( 4-nitrofenil) metilamino) benzoato de etilo; Ester etílico del ácido 4- { [ ( 8-hidroxiquinolin-7-il) -fenil-metil] -amino} -benzoico 7- (fenilamino-piridin-2-il-metil) -quinolin-8-ol; 7- [piridin-2-il- ( 4-trifluorometil-fenilamino) -metil] -quinolin-8-ol; 7- [ ( 3-metil-piridin-2-ilamino) - (4-nitro-fenil) -metil] -quinolin-8-ol; 7- [ ( 6-metil-piridin-2-ilamino) - ( 4-trifluorometil-fenil) -metil] -quinolin-8-ol ; 7- [ ( 4-metil-piridin-2-ilamino) - ( 4-trifluorometilfenil ) -metil] -quinolin-8-ol; 2- ( (4-metilpirimidin-2-ilamino) (4-nitrofenil) metil) fenol; 7- ( (4-metilpirimidin-2-ilamino) (4- ( trifluorometil) fenil) metil) quinolin-8-ol; 7- [ ( 2-hidroxifenil ) - (4-metil-pirimidin-2-ilamino) -metil] -quinolin-8-ol; 7- [ (4-isopropoxifenil) - ( 6-metil-piridin-2-ilamino) -metil] -quinolin-8-ol; 7- [ (2-hidroxifenil) - ( 6-metil-piridin-2-ilamino) -metil] -quinolin-8-ol ; 7- [ (4-fluorofenil) - (pirrolidin-l-il ) -metil] -quinolin-8-ol; 7 { [ ( 5-metil-l , 2-oxazol-3-il ) amino] (3-nitrofenil) metil} quinolin-8-ol ; 7- ( ( 6-metilpiridin-2-ilamino) (3, 4-difluorofenil) metil) quinolin-8-ol ; 7- ( ( 6-metilpiridin-2-ilamino) (3- (trifluorometilfenil ) metil) quinolin-8-ol ; 7- [ (4, 6-dimetil-pirimidin-2-ilamino) - (4-trifluorometil-fenil) -metil] -quinolin-8-ol; 7- [ ( 6-metil-piridin-2-ilamino) -piridin-2-il-metil] -quinolin-8-ol; 7- [ ( 5-fluoro-piridin-2-ilamino) -piridin-2-il-metil] -quinolin-8-ol ; 7- [ ( 5-cloro-piridin-2-ilamino) -piridin-2-il-metil] -quinolin-8-ol ; 7- [ (5-metil-6-nitro-piridin-2-ilamino) - (4- trifluorometil-fenil) -metil] -quinolin-8-ol; y 7- [ (3-hidroxi-fenil) - ( 6-metil-piridin-2-ilamino) -metil ] -quinolin-8-ol .
5. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula general (I), en donde Ri representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heterocíclico en donde los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos en posición orto, meta y/o para con 1, 2, 3 ó 4 grupos que retiran electrones o grupos que donan electrones; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heterocíclico, en donde los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halógeno;R3 representa un grupo alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo aralquilo o un grupo heterocíclico en donde los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos en posición orto, meta o para con 1, 2, 3 ó 4 grupos que retiran electrones o grupos que donan electrones; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o cualquier grupo funcional ácido; n es 1 ó 2, caracterizado porque un derivado de 8-hidroxi-quinolina de la fórmula general (II) se hace reaccionar con un compuesto oxo de la fórmula general (III) y una amina de la fórmula general (IV) R3-NH-R3, IV en donde los sustituyentes son como se definen en lo anterior y R3- se seleccionan independientemente de los significados de R3 y R3- pueden ser un átomo de hidrógeno asi como R3 y R3- se pueden conectar entre si formando una amina secundaria cíclica) y el compuesto obtenido de la fórmula general (I) opcionalmente se transforma en una sal de emisión de ácido farmacéuticamente aceptable y/o se libera de su sal.
6. Composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula general (I) o su sal formada con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y/o excipiente sólido o liquido farmacéuticamente aceptable.
7. Proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se mezcla con un portador y/o excipiente sólido o liquido inerte farmacéuticamente aceptable.
8. Proceso para el tratamiento de enfermedades asociadas con estrés neurológico y/u oxidativo, caracterizado porque una cantidad terapéuticamente eficiente de un compuesto de la fórmula general (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se administra al paciente en necesidad de tratamiento.
9. Proceso como se describe en la reivindicación 8, en donde las enfermedades asociadas con estrés neurológico y/u oxidativo se seleccionan de lo siguiente: isquemia, daño por reperfusión, trastornos cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos (que incluyen especialmente enfermedad de Alzheimer y corea de Huntington) , traumatismo, enfermedades neuropsiquiátricas (que incluyen especialmente trastornos de depresión y ansiedad) y daños hepáticas, renales y pulmonares.
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