[go: up one dir, main page]

MX2012012046A - Heteroaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos como antagonistas del receptor de vasopresina v1a. - Google Patents

Heteroaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos como antagonistas del receptor de vasopresina v1a.

Info

Publication number
MX2012012046A
MX2012012046A MX2012012046A MX2012012046A MX2012012046A MX 2012012046 A MX2012012046 A MX 2012012046A MX 2012012046 A MX2012012046 A MX 2012012046A MX 2012012046 A MX2012012046 A MX 2012012046A MX 2012012046 A MX2012012046 A MX 2012012046A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
chloro
trans
cyclohexyl
benzo
dihydro
Prior art date
Application number
MX2012012046A
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Schnider
Cosimo Dolente
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2012012046A publication Critical patent/MX2012012046A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a heteroaril-ciclo-hexil-tetraaza benzo[e]azulenos de la fórmula I en donde R1, R2 y R3 tienen los significados aquí descritos. Los compuestos de acuerdo con la invención actúan como moduladores del receptor V1a y en particular como antagonistas del receptor V1a, su elaboración, composiciones farmacéuticas que los contienen y al uso de los mismos como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos que actúan a nivel periférico y central en las condiciones de dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.

Description

HETEROARIL-CICLOHEXIL-TETRAAZABENZO [E] AZULENOS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE VASOPRESINA VIA Campo de la Invención La presente invención se refiere a heteroaril-ciclo-hexil-tetraazabenzo [e] azúlenos , que actúan como moduladores del receptor Vía y en particular como antagonistas del receptor Vía, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos.
Antecedentes de la Invención La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos que se produce principalmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. En la periferia, la vasopresina actúa como neurohormona y estimula la vasoconstricción, glucogenólisis y antidiuresis.
Se conocen tres receptores de la vasopresina, todos ellos pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteína G. El receptor Vía se expresa en el cerebro, el hígado, la musculatura lisa vascular, el pulmón, el útero y los testículos, el receptor Vlb o V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria, el receptor V2 se expresa en el riñon, en donde regula la reabsorción de agua y media los efectos antidiuréticos de la vasopresina (Robben et al., Am. J. Physiol. Renal Physiol. 291, F257-70, 2006, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and Ref . : 235847 aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Los compuestos que tienen actividad sobre el receptor V2 pueden provocar, por tanto, efectos secundarios en la homeostasis sanguínea.
El receptor de la oxitocina es relacionado con el grupo de receptores de vasopresina y media en los efectos de la neurohormona oxitocina en el cerebro y en la periferia. Se cree que la oxitocina tiene efectos ansiolíticos centrales (Neumann (2008) J. Neuroendocrinol . 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males"). El antagonismo del receptor central de oxitocina podría conducir, por lo tanto, a efectos ansiogénicos , que se consideran efectos secundarios no deseados .
En el cerebro, la vasopresina actúa como neuromodulator y su efecto se eleva en la amígdala durante el estrés (Ebner et al., (2002) Eur. J. Neurosci. 15, 384-8, "Forced swimming triggers vasopressin reléase within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats") . Se sabe que los acontecimientos estresantes de la vida pueden disparar una depresión y ansiedad importantes (Kendler et al. (2003) Arch. Gen. Psychiatry 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety" ) y que los dos tienen una comorbididad muy elevada, en la que la ansiedad suele preceder a una depresión importante (Regier et al. (1998) Br. J. Psychiatry, supl . 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"). El receptor Vía se expresa ampliamente en el cerebro y en particular en las zonas de limbo, tales como la amígdala, el septo lateral o el hipocampo, que desempeñan un papel importante en la regulación de la ansiedad. Es cierto que los ratones "knock-out" de Vía presentan una reducción del comportamiento de ansiedad en el ensayo plus-maze, de campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky et al. (2004) Neuropsychopharmacology 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in ánxiety-like behavior in vasopressin Vía receptor knockout mice") . La regulación decreciente del receptor Vía aplicando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo produce también una reducción del comportamiento ansioso (Landgraf et al. (1995) Regul . Pept . 59, 229-39, "VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats" ) . La vasopresina o el receptor Vía intervienen también en otros trastornos neuropsicológicos : los estudios genéticos recientes han asociado el polimorfismo de secuencia del promotor del receptor Vía humano con los trastornos del espectro autista (Yirmiya et al. (2006) 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin la receptor (AVPRla) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), se ha constatado que la administración intranasal de la vasopresina influye en la agresión de machos humanos (Thompson et al. (2004). Psychoneuroendocrinology 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication" ) y se ha comprobado que los niveles de vasopresina son elevados en pacientes esquizofrénicos (Raskind et al. (1987). Biol . Psychiatry 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normáis and acute schizophrenic patients") y en pacientes que sufren un trastorno obsesivo-compulsivo (Altemus et al., Arch. Gen. Psychiatry 49, 9-20, 1992, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder") .
El receptor Vía media también en los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro regulando desde una posición central la presión sanguínea y las pulsaciones del corazón en el núcleo del tracto solitario (Michelini y Morris, Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, 1999, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). En la periferia, este receptor induce la contracción de la musculatura lisa vascular y la inhibición crónica del receptor Vía mejora los parámetros hemodinámicos en las ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven et al., Eur. J. Pharmacol . 449, 135-41, 2002, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"). Por consiguiente, se espera que sean ventajosos los antagonistas Vía, que tienen una mejor penetración a través de la barrera hematoencefálica .
Se ha demostrado en un estudio clínico que un antagonista del receptor de la vasopresina Vía es eficaz para reducir la dismenorrea (Brouard et al., Bjog. 107, 614-9, 2000, "Effect of SR49059, an orally active Vía vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea" ) . Los antagonistas del receptor Vía se han empleado también para el tratamiento de la disfunción sexual femenina (Aughton et al., Br. J. Pharmacol. doi : 10.1038/bjp.2008.253 , 2008, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro") . En un estudio reciente se ha sugerido que los receptores Vía desempeñan un papel terapéutico tanto en la disfunción eréctil como en la eyaculación precoz (Gupta et al., Br. J. Pharmacol. 155, 118-26, 2008, "Oxytocin-induced contractions ithin rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors").
Sumario de la Invención La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I útiles para actuar a nivel periférico y central en estados patológicos de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.
En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que R1, R2 y R3 tienen los significados aquí descritos.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona compuestos que actúan como moduladores de receptor de Vía y en particular como antagonistas del receptor Vía. Otro objeto de la invención consiste en proporcionar inhibidores selectivos del receptor Vía, porque se espera que la selectividad aporte un potencial bajo de provocar efectos secundarios no deseados, producidos fuera del objetivo, como los que ya se han mencionado antes.
Estos antagonistas de la Vía son útiles como agentes terapéuticos que actúan a nivel periférico y central en estados patológicos tales como la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo. Las indicaciones relativas a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y comportamiento agresivo.
La actividad sobre Vía puede detectarse del modo descrito en la sección experimental.
Las siguientes definiciones de los términos generales empleados para la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Como se utiliza aquí, el término "alquilo Ci-6" , solo o en combinación con otros grupos, se emplea para indicar un radical hidrocarburo que es lineal o ramificado, que tiene una ramificación simple o múltiple, en donde el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo (Me) , etilo (Et) , propilo, isopropilo (i-propilo) , n-butilo, i-butilo (iso-butilo) , 2-butilo (sec-butilo) , t-butilo (tert-butilo) y similares. Los grupos alquilo particulares son grupos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Más particular son metilo, etilo e isopropilo.
El término "alcoxi Ci-6" , solo o en combinación con otros grupos, indica un grupo -0-R' , en el que R' es alquilo Ci-6 ya definido antes, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, tert-butoxi y similares. Los grupos alcoxi especiales son grupos que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. Lo, más particular es metoxi .
El término "anillo heteroarilo de 6 miembros", solo o en combinación con otros grupos, indica un grupo aromático monocíclico, que contiene un solo anillo de 6 miembros y contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos , elegidos con independencia entre O, S y N. Los anillos heteroarilo individuales preferidos de 6 miembros tienen 1 ó 2 N. Los ejemplos incluyen al piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazinilo, oxazinilo y similares. Los anillos individuales preferidos de 6 miembros son el piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo. Los "anillos heteroarilo de 6 miembros" específicos están unidos a través de un átomo de carbono a la fracción ciclohexilo. Los ejemplos son el piridin-2-ilo, piridin-3 -ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, piridazin-2-ilo y piridazin-3-ilo.
El término "cicloalquilo" indica un anillo carbonado de 3 a 8 miembros, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Son especialmente preferidos los grupos cicloalquilo que tienen 3, 4, 5 ó 6 miembros en el anillo carbonado. Es específico el ciclobutilo .
El término "heterociclilo" indica un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, que contiene por lo menos un heteroátomo, por ejemplo N, O o S, el número de átomos de N es de 0, 1, 2 ó 3 y el número de átomos de 0 y S es en cada caso de 0, 1 ó 2. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo y similares.
El término "ciano" indica un grupo -CN.
El término "hidroxi" indica un grupo -OH.
El término "oxo" indica un grupo =0.
El término "Boc" indica un grupo -C (0) OC (CH3) 3.
El término "S (O) 2-alquilo Ci-6" indica un "alquilo Ci-6" ya definido antes, unido mediante un grupo -S(0)2-.
El término "C (0) -alquilo d-6" indica un "alquilo Ci-6" ya definido antes, unido mediante un grupo -C(=0)-.
El término "C (O) O^alquilo Ci-6" indica un "alquilo C1-6" ya definido antes, unido mediante un grupo -C(=0)0-.
El término "halógeno" , solo o en combinación con otros grupos, indica cloro (Cl) , yodo (I), flúor (F) o bromo (Br) .
Los halógenos específicos son F y Cl, en especial el Cl .
El término "halógeno-alquilo Ci-6" , solo o en combinación con otros grupos, indica un grupo alquilo Ci-6 sustituido por uno o más halógenos, en particular flúor (en este caso, fluor-alquilo d-6) , por ejemplo los grupos siguientes: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CHF2CF2 y similares. Es particular el CF3.
El término "hidroxi-alquilo Ci-S", solo o en combinación con otros grupos, indica un grupo alquilo Ci-e sustituido por uno o más hidroxi, por ejemplo los grupos siguientes: -CH20H, -CH2CH2OH y similares. Es particular -CH2CH20H.
El término "halógeno-alcoxi Ci-6" , solo o en combinación con otros grupos, indica un grupo alcoxi C1-6 ya definido antes, sustituido por uno o varios halógenos, ya definidos antes, en particular F (en este caso, fluor-alcoxi C1-6) , por ejemplo el grupo siguientes: CF3-CH2-0-.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica las sales apropiadas para el contacto con los tejidos de humanos y de animales sin toxicidad, irritación ni respuesta alérgica indebidas ni otros perjuicios similares. Los ejemplos de sales apropiadas de ácidos inorgánicos y orgánicos son, pero sin limitarse a ellas, las sales del ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido . cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoracético y similares. Son especiales el ácido clorhídrico y ácido fórmico. Las "sales farmacéuticamente aceptables" específicas son el monoclorhidrato, diclorhidrato y formato.
Los términos "portador f rmacéuticamente aceptable" y "sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable" indican portadores y sustancias auxiliares, tales como diluyentes o excipientes, que son compatibles con los demás ingredientes de la formulación.
El término "composición farmacéutica" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en cantidades o proporciones predeterminadas, así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Abarca en particular un producto que contiene uno o más ingredientes activos y un portador opcional que comprende ingredientes inertes, así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente de la combinación, formación de complejos o de agregados de dos o más ingredientes o de la disociación de uno o más ingredientes o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más ingredientes.
El término "inhibidor" indica un compuesto que compite con, reduce o impide la unión de un ligando concreto con un receptor particular o que reduce o impide la inhibición de una función de una proteína concreta.
El término "concentración inhibidora semimáxima" (IC50) indica la concentración de un compuesto particular que se requiere para obtener una inhibición del 50 % de un proceso biológico "±n vitro". Los valores IC50 pueden convertirse en valores logarítmicos pIC50 (-log IC50) , en los que los valores más altos indican una potencia exponencialmente más alta. El valor IC50 no es un valor absoluto, sino que depende de las condiciones experimentales, por ejemplo las concentraciones empleadas. El valor IC50 puede convertirse en una constante de inhibición absoluta (Ki) empleando la ecuación de Cheng-Prussoff (Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973) . El término "constante de inhibición" (Ki) indica la afinidad de fijación absoluta de un inhibidor concreto sobre un receptor. Se mide usando ensayos de inhibición de fijación y es igual a la concentración, en la que un inhibidor concreto ocuparía el 50 % del receptor si no estuviera presente ningún ligando competidor (por ejemplo un radioligando) . Los valores Ki pueden convertirse en valores logarítmicos pKi (-log Ki) , en este caso ,los valores más altos indican una potencia exponencialmente más alta .
El término "definido aquí" o "descrito aquí" referido a una variable incorpora por referencia la definición más amplia de la variable y también las definiciones preferidas, más preferidas y especialmente preferidas, si las hubiera.
Los términos "tratar" , "poner en contacto" y "reaccionar" referidos a una reacción química indican la adición o mezcla de dos o más reactivos en condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se da por supuesto que la reacción, que produce el producto indicado y/o deseado, no necesariamente lo produce directamente por la combinación de los dos reactivos que se emplean inicialmente, en este caso, pueden haber uno o más compuestos intermediarios que se tienen que producir en la mezcla, después de los cuales tiene lugar finalmente la formación del producto indicado y/o deseado.
El término "aromático" indica la idea convencional de aromaticidad definida en la bibliografía técnica, en particular en el manual IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2a edición, A.D. McNaught & A. ilkinson (coord. ) , Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997) .
El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" indica cualquier ingrediente que no tenga actividad terapéutica y que sea no tóxico, tal como desintegrantes, ligantes, rellenadores, disolventes, soluciones amortiguadoras, agentes de toxicidad, estabilizadores, antioxidantes, surfactantes o lubricantes, que se emplean para formular los productos farmacéuticos .
"Cantidad terapéuticamente eficaz" indica una cantidad que es eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de una enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto tratado.
En la siguiente tabla se recoge una enumeración de abreviaturas empleadas en este documento.
(B0C)20 pirocarbonato de di-tert-butilo (COCI) 2 (di) cloruro de oxalilo AcOH ácido acético CH2C12 diclorometano ( (CH3)3CCO)20 anhídrido trimetilacético CuCl cloruro de cobre (I) DMF dimeti1formamida D AP 4- (dimetilamino) -piridina DMSO sulfóxido de dimetilo [1,1'- (dppf)/PdCl2 bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro- paladio (II) EDTA Tetraacetato de etilenodiamino EtN3 trietilamina EtOAc acetato de etilo EtOH etanol hexafluorfosfato de 2- (7-aza-lH- HATU benzotriazol-l-il) -1,1,3,3- tetrametiluronio ácido 2- (4- (2-hidroxietil) -1- HEPES piperazinil) -etanosulfónico HF-piridina fluorhidrato de piridina H20 agua H2S04 ácido sulfúrico HPLC cromatografía de líquidos de alta eficacia KHF2 bifluoruro de potasio reactivo de 2 , 4-bis- (4-metoxifenil) -1,3,2,4-Lawesson ditiadifosfetano-2 , 4 -disulfuro MeOH metanol EM espectroscopia de masas Na2C03 carbonato de sodio NaN02 nitrito de sodio NaOEt etóxido de sodio NaOH hidróxido de sodio n-BuOH n-butanol RMN resonancia magnética nuclear PdCl2 dicloruro de paladio Pd(QAc)2 acetato de paladio Pd(PPh)3 tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) POCI3 oxicloruro de fósforo Pt02 óxido de platino (PPh)3 trifenilfosfina ARN ácido ribonucleico RT, t . amb . temperatura ambiente reacción en cadena de polimerasa con RT-PCR transcripción inversa SOCI2 cloruro de tionilo t-BuOK tert-butóxido de potasio THF tetrahidrofurano Tris tris (hidroximetil) -aminometano ZnBr2 bromuro de cinc Tabla 1 : abreviaturas r La invención proporciona además composiciones farmacéuticas, métodos de uso y métodos de preparar los compuestos mencionados previamente.
Aunque la presente invención se describe con referencia a sus modalidades específicas, debe ser entendido por las personas experimentadas en la técnica que se pueden introducir cambios y se pueden sustituir elementos por otros equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, pueden introducirse muchas modificaciones para adaptar una situación, un material, un planteamiento de cuestión, un proceso, un paso o varios pasos de un proceso concretos, al espíritu y alcance objetivos de la presente invención. Se da por supuesto que tales modificaciones están incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las modalidades individuales pueden combinarse entre sí.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, la presente invención abarca todas las formas estereoisómericas de los compuestos de la fórmula I, incluidos todos los enantiómeros y mezclas de los mismos, en este caso, sus isómeros ópticos individuales y mezclas de los mismos. Podrán estar presentes centros asimétricos adicionales, en función de la naturaleza de los diversos sustituyentes existentes en la molécula. Cada centro asimétrico producirá con independencia dos isómeros ópticos y se da por supuesto que todos los isómeros ópticos y todos los diastereómeros posibles de las mezclas y de los compuestos puros o parcialmente purificados están también incluidos dentro de esta invención. La presente invención abarca todas las formas estereoisoméricas de estos compuestos. La síntesis independiente de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas pueden realizarse por métodos ya conocidos de la técnica modificando de forma apropiada la metodología aquí descrita. La estereoquímica absoluta puede determinarse por cristalografía de rayos X de los productos cristalinos o de los compuestos intermediarios cristalinos, que se derivatizan, si fuera necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse de modo que se aislen los enantiómeros individuales. La separación puede llevarse a cabo por métodos bien conocidos en el arte previo, tal como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos con un compuesto enatioméricamente puro para formar una mezcla de diastereómeros, y posterior separación de los diastereómeros individuales por métodos estándar, como son la cristalización fraccionada o la cromatografía.
Esto se aplica en particular al grupo de cabeza (HG) heteroarilo de los compuestos de la fórmula I, es decir: en la que por lo menos los átomos de carbono 1 y 4 son átomos de carbono asimétricos y R3 podría contener además átomos de carbono asimétricos. Debe ser entendido que la presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales de los grupos de cabeza y mezclas de los mismos.
En particular, estos grupos de cabeza HG son: Además es entendido que todas las modalidades de la invención aquí descritas pueden combinarse entre sí.
En concreto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R1 se elige entre del grupo que consiste de: i) H, ii) -alquilo Ci-6, sin sustituir o sustituido con 1 a 5 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi Ci-6, iii) -S (0) 2-alquilo Ci-6, en donde el alquilo Ci-6 está sin sustituir o sustituido por 1 a 5 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi Ci_6, iv) -C (0) -alquilo Ci-6, en donde el alquilo Ci-6 está sin sustituir o sustituido por 1 a 5 sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi Ci-6, v) -C (O) O-alquilo Ci-6, en donde el alquilo Ci-6 está sin sustituir o sustituido por 1 a 5 sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi i-e; vi) cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por 1 a 5 sustituyentes elegidos individualmente entre el grupo que consiste de OH, halógeno, ciano, alquilo Ci-6 y alcoxi C1-6; vii) S(0)2- (CH2)q-NRiRii, en donde q es el número 0 ó 1, R1 y R11 con independencia .entre sí se eligen del grupo que consiste de H y alquilo Ci-6, o R1 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, 0 y S, y el heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 5 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo Ci-6 y alcoxi Ci-6, viii) - (CH2) r-NRiiiRiv/ en donde r es el número 1, 2 ó 3, R111 y R1V se eligen con independencia entre sí del grupo que consiste de H y alquilo C1-6, o R111 y R1V junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, O y S, y el heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 5 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo Ci-6 y alcoxi Ci-6, y ix) -C(0) (CH2) s-NRvRvi, en donde s es el número 1, 2 ó 3, Rv y Rvl se eligen con independencia entre sí del grupo que consiste de H y alquilo Ci-6, o Rv y Rvi junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, O y S, y el heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 5 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo ??.ß y alcoxi C1-6; R2 es halógeno; y R3 es un anillo heteroarilo de 6 miembros, sin sustituir o sustituido por 1 a 5 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano, alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, halógeno-alquilo Ci-6, halógeno-alcoxi Ci_6 e hidroxi-alquilo Ci-e; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula la, en donde R1, R2 y R3 tienen los mismos significados aquí descritos .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 se elige del grupo que consiste de i) H, ii) -alquilo Ci-6, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de halógeno y alcoxi C1-6, iii) -S (O) 2-alquilo C±.6l en donde el alquilo Ci-6 está sin sustituir, iv) -C (O) -alquilo Ci-6, en donde el alquilo Ci-S está sin sustituir o sustituido por 1 6 2 OH, v) -C (0) O-alquilo Ci-6, en donde el alquilo Ci-6 está sin sustituir; vi) cicloalquilo sin sustituir, vii) S (0) 2- (CH2) q- ^R11, en donde q es el número 0, R1 y R11 con independencia entre sí se eligen del grupo que consiste de H y alquilo Ci-6, viii) - (CH2) r-NRli:LRlv, en donde r es el número 2, R111 y R1V con independencia entre sí se eligen del grupo que consiste de H y alquilo Ci-6í y ix) -C(0) (CH2) S-NRVRV1, en donde s es el número 1, Rv y RV1 con independencia entre sí se eligen del grupo que consiste de H y alquilo Ci_6.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 se elige del grupo que consiste de i) H, ii) -alquilo C1-6/ sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de halógeno y alcoxi Ci-6, y iii) cicloalquilo sin sustituir.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 se elige del grupo que consiste de H, metilo, etilo, isopropilo, 2 , 2-difluor-etilo, 2-metoxi-etilo y ciclobutilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste de Boc, H, metilo, etilo, isopropilo, ciclobutilo, 2 , 2-difluoretilo, 2-metoxietilo, 2-metilaminoetilo, 1-oxo-etilo, l-oxo-2-hidroxi-etilo, l-oxo-2-dimetilamino-etilo, metilsulfonilo y N, N-dimetisulfonamidilo .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es Boc.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es H.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es -alquilo Ci-6.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es metilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es etilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es isopropilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es cicloalquilo .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es ciclobutilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es -alquilo ?1-6, sustituido por 2 halógenos .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es 2, 2-difluoretilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es -alquilo Ci-6, sustituido por alcoxi Ci-6.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es 2-metoxietilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es - (CH2) r-NR111Rlv, en donde r es el número 2, y R111 y R1V con independencia entre sí se eligen del grupo que consiste de H y alquilo Ci-6.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es 2 -metilamino-etilo .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es -C (O) -alquilo Cx.6f en donde el alquilo Ci-6 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 OH.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es 1-oxo-etilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es l-oxo-2-hidroxi-etilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es -C (0) (CH2) 3-NRvRvi, en donde s es el número 1, y Rv y RV1 con independencia entre sí se eligen del grupo que consiste de H y alquilo Ci-6.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es l-oxo-2-dimetil-amino-etilo .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es S (0) 2-alquilo Ci_6.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es metilsulfonilo .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es S (0) 2- (CH2) q-NRiRii, en donde q es el número 0, y R1 y R11 con independencia entre sí se eligen del grupo que consiste de H y alquilo Ci-6.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R1 es N, -dimetil-sulfonamidilo .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R2 es cloro.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R2 es flúor.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 se elige del grupo que consiste de i) piridinilo, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6 y alcoxi Ci-6, ii) pirazinilo, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 alquilo C!-6, iii) piridazinilo sin sustituir, y iv) pirimidinilo, sin sustituir o sustituir por 1 ó 2 alquilo Ci-6.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es i) piridinilo, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo Ci-6, o ii) pirazinilo sin sustituir.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 se elige del grupo que consiste de piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 3-cloro-piridin-2-ilo, 3 , 5-difluor-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluor-piridin-2-ilo, 3-fluor-piridin-2-ilo y pirazin-2-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 se elige del grupo que consiste de piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluor-piridin-2-ilo, 3-fluor-piridin-2-ilo y pirazin-2-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es piridinilo, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6 y alcoxi Ci-6.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es piridin-2-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 6-metil-piridin-2-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 6-etil-piridin-2-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 6-isopropil-piridin-2-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 6-metoxi-piridin-2-ilo .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 3-cloro-piridin-2-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 6-cloro-piridin-2 -ilo .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 6-fluor-piridin-2-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 5-fluor-piridin-2-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 4-cloro-piridin-2-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 3-fluor-piridin-2-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 3 , 5-difluor-piridin-2-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es piridin-3-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 2-cloro-piridin-3-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es pirazinilo, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 alquilo C1-6.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es pirazin-2-ilo .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 6-metil-pirazin-2-ilo .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es -metil-pirazin-2-ilo .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 3 , 6-dimetil-pirazin-2-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es piridazinilo .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es piridazin-3 -ilo .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es pirimidinilo, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 alquilo Ci-6.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es pirimidin-2-ilo .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 4 , 6 -dimetil-pirimidin-2-ilo .
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 es 2-metil-pirimidin-4-ilo.
Cierta modalidad de la invención proporciona compuestos de la fórmula I, en donde R3 se elige del grupo que consiste de piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 6-etil-piridin-2-ilo, 6-isopropil-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 6-fluor-piridin-2-ilo, 5-fluor-piridin-2-ilo, 4-cloro-piridin-2-ilo, 3-fluor-piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 2-fluor-piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, 4 , 6-dimetil-pirimidin-2-ilo, 2-metil-pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metil-pirazin-2-ilo, 3-metil-pirazin-2-ilo, 3 , 6-dimetil-pirazin-2-ilo y piridazin-3-ilo.
En la parte experimental se describen compuestos invención que se muestran en la tabla siguiente.
?? Tabla 2 : estructuras de compuestos de ejemplos seleccionados Los compuestos específicos de la invención se muestran en los ejemplos. Cierta modalidad de la invención se refiere a los compuestos elegidos del grupo que consiste de: trans-8-cloro-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H- 2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, cis-8-cloro-l- (4 -pirimidin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans- 8 -cloro- 1- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-clpro-l- (4-piriraidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4 -pirimidin-2-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, 1- (trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (3 -fluorpiridin-2-il) ciclo-hexil) -4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-5 (6H) -il)etanona, 1- (trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (3 -fluorpiridin-2-il) ciclo-hexil) -4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1,4] diazepin-5 (6H) -il) -2-hidroxietanona, 1- (trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclo-hexil) -4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepin-5 (6H) -il) -2- (dimetilamino) etanona, formato, 2- (trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (3-fluorpiridin-2 -il) ciclo-hexil) -4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin-5 (6H) -il) -N-metiletanamina, trans-8-cloro-l- [4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3 -cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3 -cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- ( (1S, 4R) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2,4] triazolo[4, 3-a] [1,4] diazepina, cis-8-cloro-l- ( (1S,4R) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-benzo[e] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1 , 4] di-azepina, cis-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro- 4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-5-metil-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- ( (1R,4R) -4- (3-fluorpiridin-2-il) -ciclohexil) -4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1, 4] diazepina-5 ( 6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- ( (1R,4R) -4- (2-fluorpiridin-3 -il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-l- ( (1R,4R) -4- (2-fluorpiridin-3- il) ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-benzo[e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1 , 4] di-azepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (2-cloropiridin-3-il) ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-benzo[e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1, 4] di-azepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (2-cloropiridin-3-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1 , 2 , 4] triazolo [4 ; 3-a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (2-metilpirimidin-4-il) ciclóhexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [1,4] di-azepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5- (2-metoxietil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5- (metilsulfonil) -5, 6-dihidro-4H-benzo[e] [l, 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1, ] diazepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-isopropil-5, 6-dihidro-4H-benzo[e] [1, 2 , ] triazolo [4 , 3 -a] - [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -N, -dimetil-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -sulfonamida, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (4-cloropiridin-2-il) ciqlohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-clOro-l- ( (1R,4S) -4- (4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-benzo[e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1 , 4] di-azepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (6-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, ] diazepina, trans-8 -cloro- 1- ( (IR, 4S) -4 - (6-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-benzo[e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1 , 4] di-azepina, trans-8-cloro-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, trans-8-cloro-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, diclorhidrato, trans-8-cloro-l- (4-piridin-3-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (4-piridin-3-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3, 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclo exil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8 -cloro-1- [4- (3, 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, clorhidrato, trans-8-cloro-l- [4- (3, 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] - 4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo, trans-8 -cloro-1- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro- 1- [4- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , .3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, clorhidrato, trans-8 -cloro-1- [4- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5 -metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8 -cloro-1- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- etraaza-benzoazuleno, diclorhidrato, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8 -cloro-1- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-1- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-l- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, clorhidrato, trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-1- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] - 5 , 6 -dihid-ro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8 -cloro-1- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-raetil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5- (2, 2-difluoretil) -1- ( (IR, 4S) -4- (3-fluor-piridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] tri-azolo[4,3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- ( (IR, 4S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-5-etil-l- ( (1R,4S) -4- (3 -fluorpiridin-2-il) ciclo-hexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] [1 , 4] di-azepina, trans-8-cloro-5-metil-l- ( (1R,4S) -4- (2 -metilpirimidin-4 -il) -ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] - [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-5-metil-l- ( (IR, 4S) -4- (3 -metilpirazin-2-il) -ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2,4] triazolo [4,3-a] - [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4 -piridazin-3-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4 -piridin-3 -il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclo-hexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-fluor-1- ( (IR, 4S) -4- (3 -fluprpiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] riazolo [4,3-a] [1 , 4] diazepina, trans-8-fluor-1- ( (1R,4S) -4- (3-fluorpiridin-2 -il) ciclohexil) -5 -metil- 5 , 6-dihidro-4H-benzo[e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1 , 4] di-azepina, trans-tert-butilo 8-cloro-l- ( (IR, 4R) -4- (2-fluorpiridin-3-il) -ciclohexil) -4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepina-5 (6H) -carboxilato, trans-tert-butilo 8-cloro-l- ( (IR, S) -4- (2 -cloropiridin- 3-il) -ciclohexil) -4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato, trans- 8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (2-metilpirimidin-4-il) ciclohexil) -4H-benzo [e [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1,4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans- 8 -cloro- 1- ( (IR, 4S) -4- (4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [4, 3 -a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans- 8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (6-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo y trans- 8 -fluor-1- ( (IR, S) -4- (3-fluorpiridin-2- il) ciclohexil) -4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Cierta modalidad de la invención se refiere a compuestos elegidos del grupo que consiste de: trans-8-cloro-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] - 4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (S-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-di-hidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, clorhidrato, trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8 -cloro-1- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, trans-8-cloro-l- (-4- (6-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo[e] [1, 2 , ] triazolo [4 , 3-a] [1,4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (-4- (6-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-l- ( -4- (6-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [1, ] diazepina, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-l- (-4- (4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo[e] [1, 2 , ] triazolo [4 , 3-a] [1,4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- ( -4- (4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-l- (-4- (4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-etil-l- (-4- (3 -fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-iso-propil-5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] di-azepina, trans-8 -cloro-5-ciclobutil-l- (-4- (3 -fluorpiridin-2-il) ciclo-hexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [1 , 4] di-azepina, trans- 8 -cloro-5 - (2 , 2 -difluoretil) -1- ( -4 - ( 3 - fluorpiridin 2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] - [1, 4] diazepina, trans- 8 -cloro- 1- ( -4- (3 -fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-(2-metoxietil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] [1, ] diazepina, 2- (trans -8 -cloro- 1- ( -4- (3-fluorpiridin- 2-il) ciclohexil) 4H-benzo[e] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1, 4] diazepin-5 (6H) -il) -N-metiletanamina, ¦ 1- (trans- 8 -cloro- 1- (-4- (3-fluorpiridin- 2-il) ciclohexil) 4H-benzo[e] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1, 4] diazepin-5 (6H) -il)etanona, 1- (trans-8-cloro-l- (-4- (3-fluorpiridin-2 - il) ciglohexil) -4H-benzo[e] [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] [l, 4] diazepin-5 (6H) -il) -2-hidroxietanon , l- (trans-8-cloro-l- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo[e] [1 , 2, 4] triazolo [4 , 3-a] [1, ] diazepin-5 (6H) -il) -2- (dimetilamino) etanona, trans-8-cloro-l- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5- (metilsulfonil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-l- (-4- (3 -fluorpiridin-2-il) ciclohexil) - N, -dimetil-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [ , 3-a] [1 , 4 ] diazepina-5 (6H) -sulfonamida, trans-8-fluor-1- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo[e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1 , 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-fluor-1- (-4- (3 -fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1 , 4] diazepina, trans-8 -fluor-1- ( -4 - (3 -fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepina, cis-8-cloro-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo- [e] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, cis-8-cloro-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5,6-di-hidro-4H-benzo [e] [1, 2 , ] triazolo [4 , 3 -a] [1, 4] diazepina, cis-8-cloro-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- (4-piridin-3-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (4 -piridin-3-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-piridin-3-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- (-4- (2-cloropiridin-3-il) ciclohexil) -4H-benzo[e] [1, 2 , 4] triazolo [4, 3-a] [1 , 4] diazepina-5 ( 6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- ( -4- (2-cloropiridin-3-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-l- ( -4- (2-cloropiridin-3-il) ciclohexil) -5-raetil-5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-l- (4- (2-fluorpiridin-3-il) ciclohexil) -4H-benzo- [e] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (4- (2-fluorpiridin-3-il) ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-benzo [e] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- (4- (2-fluorpiridin-3 -il) ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3- a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, cis-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H- 2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) - 5 , 6 -di-hidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis- 8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-5-metil-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans- 8 -cloro-1- [4- (4 , 6-diraetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5-carboxilato de tert-butilo, trans-8 -cloro-1- [4- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, trans-8-cloro-l- (-4- (2-metilpirimidin-4-il) ciclohexil) -4H-benzo[e] [1 , 2, 4] triazolo [4 , 3-a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (-4- (2-metilpirimidin-4-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-5-metil-l- (-4- (2-metilpirimidin-4-il) ciclo-hexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [1,4] -diazepina, trans-8-cloro-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo, trans-8 -cloro- 1- (4 -pirazin-2- il- ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro- 1- [4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] - 4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6 -di-hidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro- 5 -metil-1- [4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- (-4- (3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo[e] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1 , 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (-4- (3 -metilpirazin-2 -il) ciclohexil) - 5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-5-metil-l- (-4- (3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo te] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-l- [4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y trans-8 -cloro-5-metil-l- (4-piridazin-3-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo[e] azuleno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Cierta modalidad de la invención se refiere a compuestos elegidos del grupo que consiste de: trans-8 -cloro-1- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * 2 HC1, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulenQ, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazulenQ, diclorhidrato, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- ( 3 - fluor-piridin-2 -il ) -ciclohexil] -5-raetil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-5-etil-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepina, trans-8 -cloro- 1- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-iso-propil-5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] di-azepina, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclo-hexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1 , 4] di-azepina, trans-8 -cloro-5- (2, 2 -difluoretil) -1- (4- (3 - fluorpiridin-2-il) -ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] - [1,4] diazepina, trans-8-cloro-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5- (2-metoxietil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] - [1,4] diazepina, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y trans-8-cloro-l- [4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno .
Cierta modalidad de la invención se refiere a compuestos elegidos del grupo que consiste de: trans-8-cloro-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * 2 HC1, trans-8-cloro-5-metil-l- (4 -piridin-2 -il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-1- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, diclorhidrato, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-etil-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-l- (4- (3-fluorpiridin-2 -il) ciclohexil) -5-iso-propil-5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] [1 , 4] di-azepina, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- (4- (3-fluorpiridin-2 -il) ciclo-hexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] di-azepina, trans-8-cloro-5- (2 , 2-difluoretil) -1- (4- (3-fluorpiridin- 2-il) -ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2,4] triazolo [4,3-a] - [1,4] diazepina, trans-8-cloro-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-(2-metoxietil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] - [1, 4] diazepina y trans-8-cloro-5-metil-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno .
Cierta modalidad de la invención es un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades que puede obtenerse por un proceso descrito en la presente.
Cierta modalidad de la invención es un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades, si se obtiene por un proceso descrito en la presente.
Cierta modalidad de la invención es un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades para el uso como sustancia terapéuticamente activa.
Cierta modalidad de la invención es un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades para el uso en la prevención o tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.
Cierta modalidad de la invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades.
Cierta modalidad de la invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades, que es útil para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.
Cierta modalidad de la invención es el uso de un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades para la preparación de un medicamento.
Cierta modalidad de la invención es el uso de un compuesto descrito en cualquiera de las modalidades para la preparación de un medicamento, en donde el medicamento es útil para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.
Cierta modalidad de la invención es el uso de un compuesto descrito en una cualquiera de las modalidades para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.
Cierta modalidad de la invención es un método de tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva, el método consiste en administrar un compuesto definido en cualquiera de las modalidades a un ser humano o a un animal.
En cierta modalidad, los compuestos de la fórmula I de la invención pueden ser elaborados de acuerdo con un proceso que consiste en el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula I .
Los procesos se describen con mayor detalle en los siguientes esquemas de reacción y procedimientos generales de Esquema de reacción 1 : Esquema de reacción general A Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados por condensación térmica de una hidrazida de la fórmula II y una tiolactama de la fórmula III . La síntesis de los compuestos de la fórmula II se describe en los siguientes esquemas de generales D-G . Los compuestos de la fórmula III pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos descritos en el siguiente esquema de reacción general C . El esquema de reacción general A se ilustra a continuación con mayor detalle mediante el procedimiento general X . disolvente I Esquema de reacción 2: Esquema de reacción general B Los compuestos de la fórmula I, en los que R1 es diferente de H, pueden ser preparados a partir de compuestos de la fórmula 1-2 (compuestos de la fórmula I, en donde R1 es H) de acuerdo con métodos conocidos en el arte previo, por ejemplo tratando un compuesto de la fórmula 1-2 con una base inorgánica tal como una sal carbonato, o una base orgánica tal como una amina terciaria y un reactivo electrofílico R1-LG (en donde LG es un grupo saliente, tal como un halógeno o sulfonilo) , que es un producto comercial o un compuesto que puede obtenerse fácilmente de acuerdo con métodos y materiales de partida bien conocidos en el arte previo. Como alternativa, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por alquilación reductora tratando sucesivamente un compuesto de la fórmula 1-2 con una cetona o aldehido y un agente reductor apropiado, como un derivado de borhidruro del tipo borhidruro de sodio, cianoborhidruro de sodio o triacetoxiborhidruro de sodio. Los compuestos de la fórmula 1-2 pueden obtenerse eliminando el sustituyente R1 de un compuesto de la fórmula I aplicando métodos bien conocidos del arte previo. Los compuestos de la fórmula 1-2 se obtienen de modo conveniente en forma de sal o de base libre después de la separación acuosa básica por tratamiento de los compuestos de la fórmula 1-1 (compuestos de la fórmula I, en donde R1 es tert-butoxi-carbonilo) con un ácido, en un solvente apropiado, como ácido metanosulfónico en diclorometano o tetrahidrofurano o ácido clorhídrico en metanol. El esquema de reacción general B se ilustra a continuación con mayor detalle mediante los procedimientos generales XI y XII.
Esquema de reacción 3 : Esquema de reacción general C Una tiolactama de la fórmula III-l (compuestos de la fórmula III, en donde R1 es tert-butoxicarbonilo) puede obtenerse del modo siguiente: puede realizarse la transformación de un alcohol 2 -nitrobencílico de la fórmula en un cloruro de bencilo de la fórmula b con un agente clorante, por ejemplo el cloruro de tionilo en la presencia de una base orgánica de tipo amina terciaria. Por alquilación del compuesto de la fórmula b con el clorhidrato del éster etílico de la glicina en presencia de una base orgánica de tipo amina terciaria y protección de la N del compuesto resultante de la fórmula c empleando el dicarbonato de di-tert-butilo y una cantidad catalíticamente suficiente de la 4-N,N-dimetilaminopiridina se obtienen compuestos de la fórmula d. El grupo nitro puede reducirse selectivamente por hidrogenación con paladio o platino sobre carbón, que se trata previamente con un haluro de cinc, tal como bromuro de cinc, formándose los compuestos intermediarios anilina de la fórmula e. La delación de las lactamas de la fórmula f se lleva a cabo por tratamiento de los compuestos de la fórmula e con una base apropiada, por ejemplo tert-butóxido de potasio, en tetrahidrofurano . Se obtiene una tiolactama de la fórmula III-l por tratamiento de un compuesto de la fórmula f con el reactivo de Lawesson o pentasulfuro de fósforo a temperatura elevada.
Esquema de reacción 4 : Esquema de reacción general D Los compuestos intermediarios esteres de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula V pueden ser preaprados en las condiciones de una reacción de Suzuki a partir de un éster de un ácido 4-trifluormetanosulfoniloxi-ciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula IV y un ácido heteroaril-borónico, un éster de ácido heteroaril-bprónico o una sal heteroaril-trifluorborato, en un disolvente orgánico apropiado, tal como 1,4-dioxano, 1, 2-dometoxietano, tetrahidrofurano o tolueno, en la presencia de cantidades catalíticamente suficientes de una mezcla 1:2 de acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o de una mezcla 1:1 de acetato de paladio (II) y un ligando bisfosfina o tetrakis (trifenil-fosfina) paladio (0) y en la presencia de una base tal como una sal de metal alcalina o fosfato o carbonato, que se emplean tal cual o en forma de solución acuosa, ' a una temperatura de reacción entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Como alternativa pueden obtenerse los compuestos intermediarios de éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula V en las condiciones de la reacción de Negishi a partir de un éster de un ácido 4-trifluormetanosulfoniloxi-ciclohex-3 -enocarboxílico de la fórmula IV y un haluro de heteroaril-cinc , en un disolvente orgánico apropiado, tal como tetrahidrofurano, y Pd(PPh)3 a una temperatura de reacción entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Como alternativa los compuestos de la fórmula V pueden ser preparados por acoplamiento de una sal de trifluorborato de potasio de la fórmula VII con un haluro de heteroarilo R3-X en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, y un catalizador de paladio apropiado, tal como cloruro de (1, 3-diisopropilimidazol-2-ilideno) (3-cloropiridil) paladio (II), en un disolvente apropiado, tal como un alcohol. La sal trifluorborato de potasio de la fórmula VII puede obtenerse a temperatura ambiente por tratamiento de un éster de ácido (RS) -4 - (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3,2] dioxa-borolan-2-il) -ciclohex-3 -eno-carboxílico de la fórmula VI con hidrogenodifluoruro de potasio en una mezcla de acetona y agua a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula VI pueden obtenerse por acoplamiento de un compuesto de la fórmula IV con bis (pinacolato) diboro en presencia de una base apropiada, tal como acetato de potasio, y un catalizador de paladio apropiado, tal como una mezcla 1:1 de 1, 1' -bis (di-fenilfosfino) ferroceno y un aducto de diclorometano y dicloro (1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno) paladio (II) en un disolvente apropiado, tal como 1,4-dioxano a 90°C. Como alternativa, los compuestos de la fórmula V pueden ser preparados bajo condiciones de reacción de Suzuki a partir de un compuesto de la fórmula VI y un haluro de heteroarilo R3-X en un disolvente orgánico apropiado, tal como 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano o tolueno, en presencia de cantidades catalíticamente suficientes de una mezcla 1:2 de acetato de paladio (II) y trifenilfosfina o una mezcla 1:1 de acetato de paladio (II) y un ligando de bisfosfina o tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y en la presencia de una base, tal como una sal metálica alcalina de fosfato o carbonato, que puede emplearse en estado sólido o en forma de solución acuosa, a una temperatura de reacción entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. El esquema de reacción general D se ilustra a continuación con mayor detalle mediante los procedimientos generales I y III.
IX-a Vm-a VIÜ-b IX-b Esquema de reacción 5 : Esquema de reacción general E Los compuestos intermediarios de éster de ácido 4-hetero-aril-ciclohexano-carboxílico de la fórmula VIII se obtienen normalmente como una mezcla de isómeros cis y trans por reducción de los compuestos intermediarios de éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enil-carboxílico de la fórmula V bajo atmosfera de gas hidrógeno (1 bar) en un disolvente apropiado, tal como acetato de etilo o un alcohol, en la presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de paladio o platino sobre carbón u óxido de platino (IV) . Los compuestos de las fórmulas V y VIII, el residuo R3 del cual está sustituido con uno o más sustituyentes haluro distintos de flúor, pueden sufrir una deshalogenacion parcial o completa en estas condiciones de reacción. El ácido formado como consecuencia de la reacción de deshalogenacion puede neutralizarse mediante la adición de una base, tal como una trialquilamina a la mezcla de reacción. El tratamiento previo del catalizador de paladio o de platino con un haluro de cinc puede impedir o reducir la deshalogenacion de los compuestos de las fórmulas V y VIII, el residuo R3 está sustituido por uno o más sustituyentes haluro distintos del flúor. Las mezclas cis/trans de los compuestos intermediarios de éster de ácido 4-heteroaril-ciclohexano-carboxílico de la fórmula VIII pueden separarse en algunos casos aplicando los métodos habituales, tal como una columna de gel de sílice o cromatografía de alta eficacia o cristalización, obteniéndose los compuestos intermediarios de éster de ácido cis-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílico puro de la fórmula VIII-a y los compuestos intermediarios de éster de ácidos trans-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílico de la fórmula VIII-b, que pueden saponificarse para generar los compuestos intermediarios de ácido cis-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílico puro de la fórmula IX-a y los compuestos intermediarios del ácido trans-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílico puro de la fórmula IX-b en condiciones estándar, tal como agitación en una mezcla de una solución acuosa de hidróxido de sodio y un disolvente etéreo, tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o éter de dietilo a temperatura ambiente. Como alternativa, los compuestos intermediarios de ácido trans-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílico de la fórmula IX-b pueden obtenerse por epimerización del isómero cis de las mezclas cis/trans de los compuestos intermediarios de éster de ácido 4 -heteroaril -ciclo-hexanocarboxílico de la fórmula VIII empleando una base apropiada, tal como un alcóxido de metal alcalino, por ejemplo un etilato de sodio o potasio, en un disolvente apropiado, tal como etanol o tolueno a reflujo, y posterior saponificación de la mezcla de reacción en bruto, que puede consistir de una mezcla de un compuesto intermediario de ácido trans-4-heteroaril-ciclohexano-carboxílico IX-b y un compuesto intermediario éster de ácido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico VIII-b, en condiciones estándar, por ejemplo agitándola en la mezcla de una solución acuosa de hidróxido de sodio y un disolvente etéreo, tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o éter de dietilo a temperatura ambiente. En este caso, la reacción de epimerización puede llevarse a cabo en un disolvente de tipo alcohol, como alternativa la mezcla de reacción en bruto puede acidificarse por adición de ácido sulfúrico concentrado y calentarse a reflujo para obtener el compuesto intermediario éster de ácido trans-4 -heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VlII-b. A continuación se ilustra el esquema de reacción general E con mayor detalle mediante los procedimientos de IV a VII. vm-4 VIII-5 vin-6 V11W R = Me, Et Esquema de reacción 5 : Esquema de reacción general F Los compuestos de la fórmula VIII-1 (compuestos de la fórmula VIII, en donde R3 es un grupo 2-cloro-piridin-3-ilo) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula VIII-2 (compuestos de la fórmula VIII, en donde R3 es un grupo 2-amino-piridin-3-ilo) por tratamiento sucesivo con una mezcla de ácido clorhídrico concentrado y nitrito de sodio y cloruro de cobre (I) . Los compuestos de la fórmula VIII-2 pueden convertirse en compuestos de la fórmula VIII-3 (compuestos de la fórmula VIII, en donde R3 es un grupo 2-fluor-piridin-3-ilo) y los compuestos de la fórmula VIII-4 (compuestos de la fórmula VIII, en donde R3 es un grupo 6-amino-piridin-2-ilo) pueden convertirse en compuestos de la fórmula VIII -5 (compuestos de la fórmula VIII, en donde R3 es un grupo 6-fluor-piridin-2-ilo) por tratamiento con HF-piridina al 70% y nitrito de sodio. Los compuestos de la fórmula VIII-7 (compuestos de la fórmula VIII, en donde R3 es un grupo 6-cloro-piridin-2-ilo) pueden sintetizarse a partir de compuestos de la fórmula VIII-6 (compuestos de la fórmula VIII, en donde R3 es un grupo 6-metoxi-piridin-2-ilo) por tratamiento con oxicloruro de fósforo en N, -dimetilf ormamida a 120°C. hidrazina hidratada pura Esquema de reacción 7 : Esquema de reacción general G Puede convertirse un compuesto intermediario de éster de ácido -heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VIII en una hidrazida de la fórmula II por calentamiento con hidrazina hidratada. Como alternativa, puede hidrolizarse un éster de la fórmula VIII formándose un ácido carboxílico de la fórmula IX empleando una mezcla bifásica de una solución acuosa de hidróxido de sodio o de potasio y un disolvente etéreo del tipo dioxano, tetrahidrofurano o éter de dietilo. Puede obtenerse una hidrazida de la fórmula II activando un compuesto intermediario ácido de la fórmula IX, por ejemplo con cloroformato de etilo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o un reactivo de condensación de péptidos y posterior condensación con hidrazina. A continuación se ilustra con mayor detalle el esquema de reacción general G mediante los procedimientos generales de VII a IX.
Las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes formadas por reacción con ácidos pueden obtenerse por métodos estándar conocidos por las personas experimentadas en la técnica, por ejemplo disolviendo el compuesto de la fórmula I en un disolvente apropiado, tal como dioxano o THF y agregando una cantidad apropiada del ácido correspondiente. Los productos pueden aislarse por filtración o por cromatografía. La conversión de un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable por reacción con una base puede llevarse a cabo por tratamiento del compuesto con la base. Un método posible de formar una sal de este tipo consiste por ejemplo en la adición de 1/n equivalentes de una sal básica, tal como por ejemplo M(OH)n, en donde M = metal o catión amonio y n = número de aniones hidróxido, a una solución del compuesto en un disolvente apropiado (por ejemplo etanol, mezcla de etanol-agua, mezcla de tetrahidrofurano-agua) y eliminar el disolvente por evaporación o liofilización.
En el supuesto de que su preparación no se describa en los ejemplos, los compuestos de la fórmula I y todos los compuestos intermediarios pueden ser preparados por métodos similares o por los métodos aquí descritos. Los materiales de partida son productos comerciales, compuestos ya conocidos en el arte previo o que pueden ser preparados por métodos ya conocidos en el arte previo o similares.
Se podrá apreciar que los compuestos de la fórmula general I de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de regenerar nín vivo" al compuesto original.
Ensayos farmacológicos Los compuestos de la presente invención poseen actividad Vía. Son inhibidores selectivos del receptor Vía y, por ello, es probable que tengan un potencial bajo de provocar efectos secundarios no deseados en puntos que no coinciden con el objetivo. La actividad sobre Vía puede detectarse del modo descrito a continuación.
Se clona el receptor Vía humano mediante PCR-RT a partir de ARN de hígado humano total. Se subclona la secuencia codificadora en un vector de expresión después de una secuenciación para confirmar la identidad de la secuencia amplificada. Se realizan estudios de fijación para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención con el receptor Vía humano. Se preparan membranas celulares de células HEK293 transíectadas transitoriamente con el vector de expresión y se cultivan en fermentadores de 20 litros con el protocolo siguiente.
Se suspenden de nuevo 50 g de células en 30 mi de una solución amortiguadora de lisis recién preparado y enfriado con hielo (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM dicloruro de magnesio, ajustado a pH = 7.4 + cóctel completo de inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics) ) . Se homogeneíza en el Polytron durante 1 min y se trata con ultrasonidos sobre hielo durante 2x2 minutos con una intensidad de 80% (aparato de ultrasonidos de tipo Vibracell) . Se centrifuga la preparación a 500 rpm y 4°C durante 20 min, se desechan los granulos y se centrifuga el líquido sobrenadante a 4°C y 43,000 g durante 1 hora (19,000 rpm). Se suspenden de nuevo los gránulos en 12.5 mi de solución amortiguadora de lisis + 12.5 mi de sucrosa al 20% y se homogeneíza en un Polytron durante 1-2 min. Se determina la concentración de proteína por el método de Bradford y se guardan partes alícuotas a -80°C hasta el momento del uso. Para los estudios de fijación se mezclan 60 mg de esferillas SPA de silicato de itrio (Amersham ) con una parte alícuota de membrana en la solución amortiguadora de fijación (50 mM Tris, 120 mM cloruro de sodio, 5 mM cloruro de potasio, 2 mM dicloruro de calcio, 10 mM dicloruro de magnesio) durante 15 minutos con agitación. Se agregan a cada pozo de una placa de 96 pozos 50 µ? de la mezcla de esferillas/membrana, después se agregan 50 µ? de vasopresina-H3 4 nM (American Radiolabeled Chemicals) . Para medir la fijación total se agregan 100 µ? de solución amortiguadora de fijación a los pozos en cuestión, para la fijación no específica se agregan 100 µ? de vasopresina 8.4 mM fría y para el compuesto a ensayar 100 µ? de una serie de diluciones de cada compuesto en sulfóxido de dimetilo al 2 %. Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 1 h, se centrifuga a 1000 g durante 1 min y se hace el recuento en un aparato Packard Top-Count. Se restan las cuentas de fijación no específica de cada pozo y se normalizan los datos a la fijación específica máxima, que se establece en el 100%. Para calcular los valores de la IC50 se ajusta la curva empleando un modelo de regresión no lineal (XLfit) y se calcula el valor Ki con la ecuación de Cheng-Prussoff .
Los siguientes datos representativos demuestran la actividad antagonista de los compuestos de la presente invención contra el receptor Vía humano.
Tabla 3 : pKi sobre la Vía humana de compuestos de ejemplos seleccionados Composiciones farmacéuticas Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido f rmacéuticamente aceptable pueden emplearse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticos . Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como excipientes pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes apropiados para la fabricación de soluciones y jarabes son por ejemplo agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Los excipientes apropiados para las soluciones inyectables son por ejemplo el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc. Los excipientes apropiados para supositorios son por ejemplo los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles similíquidos y líquidos, etc.
Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservadores, solubilizantes , estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, soluciones amortiguadoras, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas .
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, para el caso de la administración puede ser apropiada una dosis diaria de 10 a 1000 mg de un compuesto de la formula I por persona, aunque el límite superior podrá rebasarse si fuera necesario.
Ejemplos de composiciones de acuerdo con la invención son los siguientes, pero sin limitarse a ellos.
Ejemplo A Por el método habitual pueden fabricarse tabletas de la siguiente composición: Tabla 4: composición posible de tableta Procedimiento de fabricación 1. Se mezclan los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2. Se secan los granulos a 50°C. 3. Se pasan los gránulos por un molino apropiado. 4. Se agrega el ingrediente 5 y se mezcla durante 3 minutos se comprime en una prensa apropiada .
Ejemplo B-l Se fabrican cápsulas de la composición siguiente: Tabla 5: composición posible de ingredientes de una cápsula Procedimiento de fabricación 1. En un mezclador apropiado se mezclan los ingredientes 1, 2 y 3 durante 30 minutos. 2. Se agregan los ingredientes 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos . 3. Se envasa en cápsulas apropiadas .
El compuesto de la fórmula I, la lactosa y el almidón de maíz se mezclan en primer lugar en un mezclador y después en una máquina trituradora. Se vuelve a introducir la mezcla en el mezclador, se le agrega talco (y estearato de magnesio) y se mezclan a fondo. Con una máquina envasadora se envasa la mezcla en cápsulas apropiadas, por ejemplo cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo B-2 Se fabrican cápsulas de gelatina blanda de la composición siguiente: Tabla 6: formulación posible de ingredientes de cápsula de gelatina blanda Tabla 7: posible composición de cápsula de gelatina blanda Procedimiento de fabricación Se disuelve el compuesto de la fórmula I en los demás ingredientes fundidos por calentamiento y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda ya rellenada se tratan de acuerdo con los procedimientos habituales .
Ejemplo C Se fabrican supositorios de la composición siguiente: Tabla 8: composición posible de supositorio Procedimiento de fabricación Se funde la masa de supositorio en un recipiente de vidrio o de acero, se mezcla a fondo y se enfría a 45°C. A continuación se le agrega el compuesto de la fórmula I en forma finamente pulverizada y se agita para dispersarlo por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio del tamaño apropiado, se deja enfriar, se extraen los supositorios de los moldes y se envasan individualmente en papel encerado o en láminas metálicas.
Ejemplo D Se fabrican soluciones inyectables de la composición siguiente: Tabla 9: posible composición de solución inyectable Procedimiento de fabricación Se disuelve el compuesto de la fórmula I en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 mi por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales empleando un exceso apropiado y se esteriliza.
Ejemplo E Se fabrican bolsitas de la composición siguiente: Tabla 10 : posible composición de bolsitas Procedimiento de fabricación Se mezcla el compuesto de la fórmula I con la lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio y se granulan con una mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con estearato de magnesio y aditivos aromatizadores y se envasa en bolsitas.
Ejemplos Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustración de la invención. No deberían tomarse como un límite para el alcance de la invención, sino como simplemente representativos de la misma.
Compuesto intermediario de la fórmula IV (RS) -4- trifluormetanosulfoniloxi-ciclohex-3-eno-carboxilato de etilo A una solución de 4 -ciclohexanonacarboxilato de etilo (25.0 g, 147 mmoles) en tetrahidrofurano (580 mi) se le agrega a -78°C una solución 1M de bis (trimetilsilil) amida de litio en tetrahidrofurano (154 mi, 154 mmoles) . Se agita durante 1 h y se le agrega una solución de la N-fenil-bis (trifluor-metanosulfonimida) (55.1 g, 154 mmoles) en tetrahidrofurano (80 mi) . 30 minutos después de finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 h. Se trata la mezcla con una solución acuosa 1 M de hidrogenosulfato de sodio (154 mi, 154 mmoles) . Se elimina el disolvente por evaporación en el rotavapor (baño de agua a 40 °C) . Se reparte el residuo entre éter de metilo y tert-butilo (500 mi) y una solución acuosa 0.5 M de hidróxido de sodio (400 mi) . Se lava la fase orgánica con dos porciones de 400 mi de una solución acuosa 0.5 M de hidróxido de sodio, una porción de 200 mi de una solución saturada de cloruro de amonio y una porción de 100 mi de salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto del título (41.8 g, 94.2%) en forma de aceite amarillo, que se emplea en los pasos siguientes sin más purificación. EM m/e: 273 ([M-C2H5]").
Compuesto intermediario de la fórmula (VI) (RS) -4- (4,4, 5, 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo Se purga con argón una mezcla del (RS) -4-trifluor-metanosulfoniloxi-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (3.0 g, 9.92 mmoles), acetato de potasio (2.92 g, 29.8 mmoles) y bis-(pinacolato) diboro (3.78 g, 14.9 mmoles) en 1,4-dioxano (30 mi). Se le agrega el 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno (0.17 g, 0.30 mmoles) y un aducto de diclorometano y dicloro (1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno) aladio (II) (0.22 g, 0.30 mmoles) y se agita 90°C durante 18 h. Se reparte la mezcla de reacción entre acetato de etilo (200 mi) y agua (150 mi) . Se separan las fases. Se lava la fase orgánica con una porción de salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra a sequedad. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se obtiene el compuesto del título (1.95 g, 70%) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM m/e : 281 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario de la fórmula (VII) (RS) - (4 - (etoxicarbonil) ciclohex-l-enil) trifluorborato de potasio A una solución de (RS) -4- (4, 4, 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] -dioxaborolan-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (0.37 g, 1.32 mmoles) en acetona (9 mi) y agua (3 mi) se le agrega el hidrogenodifluoruro de potasio (0.41 g, 5.28 mmoles). Se agita a temperatura ambiente durante 4 h y se evapora la mezcla de disolventes. Se tritura el residuo en acetonitrilo caliente (20 mi) . Se separan los sólidos por filtración. Se concentra el líquido filtrado a sequedad, obteniéndose el compuesto del título (0.35 g, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido blanco, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación.
Compuestos intermediarios de áster de ácido 4 -heteroaril- ciclo-hex-3-enocarboxílico de la fórmula (V) Procedimiento general (I) Se agita a reflujo durante 14-20 h una mezcla de (RS)-4-trifluormetanosulfoniloxi-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo (1 eq.), un haluro de heteroaril-cinc (1-1.2 eq.) y tetrakis (trifenilfosfina) aladio (0.05 eq.) en tetrahidrofurano seco (0.3 M) . Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se reparte entre un disolvente orgánico, por ejemplo éter de metilo y tert-butilo o acetato de etilo, y agua. Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos o tres porciones de disolvente orgánico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran a sequedad. Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene un compuesto intermediario éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3 -enocarboxílico de la fórmula (V) .
Procedimiento general (II) Se purga con argón una mezcla de (RS) -4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -ciclohex-3-eno-carboxilato de etilo (1 eq.) y un haluro de heteroarilo (1,3 eq.) en una mezcla 4:1 de 1 , 2-dimetoxietano y una solución acuosa 2M de carbonato de sodio (0.3 M) . Se le agregan sucesivamente la trifenilfosfina (0.1 eq.) y el acetato de paladio (II) (0.05 eq.) y se agita la mezcla a 80°C durante 20 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se reparte entre un disolvente . orgánico, por. ejemplo éter de metilo y tert-butilo o acetato de etilo, y agua. Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos o tres porciones de disolvente orgánico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran a sequedad. Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene un compuesto intermediario éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3 -eno-carboxílico de la fórmula (V) .
Procedimiento general (III) A una mezcla de (RS) - (4- (etoxicarbonil) ciclohex-1-enil) trifluorborato de potasio (1 eq.), un haluro de heteroarilo (1.2 eq.) y carbonato de potasio (3 eq.) en un alcohol del tipo etanol o metanol (0.2 M) se le agrega el cloruro de (1, 3-diisopropilimidazol-2-ilideno) (3-cloropiridil) paladio (II) (0.02 eq. ) . Se agita la mezcla a reflujo durante 1-20 h. Se enfría a temperatura ambiente y se evapora el disolvente. Se tritura el residuo en un disolvente orgánico, por ejemplo éter de metilo y tert-butilo o acetato de etilo. Se separa el precipitado por filtración. Se concentra el líquido filtrado a sequedad. Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene un compuesto intermediario éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula (V) . Éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 1 (RS) -4-piridin-2-il-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento de 63 % a partir de bromuro de 2-piridil-cinc de acuerdo con el procedimiento general (I) . EM m/e: 232 ( [M+H] +) . Éster de ácido 4 -heteroaril-ciclohex-3 -enocarboxílico 2 (RS) -4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido incoloro en un rendimiento de 56 % a partir del bromuro de 2-metil-6-piridilcinc de acuerdo con el procedimiento general (I) . EM m/e: 246 ( [M+H] +) .
Ester del ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 3 (RS) -4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 35 % a partir del cloruro de 2-etil-6-piridilcinc de acuerdo con el procedimiento general (I) . EM m/e: 260 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxllico 4 (RS) -4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclo ex-3 -eno-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido amarillo en un rendimiento del 55 % a partir del cloruro de 2-isopropil-6-piridilcinc de acuerdo con el procedimiento general (I). EM ra/e: 274 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 5 (RS) -4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohex-3 -eno- carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido ligeramente amarillo en un rendimiento del 86 % a partir de la 2-bromo-6-metoxipiridina de acuerdo con el procedimiento general (III). EM m/e: 262 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4 -heteroaril-ciclohex-3 -enocarboxílico 6 (RS) -4- (6-amino-piridin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido ligeramente amarillo en un rendimiento del 86 % a partir de la 2-bromo-6-aminopiridina de acuerdo con el procedimiento general (III) . EM m/e: 247 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4 -heteroaril-ciclohex-3 -enocarboxílico 7 (RS) -4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 86 % a partir de- la 2-bromo-5-fluorpiridina de acuerdo con el procedimiento general (III) . EM m/e: 250 ( [M+H]+) .
Ester de ácido 4 -heteroaril-ciclohex-3 -enocarboxílico 8 (RS) -4- (4-amino-piridin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 40 % a partir de la 2-cloro-4-aminopiridina de acuerdo con el procedimiento general (III). EM m/e: 247 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4 -heteroaril-ciclohex-3 -enocarboxílico 9 (RS) -4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite incoloro en rendimiento del 89 % a partir de la 2-bromo-3-fluorpiridina de acuerdo con el procedimiento general (III) . EM m/e: 250 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4 -heteroaril-ciclohex-3 -enocarboxílico 10 (RS) -4 -piridin-3 -il-ciclohex-3 -enocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 82 % a partir de la 3-bromo-piridina de acuerdo con el procedimiento general (III) . EM m/e: 232 ( [M+H]+) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 11 (RS) -4- (2-amino-piridin-3-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 60 % a partir de la 2-amino-3- bromopiridina de acuerdo con el procedimiento general (III) . EM m/e: 247 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 12 (RS) -4 -pirimidin-2 -il-ciclohex-3 -enocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 47 % a partir de la 3 -bromopirimidina de acuerdo con el procedimiento general (II) . EM m/e: 233 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 13 (RS) -4- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohex-3-eno- carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 65 % a partir de la 2-cloro-4,6-dimetil -pirimidina de acuerdo con el procedimiento general (III) . EM ra/e: 261 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 14 (RS) -4- (2-metil-pirimidin-4-il) -ciclohex-3 -eno-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 52 % a partir de la 4-cloro-2-metilpirimidina de acuerdo con el procedimiento general (III). EM m/e : 247 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico (RS) -4- (3-cloro-pirazin-2-il) -ciclohex-3 -enocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 52 % a partir de la 2,3-dicloropirazina de acuerdo con el procedimiento general (III). EM m/e : 267 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 16 (RS) -4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohex-3 -enocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 73 % a partir de la 2 -cloro- 6-metilpirazina de acuerdo con el procedimiento general (III) . EM m/e: 247 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 17 (RS) -4- (3-raetil-pirazin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 41 % a partir de la 2-cloro-3-metilpirazina de acuerdo con el procedimiento general (III). EM m/e:' 247 ([M+H]+).
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 18 (RS) -4 - (3 , 6-dimetil-pirazin-2 -il) -ciclohex-3 -eno-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del titulo en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 76 % a partir del 2-cloro-3,6-dimetilpirazina de acuerdo con el procedimiento general (III). EM m/e: 261 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 19 (RS) -4- (6-cloro-piridazin-3-il) -ciclohex-3 -eno-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 64 % a partir de la 3 , 6-dicloropiridazina de acuerdo con el procedimiento general (III). EM m/e: 267 ([M+H]+).
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 20 (RS) -4- (3-amino-piridin-2-il) -ciclohex-3 -enocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 65 % a partir de la 3-amino-2-cloropiridina de acuerdo con el procedimiento general (III). EM m/e: 247 ( [M+H] +) .
Ester de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico 21 (RS) -4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohex-3-eno-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 61 % a partir de la 2-bromo-3 , 5 -difluorpiridina de acuerdo con el procedimiento general (III). EM m/e: 268 ( [M+H] +) .
Compuestos intermediarios esteres de ácidos 4 -heteroaril- ciclohexanocarboxilico de la fórmula (VIII) Procedimiento general (IV) : hidrogenación catalizada con óxido de platino (IV) Se purga con argón una solución de un compuesto intermediario éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula V en acetato de etilo (0.1 M) . Se le agrega el óxido de platino (IV) (0.3 eq.) y se llena el matraz con hidrógeno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente con una presión atmosférica de hidrógeno (1 bar) durante 1-16 h. Se separa el catalizador por filtración a través de Decalite . Se concentra el líquido filtrado a sequedad, obteniéndose una mezcla cis/trans de un compuesto intermediario éster de ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VIII en bruto, que puede utilizarse normalmente para el paso siguiente sin más purificación.
Procedimiento general (V) : hidrogenación catalizada con paladio sobre carbón Se purga con argón una solución de un compuesto intermediario éster de ácido 4-heteroaril-ciclohex-3-enocarboxílico de la fórmula V y opcionalmente una base del tipo trietilamina (1 eq.), en un disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o tolueno (0.1 M) . Se le agrega paladio al 10% sobre carbón activo (0.05 eq.) y se llena el matraz con hidrógeno. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente con una presión atmosférica de hidrógeno (1 bar) durante 20-72 h. Se separa el catalizador por filtración a través de Decalite . Se lava el líquido filtrado con una porción de agua. Se extrae la fase acuosa con una o dos porciones de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran a sequedad, obteniéndose una mezcla cis/trans de un compuesto intermediario éster de ácido 4 -heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VIII en bruto, que puede utilizarse normalmente para el paso siguiente sin más purificación.
Procedimiento general (VI) : Epimerización Se calienta a reflujo durante 20-72 h una mezcla de compuesto intermediario éster de ácido cis/trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VIII y etilato de sodio (3-6 eq.) en etanol . En estas condiciones de reacción puede producirse la saponificación parcial del compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VIII-b resultante, formándose el compuesto intermediario acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula IX-b. El compuesto intermediario acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula IX-b puede convertirse de nuevo en un compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril -ciclohexanocarboxílico de la fórmula VIII-b realizando sucesivamente el enfriamiento de la mezcla a 0-5°C, la adición de ácido sulfúrico concentrado (7-9 eq.) y el calentamiento de la mezcla a reflujo durante 1-2 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se reparte entre un disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o éter de metilo y tert-butilo, y una solución acuosa 2M de carbonato de sodio. Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos o tres porciones de disolvente orgánico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran a sequedad. Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene el compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VIII-b.
Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril- ciclohexanocarboxílico 1 cis/trans-4-piridin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento cuantitativo a partir del (RS) -4-piridin-2-il-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IV) . EM m/e: 234 ([M+H]+) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril- ciclohexanocarboxílico 2 trans-4-piridin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente marrón en un rendimiento del 86 % a partir del cis/trans-4-piridin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VI) . EM m/e: 234 ( [M+H]+) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril- ciclohexanocarboxílico 3 cis/trans-4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 98 % a partir del ((RS)-4-(6-metil-piridin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IV) . EM m/e: 248 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril- ciclohexanocarboxílico 4 trans-4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido ligeramente . amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans-4- ( 6-metil-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VI) . EM m/e: 248 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 5 cis/trans-4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 97 % a partir del ((RS)-4-(6-etil-piridin-2-il) -ciclohex-3 -enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IV) . EM m/e: 262 ( [M+H]+) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 6 trans-4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 59 % a partir del cis/trans-4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo el procedimiento general (VI) . EM m/e: 262 ( [M+H]+) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril ciclohexanocarboxílico 7 cis/trans-4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo (2:1) Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 97 % a partir del ((RS)-4-(6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohex-3 -enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IV) . EM m/e.- 276 ( [M+H]+) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 8 trans-4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 61 % a partir del cis/trans-4- (6- isopropil-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VI). EM m/e: 276 ( [M+H] +) . Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 9 cis/trans-4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 95 % a partir del (RS)-4-(6- metoxi-piridin-2-il) -ciclohex-3 -enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (V). EM m/e: 264 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril- ciclohexanocarboxílico 10 trans-4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo \ Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente marrón en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans-4 - (6-metoxi-piridin-2-ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con procedimiento general (VI) . EM m/e: 264 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril- ciclohexanocarboxílico 11 trans-4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de una solución del trans-4- (6-metoxi-piridin-2-ciclohexanocarboxilato de etilo (0.55 g, 2.1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (21 mi) se le agrega a temperatura ambiente el oxicloruro de fósforo (0.96 mi, 10 mmoles). Se agita a 90°C durante 2 h y después se agita a 120°C durante 24 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vierte sobre hielo triturado, se agita durante 10 minutos y se extrae con tres porciones de 100 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con dos porciones de 50 mi de agua y una porción de 50 mi de salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra a sequedad. Por purificación mediante cromatografía flash se obtiene el compuesto del título (0.20 g, 36%) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM m/e: 268 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril- ciclohexanocarboxílico 12 cis/trans-4- ( 6-amino-piridin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo (2:1) Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 95 % a partir del (RS)-4-(6- amino-piridin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (V) . EM m/e: 249 ([M+H]+).
Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril- ciclohexanocarboxílico 13 trans-4- ( 6-amino-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 74 % a partir del cis/trans-4- (6-amino-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VI) . EM m/e: 248 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril- ciclohexanocarboxílico 14 trans-4- (6-fluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo Lote 1: A una solución de trans-4- ( 6 -amino-piridin- 2 -il) -ciclohexanocarboxilato de etilo (0.050 g, 0.20 mmoles) en fluoruro de hidrógeno al 70% en piridina (0.47 mi, 18 mmoles) se le agrega a 0-5°C el nitrito de sodio sólido (0.015 g, 0.22 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento después de 20 minutos y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla de reacción entre una mezcla de agua-hielo (50 mi) y éter de metilo y tert-butilo (50 mi) . Se recoge la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 50 mi de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una porción de 30 mi de una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio y una porción de 30 mi de salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra a sequedad, obteniéndose el compuesto del título en bruto (0.08 g) .
Lote 2: A una solución de trans -4 - ( 6 -amino-piridin-2 -il) -ciclohexanocarboxilato de etilo (0.25 g, 1.0 mmoles) en fluoruro de hidrógeno al 70 % en piridina (2.4 mi, 92 mmoles) se le agrega a 0-5°C el nitrito de sodio sólido (0.076 g, 1.1 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento después de 20 minutos y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se reparte la mezcla de reacción entre una mezcla de agua-hielo (100 mi) y éter de metilo y tert-butilo (100 mi) . Se recoge la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 100 mi de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una porción de 30 mi de una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio, una porción de 30 mi de salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro y se concentra a sequedad, obteniéndose el compuesto del título en bruto (0.145 g) . Se reúnen los lotes y se purifican por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/acetato de etilo, obteniéndose el compuesto del título (0.16 g, 51%) en forma de aceite incoloro. EM m/e: 252 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 15 cis/trans-4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 97 % a partir del (RS)-4-(5-fluor-piridin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (V) . EM m/e: 252 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 16 trans-4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans-4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VI). E m/e: 252 ([M+H]+) Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 17 cis/trans-4- (4-amino-piridin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo (3:1) Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 91 % a partir del (RS) -4- (4-amino-piridin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (V) . EM m/e: 249 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 18 cis/trans-4- (4-amino-piridin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo (1:9) Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 92 % a partir del cis/trans-4- (4-amino-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo (3:1) de acuerdo con el procedimiento general (VI) . EM m/e: 249 ([M+H]+).
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 19 cis/trans-4- (4-cloro-piridin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo (1:6) A una solución del cis/trans -4 - (4 -amino-piridin- 2 -il) -ciclohexanocarboxilato de etilo (1:9) (0.638 g, 2.57 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (11.0 mi, 128 mmoles) se le agrega en pequeñas porciones a 0-5°C el nitrito de sodio (4.43 g, 64.2 mmoles) . Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se le agrega en una porción el cloruro de cobre (I) (10.7 g, 108 mmoles) . Se agita durante 2 h y después se trata a 0-5°C con una solución de hidróxido de sodio al 32 % (9.52 mi, 103 mmoles). Se reparte la mezcla de reacción entre diclorometano (50 mi) y agua (20 mi) . Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 100 mi de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una porción de 25 mi de agua, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran con vacío. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se obtiene el compuesto del título (0.186 g, 27%) en forma de aceite incoloro.
Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril- ciclohexanocarboxílico 20 cis/trans-4- ( 3 - fluor-piridin- 2 - il ) -ciclohexano-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 97 % a partir del (RS) -4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohex-3 -enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (V). EM m/e: 252 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans -4 -heteroaril - ciclohexanocarboxílico 21 trans-4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans-4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VI). EM m/e: 252 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril- ciclohexanocarboxílico 22 cis/trans-4-piridin-3-il-ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento del 89 % a partir del (RS)-4-piridin-3-il-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (V). EM m/e: 234 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 23 trans-4-piridin-3-il-ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amorfo de color ligeramente marrón en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans-4 -piridin-3 -il-ciclohexano-carboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VI) . EM xa/e : 234 ([M+H]+) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 24 cis/trans-4- (2-amino-piridin-3-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite incoloro en un rendimiento cuantitativo a partir del (RS)-4-(2-amino-piridin-3-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (V) . EM m/e: 24 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 25 trans-4- (2-amino-piridin-3-il) -ciclohexanocarboxilato de Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 82 % a partir del cis/trans-4- (2-amino-piridin-3 -il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VI) . EM m/e: 249 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 26 trans-4- (2-cloro-piridin-3 -il) -ciclohexanocarboxilato de A una solución del trans-4- (2-amino-piridin-3-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo (0.21 g, 0.86 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (3.7 mi, 43 mmoles) se le agrega a 0-5°C el nitrito de sodio sólido (1.49 g, 21.5 mmoles) . Se retira el baño de enfriamiento y se le agrega a temperatura ambiente el cloruro de cobre (I) (3.58 g, 36.2 mmoles) . Se agita durante 2 h y se reparte la mezcla entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi) . Se recoge la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 50 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran a sequedad. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se obtiene el compuesto del título (0.093 g, 44%) en forma de aceite amarillo. EM m/e: 268 ( [ +H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 27 trans-4- (2-fluor-piridin-3-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo una solución del trans-4- (2-amino-piridin-3-il) ciclohexanocarboxilato de etilo (0.25 g, 1.0 mmoles) en fluoruro de hidrógeno del 70 % en piridina (2.4 ral, 92 mmoles) se le agrega a 0-5°C el nitrito de sodio sólido (0.076 g, 1.1 mmoles). Se retira el baño de enfriamiento después de 30 minutos y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se reparte la mezcla de reacción entre una mezcla de agua-hielo (50 mi) y éter de metilo y tert-butilo (50 mi) . Se recoge la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con una porción de 100 mi de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran a sequedad. Por cromatografía flash empleando como eluyente n-heptano/acetato de etilo se obtiene el compuesto del título (0.11 g, 44%) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM m/e: 252 ( [M+H] +) . Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 28 cis/trans-4-pirimidin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo (7:3) Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente marrón en un rendimiento del 78 % a partir del (RS) -4-pirimidin-2-il-ciclohex-3-enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (V) . EM m/e: 235 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 29 cis/trans-4- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexano- carboxilato de etilo (4:1) Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 97 % a partir del (RS)-4-(4,6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (V) . EM m/e: 263 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 30 trans-4- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 71 % a partir del cis/trans-4- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VI) . EM m/e: 263 ( [M+H]+) . Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril- ciclohexanocarboxílico 31 cis/trans-4- (2-metil-pirimidin-4-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo (2:1) Se obtiene el compuesto título en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 98 % a partir del (RS) -4- (2-metil-pirimidin-4-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (V). EM m/e: 249 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril- ciclohexanocarboxílico 32 trans-4- (2-metil-pirimidin-4-il) -ciclohexanocarboxilato de Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite marrón en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans- 4- (2 -metil-pirimidin-4-il) -ciclohexanocarboxilatQ de etilo acuerdo con el procedimiento general (VI) . EM m/e: 249 ( [M+H] +) . Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril ciclohexanocarboxílico 33 cis/trans-4-pirazin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido incoloro en un rendimiento del 72 % a partir del (RS)-4-(3-cloro-pirazin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo y trietilamina (1 eq.) como aditivo de acuerdo con el procedimiento general (V). EM m/e: 235 ([M+H]+).
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 34 trans-4 -pirazin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtiene el en forma de aceite amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans-4-pirazin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VI) . EM m/e: 235 ( [M+H]+) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril- ciclohexanocarboxílico 35 cis/trans-4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del (RS) -4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (V) . EM m/e: 249 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 36 trans-4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 66 % a partir del cis/trans-4- (6-metil-pirazin-2 -il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VI) . EM m/e: 249 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 37 cis/trans-4- (3 -metil-pirazin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo (2:1) Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 88 % a partir del (RS)-4-(3-metil-pirazin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (V) . EM m/e: 249 ([M+H]+) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 38 trans-4- (3-metil-pirazin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 56 % a partir del cis/trans-4- (3-metil-pirazin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VI) . EM m/e: 249 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 39 cis/trans-4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2 -il) -ciclohexanocarboxilato de etilo (2:1) Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido amarillo en un rendimiento del 90 % a partir del (RS)-4-(3,6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (V) . EM m/e: 263 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 40 trans-4 - (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite amarillo en un rendimiento del 89 % a partir del cis/trans-4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) - ciclohexanocarboxilato de etilo acuerdo con el procedimiento general (VI) . EM m/e: 263 ([M+H]+) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril ciclohexanocarboxílico 41 cis/trans-4-piridazin-3-il-ciclohexanocarboxilato de etil Se obtiene el compuesto del título en forma de líquido amarillo en un rendimiento del 90 % a partir del (RS) -4- (6-cloro-piridazin-3-il) -ciclohex-3-enocarboxilato de etilo y trietilamina (1 eq.) como aditivo de acuerdo con el procedimiento general (V) . EM m/e: 235 ([M+H]+) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4 -heteroaril- ciclohexanocarboxílico 42 cis/trans-4- (3-amino-piridin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo (3:1) Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del (RS) -4- (3-amino-piridin-2-il) -ciclohex-3-eno-carboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (V) . EM m/e: 249 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 43 cis/trans-4- (3 -amino-piridin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo (1:11) Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 46 % a partir del cis/trans-4- (3-amino-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo (3:1) de acuerdo con el procedimiento general (VI). EM m/e: 249 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 44 cis/trans-4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo (2:1) Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 99 % a partir del (RS) -4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohex-3 -enocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (V) . EM m/e: 270 ( [M+H] +) .
Compuesto intermediario éster de acido trans-4-heteroaril- ciclohexanocarboxílico 45 trans-4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohexano-carboxilato de etilo (1:9) Se obtiene el compuesto del título en forma de aceite ligeramente amarillo en un rendimiento del 25 % a partir del cis/trans-4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo (2:1) de acuerdo con el procedimiento general (VI). EM m/e: 270 ( [M+H] +) .
Compuestos intermediarios ácidos 4-heteroaril-ciclohexano- carboxílicos de la fórmula (IX) Procedimiento general (VII) : Saponificación Se agita a temperatura ambiente durante 20 h una solución de un éster de ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula VII en 1,4-dioxano (0.1 M) y una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (10 eq.) . Se reparte la mezcla de reacción entre un disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o éter de metilo y tert-butilo, y agua. Se extrae la fase orgánica con una o dos porciones de una solución acuosa 0.5 M de hidróxido de sodio. Se acidifica la fase acuosa por adición de una solución acuosa 2M de cloruro de hidrógeno y se extrae con dos o tres porciones de disolvente orgánico. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran a sequedad, obteniéndose un ácido 4 -heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula IX, que puede utilizarse normalmente para el paso siguiente sin más purificación. Ácido 4 -heteroaril-ciclohexanocarboxílico 1 ácido trans-4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexano-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 98 % a partir del trans-4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VII). EM m/e: 238 ( [M-?G) . Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 2 ácido trans-4- (6-fluor-piridin-2-il) -ciclohexano-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-4 -(6-fluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VII) . EM m/e: 222 ( [M-?G). Ácido 4 -heteroaril-ciclohexanocarboxílico 3 ácido cis/trans-4- (4-cloro-piridin-2-il) -ciclohexano- carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 78 % a partir del cis/trans-4 -(4-cloro-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo (1:6) de acuerdo con el procedimiento general (VII) . EM m/e: 238 ( [M-H] ~) . Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 4 ácido trans-4- (2-cloro-piridin-3 -il) -ciclohexano-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 97 % a partir del trans-4- (2-cloro-piridin-3-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VII). EM m/e : 238 ( [M-H] ") , Ácido 4 -heteroaril-ciclohexanocarboxílico 5 ácido trans-4- (2-fluor-piridin-3 -il) -ciclohexano-carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 97 % a partir del trans-4 -(2-fluor-piridin-3-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VII). EM m/e: 222 ( [M-?G) . Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 6 ácido cis/trans-4-pirimidin-2-il-ciclohexanocarboxílico (2:1) Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 70 % a partir del cis/trans-4 -pirimidin-2-il-c iclohexanocarboxi lato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VII). EM m/e: 205 ( [M-H] ") . Ácido 4 -heteroaril-ciclohexanocarboxílico 7 ácido cis/trans-4-piridazin-3-il-ciclohexanocarboxílico (3:2) Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido marrón en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans-4-piridazin-3 -il-ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (VII) . EM m/e: 205 ( [M-H] ") . Ácido 4 -heteroaril-ciclohexanocarboxílico 8 ácido trans-4- (3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexano-carboxílico A una solución del cis/trans-4- ( 3 -amino-piridin- 2 -il) -cxclohexanocarboxilato de etilo (1:11) (0.570 g, 2.30 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (37%; 20 mi) se le agrega en pequeñas porciones a 0-5°C el nitrito de sodio (0.292 g, 4.23 mmoles). Se agita durante 20 minutos y se le agrega el cloruro de cobre (I) (0.493 g, 4.83 mmoles) en una porción. Después de 10 minutos se calienta la mezcla de reacción a 65°C (temperatura del baño de aceite) . Se mantiene la temperatura a 65°C durante 20 h. Se enfría la mezcla de reacción a 0-5°C y se ajusta el pH a 4 por adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio (del 32%; 20 mi) . Se extrae la fase acuosa de color verde con tres porciones de 75 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentra con vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash a través de Si02 empleando como eluyente n-heptano/acetato de etilo, obteniéndose el compuesto del título (0.424 g, 77%) en forma de sólido blanco mate. BM ra/e: 240 ( [M+H] +) . Ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico 9 ácido trans-4- (3, 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohexano- Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans-4- (3 , 5 -difluor-piridin- 2 - il ) -ciclohexanocarboxilato de etilo (1:9) de acuerdo con el procedimiento general (VII). EM m/e: 240 ( [M-H] ") .
Compuestos intermediarios hidrazida de la fórmula (II) Procedimiento general (VIII) : formación de hidrazida a partir de un ácido A una solución de un compuesto intermediario ácido 4-heteroaril-ciclohexanocarboxílico de la fórmula (IX) (1 eq.) y trietilamina (1.05 eq.) en tetrahidrofurano (0.2 M) se le agrega a 0°C el cloroformato de etilo (1.05 eq.) . Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante 1 h. Se separan las sales amónicas por filtración. Se agrega al líquido filtrado una solución fría de hidrazina hidratada (2 eq.) en metanol (0.2 M) . Se agita la mezcla de reacción a 4 temperatura ambiente durante 2-16 h. Se evapora el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre un disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o diclorometano, y agua. Se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con dos o tres porciones de disolvente orgánico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose un compuesto intermediario hidrazida de la fórmula (II), que se emplea normalmente para el paso siguiente sin más purificación.
Procedimiento general (IX) : formación de hidrazida a partir de un éster Se calienta a reflujo durante 16-72 h una mezcla de un compuesto intermediario éster de ácido 4 -heteroaril -ciclohexano-carboxílico de la fórmula (VIII) (1 eq.) e hidrazina hidratada (2-6 eq.) en n-butanol (0.2-1 M) . Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se reparte entre un disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o diclorometano, y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con dos porciones de disolvente orgánico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran con vacío, obteniéndose un compuesto intermediario hidrazida de la fórmula (II) , que se emplea normalmente para el paso siguiente sin más purificación.
Hidrazida 1 hidrazida del ácido trans-4-piridin-2-il-ciclohexano- carboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 84 % a partir del trans-4 -piridin-2-il-ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IX). EM m/e: 220 ( [M+H] +) .
Hidrazida 2 hidrazida del ácido trans-4- (6-metil-piridin-2-il) - ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 44 % a partir del trans-4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IX) . EM m/e: 234 ( [M+H] +) .
Hidrazida 3 hidrazida del ácido trans-4- (6-etil-piridin-2- ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 66 % a partir del trans-4 - (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IX) . EM m/e: 248 ( [M+H] +) .
Hidrazida 4 hidrazida del ácido trans-4- (6-isopropil-piridin-2-il) - ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo en un rendimiento del 98 % a partir del trans-4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IX) . EM m/e: 262 ( [M+H]+) .
Hidrazida 5 hidrazida del ácido trans-4- (6-metoxi-piridin-2- ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 81 % a partir del trans-4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IX) . EM m/e: 250 ( [M+H] +) .
Hidrazida 6 hidrazida del ácido trans-4- (6-cloro-piridin-2-il) - ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 84 % a partir del ácido trans-4 -(6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VIII). EM m/e: 254 ( [M+H] +) Hidrazida 7 hidrazida del ácido trans-4- (6-fluor-piridin-2-il) - ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 92 % a partir del ácido trans-4- (6-fluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VIII) . EM m/e: 238 ( [M+H] +) Hidrazida 8 hidrazida del ácido trans-4- (5-fluor-piridin-2-il) - ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 69 % a partir del trans-4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IX) . EM m/e: 238 ( [M+H] +) .
Hidrazida 9 hidrazida del ácido cis/trans-4- (4 -cloro-piridin-2- ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 74 % a partir del ácido cis/trans-4- (4-cloro-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilico de acuerdo con el procedimiento general (VIII) . EM m/e: 254 ( [M+H] +) Hidrazida 10 hidrazida del ácido trans-4 - (3 -fluor-piridin-2-il) - ciclohexanocarboxilico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IX) . E m/e: 238 ( [M+H] +) .
Hidrazida 11 hidrazida del ácido cis/trans-4- (3-fluor-piridin-2-il) - ciclohexanocarboxílico (7.8:1) Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 91 % a partir del cis/trans-4 -(3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IX) . EM m/e: 238 ( [M+H] +) .
Hidrazida 12 hidrazida del ácido trans-4-piridin-3 -il-ciclohexano- carboxílico obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 53 % a partir del trans-4-piridin-3-il-ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IX) . EM m/e: 220 ( [M+H] +) .
Hidrazida 13 hidrazida del ácido trans-4- (2-cloro-piridin-3 -il) - ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 97 % a partir del ácido trans-4 -(2-cloro-piridin-3-il) -ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VIII) . EM m/e: 254 ([M+H]+) .
Hidrazida 14 hidrazida del ácido trans-4- (2-fluor-piridin-3-il) - ciclohexanocarboxílico obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 82 % a partir del ácido trans-4-(2-fluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VIII). EM m/e: 238 ( [M+H] +) .
Hidrazida 15 hidrazida del ácido cis/trans-4-pirimidin-2-il- ciclohexanocarboxilico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 81 % a partir del ácido cis/trans-4 -pirimidin-2-il-ciclohexanocarboxi 1 ico de acuerdo con el procedimiento general (VIII) . EM m/e: 221 ( [M+H] +) .
Hidrazida 16 hidrazida del ácido trans-4- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-il) - ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 87 % a partir del trans-4- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IX) . EM m/e: 249 ( [M+H] +) .
Hidrazida 17 hidrazida del ácido trans-4- (2-metil-pirimidin-4-il) - ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 58 % a partir del trans-4-(2-metil-pirimidin-4-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IX) . EM m/e: 235 ( [M+H] +) .
Hidrazida 18 hidrazida del ácido trans-4- (pirazin-2-il) -ciclohexanocarboxílico obtiene el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del trans (pirazin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo el procedimiento general (IX) .
Hidrazida 19 hidrazida del ácido trans-4- (6-metil-pirazin-2-il) - cic1ohexanocarboxí1ico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 82 % a partir del trans-4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IX). E m/e: 235 ( [M+H] +) .
Hidrazida 20 hidrazida del ácido trans-4- (3-metil-pirazin-2-il) - ciclohexanocarboxílico obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 73 % a partir del trans-4- (3-metil-pirazin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IX) . E m/e: 235 ( [M+H]+) .
Hidrazida 21 hidrazida del ácido trans-4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) - ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 90 % a partir del trans-4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexanocarboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento general (IX) . EM m/e: 249 ( [M+H] +) .
Hidrazida 22 hidrazida del ácido cis/trans-4-piridazin-3-il- ciclohexanocarboxílico obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del ácido cis/trans-4-piridazin-3-il-ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VIII) . EM m/e: 221 ( [M+H] +) Hidrazida 23 hidrazida del ácido trans-4- (3-cloro-piridin-2-il) - ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 97 % a partir del ácido trans-4 -(3 -cloro-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VIII). EM m/e: 254 ( [M+H] +) Hidrazida 24 hidrazida del ácido trans-4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) - ciclohexanocarboxílico Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 67 % a partir del ácido trans-4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxílico de acuerdo con el procedimiento general (VIII). EM m/e: 256 ( [M+H] +) .
Compuestos intermediarios tiolactama de la fórmula III 7-cloro-2-tioxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-benzo [e] [1,4] di-azepina-4 - carboxilato de tert-butilo a) 4-cloro-2 -clorometil-1-nitro-benceno A una solución del alcohol 5-cloro-2-nitrobencílico (80 g, 0.42 moles) y trietilamina (64 mi, 0.46 moles) en diclorometano (840 mi) se le agrega por goteo el cloruro de tionilo (34 mi, 0.46 moles) durante un período de 30 minutos manteniendo la temperatura interna por debajo de 32°C enfriando con un baño de agua. Se agita la mezcla de reacción durante 3 h. Se evapora el disolvente y se tritura el residuo en éter de metilo y tert-butilo caliente (970 mi) . Se separan las sales de amonio por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto del título (85 g, 99%) en forma de aceite marrón, que se emplea en el paso siguiente sin purificación. EM m/e: 205 (M+) . b) (5-cloro-2-nitro-bencilamino) -acetato de etilo Se calienta a reflujo durante 8 h una mezcla del 4-cloro-2-clorometil-l-nitro-benceno (85 g, 0.41 moles), clorhidrato del éster etílico de la glicina (70 g, 0.50 moles) y trietilamina (121.4 mi, 0.8665 moles) en etanol (1000 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo en éter de metilo y tert-butilo caliente. Se separan las sales amónicas por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacio, obteniéndose el compuesto del título (111 g, 99%) en forma de sólido amorfo de color marrón, que se emplea en el paso siguiente sin purificación. EM m/e: 273 (M+H+) . c) [tert-butoxicarbonil- (5-cloro-2-nitro-bencil) -amino] -acetato de etilo Se agita a 0°C durante 2 h una solución del (5-cloro-2-nitro-bencilamino) -acetato de etilo (110 g, 0.403 moles), dicarbonato de di-tert-butilo (180 g, 0.807 moles) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (2.51 g, 0.0202 moles) en diclorometano (1200 mi) y después a temperatura ambiente durante 16 h más. Se evapora el disolvente y se purifica el producto en bruto por cromatografía flash empleando como eluyente una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo, obteniéndose el compuesto del título (76.4 g, 51%) en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM m/e: 373 (M+H+) . d) [ (2-amino-5-cloro-bencil) -tert-butoxicarbonil-amino] -acetato de etilo A una solución del [tert-butoxicarbonil- (5-cloro-2-nitro-bencil) -amino] -acetato de etilo (69.0 g, 0.186 moles) en acetato de etilo (1200 mi) se le agrega el bromuro de cinc (8.5 g, 0.037 moles). Después de 15 minutos se purga la mezcla de reacción con argón. Se agrega el catalizador de paladio (al 10% sobre carbón activo, 7.9 g, 0.0074 moles) y se hidrogena la mezcla a presión atmosférica durante un período de aprox. 48 h hasta que se hayan consumido aprox. 13 1 de gas hidrógeno. Se separa el catalizador por filtración y se lava el líquido filtrado con dos porciones de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, cada una. Se seca la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto del título (60.6 g, 95.5%) en forma de sólido ceroso amarillo. EM m/e: 343 (M+H+) . e) 7-Cloro-2-oxo-l, 2,3, 5 -tetrahidro-benzo [1,4] di-azepina-4-carboxilato de tert-butilo A una solución de [ (2-amino-5-cloro-bencil) -tert-butoxicarbonil-amino] -acetato de etilo (60 g, 0.18 moles) en tetrahidrofurano (600 mi) se le agrega en pequeñas porciones a 5°C el tert-butóxido de potasio (22 g, 0.19 moles) enfriando con un baño de agua-hielo. Una vez finalizada la adición se retira el baño de enfriamiento, se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h y se le agregan agua (400 mi) , una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (280 mi) y acetato de etilo (800 mi) . Después de 10 minutos se recoge el precipitado por filtración. Se separan las fases del líquido filtrado, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran con vacío. Se reúne el residuo con el precipitado, que se ha recogido previamente por filtración, y se cristaliza en acetato de etilo caliente, obteniéndose el compuesto del título (46 g, 88%) en forma de sólido blanco. EM m/e: 295 (M-H+) . f) 7-cloro-2-tioxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-benzo [e] [l,4]di-azepina-4-carboxilato de tert-butilo Se calienta a reflujo durante 3 h una mezcla del 7-cloro-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-benzo [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo (41.1 g, 0.139 moles) y 1,3,2,4-ditiadifosfetano-2 , 4-disulfuro de 2 , 4-bis- (4-metoxifenilo) (31.5 g, 0.0763 moles) en tetrahidrofurano (1100 mi). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo en éter de metilo y tert-butilo. Se separa el precipitado por filtración y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se cristaliza el residuo en etanol caliente, obteniéndose el compuesto del título (37.5 g, 86.4%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM m/e: 311 (M-H+) . 7 -fluor-2-tioxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-benzo [e] [1,4] di-azepina-4 - carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento comparable con arreglo a los procedimientos descritos antes para la síntesis del 7-cloro-2-tioxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-benzo [e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo empleando el alcohol 5-fluor-2-nitrobencílico en lugar del alcohol 5-cloro-2-nitrobencílico en el paso a) . EM m/e: 297 (M-H+) .
Procedimiento general (X) : condensación de hidrazida y tiolactama para formar un triazol Se calienta a reflujo durante 16-72 h una mezcla de una hidrazida de la fórmula II (1-1,5 eq.) y una tiolactama de la fórmula III (1 eq.) en n-butanol (0.1-0.2 M) . Se enfría a temperatura ambiente, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash, recogiéndose el compuesto de la fórmula I. Si se emplea una tiolactama de la fórmula III-l (compuestos de la fórmula III, en donde R1 es tert-butoxicarbonilo) , entonces se podrá eliminar térmicamente el grupo N-tert-butoxicarbonilo del producto triazol resultante de la fórmula 1-1 de modo parcial o total, obteniéndose una amina secundaria de la fórmula 1-2 además de o bien en forma de producto único .
Procedimiento general (Xl-a) : eliminación del grupo N-tert- butoxicarbonilo (N-BOC) Se calienta a 50°C durante 15-60 minutos una solución de un derivado N-BOC de la fórmula 1-1 (1 eq.) en una solución metanólica 1.25 M o etanólica 1.5 M de cloruro de hidrógeno (10 - 20 eq. de HC1) . Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentra con vacío, obteniéndose una amina secundaria de la fórmula 1-2 en forma de sal clorhidrato. Opcionalmente puede obtenerse la base libre repartiendo la sal clorhidrato entre una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y un disolvente orgánico, por ejemplo ( acetato de etilo o diclorometano . Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con dos porciones de disolvente orgánico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose la base libre de un compuesto de la fórmula 1-2.
Procedimiento general (Xl-b) : eliminación del grupo N-tert- butoxicarbonilo (N-BOC) Se agita a temperatura ambiente durante 6-24 h una solución de un derivado N-BOC de la fórmula general 1-1 (1 eq.) y ácido trifluoracético (10-20 eq.) en diclorometano. Se reparte la mezcla de reacción entre una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y un disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o diclorometano. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con dos porciones de disolvente orgánico. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose la base libre de un compuesto de la fórmula 1-2.
Procedimiento general (XII) : N-alquilación reductora Se calienta a reflujo durante 2-6 h una mezcla de un compuesto de la fórmula 1-2 en forma de base libre o en forma de sal clorhidrato (1 eq. , 0.1-0.2 M) , trietilamina (1 eq. si se emplea la sal clorhidrato de un compuesto de la fórmula I-2) y un aldehido o cetona (8 eq.) en metanol . Se enfría a 0°C y se le agrega el cianoborhidruro de sodio (2-3 eq.). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3-16 h y se trata con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran con vacío. Por cromatografía flash se obtiene un compuesto N-alquilo de la fórmula I.
Procedimiento general (XIII) : N-metilación reductora Se agita durante 0.5-2 h una mezcla de un compuesto de la fórmula 1-2 en forma de base libre (1 eq. , 0.1-0.2 M) , acetato de sodio (1.1 eq.), ácido acético (1.1 eq.) y una solución acuosa de formaldehído (del 36%, 1.4 eq.) en diclorometano. Se enfría a 0°C y se le agrega el triacetoxiborhidruro de sodio (1.6 eq.) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2-16 h y se trata con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran con vacío. Por cromatografía flash se obtiene un compuesto N-metilo de la fórmula 1-3.
Ejemplo 1 trans-8-cloro-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H- 2 , 3, 5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert- butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 72 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-piridin-2-il- ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2 , 3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1, ] diazepina- -carboxilato de tert-butilo EM v /e : 480 ( [M+H]+) .
Ejemplo 2 diclorhidrato del trans-8-cloro-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en µ? rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-1- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3 ,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-a) . EM m/e: 380 ([M+H]+).
Ejemplo 3 trans-8-cloro-5-metil-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5, 6- dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 46 % a partir del diclorhidrato del trans-8-cloro-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII). EM m/e: 394 ( [M+H] +) Ejemplo 4 trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H,6H- 2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert- butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 77 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo EM m/e: 494 ( [M+H] +) .
Ejemplo 5 trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6- dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del titulo en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-1- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-a) . EM m/e: 394 ( [M+H] +) .
Ejemplo 6 trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5- metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3 , 5 , lQb-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 59 % a partir del trans-8-cloro-1- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII) . EM m/e: 408 ( [M+H] +) .
Ejemplo 7 trans-8-cloro-l- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H- 2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert- butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 48 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-benzo[e] [1, 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo EM m/e: 508 ( [M+H]+) .
Ejemplo 8 trans-8-cloro-l- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5,6- dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 83 % a partir del trans-8-cloro-1- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-a) . EM m/e: 408 ( [M+Hp) Ejemplo 9 trans-8-cloro-l- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil- 5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 67 % a partir del trans-8-cloro-l- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII). EM m/e: 422 ( [M+H] +) .
Ejemplo 10 trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclo-hexil] - 4H, 6H-2,3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 55 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (6-isopropil-piridin-2 -il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-benzo-[e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 522 ( [M+H] +) .
Ejemplo 11 clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2- il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (XI- a) . EM m/e: 422 ( [M+H] +) .
Ejemplo 12 trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2 -il) -ciclo-hexil] -5- metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 50 % a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclo-hexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII). EM m/e: 436 ( [M+H] +) .
Ejemplo 13 trans-8-cloro-l- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H,6H- 2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 40 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (6-metoxi-piridin-2 -il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-benzo-[e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 510 ( [M+H]+) .
Ejemplo 14 trans-8-cloro-l- [4- (6-metoxi-piridin-2 -il) -ciclohexil] -5,6- dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 53 % a partir del trans-8-cloro-1- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5,10b-te traaza-benzoazuleno - 5 - carboxi lato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-a) . EM m/e: 410 ([M+H]+).
Ejemplo 15 trans-8-cloro-l- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -5- metil-5, 6-dihidro-4H-273 ,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 48 % a partir del trans-8-cloro- 1- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H- 2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII). EM m/e: 424 ( [M+H]+) .
Ejemplo 16 trans- 8-cloro- 1- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H,6H- 2,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 66 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (6-cloro-piridin- 2- il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-benzo-[e] [1, 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo EM m/e: 514.5 ( [M+H] +) Ejemplo 17 trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2 -il) -ciclohexil] -5, 6- dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (XI-b) . EM m/e: 414 ([M+H]+) .
Ejemplo 18 trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5- metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] zuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 41 % a partir del trans-8-cloro-1- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII) . EM m/e: 428 ( [M+H] +) .
Ejemplo 19 trans-8-cloro-l- [4- (6-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H- 2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 69 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (6-fluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-benzo-[e] [1, 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo.
EM m/e: 498 ( [M+H] +) .
Ejemplo 20 trans-8-cloro-l- [4- (6-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6- dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-l- [4- (6-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (XI-b) . EM m/e: 398 ( [M+H]+) .
Ejemplo 21 trans-8-cloro-l- [4- (6-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5- metil-5, 6-dihidro-4H-2 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 63 % a partir del trans-8-cloro-1- [4- (6-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehido de acuerdo con el procedimiento general (XII) . EM m/e: 412 ([M+H]+) .
Ejemplo 22 trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H- 2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert- butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 57 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2, 3, 5- tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo.
EM m/e: 498 ( [M+H]+) Ejemplo 23 diclorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) - ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2,'3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] - azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-a) . EM m/e: 398 ( [M+H] +) .
Ejemplo 24 trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5- metil-5 6-dihidro-4H-2, 3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 91 % a partir del diclorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII). EM m/e: 412 ( [M+H] +) .
Ejemplo 25 trans- 8-cloro-l- [4- (4 -cloro-piridin-2 -il) -ciclohexil] -4H,6H- 2 , 3, 5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert- butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 5 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido cis/trans-4- (4-cloro-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7 -cloro-2 -tioxo-l , 2,3, 5-tetrahidro-benzo-[e] [1, 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo EM m/e: 514 ( [M+H] +) .
Ejemplo 26 trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-piridin-2 -il) -ciclohexil] -5, 6- dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 87 % a partir del trans-8-cloro-l- [4-(4-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (XI-b) . EM m/e: 414 ( [M+H] +) .
Ejemplo 27 trans-8-cloro-l- [4- (4-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5- metil-5# 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 35 % a partir del trans-8-cloro- 1- [4- (4-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H- 2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII) . EM m/e: 428 ([M+H]+).
Ejemplo 28 trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H,6H- 2, 3, 5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert- butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 64 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (3-fluor-piridin- 2- il) -ciclohexanocarboxllico Tiolactama: 7-cloro-2 -tioxo-1 , 2 , 3 , 5-tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo.
EM m/e: 498 ( [M+H] +) .
Ejemplo 29 trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6- dihidro-4H-2 , 3, 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 99 % a partir del trans-8-cloro-1- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-b) . EM m/e: 398 ( [M+H] +) .
Ejemplo 30 trans-8-cloro-l- [4- (3 -fluor-piridin-2 -il) -ciclohexil] -5- metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 46 % a partir del trans-8-cloro-1- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII) . EM m/e: 412 ( [M+H] +) .
Ejemplo 31 trans-8-cloro-5-etil-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] - 5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 18 % a partir del trans-8-cloro-1- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno y acetaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII) . EM m/e: 426 ( [M+H] +) .
Ejemplo 32 trans-8-cloro-5-isopropil-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se agita a temperatura ambiente durante 5 h una solución del trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclo-hexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (50.0 mg, 0.126 mmoles) , acetona (0.019 mi, 0.251 mmoles) y ácido acético (0.014 mi, 0.25 mmoles) en 1 , 2 -dicloroetano (1.3 mi) y después se le agrega el triacetoxiborhidruro de sodio (58.6 mg, 0.276 mmoles) . Se agita durante 20 h más y se trata con metanol (1 mi) y N-etildiisopropilamina (0.044 mi, 0.25 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos y se concentra con vacío. Por HPLC-RP preparativa empleando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) / metanol se obtiene el compuesto del título (40 mg, 72%) en forma de sólido blanco. EM m/e: 440 ( [M+H]+) .
Ejemplo 33 trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- [4- (3 -fluor-piridin-2 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 36 % a partir del trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5,6-di-hidro-4H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y ciclobutanona de acuerdo con el procedimiento general (XII) . EM m/e: 452 ( [M+H] +) .
Ejemplo 34 trans-8-cloro-5- (2 , 2-difluor-etil) -1- [4- (3-fluor-piridin-2 - il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza- benzo [e] azuleno Se agita a temperatura ambiente durante 20 h una mezcla del trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno (50.0 mg, 0.126 mmoles), carbonato de cesio (81.9 mg, 0.251 mmoles) y trifluormetanosulfonato de 2, 2-difluoretilo (53.8 mg, 0.251 ramoles) en acetonitrilo (0.6 ml) . Se reparte la mezcla de reacción entre una mezcla 1:1 de agua-salmuera (2 ml) y acetato de etilo (5 ml) . Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 5 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran con vacio. Por HPLC-RP preparativa empleando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) /metanol se obtiene el compuesto del título (24 mg, 37%) en forma de sólido blanco mate. EM m/e: 462 ( [M+H] +) .
Ejemplo 35 trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5- (2-metoxi-etil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] - azuleno Se calienta a 70°C durante 20 h una mezcla del trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (50.0 mg, 0.126 mmoles), carbonato de cesio (81.9 mg, 0.251 mmoles) y éter de metilo y 2-bromoetilo (0.024 ml, 0.25 mmoles) en acetonitrilo (0.6 ml) . Se reparte la mezcla de reacción entre una mezcla 1:1 de agua-salmuera (2 ml) y acetato de etilo (5 ml) . Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 5 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran con vacío. Por HPLC-RP preparativa empleando como eluyente agua (0,05% de ácido fórmico) / metanol se obtiene el compuesto del título (13 mg, 23%) n forma de sólido ligeramente amarillo. EM m/e: 456 ( [M+H] +) .
Ejemplo 36 trans- (2-{8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclo-hexil] - 4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il}-etil) -metil- amina Se calienta a 70°C durante 20 h una mezcla del trans-8-cloro-1- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (50.0 mg, 0.126 mmoles) , carbonato de cesio (246 mg, 0.754 mmoles) y clorhidrato del cloruro de 2-metilaminoetilo (65.4 mg, 0.503 mmoles) en acetonitrilo (1.3 mi). Se agregan más porciones de carbonato de cesio (246 mg, 0.754 mmoles) y clorhidrato del cloruro de 2 -metilaminoetilo (65.4 mg, 0.503 mmoles) y se calienta la mezcla a 70°C durante 20 h más. Se reparte la mezcla de reacción entre una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (2 mi) y acetato de etilo (5 mi) . Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 5 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran con vacío. Por HPLC-RP preparativa empleando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) /metanol se obtiene el compuesto del título en forma de sal formato. Se reparte la sal entre acetato de etilo (15 mi) y una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (10 mi). Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 15 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato de sodio anhidro y se concentran con vacio, obteniéndose el compuesto del título (14 mg, 25%) en forma de sólido blanco mate. EM m/e: 455 ( [M+H] +) .
Ejemplo 37 trans-l-{8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclo-hexil] - 4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen- 5 -il}-etanona A una solución del trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno (50.0 mg, 0.126 mmoles) y trietilamina (0.035 mi, 0.25 mmoles) en diclorometano (0.6 mi) se le agrega a temperatura ambiente el cloruro de acetilo (0.18 mi, 0.251 mmoles) . Se agita durante 20 h y se reparte entre una mezcla 1:1 de agua- salmuera (2 mi) y acetato de etilo (5 mi) . Se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 5 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran con vacío. Por HPLC-RP preparativa empleando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) / metanol se obtiene el compuesto del título (7 mg, 12%) en forma de sólido blanco mate. EM m/e: 440 ( [M+H] +) .
Ejemplo 38 trans-1- {8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclo-hexil] - 4H, 6H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azulen-5-il}-2-hidroxi- etanona Se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos una solución de ácido glicólico (11,5 mg, 0,151 mmoles) y HATU (57.3 mg, 0.151 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.0 mi). Se le agregan sucesivamente el trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno (50.0 mg, 0.126 mmoles) y la N-etildiiso-propilamina (0.053 mi, 0.30 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción durante 1 h. Por HPLC-RP preparativa empleando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) / metanol se obtiene el compuesto del título (41 mg, 71%) en forma de sólido blanco. EM m/e: 456 ( [M+H] +) .
Ejemplo 39 formato de la trans-l-{8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2 -il) - ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azulen- 5 -il} -2 - dimetilamino-etanona Se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos una solución de N, N-dimetilglicina (11.5 mg, 0.151 mmoles) y HATU (57.3 mg, 0.151 mmoles) en N, -dimetilformamida (1.0 mi). Se le agregan sucesivamente el trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno (50.0 mg, 0.126 mmoles) y la N-etildiisopropilamina (0.053 mi, 0.30 mmoles). Se agita la mezcla de reacción durante 1 h. Por HPLC-RP preparativa empleando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) / metanol se obtiene el compuesto del título (51 mg, 77%) en forma de sólido blanco. EM m/e: 483 ( [M+H] +) .
Ejemplo 40 trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5- metanosulfonil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] - azuleno A una solución del trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin- 2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] -azuleno (50.0 mg, 0.126 mmoles) y trietilamina (0.035 ral, 0.25 mmoles) en diclorometano (0.6 mi) se le agrega, a temperatura ambiente el cloruro de metanosulfonilo (0.20 mi, 0.25 mmoles) . Se agita durante 20 h y se reparte entre una mezcla 1:1 de agua- salmuera (2 mi) y acetato de etilo (5 mi) . Se separan las fases . Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 5 mi de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran con vacío. Por HPLC-RP preparativa empleando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) / metanol se obtiene el compuesto del título (46 mg, 77%) en forma de sólido blanco. EM m/e: 476 ( [M+H] +) .
Ejemplo 41 dimetilamida del ácido trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2- il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno- 5- sulfónico A una solución del trans- 8 -cloro-1- [4 - (3 - fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] -azuleno (50.0 mg, 0.126 mmoles) y trietilamina (0.035 mi, 0.251 mmoles) en diclorometano (0.6 mi) se le agrega a temperatura ambiente el cloruro de dimetil-sulfamoílo (0.27 mi, 0.251 mmoles) . Se agita durante 20 h y se trata con metanol (0.5 mi) . Se concentra la mezcla con vacío. Por HPLC-RP preparativa empleando como eluyente agua (0.05% de ácido fórmico) / metanol se obtiene el compuesto del título (39 mg, 61%) en forma de sólido blanco. EM m/e: 505 ( [M+H] +) .
Ejemplo 42 trans-8-fluor-1- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H,6H- 2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert- butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 60 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (3 -fluor-piridin-2-il) -cíclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-fluor-2 -tioxo-1 , 2,3, 5 -tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 482 ( [M+H] +) .
Ejemplo 43 trans-8-fluor-1- [4- (3-fluor-piridin-2 -il) -ciclohexil] -5, 6- dih.idro-4I.-2, 3, 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 76 % a partir del trans-8-fluor-1- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-b) . E m/e: 398 ( [M+H] +) Ejemplo 44 trans-8-fluor-1- [4- (3-fluor-piridin-2 -il) -ciclohexil] -5- metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 46 % a partir del trans-8-fluor-1- [4- (3-fluor-piridin-2 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII). EM m/e: 396 ( [M+H] +) .
Ejemplo 45 cis-8-cloro-l- [4- (3 - fluor-piridin-2 -il) -ciclohexil] -4H, 6H- 2,3,5,10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert- butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 51 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido cis/trans-4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxílico (7,8:1) Tiolactama : 7 -cloro-2 -tioxo-1 , 2,3, 5- tetrahidro-benzo-[e] [1, 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo EM m/e : 498 ( [M+H] +) .
Ejemplo 46 cis-8-cloro-l- [4- (3 -fluor-piridin-2 -il) -ciclohexil] -5,6- dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzQ [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 78 % a partir del cis-8-cloro-l- [4- (3 -fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-b) . EM m/e: 398 ( [M+H] +) .
Ejemplo 47 cis-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] - 5 -metil - 5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 88 % a partir del cis-8-cloro-l-[4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII) . EM m/e: 412 ( [M+H] +) .
Ejemplo 48 trans-8-cloro-l- (4-piridin-3-il-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3 , 5, 10b- tetraaza-benzo [e] zuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 81 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4-piridin-3-il-ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1, ] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 480 ( [M+H] +) .
Ejemplo 49 trans-8-cloro-l- (4-piridin-3-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H- 2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 94 % a partir del trans-8-cloro-l- (4-piridin-3-il-ciclohexil) -4H,6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-a) . EM m/e: 380 ( [M+H] +) Ejemplo 50 trans-8-cloro-5-metil-l- (4-piridin-3-il-ciclohexil) -5,6- dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 88 % a partir del trans-8-cloro- 1- (4 -piridin- 3 - il -ciclohexil) -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b- tetra-aza-benzo [e] azuleno y paraformaldehido de acuerdo con el procedimiento general (XII) . EM m/e: 394 ( [M+H] +) .
Ejemplo 51 trans-8-cloro-l- [4- (2 -cloro-piridin-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H- 2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxilato de tert- butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 84 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (2-cloro-piridin-3-il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 514 ( [M+H] +) .
Ejemplo 52 trans-8-cloro-l- [4- (2-cloro-piridin-3 -il) -ciclohexil] -5,6- dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del titulo en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 98 % a partir del trans-8-cloro-1- [4- (2-cloro-piridin-3-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-b) . ÉM m/e: 414 ( [M+H] +) .
Ejemplo 53 trans-8-cloro-l- [4- (2 -cloro-piridin-3 -il) -ciclohexil] -5- metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3 ,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 50 % a partir del trans-8 -cloro-1- [4- (2 -cloro-piridin-3 -il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2, 3 , 5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII) . EM m/e: 428 ( [M+H] +) .
Ejemplo 54 trans-8-cloro-1- [4- (2-fluor-piridin-3-il) -ciclohexil] -4H,6H- 2,3,5/10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo en un rendimiento del 65 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (2-fluor-piridin-3-il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-benzo-[e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 498 ( [M+H] +) .
Ejemplo 55 trans-8-cloro-l- [4- (2-fluor-piridin-3-il) -ciclohexil] -5,6- dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-l- [4- (2-fluor-piridin-3-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-b) . EM m/e: 398 ([M+H]+).
Ejemplo 56 trans-8-cloro-1- [4- (2-fluor-piridin-3-il) -ciclohexil] -5-metil- 5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 53 % a partir del trans-8 -cloro-1- [4- (2-fluor-piridin-3-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehxdo de acuerdo con el procedimiento general (XII). EM m/e: 412 ( [M+H] +) .
Ejemplo 57 trans-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2,3,5,10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo y Ejemplo 58 cis-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtienen el trans-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclo-hexil) -4H, 6H-2 , 3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo y el cis-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclo-hexil) -4H,6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (X) después de realizar la separación cromatográfica.
Hidrazida: hidrazida del ácido cis/trans-4-pirimidin-2-il-ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-1 ,2,3,5-tetrahidro-benzo-[e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el trans-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclo-hexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco en un rendimiento del 19 %. EM m/e: 481 ( [M+H] +) .
Se obtiene el cis-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclo-hexil) -4H, 6H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco en un rendimiento del 36 %. EM m/e: 481 ( [M+H] +) .
Ejemplo 59 trans-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H- 2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetra-aza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-a) . EM m/e: 381 ( [M+H] +) .
Ejemplo 60 trans-8-cloro-5-metil-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5,6- dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 77 % a partir del trans-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII). EM m/e: 395 ( [M+H] +) .
Ejemplo 61 cis-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H- 2,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 95 % a partir del cis-8-cloro-l-(4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo-[e] zuleno-5 -carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (XI-a) . EM m/e: 381 ( [M+H] +) .
Ejemplo 62 cis-8-cloro-5-metil-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6- dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 21 % a partir del cis-8-cloro-l-( -pirimidin-2-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetra-aza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII) . EM m/e: 395 ( [M+H] +) .
Ejemplo 63 trans-8-cloro-l- [4- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclo-hexil] - 4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 70 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama : 7-cloro-2-tioxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-benzo-[e] [1,4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 509 ( [M+H] +) .
Ejemplo 64 clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) - ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetra-aza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-l- [4- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-a) . EM m/e: 409 ( [M+H] +) .
Ejemplo 65 trans-8-cloro-l- [4- (4, 6-dimetil-pirimidin-2 -il) -ciclo-hexil] - 5-metil- 5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b- tetraaza-benzo [e] -azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 62 % a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII) . EM m/e: 423 ( [M+H] +) .
Ejemplo 66 trans-8-cloro-l- [4- (2-metil-pirimidin-4-il) -ciclo-hexil] -4H,6H- 2, 3, 5,10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 61 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida.- hidrazida del ácido trans-4- (2-metil-pirimidin-4-il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-1,2,3, 5-tetrahidro-benzo-[e] [1,4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 495 ( [M+H] +) .
Ejemplo 67 trans-8-cloro-1- [4- (2-metil-pirimidin-4-il) -ciclo-hexil] -5,6- dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-l- [4- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-a) . EM m/e: 395 ( [M+H] +) .
Ejemplo 68 trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (2-metil-pirimidin-4-il) -ciclohexil] - 5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 83 % a partir del trans-8-cloro-l- [4- (2-metil-pirimidin-4-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII). EM m/e: 409 ( [M+H] +) .
Ejemplo 69 trans-8-cloro-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2,3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón en un rendimiento del 41 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (pirazin-2-il) -ciclohexanocarboxí1ico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2 , 3 , 5-tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 481 ( [M+H] +) .
Ejemplo 70 trans-8-cloro-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H- 2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido amarillo en un rendimiento del 83 % a partir del trans-8-cloro-l-(4-pirazin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2,3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-a) . EM m/e: 381 ( [M+H] +) Ejemplo 71 trans-8-cloro-5-metil-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro- 4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 59 % a partir del trans-8-cloro-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3 , 5, 10b-tetra-aza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII). EM m/e: 395 ( [M+H] +) .
Ejemplo 72 trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -4H,6H- 2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 73 % de acuerdo con el procedimiento general (X) · Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2,3, 5- tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 495 ( [M+H] +) .
Ejemplo 73 trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-pirazin-2 -il) -ciclo exil] -5, 6- dihidro-4H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-l- [4-(6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-a) . EM m/e: 395 ( [M+H] +) .
Ejemplo 74 trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] - 5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 76 ¾ a partir del trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2,3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII). EM m/e: 409 ([M+H]+).
Ejemplo 75 trans-8-cloro-l- [4- (3-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -4H,6H- 2 , 3, 5, lOb-tetraáza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert- butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 50 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (3-metil-pirazin-2-il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l , 2 , 3 , 5-tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo EM m/e: 495 ( [M+H] +) .
Ejemplo 76 trans-8-cloro-l- [4- (3-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5, 6- dihidro-4H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del titulo en forma de sólido amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-1- [4- (3-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-a) . EM m/e: 395 ( [M+H] +) .
Ejemplo 77 trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (3-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 59 % a partir del trans-8-cloro-1- [4- (3-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII). EM m/e: 409 ([M+H]+).
Ejemplo 78 trans-8-cloro-l- [4- (3, 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclo-hexil] -4H, 6H- 2,3,5#10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 72 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (3, 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama : 7-cloro-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 509 ( [M+H] +) .
Ejemplo 79 clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (3, 6-dimetil-pirazin-2-il) - ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-l- [4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclo-hexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-a) . EM m/e: 409 ( [M+H] +) .
Ejemplo 80 trans-8-cloro-l- [4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclo-hexil] -5- metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 24 % a partir del clorhidrato del trans-8-cloro-l- [4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclo-hexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII). EM m/e: 423 ( [M+H] +) .
Ejemplo 81 trans-8-cloro-5-metil-l- (4-piridazin-3-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno a) cis/trans-8-cloro-l- (4-piridazin-3-il-ciclohexil) -4H,6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco mate en un rendimiento del 59 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido cis/trans-4-piridazin-3-il-ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2,3, 5- tetrahidro-benzo- [e] [1, 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo EM m/e: 481 ( [M+H]+) . b) clorhidrato del cis/trans-8-cloro-l- (4-piridazin-3-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento cuantitativo a partir del cis/trans-8-cloro-l- (4-piridazin-3-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-a) . EM m/e: 381 ( [M+H] +) . c) trans-8-cloro-5-metil-l- (4-piridazin-3-il-ciclo-hexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido ligeramente amarillo en un rendimiento del 15 % a partir del clorhidrato del cis/trans-8-cloro-l- (4-piridazin-3-il-ciclo-hexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y paraformaldehído de acuerdo con el procedimiento general (XII) . EM m/e: 395 ( [M+H] +) .
Ejemplo 82 -trans-8-cloro-l- [4- (3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H,6H- 2,3,5#10b-tetraaza-benzo[e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 70 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4- (3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2, 3 , 5-tetrahidro-benzo-[e] [1, 4] diazepina-4-carboxilato de tert-butilo EM m/e: 514 ( [M+H] +) .
Ejemplo 83 trans-8-cloro-l- [4- (3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6- dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 99 % a partir del trans-8-cloro-1- [4- (3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-b) . EM m/e: 414 ([M+H]+) Ejemplo 84 trans-8-cloro-l- [4- (3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5- metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 83 % a partir del trans-8-cloro-1- [4 - (3 -cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6 -dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno de acuerdo con el procedimiento general (XIII). EM m/e: 428 ( [M+H] +) .
Ejemplo 85 trans-8-cloro-l- [4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclo-hexil] - 4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 76 % de acuerdo con el procedimiento general (X) .
Hidrazida: hidrazida del ácido trans-4 - (3 , 5 -difluor-piridin-2-il) -ciclohexanocarboxílico Tiolactama: 7-cloro-2-tioxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-benzo-[e] [1 , 4] diazepina-4 -carboxilato de tert-butilo EM m/e: 516 ( [M+H] +) .
Ejemplo 86 trans-8-cloro-l- [4- (3 , 5-difluor-piridin-2 -il) -ciclo-hexil] - 5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento cuantitativo a partir del trans-8-cloro-1- [4- (3 , 5-difluor-piridin-2- il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno- 5 -carboxilato de tert-butilo de acuerdo con el procedimiento general (Xl-b) . EM m/e: 416 ( [M+H] +) .
Ejemplo 87 trans-8-cloro-l- [4- (3, 5-difluor-piridin-2 -il) -ciclo-hexil] -5- metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] -azuleno Se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco en un rendimiento del 72 % a partir del trans-8-cloro-1- [4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6 -dihidro-4H- 2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno de acuerdo con el procedimiento general (XIII). EM m/e: 430 ([M+H]+).
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : caracterizado porque: R1 se elige del grupo que consiste de: i) H, ii) -alquilo Ci-6, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi Ci-6, iii) -S (0) 2-alquilo Ci-6, en donde el alquilo Ci-6 está sin sustituir o sustituido por 1 a 5 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi Ci-6, iv) -C (O) -alquilo Ci_6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido por 1 a 5 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi Ci-6, v) -C (O) 0-alquilo Ci-6, en donde el alquilo Ci-6 está sin sustituir o sustituido por 1 a 5 veces sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano y alcoxi Ci-e; vi) cicloalquilo, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano, alquilo Ci-6 y alcoxi ??. 6 ; vii) S(0)2- (CHaJq-N^R11, en el que q es el número 0 ó 1, R1 y R11 con independencia entre sí se eligen del grupo que consiste de H y alquilo Ci-6, o R1 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, 0 y S, y el heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 5 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo Ci-s y alcoxi viii) - (CH2)r-NR iRiv, en el que r es el número 1, 2 ó 3, R111 y Riv se eligen con independencia entre sí del grupo que consiste de H y alquilo Ci-6/ o R111 y R1V junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, O y S, y el heterociclilo está sin sustituir o sustituido por 1 a 5 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de oxp, halógeno, alquilo Ci-6 y alcoxi Ci-6, y ix) -C(0) (CH2)s-NRvRvl, en donde s es el número 1, 2 ó 3, Rv y RV1 se eligen con independencia entre sí del grupo que consiste de H y alquilo Ci-6, o Rv y RV1 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos elegidos individualmente entre N, 0 y S, y el heterociclilo está sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de oxo, halógeno, alquilo Ci-6 y alcoxi Ci-S; R2 es halógeno; y R3 es un anillo heteroarilo de 6 miembros, sin sustituir o sustituido de 1 a 5 veces por sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de OH, halógeno, ciano, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halógeno-alquilo Ci-6, halógeno-alcoxi Ci_s e hidroxi-alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de conformida con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se elige del grupo que consiste de: i) H, ii) -alquilo Ci-6, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de halógeno y alcoxi Ci-6, iii) -S (O) 2-alquilo C1-6, en donde alquilo Ci_6 está sin sustituir, iv) -C (0) -alquilo Ci-6, en donde alquilo Ci-6 está sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 OH, v) -C (0) 0-alquilo Ci-6/ en donde alquilo Ci-6 está sin sustituir; vi) cicloalquilo sin sustituir, vii) S (0) 2- (CH2) q-NR1^1, en el que q es el número 0, R y R11 con independencia entre sí se eligen del grupo que consiste de H y alquilo C1-6/ viii) - (CH2) r-NR111Rlv, en el que r es el número 2, Riiú- y Riv con independencia entre sí se eligen del grupo que consiste de H y alquilo Ci-S, y ix) -C(0) (CH2) s-NRvRvi, en el que s es el número 1, Rv y Rvi con independencia entre sí se eligen del grupo que consiste de H y alquilo C1-6.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R1 se elige del grupo que consiste de i) H, ii) -alquilo Ci-6, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de halógeno y alcoxi Ci-6, y iii) cicloalquilo sin sustituir.
  4. . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R1 se elige del grupo que consiste de H, metilo, etilo, isopropilo, 2,2-difluor-etilo, 2 -metoxi-etilo y ciclobutilo.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R2 es cloro.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R3 se elige del grupo que consiste de i) piridinilo, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de halógeno, alquilo Ci-6 y alcoxi Ci-6/ ii) pirazinilo, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 alquilo Ci-5, iii) piridazinilo sin sustituir y iv) pirimidinilo, sin sustituir o sustituir por 1 ó 2 alquilo Ci-6.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R3 es i) piridinilo, sin sustituir o sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos individualmente del grupo que consiste de halógeno y alquilo Ci-6 o ii) pirazinilo sin sustituir.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R3 se elige del grupo que consiste de piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 3-cloro-piridin-2-ilo, 3, 5-difluor-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluor-piridin-2-ilo, 3-fluor-piridin-2-ilo y pirazin-2-ilo .
  9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R3 se elige del grupo que consiste de piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluor-piridin-2-ilo, 3-fluor-piridin-2-ilo y pirazin-2-ilo.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque elegido del grupo que consiste de: trans-8-cloro-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxilato de tert-butilo, cis-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H- 2 , 3 , 5 , 10b- tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8 -cloro-5-metil-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, 1- (trans-8 -cloro- 1- ( (IR, 4S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclo-hexil) -4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [1,4] diazepin-5 (6H) -il) etanona, 1- (trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclo-hexil) -4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] diazepin-5 (6H) -il) -2-hidroxietanona, 1- (trans-8-cloro-l- ( (1R,4S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclo-hexil) -4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepin-5 (6H) -il) -2- (dimetilamino) etanona, formato, 2- (trans-8-cloro-i- ( (IR, S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclo-hexil) -4H-benzo [e] [1, 2,4] triazolo [4 , 3-a] [1, 4] diazepin-5 (6H) -il) -N-metiletanamina, trans-8-cloro-l- [4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2-, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3 -cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- ( (1S,4R) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepina, cis-8-cloro-l- ( (1S, 4R) -4- (3-fluorpiridin-2 -il) ciclohexil) -5-raetil-5 , 6-dihidro-4H-benzo[e] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1, 4] di-azepina, cis-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro 4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-5-metil-l- ( 4 -pirimidin-2 -il- ciclohexil) -5,6 di-hidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- ( (1R,4R) -4- (3 -fluorpiridin-2-il) -ciclohexil) -4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1 , 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- ( (1R,4R) -4- (2-fluorpiridin-3-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-l- ( (1R,4R) -4- (2-fluorpiridin-3 -il) ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-benzo[e] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1 , 4] di-azepina, trans-8-cloro-l- ( (1R,4S) -4- (2-cloropiridin-3-il) ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-benzo[e] [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [1 , 4] di-azepina, trans-8-cloro-l- ( (1R,4S) -4- (2-cloropiridin-3- il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (2-metilpirimidin-4-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] [1,4] di-azepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (3-fluorpiridin-2 -il) ciclohexil) -5- (2-metoxietil) -5, 6-dihidro-4H-benzo[e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5- (metilsulfonil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo[e] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-isopropil-5 , 6-dihidro-4H-benzo[e] [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] - [1, ] diazepina, trans-8-cloro-l- ( (1R,4S) -4- (3-fluorpiridin-2 -il) ciclohexil) -N, -dimetil-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4 , 3 -a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -sulfonamida, trans-8-cloro-l- ( (1R,4S) -4- (3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, ] diazepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6 -dihidro-4H- benzo[e] [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] [1 , 4] di-azepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (6-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- ( (IR, 4S) -4- (6-fluorpiridin-2 -il) ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-benzo[e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1 , 4] di-azepina, trans-8-cloro-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H- 2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (4 -pirazin- 2-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- (4-piridin-2 -il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, diclorhidrato, trans-8-cloro-l- (4-piridin-3-il-ciclohexil) -4H, 6H- 2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (4-piridin-3 -il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b- etraaza-benzo [e] azuleno, clorhidrato, trans-8-cloro-l- [4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2 - il ) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza^benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (3 -fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, clorhidrato, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] - 4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-bu ilo, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, diclorhidrato, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 ,3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] - 4H, 6H-2 , 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, clorhidrato, trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- ( 6-metoxi-piridin-2 - il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazüleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5 -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo te] azuleno, trans-8-cloro-5- (2 , 2 -difluoretil) -1- ( (IR, 4S) -4- (3-fluor-piridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] tri-azolo[4,3-a] [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- ( (IR, 4S) -4- (3 -fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepina, trans-8-cloro-5-etil-l- ( (IR, 4S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclo-hexil) -5 , 6 -dihidro-4H-benzo [e] [1 , 2 , 4] triazolo [ , 3 -a] [1 , 4] di-azepina, trans-8-cloro-5-metil-l- ( (IR, 4S) -4- (2-metilpirimidin-4-il) -ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] riazolo [4,3-a] - [1 , 4] diazepina, trans-8-cloro-5-metil-l- ( (IR, 4S) -4- (3-metilpirazin-2-il) -ciclohexil) -5 , 6 -dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] - [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5,6-di-hidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-piridazin-3-il-ciclohexil) - 5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4 -piridin-3-il-ciclohexil) -5,6-di-hidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-fluor-1- ( (1R,4S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1 , 4] diazepina, trans- 8 -fluor-1- ( (IR, 4S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-benzo[e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3 -a] [1 , 4] di-azepina, trans-tert-butilo 8-cloro-l- ( (1R,4R) -4- (2-fluorpiridin-3-11) -ciclohexil) -4H-benzo[e] [1, 2,4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato, trans-tert-butilo 8-cloro-l- ( (1R,4S) -4- (2-cloropiridin-3-il) -ciclohexil) -4H-benzo [e] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato, trans-8-cloro-l- ( (1R,4S) -4- (2-metilpirimidin-4-il) ciclohexil) -4H-benzo [e [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- ( (1R,4S) -4- (3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) - 4H-benzo[e] [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [1,4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- ( (1R,4S) -4- (4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo[e] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- ( (1R,4S) -4- (6-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo[e] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo y trans-8-fluor-l- ( (1R,4S) -4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo[e] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque es elegido del grupo que consiste de: trans-8-cloro-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-2,3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H,6H-2, 3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilató de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2, 3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-1- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5,6-di-hidro-4H-2 , 3,5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-1- [4- (6-etil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3 , 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-1- [4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, clorhidrato, trans-8-cloro-l- [4- (6-isopropil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3 , 5 , lOb-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- (-4- (6-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo [e] [1, 2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (-4- (6-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [ , 3-a] [1,4] diazepina, trans-8-cloro-l- (-4- (6-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [1,4] diazepina, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzoazuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-1- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5,6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-1- (-4- (4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo[e] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [1, ] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-1- (-4- (4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepina, trans-8-cloro-1- (-4- (4-cloropiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-1- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -4H,6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-etil-l- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-1- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-iso-propil-5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1,4] diazepina, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4, 3-á] [l,4]di-azepina, trans-8-cloro-5- (2 , 2-difluoretil) -1- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] - [1,4] diazepina, trans-8-cloro-l- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5- (2-metoxietil) -5,6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] - [1,4] diazepina, 2- (trans-8-cloro-l- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzofe] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepin-5 (6H) -il) -N-metiletanamina, 1- (trans-8-cloro-l- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo[e] [1, 2 , 4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepin-5 (6H) -il) etanona, 1- (trans-8-cloro-l- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzofe] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1, 4] diazepin-5 (6H) -il) -2-hidroxietanona, 1- (trans-8-cloro-l- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo[e] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepin-5 (6H) -il) -2-(dimetilaraino) etanona, trans-8-cloro-l- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-(metilsulfonil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -N,N-dimetil-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] [1,4] diazepina-5 (6H) -sulfonamida, trans-8-fluor-1- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo[e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-fluor-1- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepina, trans-8-fluor-1- (-4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2, 4] triazolo [4,3-a] [1, 4] diazepina, cis-8-cloro-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo- [e] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, cis-8-cloro-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H-benzo [e] [1, 2,4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepina, cis-8-cloro-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- (4-piridin-3-il-ciclohexil) -4H, 6H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (4-piridin-3-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H- 2,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-piridin-3-il-ciclohexil) -5,6-di-hidro-4H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- (-4- (2-cloropiridin-3-il) ciclohexil) -4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (-4- (2-cloropiridin-3-il) ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- (-4- (2-cloropiridin-3-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4, 3- a] [1,4] diazepina, trans-8-cloro-l- (4- (2-fluorpiridin-3-il) ciclohexil) -4H-benzo- [e] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (4- (2-fluorpiridin-3-il) ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo[4, 3-a] [1,4] diazepina, trans-8-cloro-l- (4- (2-fluorpiridin-3-il) ciclohexil) -5-metil-5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] riazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, cis-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, trans-8-cloro-5-raetil-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5,6-di-hidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, cis-8-cloro-5-metil-l- (4-pirimidin-2-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -4H,6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (4, 6-dimetil-pirimidin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2,3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- (-4- (2-metilpirimidin-4-il) ciclohexil) -4H-benzo [e] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (-4- (2-metilpirimidin-4 -il) ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3 -a] [1,4] diazepina, trans-8-cloro-5-metil-l- (-4- (2-metilpirimidin-4-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1,4]-diazepina, trans-8-cloro-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -4H, 6H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2 , 3., 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5,6-di-hidro-4H-2 , 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -4H,6H-2, 3, 5,10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-l- [4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5,6-di-hidro-4H-2,3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (6-metil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5 , 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- (-4- (3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-a] [1,4] diazepina-5 (6H) -carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-1- (-4- (3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2 , 4] triazolo [4, 3-a] [1,4] diazepina, trans-8-cloro-5-metil-l- (-4- (3-metilpirazin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1, ] diazepina, trans-8-cloro-1- [4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -4H, 6H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno-5-carboxilato de tert-butilo, trans-8-cloro-1- [4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-1- [4- (3 , 6-dimetil-pirazin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y trans-8-cloro-5-metil-l- (4-piridazin-3-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  12. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque es elegido del grupo que consiste de: trans-8-cloro-1- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno * 2 HC1, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5,6-di-hidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-1- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, diclorhidrato, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3 , 5 , 10b-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5 , 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-etil-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo te] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-iso-propil-5,6-dihidro-4H-benzo[e] [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] [l,4]di-azepina, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5 , 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo[4, 3-a] [l,4]di-azepina, trans-8-cloro-5- (2, 2-difluoretil) -1- (4- (3-fluorpiridin-2-il) -ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] -[1,4] diazepina, trans-8-cloro-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5- (2-metoxietil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] -[1,4] diazepina, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno y trans-8-cloro-l- [4- (3 , 5-difluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno.
  13. 13. Un compuesto de confomidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque es elegido del grupo que consiste de: trans-8-cloro-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H- 2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno * 2 HC1, trans-8-cloro-5-metil-l- (4-piridin-2-il-ciclohexil) -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-metil-l- [4- (6-metil-piridin-2-il) -ciclo-hexil] -5, 6-dihidro-4H-2, 3 , 5, 10b-tetraaza-benzo [e] zuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5,6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo te] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (6-cloro-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3, 5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 ,3,5, 10b-tetraaza-benzoazuleno, diclorhidrato, trans-8-cloro-l- [4- (5-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3 , 5, lOb-tetraaza-benzoazuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5, 6-dihidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-l- [4- (3-fluor-piridin-2-il) -ciclohexil] -5-metil-5, 6-dihidro-4H-2, 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno, trans-8-cloro-5-etil-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] [1, 4] diazepina, trans-8-cloro-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5-iso-propil-5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] [l,4]di-azepina, trans-8-cloro-5-ciclobutil-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1,2,4] triazolo [4, 3-a] [l,4]di-azepina, trans-8-cloro-5- (2, 2-difluoretil) -1- (4- (3-fluorpiridin-2-il) -ciclohexil) -5, 6-dihidro-4H-benzo[e] [1,2,4] riazolo [4, 3-a] - [1,4] diazepina, trans-8-cloro-l- (4- (3-fluorpiridin-2-il) ciclohexil) -5- (2-metoxietil) -5, 6-dihidro-4H-benzo [e] [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-a] - [1,4] diazepina y trans-8-cloro-5-metil-l- (4-pirazin-2-il-ciclohexil) -5, 6-di-hidro-4H-2 , 3,5, 10b-tetraaza-benzo [e] azuleno.
  14. 14. Un proceso para la preparación del compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde R1, R2 y R3 tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1.
  15. 15. Un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque se obtiene por el proceso de conformidad con la reivindicación 14.
  16. 16. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
  17. 17. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para usarse en la prevención o el tratamiento dé la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.
  18. 18. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
  19. 19. Una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 1-13, caracterizada porque es útil para la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.
  20. 20. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, disfunción sexual masculina o femenina, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, ansiedad, trastornos depresivos, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos del espectro autista, esquizofrenia y conducta agresiva.
MX2012012046A 2010-04-21 2011-04-18 Heteroaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos como antagonistas del receptor de vasopresina v1a. MX2012012046A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10160643 2010-04-21
PCT/EP2011/056071 WO2011131596A1 (en) 2010-04-21 2011-04-18 Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes as vasopressin v1a receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012012046A true MX2012012046A (es) 2012-11-22

Family

ID=43919925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012012046A MX2012012046A (es) 2010-04-21 2011-04-18 Heteroaril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos como antagonistas del receptor de vasopresina v1a.

Country Status (35)

Country Link
US (1) US8492376B2 (es)
EP (1) EP2560975B1 (es)
JP (1) JP5579923B2 (es)
KR (1) KR101506776B1 (es)
CN (1) CN102858776B (es)
AR (1) AR080927A1 (es)
AU (1) AU2011244407B2 (es)
BR (1) BR112012026890A2 (es)
CA (1) CA2795526A1 (es)
CL (1) CL2012002905A1 (es)
CO (1) CO6640209A2 (es)
CR (1) CR20120513A (es)
CY (1) CY1116661T1 (es)
DK (1) DK2560975T3 (es)
EA (1) EA021418B1 (es)
EC (1) ECSP12012210A (es)
ES (1) ES2542953T3 (es)
HR (1) HRP20150929T1 (es)
HU (1) HUE026538T2 (es)
IL (1) IL222403A (es)
MA (1) MA34174B1 (es)
MX (1) MX2012012046A (es)
MY (1) MY160457A (es)
NZ (1) NZ602627A (es)
PE (2) PE20130190A1 (es)
PH (1) PH12012502066A1 (es)
PL (1) PL2560975T3 (es)
PT (1) PT2560975E (es)
RS (1) RS54121B1 (es)
SG (1) SG184534A1 (es)
SI (1) SI2560975T1 (es)
TW (1) TWI419890B (es)
UA (1) UA109543C2 (es)
WO (1) WO2011131596A1 (es)
ZA (1) ZA201207689B (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20110537A1 (es) * 2008-11-13 2011-08-04 Hoffmann La Roche ESPIRO-5,6-DIHIDRO-4H-2,3,5,10B-TETRAAZA-BENZO[E]AZULENOS COMO ANTAGONISTAS DE LA V1a
CA2739900C (en) * 2008-11-18 2016-11-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes
NZ592076A (en) * 2008-11-28 2012-06-29 Hoffmann La Roche Arylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes for use as vasopressin via receptor antagonists
US8420633B2 (en) 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8492376B2 (en) 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8513238B2 (en) 2010-05-10 2013-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes
KR102384629B1 (ko) 2013-12-05 2022-04-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 트랜스-8-클로로-5-메틸-1-[4-(피리딘-2-일옥시)-사이클로헥실]-5,6-다이하이드로-4H-2,3,5,10b-테트라아자-벤조[e]아줄렌 및 그의 결정 형태의 합성
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
IL275144B2 (en) * 2017-12-08 2024-12-01 Hoffmann La Roche Pharmaceutical formulation
HU231206B1 (hu) * 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
TW201938171A (zh) * 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
WO2020123872A1 (en) * 2018-12-12 2020-06-18 Blackthorn Therapeutics, Inc. 1-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-yl)-5,6-dihydro-4h-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine derivatives and related compounds as vasopressin antagonists for the treatment of neuro-psychological disorders
EP4185570B1 (en) * 2020-07-23 2024-10-09 F. Hoffmann-La Roche AG Cyclohexyl substituted triazoles as vasopressin receptor v1a antagonists
CN116234801A (zh) * 2020-07-23 2023-06-06 豪夫迈·罗氏有限公司 作为加压素受体v1 a拮抗剂的杂芳基-甲基取代的三唑
WO2022135335A1 (zh) * 2020-12-21 2022-06-30 上海济煜医药科技有限公司 三氮唑类三并环衍生物及其制备方法和应用
CN116836111A (zh) * 2023-09-01 2023-10-03 峰成医药科技(天津)有限公司 一种氟代吡啶的连续化合成方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE84724T1 (de) * 1988-04-27 1993-02-15 Schering Corp Gewisse paf-antagonist/antihistamin-mischungen und verfahren.
US5185331A (en) * 1991-05-14 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Triazolobenzodiazepines
CA2120939A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Tetsuya Tahara Therapeutic agent for osteoporosis and diazepine compound
US5516774A (en) * 1993-07-29 1996-05-14 American Cyanamid Company Tricyclic diazepine vasopressin antagonists and oxytocin antagonists
US5521173A (en) 1995-01-17 1996-05-28 American Home Products Corporation Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
HU229074B1 (en) 1999-01-19 2013-07-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Tricyclic benzodiazepines as vasopressin receptor antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
GB0303852D0 (en) 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
AP2005003376A0 (en) * 2003-02-19 2005-09-30 Pfizer Triazole compounds useful in therapy.
GB0400700D0 (en) 2004-01-13 2004-02-18 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
KR100840852B1 (ko) 2004-05-25 2008-06-23 화이자 프로덕츠 인크. 테트라아자벤조[ｅ]아줄렌 유도체 및 이의 유사체
JP4069159B2 (ja) 2004-05-25 2008-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク テトラアザベンゾ［ｅ］アズレン誘導体及びそれらのアナログ
GB0412874D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
EP1632494A1 (en) 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
WO2006021882A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Pfizer Limited Triazolobenzodiazepines and their use as vasopressin antagonists
US7221269B2 (en) * 2004-10-29 2007-05-22 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Self-adjusting portals with movable data tag readers for improved reading of data tags
JP2008539220A (ja) 2005-04-26 2008-11-13 ファイザー・リミテッド バソプレシンアンタゴニストとしてのトリアゾール誘導体
US20080234252A1 (en) 2005-05-18 2008-09-25 Pfizer Inc Compounds Useful in Therapy
CN101583615B (zh) 2007-01-12 2012-07-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 螺哌啶甘氨酰胺衍生物
BRPI0906705A2 (pt) * 2008-01-24 2015-06-30 Panacea Biotec Ltd Composto heterocíclicos
CA2739900C (en) 2008-11-18 2016-11-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes
US8420633B2 (en) 2010-03-31 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8461151B2 (en) 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8492376B2 (en) 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8513238B2 (en) 2010-05-10 2013-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20150929T1 (hr) 2015-10-09
ES2542953T3 (es) 2015-08-13
CA2795526A1 (en) 2011-10-27
US8492376B2 (en) 2013-07-23
ZA201207689B (en) 2015-06-24
AU2011244407B2 (en) 2013-06-13
HK1176609A1 (zh) 2013-08-02
CY1116661T1 (el) 2017-03-15
RS54121B1 (sr) 2015-12-31
JP2013525319A (ja) 2013-06-20
CR20120513A (es) 2012-11-01
SG184534A1 (en) 2012-11-29
CN102858776A (zh) 2013-01-02
SI2560975T1 (sl) 2015-08-31
EA201291092A1 (ru) 2013-04-30
PE20160589A1 (es) 2016-06-11
HUE026538T2 (en) 2016-06-28
CN102858776B (zh) 2016-01-20
UA109543C2 (xx) 2015-09-10
MA34174B1 (fr) 2013-04-03
TWI419890B (zh) 2013-12-21
US20110263578A1 (en) 2011-10-27
MY160457A (en) 2017-03-15
JP5579923B2 (ja) 2014-08-27
PT2560975E (pt) 2015-08-28
CO6640209A2 (es) 2013-03-22
AU2011244407A1 (en) 2012-10-18
EA021418B1 (ru) 2015-06-30
TW201139444A (en) 2011-11-16
IL222403A (en) 2014-08-31
CL2012002905A1 (es) 2013-03-22
AR080927A1 (es) 2012-05-16
PL2560975T3 (pl) 2015-11-30
NZ602627A (en) 2013-07-26
EP2560975A1 (en) 2013-02-27
DK2560975T3 (en) 2015-06-29
EP2560975B1 (en) 2015-06-17
KR101506776B1 (ko) 2015-03-27
ECSP12012210A (es) 2012-10-30
BR112012026890A2 (pt) 2016-07-19
PH12012502066A1 (en) 2019-07-10
PE20130190A1 (es) 2013-02-21
WO2011131596A1 (en) 2011-10-27
KR20130008619A (ko) 2013-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011244407B2 (en) Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes as vasopressin V1a receptor antagonists
US8461151B2 (en) Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
MX2011005596A (es) Arilciclohexileteres de dihidro-tetraazabenzoazulenos para uso como antagonistas del receptor de vasopresina via.
MX2012009941A (es) Aril-ciclohexil-tetraazabenzo[e]azulenos.
AU2011246553B2 (en) Heterobiaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
CA2847095A1 (en) Cyclohexyl-4h,6h-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azulenes as v1a antagonists
AU2013202815A1 (en) Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes as vasopressin V1a receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration