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MX2012011780A - Nuevos derivados de 3,3-dimetil tetrahidroquinolina. - Google Patents

Nuevos derivados de 3,3-dimetil tetrahidroquinolina.

Info

Publication number
MX2012011780A
MX2012011780A MX2012011780A MX2012011780A MX2012011780A MX 2012011780 A MX2012011780 A MX 2012011780A MX 2012011780 A MX2012011780 A MX 2012011780A MX 2012011780 A MX2012011780 A MX 2012011780A MX 2012011780 A MX2012011780 A MX 2012011780A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dimethyl
phenyl
tetrahydro
quinoline
carboxylic acid
Prior art date
Application number
MX2012011780A
Other languages
English (en)
Inventor
Li Chen
Lichun Feng
Guolong Wu
Mengwei Huang
Yongfu Liu
Jim Zhen Wu
Mingwei Zhou
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2012011780A publication Critical patent/MX2012011780A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), así como también a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R1 a R5 tienen el significado dado en la reivindicación 1, para uso como un medicamento.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE 3,3-DIMETIL TETRAHIDROQUINOLINA Descripción de la Invención La invención se refiere a compuestos los cuales son activadores de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK, por sus siglas en inglés) y los cuales son útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con la regulación de AMPK, tales como obesidad, dislipidemia, hiperglicemia, diabetes tipo 1 y tipo 2 y cánceres.
La invención se refiere en particular a un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno, halógeno, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo o cicloalquilsulfonilaminocarbonilo; R2 es hidrógeno, halógeno o carboxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, carboxilo, haloalquilo, ciano, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, cicloalquilsulfonilaminocarbonilo, REF.: 235745 carboxilalquilamino (alquil) carbonilo, alquil (hidroxi ) pirrolidinilcarbonilo o carboxilpirrolidinilcarbonilo; R4 es hidrógeno, carboxilo, alquilsulfonilaminocarbonilo o cicloalquilsulfonilaminocarbonilo; R5 es piridinilo, piridinilo sustituido, morfolinilpiridinilo, fenilo o fenilo sustituido en donde piridinilo sustituido y fenilo sustituido son piridinilo y fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, halofenilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, carboxilo, cicloalquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonilo, halofenilsulfonilamino, fenilo, alquilfenilo, alcoxifenilo, cianofenilo, alquilaminocarbonilfenilo, alquilsulfonilfenilo, pirrolidinilo, piridinilcarbonilamino, morfolinilo, alquilmorfolinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo, alquilcarbonilpiperazinilo, alquilfenilpiperazinilo, halofenilpiperazinilo, oxopirrolidinilo, dioxoimidazolidinilo, oxoimidazolidinilo, alquiloxoimidazolidinilo, feniloxoimidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, alquil-2-oxo-oxazolidin-3-ilo, fenilalquil-2 -oxo-oxazolidin-3 - ilo, dioxopiperazinilo, alquildioxopiperazinilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alcoxialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, alquilpirrolidinilaminocarbonilo, tetrahidrofuranilaminocarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilazetidinilaminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo , alquilsulfonilaminocarbonilo, cicloalquillsulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, alquilazetidinilaminocarbonilo, haloazetidinilo, alquilpirrolidinilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, pirazinilaminocarbonilo , aminoalcoxialquilo, aminoalcoxi, carboxilalcoxi , carboxilalcoxialquilo, alquiltetrazolilo, fenilalquiltetrazolilo, alquilaminosulfonilo , alquilfenilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, cicloalquenilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, fenilalquilcarbonilamino, alquilaminoalquilamino, 7-bencil-4-oxo-5 , 6,7, 8-tetrahidro-4H-pirido [3 , 4 -d] p rimidin-3 - ilo, alquilaminofenilo, alquilamino, hidroxialquilamino, carboxilalquilamino, carboxilcicloalquilamino, alquilaminocarbonilalquilamino, aminocarbonil (alquil) amino, morfolinilcarbonilalquilamino, alquilpiperazinilcarbonilalquilamino, alquilaminosulfonilamino, alquilcarbonilaminofenilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, aminocarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, piperidinilcarbonilamino, alquilpiperazinilcarbonilamino, fenilalquilaminocarbonilamino, halofenilcarbonilamino, halofenilaminocarbonilamino, pirazinilcarbonilamino, alquilpiperazinilo, pirrolidinilsulfonilo y alquilpirrolidinilaminosulfonilo; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también se refiere a un proceso para la manufactura de estos nuevos compuestos y medicamentos que los contienen. Los compuestos de la invención tiene efecto de activación en la proteína cinasa activada por AMP (monofosfato de adenosina) , lo cual resulta en niveles lípidos y glucosa en sangre disminuidos. La invención de este modo también se refiere al uso de tales compuestos para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con la regulación de AMPK, tales como obesidad, dislipidemia, hiperglicemia, diabetes tipo 1 y 2, y cánceres.
La obesidad y diabetes tipo 2, hipertensión y enfermedad cardiovascular, son enfermedades que caracterizan serias alteraciones en el metabolismo lípido o glucosa que afectan de manera severa la salud y calidad de vida de individuos afectados. Además, el metabolismo del cáncer se sabe que es la diferencia del metabolismo de células normales . La prevalencia incrementada de estas enfermedades hace que encontrar nuevos objetivos terapéuticos para tratar estos síndromes sea una tarea urgente.
Una proteína activada por AMP actúa como un regulador y sensor de energía celular. Se activa por un incremento en la relación celular AMP:ATP inducida por estrés metabólico, señales nutrientes y hormonales, y otros mecanismos celulares tales como fosforilación e interacción proteína-proteína. Una vez activada, la AMPK intercambia en rutas metabólicas que generan ATP e intercambia rutas anabólicas que consumen ATP por regulación aguda de la actividad de enzimas clave en el metabolismo y regulación crónica de la expresión de factores de trascripción esenciales (Hardie, DG. Nature reviews 8 (2007b), 774-785; oods, A et al. Molecular and cellular biology 20 (2000), 6704-6711) . La evidencia creciente de efectos reguladores de AMPK en el metabolismo lípido y glucosa hace un objetivo de fármaco potencial para tratamiento de diabetes, síndrome metabólico y cáncer (Carling, D. Trends Biochem Sci 29(2004), 18-24; Hardie, DG. Annual review of pharmacology and toxicology 47 (2007a), 185-210; Kahn, BB et al. Cell etabolism 1 (2005), 15-25; Long, YC et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006) , 1776-1783) .
Al nivel fisiológico, este concepto se ha apoyado por dos adipocinas, leptina y adiponectina, ambas de las cuales ejercen efectos excelentes en el metabolismo lípido y glucosa (Friedman, JM and Halaas, JL . Nature 395 (1998) , 763-770; Muoio, DM et al. Diabetes 46 (1997), 1360-1363; Yamauchi, T et al. Nature medicine 7 (2001), 941-946). Estudios recientes sugieren que la leptina y adiponectina ejercen sus efectos antidiabéticos por activación de AMPK. La leptina estimula la oxidación de ácidos grasos del músculo por activación de AMPK directamente y a través de una ruta hipotalámica-adrenérgica (Minokoshi, Y et al. Nature 415 (2002), 339-343) . La adiponectina estimula la absorción de glucosa y oxidación de ácido graso in vitro por activación de AMPK. Además, ejerce su efecto hipoglicémico reduciendo la expresión de PEPCK y G6Pase, mientras la administración del adenovirus al negativo dominante invierte el efecto in vivo (Yamauchi, T et al. Nature medicine 8 (2002), 1288-1295).
Al nivel farmacológico, el concepto de AMPK como un objetivo potencial para tratar síndrome metabólico ha sido además apoyado por el descubrimiento de dos clases principales de fármacos antidiabéticos existentes: las tiazolidindionas (rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona) y biguanidas (metformina y fenformina) activan la AMPK en células cultivadas e in vivo. La rosiglitazona es tradicionalmente considerada por ser un agonista PPARy y ejerce sus efectos antidiabéticos a través de la diferenciación de adipocitos (Semple, RK et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006) , 581-589) . Recientes hallazgos indican que la AMPK puede estar involucrada en los efectos antidiabéticos de rosiglitazona (Brunmair, B efc al. The Journal of biological chemistry 277 (2002) , 25226-25232; Kadowaki, T et al. The Journal of clinical investigation 116(2006), 1784-1792). En el caso de metformina , un agente antidiabético existente sin un mecanismo de acción definido, estudios recientes demuestran que podría activar la AMPK in vivo e in vitro inhibiendo el complejo I (El-Mir, MY et al. The Journal of biological chemistry 275 (2000), 223-228; Owen, MR et al. The Biochemical journal 348 Pt 3 (2000), 607-614; Zhou, G et al. The Journal of clinical investigation 108 (2001), 1167-1174), y el efecto hipoglicémico podría ser bloqueado completamente por inactivación de su cinasa LKB1 corriente arriba, confirmando el papel clave de AMPK en la mediación del efecto antidiabético de metformina (Shaw, RJ et al. Science (New York) N.Y. 310 (2005), 1642-1646).
Más recientemente, Cool y colaboradores han identificado un activador de AMPK directo pequeño, A-769662, el cual ejerce efectos antidiabéticos in vivo (Cool, B et al. Cell metabolism 3 (2006) , 403-416) . El laboratorio de Li también ha identificado un activador de AMPK pequeño, PT1, el cual activa las formas inactivas de AMPK a2398 y al394 con actividad micromolar y ejerce algunos efectos celulares (Pang, T et al. The Journal of biological chemistry 283 (2008) , 16051-16060) .
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son potentes activadores de AMPK. Los compuestos de la invención son por lo tanto útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con la regulación de AMPK, tales como obesidad, dislipidemia, hiperglicemia, diabetes tipo 1 y 2 y cánceres.
Como se usa en la presente, el término "alquilo" solo o en combinación significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-butilo, 2-butilo, tere-butilo y similares. Grupos "alquilo" preferidos son metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo.
El término "cicloalquenilo" solo o en combinación significa alquilo monocíclico que tiene cinco, seis o siete átomos de carbono y un enlace doble. Cicloalquenilos preferidos son ciclopentenilo y ciclohexenilo .
El término "alcoxi" solo o en combinación significa un grupo alquilo-0, en donde el "alquilo" es como se define anteriormente; por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi y similares. Grupos alcoxi preferidos son metoxi y etoxi y más preferiblemente metoxi.
El término "cicloalquilo" solo o en combinación se refiere a un anillo de carbono saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Grupos cicloalquilo preferidos son ciclopropilo y ciclopentilo, ciclopropilo siendo particularmente preferido.
El término "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Halógeno es preferiblemente fluoro, cloro o bromo.
El término "halofenilo" significa fenilo sustituido por halógeno.
El término "carboxilo" solo o en combinación se refiere al grupo COOH.
El término "carbonilo" solo o en combinación se refiere al grupo C(0)-.
El término "amino" solo o en combinación se refiere a un amino primario ( -NH2- ) , secundario (-NH-) o terciario (-N-) .
El término "hidroxi" solo o en combinación se refiere al grupo -OH.
El término "sulfonilo" solo o en combinación se refiere al grupo -S(0)2-.
Los compuestos de conformidad con la presente invención pueden existir en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de fórmula (I) y se forman de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas no tóxicos adecuados. Las sales de adición incluyen por ejemplo aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellas derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Sales de adición de base incluyen aquellas derivadas de amonio, potasio, sodio e, hidróxidos de amonio cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio . La modificación química de un compuesto farmacéutico en una sal es una técnica bien conocida a los químicos farmacéuticos para obtener estabilidad química y física mejorada, higroscopicidad, fluidez, y solubilidad de los compuestos. Se describe por ejemplo en Bastin R.J., et . al. organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435; o en Ansel, H. , et . al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 y 1456-1457. Son preferidas las sales de sodio de los compuestos de fórmula (I) . "Ésteres farmacéuticamente aceptables" significa que los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser derivado a grupos funcionales para proporcionar derivados os cuales son capaces de conversión nuevamente a los compuestos precursores in vivo. Ejemplos de tales compuestos incluyen derivados de éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como metoximetil ésteres, metiltiometil ésteres y pivaloiloximetil ésteres. Adicionalmente, cualquiera de los equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), similares a los ésteres metabólicamente lábiles, los cuales son capaces de producir los compuestos precursores de fórmula general (I) in vivo, están dentro del alcance de esta invención. Son preferidos los ésteres de metilo y etil ésteres de los compuestos de fórmula (I) .
En particular, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno, carboxilo o alcoxicarbonilo .
La invención se refiere también en particular a un compuesto de conformidad con la fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno, carboxilo o metoxicarbonilo .
La invención se refiere también a un compuesto de fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno.
Un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es halógeno, carboxilo, haloalquilo, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo o cicloalquilsulfonilaminocarbonilo es también un objeto de la invención .
Un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es fluoro, cloro, carboxilo, trifluorometilo, ciano, metilsulfonilo, metilsulfonilaminocarbonilo o ciclopropilsulfonilaminocarbonilo es un objeto adicional de la invención.
Además, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno, carboxilo, metilsulfonilaminocarbonilo o ciclopropilsulfonilaminocarbonilo .
Sin embargo, la invención se dirige en particular a un compuesto de fórmula (I) en donde R5 es fenilo sustituido en donde fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, halofenilsulfonilamino, alquilfenilo, pirrolidinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo, alquilfenilpiperazinilo, alquiloxoimidazolidinilo, alquil-2 -oxo-oxazolidin-3 - ilo, aminocarbonilo, alquilaminoalquilaminocarbonilo, alquilpirrolidinilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminoalquilamino, alquilamino, carboxilalquilamino, carboxilcicloalquilamino y alquilaminocarbonilalquilamino .
Además, la invención también se relaciona con un compuesto de fórmula (I) en donde R5 es fenilo sustituido en donde fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, metilo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, fluorofenilsulfonilamino, terc-butilfenilo, pirrolidinilo, morfolinilo, metilpiperazinilo, dimetilfenilpiperazinilo, metilfenilpiperazinilo, metiloxoimidazolidinilo, isoproil-2-oxo-oxazolidin-3-ilo, aminocarbonilo , dimetilaminoetilaminocarbonilo, metilpirrolidinilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, isopropilcarbonilamino, metilamino (etil) (metil) amino, dimetilamino, carboxilpropilamino, carboxilciclopropilamino y metilaminocarbonilpropilamino .
Compuestos particulares de fórmula (I) de conformidad con la invención se pueden seleccionar de ácido 2- [3- (3-bencil-ureido) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; [3- (6-cloro-8-ciclopropansulfonilaminocarbonil-3 , 3-dimetil-1 ,2,3, -tetrahidro-quinolin-2-il) -fenil] -amida del ácido pirazin-2-carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- {3- [ (piridin-3-carbonil) -amino] -fenil} -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- {3- [ (piridin-2-carbonil) -amino] -fenil } -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- {3- [ (pirazin-2 -carbonil ) -amino] -fenil } -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 2- [3- ( 3 -Fluoro-benzoilamino) -fenil] -3,3-dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3 -Carbonil -fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico; N- [3, 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 5 -carbonil] -metansulfonamida ; 3- (6-Metansulfonilaminocarbonil-3 , 3-dimetil- 1,2,3, 4 -tetrahidro-q inolin-2 - il) -N-fenil-benzamida ; [3,3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido propan-2-sulfónico; [3- (6-metansulfonilaminocarbonil-3 , 3-dimetil- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fenil] -amida del ácido pirazin-2 -carboxílico ; ácido 2 - (3-Benzoilamino-fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico ; ácido 2- {3- [3- (3 -Fluoro-fenil) -ureido] -fenil} -3, 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3-fenilcarbamoil-fenil) - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico ; ácido 2- [3- (1-Carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- [3- (3-metil-2-oxo-imidazolidin 1-il) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - [3 - (2 -oxo- imidazolidin-1- il ) fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxí1ico; ácido 2- [3- (2, 5-Dioxo-piperazin-l-il) -fenil] -3, 3 dimetil-1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxí1ico ; ácido 2- [3- (2 , 4-Dioxo-imidazolidin-l-il) -fenil] 3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxí1ico; ácido 2 - [3 - (4 -Fluoro-benzoilamino) - fenil] -3,3 dimetil-1, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxí1ico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- {3- [ (morfolin- -carbonil ) amino] -fenil } -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3 -Dimetil-2- {3- [ (piperidin-1-carbonil) amino] -fenil} -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido { [3 , 3-Dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxil] -metil-amino] -acético ; ácido 1- [3 , 3 -Dimetil -2 - ( 3 -morfolin-4 - il - fenil ) 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxil] -pirrolidin-2-carboxílico; ácido 2- (3- (?G, N-dimetilsulfamoilamino) fenil) -3 , 3 dimetil-1, 2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxilico; ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - [3 - (2 -oxo-3 -fenil- imidazolidin 1- il ) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxí1ico; ácido 3 , 3 -Dimetil-2- {3- [ (4 -metil -piperazin- 1 carbonil ) -amino] -fenil } -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6- carboxílico; ácido 2- [3 - (6-Metansulfonilaminocarbonil-3 , 3 dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2-metil-propiónico; ácido 2- [3- (2-Hidroxi-l, 1-dimetil-etilamino) fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - [3 - (trimetil -ureido) -fenil] 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 3 , 3 -Dimetil-2- [3- ( 1-meti1-ureido) -fenil] 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico ; ácido 2- [3- (1-Isopropil-ureido) -fenil] -3 , 3-dimetil 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico ; ácido 2- [3- (2 -Amino- 1, 1-dimetil-etoxi) -fenil] -3,3 dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico ; ácido 2- [3- (4 , 4-Dimetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) fenil] -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico ; ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - { 3 - [ (pirrolidin- 1-carbonil ) amino] -fenil } -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2 - [3 - ( , 3 -Dieti1-ureido) - fenil } -3 , 3 -dimetil 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico,· ácido 2- [3- (6-Cloro-3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro quinolin-2- il ) -fenilamino] -2-metil-propiónico ; ácido 2- [3- (6-Ciano-3, 3-dimetil-l, 2, 3 , -tetrahidro quinolin-2-il) -fenilamino] -2-metil-propiónico ; 2- [3- (6-Metansulfonilaminocarbonil-3 , 3-dimetil- 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2 -il) -fenilamino] -2 , N-dimetil -pro ionamida ; ácido 2- [3- (1-Dimetilcarbamoil-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxilico; ácido 2- [3- (1, l-Dimetil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico ácido 2- {3- [1, l-Dimetil-2- (4-metil-piperazin-l-il) -2 -oxo-etilamino] - fenil } - 3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; N-isopropil -2 - [3 - (6-metansulfonilaminocarbonil -3 , 3 -dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fen lamino] -2-meti1- ropionamida ; ácido 2- [3- (1-Carboxi-ciclopropilamino) -fenil] -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- [3- (3 , 3-Dimetil-6-trifluorometil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-2 - il ) -fenilamino] -2 -metil -propiónico ; ácido 2- [5- (4-terc-Butil-fenil) -piridin-3 - il] -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; 2- [3- (6-Ciclopropansulfonilaminocarbonil-3 , 3-dimetil - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-2 -il ) - fenilamino] -2 , N-dimeti1 -propionamida; ácido 2- [3- (6-Me ansulfonil-3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-2 - il ) -fenilamino] -2 -metil -propiónico ; N- [2- (4 ' -terc-Butil-5-fluoro-bifenil-3-il) -3,3- dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin- (carbonil] -metansulfonamida; N- [2- (3-Dimetilamino-5-fluoro-fenil) -3 , 3-dimetil-1,2,3, -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida; ácido 2- (41 -Ciano-5-fluoro-bifenil-3 -il ) -3, 3-dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; [2- (3 , 5-difluoro-fenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2- (2-Fluoro-5-morfolin-4-il-fenil) -3, 3-dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico ; [2- (2-fluoro-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2- (3-Cloro-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; [2- (3 -cloro- 5 -moríolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; N- [2- (3-Cloro-5-morfolin-4-il-fenil) -3, 3-dimetil- 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ; [2- (4-fluoro-3-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; N- [2- (4-Fluoro-3-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-1,2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ; [2- (5-fluoro-2-metil-fenil) - 3 , 3 -dimetil- 1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; N-[2- (3-Fluoro-5-pirrolidin-l-il-fenil) -3,3-dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -metansulfonamida; [2- (3-fluoro-5-pirrolidin-l-il-fenil) -3, 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3-metil-5-morfolin-4-il-fenil ) -1,2,3,4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico ,- [3 , 3-dimetil-2- (3-metil-5-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; N- [3 , 3-Dimetil-2- (3-metil-5-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ; ácido 2- (3-Metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -3,3-dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; [2- (3-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico,· N-[2- (3-Metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3 -dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ; N- [2- (3-Ciano-5-morfolin-4-il-fenil) -3, 3-dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -metansulfonamida; [2- (3-ciclohexil-5-fluoro-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2- (3-Fluoro-5-piperazin-l-il-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (4 -morfol in-4 - il - fenil ) - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; [3, 3-dimetil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; N- [3 , 3-Dimetil-2- (4 -morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -metansulfonamida; N-{2- [3-Fluoro-5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil} -metansulfonamida ; ácido 2- [3-Fluoro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; N-{2- [3-Fluoro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil } -metansulfonamida ; éster metílico del ácido 2- [3- (1-Carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -6 -cloro- 3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8-carboxílico; ácido 6-Cloro-3 , 3-dimetil-2- [3- (1-metil-l- metilcarbamoil-etilamino) -fenil] -1,2,3, 4- tetrahidro-quinolin-8 -carboxílico; ácido 2- [3- (1-Carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -6-cloro-3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico; ácido 2- [3- (4-Acetil-piperazin-l-il) -fenil] -6-cloro-3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico; ácido 6 -Cloro- 3 , 3-dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-1- il ) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8-carboxílico; N- [2- (4 ' -terc-Butil-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil- 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ,· ácido 2- ( 1 -Isopropoxi-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; N- [2- (4 ' -Isopropoxi-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -metansulfonamida ,· [2- (4 ' -isopropoxi-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2 - {3 - [4- (4 -Cloro- fenil) -piperazin- 1 - il ] -fenil} -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico,· N- (2- {3- [4- (4 -Cloro- fenil) -piperazin- 1- il] -fenil} -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carbonil ) -metansulfonamida ; ácido 2- {3- [4- (2 , 4-Dimetil-fenil) -piperazin- 1-il] -fenil} -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico; N- (2- {3 - [4- (2, 4-Dimetil-fenil) -piperazin-l-il] -fenil} -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6-carbonil ) -metansulfonamida; (2-{3- [4- (2 , 4-dimetil-fenil) -piperazin-l-il] -fenil} -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin- 6 -carbonil) -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 6-Fluoro-3 , 3-dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8-carboxílico; N- (6 -Cloro- 2- {3- [4- (4 -cloro- fenil) -piperazin-l-il] -fenil} -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8 -carbonil) -metansulfonamida ; ácido 3 , 3-Dimetil-2- [3- (4 -o-tolil -piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8 -carboxí1ico; ácido 6-Cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil)-l,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 5 -carboxí1ico; N-{3 , 3-Dimetil-2- [3- (4 -metil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carboni1 } -metansulfonamida ; [3 , 3-dimetil-2- (3-piperazin-l-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico,· [3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido etansulfónico ; ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - [3 - ( -metil -piperazin- 1- il ) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 6 -Cloro-3 , 3-dimetil-2- ( 3 -morfolin-4 -il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8-carboxí1ico; [6 -cloro- 3 , 3 -dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) - 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 3 , 3 -Dimetil-2- (3-piperazin-l-il-fen l) - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; N- [3 , 3 -Dimetil-2- (3-piperazin-l-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida; N- [6 -Cloro- 3 , 3 -dimetil-2- ( 3 -morfolin-4 - il - fenil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carbonil] -metansulfonamida ; {2- [3- ( , 6-dimetil-morfolin-4-il) -fenil] -3,3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico ; ácido 2- [3- (2 , 6 -Dimetil -morfolin-4 - il ) -fenil] -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; (3-Hidroxi-3-metil-pirrolidin-l-il) - [2- (3-metoxi-fenil) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 - il ] -metanona ; ácido 3 , 3-Dimetil-2-piridin-3-il-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6 -carboxí1ico ; ácido 2- (4 ' -Cloro-bifenil-3-il) -3, 3-dimetil-1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; IV- {3 , 3-Dimetil-2- [3- (2-oxo-oxazolidin-3-il) - fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil } -metansulfonamida ; ácido 8 -Cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin- 5 -carboxílico; ácido 8-Cloro-3 , 3-dimetil-2- (3 -morfolin-4 -il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (3 -Cloro-4 -fluoro- fenil) -3 , 3-dimetil- 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; [3 , 3-dimetil-2- (5-morfolin-4-il-piridin-3-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; N- [8 -Cloro- 3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ; {3 , 3-dimetil-2- [3- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil} -amida del ácido ciclopropansulfónico; [6 -fluoro- 3 , 3-dimetil-2- ( 3 -morfolin-4 - il - fenil ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; N- [6-Fluoro-3, 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-5 -carbonil] -metansulfonamida ; ácido 2- [3- ( (S) -4-Isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil -2 - { 3 - [metil - ( 2 -metilamino-etil ) -amino] -fenil} -1,2,3, 4 - tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 6-Fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil)-l,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-5-carboxílico; ácido 2- [3- (R) -4-Isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; JV-{2- [3- ( (R) 4- Isopropil-2 -oxo-oxazolidin-3 - il ) -fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil } -metansulfonamida ; ácido 2- [3- ( (S) -4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; {2- [3- ( (R) 4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- [3- (4-metil-2 , 3-dioxo-piperazin- 1 - il ) - fenil ] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; 2- [3- ( (R) -4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3,3-dimetil ácido -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico ; N- { 2 - [3 - ( (R) 4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carbonil } -metansulfonamida ; {3 , 3-dimetil-2- [3- (4-metil-2, 3-dioxo-piperazin-l-il ) - fenil] -1,2,3, -tetrahidro-quinolin- 6 -carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico ; {2 - [3- ( (R) 4 -bencil-2 -oxo-oxazolidin-3 -il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil} -amida del ácido ciclopropansulfónico; N-{3 , 3-Dimetil-2- [3- (4-metil-2 , 3-dioxo-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbor.il } -metansulfonamid ; {2 - [3- ( (S) 4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 - etrahidro-quinolin-6 -carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico; [8 -cloro- 3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 7-Fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carboxílico; N- [7-Fluoro-3, 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-5 -carbonil] -metansulfonamida ; ácido 2- [3- (7-Bencil-4-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-4H-pi ido [3 , 4-d] pirimidin-3-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 8-Fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 7 -carboxílico,· [7 - fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; {6-cloro-3, 3-dimetil-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin- 8 -carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 6 -Cloro-2- (4 ' -isopropil-bifenil-3-il) -3,3-dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8 -carboxílico ; [6 -cloro- 2- (41 -dimetilamino-bifenil-3-il) -3,3-dimetil-1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2- (4 ' -terc-Butil-bifenil-3-il) - 6 -cloro- 3 , 3-dimetil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin- 8 -carboxílico ; [2- (41 -terc-butil-bifenil-3-il) -6 -cloro- 3 , 3 -dimetil-1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; N- [2- (41 -terc-Butil-bifenil-3-il) -6 -cloro- 3 , 3 -dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carbonil] -metansulfonamida ; {2- [3- (5-etil-tetrazol-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil -1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil} -amida del ácido ciclopropansulfónico; N-{2- [3- (5-Etil-tetrazol-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carbonil } -metansulfonamida ; ácido 2- [3- (5-Bencil-tetrazol-l-il) -fenil] -3,3-dimetil - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico; ácido 2- [3- (5-Etil-tetrazol-l-il) -fenil] -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; N- [7 -Cloro- 3 , 3 -dimetil -2- (3-morfolin-4-il- fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 5 -carbonil] -metansulfonamida ; [8-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2- (4 ' -terc-Butil-bifenil-3-il) -6-fluoro-3 , 3-dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; {2- [3- (3-fluoro-azetidin-l-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carbonil} -amida del ácido ciclopropansul ónico; N-{2-[3- (3-Fluoro-azetidin-l-il) -fenil] -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil} -metansulfonamida ; N-{3 , 3-Dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil } -metansulfonamida ; [2- (4 ' -terc-butil-bifenil-3-il) -6-fluoro-3 , 3 -dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico ,¦ N- [2- (4 ' -terc-Butil-bifenil-3-il) -6-fluoro-3 , 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -metansulfonamida ; ácido 3 , 3-Dimetil-2-fenil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico ácido 2- (41 - Isopropilcarbamoil -bifenil-3-il) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; terc-butilamida del ácido 3'-(6- Metansulfonilaminocarbonil -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2- il ) -bifenil-4 -carboxílico ; [2- (4 ' -metansulfonil-bifenil-3-il) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2- (41 -terc-Butilcarbamoil-bifenil-3-il) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- [2- (1-Carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico,· ácido 2 - [2 - ( 1-Carboxi -ciclopropilamino) -fenil] -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 3,3-Dimetil-2- (3- (1-metiletilsulfonamido) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico,· ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3- (1-metiletilsulfonamido) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico ; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3- (tetrahidrofuran-3 -ilcarbamoil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (4- ( fenilsulfonamido) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico ; ácido 2- (3- ( -Acetamidofenilsulfonamido) fenil) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- (Ciclopropilcarbamoil) fenil) -3 , 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - ( 3 - (pirrolidin- 1 carbonil) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico ; ácido 2- (3- (Ciclobutilcarbaraoil ) fenil) -3 , 3-dimetil 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2 - (3 - ( Isopropilcarbamoil) fenil) -3 , 3-dimetil 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (4-Fluoro-3-isobutiramidofenil) -3,3 dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 3, 3-Dimetil-2- (3 ( fenilsulfonilcarbamoil ) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico ; ácido 2- (3 -Ciclopropilsulfonilcarbamoil) -fenil) 3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- ( -Cloro-3 - isobutiramidofenil ) -3 , 3 -dimetil 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (4 -Isobutiramidofenil ) -3 , 3 -dimetil-1 ,2,3,4 tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3- (metilsulfonilcarbamoil ) fenil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (4-Fluoro-3- (picolinamido) -fenil) -3,3 dimetil-1 ,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (4- (4 -Fluorofenilsulfonamido) fenil) -3,3 dimetil- 1,2,3, 4 -tet ahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (4- (4-Fluorobenzamido) fenil) -3 , 3-dimetil 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (4- (4-metilfenilsulfonaraido) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico ; ácido 2- (3 -Benzamido-4-fluorofenil) -3, 3-dimetil- 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (4 -Benzamidofenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (4- (picolinamido) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3 -Dimetil -2- (3- (metilcarbamoil ) fenil) - 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- (Ciclopropancarboxamido) fenil) -3,3-dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilico; ácido 2- (3- (Ciclopropancarboxamido) -4- fluorofenil) - 3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilico; ácido 2- (3- (2-Cloro-4-fluorobenzamido) -4-fluorofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico ; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3- (piperidin- 1-carbonil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2 - (3 - (2 -Metoxietilcarbamoil ) fenil) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3 -Dimetil-2- (4- (2-fenilacetamido) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilico; ácido 2- (3- (Ciclobutancarboxamido) -4-fluorofenil) 3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (4-Cloro-3- (ciclohexancarboxamido) fenil) 3 , 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- (Ciclopentancarboxamido) -4-fluorofenil) 3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; 3 , 3-dimetil-2- (3- (pirazin-2-ilcarbamoil) -fenil) -1, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de Metilo; ácido 2- (4- (Ciclohexancarboxamido) fenil) -3,3 dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3, 3-Dimetil-2- (3- (2-fenilacetamido) fenil) 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico ; ácido 2- (3-Carbamoilfenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4 tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - (3 - (metilsulfonamido) fenil ) 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2 - (3 -Benzamido-5 -clorofenil ) -3 , 3 -dimetil 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3 - (2- (Dimetilamino) etilcarbamoil ) fenil) 3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2 - ( 3 -Acetamidofenil ) -3 , 3-dimetil-l ,2,3,4 tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- ( (l-Etilpirrolidin-2 il) metilcarbamoil) fenil) - , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico ; ácido 2- (4-Fluoro-3- (3-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (3- (1- (terc-Butoxicarbonil) azetidin-3-ilcarbamoil ) fenil ) -3,3 -dimetil-1 ,2,3, -tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3- ( 1-metilazetidin-3-ilcarbamoil) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (4-Fluoro-3- (2-fluorofenilsulfonamido) fenil) - , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxílico ; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3- (3 - fenilpropanamido) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6-carboxílico ; ácido 2- (3- (Ciclohexancarboxamido) -4 - fluorofenil ) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico ; ácido 2- (4- (3-Fluorofenilsulfonamido) fenil) -3,3-dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (4- (2-Fluorofenilsulfonamido) fenil) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (2- (Ciclopropancarboxamido) fenil) -3 , 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (4- (Ciclobutancarboxamido) fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (2- (Ciclobutancarboxamido) fenil) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (4- (Ciclohex-l-encarboxamido) fenil) -3 , 3 dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 - carboxílico; ácido 2- (2- (4-Fluorofenilsulfonamido) fenil) -3,3 dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (2- (2-Fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3 dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (2- ( fenilsulfonamido) fenil) 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- (N-isopropilsulfamoil ) fenil) -3 , 3 dimetil - 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (2- (3-Fluorofenilsulfonamido) fenil) -3,3 dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (2- (metilsulfonamido) fenil) 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3- (l-metilpirrolidin-3 ilcarbamoil) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 8 -carboxí1 ico ; 3 - (6 -Cloro- 3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 - tetrahidroquinolin-2-il) -N- (l-metilpirrolidin-3-il) benzamida; ácido 3 , 3 -Dimetil- 2- (4- (W-metilsulfamoil ) fenil) 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3 -Dimetil -2- (3- (pirrolidin-1 ilsulfonil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3- (N-metilsulfamoil ) fenil) 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico; ácido 3, 3-Dimetil-2- (3- (N- (l-metilpirrolidin-3 il) sulfamoil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilico; ácido 3 , 3 -Dimetil- 2- (3- (N-fenilsulfamoil) fenil) - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (3- (?7, N-dimetilsulfamoil) fenil) -3, 3-dimetil-1, 2,3, -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; 3 , 3-Dimetilo-2- (2- (picol inamido) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico ácido; y ácido 2- (3- (2-Carboxipropan-2-iloxi) fenil) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico .
Compuestos adicionales particulares de fórmula (I) se pueden seleccionar de ácido 2- [2- (1-Carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] - 3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- [3- (1-carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 - tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico; ácido 2- [3- (4-Acetil-piperazin-l-il) -fenil] -6-cloro-3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico; [2- (41 -isopropoxi-bifenil-3-il) -3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2- [3- (1-Carboxi-ciclopropilamino) -fenil] -3,3-dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico ; ácido 2- [3- (6 -Metansulfonil-3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2-metil-propiónico; ácido 2- (2- (2 -Fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico ; ácido 2- (2- (4-Fluorofenilsulfonamido) fenil) -3,3 dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- [3- (6-Metansulfonilaminocarbonil-3 , 3 dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2-meti1-propiónico; ácido 2- [3- (3 , 3 -Dimetil-6-trifluorometil-1 , 2,3,4 tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2 -metil -propiónico ; N- [2 - (4 ' -terc-Butil-5-fluoro-bifenil- 3 - il ) -3,3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -metansulfonamida ; ácido 2- [3- (6-Cloro-3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro quinolin-2-il) -fenilamino] -2-metil-propiónico; ácido 2 - [3- (6 -Ciano-3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro quinolin-2-il) -fenilamino] - 2 -metil -propiónico; ácido 2- (2- (3-Fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3 dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 3, 3-Dimetil-2- (2- (metilsulfonamido) fenil) 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3, 3-Dimetil-2- (2- (fenilsulfonamido) fenil) 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico; éster metílico del ácido 2- [3- (1-Carboxi-l-metil etilamino) -fenil] - 6 -cloro- 3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4 -tetrahidroquinolin- 8 -carboxílico; ácido 2- [2- (1-Carboxi-ciclopropilamino) -fenil] -3, 3 dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- [3- (1-Carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -6-cloro-3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico; [6-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico ; ácido 2- (41 -terc-Butil-bifenil-3-il) -6-fluoro-3 , 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carboxílico; [2- (4 ' -terc-butil-bifenil-3-il) -6-fluoro-3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; 3- (6 -Cloro- 3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-2-il) -N- (l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; N- [6-Fluoro-3 , 3-dimetil-2- ( 3 -morfolin-4 - il - fenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-5 -carbonil] -metansulfonamida; N- [2- (3-Fluoro-5-pirrolidin-l-il-fenil) -3,3-dimetil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin- 6 -carbonil] -metansulfonamida; N- [2- (3 -Dimetilamino- 5 -fluoro-fenil ) -3 , 3 -dimetil -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ; [2- (3-fluoro-5-pirrolidin-l-il-fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico,· ácido 3 , 3-Dimetil-2- [3- (3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3-Carbamoilfenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxílico ; ácido 6-Cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-5 -carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3-metil-5-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (4 ' -terc-Butil-bifenil-3-il) -6-cloro-3, 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico; ácido 2 - (4 -Fluoro-3 - isobutiramidofenil ) -3,3-dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3- (1-metiletilsulfonamido) fenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (3- (2- (Dimetilamino) etilcarbamoil) fenil) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico ; ácido 6 -Cloro-3 , 3-dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-1- il) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8-carboxílico ; ácido 2- [3- ( (S) -4-Isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico,· ácido 3 , 3 -Dimetil-2- {3- [metil- (2 -metilamino-etil ) -amino] -fenil } -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 3, 3-Dimetil-2- (3- (fenilsulfonilcarbamoil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; y N-{3 , 3-Dimetil-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 - carbonil } -metansulfonaraida .
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por cualquier medio convencional. Los procesos adecuados para sintetizar estos compuestos se proporcionan en los ejemplos. En general, los compuestos de fórmula (I) pueden ser preparados de conformidad con los esquemas de reacción ilustrados abajo. R6 a R33 son definidos respectivamente en los esquemas de reacción, y R es metilo o etilo. A menos que se especifique de otro modo en los siguientes esquemas de reacción, fenilo sustituido en los esquemas de reacción 1 a 23 es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, halofenilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, carboxilo, cicloalquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonilo, halofenilsulfonilamino, fenilo, alquilfenilo, alcoxifenilo, cianofenilo, alquilaminocarbonilfenilo, alquilsulfonilfenilo, pirrolidinilo, piridinilcarbonilamino, morfolinilo, alquilmorfolinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo, alquilcarbonilpiperazinilo, alquilfenilpiperazinilo, halofenilpiperazinilo, oxopirrolidinilo, dioxoimidazolidinilo, oxoimidazolidinilo, alquiloxoimidazolidinilo, feniloxoimidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, alquil-2-oxo-oxazolidin-3-ilo, fenilalquil 2 -oxo-oxazolidin-3 - ilo , dioxopiperazinilo alquildioxopiperazinilo, aminocarbonilo alquilaminocarbonilo, alcoxialquilaminocarbonilo alquilaminoalquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo alquilpir olidinilarainocarbonilo, tetrahidrofuranilaminocarbonilo, alquilpirrolidinilalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilazetidinilaminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo alquilsulfonilaminocarbonilo, cicloalquillsulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, alquilazetidinilaminocarbonilo haloazetidinilo, alquilpirrolidinilaminocarbonilo fenilaminocarbonilo, pirazinilaminocarbonilo aminoalcoxialquilo, aminoalcoxi, carboxilalcoxi carboxilalcoxialquilo, alquiltetrazol ilo fenilalquiltetrazolilo, alquilaminosulfonilo alquilfenilsulfonilamino, alquilcarboni lamino cicloalquenilcarbonilamino, fenilcarboni lamino fenilalquilcarbonilamino, alquilaminoalquilamino, 7-bencil-4 oxo- 5 ,6,7, 8- tetrahidro-4H-pirido [3 , 4 -d] pirimidin-3 - ilo, alquilaminofenilo, alquilamino, hidroxialquilamino carboxilalquilamino, carboxilcicloalquilamino alquilaminocarbonilalquilamino, aminocarbonil (alquil) amino morfolmilcarbonilalquilamino y alquilpiperazinilcarbonilalquilamino, alquilaminosulfonilamino, alquilcarbonilaminofenilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, aminocarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, piperidinilcarbonilamino, alquilpiperazinilcarbonilamino, fenilalquilaminocarbonilamino, halofenilcarbonilamino, halofenilaminocarbonilamino, pirazinilcarbonilamino, alquilpiperazinilo, pirrolidinilsulfonilo y alquil irrolidinilaminosulfonilo .
Las siguientes abreviaturas son usadas en la presente descripción.
Abreviaturas APCI : ionización química a presión atmosférica d: día o días DMF: dimetilformamida DMSO : sulfóxido de dimetilo eq. equivalente g : gramo µ : microgramo h o hr: hora hrs : horas HATU: hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio HPLC: cromatografía líquida de alta resolución mg: miligramo min: minuto o minutos mL: mililitro mmoles : millimol mM: milimol por litro MS(ESI) : espectroscopia de masas (ionización por rocío del electrón) MW: peso molecular NMP: JV-metilmorfolina t.a. o T.A. : temperatura ambiente cuant . : cuantitativo pL : microlitro pM : micro mol por litro Esquema de reacción 1 la y R6 y R7 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilsulfonilo, ciano y alcoxicarbonilo; R8 es piridinilo, fenilo o fenilo sustituido.
Los compuestos de fórmula la pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de reacción 1. La anilina I' reacciona con los aldehidos II para generar la imina III. La reacción Aza-Diels-Alder entre imina III e isobutilaldehído IV proporciona la 4-hidroxitetrahidroquinolina V. La remoción del grupo hidroxi a la tetrahidroquinolina V proporciona la.
En el método resumido en el Esquema de reacción 1, los compuestos de imina IV pueden ser preparados por una reacción de condensación de la anilina sustituida I y los aldehidos sustituidos II en un solvente orgánico tal como tolueno, metanol o etanol y una mezcla de los mismos, a una temperatura entre 80 y 140 °C por 2 a 16 horas.
La reacción Diels-Alder entre la imina III y el isobutilaldehído IV se puede llevar a cabo en la presencia de un ácido Lewis tal como trifluorometansulfonato de iterbio (III) (Yb(OTf)3), trifluorometansulfonato de escandio (III) (Sc(0Tf)3), trifluorometansulfonato de lantano (III) (La(0Tf)3), trifluorometansulfonato de indio (III) (In(0Tf)3), tricloruro de indio (InCl3) o dietil etereato de trifluoruro de boro (BF3.Et20) , o un ácido prótico tal como ácido trifluoroacético (TFA) o ácido p-toluensulfónico, en un solvente tal como acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, nitrometano, N, N-dimetilformamida, 2,2,2-trifluoroethanol o una mezcla de los mismos, a una temperatura entre 25 y 100 °C por varias horas (referencia: Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089).
La reducción del grupo hidroxilo en el compuesto V se puede llevar a cabo en la presencia de trietilsilano en ácido trifluoroacético a temperatura ambiente por varias horas para proporcionar el compuesto resultante la.
Esquema de reacción 2 Ib R9 es hidrógeno o halógeno; R10 es hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, alcoxi; R11 y R12 son alquilo; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un hterociclilo .
Los compuestos de fórmula Ib pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de reacción 2. En este proceso, los compuestos de fórmula VI pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 1.
La reacción de acoplamiento Ullmann catalizada por cobre seguida por hidrólisis del éster produce los compuestos Ib.
La reacción de acoplamiento Ullmann como se resume en el Esquema de reacción 2 se puede llevar a cabo en la presencia de una fuente de cobre tal como yoduro de cobre (I) (Cul) o trifluorometansulfonato de cobre (II) y un ligando tal como 2 , 2 ' -bipiridina, prolina, ?,?'-dimetil glicina o etilenglicol , en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o iV-metilpirolidinona a una temperatura entre 100 y 130 °C por 10 a 16 horas (referencia: Ley, S. V. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400) .
La hidrólisis de los esteres VIII a los productos resultantes Ib se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas.
Esquema de reacción 3 Ic R11 y R12 son alquilo; o R11 y R12 , junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman una amina o amida cíclica.
Los compuestos de fórmula Ic pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de reacción 3. En este proceso, los compuestos de fórmula IX pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 1, la reacción de acoplamiento Ullmann catalizada por cobre seguida por hidrólisis del éster produce los compuestos Ic.
La reacción de acoplamiento Ullmann como se resume en el Esquema de reacción 3 se puede llevar a cabo en la presencia de una fuente de cobre tal como yoduro de cobre (I) (Cul) o trifluorometansulfonato de cobre (II) y un ligando tal como 2 , 21 -bipiridina, prolina, ?,?'-dimetil glicina o etilenglicol , en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano, N, N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o N-metilpirolidinona a una temperatura entre 100 y 130 °C por 10 a 16 horas (referencia: Ley, S. V. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400) .
La hidrólisis de los ésteres X a los productos resultantes Ic se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas.
Esquema de reacción 4 Id R9 es hidrógeno o halógeno; R10 es hidrógeno, halógeno, ciano, metilo o alcoxi; R14 es halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, alquilsulfonilo, . alquilamino o aminocarbonilo .
Los compuestos de fórmula Id pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de reacción 4. En este proceso, los compuestos de fórmula VI pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 1. El acoplamiento Suzuki usando un paladio como el catalizador seguido por hidrólisis de éster proporciona el compuesto resultante Id.
Las reacciones de acoplamiento Suzuki pueden hacerse fácilmente en la presencia de un catalizador de paladio tal como [1,-bis (difenilfosfino) ferroceno] dipaladio (II) (PdCl2 (dppf ) ) o tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) , y una base tal como terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio o hidróxido de sodio, en un solvente inerte tal como N, W-dimet ilformamida o sulfóxido de dimetilo, a una temperatura entre 100 y 180 °C por 15 a 30 minutos bajo irradiación de microondas (Lee S. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 2998) . Alternativamente, las reacciones se pueden llevar a cabo sin el uso de un microondas a una temperatura de calentamiento tal como 130 °C por un tiempo de reacción prolongado.
La hidrólisis de los esteres XII a los productos resultantes Id se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas.
Esquema de reacción 5 R14 es halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, alquilsulfonilo, alquilamino o aminocarbonilo .
Los compuestos de fórmula IKe pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de reacción 5. En este proceso, los compuestos de fórmula XIII pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 1. El acoplamiento Suzuki usando paladio como el catalizador seguido por hidrólisis de éster proporciona el compuesto resultante le.
Las reacciones de acoplamiento Suzuki pueden hacerse fácilmente en la presencia de un catalizador de paladio tal como [?,-bis (di enilfosfino) ferroceno] dipaladio (II) (PdCl2 (dppf) ) o tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0) , y una base tal como terc-butóxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio o hidróxido de sodio, en un solvente inerte tal como N, W-dimetilformamida o sulfóxido de dimetilo, a una temperatura entre 100 y 180 °C por 15 a 30 minutos bajo irradiación de microondas (Lee S. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett . 15 (2005) 2998). Alternativamente, las reacciones se pueden llevar a cabo sin el uso de un microondas a una temperatura de calentamiento tal como 130 °C por un tiempo de reacción prolongado.
La hidrólisis de los ásteres XV a los productos resultantes le se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas.
Esquema de reacción R es hidrógeno o halógeno; R es hidrógeno o halógeno; R17 es alquilo, fenilo, halofenilo piridinilo.
Los compuestos de fórmula If pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de reacción 6. En este proceso, los compuestos de fórmula XVI pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 1. La reducción del grupo nitro a amina, formación de amida en la presencia de reactivo de acoplamiento seguido por hidrólisis de éster proporciona el compuesto resultante If.
La reducción de los compuestos nitro XVI a los derivados amina correspondientes XVII se puede realizar usando métodos bien conocidos por algún experto en la técnica. La reacción se lleva a cabo típicamente bajo condiciones acídicas usando ácido clorhídrico o cloruro de amonio en una mezcla de etanol y agua a reflujo por varias horas .
La conversión de la amina XVII a las amidas correspondientes XIX con ácido carboxílico adecuado XVIII o cloruro de carbonilo XIX puede ser fácilmente realizada usando métodos bien conocidos por algún experto en la técnica. La reacción se lleva a cabo típicamente en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexil carbodii ida (DCC) , hexafluorofosf to de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (PyBop) , hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N'N'-tetrametiluronio (HATU) , hexafluorofosfato de o- (1H-benzotriazol-l-il) -?,?,?'?' -tetrametiluronio (HBTU) o sal de clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilamino) carbodiimida (EDCI) , en la presencia o ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt) , en la presencia de una base tal como trietilamina o N, N-diisopropil etilamina o N, iV-dimetilaminopiridina (DMAP) . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como diclorometano o N, W-dimetilformamida a temperatura ambiente por varias horas (referencia: Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 (2005) 10827).
La hidrólisis de los ésteres XX a los productos resultantes If se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas.
Esquema de reacción 7 R15 es hidrógeno o halógeno; R16 es hidrógeno o halógeno; R18 es alquilo, fenilo o halofenilo.
El compuesto de fórmula Ig puede ser sintetizado como se ilustra en el Esquema de reacción 7.
La formación de sulfonamida seguida por hidrólisis de éster proporciona el compuesto resultante Ig.
Los compuestos XXII pueden ser fácilmente realizados usando métodos bien conocidos por algún experto en la técnica. La reacción se lleva a cabo típicamente en la presencia de una base tal como trietilamina , piridina, metóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio o dimetil-piridin-4-il-amina en un solvente inerte adecuado tal como diclorometano, acetonitrilo, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, a temperatura ambiente por varias horas.
La hidrólisis de los esteres XXII a los productos resultantes Ig se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas. squema de reacción ,h XXVI R19 y R20 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, fenilo halofenilo, piridinilo y pirazinilo, siempre que R19 y R20 no sean hidrógeno simultáneamente.
Los compuestos de fórmulas Ih pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de reacción 8. En este proceso, los compuestos de fórmula XXIII pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 1. La remoción del grupo bencilo, formación de amida en la presencia de reactivo de acoplamiento seguida por hidrólisis de éster proporciona el compuesto resultante Ih.
La remoción del grupo bencilo en los compuestos XXIII se puede realizar usando métodos bien conocidos por algún experto en la técnica. La reacción se lleva a cabo típicamente en la presencia de catalizador de paladio bajo condiciones acídicas usando acético ácido, ácido clorhídrico o cloruro de amonio en un solvente adecuado tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua o una mezcla de los mismos, a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo del solvente usado por varias horas.
La conversión del ácido carboxílico XXIV a las amidas correspondientes XXV con aminas adecuadas XXVI puede ser fácilmente realizada usando métodos bien conocidos por algún experto en la técnica. La reacción se lleva a cabo típicamente en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexil carbodiimida (DCC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (PyBop) , hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?'?' -tetrametiluronio (HATU) , hexafluorofosfato de o- (IH-benzotriazol-l-il) -N, N, ?'?' -tetrametiluronio (HBTU) o sal de clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilamino) carbodiimida (EDCI), en la presencia o ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt) , en la presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropil etilamina o N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como diclorometano o N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente por varias horas (referencia: Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 (2005) 10827).
La hidrólisis de los esteres XXVI a los productos resultantes Ih se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas.
Esquema de reacción 9 R21 es alquilo o fenilo.
El compuesto de fórmula Ii puede ser sintetizado como se ilustra en el Esquema de reacción 9, partiendo del compuesto XXIV. La formación de acetilsulfonamida seguida por hidrólisis de éster proporciona el compuesto resultante Ii.
Los compuestos XXVIII pueden ser sintetizados tratando acetil imidazol generado de carboxílico ácido XXIV y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol con sal de sodio generada de sulfonamidas y sodio en N, W-dimet ilformamida a temperatura ambiente por varias horas.
La hidrólisis de los ésteres XXVIII a los productos resultantes Ii se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas.
Esquema de reacción 10 ij R22 es hidrógeno o halógeno; R23 es fenilo. Los compuestos de fórmula Ij pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de reacción 10. En este proceso, los compuestos de fórmula XXVI pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 6. La reacción de amina XXIX con isocianuro XXX seguida por hidrólisis de éster proporciona los compuestos Ij .
La conversión de amina XXIX a urea XXXI se puede llevar a cabo en la presencia de trietil amina en tetrahidrofurano a temperatura ambiente por varias horas.
La hidrólisis de los ésteres XXXI a los productos resultantes Ij se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas.
Esquema de reacción 11 Los compuestos de fórmula Ik pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de reacción 11. En este proceso, los compuestos de fórmula XXXII pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 1. La hidrólisis de éster proporciona los compuestos Ik.
La hidrólisis de los ésteres XXXII a los productos resultantes Ik se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas.
Esquema de reacción 12 R24 es alquilo; R25 y R26 son alquilo; o R25 y R26 , junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman heterocicloalquilo .
Los compuestos de fórmula II pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de reacción 12. En este proceso, los compuestos de fórmula XXXIII pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 2. La formación de urea seguida por hidrólisis de éster proporciona los compuestos II.
Las ureas XXXV se pueden sintetizar fácilmente tratando amina XXXIII con cloruro de carbonilo XXXIV en la presencia de piridina en diclorometano a temperatura ambiente por varias horas.
La hidrólisis de los ésteres XXXV a los productos resultantes II se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas.
Esquema de reacción 13 Im Los compuestos de fórmula Im pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de reacción 13. En este proceso, los compuestos de fórmula XXXVI pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 2. Formación de amida seguida por hidrólisis de éster proporciona los compuestos Im.
La conversión del ácido carboxílico XXXVI a las amidas correspondientes XXXVIII con ésteres amino adecuados XXXVII puede ser fácilmente realizada usando métodos bien conocidos por algún experto en la técnica. La reacción se lleva a cabo típicamente en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexil carbodiimida (DCC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (PyBop) , hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol- 1- il) -?,?,?'?' -tetrametiluronio (HATU) , hexafluorofosfato de o- (lH-benzotriazol-l-il) -?,?,?'?'-tetrametiluronio (HBTU) o sal de clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilamino) carbodiimida (EDCI) , en la presencia o ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt) , en la presencia de una base tal como trietilamina o N, N-diisopropil etilamina o N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como diclorometano o N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente por varias horas (referencia: Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 (2005) 10827) .
La hidrólisis de los ésteres XXXVIII a los productos resultantes Im se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidro urano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas .
In Los compuestos de fórmula In pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de reacción 14. En este proceso, los compuestos de fórmula XXXIX pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 6. La formación de sulfamida seguida por hidrólisis de éster proporciona los compuestos In.
La sulfamida XLI se puede sintetizar fácilmente tratando amina XXXIX con cloruro de dimetilsulfamoilo XL en la presencia de piridina en diclorometano a temperatura ambiente por varias horas.
La hidrólisis de los ásteres XLI a los productos resultantes In se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas Esquema de reacción 15 Ip Los compuestos de fórmula lo y Ip pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de reacción 15. En este proceso, los compuestos de fórmula XLII pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 1. La hidrólisis de éster seguida por acoplamiento Ullmann proporciona los compuestos lo e Ip .
La hidrólisis de los ésteres XLII a los productos resultantes XLIII se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas La reacción de acoplamiento Ullmann se puede llevar a cabo en la presencia de una fuente de cobre tal como yoduro de cobre (I) (Cul) o trifluorometansulfonato de cobre (II) y un ligando tal como 2 , 2 ' -bipiridina, prolina, N, N' -dimetil glicina o etilenglicol , en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano, N, JV-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o N-metilpirolidinona a una temperatura entre 100 y 130 °C por 10 a 16 horas (referencia: Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400) .
Esquema de reacción 16 R es alquilo.
Los compuestos de fórmula Iq pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de reacción 16. En este proceso, los compuestos de fórmula XXXIII pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 2. La formación de urea seguida por hidrólisis de éster proporciona los compuestos Iq.
La ureas XLVI se pueden sintetizar fácilmente tratando amina XXXIII con cianato de sodio XLV en la presencia de acético ácido en agua a una temperatura entre 30 y 50 °C por varias horas.
La hidrólisis de los ásteres XLVI a los productos resultantes Iq se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas.
Esquema de reacción R' 27 28 y - son seleccionados independientemente de halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilsulfonilo y alcoxicarbonilo.
Los compuestos de fórmula Ir pueden ser preparados de conformidad con el Esquema de reacción 16. La alquilación del compuesto XLVII seguida por hidrólisis de éster proporciona el compuesto resultante Ir (Ruta A) . Ir también se puede sintetizar acoplando directamente aminoácidos L y LI . Los compuestos de fórmula XLVII pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 6. Los compuestos de fórmula L pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 1.
La alquilación de la fórmula XLVII puede ser fácilmente realizada usando métodos bien conocidos por algún experto en la técnica. La reacción se lleva a cabo típicamente en la presencia de una base tal como trietilamina, piridina, metóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio o dimetil-piridin-4-il-amina en un solvente inerte adecuado tal como diclorometano, acetonitrilo, 1,4-dioxano, tetrahidro urano o una mezcla de los mismos, a temperatura ambiente por varias horas .
La reacción de acoplamiento Ullmann se puede llevar a cabo en la presencia de una fuente de cobre tal como yoduro de cobre (I) (Cul) o trifluorometansulfonato de cobre (II) y un ligando tal como 2 , 2 ' -bipiridina, prolina, N, W -dimetil glicina o etilenglicol , en la presencia de una base adecuada tal como trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, metóxido de sodio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o N-metilpirolidinona a una temperatura entre 100 y 130 °C por 10 a 16 horas (referencia: Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400) .
La hidrólisis de los ésteres XLIX a los productos resultantes Ir se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas.
Esquema de reacción 18 Ir I* R27 y R28 son seleccionados independientemente de halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilsulfonilo y alcoxicarbonilo ; R19 y R20 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, fenilo, halofenilo, piridinilo y pirazinilo, siempre que R19 y R20 no sean hidrógeno simultáneamente.
Los compuestos de fórmula Is pueden ser preparados por formación de amida de conformidad con el Esquema de reacción 18. En este proceso, los compuestos de fórmula Ir pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 17.
La conversión del ácido carboxílico Ir a las amidas correspondientes Is con aminas adecuadas XXV puede ser fácilmente realizada usando métodos bien conocidos por algún experto en la técnica. La reacción se lleva a cabo típicamente en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexil carbodiimida (DCC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (PyBop) , hexafluorofosfato de o- ( 7 -azabenzotriazol- 1-il) -N, N, N'N' -tetrametiluronio (HATU) , hexafluorofosfato de o- (1H-benzotriazol-l-il) -?,?,?' , iV' -tetrametiluronio (HBTU) o sal de clorhidrato de l-etil-3 - (3 ' -dimetilaraino) carbodiimida (EDCI) , en la presencia o ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt) , en la presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropil etilamina o N, iV-dimetilaminopiridina (DMAP) . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como diclorometano o 2V,N-dimetilformamida a temperatura ambiente por varias horas (referencia: Montalbetti, C. A. G. N. et al, Tetrahedron 61 (2005) 10827) .
Esquema de reacción 19 It R19 y R20 son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, fenilo, halofenilo, piridinilo y pirazinilo, siempre que R19 y R20 no sean hidrógeno simultáneamente; R21 es alquilo o fenilo.
El compuesto de fórmula It puede ser sintetizado como se ilustra en el Esquema de reacción 19.
Los compuestos de fórmula LII pueden ser sintetizados de conformidad con el Esquema de reacción 18. La hidrólisis de éster en los compuestos LII seguida por la formación de acetilsulfonamida proporciona el compuesto resultante It.
La hidrólisis de los ésteres LII a los productos resultantes LUI se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas .
La conversión de carboxílico ácidos LUI a acetilsulfonamidas It se puede lograr tratando acetil imidazoles generados de ácidos carboxílicos LUI y 1,1'-carbonildiimidazol con sales de sodio generadas de sulfonamidas e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente por varias horas .
R21 es alquilo o fenilo; R29 es hidrógeno o halógeno .
El compuesto de fórmula Iu puede ser sintetizado como se ilustra en el Esquema de reacción 20.
Los compuestos de fórmula LIV pueden ser sintetizados de conformidad con el Esquema de reacción 1. El acoplamiento Negishi, la hidrólisis de éster seguida por la formación de acetilsulfonamida proporciona el compuesto resultante Iu .
La reacción de acoplamiento Negishi se puede llevar a cabo en la presencia de catalizador de paladio tal como [1 , -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II ) (PdCl2 (dppf ) ) o tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) , en un solvente inerte tal como N, N-dimetilformamida o dioxano, a una temperatura entre 70 y 100 °C por 15 a 30 minutos bajo irradiación de microondas.
La hidrólisis de los ésteres LVI a los productos resultantes LVII se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas .
La conversión de ácidos carboxílieos LVII a acetilsulfonamidas Iu se puede lograr tratando acetil imidazoles generados de ácidos carboxílicos LVII y 1,1'-carbonildiimidazol con sales de sodio generadas de sulfonamidas e hidruro de sodio en N, ZV-dimetilformamida a temperatura ambiente por varias horas.
Esquema de reacción 21 R8 es piridinilo, fenilo o fenilo sustituido; R29 es hidrógeno o halógeno; R30 y R31 son independientemente alquilo; o R30 y R31, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman heterociclilo .
El compuesto de fórmula Iv puede ser sintetizado como se ilustra en el Esquema de reacción 21.
Los compuestos de fórmula LVIII pueden ser sintetizados de conformidad con el Esquema de reacción 1. La hidrólisis de ésteres seguida por formación de amida proporciona el compuesto resultante Iv.
La hidrólisis de los ésteres LVIII a los productos resultantes LIX se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas.
La conversión del ácido carboxílico LIX a las amidas correspondientes Iv con aminas adecuadas LX puede ser fácilmente realizada usando métodos bien conocidos por algún experto en la técnica. La reacción se lleva a cabo típicamente en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexil carbodiimida (DCC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (PyBop) , hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N 'N ' -tetrametiluronio (HATU) , hexafluorofosfato de o- (1H-benzotriazol-1-il) -?,?,?' , N' -tetrametiluronio (HBTU) o sal de clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilamino) carbodiimida (EDCI) , en la presencia o ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt) , en la presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropil etilamina o N, W-dimetilaminopiridina (D AP) . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como diclorometano o N, W-dimetilformamida a temperatura ambiente por varias horas (referencia: Montalbetti, C. A. G. N. et al, Tetrahedron 61 (2005) 10827) .
Esquema de reacción 22 .32 es alquilo o fenilalquilo .
El compuesto de fórmula Iw pueden ser sintetizados como se ilustra en el Esquema de reacción 22.
Los compuestos de fórmula LXI pueden ser sintetizados de conformidad con el Esquema de reacción 6. La formación de tetrazol seguida por hidrólisis de ásteres proporciona el compuesto resultante Iw.
La conversión de reverse amidas LXI a tetrazoles LXII se puede lograr tratando reverse amidas con azida de sodio y tetraclorosilano en acetonitrilo a temperatura ambiente por varias horas.
La hidrólisis de los ésteres LXII a los productos resultantes Iw se puede llevar a cabo en la presencia de una base inorgánica acuosa tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en un solvente tal como metanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos a temperatura ambiente o de reflujo por varias horas. 3quema de reacción 22 LXIII Ix R8 es piridinilo, fenilo o fenilo sustituido; R21 es alquilo o fenilo; R33 es hidrógeno o halógeno.
El compuesto de fórmula Ix puede ser sintetizado por la formación de acetilsulfonamida como se ilustra en el Esquema de reacción 23. Los compuestos de fórmula LXIII pueden ser sintetizados de conformidad con el Esquema de reacción 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 y 22.
La conversión de ácidos carboxílieos LXIII a acetilsulfonamidas Ix se puede lograr tratando acetil imidazoles generados de ácidos carboxílicos LXIII y 1,1'-carbonildiimidazol con sales de sodio generadas de sulfonamidas e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente por varias horas.
La invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende una de las siguientes etapas: a) la reacción de un compuesto de fórmula (A) en la presencia de trietilsilano y un ácido; b) la reacción de un compuesto de fórmula (B) en la presencia de una base; c) la reacción de un compuesto de fórmula (C) en la presencia de una base; d) la reacción de un compuesto de fórmula (D) en la presencia de una base; e) la reacción de un compuesto de fórmula (E) en la presencia de una base; f) la reacción de un compuesto de fórmula (F) en la presencia de una base; la reacción de un compuesto de fórmula (G) en la presencia de. una ba h) la reacción de un compuesto de fórmula (H) en la presencia de una base; la reacción de un compuesto de fórmula (IA) en la presencia de una base; j) la reacción de un compuesto de fórmula (J) en la presencia de una base; k) la reacción de un compuesto de fórmula (K) en la presencia de una base; reacción de un compuesto de fórmula en la pre: (L) de cobre, un ligando y una base; m) la reacción de un compuesto de fórmula (MI) o en la presencia de una base; n) la reacción de un compuesto de fórmula (NI) o (N2) en la presencia de NHRx'RiU , un reactivo de acoplamiento y una base; o) la reacción de un compuesto de fórmula (01) u (02) con R21S02NH2 en la presencia de 1,1' carbonildiimidazol y p) la reacción de un compuesto de fórmula (P) con R21S02NH2 en la presencia de 1,1' carbonildiimidazol y q) la reacción de un compuesto de fórmula (Q) con NHR30R31 en la presencia de un reactivo de acoplamiento y una base; r) la reacción de un compuesto de fórmula (R) en la presencia de una base; s) la reacción de un compuesto de fórmula (S) con NH2S02R21 en la presencia carbonildiimidazol y t) la reacción de un compuesto de fórmula en la presencia de una base; u) la reacción de un compuesto de fórmula (Ul) o (U2) en la presencia de una base; v) la reacción de un compuesto de fórmula (V) en la presencia de una base; o w) la reacción de un compuesto de fórmula (W) con H2NC (CH3) 2CH2OH en la presencia de una fuente de cobre, un ligando y una base; en donde R6 y R7 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilsulfonilo, ciano y alcoxicarbonilo ; R8 es piridinilo, fenilo o fenilo sustituido; R9, R15, R16, R22, R29 y R33 son seleccionados independientemente de hidrógeno y halógeno; R10 es hidrógeno, halógeno, ciano, metilo o alcoxi ; R11 y R12 son seleccionados independientemente de alquilo o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una amina o amida cíclica; R14 es halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, alquilsulfonilo, alquilamino o aminocarbonilo ; R17 es alquilo, fenilo, fenilo sustituido por halógeno o piridinilo; R18 es alquilo, fenilo o fenilo sustituido por halógeno; R19 y R20 son seleccionados independientemente de alquilo, aminoalquilo, fenilo halofenilo, piridinilo y pirazinilo; R21 es alquilo o fenilo; R23 es fenilo; R24 es alquilo; R27 y R28 son seleccionados independientemente de halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilsulfonilo y alcoxicarbonilo; R30 y R31 son seleccionados independientemente de alquilo o R30 y R31 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una amina cíclica; R32 es alquilo o fenilalquilo ; R34 y R35 son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo; R34 y R35 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una amina cíclica; y R es metilo o etilo.
En la etapa (a), el ácido puede ser por ejemplo ácido trifluoroacético .
En las etapas (b) - (k) , (m) , (r) y (t) - (v) la base puede ser por ejemplo seleccionada independientemente de hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio .
En la etapa (1), la fuente de cobre puede ser por ejemplo yoduro de cobre (I) (Cul) o trifluorometansulfonato de cobre(II). El ligando puede ser por ejemplo 2 , 21 -bipiridina, prolina, N, N' -dimetilglicina o etilenglicol . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o N-metilpirolidinona a una temperatura entre 100 y 130 °C por 10 a 16 horas. La base puede ser por ejemplo trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.
En la etapa (n) , el reactivo de acoplamiento puede ser por ejemplo diciclohexil carbodiimida (DCC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (PyBop) , hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N'iV -tetrametiluronio (HATU) , hexafluorofosfato de o- (lH-benzotriazol-l-il) -?,?, N' ,?' -tetrametiluronio (HBTU) o sal de clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilamino) carbodiimida (EDCI) . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como diclorometano o N, N-dimetilformamida a temperatura ambiente por varias horas. La base puede ser por ejemplo trietilamina o N, N-diisopro il etilamina o N, N-dimetilaminopiridina (DMAP) .
En la etapa (o) , (p) , (s) , la base puede ser por ejemplo hidruro de sodio.
En la etapa (q) , el reactivo de acoplamiento puede ser por ejemplo diciclohexil carbodiimida (DCC) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (PyBop), hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, N'N' -tetrametiluronio (HATU) , hexafluorofosfato de o- (lH-benzotriazol-1- il ) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio (HBTU) o sal de clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilamino) carbodiimida (EDCI). La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como diclorometano o N,N- dimetilformamida a temperatura ambiente por varias horas. La base puede ser por ejemplo trietilamina o N, -diisopropil etilamina o N, iV-dimetilaminopiridina (DMAP) .
En la etapa (w) , la fuente de cobre puede ser por ejemplo yoduro de cobre (I) (Cul) o trifluorometansulfonato de cobre(II). El ligando puede ser por ejemplo 2 , 2 ' -bipiridina, prolina, N, N' -dimetil glicina o etilenglicol . La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida , sulfóxido de dimetilo o iV-metilpirolidinona a una temperatura entre 100 y 130 °C por 10 a 16 horas. La base puede ser por ejemplo trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso como sustancia terapéuticamente activa.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un portador terapéu icamente inerte.
El uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con la regulación de AMPK es un objeto de la invención.
La invención se refiere en particular al uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de obesidad, dislipidemia, hiperglicemia, diabetes tipo 1 o tipo 2, en particular diabetes tipo 2.
Los medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas, pueden ser administrados oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin embargo, se efectuada también rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios o parenteralmente , por ejemplo, en la forma de soluciones de inyección con una cantidad efectiva de un compuesto como se define anteriormente .
La composición farmacéutica mencionada anteriormente se puede obtener procesando los compuestos de conformidad con esta invención con portadores orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares pueden ser usados, por ejemplo, como tales portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para cápsulas de gelatina dura son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semisólidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, sin embargo, portadores no son usualmente requeridos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos o semilíquidos y similares.
La composición farmacéutica puede, sin embargo, contener conservadores, solubilizadores , estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores , endulzantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación depende de varios factores tales como la manera de administración, especies, edad y/o estado de salud individual. Las dosis a ser administradas diariamente son aproximadamente 5-400 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 10-100 mg/kg, y pueden ser tomadas individualmente o distribuidas durante varias administraciones .
Un compuesto de fórmula (I) cuando se manufactura de conformidad con el proceso anterior también es un objeto de la invención.
Además, la invención también se refiere a un método para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con la regulación de AMPK, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) · La invención además se refiere a un método para el tratamiento o profilaxis de obesidad, dislipidemia, hiperglicemia , diabetes tipo 1 o tipo 2, en particular diabetes tipo 2, en el cual el método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) .
Además, la invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de cánceres que están relacionadas con la regulación de AMPK y proporciona un método para el tratamiento de cánceres que están relacionados con la regulación de AMPK.
La invención será ilustrada por los siguientes ejemplos los cuales no tienen carácter limitante. A menos que se declare explícitamente de otro modo, todas las reacciones, condiciones de reacción, abreviaturas y símbolos tienen los significados bien conocidos para una persona de habilidad ordinaria en química orgánica.
Ejemplos MATERIALES E INSTRUMENTACIÓN Intermediarios y compuestos finales fueron purificados por cromatografía instantánea usando uno de los siguientes instrumentos: i) Sistema Biotage SP1 y el módulo de Cartucho Quad 12/25. ii) Instrumento de cromatografía combi-flash ISCO. Marca de gel de sílice y tamaño de poro: i) KP-SILO 60 Á, tamaño de partícula: 40-60 µ?; ii) registro CAS NO: Gel de Sílice: 63231-67-4, tamaño de partícula: 47-60 mieras gel de sílice; iii) ZCX de Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, poro: 200-300 ó 300-400.
Los intermediarios y compuestos finales se purificaron por HPLC preparativa en columna de fase inversa usando columna X BridgeTM Perp C18 (5 µp?, OBDTM 30 x 100 mm) o columna SunFireTM Perp C18 (5 pm, OBDTM 30 x 100 mm) .
Se obtuvieron espectros de LC/MS usando un MicroMass Plateform LC (Waters™ alliance 2795-ZQ2000) . Las condiciones LC/MS estándares fueron como sigue (tiempo de corrida 6 min) : Condición acídica: A: 0.1% de ácido fórmico en H20; B: 0.1% de ácido fórmico en acetonitrilo; Condición básica: A: 0.01% de ??3·?20 en H20; B: acetonitrilo ; Condición neutral: A: H20; B: acetonitrilo.
Espectro de masa (MS) : en general se reportan solamente iones los cuales indican la masa precursora, y a menos que se indique de otro modo el ión de masa citado es el ión de masas positivo -(M+H)+.
Las reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo en un Biotage Initiator Sixty.
Se obtuvieron espectros de NMR usando Bruke Avance 400MHz.
Todas las reacciones que involucran reactivos sensibles al aire se realizaron bajo una atmósfera de argón. Los reactivos se usaron como se recibieron de proveedores comerciales sin purificación adicional a menos que se indique de otro modo .
Ejemplo 1 ácido 2 - [3- (3 -Bencil-ureido) - fenil] -3 , 3 -dimetil-1, 2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (16.5 g, 100 mmoles) , 3-nitro-benzaldehído (16.6 g, 110 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (380 mg, 2 mmoles) en tolueno (300 mL) se calentó a reflujo por 3 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4-[(3-nitro-benciliden) -amino] -benzoico (28.4 g, 95%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para Ci6Hi4 204 (M+H) + : 299.30, observado: 299.0.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-[(3-nitro-benciliden) -amino] -benzoico (28.4 g, 95 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (5.9 g, 9.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (200 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (9.6 mL, 105 mmoles) y agua (1.7 mL, 95 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 4-hidroxi-3 , 3-dimetil-2- (3 -nitro-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (30 g, 85%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C20H22N2O5 (M+H) + : 371.41, observado: 353.0.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-hidroxi-3 , 3-dimetil-2 - (3 -nitro-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (30 g, 81 mmoles) y trietilsilano (60 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (30 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25 °C por 3 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3 -dimetil -2 - (3 -nitro-fenil) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (12 g, 41%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C20H22 2O4 (M+H) + : 355.41, observado: 355.1.
A una mezcla de éster etílico del ácido 3,3-dimetil-2- (3-nitro-fenil) -1,2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (10 g, 28 turnóles) en etanol 95% (150 mL) y 10% de ácido clorhídrico (20 mL) se agregó fierro (4.74 g, 85 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 95°C por 4 h. Después el sólido insoluble se filtró y lo filtrado se concentró in vacuo. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con 30% de hidróxido de sodio en agua (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - (3 -amino- fenil ) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (8.7 g, 95%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C20H24N2O2 (M+H) + : 325.43, observado: 325.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-amino-fenil) -3 , 3 -dimetil- 1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (8.7 g, 26.8 mmoles) en metanol (80 mL) y tetrahidrofurano (100 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (50 mL) se agitó a 60°C por 16 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después concentró in vacuo para proporcionar ácido 2- (3-amino-fenil) -3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (7 g, 88%) como un sólido marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para Ci8H2oN202 (M+H) + : 297.37, observado: 297.2.
A una solución de ácido 2- (3-amino-fenil) -3, 3-dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (500 mg, 1.69 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) y trietil-amina (0.47 mL, 3.38 mmoles) se agregó isocianatometil-benceno (0.25 mL, 2.03 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 3 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3- (3-bencil-ureido) - fenil] -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (215 mg, 29%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C26H27 303 (M+H) + : 430.52, observado: 430.1.
Ejemplo 2 [3- (6-cloro-8-ciclopropansulfonilaminocarbonil-3 , 3-dimetil- l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fenil] -amida del ácido pirazin-2 -carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-amino-5-cloro-benzoico (5.55 g, 30 mmoles) y 3 -nitro-benzaldehído (4.99 g, 33 mmoles) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo por 2 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster metílico del ácido 5-cloro-2- [ ( 3 -nitro-benciliden) -amino] -benzoico (7.2 g, 75%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C15H11CI 2O4 (M+H)+: 319.72, observado: 319.0.
A una mezcla de éster metílico del ácido 5-cloro-2- [ (3 -nitro-benciliden) -amino] -benzoico (7.2 g, 23 mmoles) e hidrato triflato de iterbio(III) (1.43 g, 2.3 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 mL) a 25°C se agregó isobuti aldehído (2.27 mL, 25 mmoles) y agua (0.42 mL, 23 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 6 -cloro-4 -hidroxi-3 , 3 -dimetil -2 - (3 -nitro- fenil ) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico (7.8 g, 86%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C19H19CI 2O5 (M+H) + : 391.83, observado: 373.0.
A una mezcla de éster metílico del ácido 6-cloro-4-hidroxi-3 , 3 -dimetil -2- ( 3 -nitro- fenil) -1,2,3, -tetrahidro-quinolin-8-carboxílico (7.8 g, 20 mmoles) y trietilsilano (30 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (15 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25 °C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó éster metílico del ácido 6-cloro-3,3-dimetil -2 - ( 3 -nit o- fenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina- 8 -carboxílico (1 g, 13%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci9Hi9ClN204 (M+H) + : 375.83, observado: 375.1.
A una mezcla de éster metílico del ácido 6-cloro- 3 , 3-dimetil-2- (3 -nitro-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina- 8-carboxílico (1 g, 2.7 mmoles) en etanol 95% (100 mL) y 10% de ácido clorhídrico (5 mL) se agregó fierro (0.23 g, 4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 95 °C por 4 h. Después el sólido insoluble se filtró y lo filtrado se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con 30% de hidróxido de sodio en agua (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2-(3-amino-fenil) -6 -cloro-3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (0.8 g, 86%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C19H2iClN202 (M+H) + : 345.84, observado: 345.1.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3-amino-fenil) -6 -cloro-3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina- 8 -carboxílico (0.8 g, 2.3 mmoles) en metanol (50 mL) y tetrahidrofurano (100 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (20 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después concentró in vacuo para proporcionar ácido 2- (3-amino-fenil) -6-cloro-3 , 3-dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (0.75 g, 65%) como un sólido marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para Ci8Hi9ClN202 (M+H) + : 331.82, observado: 331.1.
Una solución de ácido pirazin-2-carboxílico (0.412 g, 3.3 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (0.7 g, 4.3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó a 70°C por 1 h. Se agregó una solución de ácido 2- (3-amino-fenil) -6-cloro-3 , 3-dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (0.75 g, 2.3 mmoles) en N, N-dimetilformamida (5 mL) y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 6-cloro-3 , 3-dimetil-2- {3- [ (pirazin-2 -carbonil ) -amino] -fenil} -1,2,3, -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (228 mg, 15%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C23H21CIN4O3 ( +H) + : 437.90, observado: 437.1.
A una suspensión de amida del ácido ciclopropansulfónico (182 mg, 1.5 inmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se agregó hidruro de sodio (57 mg, 1.43 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 6-cloro-3, 3-dimetil-2- {3- [ (pirazin-2-carbonil) -amino] -fenil } -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (65 mg, 0.15 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (49 mg, 0.3 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (1.5 mL) se agitó a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de amida del ácido ciclopropansulfónico e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó [3- (6-cloro-8-ciclopropansulfonilaminocarbonil-3 , 3 -dimetil - 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fenil] -amida del ácido pirazin-2-carboxílico (40 mg, 49%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C26H2SC1N504S (M+H) + : 541.05, observado: 540.0.
Ejemplo 3 ácido 3 , 3 -Dimetil-2- {3 - [ (piridin-3 -carbonil) -amino] - fenil} - 1,2,3, -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una solución de ácido nicotínico (42 mg, 0.34 mmoles) y 1 , 1' -carbonildiimidazol (72 mg, 0.44 mmoles) en N, -dimetilformamida (1.5 mL) se agitó a 70 °C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó una solución de ácido 2- (3 -amino- fenil) -3 , 3 -dimetil -1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6 - carboxílico (100 mg, 0.34 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 mL) y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3 , 3-dimetil-2- {3- [ (piridin-3-carbonil) - amino] -fenil } -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (21 mg, 15%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H23 3O3 (M+H)+: 402.47, observado: 402.1.
Ejemplo 4 ácido 3, 3-Dimetil-2-{3- [ (piridin-2 -carbonil) -amino] -fenil}- 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una solución de ácido piridin-2-carboxílico (1.26 g, 10 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (2.14 g, 13 mmoles) en N, N-dimetilformamida (8 mL) se agitó a 70°C por 1 h. Entonces se agregó una solución de ácido 2- (3 -amino-fenil) -3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (2.4 g, 8 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mL) y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3 , 3 -dimetil-2 - {3- [ (piridin-2 -carbonil) -amino] -fenil } -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.85 g, 57%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C24H23 3O3 (M+H) + : 402.47, observado: 402.5.
Ejemplo 5 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - {3 - [ (pirazin-2 -carbonil) -amino] -fenil} 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una solución de ácido pirazin-2-carboxílico (1.26 g, 10 inmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (2.14 g, 13 mmoles) en N, N-dimetilformamida (8 mL) se agitó a 70°C por 1 h. Entonces se agregó una solución de ácido 2- (3-amino-fenil) -3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico (3 g, 10 mmoles) en N, N-dimetilformamida (5 mL) y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3 , 3 -dimetil-2 -{ 3 - [ (pirazin-2 -carbonil) -amino] -fenil } -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.82 g, 45%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C23H22 4O3 (M+H) + : 403.46, observado: 403.5.
Ejemplo 6 ácido 2- [3- (3 -fluoro-benzoilamino) -fenil] -3, 3-dimetil- 1,2, 3, 4- tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico Una solución de ácido 3-fluoro-benzoico (119 mg, 0.85 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (179 mg, 1.1 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) se agitó a 70°C por 1 h. Entonces se agregó una solución de ácido 2- (3-amino-fenil) - 3 , 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (200 mg, 0.68 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) y la mezcla se dejó agitar a 50°C por 3 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3- (3-fluoro- benzoilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico (40 mg, 14%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H23F 2O3 (M+H) + : 419.47, observado: 419.1.
Ejemplo 7 ácido 2- (3-Carbonil-fenil) -3 , 3 -dimetil- 1, 2 , 3 , -tetrahidro- quinolin- 6 -carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (16.5 g, 100 mmoles) , éster metílico del ácido 3-formil-benzoico (18 g, 110 mmoles) y ácido p- toluensulfónico (380 mg, 2 mmoles) en tolueno (300 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 4 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar (E) -metil-3- ( (4- (etoxicarbonil) fenilimino) metil) benzoato (26.9 g, 86%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci8Hi7 04 (M+H)+: 312.34, observado: 312.0.
A una mezcla de (E) -metil-3- ( (4- (etoxicarbonil) fenilimino) metil) benzoato (12.44 g, 40 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (2.48 g, 4 mmoles) en tetrahidrofurano seco (60 mL) a 25°C se agregó Isobutiraldehído (3.66 mL, 40 mmoles) y agua (0.72 mL, 40 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 3 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 4-hidroxi-2 - ( 3 -metoxicarbonil - fenil ) -3, 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (13 g, 84%) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C22H25NO5 (M+H)+: 384.35, observado: 366.1.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-hidroxi-2 - (3 -metoxicarbonil -fenil ) -3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (13 g, 34 mmoles) y trietilsilano (20 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (10 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 2 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- (3 -metoxicarbonil-fenil ) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.16 g, 25%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H25NO4 (M+H)+: 368.45, observado: 368.1.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-metoxicarbonil-fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (2 g, 5.45 mmoles) en metanol (20 mL) y tetrahidrofurano (50 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (20 mL) se agitó a 50°C por 24 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- (3-carbonil-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (500 mg, 28%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C19H19 O4 (M+H) + : 326.27, observado: 326.0.
Ejemplo 8 N- [3 , 3 -dimetil-2 - (3 -morfolin- -il- fenil) -1,2,3,4- tetrahidro- quinolina- 6-carbonil] -metansulfonamida Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (33 g, 200 mmoles) , 3 -bromo-benzaldehído (25.7 raL, 220 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (760 mg, 4 mmoles) en tolueno (600 mL) se calentó a reflujo por 12 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4-[(3-bromo-benciliden) -amino] -benzoico (34 g, 51%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para Ci6Hi4Br 02 (M+H) + : 333.20, observado: 332.0.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-[(3-bromo-benciliden) -amino] -benzoico (29 g, 87 mmoles) e hidrato triflato de iterbio(III) (5.4 g, 8.7 mmoles) en tetrahidrofurano seco (200 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (8.8 mL, 96 mmoles) y agua (1.6 mL, 87 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - (3 -bromo-fenil) -4-hidroxi-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (30 g, 85%) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C2oH22BrN03 (M+H)+: 405.31, observado: 388.0.
A una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (30 g, 74 mmoles) y trietilsilano (50 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (15 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 4 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - (3 -bromo-fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (15 g, 78%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C2oH22BrN02 (M+H) + : 389.31, observado: 390.0.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (5.7 g, 14.7 mmoles) , morfolina (12.8 mL, 147 mmoles) , yoduro de cobre(I) (1.68 g, 8.8 mmoles), clorhidrato de N,N-dimetilglicina (1.58 g, 11.8 mmoles), y carbonato de potasio (6.1 g, 44.1 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (30 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3-dimetil-2- (3 -morfolin-4 - il- fenil ) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (5.6 g, 96%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C24H30 2O3 (M+H)+: 395.52, observado: 395.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 3,3-dimetil- 2 - (3 -morfolin-4 - il-fenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxilico (5.6 g, 14.2 mmoles) en metanol (50 mL) y tetrahidrofurano (100 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (30 mL) se agitó a 60°C por 6 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar ácido 3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) - 1 , 2 , 3 , 4 - etrahidro-quinolin-6 -carboxílico (3.6 g, 69%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H26N203 (M+H) + : 367.46, observado: 367.1.
A una suspensión de metansulfonamida (4.75 g, 50 mmoles) en N, -dimetilformamida (15 mL) se agregó hidruro de sodio (1.98 g, 49.5 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 3 , 3 -dimetil-2 - (3 -morfolin-4 - il -fenil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (3.66 g, 10 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (3.24 g, 20 mmoles) en N, -dimetilformamida (7 mL) se agitó a 70 °C por 1 h. Entonces se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h.
La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- [3 , 3 -dimetil -2 - ( 3 -morfolin-4 - il - fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quino1ina- 6 -carbonil] -metansulfonamida (0.99 g, 22%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H29N3O4 S (M+H) + : 444.57, observado: 444.1.
Ej emplo 9 3 - (6 -Metansulfonilaminocarbonil -3,3 -dimetil- 1 ,2,3,4- tetrahidro-quinolin-2-il) -N-fenil-benzamida A una suspensión de metansulfonamida (237 mg, 2.5 mmoles) en N, -dimetilformamida (1.5 mL) se agregó hidruro de sodio (100 mg, 2.48 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 3 , 3-dimetil-2- (3-fenilcarbamoil-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (200 mg, 0.5 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (162 mg, 1 mmol) en N, N-dimetilformamida (1 mL) se agitó a 70 °C por 1 h. Entonces se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h.
La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% hidróxido de amonio en agua) proporcionó 3- (6-metansulfonilaminocarbonil-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2-il) -N-fenil-benzamida (100 mg, 18%) como un sólido blanco: LC/ S m/e caled para C26H27N304S (M+H) + : 478.59, observado: 478.2.
Ejemplo 10 [3 , 3-dimetil-2- (3 -morfolin-4 - il- fenil) - 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro- quinolina-6-carbonil] -amida del ácido propan-2-sulfónico A una suspensión de amida del ácido propan-2-sulfónico (168 mg, 1.37 mmoles) en N, -dimetilformamida (1.5 mL) se agregó hidruro de sodio (52 mg, 1.3 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a 25 °C por 1 h. Una solución de ácido 3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (100 mg, 0.27 mmoles) y 1,1'-carbonildiimidazol (89 mg, 0.55 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) se agitó a 70°C por 1 h. Entonces se agregó la suspensión anterior de amida del ácido propan-2-sulfónico e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% hidróxido de amonio en agua) proporcionó [3 , 3-dimetil-2- (3 -morfolin-4 -il-fenil) -1,2,3, -tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido propan-2 -sulfónico (23 mg, 18%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H33 304S (M+H) + : 472.62, observado: 472.1.
Ejemplo 11 [3 - (6-metansulfonilaminocarbonil- 3 , 3-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidro-quinolin-2-il) -fenil] -amida del ácido pirazin-2- carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 3,3-dimetil-2 - (3 -nitro- fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (2 g, 5.65 mmoles) en metanol (15 mL) y tetrahidrofurano (30 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (15 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar ácido 3 , 3-dimetil-2- (3-nitro-fenil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.79 g, 97%) como un sólido marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para CiaH18N204 (M+H) + : 327.37, observado: 327.1.
A una suspensión de metansulfonamida (2.6 g, 27.2 mmoles) en N, -dimetilformamida (5 mL) se agregó hidruro de sodio (1.1 g, 27.5 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 3 , 3 -dimetil -2 - (3 -nitro-fenil) -1, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (1.79 g, 5.5 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (1.78 g, 11 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (5 mL) se agitó a 70°C por 1 h. Entonces se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25 °C por 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar N- [3 , 3-dimetil-2- (3 -nitro-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -metansulfonamida (2 g, 90%) como un sólido marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para Ci9H2iN305S (M+H)+: 404.46, observado: 404.1.
A una mezcla de N- [3 , 3-dimetil-2- ( 3 -nitro- fenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-6 -carbonil] -metansulfonamida (2 g, 5 mmoles) en etanol 95% (100 mL) y 10% de ácido clorhídrico (20 mL) se agregó fierro (0.84 g, 15 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 95°C por 1 h. Después el sólido insoluble se filtró y lo filtrado se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con 30% de hidróxido de sodio en agua (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar N- [2- (3-Amino-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -metansulfonamida (1.5 g, 80%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C19H23 3O3S (M+H) + : 374.48, obse vado: 374.1.
Una solución de ácido pirazin-2 -carboxílico (42 mg, 0.34 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (72 mg, 0.44 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (1.5 mL) se agitó a 70°C por 1 h. Entonces se agregó una solución de N- [2- (3-Amino-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2,3, -tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -metansulfonamida (130 mg, 0.34 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mL) y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó [3- (6-metansulfonilaminocarbonil-3 , 3-dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fenil] -amida del ácido pirazin-2 -carboxílico (12 mg, 7%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H25 50S (M+H) + : 480.56, observado: 480.2.
Ejemplo 12 ácido 2 - (3-Benzoilamino- fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-amino-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (745 mg, 2.3 mmoles) , ácido benzoico (337 mg, 2.76 ramoles) y hexafluorofosfato de o- ( 7 -azabenzotriazol - 1- il ) -N, N, N ' , N 1 -tetrametiluronio (1.31 g, 3.45 mmoles) en diclorometano (10 mL) y trietil-amina (0.8 mL, 5.75 mmoles) se agitó a 25°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - ( 3 -benzoilamino-fenil) -3 , 3-dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (984 mg, 100%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C^Hzs^Oa (M+H) + : 429.54, observado: 429.1.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-benzoilamino-fenil ) -3,3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (984 mg, 2.3 mmoles) en metanol (15 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (10 mL) se agitó a 50°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 rara, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- (3-benzoilamino-fenil) - 3 , 3 -dimetil - 1,2,3, -tetrahidro-quinolin-6 -carboxilico (494 mg, 44%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H24N2O3 (M+H)+: 401.48, observado: 401.2.
Ejemplo 13 ácido 2-{3- [3- (3-Fluoro-fenil) -ureido] -fenil}-3, 3-dimetil- 1,2,3 , 4- tetrahidro-quinolin-6 -carboxilico A una solución de ácido 2 - ( 3 -amino- fenil ) -3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxilico (220 mg, 0.74 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) y trietil-amina (0.2 mL, 1.48 mmoles) se agregó isocianato de 3 - fluorofenilo (0.1 mL, 0.89 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- {3- [3- (3-fluoro-fenil) -ureido] -fenil} -3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxilico (67 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H24FN3O3 (M+H) + : 434.49, observado: 434.1.
Ejemplo 14 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - (3 - fenilcarbamoil- fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-carbox lico Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-metoxicarbonil -fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.16 g, 1 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) , hidróxido de litio 2M en agua (20 mL) se agitó por 48 h a 25°C. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N, se diluyó con acetato de etilo (100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - (3 -carbonil -fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.1 g, 98%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C21H23 O4 (M+H) + : 354.42, observado: 354.0.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-carbonil-fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (720 mg, 2 mmoles) , fenilamina (224 mg, 2.4 mmoles) y hexafluorofosfato de o-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (1.14 g, 3 mmoles) en diclorometano (5 mL) y trietil-amina (0.7 mL, 5 mmoles) se agitó a 25°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3 -dimetil-2 -( 3 -fenilcarbamoil-fenil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.8 g, 93%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C27H28N2O3 ( +H) + : 429.54, observado: 429.1.
Una mezcla de éster etílico del ácido 3,3-dimet il-2 - ( 3 - fenilcarbamoil - fenil ) -1,2,3,4 - tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.8 g, 1.87 mmoles) en metanol (15 mL) y tet ahidrofurano (20 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (10 mL) se agitó a 45°C por 48 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3,3-dimetil-2-(3- feni lcarbamoil -fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (350 mg, 46%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H24 2O3 (M+H) + : 401.48, observado: 401.1.
Ejemplo 15 ácido 2- [3- (1-Carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3 -dimetil- 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-amino-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.52 g, 1.6 mmoles), éster metílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (0.58 g, 3.2 mmoles) y carbonato de potasio (1.1 g, 8 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (6 mL) se agitó a 25 °C por 72 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - [3 - ( 1-metoxicarbonil -1-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (678 mg, 100%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C25H32 2O4 (M+H) + : 425.54, observado: 425.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-[3-(l-metoxicarbonil-1-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (678 mg, 1.6 mmoles) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (30 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3- (1-carboxi-l-metil-etilamino) - fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (30 mg, 4%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H26N2O4 (M+H) + : 383.46, observado: 383.1.
Ejemplo 16 ácido 3,3 -Dimetil-2 - [3 - (3 -metil-2 -oxo-imidazolidin-l-il) - fenil] -1,2,3, 4 - tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (7 g, 18 mmoles) en metanol (25 mL) y tetrahidrofurano (100 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (20 mL) se agitó a 60°C por 56 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar ácido 2 - ( 3 -bromo- fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (6.4 g, 88%) como un sólido marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para Ci8Hi8BrN02 (M+H)+: 361.25, observado: 360.2.
Una mezcla de ácido 2- (3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (360 mg, 1 mmol) , 1-metil-imidazolidin-2-ona (300 mg, 3 mmoles) , yoduro de cobre(I) (115 mg, 0.6 mmoles), clorhidrato de N,N-dimetilglicina (112 g, 0.8 mmoles) y carbonato de potasio (415 mg, 3 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agitó a 120°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3 , 3 -dimetil-2 - [3 - ( 3 -metil- 2 -oxo- imidazolidin- 1- il) -fenil] -1,2,3, 4 - tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico (4 mg, 1%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H25N303 (M+H) + : 380.46, observado: 380.1.
Ejemplo 17 ácido 3,3 -Dimetil-2 - [3 - (2-oxo-imidazolidin-l-il) - fenil] 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una mezcla de ácido 2 - (3-bromo- fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (360 mg, 1 mmol) , imidazolidin-2-ona (430 mg, 5 mmoles) , yoduro de cobre (I) (115 mg, 0.6 mmoles), clorhidrato de N, N-dimetilglicina (112 g, 0.8 mmoles) y carbonato de potasio (415 mg, 3 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agitó a 120°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (22 mg, 6%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C21H23N3O3 (M+H) + : 366.44, observado: 366.1.
Ejemplo 18 ácido 2- [3- (2, 5-Dioxo-piperazin-l-il) -fenil] -3, 3-dimetil- 1,2, 3, 4- tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una mezcla de ácido 2- (3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (360 mg, 1 mmol) , piperazin-2 , 5-diona (570 mg, 5 mmoles) , yoduro de cobre(I) (115 mg, 0.6 mmoles), clorhidrato de N, N-dimetilglicina (112 g, 0.8 mmoles) y carbonato de potasio (415 mg, 3 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 tnL) se agitó a 120°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3- (2 , 5 -dioxo-piperazin-1-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (46 mg, 11%) como un sólido gris: LC/MS m/e caled para C22H23N304 (M+H) + : 394.45, observado: 394.1.
Ejemplo 19 ácido 2- [3 - (2 , 4 -Dioxo-imidazolidin-l-il) - fenil] -3 , 3 -dimetil- 1,2,3, 4 - etrahidro-quinolin-6-carboxílico Una mezcla de ácido 2- (3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (360 mg, 1 mmol) , imidazolidin-2 , 4-diona (500 mg, 5 mmoles) , yoduro de cobre (I) (115 mg, 0.6 mmoles), clorhidrato de N,N-dimetilglicina (112 g, 0.8 mmoles) y carbonato de potasio (415 mg, 3 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agitó a 120°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3- (2 , 4-dioxo-imidazolidin-l-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (145 mg, 38%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C21H21 3O4 (M+H) + : 380.42, observado: 380.0.
Ejemplo 20 ácido 2 - [3 - (4 -Fluoro-benzoilamino) - fenil] -3 , 3 -dimetil- 1,2, 3,4-tetrahidro-ouinolin-6-carboxílico Una solución de ácido 4-fluoro-benzoico (119 mg, 0.85 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (179 mg, 1.1 mraoles) en N,N-dimetilformamida (1.5 mL) se agitó a 70 °C por 1 h. Entonces se agregó una solución de ácido 2- (3-amino-fenil) -3 , 3-dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (200 mg, 0.68 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1.5 mL) y la mezcla se dejó agitar a 50 °C por 3 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3- (4-fluoro-benzoilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (44 mg, 15%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H23F 2O3 (M+H) + : 419.47, observado: 419.1.
Ejemplo 21 ácido 3,3-Dimetil-2-{3- [ (morfolin-4 -carbonil) -amino] -fenil}- 1,2,3, 4 - tetrahidro-quinolin-6-carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 2- (3-amino-fenil ) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3,4 -tetrahidro-quino1in-6 -carboxílico (324 mg, 1 mmol) en diclorometano (5 mL) y piridina (0.5 mL, 6 mmoles) se agregó una solución de cloruro de morfolin-4 -carbonilo (0.12 mL, 1 mmol) en diclorometano (2 mL) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3 -dimetil-2 - { 3 - [ (morfolin-4 -carbonil ) -amino] -fenil } -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (437 mg, 100%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/ S m/e caled para C25H31N304 (M+H) + : 438.54, observado: 438.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 3,3-dimetil-2- {3- [ (morfolin-4-carbonil) -amino] -fenil} -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (437 mg, 1 mmol) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (10 mL) se agitó a 55°C por 32 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3, 3-dimetil-2- {3-[ (morfolin-4 -carbonil) -amino] -fenil} -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (90 mg, 22%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C^I^v^C (M+H) + : 410.49, observado: 410.2.
Ejemplo 22 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - {3 - [ (piperidin- 1-carbonil) -amino] - fenil} - 1,2,3, 4 - tetrahidro-quinolin-6-carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 2- (3-amino- fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (648 mg, 2 mmoles) en diclorometano (5 mL) y piridina (1 mL, 12 mmoles) se agregó una solución de cloruro de piperidin-l-carbonilo (0.275 mL, 2.2 mmoles) en diclorometano (2 mL) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3 -dimetil -2 - { 3 - [ (piperidin-1-carbonil ) -amino] -fenil } -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (870 mg, 100%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C26H33N3O3 (M+H) + : 436.57, observado: 436.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 3 , 3-dimetil-2-{3- [ (piperidin-l-carbonil) -amino] -fenil } -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (870 mg, 2 mmoles) en metanol (15 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3 , 3-dimetil-2-{3- [ (piperidin-l-carbonil) -amino] -fenil } -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxilico (365 mg, 44%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H29 303 (M+H) + : 408.52, observado: 408.2.
Ejemplo 23 ácido { [3, 3-Dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina- 6 -carboxil] -metil -amino} -acético Una mezcla de ácido 3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il- fenil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (100 mg, 0.27 mmoles) , éster etílico del ácido metilamino-acético (51 mg, 0.33 mmoles) y hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-1-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (156 mg, 0.41 mmoles) en diclorometano (3 mL) y trietil -amina (0.12 mL, 0.82 mmoles) se agitó a 25°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido { [3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-6-carboxil] -metil-amino} -acético (120 mg, 95%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C27H35N3O4 (M+H) + : 466.60, observado: 466.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido {[3,3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il- fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-e-carboxil] -metil-amino} -acético (120 mg, 0.26 mmoles) en metanol (2 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) , 2M hidróxido de litio en agua (8 mL) se agitó a 50°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido { [3 , 3 -dimetil-2 - ( 3 -morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-6-carboxil] -metil-amino} -acético (45 mg, 39%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H31 304 (M+H) + : 438.54, observado: 438.5.
Ejemplo 24 ácido 1- [3, 3-Dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina- 6-carboxil] -pirrolidin-2 -carboxílico Se preparó una mezcla de ácido 3, 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (100 mg, 0.27 mmoles) , éster metílico del ácido pirrolidin-2 -carboxílico (55 mg, 0.33 mmoles) y hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (156 mg, 0.41 mmoles) en diclorometano (3 mL) y trietil-amina (0.12 mL, 0.82 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 1- [3 , 3 -dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-quinolina-6 -carboxil] -pirrolidin-2 -carboxílico (125 mg, 96%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C28H35 3O4 (M+H)+: 478.61, observado: 478.2.
Una mezcla de éster metílico del ácido 1- [3, 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-quinolina-6-carboxil] -pirrolidin-2-carboxílico (125 mg, 0.26 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) y hidróxido de litio 2M en agua (8 raL) se agitó a 50°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 1- [3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-quinolina-6-carboxil] -pirrolidin-2-carboxílico (65 mg, 54%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C27H33 3O4 (M+H) + : 464.58, observado: 463.9.
Ejemplo 25 ácido 2- (3- (?,?-dimetilsulfamoilamino) fenil) -3, 3-dimetil- 1,2,3, - tetrahidroquinolin-6 -carboxilico A una solución de éster etílico del ácido 2- (3-amino-fenil) -3 , 3 -dimetil- 1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (648 mg, 2 mmoles) en diclorometano (5 mL) y piridina (0.97 mL, 2.2 mmoles) se agregó una solución de dimetilsulfamoilcloruro (0.24 mL, 2.2 mmoles) en diclorometano (2 mL) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar 2- (3- (N, N-dimetilsulfamoilamino) fenil) -3 , 3-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina-6 -carboxilato de etilo (862 mg, 100%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C22H29 3O4S (M+H) + : 432.56, observado: 432.2.
Se preparó una mezcla de 2-(3-(N,N-dimetilsulfamoilamino) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolina-6-carboxilato de etilo (862 mg, 2 mmoles) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C por 5 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo.
La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2-(3-(N,N-dimetilsulfamoilamino) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (45 mg, 5%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C20H25 3O4S (M+H) + : 404.50, observado: 404.1.
Ejemplo 26 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - [3- (2-oxo-3-fenil-imidazolidin-l-il) - fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una mezcla de ácido 2 - (3-bromo-fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (720 mg, 2 mmoles) , imidazolidin-2 -ona (861 mg, 10 mmoles), yoduro de cobre(I) (229 mg, 1.2 mmoles), clorhidrato de N, N-dimetilglicina (224 g, 1.6 mmoles) y carbonato de potasio (829 mg, 6 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agitó a 120°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó yodo-benceno (2.17 mL, 20 mmoles), yoduro de cobre(I) (229 mg, 1.2 mmoles), clorhidrato de N,N-dimetilglicina (224 g, 1.6 mmoles) y carbonato de potasio (829 mg, 6 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 120°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (2-oxo-3-fenil-imidazolidin-l-il) -fenil] -1,2,3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (82 mg, 9%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C27H27N3O3 (M+H) + : 442.53, observado: 442.1.
Ejemplo 27 ácido 3, 3 -Dimetil-2 - {3 - [ (4-metil-piperazin-l-carbonil) - amino] - fenil} -1, 2,3, 4 - tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 2-(3-amino-fenil) -3,3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (441 mg, 1.36 mmoles) en diclorometano (5 mL) y piridina (1.1 mL, 13.6 mmoles) se agregó clorhidrato de cloruro 4-metil-piperazin-l -carbonilo (297 mg, 1.49 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3-dimetil-2- {3- [ (4-metil-piperazin-l-carbonil) -amino] -fenil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (612 mg, 100%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C26H34 4O3 ( +H) + : 451.59, observado: 451.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 3,3-dimetil-2- { 3 - [ (4-metil-piperazin-l-carbonil) -amino] -fenil } -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (612 mg, 1.36 mmoles) en metanol (15 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3 , 3 -dimetil -2 - { 3 - [ (4-metil-piperazin-l-carbonil) -amino] -fenil } -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (90 mg, 22%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H30 4O3 (M+H) + : 423.53, observado: 423.2.
Ejemplo 28 ácido 2- [3- ( 6 -Metansulfonilaminocarbonil-3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4¦ tetrahidro-quinolin-2 -il) - fenilamino] -2 -metil-propiónico Una mezcla de N- [2- (3-Amino-fenil) -3 , 3-dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -metansulfonamida (0.37 g, 1 mmol) , éster metílico del ácido 2 -bromo-2 -metil-propiónico (0.39 mL, 3 mmoles) y carbonato de potasio (690 mg, 5 mmoles) en N, N-dimetilformamida (6 mL) se agitó a 25°C por 96 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- [3- (6-metansulfonilaminocarbonil-3 , 3 -dimetil- 1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2-metil -propiónico (47 mg, 10%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C24H31N305S (M+H)+: 474.60, observado: 474.1.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- [3- (6-metansulfonilaminocarbonil-3 , 3 -dimetil- 1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2-metil-propiónico (47 mg, 0.1 mmoles) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (30 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (5 mL) se agitó a 50°C por 5 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3- (6-metansulfonilaminocarbonil -3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2-metil-propiónico (4 mg, 8%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H29 3O5S (M+H) + : 460.57, observado: 460.0.
Ejemplo 29 ácido 2- [3- (2-Hidroxi-l, l-dimetil-etilamino) -fenil] -3,3- dimetil- 1, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico Una mezcla de ácido 2 - (3-bromo- fenil ) -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (360 mg, 1 mmol) , 2-amino-2-metil-propan-l-ol (0.48 mL, 5 mmoles) , yoduro de cobre(I) (115 mg, 0.6 mmoles), Clorhidrato de N,N-dimetilglicina (112 g, 0.8 mmoles) y carbonato de potasio (415 mg, 3 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3- (2-hidroxi-l , 1-dimetil -etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (8 mg, 2%) como un polvo blanco: LC/MS m/e caled para C22H28N2O3 (M+H) + : 369.48, observado: 369.1.
Ejemplo 30 ácido 3, 3-Dimetil-2- [3- ( trimetil-ureido) -fenil] -1,2,3,4- tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico (970 mg, 2.5 mmoles) , clorhidrato de metilamina (844 mg, 12.5 mmoles) , yoduro de cobre(I) (285 mg, 1.5 mmoles), clorhidrato de N, -dimetilglicina (280 g, 2 mmoles) y carbonato de potasio (3.455 g, 25 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (15 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3-dimetil-2- (3 -metilamino-fenil) -1,2,3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (761 mg, 90%) como un sólido ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C21H26 2O2 (M+H)+: 339.45, observado: 339.2.
A una solución de éster etílico del ácido 3,3-dimetil-2- ( 3 -metilamino-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (338 mg, 1 mmol) en diclorometano (5 mL) y piridina (0.5 mL, 6 mmoles) se agregó una solución de cloruro de dimetilcarbamilo (0.1 mL, 1.1 mmoles) en diclorometano (2 mL) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3 -dimetil -2 - [3 -(trimetil-ureido) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (409 mg, 100%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C24H31 3O3 (M+H) + : 410.53, observado: 410.1.
Una mezcla de éster etílico del ácido 3,3-dimetil- 2 - [3 - (trimetil-ureido) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (409 mg, 1 mmol) en metanol (5 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (5 mL) se agitó a 60°C por 36 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3 , 3 -dimetil-2 - [3 -(trimetil-ureido) -fenil] -1,2,3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (100 mg, 26%) como un sólido amarillo: LC/MS m/e caled para C22H27N3O3 (M+H) + : 382.48, observado: 382.1.
Ejemplo 31 ácido 3 , 3-Dimetil-2- [3- (1-metil -ureido) -fenil] -1,2,3,4- tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 3, dimetil-2- (3-metilamino-fenil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-quinolin-carboxílico (169 mg, 0.5 mmoles) en ácido acético (2 mL) agua (4 mL) se agregó una solución de cianato de sodio ( mg, 1 mmol) en agua (2 mL) por goteo a 35°C. La mezcla de reacción se agitó a 35°C por 3 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- ( 1-metil-ureido) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (190 mg, 100%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C22H27 3O3 (M+H) + : 382.48, observado: 382.1.
Una mezcla de éster etílico del ácido 3,3-dimetil-2- [3- (1-metil-ureido) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (190 mg, 0.5 mmoles) en metanol (5 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (10 mL) se agitó a 60°C por 36 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3 , 3 -dimetil-2 - [3 -( 1-metil-ureido) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (28 mg, 15%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C20H23 3O3 (M+H)+: 354.42, observado: 354.1.
Ejemplo 32 ácido 2- [3 - (1-Isopropil-ureido) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2 ,3,4- tetrahidro-quinolin- 6 -carboxilico Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (970 mg, 2.5 mmoles) , isopropilamina (1 mL, 12.5 mmoles) , yoduro de cobre(I) (285 mg, 1.5 mmoles), Clorhidrato de N,N-dimetilglicina (280 g, 2 mmoles) , y carbonato de potasio (3.455 g, 25 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (15 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- (3-isopropilamino-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (915 mg, 90%) como un sólido ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C23H3oN202 (M+H) + : 367.51, observado: 367.2.
A una solución de éster etílico del ácido 2- (3- isopropilamino-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (310 mg, 0.85 mmoles) en ácido acético (2 mL) y agua (2 raL) se agregó una solución de cianato de sodio (110 mg, 1.7 mmoles) en agua (2 mL) por goteo a 40°C. La mezcla de reacción se agitó a 40°C por 4 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - [3 - ( 1-isopropil-ureido) -fenil] -3 , 3-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (347 mg, 100%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C24H31 303 (M+H) + : 410.53, observado: 410.1.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-[3-(l-isopropil-ureido) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (347 mg, 0.85 mmoles) en metanol (5 mL) y tetrahidrof rano (10 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3- (1-isopropil-ureido) -fenil] -3 , 3-diraetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (29 mg, 8%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H27 3O3 (M+H) + : 382.48, observado: 382.1.
Ejemplo 33 ácido 2- [3 - (2-Amino-l, 1-dimetil-etoxi) -fenil] -3 , 3-dimetil- 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico Una mezcla de ácido 2- (3 -bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (360 mg, 1 mmol) , 2-amino-2-metil-propan-l-ol (0.48 mL, 5 mmoles) , yoduro de cobre(I) (115 mg, 0.6 mmoles), Clorhidrato de N,N-dimetilglicina (112 g, 0.8 mmoles) y carbonato de potasio (415 mg, 3 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL)se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3- (2-amino-l, 1-dimetil-etoxi) -fenil] -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico (7 mg, 2%) como un polvo blanco: LC/MS m/e caled para C22H28N2O3 (M+H) + : 369.48, observado: 369.1.
Ejemplo 34 ácido 2- [3- (4,4-Dimetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3,3- dimetil-1, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico Una mezcla de ácido 2- (3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (360 mg, 1 mmol) , 4 , 4 -dimetil-oxazolidin-2 -ona (575 mg, 5 mmoles) , yoduro de cobre (I) (115 mg, 0.6 mmoles), clorhidrato de N,N-dimetilglicina (112 g, 0.8 mmoles), y carbonato de potasio (415 mg, 3 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y- 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3- (4 , 4-dimetil-2-oxo-oxazolidin-3 - il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3 mg, 0.4%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C23H26N2O4 (M+H) + : 395.47, observado: 395.1.
Ejemplo 35 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - {3- [ (pirrolidin- 1-carbonil) -amino] - fenil} -1, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico A una solución de éster etílico del ácido 2- (3-amino-fenil) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (648 mg, 2 mmoles) en diclorometano (5 mL) y piridina (1 mL, 12 mmoles) se agregó una solución de cloruro de pirrolidin-l-carbonilo (0.243 mL, 2.2 mmoles) en diclorometano (2 mL) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3 -dimetil -2 - { 3 - [ (pirrolidin- 1-carbonil) -amino] -fenil } -1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (842 mg, 100%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C25H31N303 (M+H) + : 422.54, observado: 422.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 3 , 3 -dimetil-2 - { 3 - [ (pirrolidin-l-carbonil) -amino] -fenil } -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico (842 mg, 2 mmoles) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (10 mL) se agitó a 60°C por 6 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3 , 3 -dimetil-2 - { 3 - [ (pirrolidin-l-carbonil) -amino] -fenil}-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (350 mg, 44%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H27N3O3 (M+H) + : 394.49, observado: 394.2.
Ejemplo 36 ácido 2- [3- (3, 3-Dietil-ureido) - fenil} -3 , 3 -dimetil- 1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico A una solución de éster etílico del ácido amino-fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 - carboxílico (648 mg, 2 mmoles) en diclorometano (5 mL) y piridina (1 mL, 12 mmoles) se agregó una solución de cloruro de dietilcarbamilo (0.28 mL, 2.2 mmoles) en diclorometano (2 mL) por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- [3- (3 , 3-dietil-ureido) - fenil } -3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (846 mg, 100%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C25H33 3O3 (M+H) + : 424.56, observado: 424.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- [3- (3,3-dietil-ureido) -fenil } -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (846 mg, 2 mmoles) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (15 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (10 mL) se agitó a 60°C por 16 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3- (3 , 3-dietil-ureido) -fenil} -3 , 3-diraetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (80 mg, 10%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H29 3O3 (M+H) + : 396.51, observado: 396.2.
Ejemplo 37 ácido 2- [3- (6-Cloro-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin- 2-il) -fenilamino] -2-metil-propiónico Se preparó una mezcla de -cloro-fenilamina (6.4 g, 50 mmoles) y 3 -nitro-benzaldehído (8.31 g, 55 mmoles) en etanol (100 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar (4-cloro-fenil) -( 3 -nitro-benciliden) -amina (12 g, 92%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C13H9C1N202 (M+H) + : 261.68, observado: 261.0.
A una mezcla de (4-cloro-fenil) - (3-nitro-benciliden) -amina (12 g, 46 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (2.85 g, 4.6 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (4.64 mL, 51 mmoles) y agua (0.83 mL, 46 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 3 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar 6 -cloro-3 , 3-dimetil-2- ( 3 -nitro- fenil ) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-4 -ol (14.3 g, 93%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para Ci7H17Cl 203 ( +H) + : 333.79, observado: 315.0.
A una mezcla de 6-cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-nitro-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-4 -ol (14.3 g, 43 mmoles) y trietilsilano (20 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó 6 -cloro-3 , 3 -dimetil-2 - ( 3 -nitro-fenil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina (10.5 g, 77%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C17Hi7ClN202 (M+H) + : 317.79, observado: 317.0.
A una mezcla de 6-cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-nitro-fenil) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina (10.5 g, 33 mmoles) en etanol 95% (150 mL) y 10% de ácido clorhídrico (10 mL) se agregó fierro (3.72 g, 66 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 95°C por 3 h. Después el sólido insoluble se filtró y lo filtrado se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con 30% de hidróxido de sodio en agua (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar 3-(6-cloro-3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamina (7.8 g, 82%) como un sólido amarillo: LC/MS m/e caled para Ci7H19ClN2 (M+H) + : 287.81, observado: 287.0.
Una mezcla de 3 - ( 6-cloro-3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-2 - il )- fenilamina (1.5 g, 5.25 mmoles), éster metílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (2.85 g, 15.7 mmoles) y carbonato de potasio (3.62 g, 26.25 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (10 mL) se agitó a 25°C por 5 d. Después la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (30% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 2 - [3 - ( 6-cloro-3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2 -metil -propiónico (450 mg, 22%) como un aceite marrón: LC/MS m/e caled para C22H27CIN2O2 (M+H) + : 387.93, observado: 387.1.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2- [3- (6-cloro-3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2 - il ) -fenilamino] -2 -metil -propiónico (450 mg, 1.16 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) , hidróxido de litio 2M en agua (15 mL) se agitó a 25°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2 - [3 - ( 6 -cloro-3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , -tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2 -metil -propiónico (50 mg, 11%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C21H25CIN2O2 (M+H) + : 373.90, observado: 373.1.
Ejemplo 38 ácido 2 - [3 - (6 -Ciano-3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin- 2-il) -fenilamino] -2 -metil -propiónico Se preparó una mezcla de 4-amino-benzonitrilo (11.8 g, 100 mmoles) y 3 -nitro-benzaldehído (16.6 g, 110 mmoles) en etanol (100 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar 4-[(3-nitro- benciliden) -amino] -benzonitrilo (21 g, 83%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C14H9 3O2 (M+H) + : 252.25, observado: 252.1.
A una mezcla de 4- [ (3-nitro-benciliden) -amino] -benzonitrilo (21 g, 84 mmoles) e hidrato triflato de iterbio(III) (5.21 g, 8.4 mmoles) en tetrahidrofurano seco (150 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (8.4 mL, 92 mmoles) y agua (1.5 mL, 84 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 15 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar 4-hidroxi-3 , 3-dimetil-2- (3-nitro-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carbonitrilo (25 g, 92%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para Ci8H17 303 (M+H)+: 324.35, observado: 324.1.
A una mezcla de 4-hidroxi-3 , 3-dimetil-2- (3-nitro-fenil) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-6 -carbonitrilo (25 g, 77 mmoles) y trietilsilano (50 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (25 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó 3,3-dimetil-2 - (3 -nitro- fenil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-6 -carbonitrilo (4 g, 16%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci8Hi7N302 (M+H) + : 308.36, observado: 308.1.
A una mezcla de 3 , 3-dimetil-2- (3-nitro-fenil) -1, 2, 3,4-tetrahidro-quinolina-6-carbonitrilo (4 g, 13 mmoles) en etanol 95% (150 mL) y 10% de ácido clorhídrico (10 mL) se agregó fierro (2.18 g, 39.2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 95°C por 6 h. Después el sólido insoluble se filtró y lo filtrado se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con 30% de hidróxido de sodio en agua (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar 2-(3-amino-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonitrilo (0.9 g, 25%) como un sólido amarillo: LC/MS m/e caled para Ci8Hi9 3 ( +H) + : 278.37, observado: 278.1.
Una mezcla de 2- (3-amino-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-6 -carbonitrilo (0.64 g, 2.3 mmoles) , éster metílico del ácido 2 -bromo-2 -metil -propiónico (1.25 g, 6.9 mmoles) y carbonato de potasio (1.59 g, 11.5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (6 mL) se agitó a 25°C por 5 d. Después la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (30% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 2- [3 - (6-ciano-3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-2- il) -fenilamino] -2-metil-propiónico (500 mg, 43%) como un aceite marrón: LC/MS m/e caled para C23H27 3O2 ( +H)+: 378.49, observado: 378.2.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2- [3- (6-ciano-3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2 -il ) -fenilamino] -2-metil-propiónico (500 mg, 1.32 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) , hidróxido de litio 2M en agua (15 mL) se preparó. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 36 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo.
La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2 - [3 - ( 6 -ciano-3 , 3 -dimetil-1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2-metil-propiónico (36 mg, 7%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H25N3O2 (M+H) + : 364.46, observado: 364.1.
Ejemplo 39 [3 - (6-Metansulfonilaminocarbonil-3 , 3 -dimetil-1, 2,3, tetrahidro-quinolin-2 -il) - fenilamino] -2 ,N-dimetil- proplonamida Se agitó una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3 -bromo- fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (388 mg, 1 mmol) , ácido 2 -amino-2 -metil -propiónico (516 mg, 5 mmoles) , yoduro de cobre(I) (114 mg, 0.6 mmoles), Clorhidrato de N, -dimetilglicina (112 g, 0.8 mmoles) y carbonato de potasio (415 mg, 3 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mL) a 120°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- [3- (1-carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (410 mg, 100%) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C2 H30 2O4 (M+H) + : 411.52, observado: 411.1.
Se agitó éster etílico del ácido 2- [3- (1-carboxi-l-metil-etilamino) - fenil] -3,3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (410 mg, 1 ramol) , clorhidrato de metilamina (203 mg, 3 mmoles) y hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (570 mg, 1.5 mmoles) en diclorometano (5 mL) y trietil-amina (0.5 mL, 3 mmoles) a 25°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3, 3-dimetil-2- [3- ( 1-metil - 1-metilcarbamoil-etilamino) -fenil] -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.4 g, 94%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C25H33N3O3 (M+H) + : 424.56, observado: 424.1.
Una mezcla de éster etílico del ácido 3,3-dimetil-2- [3- (1-metil-1-metilcarbamoil -etilamino) -fenil] -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.4 g, 0.95 mmoles) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (5 mL) se agitó a 50°C por 16 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (1-metil-l-metilcarbamoil-etilamino) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (130 mg, 34%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H29 3O3 (M+H) + : 396.51, observado: 396.2.
A una suspensión de metansulfonamida (85 mg, 0.89 mmoles) en N, -dimetilformamida (2 mL) se agregó hidruro de sodio (36 mg, 0.89 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (1-metil-1 -metilcarbamoil-etilamino) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (50 mg, 0.127 mmoles) y 1,1'-carbonildiimidazol (41 mg, 0.253 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1.5 mL) se agitó a 70°C por 1 h. Entonces se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% hidróxido de amonio en agua) proporcionó 2- [3- (6-metansulfonilaminocarbonil-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2 ,N-dimetil-propionamida (15 mg, 25%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H32N4O4S (M+H)+: 473.61, observado: 473.1.
Ejemplo 40 ácido 2- [3- (1-Dimetilcarbamoil-l-metil-etilamino) -fenil] -3,3- dimetil- 1, 2,3, 4- tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico Se agitó éster etílico del ácido 2- [3- (1-carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -3,3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (820 mg, 2 mmoles) , clorhidrato de dimetilamina (490 mg, 6 mmoles) y hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (1140 mg, 3 mmoles) en diclorometano (5 mL) y trietil -amina (1.7 mL, 12 mmoles) a 25°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- [3- (1-dimetilcarbamoil-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (0.8 g, 91%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C26H35 3O3 (M+H) + : 438.59, observado: 438.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-[3-(l-dimetilcarbamoil-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.8 g, 1.8 mmoles) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (10 mL) se agitó a 50°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2-[3-(l-dimetilcarbamoil-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (45 mg, 6%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H31N3O3 (M+H) + : 410.53, observado: 410.1.
Ejemplo 41 ácido 2- [3- (1, l-Dimetil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etilamino) - fenil] -3 , 3 -dimetil-1, 2,3, 4- tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico Se agitó éster etílico del ácido 2- [3- (1-carboxi-l-metil-etilamino) - fenil] -3 , 3 -dimetil -1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (820 mg, 2 mmoles) , morfolina (0.53 mL, 6 mmoles) y hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (1140 mg, 3 mmoles) en diclorometano (10 mL) y trietil-amina (1.7 mL, 12 mmoles) a 25 °C por 36 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - [3 - ( 1 , l-dimetil-2 -mo folin-4- il-2-oxo-etilamino) -fenil] -3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (0.87 g, 91%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C28H37N3O4 (M+H) + : 480.62, observado: 480.1.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- [3- (1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.87 g, 1.8 mmoles) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (10 mL) se agitó a 50 °C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3- (1, l-dimetil-2-mor olin-4 - il-2-oxo-etilamino) - fenil] -3 , 3 -dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (35 mg, 4%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C2.H33N3O4 (M+H) 452.57, observado: 452.1.
Ejemplo 42 ácido 2 - {3 - [1, l-Dimetil-2- (4-metil-piperazin-l-il) -2 -oxo- etilamino] -fenil}-3 , 3 -dimetil-1, 2,3, 4- tetrahidro-quinolin-6 carboxílico Se agitó éster etílico del ácido 2- [3- (1-carboxi-l-meti1-etilamino) -fenil] -3,3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (820 mg, 2 inmoles) , 1-metil-piperazina (0.67 mL, 6 mmoles) y hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (1140 mg, 3 mmoles) en diclorometano (10 mL) y trietil-amina (1.7 mL, 12 mmoles) a 25°C por 24 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- {3- [1, 1-dimetil-2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etilamino] -fenil} -3,3-dimetil-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (0.895 g, 91%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C29H4oN403 (M+H) + : 493.67, observado: 493.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-{3-[l,l-dimetil-2- (4-metil-piperazin-l-il) -2 -oxo-etilamino] -fenil}-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxí1ico (0.895 g, 1.8 mmoles) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (5 mL) se agitó a 50°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- {3- [1, l-dimetil-2- (4-metil-piperazin-l-il) -2 -oxo-etilamino] -fenil } -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (4 mg, 0.4%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C27H36 403 (M+H) + : 465.61, observado: 465.2.
Ejemplo 43 N-isopropil-2- [3- (6-metansulfonilaminocarbonil-3 , 3-dimetil- 1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-2 -il) -fenilamino] -2-metil- propionamida Se agitó éster etílico del ácido 2- [3- ( 1-carboxi- 1-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3 -dimetil- 1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (820 rag, 2 mmoles) , isopropilamina (0.5 mL, 6 mmoles) y hexafluorofosfato de o- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (1140 mg, 3 mmoles) en diclorometano (10 mL) y trietil-amina (0.84 mL, 6 mmoles) a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2-[3-(l-isopropilcarbamoil-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-1, 2, 3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.85 g, 94%) como un aceite marrón el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C27H37 3O3 (M+H) + : 452.61, observado: 452.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-[3-(l-isopropilcarbamoil-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.85 g, 1.88 mmoles) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (10 mL) se agitó a 50°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2-[3-(l-isopropilcarbamoil-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (260 mg, 30%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H33N303 (M+H) + : 424.56, observado: 424.1.
A una suspensión de metansulfonamida (158 mg, 1.66 mmoles) en N, -dimetilformamida (2 mL) se agregó hidruro de sodio (66 mg, 1.66 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2-[3-(l-isopropilcarbamoil-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (100 mg, 0.236 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (77 mg, 0.473 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) se agitó a 70°C por 1 h. Entonces se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 12 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% hidróxido de amonio en agua) proporcionó N-isopropil-2- [3- (6-metansulfonilaminocarbonil-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2- il) -fenilamino] -2-metil-propionamida (25 mg, 21%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C26H36 4O4S (M+H) + : 501.67, observado: 501.1.
Ejemplo 44 ácido 2- [3- (1-Carboxi-ciclopropilamino) -fenil] -3, 3-dimetil- 1,2, 3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico Una mezcla de ácido 2 - (3 -bromo-fenil ) -3 , 3 -dimetil -1, 2, 3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (500 mg, 1.39 mmoles) , ácido 1-amino-ciclopropancarboxílico (700 mg, 6.95 mmoles), yoduro de cobre(I) (159 mg, 0.85 mmoles), Clorhidrato de N, -dimetilglicina (155 g, 1.11 mmoles) y carbonato de potasio (577 mg, 4.17 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agitó a 120°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3- (1-carboxi-ciclopropilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (410 mg, 77%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H24 204 (M+H) + : 381.45, observado: 381.2.
Ejemplo 45 ácido 2- [3- (3,3-Dimetil-6-trifluorometil-l,2,3,4-tetrahidro- quinolin-2-il) -fenilamino] -2 -metil-propiónico Se preparó una mezcla de 4-trifluorometil-fenilamina (2.6 mL, 21 mmoles) y 3 -nitro-benzaldehído (3.44 g, 23 mmoles) en etanol (100 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar (3-nitro-benciliden) - (4-trifluorometil-fenil) -amina (5.88 g, 95%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C14H9F3N2O2 (M+H) + : 295.24, observado: 295.1.
A una mezcla de (3-nitro-benciliden) - (4-trifluorometil - fenil ) -amina (5.88 g, 20 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (1.24 g, 2 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (2 mL, 22 mmoles) y agua (0.36 mL, 20 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 72 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo ? el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar 3 , 3-dimetil-2- (3-nitro-fenil) -6 -trifluorometil- 1 ,2,3, -tetrahidro-quinolin- -ol (7.1 g, 96%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C18Hi7F3N203 (M+H) + : 367.34, observado: 349.0.
A una mezcla de 3, 3-dimetil-2- (3-nitro-fenil) -6-trifluorometil-1 , 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-4 -ol (7.1 g, 19 mmoles) y trietilsilano (20 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó 3,3-dimetil -2 - (3 -nitro- fenil ) -6 -trifluorometil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolina (2.4 g, 36%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci8H17F3 202 (M+H) + : 351.34, observado: 351.1.
A una mezcla de 3 , 3-dimetil-2- (3-nitro-fenil) -6-trifluorometil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina (2.4 g, 6.8 mmoles) en etanol 95% (100 mL) y 10% de ácido clorhídrico (5 mL) se agregó fierro (1.2 g, 20 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 95°C por 3 h. Después el sólido insoluble se filtró y lo filtrado se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con 30% de hidróxido de sodio en agua (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar 3-(3 , 3 -dimetil -6 -trifluorometil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2 -il) -fenilamina (1.8 g, 86%) como un sólido marrón: LC/ S m/e caled para C18H19F3 2 (M+H) + : 321.36, observado: 321.1.
Una mezcla de 3- (3 , 3-dimetil-6-trifluorometil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-2 - il ) -fenilamina (1.5 g, 4.7 mmoles) , éster metílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (2.55 g, 14.1 mmoles) y carbonato de potasio (3.24 g, 23.5 mmoles) en N, N-dimetilformamida (12 mL) se agitó a 25°C por 5 d. Después la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (30% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 2- [3- (3 , 3-dimetil-6-trifluorometil-1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2 -il ) - fenilamino] -2-metil -propiónico (400 mg, 20%) como un aceite marrón. LC/MS m/e caled para C23H27F3 2O2 (M+H) + : 421.48, observado: 421.1.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2- [3- (3,3-dimetil -6 -trifluorometil-1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2 - il ) -fenilamino] -2-metil-propiónico (400 mg, 0.95 mmoles) en tetrahidrofurano (30 mL) , hidróxido de litio 2 en agua (15 mL) se agitó a 25°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2 - [3 - ( 3 , 3 -dimetil-6 -trifluorometil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2-metil-propiónico (3 mg, 0.7%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C22H25F3 2O2 (M+H) + : 407.45, observado: 407.2.
E emplo 46 ácido 2- [5- (4- terc-Butil-fenil) -piridin-3-il] -3 , 3-dimetil- 1,2, 3, 4- tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (8.06 g, 49 mmoles) , 5-bromo-piridin-3-carbaldehído (10 g, 54 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (190 mg, 1 mmol) en tolueno (300 mL) se calentó a reflujo por 12 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4-[(5-bromo-piridin-3-ilmetilen) -amino] -benzoico (16.3 g, 100%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C15Hi3Br 202 (M+H)+: 334.19, observado: 334.1.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-[(5-bromo-piridin-3-ilmetilen) -amino] -benzoico (16.3 g, 49 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (3.1 g, 49 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) a 25 °C se agregó isobutiraldehído (4.98 mL, 55 mmoles) y agua (0.89 mL, 49 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 12 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- (5-bromo-piridin-3-il) -4 -hidroxi -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (16 g, 80%) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para Ci9H2iBr 203 (M+H)+: 406.29, observado: 405.1.
A una mezcla de éster etílico del ácido 2- (5-bromo-piridin-3-il) -4-hidroxi-3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (16 g, 39.5 mmoles) y trietilsilano (40 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (20 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (30% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2- (5-bromo-piridin-3-il) -3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (4.4 g, 28%) como un sólido amarillo: LC/MS m/e caled para Ci9H2iBr 202 (M+H) + : 390.30, observado: 390.9.
A una mezcla de éster etílico del ácido 2-(5-bromo-piridin-3 -il) -3,3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (778 mg, 2 mmoles) , ácido 4-terc-butilfenilborónico (358 mg, 2 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (232 mg, 0.2 mmoles) en dioxano (10 mL) se agregó solución de carbonato de sodio 2 M en agua (2 mL) . La mezcla resultante se sometió a irradiación por microondas por 1 h a 110°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (50 mL X 2) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- [5- (4-terc-butil-fenil) -piridin-3-il] -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (880 mg, 99%) como un sólido amarillo: LC/MS m/e caled para C29H34 202 (M+H) + : 443.61, observado: 443.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- [5- (4-terc-butil-fenil) -piridin-3-il] -3 , 3 -dimetil- 1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (880 mg, 1.99 mmoles) en metanol (20 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó de metanol para proporcionar ácido 2- [5- (4 -terc-butil-fenil) -piridin-3-il] -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (800 mg, 97%) como un sólido amarillo: LC/MS m/e caled para C27H3o 202 (M+H) + : 415.55, observado: 415.1.
Ejemplo 47 2- [3- (6-Ciclopropansulfonilaminocarbonil-3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-2 -il) -fenilamino] -2 jN-dimetil- propionamida A una suspensión de amida del ácido ciclopropansulfónico (108 mg, 0.89 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se agregó hidruro de sodio (36 mg, 0.89 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h.
Una solución de ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (1-metil-l-metilcarbamoil -etilamino) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (50 mg, 0.127 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (41 mg, 0.253 mmoles) en M, N-dimetilformamida (1.5 mL) se agitó a 70 °C por 1 h. Entonces se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% hidróxido de amonio en agua) proporcionó 2- [3- (6-ciclopropansulfonilaminocarbonil-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-2 - il ) -fenilamino] -2 , -dimetil-propionamida (5 mg, 7%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C26H34N4O4S (M+H) + : 499.65, observado: 499.1.
Ejemplo 48 ácido 2 - [3 - (6 -Metansulfonil- 3 , 3 -dimetil- 1, 2 , 3 , 4- tetrahidro- quinolin-2-il) -fenilamino] -2 -metil-propiónico Se preparó una mezcla de 4-metansulfonil-fenilamina (5.6 g, 33 mmoles) y 3 -nitro-benzaldehído (5.45 g, 36 mmoles) en etanol (100 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar (4-metansulfonil-fenil) - (3 -nitro-benciliden) -amina (10 g, 99%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci4H12 204S (M+H) + : 305.33, observado: 305.1.
A una mezcla de (4-metansulfonil-fenil) - (3-nitro-benciliden) -amina (10 g, 33 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (2.05 g, 3.3 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (3.3 mL, 36.3 mmoles) y agua (0.6 mL, 33 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar 6 -metansulfonil-3 , 3-dimetil-2- (3-nitro-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-4-ol (10 g, 92%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para Ci8H2oN205S (M+H) + : 377.43, observado: 376.8.
A una mezcla de 6 -metansulfonil -3 , 3 -dimetil-2 - (3 -nitro-fenil) -1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-4 -ol (10 g, 27 mmoles) y trietilsilano (20 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (10 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (50% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 6-metansulfonil-3 , 3-dimetil-2- (3 -nitro-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (6.5 g, 16%) como un sólido amarillo: LC/MS m/e caled para Ci8H2o 204S (M+H) + : 361.44, observado: 360.8.
A una mezcla de 6-metansulfonil-3 , 3-dimetil-2- (3-nitro-fenil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina (6.5 g, 18 mmoles) en etanol 95% (100 mL) y 10% de ácido clorhídrico (10 mL) se agregó fierro (3.04 g, 54 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 95°C por 5 h. Después el sólido insoluble se filtró y lo filtrado se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con 30% de hidróxido de sodio en agua (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar 3- (6-metansulfonil-3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamina (3.7 g, 25%) como un sólido amarillo: LC/MS m/e caled para C18H22N202S (M+H) + : 331.45, observado: 331.1.
Una mezcla de 3 - (6 -metansulfonil-3 , 3 -dimetil -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamina (1 g, 3 mmoles), éster metílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (1.65 g, 9 mmoles) y carbonato de potasio (2.07 g, 15 mraoles) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó a 25°C por 10 d. Después la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (30% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 2 - [3- (6-metansulfonil -3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2-metil-propiónico (100 mg, 7%) como un aceite marrón: LC/MS m/e caled para C23H30 2O4S (M+H) + : 431.57, observado: 431.1.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2- [3- (6-metansulfonil -3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-2 - il) -fenilamino] -2-metil-propiónico (100 mg, 0.23 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) , hidróxido de litio 2M en agua (10 mL) se agitó a 25°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2 - [3 - (6 -metansulfonil-3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , -tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2 -metil-propiónico (19 mg, 7%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H28 2O4S (M+H)+: 417.54, observado: 417.0.
Ejemplo 49 N- [2- (4 ' -terc-Butil-5-fluoro-bifenil-3-il) -3 , 3 -dimetil- 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -metansulfonamida Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (1.65 g, 10 mmoles) y 3-bromo-5-fluoro-benzaldehído (2.03 g, 10 mmoles) en etanol (20 mL) se calentó a reflujo por 2 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4-{ [1- (3-bromo-5-fluoro-fenil) -metiliden] -amino}-benzoico (2.25 g, 64%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C16Hi3BrFN02 M+ : 350.2, observado: 350.2, 352.2.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-{[l-(3-bromo-5-fluoro-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (2.25 g, 6.43mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (0.40 g, 0.64 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (0.59 mL, 6.43 mmoles) y agua (0.12 mL, 6.43 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - (3-bromo-5-fluoro-fenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (2.33 g, 86%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C2oH2iBrFN03 M+ : 422.3, observado: 404.3, 406.3.
A una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-5- fluoro-fenil ) -4 -hidroxi -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.3 g, 7.9 mmoles) y trietilsilano (5 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25 °C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 10 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó éster etílico del ácido 2- (3-bromo-5-fluoro-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (1.2 g, 16%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C20H2iBrFNO2 M+ : 406.3, observado: 406.2, 408.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-bromo-5-fluoro- fenil ) -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (0.41 g, 1.0 mmol), ácido 4-terc-butilbencenborónico (0.36 g, 2.0 mmoles) , cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio (II) (70.2 mg, 0.1 mmol) y carbonato de sodio 2 M (1.5 mL, 3.0 mmoles) en dioxano (5 mL) se calentó por 3 horas a 120 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó éster etílico del ácido 2- (4 ' -terc-butil-5-fluoro-bifenil-3 - il ) -3 , 3 -dimetil -1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.17 g, 37%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C30H34F O2 (M+H) + : 460.6, observado: 460.3.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(4'-terc-butil- 5-fluoro-bifenil-3 - il ) -3,3 -dimetil -1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.17 g, 0.37 mmoles) en etanol (3 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) , 30% de hidróxido de sodio en agua (1 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar ácido 2- (41 -terc-butil-5-fluoro-bifenil-3-il) -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.13 g, 80%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C28H30FNO2 (M+H) + : 432.6, observado: 432.3; Una mezcla de ácido 2- (4 ' -terc-butil-5-fluoro-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (30 mg, 0.07 mmoles) , clorhidrato de 1-3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (20 mg, 0.10 mmoles) , 4 -dimetilaminopiridina (12.2 mg, 0.10 mmoles) , metansulfonamida (20 mg, 0.21 mmoles) en diclorometano (10 mL) se sometió a reflujo por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó N- [2- (4 ' -terc-butil-5-fluoro-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -metansulfonamida (11 mg, 30%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C29H33FN2O3S (M+H) + : 509.66, observado: 509.2.
Ejemplo 50 N- [2- (3-Dimetilamino-5-fluoro-fenil) -3 , 3 -d'imetil- 1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -metansulfonamida Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-bromo-5-fluoro-fenil) -3, 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.41 g, 1.0 mmol) , clorhidrato de dimetilamina (0.41 g, 5 mmoles) , yoduro de cobre (I) (0.12 g, 0.6 mmoles) e hidróxido de potasio (0.34, 6.0 mmoles) en DMSO (5 mL) se calentó por 3 horas a 120 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo.
La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2- (3-dimetilamino-5 -fluoro- fenil) -3,3 -dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.11 g, 30%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H27FN2O2 (M+H) + : 371.47, observado: 371.3.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-dimetilamino- 5 - fluoro- fenil ) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.11 g, 0.3 mmoles), hidrato hidróxido de litio (0.12 g, 3.0 mmoles), agua (2 mL) en metanol (3 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar ácido 2 - ( 3 -dimetilamino- 5 - fluoro- fenil ) - 3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , -tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico (35 mg, 30%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C2oH23FN202 (M+H) + : 343.2, observado: 343.1.
Una mezcla de ácido 2 - ( 3 -dimetilamino- 5 - fluoro-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinol in- 6 -carboxílico (10 mg, 0.03 mmoles), clorhidrato de 1-3-dimetilaminopropil-3 -etilcarbodiimida (8.4 mg, 0.044 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (5.4 mg, 0.044 mmoles), metansulfonamida (8.3 mg, 0.09 mmoles) en diclorometano (3 mL) se sometió a reflujo por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó N- [2 - ( 3 -dimetilamino- 5 - fluoro- fenil ) -3,3-dimetil-1,2,3,4 -tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -metansul fonamida (5 mg, 42%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C2iH26FN303S (M+H) + : 420.5, observado: 420.1.
Ejemplo 51 ácido 2- ( ' -Ciano-5-fluoro-bifenil-3-il) -3 , 3 -dimetil-1, 2 ,3,4- tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 2 - ( 3 -bromo-5 -fluoro-fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.41 g, 1.0 mmol) , ácido 4 -cianobencenborónico (0.29 g, 2.0 mmoles) , cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (70.2 mg, 0.1 mmol) y carbonato de sodio 2 M (1.5 mL, 3.0 mmoles) en dioxano (4 mL) se calentó por 3 horas a 120 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó éster etílico del ácido 2- (41 -ciano-5-fluoro-bifenil-3-il) -3, 3-dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.15 g, 35%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C27H25F 2O2 (M+H)+: 429.5, observado: 429.3.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(4'-ciano-5-fluoro-bifenil-3 -il) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.15 g, 0.35 inmoles) , hidrato hidróxido de litio (0.15 g, 3.5 mmoles) , agua (1 mL) en metanol (3 mL) y tetrahidrofurano (10 raL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- (4 ' -ciano-5-fluoro-bifenil-3 -il) -3, 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (50 mg, 36%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H21F 2O2 (M+H)+: 401.5, observado: 401.3.
Ejemplo 52 [2- (3 , 5-difluoro-fenil) -3 , 3 -dimetil- 1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro- qulnollna-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (3.3 g, 20 mmoles) y 3 , 5 -difluoro-benzaldehído (2.84 g, 20 mmoles) en etanol (50 mL) se calentó a reflujo por 2 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Él solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4-{ [1- (3 , 5-difluoro-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (4.27 g, 74%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C16H13F2N02 (M+H)+: 290.3, observado: 290.2.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-{[l-(3,5-difluoro-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (4.27 g, 14.8mmoles) e hidrato triflato de iterbio(III) (0.92 g, 1.48 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (1.34 mL, 14.8 mmoles) y agua (0.27 mL, 14.8 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- (3 , 5-difluoro-fenil) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (5.34 g, 100%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C20H21F2 O3 M+: 361.4, observado: 344.2.
A una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3,5-difluoro-fenil) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (5.34 g, 14.8 mmoles) y trietilsilano (20 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó éster etílico del ácido 2- (3 , 5-difluoro-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (2.0 g, 41%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C2oH2iF2N02 (M+H) + : 346.4, observado: 346.1.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3,5-difluoro-fenil ) -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (2.0 g, 6.1 mmoles) , hidróxido de litio hidrato (2.57 g, 61 mmoles), agua (5 mL) en metanol (10 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar 2- (3 , 5-difluoro-fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico ácido (0.84 g, 44%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para Ci8Hi7F2N02 (M+H) + : 318.3, observado: 318.2.
A una suspensión de amida del ácido ciclopropansulfónico (650 mg, 5.36 mmoles) en N,N- dimetilformamida (4 mL) se agregó hidruro de sodio (210 mg, 5.36 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de 2- (3, 5-difluoro-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico ácido (210 mg, 0.67 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (220 mg, 1.34 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se agitó a 70°C por 1 h. Entonces se agregó la suspensión anterior de amida del ácido ciclopropansulfónico e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% hidróxido de amonio en agua) proporcionó [2 - ( 3 , 5 -difluoro-fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-6 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (40 mg, 15%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C21H22F2 2O3S (M+H) + : 421.5, observado: 421.2.
Ejemplo 53 ácido 2- (2-Fluoro-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino- benzoico (1.65 g, 10 mmoles) y 5-brorao-2-fluoro-benzaldeh do (2.03 g, 10 mmoles) en etanol (20 mL) se calentó a reflujo por 2 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4-{ [1- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -metiliden] -amino}-benzoico (2.76 g, 79%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci6Hi3BrFN02 M+ : 350.2, observado: 350.1, 352.1.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-{[l-(5-bromo-2-fluoro-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (2.76 g, 7.9mmoles) e hidrato triflato de iterbio(III) (0.49 g, 0.79 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (0.72 mL, 7.9 mmoles) y agua (0.14 mL, 7.9 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - (5-bromo-2-fluoro-fenil) -4-hidroxi-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.33 g, 100%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C2oH2iBrF 03 M+ : 422.3, observado: 404.2, 406.2.
A una mezcla de éster etílico del ácido 2- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -4-hidroxi-3 , 3 -dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.33 g, 7.9 mmoles) y trietilsilano (5 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 10 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó éster etílico del ácido 2- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.76 g, 24%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C20H2iBrFNO2 M+ : 406.3, observado: 406.3, 408.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -3,3 -dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.76 g, 1.87 mmoles) , morfolina (1.63 g, 18.7 mmoles) , yoduro de cobre (I) (0.21 g, 1.1 mmoles), 1-prolina (0.11 g, 0.94 mmoles) y carbonato de potasio (0.78, 5.61 mmoles) en DMSO (3 mL) se calentó por 4 horas a 120 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2- (2-fluoro-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.12 g, 16%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H29FN203 (M+H) + : 413.5, observado: 413.4.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (2-f luoro-5 -morfolin-4 -il-fenil) -3, 3-dimetil-l, 2, 3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carboxilico (0.12 g, 0.29 mmoles) , hidrato hidróxido de litio (0.12 g, 0.29 mmoles) , agua (2 raL) en metanol (3 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- (2-f luoro- 5 -morfolin-4 - il - fenil ) -3 , 3-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carboxilico (40 mg, 36%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H25F 2O3 (M+H)+: 385.5, observado: 385.3.
Ejemplo 54 [2- (2-fluoro-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico A una suspensión de amida del ácido ciclopropansulfónico (78.7 mg, 0.65 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se agregó hidruro de sodio (26 mg, 0.65 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2 - (2 -fluoro-5-morfolin-4 - il -fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (50 mg, 0.13 mmoles) y 1 , 11 -carbonildiimidazol (42 mg, 0.26 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2 mL) se agitó a 70°C por 1 h. Entonces se agregó la suspensión anterior de amida del ácido ciclopropansulfónico e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% hidróxido de amonio en agua) proporcionó [2 - (2 -fluoro-5 -morfolin-4 -il - fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulf nico (19 mg, 30%) como un sólido blanco: LC/MS xa/e caled para C25H30F 3O4S (M+H) + : 488.6, observado: 488.4.
Ejemplo 55 ácido 2- (3-Cloro-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (8.3 g, 50.3 mmoles) y 3-bromo-5-cloro-benzaldehído (11.0 g, 50.3 mmoles) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo por 2 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4- { [1- (3-bromo-5-cloro-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (6.4 g, 35%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C16Hi3BrClN02 M+ : 366.6, observado: 366.6.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-{ [l-(3-bromo-5-cloro-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (6.4 g, 17.5 mmoles) e hidrato triflato de iterbio ( III ) (1.08 g, 1.75 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 mL) a 25 °C se agregó isobutiraldehído (1.59 mL, 17.5 mmoles) y agua (0.32 mL, 17.5 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- (3 -bromo-5-cloro-fenil) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (7.67 g, 100%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C2oH2iBrClN03 M+: 438.8, observado: 438.8, 440.8.
A una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-bromo-5 -cloro-fenil ) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (7.67 g, 17.5 mmoles) y trietilsilano (10 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó éster etílico del ácido 2- (3-bromo-5-cloro-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.12 g, 42%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C2oH2iBrClN02 M+ : 422.8, observado: 422.0, 424.0.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-bromo-5-cloro-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.56 g, 3.7 mmoles), morfolina (1.60 g, 18.5 mmoles) , yoduro de cobre(I) (0.42 g, 2.2 mmoles) , 1-prolina (0.25 g, 2.2 mmoles) e hidróxido de potasio (0.12, 2.2 mmoles) en DMSO (20 mL) se calentó por 4 horas a 120 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2- (3-cloro-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (0.70 g, 44%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H29CI 2O3 (M+H) + : 430.0, observado: 429.3.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-cloro-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (0.7 g, 1.63 mmoles), hidrato hidróxido de litio (0.69 g, 16.3 mmoles), agua (5 mL) en etanol (20 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso.
La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- (3-cloro-5-morfolin-4-il-fenil) -3, 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (200 mg, 31%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H25Cl 203 M+ : 400.9, observado: 401.2.
Ejemplo 56 [2 - (3 -cloro-5 -morfolin-4-il-fenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2,3,4- tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico Una mezcla de ácido 2- (3-cloro-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (100 mg, 0.25 mmoles) , clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (72 mg, 0.38 mmoles), -dimetilaminopiridina (46 mg, 0.38 mmoles), ciclopropan sulfonamida (91 mg, 0.75 mmoles) en diclorometano (3 mL) se calentó a 65 °C por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó [2-(3-cloro-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (37.8 mg, 30%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C25H30CI 3O4S (M+H)+: 504.1, observado: 504.2.
Ejemplo 57 N- [2- (3-Cloro-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinolina- 6 -carbonil] -metansulfonamida Una mezcla de ácido 2- (3-cloro-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (100 mg, 0.25 mmoles) , clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida (72 mg, 0.38 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (46 mg, 0.38 mmoles), metansulfonamida (47.5 mg, 0.50 mmoles) en diclorometano (4 mL) se calentó a 65 °C por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó N- [2- (3-cloro-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-6 -carbonil] -metansulfonamida (35.8 mg, 30%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C23H28CIN3O4S (M+H) + : 479.1, observado: 478.2.
Ejemplo 58 [2- (4-fluoro-3-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (1.65 g, 10 inmoles) y 3-bromo-4-fluoro-benzaldehído (2.03 g, 10 mmoles) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo por 2 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4- { [1- (3-bromo-4-fluoro-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (1.6 g, 46%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci6H13BrCFN02 M+ : 350.2, observado: 350.2, 352.2.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-{[l-(3-bromo-4-fluoro-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (1.6 g, 4.57 mmoles) e hidrato triflato de iterbio(III) (0.28 g, 0.457 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (0.42 mL, 4.57 mmoles) y agua (82 mg, 4.57 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- (3-bromo-4-fluoro-fenil) -4-hidroxi-3, 3-dimetil-l, 2 ,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.93 g, 100%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C2oH2iBrFN03 M+: 422.3, observado: 404.2.
A una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-4 -fluoro-fenil) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.93 g, 4.57 mmoles) y trietilsilano (5 mL) a 25 °C se agregó ácido trifluoroacético (1 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 20 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó éster etílico del ácido 2- (3-bromo-4-fluoro-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.63 g, 34%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C20H2iBrFNO2 M+ : 406.3, observado: 406.2, 408.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2 - ( 3 -bromo-4 -fluoro-fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxilico (0.63 g, 1.55 mmoles) , morfolina (1.35 g, 15.5 mmoles) , yoduro de cobre(I) (0.18 g, 0.93 mmoles) , 1-prolina (89 mg, 0.78 mmoles) y carbonato de potasio (0.64, 4.65 mmoles) en DMSO (3 mL) se calentó por 4 horas a 120 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2- (4-fluoro-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-1, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.11 g, 17%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C2 H29FN2O3 (M+H) + : 413.5, observado: 413.4.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (4-fluoro-5-morfolin-4-il-fenil) -3,3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.11 g, 0.27 mmoles), hidrato hidróxido de litio (0.11 g, 2.7 mmoles), agua (2 mL) en tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- (4-fluoro-3-morfolin-4-il-fenil) -3, 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (60 mg, 57%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H25FN2O3 (M+H)+: 385.5, observado: 385.3.
A una suspensión de amida del ácido ciclopropansulfónico (190 mg, 1.55 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se agregó hidruro de sodio (62 mg, 1.55 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- (4-fluoro-3-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (120 mg, 0.31 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (100 mg, 0.62 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (3 mL) se agitó a 70°C por 1 h. Entonces se agregó la suspensión anterior de amida del ácido ciclopropansulfónico e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% hidróxido de amonio en agua) proporcionó [2- (4-fluoro-3-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (38 mg, 25%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H30FN3O4S (M+H) + : 488.6, observado: 488.5.
Ejemplo 59 N- [2- (4-Fluoro-3-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3 -dimetil- 1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -metansulfonamida A una suspensión de metansulfonamida (150 mg, 1.55 mmoles) en N, -dimetilformamida (3 mL) se agregó hidruro de sodio (62 mg, 1.55 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- (4-fluoro-3-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (120 mg, 0.31 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (100 mg, 0.62 mmoles) en N, N-dimetilformamida (3 mL) se agitó a 70°C por 1 h. Entonces se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- [2- (4-fluoro-3-morfolin-4-il-fenil) -3, 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -metansulfonamida (36 mg, 25%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H2BF 3O4 S (M+H)+: 462.6, observado: 462.4.
Ejemplo 60 [2 - (5- fluoro-2 -metil- fenil) -3 , 3 -dimetil- 1, 2,3,4- e rahidro- quinolina- 6 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (1.65 g, 10 mmoles) y 5-fluoro-2 -metil -benzaldehído (1.38 g, 10 mmoles) en etanol (10 mL) se calentó a reflujo por 2 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4- { [1- (5-fluoro-2-metil-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (2.0 g, 70%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci7Hi6FN02 (M+H) + : 285.3, observado: 286.3.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-{[l-(5-fluoro-2-metil-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (3.01 g, 10.6 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (0.66 g, 1.06 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (0.96 mL, 10.6 mmoles) y agua (190 mg, 10.6 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar etiléster del ácido 2-(5-fluoro-2-metil-fenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.78 g, 100%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C21H24F O3 M+: 357.4, observado: 340.3.
A una mezcla de etiléster del ácido 2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.78 g, 10.6 mmoles) y trietilsilano (10 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (2 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 20 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó éster etílico del ácido 2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -3, 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.70 g, 19%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C21H24FN02 (M+H) + : 342.4, observado: 342.3.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -3, 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.70 g, 2.05 mmoles), hidrato hidróxido de litio (0.86 g, 20.5 mmoles) , agua (3 mL) en tetrahidrofurano (30 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-S-carboxílico (260 mg, 40%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci9H2oFN02 (M+H) + : 314.4, observado: 314.3.
A una suspensión de amida del ácido ciclopropansulfónico (250 mg, 2.1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se agregó hidruro de sodio (84 mg, 2.1 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 hora. Una solución de ácido 2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (130 mg, 0.42 mmoles) y 1 , 11 -carbonildiimidazol (130 mg, 0.84 mmoles) en N, -dimetilformamida (3 mL) se agitó a 70°C por 1 h. Entonces se agregó la suspensión anterior de amida del ácido ciclopropansulfónico e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h.
La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% hidróxido de amonio en agua) proporcionó [2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-6 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (40 mg, 23%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H25F 2O3 S (M+H) + : 417.5, observado: 417.3.
Ejemplo 61 N- [2- (3-Fluoro-5-pirrolidin-l-il-fenil) -3 , 3 -dimetil- 1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina- 6 -carbonil] -metansulfonamida Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo fluoro-fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (0.41 g, 1.0 mmol) , pirrolidina (0.21 g, 3.0 mmoles) , yoduro de cobre(I) (0.11 g, 0.6 mmoles) e hidróxido de potasio (33.6 mg, 0.6 mmoles) en DMSO (2 mL) se calentó por 3 horas a 120°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2- (3-fluoro-5-pirrolidin-1-il-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.18g, 45%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H29F 2O2 (M+H) + : 397.5, observado: 397.3.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-fluoro-5-pirrolidin-l-il-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.18 g, 0.45 mmoles) , hidrato hidróxido de litio (0.19 g, 4.5 mmoles), agua (1 mL) en metanol (3 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar ácido 2- (3-fluoro-5-pirrolidin-l-il-fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (100 mg, 60%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C22H25F 2O2 (M+H)+: 369.5, observado: 369.2.
Una mezcla de ácido 2- (3-fluoro-5-pirrolidin-l-il-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (50 mg, 0.14 mmoles), clorhidrato de 1-3 -dimetilaminopropil -3 -etilearbodiimida (39 mg, 0.20 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (24.4 mg, 0.20 mmoles), metansulfonamida (40 mg, 0.42 ramoles) en diclorometano (3 mL) se calentó por 12 horas a 60 °C. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso.
La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó N- [2- (3-fluoro-5-pirrolidin-l-il-fenil) -3, 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina- 6 -carbonil] -metansulfonamida (22 mg, 35%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C23H28F 3O3S (M+H) + : 446.6, observado: 446.2.
Ejemplo 62 [2 - (3 - fluoro-5-pirrolidin-l-il- fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansul fónico Una mezcla de ácido 2- (3-fluoro-5-pirrolidin-l-il-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (50 mg, 0.14 mmoles) , clorhidrato de 1-3-dimetilaminopropil-3 -etilcarbodiimida (39 mg, 0.20 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (24.4 mg, 0.20 mmoles), amida del ácido ciclopropansulfónico (51 mg, 0.42 minóles) en diclorometano (3 mL) se calentó por 12 horas a 60 °C. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó [2- (3-fluoro-5-pirrolidin-l-il-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (13 mg, 20%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C25H30FN3O3S (M+H) + : 472.6, observado: 472.2.
Ejemplo 63 ácido 3, 3-Dimetil-2- (3-metil-5-mor£olin-4-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Se preparó una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (8.3 g, 50.3 mmoles) y 3 -bromo-5-metil-benzaldehído (11.0 g, 50.3 mmoles) en etanol (100 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4 - { [1- (3 -bromo-5-metil-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (7.3 g, 50%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci7Hi6BrN02 M+ : 346.2, observado: 346.1.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-{[l-(3-bromo-5 -metil-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (2.5 g, 7.3 mmoles) e hidrato triflato de iterbio(III) (0.45 g, 0.73 mmoles) en tetrahidrofurano seco (15 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (0.53 g, 7.3 mmoles) y agua (0.13 mL, 7.3 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - (3 -bromo- 5 -metil-fenil ) -4 -hidroxi-3 , 3 -dimetil -1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.1 g, 100%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C2iH24Br 03 M+: 418.3, observado: 400.1.
A una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-5 -metil-fenil) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (6.1 g, 14.6 mmoles) y trietilsilano (20 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (10 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó éster etílico del ácido 2- (3-bromo-5-metil-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.12 g, 42%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C2iH24B 02 M+ : 402.3, observado: 402.1, 404.1.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-bromo-5-metil-fenil ) -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (1.0 g, 2.5 mmoles) , morfolina (2.2 g, 25 mmoles) , yoduro de cobre(I) (0.29 g, 1.5 mmoles), N,N-dimetilglicina (0.28 g, 2.0 mmoles) y carbonato de potasio (1.04 g, 7.5 mmoles) en DMSO (6 mL) se calentó por 4 horas a 120 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 3 , 3-dimetil-2- (3-metil-5-morfolin-4-il-fenil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.52 g, 51%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H32 2O3 (M+H)+: 409.6, observado: 409.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 3, 3-dimetil-2 - (3 -metil-5 -morfolin-4 - il- fenil ) -1,2,3, 4 - tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.52 g, 1.3 mmoles) , hidrato hidróxido de litio (0.54 g, 13 mmoles), agua (1 mL) en metanol (2 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso.
La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3 , 3 -dimetil-2 - ( 3 -metil -5 -morfolin-4 - il -fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (200 mg, 31%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H28 2O3 (M+H) + : 381.5, observado: 381.2.
Ejemplo 64 [3, 3 -dimetil-2- (3-metil-5-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina- 6 -carbonil] -amida de ácido ciclopropansulfónico Una mezcla de ácido 3 , 3-dimetil-2- (3-metil-5-morfolin-4- il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (150 mg, 0.39 mmoles) , clorhidrato de 1-3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (110 mg, 0.59 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (72 mg, 0.59 mmoles), ciclopropan sulfonamida (140 mg, 1.17 mmoles) en diclorometano (5 mL) se calentó a 65 °C por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó [3 , 3-dimetil-2- ( 3 -metil - 5 -morfolin-4 -il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (45 mg, 25%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C26H33N3O4S (M+H) + : 484.6, observado: 484.2.
Ejemplo 65 N- [3,3-Dimetil-2- (3-metil-5-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -metansulfonamida Una mezcla de ácido 3 , 3-dimetil-2- (3-metil-5-morfolin-4- il -fenil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6 - carboxílico (150 mg, 0.39 mmoles) , clorhidrato de 1-3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (110 mg, 0.59 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (72 mg, 0.59 mmoles), metansulfonamida (110 mg, 1.17 mmoles) en diclorometano (5 mL) se calentó a 65 °C por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó N- [3 , 3 -dimetil -2 - (3-metil-5-morfolin-4 - il-fenil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-6 -carbonil] -metansulfonamida (71 mg, 40%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C24H31N304S (M+H) + : 458.6, observado: 458.2.
Ejemplo 66 ácido 2 - (3 -Metoxi-5-morfolin-4 -il- fenil) -3 , 3 -dimetil -1 , 2,3,4- tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (6.1 g, 36.9 mmoles) y 3-bromo-5-metoxi-benzaldehído (8.0 g, 36.9 mmoles) en etanol (100 mL) se preparó. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4- { [1- (3-bromo-5-metoxi-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (4.5 g, 34%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci7Hi6BrN03 + : 362.2, observado : 362.1.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-{[l-(3-bromo-5-metoxi-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (4.5 g, 12.4 mmoles) e hidrato triflato de iterbio(III) (0.77 g, 1.24 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (0.89 g, 12.4 mmoles) y agua (0.22 mL, 12.4 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - ( 3 -bromo-5-metoxi- fenil ) -4 -hidroxi-3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (5.4 g, 100%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C2iH24B 04 M+: 434.3, observado: 418.1.
A una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-5 -metoxi-fenil) -4 -hidroxi-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (5.4 g, 12.4 mmoles) y trietilsilano (10 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (10 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó éster etílico del ácido 2 - ( 3 -bromo- 5 -metoxi - fenil ) -3 , 3 -dimetil -1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (2.7 g, 52%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C2iH24BrN03 M+ : 418.3, observado: 418.1, 420.1.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3 -bromo-5 -metoxi -fenil) -3, 3-dimetil-l, 2, 3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico (0.85 g, 2.0 mmoles) , morfolina (1.77 g, 20 mmoles) , yoduro de cobre (I) (0.23 g, 1.2 mmoles), clorhidrato de N , N-dimetilglicina (0.22 g, 1.6 mmoles) y carbonato de potasio (0.83 g, 6.0 mmoles) en DMSO (5 mL) se calentó por 4 horas a 120°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 3,3-dimetil- 2 - ( 3 -metoxi - 5 -morfolin-4 - il - fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.30 g, 36%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H32 2O4 (M+H) + : 425.5, observado: 425.3.
Una mezcla de éster etílico del ácido 3,3-dimetil-2- (3-metoxi-5 -morfolin-4 - il - fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.30 g, 0.71 mmoles) , hidrato hidróxido de litio (0.30 g, 7.1 mmoles), agua (1 raL) en metanol (2 mL) y tetrahidrof rano (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3 , 3-dimetil-2- (3-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (200 mg, 31%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H28N2O (M+H)+: 397.5, observado: 397.3.
Ejemplo 67 [2- (3-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2 ,3,4 tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico Una mezcla de ácido 3 , 3-dimetil-2- (3-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (120 mg, 0.3 mmoles) , clorhidrato de 1-3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (87 mg, 0.45 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (55 mg, 0.45 mmoles), ciclopropan sulfonamida (109 mg, 0.9 mmoles) en diclorometano (10 mL) se calentó a 65 °C por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó [3 , 3 -dimetil -2- (3-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (52 mg, 35%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C26H33 3O5S (M+H) + : 500.6, observado : 500.2.
Ejemplo 68 N- [2- (3-Metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) - 3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina- 6-carbonil] -metansulfonamida Una mezcla de ácido 3 , 3 -dimetil -2 - (3-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (120 mg, 0.3 mmoles) , clorhidrato de 1-3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (87 mg, 0.45 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (55 mg, 0.45 mmoles), metansulfonamida (86 mg, 0.9 mmoles) en diclorometano (10 mL) se calentó a 65 °C por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó N- [3 , 3-dimetil-2- (3-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -metansulfonamida (57 mg, 40%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C2 H31 3O5S (M+H) + : 474.6, observado: 474.0.
Ejemplo 69 [2- (3-Ciano-5-morfolin-4-il-fenil) - 3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , tetrahidro-quinolina- 6 -carbonil] -metansulfonamida Una mezcla de ácido 2- ( 3 -cloro-5 -morfolin-4 -il -fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (100 mg, 0.25 mmoles), cianuro de sodio (24.5 mg, 0.5 mmoles), bromuro de níquel (II) (54.6 mg, 0.25 mmoles) en NMP (0.5 mL) se agitó por 10 minutos a 200 °C con microondas . Después de remover el sólido, el residuo se purificó por Sistema instantánea automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- (3 -ciano-5 -morfolin-4 -il-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (39 mg, 40%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H25 3O 3 (M+H) + : 392.5, observado: 392.2.
Una mezcla de ácido 2- (3 -ciano-5-morfolin-4 -il-fenil) -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (60 mg, 0.15 mmoles), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (44 mg, 0.23 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (28 mg, 0.23 mmoles), metansulfonamida (43 mg, 0.45 mmoles) en diclorometano (10 mL) se calentó a 65 °C por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó N- [2- ( 3 -ciano-5-morfolin-4 - il-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-6 -carbonil] -metansulfonamida (21 mg, 30%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C24H28N4O4S (M+H) + : 469.6, observado: 469.2.
Ejemplo 70 [2- (3-ciclohexil-5-fluoro-fenil) -3 , 3 -dimetil- 1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansul fónico Una mezcla de éster etílico del ácido 2 - (3 -bromo-5-fluoro-fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.41 g, 1.0 mmol) , solución de bromuro de ciclohexilzinc 0.5 M en tetrahidrofurano (3.0 mL, 1.5 mmoles), 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferrocendicloropaladio (II) (41 mg, 0.05 mmoles), y DMF (0.5 mL) en dioxano (3 mL) se agitó a 70 °C por 2 horas. Entonces se trató con cloruro de amonio saturado (20 mL) , se extrajo con éter (100 mL) . Después de remover el solvente, el residuo se purificó en cromatografía de gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) proporcionó éster etílico del ácido 2- (3-ciclohexil-5-fluoro-fenil) -3, 3-dimetil - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (0.21 g, 51%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C26H32FNO2 M+: 410.6, observado: 410.1.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-ciclohexil-5-fluoro-fenil) -3,3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.21 g, 0.51 mmoles) , hidrato hidróxido de litio (0.22 g, 5.1 mmoles), agua (1 mL) en metanol (2 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso .
La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 rain x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- (3-ciclohexil-5-fluoro-fenil) -3, 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (120 mg, 62%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H28FNO2 (M+H) + : 382.5, observado: 382.2.
Una mezcla de ácido 2- (3-ciclohexil-5-fluoro-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (60 mg, 0.16 mmoles) , clorhidrato de 1-3 -dimetilaminopropil-3 -etilcarbodiimida (45 mg, 0.24 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (29 mg, 0.24 mmoles), ciclopropan sulfonamida (58 mg, 0.48 mmoles) en diclorometano (10 mL) se calentó a 65 °C por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso.
La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó [2- (3-ciclohexil-5-fluoro-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (16 mg, 20%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C27H33FN2O3S (M+H)+: 485.6, observado: 485.3.
Ejemplo 71 ácido 2- (3-Fluoro-5-piperazin-l-il-fenil) -3 , 3 -dimetil- 1,2,3, 4- tetrahidro-quinolin-6-carboxIlico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3-bromo-5-fluoro-fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.41 g, 1.0 mmol) , piperazina (0.26 g, 3.0 mmoles) , yoduro de cobre (I) (110 mg, 0.6 mmoles) , L-prolina (69 mg, 0.6 mmoles) e hidróxido de potasio (33.6 mg, 0.6 mmoles) en DMSO (2 mL) se agitó a 120 °C por 2 horas. Entonces se trató con cloruro de amonio saturado (20 mL) , extrajo con éter (100 mL) . Después de remover el solvente, el residuo se purificó en cromatografía de gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (40% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2- (3-fluoro-5-piperazin-l-il-fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.18 g, 43%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H30F 3O2 (M+H) + : 412.5, observado: 412.3.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-fluoro-5 -piperazin-1- il-fenil ) -3,3 -dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.18 g, 0.43 mmoles), hidrato hidróxido de litio (0.18 g, 4.3 mmoles), agua (2 mL) en metanol (5 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- (3-fluoro-5-piperazin-l-il-fenil) -3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (49 mg, 30%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H26FN3O2 (M+H) + : 384.5, observado: 384.1.
Ejemplo 72 ácido 3,3-Dimetil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Se preparó una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (4.5 g, 27 mmoles) y 4 -bromo-benzaldehído (5.0 g, 27 mmoles) en etanol (150 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente . El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4- { [1- (4-bromo-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (6.3 g, 70%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C16H14BrN02 M+ : 332.2, observado: 332.2, 334.2.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-{[l-(4-bromo-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (9.8 g, 29.5 mmoles) e hidrato triflato de iterbio(III) (1.83 g, 2.95 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 mL) a 25°C se agregó isobuti aldehído (2.1 g, 29.5 mmoles) y agua (0.53 mL, 29.5 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 5 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - (4 -bromo- fenil ) -4 -hidroxi -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (11.9 g, 100%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C2oH22Br 03 M+ : 404.3, observado: 404.1, 406.1.
A una mezcla de éster etílico del ácido 2- (4-bromo-fenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (11.9 g, 29.5 mmoles) y trietilsilano (10 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (10 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (acetato de etilo/hexanos al 10%) a éster etílico del ácido 2 - (4-bromo-fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (6.9 g, 60%) como un sólido blanco: LC/ S m/e caled para C2oH22Br 02 M+ : 388.3, observado: 388.1, 390.1.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(4-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.0 g, 2.6 mmoles) , morfolina (2.24 g, 25.8 mmoles) , yoduro de cobre (I) (0.29 g, 1.55 mmoles), clorhidrato de N,N-dimetilglicina (0.29 g, 2.06 mmoles) y carbonato de potasio (1.07, 7.74 mmoles) en DMSO (10 mL) se calentó por 3 horas a 120 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 3 , 3 -dimetil-2 - (4 -morfolin-4 - il-fenil ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.20 g, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H30N2O3 (M+H) + : 395.5, observado: 395.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 3,3-dimetil-2- (4 -morfolin-4 -il-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.20 g, 0.51 mmoles), hidrato hidróxido de litio (0.21 g, 5.1 mmoles), agua (1 mL) en metanol (2 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó 3 , 3 -dimetil -2 - (4 -morfolin-4 - il - fenil ) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico ácido (56 mg, 30%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H26N2O3 (M+H)+: 367.5, observado: 367.1.
Ejemplo 73 ácido ciclopropansulfónico [3, 3 -dimetil-2 - (4-morfolin-4-il- fenil) -1,2,3, 4- tetrahidro-quinolina- 6 -carbonil] -amida Una mezcla de ácido 3 , 3-dimetil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (70 mg, 0.19 mmoles) , clorhidrato de l-3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (55 mg, 0.29 mmoles), -dimetilaminopiridina (35 mg, 0.29 mmoles), ciclopropan sulfonamida (69 mg, 0.57 mmoles) en diclorometano (10 mL) se calentó a 65 °C por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó [3 , 3-dimetil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-6 -carbonil] -amida ácido ciclopropansulfónico (24 mg, 27%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C25H31 3O4S (M+H) + : 470.6, observado: 470.3.
Ejemplo 74 N- [3,3-Dimetil-2- (4 -morfolin-4 - il- fenil) - 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro- quinolina- 6-carbonil] -metansulfonamida Una mezcla de ácido 3 , 3-dimetil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (70 mg, 0.19 mmoles) , clorhidrato de l-3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (55 mg, 0.29 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (35 mg, 0.29 mmoles), metansulfonamida (54 mg, 0.57 mmoles) en diclorometano (10 mL) se calentó a 65 °C por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó N- [3, 3-dimetil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -1, 2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -metansul onamida (34 mg, 40%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C23H29N3O4S (M+H) + : 444.6, observado: 444.2.
Ejemplo 75 N- {2 - [3 -Fluoro-5- (4 -isopropil-piperazin-l-il) -fenil] -3,3- dimetil-l, 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinolina-6-carbonil} - metansulfonamida Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3-bromo-5-fluoro- fenil ) -3 , 3 -dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.41 g, 1.0 mmol) , 1-isopropil piperazina (0.64 g, 5.0 mmoles) , yoduro de cobre (I) (120 mg, 0.6 mmoles) , 1-prolina (69 mg, 0.6 mmoles) e hidróxido de potasio (33.6 mg, 0.6 mmoles) en DMSO (2 mL) se agitó a 120 °C por 2 horas. Entonces se trató con cloruro de amonio saturado (20 mL) , extrajo con éter (100 mL) . Después de remover el solvente, el residuo se purificó en cromatografía de gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (40% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2- [3-fluoro-5- (4- isopropil -piperazin-1-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.27 g, 60%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C27H36FN302 (M+H) + : 454.6, observado: 454.3.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- [3-fluoro-5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.27 g, 0.60 mmoles) , hidrato hidróxido de litio (0.25 g, 6.0 mmoles), agua (2 mL) en metanol (3 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a 60 °C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3-fluoro-5- (4-isopropil -piperazin-1 -il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2 ,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxilico (89 mg, 35%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H32FN302 (M+H) + : 426.6, observado : 426.3.
A una suspensión de amida del ácido metansulfónico (266 mg, 2.8 mmoles) en , -dimetilformamida (3 mL) se agregó hidruro de sodio (112 mg, 2.8 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- [3-fluoro-5-(4 -isopropil-piperazin-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (120 mg, 0.28 mmoles) , y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (91.5 mg, 0.56 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se agitó a 70°C por 1 h. Se agregó la suspensión anterior de amida del ácido metansulfónico e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- {2- [3-Fluoro-5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenil] -3, 3-dimetil-1, 2,3,4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil}metansulfonamida (20 mg, 14%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C26H35F 4O3S (M+H)+: 503.7, observado: 503.3.
Ejemplo 76 ácido 2- [3-Fluoro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -3 , 3- dimetil-1, 2,3,4- te rahidro-quinolin-6-carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3-bromo-5-fluoro-fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxilico (0.41 g, 1.0 mmol) , pirrolidin-2 -ona (0.24 g, 3.0 mmoles) , yoduro de cobre (I) (110 mg, 0.6 mmoles) , 1-prolina (69 mg, 0.6 mmoles) e hidróxido de potasio (33.6 mg, 0.6 mmoles) en DMSO (2 mL) se agitó a 120 °C por 2 horas. Entonces se trató con cloruro de amonio saturado (20 mL) , extrajo con éter (100 mL) . Después de remover el solvente, el residuo se purificó en cromatografía de gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2- [3-fluoro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.25 g, 61%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H27F 2O3 (M+H) + : 411.5, observado: 411.3.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- [3-fluoro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1, 2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico (0.25 g, 0.61 mmoles), hidrato hidróxido de litio (0.26 g, 6.1 mmoles), agua (2 mL) en metanol (3 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3-fluoro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -3,3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (77 mg, 33%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H23F 2O3 (M+H) + : 383.4, observado: 383.2.
Ejemplo 77 N-{2- [3-Fluoro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -3 , 3-dimetil- 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina- 6 -carbonil} -metansulfonamida Una mezcla de ácido 2- [3-fluoro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -3,3 -dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (130 mg, 0.34 mmoles), clorhidrato de l-3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (98 mg, 0.51 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (62 mg, 0.51 mmoles), metansulfonamida (97 mg, 1.02 mmoles) en diclorometano (10 mL) se calentó a 65 °C por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó N-{2- [3-fluoro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil} -metansulfonamida (45 mg, 29%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C23H26F 3O4S (M+H) + : 460.5, observado: 460.2.
Ejemplo 78 éster metílico del ácido 2 - [3 - ( 1-Carboxi - 1-metil -etilamino) - fenil] - 6 -cloro- 3 , 3 -dimetil-1, 2,3,4- tetrahidro-quinolina- 8- carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-amino-5-cloro-benzoico (11.7 g, 63 mmoles) y 3 -bromo-benzaldehído (11.7 g, 63 mmoles) en etanol (200 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster metílico del ácido 2- { [1- (3-bromo-fenil) -metiliden] -amino} -5-cloro-benzoico (5.3 g, 24%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci5HuBrClN02 M+ : 353.6, observado: 353.6.
A una mezcla de éster metílico del ácido 2-{[l-(3-bromo-fenil) -metiliden] -amino} -5-cloro-benzoico (5.3 g, 15 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (0.93 g, 1.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (1.08 g, 15 mmoles) y agua (0.27 mL, 15 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2 - (3 -bromo- fenil ) -6 -cloro- -hidroxi -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (6.4 g, 100%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para Ci9Hi9BrClN03 M+: 424.7, observado: 408.0.
A una mezcla de éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -6-cloro-4-hidroxi-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolina- 8 -carboxílico (6.4 g, 15 mmoles) y trietilsilano (10 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (10 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL) , secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (5% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -6-cloro-3 , 3 -dimet il - 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (2.51 g, 41%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C19Hi9BrClN02 M+ : 408.7, observado: 408.8.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -6-cloro-3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (1.2 g, 2.94 mmoles) , ácido 2 -aminoisobutírico (1.20 g, 12 mmoles) , yoduro de cobre (I) (0.34 g, 1.76 mmoles) , clorhidrato de N , N-dimetilglicina (0.33 g, 2.35 mmoles) y carbonato de potasio (1.22, 8.82 mmoles) en DMSO (10 mL) se calentó por 4 horas a 120 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó éster metílico del ácido 2- [3- (1-carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -6 -cloro- 3 , 3-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinolina- 8-carboxílico (300 mg, 24%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H27CI 2O4 (M+H)+: 431.9, observado: 431.1.
Ejemplo 79 ácido 6 -Cloro- 3 , 3 -dimetil-2 - [3 - (1-metil- 1-metilcarbamoil- etilamino) -fenil] -1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinolina-8-carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-[3-(l- carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -6-cloro-3, 3-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (73 mg, 0.17 mmoles) , clorhidrato de l-3-dimetilaminopropil-3- et ilcarbodiimida (65 mg, 0.34 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (41.5 mg, 0.34 mmoles) , metanamina (0.26 mL, 0.52 mmoles) en tetrahidrofurano y trietilamina (34 mg, 0.34 mmoles) en dielorómetaño (10 mL) se agitó por 48 horas. La remoción del solvente proporcionó el producto crudo de éster metílico del ácido 6 -cloro- 3 , 3 -dimetil-2- [3- ( 1-metil - 1-metilcarbamoil - etilamino) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (75 mg, 100%) el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación: LC/MS m/e caled para C24H30CI 3O3 (M+H) + : 444.98, observado: 444.1.
Una mezcla de éster metílico del ácido 6-cloro-3,3- dimetil-2- [3- (1-metil-l-metilcarbamoil-etilamino) -fenil] - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (75 mg, 0.17 mmoles) , hidrato hidróxido de litio (71 mg, 1.7 mmoles) , agua (0.5 mL) en metanol (1 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó 6-cloro-3 , 3 -dimetil-2 - [3 - ( 1 -metil-1 -metilcarbamoil-etilamino) -fenil] -1,2,3 , 4 -tetrahidro-quinolina-8 -carboxilico ácido (24 mg, 33%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H28CI 3O3 (M+H) + : 430.95, observado: 430.1.
Ejemplo 80 ácido 2- [3- (1-Carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -6-cloro-3, 3- dimetil-1, 2,3, 4 - tetrahidro-quinolina- 8 -carboxilico Una mezcla de áster metílico del ácido 2- [3- (1-carboxi- 1-metil-etilamino) -fenil] -6 -cloro- 3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (100 mg, 0.23 mmoles) , hidrato hidróxido de litio (98 mg, 2.3 mmoles) , agua (0.5 mL) en metanol (1 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 trun x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2- [3- (1-carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -6 -cloro-3 , 3 -dimetil-1, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (24 mg, 25%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H25CI 2O4 (M+H) + : 417.91, observado: 417.0.
Ejemplo 81 ácido 2- [3- (4-Acetil-piperazin-l-il) -fenil] - 6 -cloro-3 , 3 - dimetil-1, 2,3,4- tetrahidro-quinolin- 8-carboxílico A una mezcla de éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil ) -6 -cloro-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (410 mg, 1 mmol) , acetato de paladio (6.73 mg, 0.03 mmoles) , carbonato de cesio (0.65 g, 2 mmoles) , xantphos (23 mg, 0.04 mmoles) y N-acetilpiperazina (192 mg, 1.5 mmoles) en tolueno (10 mL) se agitó a 120°C por 12 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 2 - [3 - (4 -acetil -piperazin-l-il) -fenil] -6 -cloro-3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (0.25 g, 54%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H30CIN3O3 M+ : 455.99, observado: 456.1.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2- [3- (4-acetil -piperazin-l-il) -fenil] -6 -cloro-3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (247 mg, 0.54 mmoles) , hidrato hidróxido de litio (230 mg, 5.4 mmoles), agua (1.0 mL) en metanol (2 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2 - [3 - (4 -acetil - piperazin-1-il) -fenil] -6 -cloro- 3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (62 mg, 26%) como un sólido blanco LC/MS m/e caled para C24H28CI 3O3 M+ : 441.96, observado: 442.0.
Ejemplo 82 ácido 6-Cloro-3,3-dimetil-2- [3- (4-o- tolil-piperazin-l-il) - fenil] -1,2,3, 4- tetrahidro-quinolin-8-carboxílico A una mezcla de éster metílico del ácido 2- (3-bromo- fenil ) -6 -cloro- 3 , 3 -dimetil-1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (410 mg, 1 mmol) , acetato de paladio (6.73 mg, 0.03 mmoles) , carbonato de cesio (0.65 g, 2 mmoles) , xantphos (23 mg, 0.04 mmoles) y clorhidrato de 1-(orto-tolil ) iperazina (320 mg, 1.5 mmoles) en tolueno (10 mL) se agitó a 120°C por 12 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 6-cloro-3 , 3-dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2, 3 , 4-tetrahidro-quinolina-8- carboxílico (0.36 g, 73%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C3oH34ClN302 M+ : 505.08, observado: 504.2.
Una mezcla de éster metílico del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (0.36 g, 0.73 mmoles) , hidrato hidróxido de litio (310 mg, 7.3 mmoles), agua (2.0 mL) en metanol (3 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 6 -cloro-3 , 3 -dimetil-2 - [3 - (4-o-tolil-piperazin-l-il) - fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (150 mg, 42%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C29H32Cl 302 M+ : 490.05, observado: 490.1.
Ejemplo 83 N- [2- (4 ' -terc-Butil-bifenil-3-il) -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinolina- 6 -carbonil] -metansulfonamida Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino- benzoico (16.5 g, 100 mmoles) y 3 -bromo-benzaldehído (18.5 g, 100 mmoles) en etanol (100 mL) se calentó a reflujo por 2 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4-{ [1- (3-bromo-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (20 g, 60%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci6Hi4Br 02 M+ : 332.2, observado: 332.0,334.0.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-{[l-(3-bromo-fenil) -metiliden] -amino} -benzoico (6.7 g, 20.1 mmoles) e hidrato triflato de iterbio(III) (1.25 g, 2.01 mmoles) en tetrahidrofurano seco (15 mL) a 25 °C se agregó isobutiraldehído (1.45 g, 20.1 mmoles) y agua (0.36 mL, 20.1 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - (3 -bromo-fenil ) -4 -hidroxi -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 - etrahidro-quinolin-6-carboxílico (8.12 g, 100%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C2oH22B 03 M+ : 404.3, observado: 404.0,406.0.
A una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -4 -hidroxi-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (8.12 g, 20.1 mmoles) y trietilsilano (10 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (10 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200- 300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (10% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2 - ( 3 -bromo- fenil ) -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (2.9 g, 37%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C2oH22BrN02 M+: 388.3, observado: 388.0,390.0.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.50 g, 1.29 mmoles) , ácido 4-terc-butilbencenborónico (0.46 g, 2.58 mmoles), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (91 mg, 0.13 mmoles) y carbonato de sodio 2M (1.3 mL, 2.6 mmoles) en dioxano (5 mL) se calentó por 3 horas a 120 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (10% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2- (4 ' -terc-butil-bifenil-3-il) -3 , 3 -dimetil-1, 2 ,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.28 g, 49%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C30H35NO2 (M+H) + : 442.6, observado: 442.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (41 -terc-butil-bifenil-3 -il ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (0.28 g, 0.63 mmoles) en metanol (7 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) , hidrato hidróxido de litio (0.27 g, 6.3 mmoles) en agua (0.5 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar ácido 2-(4'-terc-butil-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.18 g, 70%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C28H31NO2 (M+H) + : 414.6, observado: 414.1; Una mezcla de ácido 2- (41 -terc-butil-bifenil-3-il) - 3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico (90 mg, 0.22 mmoles), clorhidrato de 1-3 -dimetilaminopropil-3 -etilcarbodiimida (63 mg, 0.33 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (40 mg, 0.33 mmoles), metansulfonamida (63 mg, 0.66 mmoles) en diclorometano (10 mL) se sometió a reflujo por 12 horas.
La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó N- [2- (41 -terc-butil-bifenil-3-il) -3, 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -metansulfonamida (30 mg, 28%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C29H34N2O3S (M+H) + : 491.67, observado: 491.2.
Ejemplo 84 ácido 2 - (41 -Isopropoxi-bifenil-3 -il) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.43 g, 1.1 mmoles) , ácido 4 -isopropoxi-bencenborónico (0.40 g, 2.2 mmoles), cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (77 mg, 0.11 mmoles) y carbonato de sodio 2 M (1.6 mL, 3.2 mmoles) en dioxano (10 mL) se calentó por 3 horas a 120 °C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se trató con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (10% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2- (4 ' -isopropoxi-bifenil-3-il) -3 , -dimetil -1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (0.30 g, 62%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C29H33NO3 (M+H) + : 444.6, observado: 444.1.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(4'-isopropoxi-bifenil -3 - il ) -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.30 g, 0.68 mmoles) en metanol (2 mL) y tetrahidrofurano (15 mL) , hidrato hidróxido de litio (0.28 g, 6.8 mmoles) en agua (1.0 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró ín vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2 - (4 ' - isopropoxi -bifenil - 3 - il ) - 3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinol in- 6 - carboxí1 ico (0.18 g, 65%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C27H29 03 (M+H) + : 416.5, observado: 416.1.
Ejemplo 85 N- [2- (4' -Isopropoxi-bifenil-3-il) -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina- 6 -carbonil] -metans lfonamida Una mezcla de ácido 2- (4 ' -isopropoxi-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (90 mg, 0.22 mmoles) , clorhidrato de l-3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (63 mg, 0.33 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (40 mg, 0.33 mmoles), metansulfonamida (63 mg, 0.66 mmoles) en diclorometano (10 mL) se sometió a reflujo por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó N- [2- (4 ' -isopropoxi-bifenil-3-il) -3, 3-dimetil-1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -metansulfonamida (30 mg, 28%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C28H32 2O4S (M+H) + : 493.64, observado: 493.5.
Ejemplo 86 [2 - (41 -isopropoxi-bifenil-3 -il) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidro-q inolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico Una mezcla de ácido 2- (4 ' - isopropoxi-bifenil -3 - il ) -3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (90 mg, 0.22 mmoles) , clorhidrato de l-3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (63 mg, 0.33 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (40 mg, 0.33 mmoles), ciclopropan sulfonamida (80 mg, 0.66 mmoles) en diclorometano (10 mL) se sometió a reflujo por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó [2- (4 ' -isopropoxi-bifenil-3 -il) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida ácido ciclopropansulfónico (25 mg, 22%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C30H3 N2O4S (M+H) + : 519.68, observado: 519.4.
Ejemplo 87 ácido 2-{3- [4- (4-Cloro-fenil) -piperazin-l-il] -fenil}-3,3- dimetil-1, 2,3, 4 - tetrahidro-quinolin-6-carboxílico A una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (388 mg, 1 mmol) , acetato de paladio (6.73 mg, 0.03 mmoles) , carbonato de cesio (0.65 g, 2 mmoles), xantphos (23 mg, 0.04 mmoles) y clorhidrato de 1- (4-cloro-fenil) -piperazina (350 mg, 1.5 mmoles) en tolueno (10 mL) se agitó a 120°C por 12 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2 - { 3 - [4 - (4 -cloro- fenil ) -piperazin-l-il] -fenil}-3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.20 g, 40%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C30H34CIN3O2 + : 504.08, observado: 504.2.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-{3-[4-(4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -fenil } -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.20 g, 0.40 mmoles) , hidrato hidróxido de litio (167 mg, 4.0 mmoles), agua (0.5 mL) en metanol (1 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2 - { 3 - [4 - (4 -cloro- fenil ) -piperazin-l-il] -fenil } -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (100 mg, 53%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C2 BH30CI 3O2 M+ : 476.02, observado: 476.3.
Ejemplo 88 N- (2-{3- [4- (4-Cloro-fenil) -piperazin-l-il] -fenil}-3,3- dimetil-1, 2,3, 4 - tetrahidro-quinolina- 6 -carbonil) - metansulfonamida Una mezcla de ácido 2- {3- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -fenil } -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro- quinolin-6-carboxílico (100 mg, 0.21 mmoles) , clorhidrato de l-3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (60.5 mg, 0.32 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (39 mg, 0.32 mmoles), metansulfonamida (60 mg, 0.63 mmoles) en diclorometano (10 mL) se sometió a reflujo por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó N- ( 2 - { 3- [4 - (4 -cloro-fenil ) -piperazin-l-il] -fenil } -3 , 3 -dimetil-1,2,3, 4-tetrahidroquinolina-6-carbonil) -metansulfonamida (30 mg, 26%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C29H33CIN4O3S M+ : 553.13, observado: 553.2.
Ejemplo 89 ácido 2-{3-[4-(2,4 -Dimetil- fenil) -piperazin-l-il] - fenil} -3 , 3 - dimetil- 1, 2,3,4- tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico A una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (388 mg, 1 mmol) , acetato de paladio (6.73 mg, 0.03 mmoles), carbonato de cesio (0.65 g, 2 mmoles), xantphos (23 mg, 0.04 mmoles) y clorhidrato de 1- (2 , 4-dimetil-fenil) -piperazina (285 mg, 1.5 mmoles) en tolueno (10 mL) se agitó a 120°C por 12 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2- {3- [4- (2 , 4-dimetil-fenil) -piperazin-l-il] -fenil} -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.20 g, 40%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C32H39 302 (M+H) + : 498.7, observado: 498.9.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2 - { 3 - [4 - (2 , 4 -dimetil- fenil ) -piperazin-l-il] -fenil } -3 , 3 -dimetil - 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.20 g, 0.40 mmoles), hidróxido de litio hidrato (167 mg, 4.0 mmoles), agua (0.5 mL) en metanol (1 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 2 - { 3 - [4 - (2 , 4 -dimetil -fenil) -piperazin-l-il] -fenil} -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (150 mg, 80%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C30H35 3O2 (M+H) + : 470.6, observado: 470.4.
Ejemplo 90 N- (2 - {3 - [4 - (2, 4-Dimetil-fenil) -piperazin-l-il] - fenil} -3, 3- dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil) - metansulfonamida Una mezcla de ácido 2 - { 3 - [4- (2 , 4 -dimetil-fenil ) -piperazin-l-il] -fenil } -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (100 mg, 0.21 mmoles) , clorhidrato de l-3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (61 mg, 0.32 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (39 mg, 0.32 mmoles), metansulfonamida (60 mg, 0.63 mmoles) en diclorometano (10 mL) se sometió a reflujo por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó N- (2- { 3 - [4- (2 , -Dimetil-fenil) -piperazin- 1-il] -fenil } -3 , 3-dimetil - 1,2,3, 4tetrahidro-quinolina-6 -carbonil ) -metansulfonamida (34 mg, 30%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C3iH38 403S (M+H) + : 547.7, observado: 547.2.
Ejemplo 91 (2 -{3- [4- (2,4-dimetil-fenil) -piperazin- 1- il] -fenil} -3, 3- dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina- 6 -carbonil) -amida del ácido ciclopropansulfónico Una mezcla de ácido 2- {3- [4- (2 , 4-dimetil-fenil) -piperazin-1-il] -fenil} -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (100 mg, 0.21 mmoles) , clorhidrato de l-3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (61 mg, 0.32 mmoles), 4 -dimetilaminopiridina (39 mg, 0.32 mmoles), ciclopropan sulfonamida (76 mg, 0.63 mmoles) en diclorometano (10 mL) se sometió a reflujo por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó (2-{3 - [4- (2 , 4-dimetil-fenil) -piperazin- 1-il] -fenil } -3 , 3-dimetil-1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil) -amida del ácido ciclopropansulfónico (30 mg, 25%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C33H4oN03S (M+H) + : 573.8, observado: 573.3.
Ejemplo 92 ácido 6-Fluoro-3, 3-dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) - fenil] -1,2,3,4- tetrahidro-quinolin- 8- carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 2-amino-5-fluoro-benzoico (15 g, 89 mmoles) y 3-bromo- benzaldehído (16.4 g, 89 mmoles) en etanol (200 mL) se calentó a reflujo por 2 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster metílico del ácido 2- { [1- (3-bromo-fenil) -metiliden] -amino} -5-fluoro-benzoico (15.3 g, 52%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C15HnBrFN02 M+ : 336.2, observado: 336.2.
A una mezcla de éster metílico del ácido 2-{[l-(3-bromo-fenil) -metiliden] -amino} -5-fluoro-benzoico (50 g, 59.8 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (3.7 g, 5.95 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (4.3 g, 59.5 mmoles) y agua (1.1 mL, 59.5 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 5 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2- (3 -bromo- fenil) - 6 -fluoro- -hidroxi -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (24.3 g, 100%) como un aceite ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C19HigBrFN03 M+ : 408.3, observado: 408.1.
A una mezcla de éster metílico del ácido 2- (3-bromo- fenil) -6 -fluoro-4 -hidroxi -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico (24.3 g, 59.5 mmoles) y trietilsilano (20 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (20 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (5% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil ) -6 -fluoro-3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 - tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (10 g, 43%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci9Hi9BrFN02 M+ : 392.3, observado: 391.9,393.9.
A una mezcla de éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil ) -6 -fluoro-3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (1.0 g, 2.6 mmoles) , acetato de paladio (17.5 mg, 0.078 mmoles), carbonato de cesio (1.7 g, 5.2 mmoles), xantphos (60.2 mg, 0.10 mmoles) y clorhidrato de 1- (orto-tolil) piperazina (830 mg, 3.9 mmoles) en tolueno (30 mL) se agitó a 120°C por 12 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 6-fluoro-3 , 3 -dimetil -2 - [3 - (4 -o-tolil-piperazin-1- il ) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (0.80 g, 63%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C30H34F 3O2 (M+H) + : 488.6, observado: 488.3.
Una mezcla de éster metílico del ácido 6-fluoro-3, 3 -dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina- 8 -carboxílico (0.80 g, 1.64 mmoles), hidrato hidróxido de litio (690 mg, 16.4 mmoles), agua (1.0 mL) en metanol (5 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 6 -fluoro-3 , 3 -dimetil -2 - [3 -(4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (400 mg, 52%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C29H32F 302 (M+H) + : 474.6, observado: 474.3.
Ejemplo 93 N- (6-Cloro-2-{3- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -fenil}- 3 , 3 -dimetil-1, 2,3,4- tetrahidro-quinolina- 8-carbonil) - metansulfonamida A una mezcla de éster metílico del ácido 2- (3-bromo- fenil) -6 -cloro-3 , 3 -dimetil-1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (410 mg, 1 mmol) , acetato de paladio (6.73 mg, 0.03 mmoles) , carbonato de cesio (0.65 g, 2 mmoles) , xantphos (23 mg, 0.04 mmoles) y clorhidrato de 1- (4-cloro-fenil) iperazina (350 mg, 1.5 mmoles) en tolueno (10 mL) se agitó a 120°C por 12 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 6-cloro-2- (3- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-1-il] -fenil } -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico (0.13 g, 25%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C29H31CI2 3O2 M+ : 524.5, observado: 524.0.
Una mezcla de éster metílico del ácido 6-cloro-2- {3 - [4- (4-cloro-fenil) -piperazin- 1- il] -fenil} -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (0.13 g, 0.25 mmoles), hidrato hidróxido de litio (104 mg, 2.5 mmoles), agua (0.5 mL) en metanol (1 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró i vacuo para proporcionar un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 6-cloro-2- {3- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -fenil} -3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (100 mg, 80%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C28H29CI2 3O2 M+: 510.5, observado: 510.0; Una mezcla de ácido 2 - { 3 - [4 - (4 -cloro- fenil ) -piperazin-l-il] -fenil } -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (100 mg, 0.2 mmoles) , clorhidrato de l-3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida (56 mg, 0.3 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (37 mg, 0.3 mmoles), metansulfonamida (57 mg, 0.6 mmoles) en diclorometano (10 mL) se sometió a reflujo por 12 horas. La remoción del solvente proporcionó un residuo aceitoso. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó N- (6-cloro-2- { 3- [4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -fenil } -3,3-dimetil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolina- 8-carbonil) -metansulfonamida (44 mg, 37%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C29H32CI2N4O3S (M+H) + : 588.6, observado: 589.2.
Ejemplo 94 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - [3- (4 -o- olil-piperazin- 1-il) -fenil] - 1,2,3 , 4 -tetrahidro-quinolina- 8-carboxílico A una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3-bromo- fenil) -6-cloro-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (410 mg, 1 mmol) , acetato de paladio (6.73 mg, 0.03 mmoles) , carbonato de cesio (0.65 g, 2 mmoles) , xantphos (23 mg, 0.04 mmoles) y clorhidrato de 1- (orto-tolil) iperazina (320 mg, 1.5 mmoles) en tolueno (10 mL) se agitó a 120°C por 12 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación en cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (20% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 3 , 3 -dimetil -2 - [3 - (4 -o-tolil -piperazin- 1-il) -fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidro-quinolina- 8-carboxílico (0.10 g, 21%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C3oH35 302 (M+H)+: 470.6, observado: 470.6.
Una mezcla de éster metílico del ácido 3,3-dimetil- 2- [3- (4 -o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3 , 4 -tetrahidro-quinolin-8-carboxílico (0.10 g, 0.21 mmoles), hidrato hidróxido de litio (88 mg, 2.1 mmoles), agua (0.5 mL) en metanol (1 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) se agitó a 60°C por 12 h. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar un residuo aceitoso .
La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mra, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de ácido fórmico en agua) proporcionó ácido 3 , 3 -dimetil -2 - [3 - (4 -o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3 , 4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (30 mg, 31%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C29H33 3O2 (M+H) + : 456.6, observado: 456.3.
Ejemplo 95 ácido 6 -Cloro-3 , 3 -dimetil -2 - (3 -morfolin-4 -il- fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-5-carboxílico A una solución agitada de ácido 5-amino-2 benzoico (50 g, 291 mmoles) en metanol (300 mL) se cloruro de tionilo (45 mL, 605 ramoles) por goteo a 0°C. Entonces la mezcla solución se sometió a reflujo por 12 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 5 -amino-2 -cloro-benzoico (54 g, cuant . ) como un sólido blanco pálido: LC/MS m/e caled para C8H8C1N02 (M+H) + : 186.61, observado: 185.9.
Una solución mezclada de éster metílico del ácido 5-amino-2-cloro-benzoico (21 g, 113.2 mmoles) , 3-bromo-benzaldehído (21 g, 113.2 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (431mg, 2.2 mmoles) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo por 12 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster metílico del ácido 5- [ (3-bromo-benciliden) -amino] -2-cloro-benzoico (39.8g, cuant.) como un sólido blanco pálido: MS caled. para Ci5HnBrClN02 353.62, obsd. (ESI+ ) [ (M+H) +] 351.9 y 353.9.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 5 -[( 3 -bromo-benciliden) -amino] - 2 -cloro-benzoico (39.8 g, 113.2 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (10.5 g, 16.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (10.4 mL, 113.2 mmoles) y agua (2.1 mL, 113.2 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2- ( 3 -bromo- fenil ) -6-cloro-4 -hidroxi-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (48 g, cuant . ) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para Ci9Hi9BrClN03 (M+H)+: 425.73, observado: 405.9 y 407.9.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -6-cloro-4-hidroxi-3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-5 -carboxílico (48 g, 113.2 mmoles) y trietilsilano (60 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (30 mL) por goteo. La solución de mezcla resultante se agitó a 25°C por 3 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2 - (3 -bromo-fenil ) -6 -cloro-3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (15 g, 32.6%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci9Hi9BrClN02 (M+H)+: 409.73, observado: 407.9 y 409.9.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -6 -cloro-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-5 -carboxílico (1.2 g, 2.94 mmoles) , morfolina (1.3 mL, 14.7 mmoles) , yoduro de cobre(I) (140 mg, 0.7 mmoles), clorhidrato de N, -dimetilglicina (206 mg, 1.5 mmoles) y carbonato de potasio (1.2 g, 8.8 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (15 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 6 -cloro-3 , 3 -dimetil-2 - (3 -morfolin-4 - il-fenil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (973 mg, 80%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C23H27CIN2O3 (M+H)+: 415.94, observado: 415.1.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 6-cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (200 mg, 0.5 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (5.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (180 mg, 90%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C22H25CIN2O3 (M+H) + : 401.91, observado: 401.1.
Ejemplo 96 N-{3, 3-Dimetil-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3,4- tetrahidro-quinolin- 6-carboni1} -metansulfonamida A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (187 mg, 4.7 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó metansulfonamida (451 mg, 4.8 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25 °C por 1 h. Una solución de ácido 3 , 3-dimetil-2 - [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (180 mg, 0.47 mmoles) y 1.1 ' -carbonildiimidazol (155 mg, 1.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.0 raL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- {3 , 3-dimetil-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil } -metansulfonamida (68 mg, 32%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H32 4O3S (M+H) + : 457.61, observado: 456.9.
Ejemplo 97 [3 , 3 -dimetil-2- (3-piperazin-l-il-fenil) -1, 2 , 3 , 4- tetrahidro- quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (196 mg, 4.9 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (605 mg, 5.0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 3 , 3-dimetil-2- (3-piperazin-l-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (180 mg, 0.5 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (162 mg, 1.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70 °C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó [3 , 3-dimetil-2- (3-piperazin-l-il-fenil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida ácido ciclopropansulfónico (74 mg, 32%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C25H32 4O3S (M+H) + : 469.61, observado: 469.0.
Ejemplo 98 [3,3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1, 2, 3, 4 - tetrahidro- quinolin- 6 -carbonil] -amida del ácido etansulfónico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (745 mg, 18.6 mmoles) en N, -dimetilformamida (2.5 mL) se agregó etansulfonamida (2.3 g, 19 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 3 , 3-dimetil-2- (3 -morfolin-4 - il-fenil ) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (690 mg, 1.9 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (650 mg, 3.8 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70 °C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de etansulfonamida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 rara x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó [3 , 3 -dimetil-2 - (3 -morfolin-4 - il - fenil ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido etansulfónico (347 mg, 40%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H31 3O4S (M+H) + : 458.61, observado: 458.0.
Ejemplo 99 ácido 3, 3 -Dimetil-2 - [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] - 1,2,3, 4- tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (33 g, 200 mmoles), 3 -bromo-benzaldehído (25.7 mL, 220 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (760 mg, 4 mmoles) en tolueno (600 mL) se calentó a reflujo por 12 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4-[(3-bromo-benciliden) -amino] -benzoico (34 g, 51%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C16H1 BrN02 (M+H) + : 333.20, observado: 332.0 y 334.0.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-[(3-bromo-benciliden) -amino] -benzoico (29 g, 87 mmoles) e hidrato triflato de iterbio(III) (5.4 g, 8.7 mmoles) en tetrahidrofurano seco (200 mL) a 25°C se agregó Isobutiraldehído (8.8 mL, 96 mmoles) y agua (1.6 mL, 87 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- (3 -bromo-fenil) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (30 g, 85%) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C2oH22BrN03 (M+H)+: 405.31, observado: 386.0 y 388.0.
A una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (30 g, 74 mmoles) y trietilsilano (50 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (15 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 4 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (15 g, 78%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C2oH22BrN02 (M+H) + : 389.31, observado: 388.0 y 390.0.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (4.0 g, 10.3 mmoles) , 1 -metil -piperazina (3.5 mL, 30.9 mmoles) , yoduro de cobre(I) (785 mg, 4.1 mmoles), Clorhidrato de N,N-dime ilglicina (1.2 g, 8.2 mmoles) y carbonato de potasio (6.1 g, 44.1 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (30 mL) se agitó a 120°C por 16 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (4-me il-piperazin-l-il) -fenil] - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.4 g, 80%) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C25H33N3O2 (M+H) + : 408.56, observado: 408.2.
A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.0 g, 2.5 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (6.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70 °C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (840 mg, 90%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H29N3O2 (M+H)+: 380.51, observado: 380.0.
Ejemplo 100 ácido 6-Cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina- 8 -carboxilico una solución agitada de ácido 2-amino-5-cloro benzoico (50 g, 291 mmoles) en metanol (300 mL) se agregó cloruro de tionilo (45 mL, 605 mmoles) por goteo a 0°C. Entonces la mezcla solución se sometió a reflujo por 12 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2 -amino-5 -cloróbenzoico (54 g, cuant . ) como un sólido blanco pálido: LC/MS m/e caled para C8H8ClN02 (M+H)+: 186.61, observado: 185.9.
Una solución mezclada de éster metílico del ácido 2-amino-5-cloro-benzoico (21 g, 113.2 mmoles), 3-bromo-benzaldehído (21 g, 113.2 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (431mg, 2.2 mmoles) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo por 12 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster metílico del ácido 2- [ (3 -bromo-benciliden) -amino] -5-cloro-benzoico (39.8g, cuant.) como un sólido blanco pálido: MS caled. para C15HiiBrClN02 353.62, obsd. (ESI+) [(M+H)+] 351.9 y 353.9.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 2- [ ( 3 -bromo-benciliden) -amino] -5-cloro-benzoico (39.8 g, 113.2 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (10.5 g, 16.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (10.4 mL, 113.2 mmoles) y agua (2.1 mL, 113.2 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -6-cloro-4 -hidroxi-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (48 g, cuant . ) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para Ci9Hi9BrClN03 (M+H)+: 425.73, observado: 405.9 y 407.9.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 2 - (3 -bromo-fenil ) -6 -cloro-4-hidroxi-3 , -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina- 8-carboxílico (48 g, 113.2 mmoles) y trietilsilano (60 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (30 mL) por goteo. La solución de mezcla resultante se agitó a 25°C por 3 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2 - (3 -bromo- fenil ) -6-cloro-3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (23.1 g, 50%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C19H19BrClN02 (M+H) + : 409.73, observado: 407.9 y 409.9.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) - 6 -cloro- 3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (5.6 g, 13.7 mmoles) , morfolina (12 mL, 137 mmoles) , yoduro de cobre(I) (1.1 g, 5.4 mmoles), Clorhidrato de N, N-dimetilglicina (1.5 g, 10.9 mmoles) y carbonato de potasio (5.7 g, 41.1 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (35 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 6 -cloro- 3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (4.5 g, 80%) como un sólido amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C23H27CIN2O3 (M+H)+: 415.94, observado: 415.1.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 6-cloro-3 , 3-dimetil-2- ( 3 -morfolin-4 - il - fenil ) -1, 2 , 3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (400 mg, 1.0 mmol) en metanol (15.0 mL) y tetrahidrofurano (15.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (360 mg, 90%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C22H25C1N203 (M+H) + : 401.91, observado: 401.1.
E emplo 101 [6-cloro-3 , 3-dimetil-2- (3 -morfolin-4 - il - fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-8-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (294 mg, 7.4 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (908 mg, 7.5 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 6-cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolina- 8 -carboxílico (300 mg, 0.75 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (244 mg, 1.5 mmoles) en N, -dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó [6 -cloro-3 , 3 -dimetil-2 - ( 3 -morfolin-4-il-fenil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-quinolina-8-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (113 mg, 30%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H30CI 3O4S (M+H)+: 505.05, observado: 504.0.
Ejemplo 102 ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3-piperazin-l-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (4.0 g, 10.3 mmoles), piperazina (4.5 g, 51.6 mmoles), yoduro de cobre(I) (785 mg, 4.1 mmoles), Clorhidrato de N,N- dimetilglicina (1.2 g, 8.2 mmoles) y carbonato de potasio (4.3 g, 30.9 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (20 inL) se agitó a 120°C por 16 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3 -dimetil-2 - (3-piperazin-l- il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.2 g, 80%) como un sólido ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C24H31 302 (M+H)+: 394.53, observado: 394.1.
A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 3 , 3 -dimetil-2 - ( 3-piperazin- 1- il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.0 g, 2.5 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (6.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 3 , 3 -dimetil-2- (3 -piperazin- 1- il - fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (820 mg, 90%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H27N302 (M+H) + : 366.48, observado: 366.0.
Ejemplo 103 N- [3 , 3 -Dimetil-2 - (3-piperazin-l-il-fenil) -1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro- quinolina-6-carbonil] -metansulfonamida A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (196 mg, 4.9 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó metansulfonamida (475 mg, 5 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 3 , 3 -dimetil-2- (3-piperazin-l-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (180 mg, 0.5 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (162 mg, 1.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 mL) se agitó a 70 °C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y uv 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- [3 , 3-dimetil-2- (3-piperazin-l-il-fenil) - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -metansulfonamida (66 mg, 30%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H30N4O3S (M+H) + : 443.58, observado: 442.9.
Ejemplo 104 N- [6-Cloro-3,3-dimetil-2- (3 -morfolin-4 - il - fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina- 8 -carbonil] -metansulfonamida A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (294 mg, 7.4 mmoles) en N, -dimetilformamida (2.5 mL) se agregó metansulfonamida (713 mg, 7.5 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 6 -cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (300 mg, 0.75 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (244 mg, 1.5 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- [6 -cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-8-carbonil] -metansulfonamida (107 mg, 30%) como un sólido blanco: LC/ S m/e caled para C25H30CIN3O4S (M+H) + : 505.05, observado: 504.0.
Ejemplo 105 {2- [3- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina-6-carbonil}-amida del ácido ciclopropansulfónico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (149 mg, 3.7 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (460 mg, 3.8 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- [3- (2 , 6-dimetil-morfolin-4 - il ) -fenil] -3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (150 mg, 0.38 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (125 mg, 0.76 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó {2- [3- (2 , 6-dimetil-morfolin-4- il ) -fenil] -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-6-carbonil} -amida del ácido ciclopropansulfónico (56 mg, 30%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C27H35N3O4S (M+H) + : 498.66, observado: 498.0.
Ejemplo 106 ácido 2- [3- (2, 6-Dimetil-morfolin-4-il) -fenil] -3 , 3-dimetil- 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (4.0 g, 10.3 mmoles) , 2 , 6-dimetil-morfolina (6.4 mL, 51.6 mmoles) , yoduro de cobre(I) (785 mg, 4.1 mmoles), Clorhidrato de N, N-dimetilglicina (1.2 g, 8.2 mmoles) y carbonato de potasio (4.3 g, 30.9 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (20 mL) se agitó a 120°C por 16 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- [3- (2 , 6-dimetil-morfolin-4-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.5 g, 80%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C26H34 2O3 (M+H) + : 423.57, observado: 423.0.
A una solución de mezcla agitada de áster etílico del ácido 2 - [3 - (2 , 6 -dimetil -morfolin-4- il ) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (0.9 g, 2.1 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (6.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 rara x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2- [3- (2,6-dimetil-morfolin-4-il) -fenil] -3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (745 mg, 90%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H30 2O3 (M+H) + : 395.52, observado: 395.0.
Ejemplo 107 (3-Hidroxi-3-metil-pirrolidin-l-il) - [2- (3 -metoxi- fenil) -3,3- dimetil-1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-il] -metanona Una solución mezclada de éster metílico del ácido 4 -amino-benzoico (10.0 g, 66.2 mmoles) , 3-metoxi-benzaldehído (10.1 g, 72.7 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (225 mg, 1.32 mmoles) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo por 12 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente . El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster metílico del ácido 4- [ (3-metoxi-benciliden) -amino] -benzoico (17.8g, cuant.) como un sólido blanco pálido: MS caled, para C16Hi5N03 (M+H) + :270.3, obsd. (ESP) [ (M+H) +] 270.1.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 4- [ (3 -metoxi-benciliden) -amino] -benzoico (2.7 g, 10.0 mmoles) e hidrato triflato de iterbio(III) (620.3 mg, 1.0 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (0.93 mL, 10.2 mmoles) y agua (0.2 mL, 10.2 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 4-hidroxi-2- (3-metoxi-fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.4 g, cuant . ) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C20H23 O4 (M+H) + : 342.41, observado: 324.2 y 342.2.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 4 -hidroxi-2 - (3 -metoxi - fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (3.4 g, 10.2 mmoles) y trietilsilano (6.0 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (3.0 mL) por goteo. La solución de mezcla resultante se agitó a 25 °C por 3 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2- ( 3 -metoxi -fenil ) -3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.6 g, 50%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C20H23 O3 (M+H) + : 326.41, observado: 326.2.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 2- (3 -metoxi-fenil ) -3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.5, 4.6 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (5.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2- (3-metoxi-fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-S-carboxílico (1.2 g, 90%) como una espuma blanca: LC/MS m/e caled para Ci9H2iN03 (M+H)+: 312.38, observado: 312.2.
A una solución agitada de ácido 2- (3-metoxi-fenil) - 3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxí1ico (100 mg, 0.32 mmoles) , metanaminio hexafluorofosfato de 2-(lH-7-azabenzotriazol-l-il) -1 , 1, 3 , 3 -tetrametil uronio (HATU) (243 mg, 0.64 mmoles) y trietil amina (0.36 mL, 1.28 mmoles) en diclorometano se agregó 3-metil- pirrolidin-3 -ol (66 mg, 0.38 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó (3 -hidroxi-3 -metil-pirrolidin- 1-il ) - [2 - ( 3 -metoxi-fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il] -metanona (63 rag, 50%) como una espuma blanca: LC/MS m/e caled para C24H30 2O3 (M+H) + : 395.52, observado: 395.2.
Ejemplo 108 ácido 3,3 -Dimetil-2 -piridin-3 -il-l, 2,3, 4 - tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (33 g, 200 mmoles) , piridin-3 -carbaldehído (24.0 g, 220 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (760 mg, 4 mmoles) en tolueno (600 mL) se calentó a reflujo por 12 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4 -[ (piridin-3 -ilmetilen) -amino] -benzoico (51 g, cuant . ) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C15H14N2O2 (M+H) + : 255.29, observado: 255.4.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4- [ (piridin-3 - ilmetilen) -amino] -benzoico (51 g, 200 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (12.4 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano seco (200 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (18.2 mL, 200 mmoles) y agua (3.6 mL, 200 ramoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 4-hidroxi-3, 3 -dimetil-2 -piridin-3 - il-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (65.2 g, cuant . ) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C19H22N2O3 (M+H) + : 327.40, observado: 309.0.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-hidroxi-3, 3-dimetil-2-piridin-3-il-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (62.5 g, 200 mmoles) y trietilsilano (50 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (25 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 4 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3 -dimetil-2 -piridin-3 - il - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (15 g, 24%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C19H22 202 (M+H) + : 311.40, observado: 311.1.
A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (2.3 g, 7.5 mmoles) en metanol (15.0 mL) y tetrahidrofurano (16.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 3 , 3-dimetil-2-piridin-3 -il- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (1.9 g, 90%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci7Hi8 202 (M+H)+: 283.35, observado: 283.1.
Ejemplo 109 ácido 2- (4* -Cloro-bifenil-3 -il) -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinolin- 6-carboxílico A una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (4.0 g, 10.3 mmoles) , ácido 4 -clorofenilborónico (2.1 g, 13.4 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) (1.2 g, 1.1 mmoles) en dioxano (10 mL) se agregó solución de carbonato de sodio 2M en agua (10 mL, 20 mmoles) . La mezcla resultante se sometió a irradiación por microondas por 60 min a 110 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mL X 2) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (10% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2- (4 ' -cloro-bifenil-3-il) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.4g, 80 %) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C26H26C1N02 (M+H) + : 420.96, observado: 420.5.
A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 2- (4 ' -cloro-bifenil-3-il) -3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.5 g, 3.6 mmoles) en metanol (15.0 mL) y tetrahidrofurano (16.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70 °C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2- (41 -cloro-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-1, 2, 3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.3 g, 90%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H22 I O2 (M+H)+: 392.9, observado: 392.2.
Ejemplo 110 N-{3, 3-Dimetil-2- [3- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina- 6 -carbonil} -metansulfonamida A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 2 - (3 -bromo-fenil) -3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (15 g, 38.7 mmoles) en metanol (50.0 mL) y tetrahidrofurano (50.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (8.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar ácido 2 - ( 3 -bromo- fenil ) - 3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (12.5 g, 90%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para Ci8Hi8BrN02 (M+H)+: 361.25, observado: 360.0 y 362.0.
Una mezcla de ácido 2- (3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (600 mg, 1.7 mmoles) , oxazolidin-2-ona (322 mg, 2.5 mmoles) , yoduro de cobre(I) (96 mg, 0.5 mmoles) , Clorhidrato de N,N-dimetilglicina (140 mg, 1.0 mmol) y carbonato de potasio (923 mg, 6.7 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 3 , 3 -dimetil-2 - [3 - (2-oxo-oxazolidin-3 - il ) -fenil] -1,2,3, 4 - etrahidro-quinolin-6-carboxílico (498 mg, 80%) como un sólido blanco : LC/MS m/e caled para C21H22 2O4 (M+H) + : 367.42, observado: 367.1.
A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (106 mg, 2.6 mmoles) en N, N-dimet ilformamida (2.5 mL) se agregó metansulfonamida (257 mg, 2.7 mmoles) a temperatura ambiente.
La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (2 -oxo-oxazolidin-3 - il ) -fenil] - 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (100 mg, 0.27 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (87 mg, 0.55 mmoles) en N, -dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70 °C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- { 3 , 3 -dimetil -2 - [3 - (2 -oxo-oxazolidin-3 - il ) - fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil } - metansulfonamida (24 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H25 3O5S (M+H) + : 444.53, observado: 444.1.
Ejemplo 111 ácido 8 -Cloro-3 , 3 -dimetil -2- (3 -morfolin-4 -il- fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-5-carboxílico A una solución agitada de ácido 3 -amino-4 -cloro- benzoico (50 g, 291 mmoles) en metanol (300 mL) se agregó cloruro de tionilo (45 mL, 605 mmoles) por goteo a 0°C.
Entonces la mezcla solución se sometió a reflujo por 12 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 3 -amino-4 -cloro-benzoico (54 g, cuant . ) como un sólido blanco pálido: LC/MS m/e caled para C8HBC1N02 (M+H) + : 186.61, observado: 185.9.
Una solución mezclada de éster metílico del ácido 3 -amino-4 -cloro-benzoico (21 g, 113.2 mmoles) , 3-bromo-benzaldehído (21 g, 113.2 mmoles) y ácido p- toluensulfónico (431mg, 2.2 mmoles) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo por 12 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster metílico del ácido 3 -[ (3 -bromo-benciliden) -amino] -4 -cloro-benzoico (39.8g, cuant.) como un sólido blanco pálido: MS caled. para Ci5HnBrClN02 353.62, obsd. (ESI+ ) t(M+H)+] 351.9 y 353.9.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 3- [ (3 -bromo-benciliden) -amino] -4-cloro-benzoico (39.8 g, 113.2 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (10.5 g, 16.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (10.4 mL, 113.2 mmoles) y agua (2.1 mL, 113.2 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 raL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -8-cloro-4 -hidroxi -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-5 -carboxílico (48 g, cuant . ) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para Ci9Hi9BrClN03 (M+H)+: 425.73, observado: 405.9 y 407.9.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -8-cloro-4-hidroxi-3 , 3-dimetil-1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (48 g, 113.2 mmoles) y trietilsilano (60 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (30 mL) por goteo. La solución de mezcla resultante se agitó a 25°C por 3 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2 - ( 3 -bromo-fenil) -8 -cloro-3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (23.1 g, 50%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci9Hi9BrClN02 (M+H) + : 409.73, observado: 407.9 y 409.9.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -8-cloro-3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (1.2 g, 2.94 mmoles) , morfolina (1.3 mL, 14.7 mmoles), yoduro de cobre(I) (140 mg, 0.7 mmoles), Clorhidrato de N, -dimetilglicina (206 mg, 1.5 mmoles) y carbonato de potasio (1.2 g, 8.8 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (15 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 8-cloro-3 , 3 -dimetil -2 - (3 -morfolin-4 -il- fenil ) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (973 mg, 80%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C23H27CI 2O3 (M+H)+: 415.94, observado: 415.1.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 8-cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (200 mg, 0.5 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (5.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 8-cloro-3,3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (180 mg, 90%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C22H25CI 2O3 (M+H) + : 401.91, observado: 401.1.
Ejemplo 112 ácido 8-Cloro-3, 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolin- 6 -carboxilico A una solución agitada de ácido 4-amino-3-cloro-benzoico (50 g, 291 mmoles) en metanol (300 mL) se agregó cloruro de tionilo (45 mL, 605 mmoles) por goteo a 0 °C. Entonces la mezcla solución se sometió a reflujo por 12 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 4 -amino-3 -cloro-benzoico (54 g, cuant . ) como un sólido blanco pálido: LC/MS m/e caled para C8H8C1N02 (M+H) + : 186.61, observado: 185.9.
Una solución mezclada de éster metílico del ácido 4-amino-3-cloro-benzoico (21 g, 113.2 mmoles) , 3-bromo-benzaldehído (21 g, 113.2 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (431mg, 2.2 mmoles) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo por 12 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster metílico del ácido 4 -[( 3 -bromo-benciliden) -amino] -3 -cloro-benzoico (39.8 g, cuant.) como un sólido blanco pálido: MS caled, para C15H11BrClN02 353.62, obsd. (ESP) [ (M+H) +] 351.9 y 353.9.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 4- [ (3-bromo-benciliden) -amino] -3 -cloro-benzoico (39.8 g, 113.2 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (10.5 g, 16.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (10.4 mL, 113.2 mmoles) y agua (2.1 mL, 113.2 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -8-cloro-4-hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (48 g, cuant . ) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para Ci9Hi9BrClN03 (M+H)+: 425.73, observado: 405.9 y 407.9.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -8-cloro-4-hidroxi-3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (48 g, 113.2 mmoles) y trietilsilano (60 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (30 mL) por goteo. La solución de mezcla resultante se agitó a 25°C por 3 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2-(3-bromo- fenil) -8-cloro-3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (23.1 g, 50%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci9Hi9BrClN02 (M+H) + : 409.73, observado: 407.9 y 409.9.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -8-cloro-3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.2 g, 2.94 mmoles) , morfolina (1.3 mL, 14.7 mmoles) , yoduro de cobre(I) (140 mg, 0.7 mmoles), Clorhidrato de N, N-dimetilglicina (206 mg, 1.5 mmoles) y carbonato de potasio (1.2 g, 8.8 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (15 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 8-cloro-3 , 3-dimetil-2- (3 -morfolin-4 - il- fenil ) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (973 mg, 80%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional : LC/MS m/e caled para C23H27CI 2O3 (M+H)+: 415.94, observado: 415.1.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 8-cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (700 mg, 1.8 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (5.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 8-cloro-3,3-dimetil-2- ( 3 -morfolin- - il - fenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (630 mg, 90%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para 022?25?? 203 (M+H) + : 401.91, observado: 401.1.
Ejemplo 113 ácido 2 - (3 -Cloro- 4 - fluoro-fenil) -3 , 3 -dimetil- 1, 2,3,4- tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una solución mezclada de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (16.5 g, 100 mmoles) , 3-cloro-4-fluoro-benzaldehído (16.1 g, 100 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (384 mg, 2.0 mmoles) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo por 12 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4- [ (3-cloro-4-fluoro-benciliden) -amino] -benzoico (30.8g, cuant . ) como un sólido blanco pálido: MS caled, para CI6HI3C1FN02 306.74, obsd. (ESP) [(M+H)+] 306.1.
A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 4 -[(3 -cloro-4 -fluoro-benciliden) -amino] -benzoico (3.1 g, 10.2 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (944 mg, 1.5 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (0.93 mL, 10.2 mmoles) y agua (0.2 mL, 10.2 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - (3 -cloro-4 -fluoro-fenil ) -4 -hidroxi -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico (3.8 g, cuant . ) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C20H21CIF O3 (M+H) + : 378.85, observado: 360.1 y 378.1.
A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 2 - (3 -cloro-4 -fluoro-fenil ) -4 -hidroxi-3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico (3.8 g, 10.2 mmoles) y trietilsilano (6.0 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (3.0 mL) por goteo. La solución de mezcla resultante se agitó a 25°C por 3 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- (3-cloro-4 -fluoro-fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.8 g, 50%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C20H21CIF O2 (M+H) + : 362.85, observado: 362.2.
A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.0, 2.8 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (5.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -3 , 3-dimetil-1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (840 mg, 90%) como una espuma blanca: LC/MS m/e caled para Ci8H17ClFN02 (M+H) + : 334.79, observado: 334.1.
Ejemplo 114 [3, 3-dimetil-2- (5-morfolin-4-il-piridin-3 -il) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (16.5 g, 100 mmoles) , 5-bromo-piridin-3-carbaldehído (18.6 g, 100 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (380 mg, 2 mmoles) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo por 12 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4- [ (5-bromo-piridin-3-ilmetilen) -amino] -benzoico (33.8 g, cuant . ) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para Ci5H15Br 202 (M+H) + : 334.19, observado: 332.9 y 335.0.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-[(5-bromo-piridin-3-ilmetilen) -amino] -benzoico (33.8 g, 100 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (6.2 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) a 25 °C se agregó isobutiraldehído (9.2 mL, 100 mmoles) y agua (1.8 mL, 100 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- (5-bromo-piridin-3-il) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (42.2 g, cuant . ) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C19H2iBr 203 (M+H) + : 406.29, observado: 405.0 y 406.9.
A una mezcla de éster etílico del ácido 2- (5-bromo-piridin-3 -il) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (42.2 g, 100 inmoles) y trietilsilano (30 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (15 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 4 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- (5-bromo-piridin-3 -il) - 3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (11 g, 28.3%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci9H2iBr 202 (M+H)+: 390.40, observado: 389.0 y 391.0.
Una mezcla de éster etílico del ácido 2-(5-bromo-piridin-3 -il) -3,3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (8.5 g, 21.94 mmoles) , morfolina (19.1 mL, 219.3 mmoles) , yoduro de cobre(I) (1.7 g, 8.8 mmoles) , Clorhidrato de N, N-dimetilglicina (2.5 g, 17.5 mmoles) y carbonato de potasio (9.1 g, 65.8 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (35 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3-dimetil-2- (5-morfolin-4-il-piridin-3- il) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.5 g, 40.4%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C23H29N3O3 (M+H) + : 396.53, observado: 396.1.
A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 3 , 3 -dimetil-2 - (5-morfolin-4 - il-piridin-3 - il ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (2.5 g, 6.5 mmoles) en metanol (15.0 mL) y tetrahidrofurano (16.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 rara x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 3 , 3-dimetil-2-( 5 -morfolin-4 - il-piridin-3 - il ) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico (2.1 g, 90%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C21H25 3O3 (M+H) + : 368.45, observado: 368.1.
A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (535 mg, 13.7 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (1.65 g, 13.8 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 3 , 3-dimetil-2- (5-morfolin-4-il-piridin-3-il) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (500 mg, 1.38 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (442 mg, 2.76 mmoles) en N,N- dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70 °C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó [3 , 3-dimetil-2- (5-morfolin-4-il-piridin-3-il) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (256 mg, 40%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H30N4O4S (M+H) + : 471.6, observado: 471.1.
Ejemplo 115 N- [8-Cloro-3,3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina- 6 -carbonil] -metansulfonamida A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (118 mg, 2.9 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó metansulfonamida (285 mg, 3.0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25 °C por 1 h. Una solución de ácido 8-cloro-3 , 3 -dimetil -2 - (3 -morfolin-4 - il-fenil ) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (120 mg, 0.3 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (98 mg, 0.6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- [8-cloro-3 , 3 -dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -metansulfonamida (43 mg, 30%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H28CIN3O4S (M+H) + : 479.05, observado: 478.1.
Ejemplo 116 {3,3-dimetil-2- [3- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-6-carbonil} -amida del ácido ciclopropansulfónico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (106 mg, 2.6 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (327 mg, 2.7 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 3, 3-dimetil-2- [3- (2-oxo- oxazolidin-3-il) -fenil] -1 , 2 , 3 , 4- etrahidro-quinolin-6 -carboxílico (100 mg, 0.27 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (87 mg, 0.55 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70 °C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó {3 , 3-dimetil-2- [3- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-6-carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico (25 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C2 H27N3O5S (M+H) + : 470.53, observado: 470.4.
Ejemplo 117 [6 - fluoro-3 , 3 -dimetil-2 - (3 -morfolin-4 -il- fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (102 mg, 2.5 mmoles) en N, -dimetilformamida (2.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (315 mg, 2.6 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 6-fluoro-3 , 3 -dimetil-2 - (3 -morfolin-4 -il -fenil) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (100 mg, 0.26 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (106 mg, 0.65 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70 °C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó [6-fluoro-3, 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (25.3 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H30FN3O4S (M+H)+: 488.60, observado: 488.1.
Ejemplo 118 N- [6-Fluoro-3, 3-dimetil-2- ( 3 -morfolin- 4 -il- fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-q inolina-5-carbonil] -metansulfonamida A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (102 mg, 2.5 mmoles) en N, -dimetilformamida (2.5 mL) se agregó metansulfonamida (247 mg, 2.6 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 6- fluoro-3 , 3 -dimetil-2 - (3 -morfolin-4 - il-fenil ) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (100 mg, 0.26 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (106 mg, 0.65 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mra, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- [6-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -metansulfonamida (36 mg, 30%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H28FN3O4S (M+H) + : 462.56, observado: 462.1.
Ejemplo 119 ácido 2- [3- ( (S) -4-Isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] - 3 , 3 -dimetil-1, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxilico A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 2 - (3 -bromo- fenil) -3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (15 g, 38.7 mmoles) en metanol (50.0 mL) y tetrahidrofurano (50.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (8.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar ácido 2 - (3 -bromo- fenil ) -3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (12.5 g, 90%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C18Hi8BrN02 (M+H)+: 361.25, observado: 360.0 y 362.0.
Una mezcla de ácido 2- (3-bromo-fenil) -3, 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (600 mg, 1.7 mmoles) , (S) -4-isopropil-2-oxazolidinona (322 mg, 2.5 mmoles) , yoduro de cobre(I) (96 mg, 0.5 mmoles), Clorhidrato de N, -dimetilglicina (140 mg, 1.0 mmol) y carbonato de potasio (923 mg, 6.7 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2-[3-((S)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (555 mg, 80%) como un sólido blanco : LC/MS m/e caled para C24H28N2O4 (M+H) + : 409.50, observado: 409.1.
Ejemplo 120 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - {3 - [metil- (2 -metilamino-etil) -amino] - fenil} - 1, 2,3, 4 - tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una mezcla de ácido 2- (3 -bromo- fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (600 mg, 1.7 mmoles) , N, 1 -dimetil-etan- 1 , 2 -diamina (0.37 mL, 3.4 mmoles) , yoduro de cobre(I) (96 mg, 0.5 mmoles), Clorhidrato de N,N-dimetilglicina (140 mg, 1.0 mmol) y carbonato de potasio (923 mg, 6.7 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 3 , 3 -dimetil -2 -{ 3 - [metil- ( 2 -metilamino-etil) -amino] -fenil } -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (500 mg, 80%) como un sólido blanco : LC/MS m/e caled para C22H29 3O2 (M+H) + : 368.50, observado : 368.1.
Ejemplo 121 ácido 6-Fluoro-3 , 3 -dimetil-2 - (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-5-carboxílico A una solución agitada de ácido 5-amino-2-fluoro-benzoico (25 g, 161 mmoles) en metanol (300 mL) se agregó cloruro de tionilo (30 mL, 403 mmoles) por goteo a 0°C. Entonces la mezcla solución se sometió a reflujo por 12 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 5-amino-2-fluoro-benzoico (27.5 g, cuant . ) como un sólido blanco pálido: LC/MS m/e caled para C8H8FN02 (M+H) + : 170.16, observado: 169.9.
Una solución mezclada de éster metílico del ácido 5 -amino-2 -fluoro-benzoico (26 g, 153.8 mmoles), 3-bromo-benzaldehído (28.5 g, 153.8 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (590 mg, 3.2 mmoles) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo por 12 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster metílico del ácido 5- [ (3 -bromo-benciliden) -amino] -2-fluoro-benzoico (51.7 g, cuant . ) como un sólido blanco pálido: MS caled, para CisHuBrFl Oa 337.16, obsd. (ESI+ ) [ (M+H) +] 336.0 y 338.0.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 5- [ ( 3 -bromo-benciliden) -amino] -2-fluoro-benzoico (51.7 g, 153.8 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (14.3 g, 23.1 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) a 25°C se agregó isobut iraldehído (14 mL, 153.8 mmoles) y agua (2.8 mL, 153.8 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2- ( 3 -bromo- fenil ) -6-fluoro-4 -hidroxi-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-5 -carboxílico (63.0 g, cuant.) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para Ci9Hi9BrFN03 (M+H)+: 409.27, observado: 390.0 y 392.0.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 2 - (3 -bromo-fenil ) -6 - fluoro-4-hidroxi -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (63.0 g, 154 mmoles) y trietilsilano (60 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (30 mL) por goteo. La solución de mezcla resultante se agitó a 25°C por 3 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2- (3 -bromo-fenil) -6 -fluoro-3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (30.2 g, 50%) como un aceite amarillo: LC/MS m/e caled para CigHigBrFNC (M+H) + : 393.27, observado: 392.0 y 394.0.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -6-fluoro-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (6.0 g, 15.3 mmoles) , morfolina (13.3 mL, 153 mmoles), yoduro de cobre(I) (874 mg, 4.6 mmoles), Clorhidrato de N, N-dimetilglicina (1.3 g, 9.2 mmoles) y carbonato de potasio (8.5 g, 61.2 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (15 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 6-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (4.8 g, 80%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C23H27FN2O3 (M+H)+: 399.48, observado: 399.1.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 6-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (400 mg, 1.0 mmol) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (5.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70 °C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 6-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (345 mg, 90%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C22H25FN2O3 (M+H) + : 385.45, observado: 385.1.
Ejemplo 122 ácido 2- [3- ( ) -4-Isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3,3· dimetil-1, 2,3, - tetrahidro-quinolin-6-carboxílico A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 2- (3 -bromo- fenil) -3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (15 g, 38.7 mmoles) en metanol (50.0 mL) y tetrahidrofurano (50.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (8.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar ácido 2 - (3 -bromo-fenil) -3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (12.5 g, 90%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para Ci8H18BrN02 (M+H)+: 361.25, observado: 360.0 y 362.0.
Una mezcla de ácido 2 -( 3 -bromo-fenil) - 3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (600 mg, 1.7 mmoles), (R) -4-isopropil-2-oxazolidinona (322 mg, 2.5 mmoles), yoduro de cobre(I) (96 mg, 0.5 mmoles), Clorhidrato de N, N-dimetilglicina (140 mg, 1.0 mmol) y carbonato de potasio (923 mg, 6.7 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2-[3-((R)-4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (555 mg, 80%) como un sólido blanco : LC/MS m/e caled para C24H28 2O4 (M+H) + : 409.50, observado: 409.1.
Ejemplo 123 N-{2- [3- ( (R) 4-Isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3,3- dimetil-1, 2,3,4- tetrahidro-quinolina- 6 -carbonil} - metansulfonamida A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (290 mg, 7.3 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó metansulfonamida (703 mg, 7.4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25 °C por 1 h. Una solución de ácido 2- [3- ( (R) -4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carboxí1ico (300 mg, 0.74 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (300 mg, 1.84 mmoles) en N,N- dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- {2- [3- ( (R) 4 -isopropil-2 -oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] - 3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-6 -carbonil } -metansulfonamida (71 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H31 3O5S (M+H) + : 486.61, observado: 486.1.
Ejemplo 124 ácido 2- [3- ( (S) -4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3,3- dimetil- 1, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico Una mezcla de ácido 2- (3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (600 mg, 1.7 mmoles), (S) -4-bencil-oxazolidin-2-ona (592 mg, 3.34 mmoles), yoduro de cobre(I) (96 mg, 0.5 mmoles) , Clorhidrato de N,N-dimetilglicina (140 mg, 1.0 mmol) y carbonato de potasio (923 mg, 6.7 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2-[3-((S)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (609 mg, 80%) como un sólido blanco : LC/MS m/e caled para C28H28 2O4 (M+H) + : 457.55, observado : 457.1.
Ejemplo 125 {2- [3- ( (R) 4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3,3- dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil}-amida del ácido ciclopropansulfónico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (290 mg, 7.3 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (895 mg, 7.4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- [3- ( (R) -4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3,3-dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (300 mg, 0.74 mmoles) y 1, 1' -carbonildiimidazol (300 mg, 1.84 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 ram, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó {2- [3- ( (R) 4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico (75 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C27H33N3O5S (M+H) + : 512.65, observado: 512.1.
Ejemplo 126 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - [3- (4-metil-2, 3-dioxo-piperazin-l-il) - fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una mezcla de ácido 2 - (3-bromo- fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (500 mg, 1.4 mmoles) , 1-metil -piperazin-2 , 3 -diona (267 mg, 2.1 mmoles) , yoduro de cobre(I) (80 mg, 0.4 mmoles), Clorhidrato de N,N-dimetilglicina (117 mg, 0.8 mmoles) y carbonato de potasio (769 mg, 5.6 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 3 , 3 -dimetil -2 - [3 - (4 -metil -2 , 3 -dioxo-piperazin-1- il ) -fenil] -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (456 mg, 80%) como un sólido blanco : LC/MS m/e caled para C23H25 3O4 (M+H) + : 408.47, observado: 408.1.
Ejemplo 127 ácido 2- [3- ( (R) -4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3,3- dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxí1ico Una mezcla de ácido 2- (3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (600 mg, 1.7 mmoles) , (R) -4-bencil-oxazolidin-2-ona (592 mg, 3.34 mmoles) , yoduro de cobre(I) (96 mg, 0.5 mmoles), Clorhidrato de N,N-dimetilglicina (140 mg, 1.0 mmol) y carbonato de potasio (923 mg, 6.7 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2-[3-((R)-4-bencil-2 -oxo-oxazolidin-3- il) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (609 mg, 80%) como un sólido blanco : LC/MS m/e caled para C28H28N2O4 (M+H) + : 457.55, observado: 457.1.
Ejemplo 128 N-{2- [3- ( (R) 4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3,3- dimetil-1, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6-carbonil} - metansulfonamida A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (301 mg, 7.5 minóles) en N, N-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó metansulfonamida (730 mg, 7.7 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- [3- ( (R) -4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3,3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (350 mg, 0.77 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (310 mg, 1.9 mmoles) en N,N- dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70 °C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- {2- [3- ( (R) 4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3 - il) -fenil] -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-6-carbonil} -metansulfonamida (82 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C29H31N305S (M+H) + : 534.65, observado: 534.1.
Ejemplo 129 {3, 3-dimetil-2- [3- (4-metil-2, 3-dioxo-piperazin-l-il) -fenil] - 1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil}-amida del ácido ciclopropansulfónico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (192 mg, 4.8 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (593 mg, 4.9 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (4-metil-2 , 3-dioxo-piperazin-l-il ) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (200 mg, 0.5 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (200 mg, 1.2 mmoles) en N,N- dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ciclopropansulfónico ácido (3, 3-dimetil-2- [3- (4-metil-2, 3-dioxo-piperazin-l-il) -fenil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil } -amida (51 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C26H30 4O5S (M+H)+: 511.62, observado: 511.2.
Ejemplo 130 {2-[3-((R)4 -bencil-2 -oxo-oxazolidin-3 -il) - fenil] -3 , 3 -dimetil- 1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina- 6-carbonil} -amida del ácido Ciclopropansulfónico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (301 mg, 7.5 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (930 mg, 7.7 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- [3- ( (R) -4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (350 mg, 0.77 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (310 mg, 1.9 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó {2- [3- ( (R)4 -bencil -2 -oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-6-carbonil} -amida del ácido ciclopropansulfónico (86 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C31H33N3O5S (M+H) + : 560.65, observado: 560.1.
Ejemplo 131 N-{3,3-Dimetil-2- [3- (4 -metil -2 , 3 -dioxo-piperazin- 1- il) - fenil] -l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil}- metansulfonamida A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (192 mg, 4.8 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó metansulfonamida (466 mg, 4.9 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25 °C por 1 h. Una solución de ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (4-metil-2, 3 -dioxo-piperazin- 1- il ) -fenil] -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (200 mg, 0.5 mmoles) y 1, 1' -carbonildiimidazol (200 mg, 1.2 mmoles) en N,N- dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 rara, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- {3 , 3-dimetil-2- [3- (4-metil-2 , 3 -dioxo-piperazin-1-il) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-6-carbonil } -metansulfonamida (51 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H28 4O5S (M+H) + : 485.58, observado: 485.2.
Ejemplo 132 {2- [3- ( (S) -4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3,3- dimetil-1, 2,3, 4 - tetrahidro-quinolina- 6 -carbonil} -amida del ácido ciclopropansulfónico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (301 mg, 7.5 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (930 mg, 7.7 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- [3- ( (S) -4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (350 mg, 0.77 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (310 mg, 1.9 mmoles) en N,N- dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70 °C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de raetansulfonamida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 rara, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó {2- [3- ( (S) 4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-quinolina-6 -carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico (86 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C31H33N3O5S (M+H) + : 560.65, observado: 560.1.
E emplo 133 [8-cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (50 mg, 1.2 mmoles) en N, -dimetilformamida (1.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (151 mg, 1.3 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 8-cloro-3 , 3-dimetil-2- (3 -morfolin-4 - il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (50 mg, 0.13 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (41 mg, 0.25 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó [8-cloro-3 , 3 -dimetil -2 - ( 3 -morfolin-4- il-fenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-5 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (13 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H30CI 3O4S (M+H)+: 505.05, observado: 504.1.
Ejemplo 134 ácido 7-Fluoro-3, 3-dimetil-2- (3 -morfolin-4 -il- fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-5 -carboxílico A una solución agitada de ácido 3~amino-5-fluoro-benzoico (25 g, 161 mmoles) en metanol (300 mL) se agregó cloruro de tionilo (30 mL, 403 mmoles) por goteo a 0 °C. Entonces la mezcla solución se sometió a reflujo por 12 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 3-amino-5-fluoro-benzoico (27.5 g, cuant . ) como un sólido blanco pálido: LC/MS m/e caled para C8H8FN02 (M+H) + : 170.16, observado: 169.9.
Una solución mezclada de éster metílico del ácido 3-amino-5-fluoro-benzoico (26 g, 153.8 mmoles) , 3-bromo-benzaldehído (28.5 g, 153.8 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (590 mg, 3.2 mmoles) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo por 12 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster metílico del ácido 3- [ (3-bromo-benciliden) -amino] -5-fluoro-benzoico (51.7 g, cuant.) como un sólido blanco pálido: MS caled, para C15HnBrFlN02 337.16, obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 336.0 y 338.0.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 3- [ (3-bromo-benciliden) -amino] -5-fluoro-benzoico (51.7 g, 153.8 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (14.3 g, 23.1 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (14 mL, 153.8 mmoles) y agua (2.8 mL, 153.8 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2- (3 -bromo-fenil ) -7-fluoro-4-hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina- 5-carboxílico (63.0 g, cuan . ) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/ S m/e caled para Ci9H;i.9BrFN03 (M+H)+: 409.27, observado: 390.0 y 392.0.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 2 - (3 -bromo-fenil ) -7 -fluoro-4 -hidroxi -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (63.0 g, 154 mmoles) y trietilsilano (60 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (30 mL) por goteo. La solución de mezcla resultante se agitó a 25 °C por 3 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2 - (3 -bromo- fenil ) -7 -fluoro-3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (30.2 g, 50%) como un aceite amarillo: LC/MS m/e caled para Ci9H19BrFN02 (M+H) + : 393.27, observado: 392.0 y 394.0.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -7- fluoro-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina- 5-carboxílico (6.0 g, 15.3 mmoles) , morfolina (13.3 mL, 153 mmoles) , yoduro de cobre(I) (874 mg, 4.6 mmoles), Clorhidrato de N, -dimetilglicina (1.3 g, 9.2 mmoles) y carbonato de potasio (8.5 g, 61.2 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (15 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 7- fluoro-3 , 3 -dimetil-2 - (3-morfolin-4 - il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (4.8 g, 80%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C23H27FN2O3 (M+H)+: 399.48, observado: 399.1.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 7 - fluoro-3 , 3 -dimetil -2 - ( 3 -morfolin-4- il- fenil ) -1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (400 mg, 1.0 mmol) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (5.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70 °C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 7-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3 -morfolin-4 -il-fenil) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-5 -carboxílico (345 mg, 90%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C22H25FN2O3 (M+H) + : 385.45, observado: 385.1.
Ejemplo 135 N- [7-Fluoro-3, 3 -dimetil-2 - (3 -morfolin-4 - il - fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-5-carbonil] -metansulfonamida A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (200 mg, 5.0 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó metansulfonamida (494 mg, 5.2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 7-fluoro-3 , 3 -dimetil-2- (3 -morfolin-4 -il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (200 mg, 0.52 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (170 mg, 1.04 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonaraida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- [7-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-5 -carbonil] -metansulfonamida (48 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H28FN3O4S (M+H) + : 462.56, observado: 462.1.
Ejemplo 136 ácido 2- [3- (7-Bencil-4-oxo-5, 6,7, 8- tetrahidro-4H-pirido [3,4- d] pirimidin-3 - il) - fenil] -3 , 3 -dime il- 1, 2,3,4- tetrahidro- quinolin- 6-carboxílico Una mezcla de ácido 2- ( 3 -bromo- fenil) -3, 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinol in-6 - carboxílico (360 mg, 1.0 mmol) , 7-bencil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-3H-pirido [3 , 4 -d] pirimidin-4 -ona (300 mg, 1.3 mmoles) , yoduro de cobre (I) (80 mg, 0.4 mmoles) , Clorhidrato de N, -dimetilglicina (117 mg, 0.8 mmoles) y carbonato de potasio (769 mg, 5.6 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (5 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2 - [3 - ( 7 -bencil -4 -oxo- 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-4H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (320 mg, 61%) como un sólido blanco : LC/MS m/e caled para C32H32 4O3 (M+H) + : 521.64, observado: 521.2.
Ejemplo 137 ácido 8-Fluoro-3,3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-7 -carboxílico una solución agitada de ácido 3-amino-2-fluoro benzoico (25 g, 161 mmoles) en metanol (300 mL) se agregó cloruro de tionilo (30 mL, 403 mmoles) por goteo a 0 °C. Entonces la mezcla solución se sometió a reflujo por 12 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 3-amino-2-fluoro-benzoico (27.5 g, cuant . ) como un sólido blanco pálido: LC/MS m/e caled para C8HsFN02 (M+H) + : 170.16, observado: 169.9.
Una solución mezclada de éster metílico del ácido 3 -amino-2 -fluoro-benzoico (26 g, 153.8 mmoles) , 3-bromo-benzaldehído (28.5 g, 153.8 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (590 mg, 3.2 mmoles) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo por 12 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster metílico del ácido 3 -[ (3 -bromo-benciliden) -amino] -2 -fluoro-benzoico (51.7 g, cuant.) como un sólido blanco pálido: MS caled, para C15HnBrFlN02 337.16, obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 336.0 y 338.0.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 3- [ (3 -bromo-benciliden) -amino] -2-fluoro-benzoico (51.7 g, 153.8 mmoles) e hidrato tri lato de iterbio (III) (14.3 g, 23.1 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (14 mL, 153.8 mmoles) y agua (2.8 mL, 153.8 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -8-fluoro-4 -hidroxi-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-7 -carboxílico (63.0 g, cuant . ) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para Ci9Hi9BrFN03 (M+H)+: 409.27, observado: 390.0 y 392.0.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -8-fluoro-4-hidroxi-3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-7-carboxílico (63.0 g, 154 mmoles) y trietilsilano (60 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (30 mL) por goteo. La solución de mezcla resultante se agitó a 25°C por 3 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2-(3-bromo- fenil) -8-fluoro-3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico (30.2 g, 50%) como un aceite amarillo: LC/MS m/e caled para C19Hi9BrFN02 (M+H) + : 393.27, observado: 392.0 y 394.0.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) - 8 -fluoro-3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina- 7-carboxílico (6.0 g, 15.3 mmoles), morfolina (13.3 mL, 153 mmoles) , yoduro de cobre(I) (874 mg, 4.6 mraoles) , Clorhidrato de N, N-dimetilglicina (1.3 g, 9.2 mmoles) y carbonato de potasio (8.5 g, 61.2 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (15 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 8-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico (4.8 g, 80%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C23H27F 203 (M+H)+: 399.48, observado: 399.1.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 8-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-7 -carboxílico (400 mg, 1.0 mmol) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (5.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 8-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolina- 7 -carboxílico (345 mg, 90%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C22H25F 2O3 (M+H) + : 385.45, observado: 385.1.
Ejemplo 138 [7-fluoro-3,3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (200 mg, 5.0 mmoles) en N, -dimetilformamida (1.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (630 mg, 5.2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 7-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-5-carboxílico (200 mg, 0.52 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (170 mg, 1.04 mmoles) en N, -dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h.
La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó [7-fluoro-3, 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (100 mg, 40%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H30F 3O4S (M+H)+: 488.60, observado: 488.1.
Ejemplo 139 {6 -cloro-3 , 3-dimetil-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] - 1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina- 8-carbonil} -amida del ácido ciclopropansulfónico Una solución mezclada de éster metílico del ácido 2 - ( -bromo- fenil ) -6 -cloro-3 , 3 -dimetil-1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-8-carboxílico (1.5 g, 3.7 mmoles) , 1-metil-piperazina (2.5 g, 14.7 mmoles), yoduro de cobre (I) (282 mg, 1.48 mmoles), clorhidrato de N, -dimetilglicina (413 mg, 2.96 mmoles) y carbonato de potasio (5.6 g, 40.7 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (8.0 mL) se agitó a 120°C por 16 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (1.3 g, 80%) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C24H3oCl 302 (M+H) + : 428.98, observado: 428.1.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 6 -cloro-3 , 3 -dimetil-2 - [3 - (4 -metil -piperazin- 1- il ) -fenil] -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina- 8 -carboxílico (1.0 g, 2.4 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (6.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 6-cloro-3,3-dimetil-2 - [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3,4- tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (892 mg, 90%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H28CI 3O2 (M+H)+: 414.95, observado: 414.1.
A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (114 mg, 2.8 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (350 mg, 2.9 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 6-cloro-3 , 3-dimetil-2- [3- (4-metil-piperazin-1- il ) -fenil] -1,2,3, 4 -tet ahidro-quinolina- 8 -carboxílico (120 mg, 0.3 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (118 mg, 0.8 mmoles) en N, iV-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ciclopropansulfónico ácido {6-cloro-3, 3-dimetil-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolina-8-carbonil} -amida (62 mg, 40%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C26H33CI 4O3S (M+H)+: 517.0, observado: 517.1.
Ejemplo 140 ácido 6-Cloro-2- (41 -isopropil-bifenil-3-il) -3, 3 -dimetil - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico A una mezcla de éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -6 -cloro- 3 , 3 -dimetil -1 , 2,3, 4 - tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (680 mg, 1.67 mmoles) , ácido 4-isopropilfenilborónico (320 mg, 2.0 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (193 mg, 0.17 mmoles) en dioxano (5.0 mL) se agregó solución de carbonato de sodio 2M en agua (1.7 mL) . La mezcla resultante se sometió a irradiación por microondas por 2 h a 110°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL X 2) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (10% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 6 -cloro- 2- (41 - isopropil -bifenil - 3 - il ) -3, 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (400 mg, 53.4%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C28H30CI O2 (M+H) + : 449.01, observado: 448.1.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 6-cloro-2- ( 1 -isopropil-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (400 mg, 0.9 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (6.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó 6-cloro-2- (41 -isopropil-bifenil-3 -il) -3,3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico ácido (351 mg, 90%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C2 H28CI O2 (M+H) + : 434.98, observado: 434.0.
Ejemplo 141 [6 -cloro-2 - (41 -dimetilamino-bifenil-3 -il) -3 , 3 -dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidro-quinolina-8-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico A una mezcla de éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil ) -6 -cloro-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (680 mg, 1.67 mmoles) , ácido 4-dimetilaminofenilborónico (358 mg, 1.3 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) (193 mg, 0.17 mmoles) en dioxano (5.0 mL) se agregó solución de carbonato de sodio 2M en agua (1.7 mL) . La mezcla resultante se sometió a irradiación por microondas por 2 h a 110 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL X 2), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (10% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 6 -cloro-2- ( ' -dimetilamino-bifenil-3-il) -3, 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolina- 8 -carboxílico (524 mg, 70.0%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C27H29C1 202 (M+H)+: 450.01, observado: 449.1.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 6-cloro-2- (4 ' -dimetilamino-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (400 mg, 0.9 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (6.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 6-cloro-2- (41 -dimetilamino-bifenil-3-il) -3 , 3 -dimetil-1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (351 mg, 90%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C26H27C1 202 (M+H) + : 435.98, observado: 435.0.
A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (91 mg, 2.2 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (280 mg, 2.3 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 6-cloro-2- (41 -dimetilamino-bifenil-3-il) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carboxílico (100 mg, 0.23 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (94 mg, 0.58 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70 °C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó [6-cloro-2- (41 -dimetilamino- bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolina-8-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (49 mg, 40%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C29H32CIN3O3S (M+H) + : 539.11, observado: 538.1.
Ejemplo 142 ácido 2- (4 ' - terc-Butil-bifenil-3-il) -6 -cloro- 3, 3-dimetil- 1,2,3 , 4- tetrahidro-quinolina-8-carboxílico A una solución mezclada de éster metílico del ácido 2- (3 -bromo- fenil) - 6 -cloro- 3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8-carboxílico (1.0 g, 2.5 mmoles) , ácido 4-terc-butilfenilborónico (582 mg, 3.3 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (289 mg, 0.25 mmoles) en dioxano (5.0 mL) se agregó solución de carbonato de sodio 2M en agua (2.5 mL) . La mezcla resultante se sometió a irradiación por microondas por 2 h a 110°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL X 2) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (10% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 2 - (41 - terc-butil -bifenil-3 - il ) -6 -cloro- 3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolina- 8 -carboxílico (924 mg, 80%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C29H32CINO2 (M+H) + : 463.04, observado: 463.1.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 2 - (41 -terc-butil -bifenil-3 - il ) -6 -cloro-3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-8-carboxílico (600 mg, 1.3 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (6.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2- (4' -terc-butil -bifenil-3- il) -6 -cloro- 3 , 3 -dimetil- 1 , 2,3, -tetrahidro-quinolin-8-carboxílico (524 mg, 90%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C28H3oCl 02 (M+H) + : 449.01, observado: 448.1.
Ejemplo 143 [2- (4' -terc-butil-bifenil-3-il) - 6 -cloro- 3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-8-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (128 mg, 3.2 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (400 mg, 3.3 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- (41 -terc-butil -bifenil-3-il) -6-cloro-3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-8-carboxílico (150 mg, 0.33 mmoles)) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (136 mg, 0.84 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70 °C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó [2- (4 ' -terc-butil-bifenil-3-il) -6-cloro-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-8 -carbonil] - amida del ácido ciclopropansulfónico (72 mg, 40%) como sólido blanco: LC/MS m/e caled para C31H35CI 2O3S (M+H) 552.11, observado: 551.1.
Ejemplo 144 N- [2- (4' -terc-Butil-bifenil-3-il) -6 -cloro-3 , 3 -dimetil- 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carbonil] -metansulfonamida A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (128 mg, 3.2 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó metansulfonamida (314 mg, 3.3 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2 - (41 -terc-butil-bifenil-3 - il ) -6 -cloro-3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-8-carboxílico (150 mg, 0.33 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (136 mg, 0.84 mmoles) en N, -dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70 °C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- [2- (4 ' -terc-butil-bifenil-3-il) -6-cloro-3, 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carbonil] -metansulfonamida (69 mg, 40%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C29H33CI 2O3S (M+H) + : 526.11, observado: 525.1.
Ejemplo 145 {2- [3- (5-etil-tetrazol-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-6-carbonil}-amida del ácido ciclopropansulfónico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (160 mg, 3.9 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (484 mg, 4.0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- [3- (5-etil-tetrazol-l-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (150 mg, 0.4 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (136 mg, 0.84 mmoles) en N, -dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% hidróxido de amonio en agua) proporcionó { 2 - [3 - ( 5 -etil -tetrazol - 1- il) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil} -amida del ácido ciclopropansulfónico (77 mg, 40%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H28 603S (M+H) + : 481.59, observado: 481.1.
Ejemplo 146 N-{2- [3- ( 5 -Etil- tetrazol -1-il) -Eenil] -3 , 3 -dimetil- 1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinolin- 6 -carboni1} -metansulfonamida A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (160 mg, 3.9 mmoles) en N, -dimetilformamida (1.5 mL) se agregó metansulfonamida (380 mg, 4.0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- [3- (5-etil-tetrazol-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (150 mg, 0.4 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (136 mg, 0.84 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70 °C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N-{2- [3- (5-etil-tetrazol-l-il) -fenil] -3,3-dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil } -metansulfonamida (72 mg, 40%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H26N6O3S (M+H) + : 455.55, observado: 455.2.
Ejemplo 147 ácido 2- [3- (5-Bencil-tetrazol-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil- 1,2,3, 4 - tetrahidro-quinolin- 6-carbox£lico A una solución agitada de ácido fenilacético (850 mg, 6.2 mmoles) , metanaminio de hexafluorofosfato 2-(lH-7-Azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3 -tetrametiluronio (HATU) (3.5 g, 9.3 mmoles) y trietilamina (2.6 mL, 18.6 mmoles) en diclorometano (20 mL) se agregó éster etílico del ácido 2- (3-amino-fenil ) -3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (2.0 g, 6.2 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3 -dimetil -2- (3 -fenilacetilamino-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (2.7 g, cuant . ) como un sólido ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C28H30 2O3 (M+H)+: 443.56, observado: 443.1.
A una solución agitada de tetraclorosilano (6.0 mL, 52 mmoles) , azida de sodio (5.1 g, 78.1mmoles) en acetonitrilo seco (20 mL) se agregó éster etílico del ácido 3 , 3-dimetil-2- (3 -fenilacetilamino- fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (2.3 g, 5.2 mmoles) a temperatura ambiente. Entonces la mezcla solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La LC/MS mostró que la reacción se terminó completamente. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio enfriado en hielo y extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (40% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2- [3- (5-bencil-tetrazol-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.4 g, 58.3%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C28H29 5O2 (M+H) + : 468.58, observado: 468.1.
A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 2- [3- (5-bencil-tetrazol-l-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (1.4 g, 3.0 mmoles) en metanol (10.0 mL) y tetrahidrofurano (10.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2- [3- (5-bencil-tetrazol- 1- il) - fenil] -3,3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.2 g, 90%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C26H25 5O2 (M+H) + : 440.52, observado: 440.2.
Ejemplo 148 ácido 2- [3- (5-Etil- tetrazol-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico A una solución agitada de éster etílico del ácido 2 - (3 -amino-fenil ) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (2.3 g, 7.1 mmoles) y piridina (0.86 mL, 10.7 mmoles) disuelta en diclorometano seco (20 mL) se agregó anhídrido propiónico (1.1 mL, 7.8 mmoles) a 0°C. Entonces la mezcla solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La LC/MS mostró que la reacción se terminó completamente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y ordenadamente se lavó con solución de sulfato de cobre (II) , y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar áster etílico del ácido 3 , 3-dimetil-2- (3-propionilamino-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxilico (2.7 g, cuant . ) como un sólido ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C23H28N2O3 (M+H)+: 381.49, observado: 381.2.
A una solución agitada de tetraclorosilano (5.3 mL, 46.3 mmoles), azida de sodio (5.6 g, 87mmoles) en acetonitrilo seco (20 mL) se agregó áster etílico del ácido 3 , 3-dimetil-2- (3-propionilamino-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (2.2 g, 5.8 mmoles) a temperatura ambiente. Entonces la mezcla solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La LC/MS mostró que la reacción se terminó completamente. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio enfriado en hielo y extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (30% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó áster etílico del ácido 2- [3- (5-etil-tetrazol-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.5 g, 66%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H27N5O2 (M+H) + : 406.50, observado: 406.2.
A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 2- [3- (5-etil-tetrazol-l-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.5 g, 3.7 mmoles) en metanol (10.0 mL) y tetrahidrofurano (10.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2- [3- (5-etil-tetrazol-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.3 g, 90%) como un sólido amarillento: LC/MS m/e caled para C21H23N5O2 (M+H) + : 378.45, observado: 378.2.
Ejemplo 149 -Cloro-3,3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -metansulfonamida A una solución agitada de ácido 3 -amino-5 -cloro-benzoico (50 g, 291 mraoles) en metanol (300 mL) se agregó cloruro de tionilo (45 mL, 605 mmoles) por goteo a 0 °C. Entonces la mezcla solución se sometió a reflujo por 12 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 3 -amino- 5 -cloro-benzoico (54 g, cuant . ) como un sólido blanco pálido: LC/ S m/e caled para C8H8ClN02 (M+H)+: 186.61, observado: 185.9.
Una solución mezclada de éster metílico del ácido 3-amino-5-cloro-benzoico (21 g, 113.2 mmoles), 3-bromo-benzaldehído (21 g, 113.2 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (431mg, 2.2 mmoles) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo por 12 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster metílico del ácido 3- [ (3 -bromo-benciliden) -amino] -5-cloro-benzoico (39.8 g, cuant . ) como un sólido blanco pálido: MS caled, para Ci5HnBrClN02 353.62, obsd. (ESP) [(M+H)+] 351.9 y 353.9.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 3- [ (3-bromo-benciliden) -amino] -5-cloro-benzoico (39.8 g, 113.2 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (10.5 g, 16.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) a 25 °C se agregó isobutiraldehído (10.4 mL, 113.2 mmoles) y agua (2.1 mL, 113.2 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -7-cloro-4-hidroxi-3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (48 g, cuant.) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para Ci9Hi9BrClN03 (M+H)+: 425.73, observado: 405.9 y 407.9.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -7-cloro-4-hidroxi-3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (48 g, 113.2 mmoles) y trietilsilano (60 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (30 mL) por goteo. La solución de mezcla resultante se agitó a 25 °C por 3 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2-(3-bromo- fenil) -7-cloro-3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (15 g, 32.6%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para Ci9H19BrClN02 (M+H) + : 409.73, observado: 407.9 y 409.9.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -7-cloro-3 , 3 -dimetil- 1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (1.2 g, 2.94 mmoles) , morfolina (1.3 mL, 14.7 mmoles) , yoduro de cobre(I) (140 mg, 0.7 mmoles), Clorhidrato de N, -dimetilglicina (206 mg, 1.5 mmoles) y carbonato de potasio (1.2 g, 8.8 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (15 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 7-cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (973 mg, 80%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C23H27CI 2O3 (M+H)+: 415.94, observado: 415.1.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 7-cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5 -carboxílico (800 mg, 0.5 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (5.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 7-cloro-3,3-dimetil -2 - ( 3 -morfolin-4 - il - fenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (720 mg, 90%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C22H25CIN2O3 (M+H) + : 401.91, observado: 401.1.
A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (200 mg, 5.0 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó metansulfonamida (494 mg, 5.2 mmoles) a temperatura ambiente.
La mezcla resultante se agitó a 25 °C por 1 h. Una solución de ácido 7 -cloro-3 , 3-dimetil-2- (3 -morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (200 mg, 0.5 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (170 mg, 1.04 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70 °C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, -dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- [7 -cloro- 3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -metansulfonamida (48 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C23H28 I 3O4S (M+H) + : 478.01, observado: 478.1.
Ejemplo 150 [8-fluoro-3,3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico una solución agitada de ácido 3 -amino-4 - fluoro benzoico (25 g, 161 mmoles) en metanol (300 mL) se agregó cloruro de tionilo (30 mL, 403 mmoles) por goteo a 0 °C. Entonces la mezcla solución se sometió a reflujo por 12 horas antes del enfriamiento a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 3-amino-4-fluoro-benzoico (27.5 g, cuant . ) como un sólido blanco pálido: LC/MS m/e caled para C8H8FN02 (M+H)+: 170.16, observado: 169.9.
Una solución mezclada de éster metílico del ácido 3-amino-4-fluoro-benzoico (26 g, 153.8 mmoles), 3-bromo-benzaldehído (28.5 g, 153.8 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (590 mg, 3.2 mmoles) en tolueno (200 mL) se calentó a reflujo por 12 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster metílico del ácido 3- [ (3 -bromo-benciliden) -amino] -4-fluoro-benzoico (51.7 g, cuant.) como un sólido blanco pálido: MS caled, para Ci5HiiBrFlN02 337.16, obsd. (ESI+) [(M+H)+] 336.0 y 338.0.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 3 -[( 3 -bromo-benciliden) -amino] -4 - fluoro-benzoico (51.7 g, 153.8 mmoles) e hidrato triflato de iterbio(III) (14.3 g, 23.1 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (14 mL, 153.8 mmoles) y agua (2.8 mL, 153.8 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2-(3-bromo-fenil ) -8-fluoro-4-hidroxi-3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (63.0 g, cuant . ) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para Ci9Hi9BrF 03 (M+H)+: 409.27, observado: 390.0 y 392.0.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 2 - (3 -bromo-fenil ) -8-fluoro-4 -hidroxi -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5 -carboxílico (63.0 g, 154 mmoles) y trietilsilano (60 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (30 mL) por goteo. La solución de mezcla resultante se agitó a 25°C por 3 horas. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, se secó in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 2-(3-bromo- fenil) - 8 - fluoro-3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (30.2 g, 50%) como un aceite amarillo: LC/MS m/e caled para C19H19BrFN02 (M+H) + : 393.27, observado: 392.0 y 394.0.
Una mezcla de éster metílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -8-fluoro-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (6.0 g, 15.3 mmoles) , morfolina (13.3 mL, 153 mmoles) , yoduro de cobre(I) (874 mg, 4.6 mmoles), Clorhidrato de N, -dimetilglicina (1.3 g, 9.2 mmoles) y carbonato de potasio (8.5 g, 61.2 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (15 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster metílico del ácido 8-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3 -morfolin-4 - il- fenil ) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-5 -carboxílico (4.8 g, 80%) como un sólido blanco el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C23H27FN2O3 (M+H)+: 399.48, observado: 399.1.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 8-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (400 mg, 1.0 mmol) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (5.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 8-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (345 mg, 90%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para C22H25F 203 (M+H) + : 385.45, observado: 385.1.
A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (200 mg, 5.0 mmoles) en N, -dimetilformamida (1.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (630 mg, 5.2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 8-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (200 mg, 0.52 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (170 mg, 1.04 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó [8-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4- il-fenil ) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (100 mg, 40%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H30F 3O4S (M+H) + : 488.60, observado: 488.1.
Ejemplo 151 ácido 2- ( 1 -terc-Butil-bifenil-3-il) -6-fluoro-3 , 3-dimetil- 1,2, 3, 4- tetrahidro-quinolin-5-carboxílico A una solución mezclada de éster metílico del ácido 2- (3 -bromo- fenil) -6-fluoro-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (1.0 g, 2.6 mmoles) , ácido 4-terc-butilfenilborónico (590 mg, 3.3 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (289 mg, 0.25 mmoles) en dioxano (5.0 mL) se agregó solución de carbonato de sodio 2M en agua (2.5 mL) . La mezcla resultante se sometió a irradiación por microondas por 2 h a 110°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL X 2) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice instantánea (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (10% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster metílico del ácido 2- ( ' -terc-butil-bifenil-3-il) -6-fluoro-3, 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico (926 mg, 80%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C29H32FNO2 (M+H) + : 446.58, observado: 446.1.
A una solución de mezcla agitada de éster metílico del ácido 2- (4 ' -terc-butil-bifenil-3-il) -6-fluoro-3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico (600 mg, 1.3 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (6.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2- (4 ' -terc-butil-bifenil-3-il) -6-fluoro-3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico (524 mg, 90%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C28H30FNO2 (M+H) + : 432.56, observado: 432.1.
Ejemplo 152 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - [3- (4-o- tolil-piperazin-l-il) -fenil] - 1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 2- (3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.2 g, 3.1 mmoles) , 1-o-tolil-piperazina (987 mg, 4.6 mmoles), yoduro de cobre(I) (180 mg, 0.93 mmoles), Clorhidrato de N, -dimetilglicina (260 mg, 1.86 mmoles) y carbonato de potasio (1.3 g, 9.3 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mL) se agitó a 120°C por 16 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución de cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3 , 3 -dimetil-2 - [3 - (4 -o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.2 g, 80%) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C31H37N302 (M+H) + : 484.56, observado: 484.2.
A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (1.0 g, 2.1 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (6.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (850 mg, 90%) como un sólido blanco: LC/ S m/e caled para C29H33 3O2 (M+H)+: 456.61, observado: 456.2 Ejemplo 153 {2 - [3- (3-fluoro-azetidin-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil- 1 , 2 ,3,4- tetrahidro-quinolin-6-carbonil}-amida del ácido ciclopropansulfónico Una mezcla de ácido 2- (3-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.2 g, 3.3 mmoles) , 3-fluoro-azetidina (740 mg, 6.6 mmoles) , yoduro de cobre(I) (190 mg, 1.0 mmol), clorhidrato de ?,?-dimetilglicina (280 mg, 2.0 mmoles) y carbonato de potasio (1.8 g, 13.2 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mL) se agitó a 120 °C por 16 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar ácido 2 - [3 - (3 -fluoro-azetidin-l-il) -fenil] -3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (934 mg, 80%) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C21H23F 2O2 (M+H)+: 355.43, observado: 355.1.
A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (165 mg, 4.1 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (510 mg, 4.2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- [3- (3-fluoro-azetidin- 1- il ) -fenil] -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (150 mg, 0.42 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (170 mg, 1.04 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N,N- dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó {2- [3- (3-fluoro-azetidin-l-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico (38 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C24H28FN3O3S (M+H) + : 458.57, observado: 458.1.
Ejemplo 154 N-{2- [3- (3-Fluoro-azetidin-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil- 1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin- 6-carbonil} -metansulfonamida A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (165 mg, 4.1 mmoles) en N,iV-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó metansulfonamida (400 mg, 4.2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- [3- (3-fluoro-azetidin-l-il) -fenil] -3, 3-dimetil- 1, 2, 3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (150 mg, 0.42 mmoles), y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (170 mg, 1.04 mmoles) en N, -V-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- {2- [3- (3-fluoro-azetidin- 1- il ) -fenil] -3,3-dimetil- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6 -carbonil } -metansulfonamida (36 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C22H26F 3O3S (M+H)+: 432.51, observado: 432.1.
Ejemplo 155 N-{3, 3-Dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] - 1,2,3, 4- etrahidro-quinolin- 6-carbonil} -metansulfonamida A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (172 mg, 4.3 mmoles) en N, Z\7-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó metansulfonamida (418 mg, 4.4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (200 mg, 0.44 mmoles), y 1, 1' -carbonildiimidazol (170 mg, 1.04 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 rara, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- {3 , 3-dimetil-2 - [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil }metansulfonamida (46 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C3oH36N403S (M+H) + : 533.71, observado: 533.2.
E emplo 156 [2- ( ' -terc-butil-bifenil-3-il) -6- fluoro-3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (75 mg, 1.86 mmoles) en N, iV-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (242 mg, 1.9 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- (41 -terc-butil-bifenil-3-il) -6-fluoro-3, 3-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (80 mg, 0.19 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (65 mg, 0.38 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó [2- (41 -terc-butil-bifenil-3-il) -6 -fluoro-3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-5 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (21 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C31H35F 2O3S (M+H) + : 535.70, observado: 535.1.
Ejemplo 157 N- [2- (41 -terc-Butil-bifenil-3-il) - 6 - fluoro- 3 , 3 -dimetil- 1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-quinolin-5 -carbonil] -metansulfonamida A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (75 mg, 1.86 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó metansulfonamida (181 mg, 1.9 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25 °C por 1 h. Una solución de ácido 2- (41 -terc-butil-bifenil-3-il) -6-fluoro-3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carboxílico (80 mg, 0.19 mmoles) y 1, 1' -carbonildiimidazol (65 mg, 0.38 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70 °C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, ¿V-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó N- [2 - (41 -tere -butil -bifenil - 3 - il ) - 6 - fluoro- 3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -metansulfonamida (19 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C29H33F 2O3S (M+H) + : 509.66, observado: 509.1.
Ejemplo 158 ácido 3,3-Dimetil-2-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6- carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino- benzoico (3.3 g, 20.0 mmoles) , benzaldehído (2.4 g, 22.0 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (76 mg, 0.4 mmoles) en tolueno (60.0 mL) se calentó a reflujo por 12 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4- (benciliden-amino) (5.1 g, cuant . ) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para Ci6H15N02 (M+H) + : 254.3, observado: 254.1.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4- (benciliden-amino) -benzoico (5.1 g, 20.0 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (1.3 g, 2.0 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20.0 mL) a 25°C se agregó isobutiraldehído (18.2 mL, 200 mmoles) y agua (0.36 mL, 20.0 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 4 -hidroxi-3 , 3 -dimetil-2- fenil -1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (6.6 g, cuant.) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C20H23NO3 (M+H) + : 326.40, observado: 308.0.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-hidroxi-3 , 3-dimetil-2-fenil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (6.5 g, 20.0 mmoles) y trietilsilano (5.0 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (2.5 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 4 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, secó in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 3,3-dimetil-2-fenil-l, 2,3, -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.5 g, 24%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C20H23 O2 (M+H) + : 310.40, observado: 310.1.
A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 3 , 3 -dimetil-2 -fenil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (230 mg, 0.75 mmoles) en metanol (2.5 mL) y tetrahidrofurano (3.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 3 , 3-dimetil -2-fenil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (190 mg, 90%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C18Hi9N02 (M+H) + : 282.35, observado: 282.1.
Ejemplo 159 ácido 2- (41 -Isopropilcarbamoil-bifenil-3-il) -3, 3-dimetil- 1,2,3, 4- tetrahidro-quinolin-6-carboxílico A una mezcla de éster etílico del ácido 2-(3-bromo-fenil) -3 , 3 -dimetil- 1, 2,3, 4 -tet ahidro-quinolin-6-carboxílico (4.0 g, 10.3 mmoles) , ácido 4 -carboxifenilborónico (2.5 g, 15.4 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (1.2 g, 1.1 mmoles) en dioxano (10 mL) se agregó solución de carbonato de sodio 2M en agua (10 mL, 20 mmoles) . La mezcla resultante se sometió a irradiación por microondas por 60 min a 110 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mL X 2) , salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (10% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó éster etílico del ácido 2- (4 ' -carboxi-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (3.4g, 80 %) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C27H27N04 (M+H) + : 430.52, observado: 430.1.
A una solución agitada de éster etílico del ácido 2- (4 ' -carboxi-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (860 mg, 2 mmoles) , metanaminio hexafluorofosfato de 2 - ( ??-7-azabenzotriazol- 1- il ) - 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametiluronio (HATU) (1.2 g, 3 mmoles) y trietil amina (0.86 mL, 6 mmoles) en diclorometano se agregó isopropilamina (0.66 mL, 8 mmoles) a temperatura ambiente y agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2-(4'-isopropilcarbamoil-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (940 mg, cuant . ) como un sólido ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C3oH34N203 (M+H) + : 471.62, observado: 471.2.
A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 2- (4 ' -isopropilcarbamoil-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (940 mg, 2 mmoles) en metanol (15.0 mL) y tetrahidrof rano (16.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2-(4'-isopropilcarbamoil-bifenil-3-il) -3 , 3 -dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (795 mg, 90%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C28H30N2O3 (M+H) + : 443.56, observado: 443.1.
Ejemplo 160 terc-butilamida del ácido 3' - (6-Metansulfonilaminocarbonil- 3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-2-il) -bifenil-4- carboxílico A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (87 mg, 2.1 mmoles) en N, W-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó metansulfonamida (210 mg, 2.2 mmoles) a temperatura ambiente.
La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- (41 -terc-butilcarbamoil-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (100 mg, 0.22 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (72 mg, 0.44 mmoles) en N, N-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70 °C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de metansulfonamida e hidruro de sodio en N, N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó terc-butilamida del ácido 3'-(6-metansulfonilaminocarbonil-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2-il) -bifenil -4 -carboxílico (23 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C30H35 3O4S (M+H) + : 534.70, observado: 534.1.
Ejemplo 161 [2- (4 ' -metansulfonil -bifenil- 3 -il) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico A una mezcla de ácido 2- (3-bromo-fenil) -3, 3- dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (720 rag, 2.0 mmoles) , ácido 4 - (metansulfonil ) fenilborónico (600 mg, 3.0 mmoles) y tetraquis (trifenilfosfina) aladio ( 0) (347 mg, 0.3 mmoles) en dioxano (6 mL) se agregó solución de carbonato de sodio 2M en agua (4 mL, 8 mmoles) . La mezcla resultante se sometió a irradiación por microondas por 60 min a 110 °C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mL X 2), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía en gel de sílice (gel de sílice de QingDao, 200-300 malla, columna de vidrio de Shanghai SD company) (10% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó ácido 2 - (4 ' -metansulfonil-bifenil-3 - il ) -3,3 -dimetil-1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (696 mg, 80 %) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C25H25 O4S (M+H) + : 436.55, observado: 436.1.
A una suspensión de 60% de hidruro de sodio (91 mg, 2.2 mmoles) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) se agregó ciclopropansulfonamida (278 mg, 2.3 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 1 h. Una solución de ácido 2- (41 -metansulfonil -bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (100 mg, 0.23 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (75 mg, 0.46 mmoles) en N,iV-dimetilformamida (2.0 mL) se agitó a 70°C. Después de la agitación a 70°C por 1 h, se agregó la suspensión anterior de ciclopropansulfonamida e hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida y la mezcla se dejó agitar a 25°C por 1 h. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó [2- (41 -metansulfonil-bifenil-3-il) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico (25 mg, 20%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para CzsHao zOsSz (M+H)+: 539.69, observado: 539.1.
Ejemplo 162 ácido 2- (41 - terc-Butilcarbamoil-bifenil-3 -il) -3 , 3-dimetil- 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico A una solución agitada de éster etílico del ácido 2- (4 ' -carboxi-bifenil-3 -il) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (860 mg, 2 mmoles) , metanaminio hexafluorofosfato de 2- (??-7-azabenzotriazol-l-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (HATU) (1.2 g, 3 mmoles) y trietilamina (0.86 mL, 6 mmoles) en diclorometano se agregó terc-butilamina (0.86 mL, 8 mmoles) a temperatura ambiente y agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2-(4'-terc-butilcarbamoil-bifenil-3 -il) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (968 mg, cuant . ) como un sólido ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C31H36 2O3 (M+H)+: 485.62, observado: 485.2.
A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 2- (41 -terc-butilcarbamoil-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (968 mg, 2 mmoles) en metanol (15.0 mL) y tetrahidrofurano (16.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2-(4'-terc-butilcarbamoil-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (820 mg, 90%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C29H32N2O3 (M+H) + : 457.56, observado: 457.1.
E emplo 163 ácido 2- [2- (1-carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3 -dimetil- 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 4-amino-benzoico (33 g, 200 mmoles) , 2 -bromo-benzaldehído (25.7 mL, 220 mmoles) y ácido p-toluensulfónico (760 mg, 4 mmoles) en tolueno (600 mL) se calentó a reflujo por 12 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con éter para proporcionar éster etílico del ácido 4-[(2-bromo-benciliden) -amino] -benzoico (34 g, 51%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para Ci6Hi4CBr 02 (M+H) + : 333.20, observado: 332.0 y 334.0.
A una mezcla de éster etílico del ácido 4-[(2-bromo-benciliden) -amino] -benzoico (29 g, 87 mmoles) e hidrato triflato de iterbio (III) (5.4 g, 8.7 mmoles) en tetrahidrofurano seco (200 mL) a 25°C se agregó Isobutiraldehído (8.8 mL, 96 mmoles) y agua (1.6 mL, 87 mmoles) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 25°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2 - (2 -bromo-fenil ) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (30 g, 85%) como un aceite ligeramente amarillo el cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: LC/MS m/e caled para C2oH22B 03 (M+H)+: 405.31, observado: 386.0 y 388.0.
A una mezcla de éster etílico del ácido 2-(2-bromo-fenil) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico (30 g, 74 mmoles) y trietilsilano (50 mL) a 25°C se agregó ácido trifluoroacético (15 mL) por goteo. La mezcla resultante se agitó a 25°C por 4 h. Después la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró in vacuo. El residuo se trituró con metanol . Lo precipitado resultante se recolectó, secó in vacuo para proporcionar éster etílico del ácido 2- (2-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (15 g, 78%) como un sólido blanco: LC/MS m/e caled para C2oH22Br 02 (M+H) + : 389.31, observado: 388.0 y 390.0.
A una solución de mezcla agitada de éster etílico del ácido 2- (2-bromo-fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.5 g, 3.8 mmoles) en metanol (5.0 mL) y tetrahidrofurano (5.0 mL) se agregó 50% de hidróxido de sodio en agua (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 70°C por 6 horas. La mezcla se neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 3N y extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo para proporcionar ácido 2 - ( 2 -bromo- fenil ) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (1.3 g, 90%) como un sólido ligeramente amarillo: LC/MS m/e caled para Ci8Hi8BrN02 (M+H) + : 361.25, observado: 360.0 y 362.0.
Una mezcla de ácido 2 - (2-bromo- fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (150 mg, 0.42 mmoles), yoduro de cobre(I) (24 mg, 0.13 mmoles), 2-metilalanine (170 mg, 1.7 mmoles), y carbonato de potasio (174 mg, 1.26 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (3 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado Waters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y UV 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2-[2-(l-carboxi- 1-metil-etilamino) - fenil] -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (128 mg, 80%) como un sólido blanco : LC/MS m/e caled para C22H26 2O4 (M+H) + : 383.46, observado: 383.0.
Ejemplo 164 ácido 2 - [2 - (1-Caroxi-ciclopropilamino) - fenil] -3 , 3-dimetil- 1,2,3,4- tetrahidro-quinolin-6 -carboxilico Una mezcla de ácido 2 - (2 -bromo-fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxilico (150 mg, 0.42 mmoles) , yoduro de cobre ( I ) (24 mg, 0.13 mmoles) , 1-aminociclopropan-l-carboxilato (170 mg, 1.7 mmoles) y carbonato de potasio (174 mg, 1.26 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (3 mL) se agitó a 120°C por 16 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con agua (2 x 50 mL) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró in vacuo. La purificación por el sistema instantáneo automatizado aters (columna: Xterra 30 mm x 100 mm, administrador de muestra 2767, bomba 2525, detector: Masa ZQ y uv 2487, sistema de solvente: acetonitrilo y 0.1% de hidróxido de amonio en agua) proporcionó ácido 2- [2- (1-carboxi-ciclopropilamino) -fenil] -3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico (128 mg, 80%) como un sólido blanco : LC/MS m/e caled para C22H24 2O4 (M+H) + : 381.46, observado: 381.1.
Ejemplo 165 ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3 - (1-metiletilsulfonamido) fenil) - 1,2,3,4- etrahidroquinolin- 6 -carboxílico Una mezcla de 3-formilbenzoato de metilo (6.15 g, 37.46 mmoles) en metanol (61.5 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (37.5 mL, 75 mmoles) se agitó a t.a. por 1 h. La cromatografía de capa delgada (Éter de petróleo: acetato de etilo=l:l) mostró que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se acidificó con 80 mL de solución acuosa de ácido clorhídrico 1M a pH = 2 y la mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se extrajo con acetato de etilo por 3 veces y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 5.59 g de 3-formilbenzoico ácido como un sólido blanco. Rendimiento: 99.5%.
A una suspensión de ácido 3 -formilbenzoico (8.15 g, 54.3 mmoles, 1.0 eq.), 4 -Dimetilaminopiridina (0.66 g, 5.43 mmoles, 0.1 eq.) en diclorometano (122.5 mL) se agregó diciclohexilcarbodiimida (12.3 g, 59.71 mmoles, 1.1 eq.) en diclorometano (81.5 mL) , la cual se colocó en un embudo de goteo, a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de la terminación de la adición, la suspensión blanca resultante se agitó por una adición de 1 h. La cromatografía de capa delgada (Éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) mostró que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y filtró. Lo filtrado se lavó con agua, 10% de ácido glacial acético/solución acuosa de agua (una vez) y agua (4 veces) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió in vacuo y el residual se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para dar 10.63 g de 3-formilbenzoato de bencilo como un aceite incoloro, rendimiento: 81.5%.
A una solución de 4 -aminobenzoato de metilo (7.94 g, 52.5 mmoles) en etanol (100 mL) se agregó 3-formilbenzoato de bencilo en etanol (50 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El precipitado sólido blanco se recolectó por filtración y se lavó con etanol, secó in vacuo (50 °C) para dar 15.6 g de 3-((4- (metoxicarbonil) fenilimino) metil ) benzoato de (E) -bencilo como un sólido blanco.
A una solución de 3-((4- (metoxicarbonil) fenilimino) metil) benzoato de (E) -bencilo (15.0 g, 40.1 mmoles, 1.0 eq.), trifluorometansulfonato de itrio (III) (0.5 g, 0.8 mmoles, 0.02 eq . ) en tetrahidrofurano (85 mL) en un matraz de cuatro cuellos se agregó Isobutilaldehído (3.18 g, 44.2 mmoles, 1.1 eq.) vía jeringa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La cromatografía de capa delgada (Éter de petróleo: acetato de etilo = 6:1) mostró que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna (Éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1, después 2:1) para proporcionar 14.2 g de 2 -( 3 - (benciloxicarbonil ) fenil ) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 78.9%. MS (ESI+APCI) M-17=428.1.
A una solución de 2- (3- (benciloxicarbonil) fenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (14.0 g, 31.4 mmoles, 1.0 eq.), trietilsilano (10.6 g, 91.4 mmoles, 2.91 eq.) en diclorometano (240 mL) , la cual se colocó en un embudo de goteo, bajo nitrógeno por debajo de 0°C durante 1 h. la solución incolora cambió gradualmente a amarillo. La mezcla resultante se dejó calentar nuevamente a temperatura ambiente de manera natural durante la noche . La cromatografía de capa delgada (Éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) mostró que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se basificó con carbonato de sodio sólido a pH = 7 y filtró. Lo filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna (Éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para dar 10.2 g de 2- (3-(benciloxicarbonil) fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un aceite amarillo, rendimiento: 75.6%. MS (ESI+APCI) M+l=430.2.
Una mezcla de 2 - (3 - (benciloxicarbonil )- fenil ) -3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (10.2 g, 23.7 mmoles, 1.0 eq.), 2.04 g de Pd/C en metanol/tetrahidrofurano (V/V=l/l,102 mL) se trató con H2 a temperatura ambiente durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 3: 1) mostró que la reacción fue completa. La mezcla se separó por filtración y lo filtrado se concentró in vacuo para dar 7.35 g de ácido 3- (6- (metoxicarbonil) -3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-2-il) enzoico como un sólido blanco, rendimiento: 91.2%. MS (ESI+APCI) M+l=340.1.
A una suspensión de ácido 3 -( 6 - (metoxicarbonil ) -3, 3-dimetil-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-2-il) benzoico (150 mg, 0.44 mmoles.) en diclorometano (10 mL) se agregó N-hidroxibenzotriazol (89.2 mg, 0.66 mmoles) y clorhidrato de 1- (3-Dimetilaminopropil) -3-Etilcarbodiimida (253 mg, 1.32 mmoles), seguido por 4 -metilmorfolina (133.5 mg, 1.32 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por lh. Después se agregó l-metilpirrolidin-3 -amina (66.1 mg, 0.66mmoles) al matraz y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) y LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con diclorometano (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% de solución acuosa de hidróxido de sodio (dos veces) y agua (3 veces) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 224 mg de sólido blanco, el cual se disolvió en metanol y se trató con borohidruro de sodio (24 mg, 0.63 mmoles) por unas 3h adicionales. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 163 mg de 3 , 3-dimetil-2- (3- (1-metilpirrolidin-3-ilcarbamoil) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido blanco, el cual se purgó suficiente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una mezcla de 3 , 3-dimetil-2- (3- (1-metilpirrolidin-3 -ilcarbamoil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (150 mg, 0.36 mmoles) en metanol (6 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (5.3 mL, 5.3 mmoles) se calentó a reflujo por 4 h, la LC-MS mostró que la reacción fue completa. El solvente se removió in vacuo y el residual se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1N a pH=6. El sólido blanco precipitado se recolectó por filtración y se lavó con acetona, diclorometano y éter secuencialmente para proporcionar 78 mg de ácido 3 , 3-dimetil-2- (3- (1-metilpirrolidin- 3 - ilcarbamoil) fenil ) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 53.8%, LC-MS (M+l) =408.2.
Ejemplo 166 ácido 3 , 3 -Dimetil-2- (3 - (1-metiletilsulfonamido) fenil) - 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin-6 -carboxílico 2 - ( 3 -aminofenil ) -3,3 -dimetil -1 ,2,3,4-tetrahidroquinol in-6 -carboxilato de metilo (100 mg, 0.32 mmoles) e hidróxido de sodio (0.2 g, 5 mmoles) se disolvió en metanol/agua (10 mL/2mL) y la mezcla de reacción se dejó a reflujo por 1.5 h. La cromatografía de capa delgada (acetato de etenetil petróleo = 3:1, Rf = 0.1) mostró que la reacción fue completa. El solvente se removió in vacuo y el residuo se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1M a pH = 6. El sólido blancuzco precipitado se recolectó por filtración y disolvió en 50ml de acetona, se secó sobre sulfato de sodio. Filtró y concentró, el residuo se recristalizó de diclorometano/hexano para proporcionar 78 mg de ácido 2 -( 3 -aminofenil )- 3 , 3 -dimetil -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico , Rendimiento : 82.1%, MS(ES+ APCI) M+l=297.1. Ácido 2- (3 -Aminofenil) -3 , 3 -dimetil -1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxílico (100 mg, 0.34 mmoles) se disolvió en 2 mL de piridina seca bajo nitrógeno. Después se agregó cloruro de propan-2 -sulfonilo (0.1 mL, 0.89 mmoles) por goteo a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1, Rf = 0.5) mostró que la reacción fue completa. La piridina se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etenetil petróleo = 1:1) para proporcionar 50 mg de ácido 3 , 3 -dimetil - 2 - ( 3 - ( 1 -metileti1sulfonamido) fenil) -1,2,3,4 -tetrahidroquinol in- 6 -carboxílico. Rendimiento: 36.8%. MS (ES+APCI ) M+l= 403.1.
Ejemplo 167 ácido 3,3 -Dimetil -2 - (3 - ( tetrahidrofuran-3 -ilcarbamoil) fenil) - 1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una suspensión de ácido 3- (6- (metoxicarbonil) - 3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-2 - il) benzoico (150 mg, 0.44 mmoles.) en diclorometano (10 mL) se agregó N-hidroxibenzotriazol (89.2 mg, 0.66 mmoles) y ácido clorhídrico .1- (3 -dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (253 mg, 1.32 mmoles), seguido por 4 -metilmorfolina (133.5 mg, 1.32 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por lh. Después se agregó tetrahidrofuran-3 -amina (57.5 mg, 0.66 mmoles) al matraz y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) y LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con diclorometano (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% de solución acuosa de hidróxido de sodio (dos veces) y agua (3 veces) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 236 mg de 3 , 3-dimetil-2- (3- (tetrahidrof ran-3 - ilcarbamoil ) fenil ) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido blanco, el cual se disolvió en metanol y se trató con borohidruro de sodio (24 mg, 0.63 mmoles) por unas 2h adicionales. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 192 mg de producto deseado como un sólido blanco, el cual se purgó suficiente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una mezcla de 3 , 3-dimetil-2- (3- (tetrahidrofuran-3 -ilcarbamoil ) fenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6-carboxilato de metilo (185 mg, 0.44 mmoles) en metanol (7.4 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (6.6 mL, 6.6 mmoles) se calentó a reflujo por 1 h, la LC-MS mostró que la reacción fue completa. El solvente se removió in vacuo y el residuo se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1N a pH = 6. El sólido blanco precipitado se recolectó por filtración y se lavó con diclorometano/éter para proporcionar 125 mg de ácido 3 , 3-dimetil-2- (3- (tetrahidrofuran-3-ilcarbamoil) fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 70%. LC-MS (M+l) =395.2.
Ejemplo 168 ácido 3, 3 -Dimetil-2 - (4- ( fenilsulfonamido) fenil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxilico 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (500 mg, 1.61 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (5 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio (1100 mg, 27.4 mmoles) en agua (15 mL) . La mezcla resultante se calentó por reflujo hasta el término de la reacción (monitoreada por la cromatografía de capa delgada) . El metanol se removió bajo vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH = 1. Los precipitados se recolectaron por filtración para proporcionar ácido 2- (4-aminofenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido amarillo, 430 mg, Rendimiento 94 %.
A una solución de ácido 2 - (4 -aminofenil ) -3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilico (100 mg, 0.34 mmoles) en piridina (5 mL) se agregó cloruro de bencensulfonilo (0.05 mL, 0.38 mmoles) vía jeringa con enfriamiento en hielo. Después de la terminación de la adición, la mezcla resultante se dejó calentar nuevamente a temperatura ambiente y agitó por 24 h. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. La piridina se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 81 mg de ácido 3 , 3-dimetil-2- (4 - ( fenilsulfonamido) fenil)-l,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilico como un sólido blanco. Rendimiento: 65%; MS (ESI+APCI) M+l=437.5 .
Ejemplo 169 ácido 2 - (3 - (4 -Acetamidofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3 -dimetil- 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin-6 -carboxilico Ácido 2- (3 -aminofenil ) -3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (100 mg, 0.34 mmoles) se disolvió en 2 mL de piridina seca bajo nitrógeno. Después se agregó por goteo cloruro de 4 -acetamidobencen-l-sulfonilo (209 mg, 0.85 mmoles) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó agitar por 20 h. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1, f = 0.5) mostró que la reacción fue completa. La piridina se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) proporcionó 85 mg de ácido 2- (3- (4-acetamidofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico . Rendimiento: 51%.
MS (ES+APCI) M+l= 494.2.
Ejemplo 170 ácido 2- (3- (Ciclopropilcarbamoil) fenil) -3 , 3 -dimetil- 1, 2 , 3 , 4 - tetrahidroquinolin- 6-carboxílico A una suspensión de ácido 3 - ( 6 - (metoxicarbonil ) -3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-2 - il) benzoico (150 mg, 0.44 mmoles . ) en diclorometano (10 mL) se agregó N-hidroxibenzotriazol (89.2 mg, 0.66 mmoles) y ácido clorhídrico .1- ( 3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (253 mg, 1.32 mmoles), seguido por 4 -metilmorfolina (133.5 mg, 1.32 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después se agregó ciclopropanamina (57.5 mg, 0.66 mmoles) al matraz y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) y LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con diclorometano (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% de solución acuosa de hidróxido de sodio (dos veces) y agua (3 veces) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó un aceite amarillo, el cual se purificó por recristalización de diclorometano/Hexano/Éter para proporcionar 118 mg de 2- (3- (ciclopropilcarbamoil) fenil) -3, 3-dimetil- 1,2, 3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo como un cristal blanco. Rendimiento: 70.5%.
Una mezcla de 2 -( 3 - (ciclopropilcarbamoil ) fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (115 mg, 0.30 mmoles) en metanol (4.6 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4.5 mL, 4.5 mmoles) se calentó a reflujo por 1.5 h, la LC-MS mostró que la reacción fue completa. El solvente se removió in vacuo y el residual se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1N a pH = 6 , extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 110 mg de sólido blanco, el cual se lavó con diclorometano para proporcionar 70 mg de ácido 2- (3- (ciclopropilcarbamoil) fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un polvo blanco. Rendimiento: 63.2%. LC-MS (M+l) =365.2.
Ejemplo 171 ácido 3, 3-Dimetil-2- (3- (pirrolidin-l-carbonil) fenil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxilico una suspensión de ácido 3- (6- (metoxicarbonil ) 3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4- etrahidroquinolin-2-il) benzoico (150 mg, 0.44 mmoles.) en diclorometano (10 mL) se agregó N-hidroxibenzotriazol (89.2 mg, 0.66 mmoles) y ácido clorhídrico.1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (253 mg, 1.32 mmoles), seguido por 4-metilmorfolina (133.5 mg, 1.32 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por lh. Después se agregó pirrolidina (46.9 mg, 0.66 mmoles) al matraz y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) y LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con diclorometano (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% de solución acuosa de hidróxido de sodio (dos veces) y agua (3 veces) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 196 m de aceite amarillo, el cual se disolvió en metanol (3 mL) y se trató con borohidruro de sodio (24 mg, 0.63 mmoles) por unas 3h adicionales. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 153 mg de sólido blanco, el cual se recristalizó de diclorometano/Hexano/Éter para dar 125 mg de metil-3 , 3-dimetil-2- (3- (pirrolidin-l-carbonil) fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato . Rendimiento: 69.4%.MS (ESI+APCI) M+l=393.2.
Una mezcla de 3 , 3-dimetil-2- (3- (pirrolidin- 1 -carbonil) -fenil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (120 mg, 0.31 ramoles) en metanol (4.8 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (4.58 mL, 4.58 mmoles) se calentó a reflujo por 2 h, la LC-MS mostró que la reacción fue completa. El solvente se removió in vacuo y el residual se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1N a pH = 6. El sólido blanco precipitado se recolectó por filtración y se lavó con diclorometano para proporcionar 70 mg de ácido 3,3-dimetil-2- (3- (pirrolidin- 1-carbonil) -fenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un polvo blanco. Rendimiento: 60.5%. LC-MS (M+l) =379.2.
Ejemplo 172 Ácido 2 - (3 - (Ciclobutilcarbamoil) fenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxilico A una suspensión de ácido 3- (6- (metoxicarbonil ) - 3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-2 - il) benzoico (150 mg, 0.44 mmoles.) en diclorometano (10 mL) se agregó N-hidroxibenzotriazol (89.2 mg, 0.66 mmoles) y ácido clorhídrico.1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (253 mg, 1.32 mmoles), seguido por 4- metilmorfolina (133.5 mg, 1.32 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por lh. Después se agregó ciclobutanamina (47 mg, 0.66 mmoles) al matraz y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) y LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con diclorometano (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% de solución acuosa de hidróxido de sodio (dos veces) y agua (3 veces) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 290 mg de aceite amarillo, el cual se disolvió en metanol (3 mL) y se trató con borohidruro de sodio (24 mg, 0.63 mmoles) por unas 3h adicionales. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano , se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 186 mg de metil-2-(3- (ciclobutilcarbamoil) fenil) -3, 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: cuantitativo. MS (ESI+APCI) M+l=393.2, 2M+1=785.3.
Una mezcla de 2- (3- (ciclobutilcarbamoil ) fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxilato de metilo (173 mg, 0.44 mmoles) en metanol (6.9 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (8.8 mL, 8.8 mmoles) se calentó a reflujo por 2 h, la LC-MS mostró que la reacción fue completa. El solvente se removió in vacuo y el residual se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1N a pH = 6 , extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 159 mg de sólido blanco, el cual se lavó con diclorometano/Éter para proporcionar 85 mg de ácido 2- (3-(ciclobutilcarbamoil) fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un polvo blanco. MS (ESI+APCI) M+l =379.2.
Ejemplo 173 ácido 2- (3- (Isopropilcarbamoil) fenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4 - tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una suspensión de ácido 3 - ( 6 - (metoxicarbonil ) -3 , 3 -dimetil-1 ,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-2 - il) -benzoico (150 mg, 0.44 mmoles.) en diclorometano (10 mL) se agregó N-hidroxibenzotriazol (89.2 mg, 0.66 mmoles) y ácido clorhídrico .1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (253 mg, 1.32 mmoles), seguido por 4 -metilmorfolina (133.5 mg, 1.32 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por lh. Después se agregó propan-2 -amina (39 mg, 0.66 mmoles) al matraz y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) y LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con diclorometano (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% de solución acuosa de hidróxido de sodio (dos veces) y agua (3 veces) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 230 mg de aceite amarillo, el cual se disolvió en metanol (3 mL) y se trató con borohidruro de sodio (23 mg, 0.6 mmoles) por 1 h adicional. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 175 mg de sólido blanco, el cual se recristalizó de Éter/hexano para proporcionar 137 mg de 2- (3- (isopropilcarbamoil) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un cristal blanco. Rendimiento: 81.4% (2 etapas). MS (ESI+APCI) M+l=381.2.
Una mezcla de 2- (3- (isopropilcarbamoil) fenil) -3 , 3-dimetil -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (120 mg, 0.315 mmoles) en metanol (4.8 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (3.2 mL, 6.4 mmoles) se calentó a reflujo por 2 h. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) y LC-MS mostró que la reacción fue completa. El solvente se removió in vacuo para dar sólido blanco, el cual se disolvió en agua y acidificó con solución de ácido clorhídrico 1N a pH = 6 , extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 92 mg de ácido 2- (3- ( isopropilcarbamoil ) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 80%. LC-MS (M+l) =367.2.
Ejemplo 174 ácido 2- (4-Fluoro-3-isobutiramidofenil) - 3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una solución de 2- (4-fluoro- 3 -nitrofenil) -3 , 3-dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (150 mg, 0.46 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0.15 mL, 0.91 mmoles) en diclorometano (10 mL) se agregó cloruro de isobutirilo (0.053 mL, 0.50 mmoles) vía jeringa con enfriamiento en hielo. La mezcla resultante se agitó por unas 20h adicionales. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 183 mg de metil-2- (4-fluoro-3 -isobutiramidofenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato. Rendimiento: 97%.
Una mezcla de metilo-2- (4-fluoro-3-isobutiramidofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato (183 mg, 0.46 mmoles) , hidróxido de sodio (312 mg, 7.8 mmoles) en metanol/agua (10 mL/4 mL) se calentó a reflujo por 1.5 h. La LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. El solvente se removió in vacuo y el residuo se acidificó con solución de ácido clorhídrico 2M a pH = 5. El sólido blanco precipitado se recolectó por filtración y disolvió en acetona, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió in vacuo para dar ácido 2 - (4 - fluoro-3 - isobutiramidofenil ) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico, el cual se purificó por recristalización de diclorometano/metanol/Hexant para proporcionar 140 mg de cristal blancuzco. Rendimiento: 79.3%. LC-MS (M+l) =385.
Ejemplo 175 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - (3 - ( fenilsulfonilcarbamoil) fenil) - 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico Una solución de ácido 3 - (6 - (metoxicarbonil ) -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-2-il) -benzoico (150 mg, 0.44 mmoles, 1.0 eq.) y 1, 1' -carbonildiimidazol (214 mg, 1.32 mmoles, 3.0eq.) en tetrahidrofurano (3 mL) se calentó a 60 °C por 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se trató con bencensulfonamida (89.6 mg, 0.57 mmoles, 1.3 eq.). Después de agitar por 10 min, la mezcla de reacción se trató por adición por goteo de una solución de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (221 mg, 1.45 mmoles, 3.3 eq.) en tetrahidrofurano (1 mL) . Después de la terminación de la adición, la mezcla resultante se agitó durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo=l:l) mostró que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se apagó con salmuera y acidificó con solución de ácido clorhídrico 1N a pH = 6, extrajo con acetato de etilo (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera por 3 veces, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 252 mg de 3 , 3 -dimetil-2 - (3 - ( fenilsulfonilcarbamoil) fenil ) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido blanco, el cual se purgó suficiente para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI+APCI) M+l=479.2.
Una mezcla de 3 , 3 -dimetil -2 - ( 3 - (fenilsulfonilcarbamoil ) fenil ) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (250 mg, 0.44 mmoles, 1.0 eq. ) en metanol (8 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (6.6 mL, 6.6 mmoles, 15.0 eq. ) se calentó a reflujo por 1 h, La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) y LC-MS mostró que la reacción fue completada. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residual se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1M a pH = 3. El precipitado sólido blanco se recolectó por filtración y se lavó con acetona para dar 100 mg de ácido 3 , 3 -dimetil-2 -( 3 - (fenilsulfonilcarbamoil ) fenil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blancuzco, rendimiento: 50.4%. LC- MS (M+l) =465.1.
Ejemplo 176 ácido 2 - (3 - (Ciclopropilsulfonilcarbamoil) - fenil) -3,3 -dimetil - 1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxilico Una solución de ácido 3- (6- (metoxicarbonil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-2 - il ) benzoico (150 mg, 0.44 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (214 mg, 1.32 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) se calentó a 60 °C por 1.5 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se trató con ciclopropansulfonamida (69.1 mg, 0.57 mmoles). Después de agitar por 10 min, la mezcla de reacción se trató por adición por goteo de una solución de 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (221 mg, 1.45 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mL) . Después de la terminación de la adición, la mezcla resultante se agitó por unas 3h adicionales. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) mostró que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se apagó con salmuera y acidificó con solución de ácido clorhídrico 1N a pH = 6, extrajo con acetato de etilo (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera por 3 veces, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 216 mg de 2- (3-(ciclopropilsulfonilcarbamoil ) fenil) -3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido blanco, el cual se purgó suficiente para la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI+APCI) M+l=443.2.
Una mezcla de 2- (3- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (209 mg, 0.44 mmoles de teoría) en metanol (8 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (6.6 mL, 6.6 mmoles) se calentó a reflujo por 1 h. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo=l:l) y LC-MS mostró que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residual se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1M a pH = 3. El precipitado sólido blanco se obtuvo por filtración y disolvió en diclorometano, filtró. Lo filtrado se concentró in vacuo para dar 175 mg de producto como un sólido blanco, se lavó con acetona para proporcionar 65 mg de ácido 2- (3- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -fenil) -3, 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxilico, rendimiento: 34.5%. MS (ESI+APCI) M+l=429.1.
Ejemplo 177 ácido 2- (4 -Cloro-3 -isobutiramidofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin- 6-carboxilico A una solución de 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (5.0 g, 27 mmoles) en 42 mL de etanol se agregó 4 -aminobenzoato de metilo (4.07 g, 27 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana. Los precipitados amarillos se filtraron, y se obtuvo 8.47 g de un sólido amarillo de 4- (4-cloro- 3 -nitrobencilidenamino) benzoato de (E) -metilo.
(Rendimiento = 98%). 4 - (4 -cloro-3 -nitrobencilideneamino) benzoato de (E) -metilo (8.47 g, 26.6 mmoles) y trifluorometansulfonato de itrio (III) (800 mg, 1.33 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano seco (100 mL) , y después se enfrió por debajo de 0°C. Isobutilaldehído (2.30 g, 31.9 mmoles) se agregó por debajo de 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La cromatografía de capa delgada mostró que la mayoría del material de partida se consumió. 50 mL de acetato de etilo y 50 mL de agua se agregaron a la mezcla, y la capa orgánica separada se lavó con salmuera nuevamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y purificó sobre gel de sílice para proporcionar 4.9 g de 2- (4-cloro-3-nitrofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo. (Rendimiento = 47%) . MS (ESI+APCI) M+l=373.
A una solución de 2- (4-cloro-3-nitrofenil) -4-hidroxi-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (8.2 g, 21 mmoles) en diclorometano (150 mL) , el cual se enfrió a -10 °C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó trietilsilano (7.08 g, 60.9 mmoles) y ácido trifluoroacético (9.82 g, 86.1 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con 20 g de bicarbonato de sodio. El sólido se filtró y lo filtrado se evaporó para remover el solvente. El residuo se disolvió en metanol, y el sólido insoluble fue el producto crudo (3.0 g) . Lo filtrado se purificó en gel de sílice para proporcionar 170 mg de 2- (4-cloro-3 -nitrofenil) -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo. A una solución de 2- (4-cloro-3-nitrofenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (2.82 g, 7.53 mmoles) en etanol/agua (30 mL/7.5mL) se agregó 0.5 mL de solución concentrada de ácido clorhídrico y polvo de fierro (4.21 g, 75.3 mmoles) . La mezcla resultante se agitó y calentó a reflujo por 4 h. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y filtró. Lo filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para proporcionar 400 mg de 2 - (3-amino-4 -clorofenil ) -3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido. Rendimiento: 15%.
A una solución de 2- (3-amino-4-clorofenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (182 mg, 0.53 mmoles) en diclorometano (5 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (136 mg, 1.06 mmoles) con enfriamiento en hielo, seguido por la adición de cloruro de isobutirilo (84 mg, 0.8 mmoles) en diclorometano (2 mL) vía jeringa. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) mostró que la reacción fue completa. La mezcla se separó por cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 240 mg de 2 - (4 -cloro-3-isobutiramidofenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una mezcla de 2- (4-cloro-3-isobutiramidofenil) -3 , 3-dimetil - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (216 mg, 0.52 mmoles) en metanol (8 mL) y 4.2 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, 4.2 mmoles) se agitó a reflujo por 2h. La cromatografía de capa delgada indicó que el material de partida se consumió completamente. El metanol se removió bajo presión reducida y el residuo se acidificó a pH = 6 con solución de ácido clorhídrico 1M. El sólido blanco precipitado se recolectó por filtración y disolvió en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió in vacuo para proporcionar 120 mg de ácido 2- (4-cloro-3 - isobutiramidofenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco. LC-MS (M+l) =383.
Ejemplo 178 ácido 2 - (4-Isobutiramidofenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2,3,4- tetrahidroquinolin-6-carboxílico A una solución de 2 - (4 -aminofenil ) -3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (70 mg, 0.23 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0.09 mL, 0.52 mmoles,) en diclorometano (5 mL) se agregó cloruro de isobutirilo (0.04 mL, 0.34 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 hrs bajo nitrógeno. El solvente se removió y el residuo se lavó con diclorometano/éter de petróleo, lo precipitado se recolectó para proporcionar 2- (4 - isobutiramidofenil ) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un solido amarillo, 61 mg, rendimiento: 68%.
A una mezcla de 2- ( - isobutiramidófenil ) -3 , 3-dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (46 mg, 0.12 mmoles) en metanol (3 mL) y agua (1.5 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio (82 mg, 2.06 mmoles.) en agua (1.5 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo hasta la terminación de la reacción (monitoreada por la cromatografía de capa delgada) . Se removió el metanol bajo vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH = 1. Los precipitados se recolectaron por filtración para proporcionar ácido 2- (4 - isobutiramidofenil ) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido amarillo, 40mg, 92% rendimiento; MS (ESI+APCI) M+l=367.6.
Ejemplo 179 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - (3- (metilsulfonilcarbamoil) -fenil) - 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico Una solución de ácido 3 - ( 6 - (metoxicarbonil ) -3 , 3 -dimetil-1,2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-2-il) benzoico (150 mg, 0.44 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (214 mg, 1.32 mmoles) en tetrahidrofurano (3 mL) se calentó a 60 °C por 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se trató con metansulfonamida (54.2 mg, 0.57 mmoles, 1.3 eq. ) . Después de agitar por 10 min, la mezcla de reacción se trató por adición por goteo de una solución de 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec- 7-eno (221 mg, 1.45 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mL) . Después de la terminación de la adición, la mezcla resultante se agitó durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) mostró que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se apagó con salmuera y acidificó con solución de ácido clorhídrico 1N a pH = 5, extrajo con acetato de etilo (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera por 3 veces, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 205 mg de 3 , 3 -dimetil-2 - (3 - (metilsulfonilcarbamoil ) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo como un sólido blanco, el cual se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1 a 1:1) proporcionó 58 mg de sólido blanco, el cual se usó en la siguiente etapa.
Una mezcla de 3 , 3 -dimetil-2 - (3 - (metilsulfonilcarbamoil ) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (58 mg, 0.14 mmoles, 1.0 eq.) en metanol (2.5 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2.1 mL, 2.1 mmoles, 15.0 eq.) se calentó a reflujo por 1 h. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) y LC-MS mostró que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residual se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1N a pH = 5. El precipitado sólido blanco se disolvió en acetato de etilo y se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro La remoción del solvente in vacuo proporcionó 56 mg de ácido 3 , 3-dimetil-2- (3- (metilsulfonilcarbamoil ) -fenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido amarillo en rendimiento cuantitativo. MS (ESI+APCI) M+l=403.1.
Ejemplo 180 ácido 2- (4-Fluoro-3- (picolinamido) -fenil) -3, 3-dimetil- 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una solución de 2- (4-fluoro-3-nitrofenil) -3, 3-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato (150 mg, 0.46 mmoles) y N, iV-diisopropiletilamina (0.15 mL, 0.91 mmoles) en diclorometano (10 mL) se agregó cloruro de picolinoilo (77 mg, 0.54 mmoles) con enfriamiento en hielo. Después de la terminación de la adición, la mezcla resultante se dejó agitar por 20 h. Se removió el solvente in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etenetil petróleo = 3:1) para proporcionar 84 mg de 2- (4-fluoro-3- (picolinamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4- tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo. Rendimiento: 42.4 Una mezcla de 2- (4-fluoro-3- (picolinamido) fenil) - 3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (84 mg, 0.19 mmoles) e hidróxido de sodio (62 mg, 1.55 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) , agua (2 mL) se calentó a reflujo por 20 h. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. El solvente se removió in vacuo y el residuo se acidificó por solución de ácido clorhídrico 1 a pH = 5-6. El sólido blanco precipitado se recolectó por filtración y disolvió en acetona, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó producto crudo, el cual se purificó por recristalización de diclorometano/Hexano/tetrahidrofurano para proporcionar 30 mg de ácido 2 - (4 - fluoro-3 - (picolinamido) -fenil ) -3 , 3 -dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico. Rendimiento: 42.1%. MS(ES+APCI) M+l=420.1.
Ejemplo 181 ácido 2- (4- (4-Fluorofenilsulfonamido) fenil) -3, 3-dimetil- 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin- 6-carboxílico A una solución de ácido 2- ( 4 -aminofenil ) -3 , 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (80 mg, 0.27 mmoles) en piridina (5 mL) se agregó cloruro de 4-fluorobenceno-l-sulfonilo (57 mg, 0.30 mmoles) con enfriamiento en hielo. Después de la terminación de la adición, la mezcla resultante se dejó calentar nuevamente a temperatura ambiente y agitó durante la noche. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. La piridina se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 74 mg de ácido 2- (4- (4-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un polvo amarillo. Rendimiento: 63%; MS (ESI+APCI) M+l=455.46.
Ejemplo 182 ácido 2 - (4 - (4-Fluorobenzamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico Una mezcla de 4-aminobenzoato de metilo (1.51 g, 10 mmoles) y 4 -nitrobenzaldehído (1.51 g, 10 mmoles) en etanol (30 mL) se agitó durante la noche para dar la pasta aguada amarilla. El sólido blancuzco precipitado se recolectó y secó in vacuo para dar 4 - (4 -nitrobencilidenamino) benzoato de (E) -metilo (2.93 g, 95% rendimiento) .
A una solución de 4- (4-nitrobencilideneamino) benzoato de (E) -metilo (284 mg 1 mmol) y trifluorometansulfonato de itrio (III) (62 mg, 0.1 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) se agregó isobutiraldehído (72 mg, 1.5 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La cromatografía de capa delgada mostró que el material de partida se consumió completamente. La mezcla de reacción se apagó con agua y se separó. La solución acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se removió el solvente in vacuo para dar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 70 mg de 4-hidroxi-3 , 3-dimetil-2- (4 -nitrofenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo. Rendimiento: 20%.
A una solución de 4-hidroxi-3 , 3-dimetil-2- (4-nitrofenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (61 mg 0.18 mmoles) y trietilsilano (0.06 mL, 0.34 mmoles) en diclorometano (10 mL) se agregó por goteo a una solución de ácido trifluoroacético (0.04 mL, 0.51 mol) en diclorometano (5 mL) por debajo de 0 °C. Después de la terminación de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 24 h, después se apagó con solución de bicarbonato de sodio y se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 50 mg de 3 , 3 -dimetil-2- (4-nitrofenil) -1,2,3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo Rendimiento: 78%.
Metil-3,3-dimetil-2- (4-nitrofenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato (110 mg, 0.32 mmoles) se disolvió en metanol/agua . Se agregó solución, polvo de fierro (25 mg, 3.2 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 hrs . La mezcla se filtró, la filtración se concentró y purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1) para proporcionar 95mg de 2- (4 -aminofenil) -3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo, (rendimiento: 96%). MS (ESI+APCI) M+l=311.5.
A una solución de 2 - (4 -aminofenil ) -3 , 3 -dimetil- 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (70 mg, 0.23 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0.09 mL, 0.52 mmoles,) en diclorometano (5 mL) se agregó cloruro de 4-fluorobenzoilo (54 mg, 0.34 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 hrs bajo nitrógeno. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con diclorometano/éter de petróleo, lo precipitado se recolectó para proporcionar 2- (4- (4-fluorobenzamido) fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo, 43mg, rendimiento: 37%.
A una mezcla de 2- (4- (4-fluorobenzamido) fenil) -3, 3-dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (43 mg, 0.01 mmoles) en metanol (3 mL) y agua (1.5 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio (68 mg, 0.17 mmoles.) en agua (1.5 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo hasta la terminación de la reacción (monitoreada por la cromatografía de capa delgada) . Se removió el metanol bajo vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH=l. Los precipitados se recolectaron por filtración para proporcionar ácido 2- (4- (4-fluorobenzamido) fenil) -3 , 3-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxílico como un sólido amarillo, 40 mg, Rendimiento 95% MS (ESI+APCI) M+l=419.6.
Ejemplo 183 ácido 3, 3 -Dimetil-2 - (4- ( -metilfenilsulfonamido) fenil) - 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una solución de ácido 2- (4 -aminofenil ) -3 , 3 -dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (80 mg, 0.27 mmoles) en piridina (5 mL) se agregó cloruro de 4-metilbencen-l-sulfonilo (57 mg, 0.30 mmoles) con enfriamiento en hielo. Después de la terminación de la adición, la mezcla resultante se dejó calentar nuevamente a temperatura ambiente y agitó durante la noche. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. La piridina se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 70 mg de ácido 3 , 3 -dimetil -2 - (4 - (4 -metilfenilsulfonamido) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un polvo amarillo. Rendimiento: 69%; MS (ESI+APCI) M+l=451.20.
Ejemplo 184 ácido 2- (3-Benzamido-4-fluorofenil) - 3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidroquinolin-6 -carboxílico Una mezcla de 4 -aminobenzoato de metilo (4.57 g, 30.2 mmoles) y 4-fluoro-3 -nitrobenzaldehído (5.00 g, 29.6 mmoles) en etanol (30 mL) se agitó a temperatura ambiente por 16 horas (el precipitado se formó dentro de 30 min) . El producto sólido se recolectó por filtración y las cantidades indicadoras se removieron del solvente bajo vacío. Se obtuvo 8.32 g (83%) de 4- (4-fluoro-3-nitrobencilideneamino)benzoato de (E) -metilo como un sólido amarillo.
A una suspensión de 4- (4-fluoro-3-nitrobencilideneamino) benzoato de (E) -metilo (3.62 g, 12.0 mmoles) en tetrahidrofurano (24 mL) , se agregaron trifluorometansulfonato de itrio (III) (75 mg, 0.12 mmoles) e isobutiraldehído (0.87 g, 12.0 mmoles) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 horas (se cambió en clara en 10 min) . Se agregó agua a la mezcla de reacción y extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Se removió el solvente y el residuo se purificó por columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1, gel de sílice) para proporcionar 2- (4 -fluoro-3 -nitrofenil ) -4-hidroxi-3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo 3.15 g (70%) como un sólido amarillo.
A una mezcla enfriada en hielo de 2- (4-fluoro-3-nitrofenil) -4 -hidroxi-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (3.39 g, 9.06 mmoles) y trietilsilano (3.06 g, 26.3 mmoles) en diclorometano (180 mL) se agregó una solución de ácido trifluoroacético (4.24 g, 37.1 mmoles) en diclorometano (90 mL) por goteo durante 3 horas. Después de la adición, se removió el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 44 horas. Se agregó carbonato de sodio sólido y agitó por 15 minutos, filtró, y concentró. El residuo de aceite se purificó por columna (gel de sílice, éter de petróleo/ acetato de etilo = 10:1 a 1:1 debido a mala solubilidad) para proporcionar 2- (4-fluoro- 3 -nitrophenil) -3 , 3-dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo 2.44 mg (75%) como un sólido amarillo .
Un matraz ajustado con un condensador a reflujo se cargó con 2- (4-fluoro-3-nitrofenil) -3, 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (2.44 g, 6.81 mmoles) , fierro reducido (4.09 g) , etanol (50 mL) , agua (10 mL) , y tres gotas de ácido clorhídrico, concentrado. La mezcla se calentó por reflujo por 2 horas. El fierro se removió por filtración. Lo filtrado se concentró, extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se removió el solvente y el residuo se purificó por columna (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1) proporcionó metilo 2- (4 -fluoro-3-nitrofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de 1.90 g (85%) como un sólido amarillo.
A una solución de 2- (4-fluoro-3-nitrofenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (105 mg, 0.32 mmoles) en diclorometano (5 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (83 mg, 0.64 mmoles) seguido por cloruro de benzoilo (49 mg, 0.35 mmoles) a 0 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 2- (3-benzamido-4-fluorofenil) -3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo 130 mg (94%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI+APCI) M+l=433.
A un matraz de fondo redondo, una mezcla de 2 - (3-benzamido-4-fluorofenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (130 mg, 0.30 mmoles) en metanol (3 mL) y agua (0.6 mL) se trató con una solución de hidróxido de sodio (204 mg, 5.1 mmoles) en agua (0.6 mL) . La mezcla resultante se calentó por reflujo por 1 h. Se removió el metanol bajo vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1M a pH = 5. Los precipitados se recolectaron por filtración, purificaron por cromatografía de capa delgada preparativa (gel de sílice, éter de petróleo/ acetato de etilo = 2:1,5% metanol) para proporcionar 55 mg (44%) de ácido 2- (3 -benzamido-4-fluorofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carbox£lico como un sólido incoloro. MS (ESI+APCI)' M+l=419.
Ejemplo 185 ácido 2- (4-Benzamidofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2 ,3,4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una solución de 2- (4-aminofenil) -3, 3-dimetil- 1, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (100 mg, 0.32 mmoles) y N/N-diisopropiletilamina (0.11 mL, 0.64 mmoles) en diclorometano (5 mL) se agregó cloruro de benzoilo (0.04 mL, 0.35 mmoles) con enfriamiento en hielo. Después de la terminación de la adición, la solución resultante se dejó calentar nuevamente a temperatura ambiente y agitó durante la noche. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. Se removió el solvente in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 70 mg de 2- (4-benzamidofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido blanco. Rendimiento: 53%. MS (ESI+APCI) M+l=415.20.
Una mezcla de 2- (4 -benzamidofenil) -3, 3-dimetil-1, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (67 mg, 0.16 mmoles) en metanol (8 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, 1.2 mL, 1.2mmoles) se calentó a reflujo por 5 h, la LC-MS mostró que la reacción fue completa. El solvente se removió in vacuo y el residuo se acidificó con solución de ácido clorhídrico 2M hasta que los lotes de sólido amarillo precipitaron, los cuales se recolectaron por filtración para proporcionar 51 mg de ácido 2- (4 -benzamidofenil) -3, 3-dimetil-1, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico en 80% de rendimiento. MS (ESI+APCI) M+l=401.
Ejemplo 186 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - (4 - (picolinamido) fenil) -1, 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una solución de 2- (4-aminofenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (100 mg, 0.32 mmoles) y N, iV-diisopropiletilamina (0.11 mL, 0.64 mmoles) en diclorometano (5 mL) se agregó cloruro de picolinoilo recientemente preparado (56 mg, 0.35 mmoles) con enfriamiento en hielo. Después de la terminación de la adición, la solución azul profunda resultante se dejó calentar nuevamente a temperatura ambiente y agitó durante la noche. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. Se removió el solvente in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 70 mg de 3 , 3 -dimetil-2 - (4 - (picolinamido) fenil ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido blanco. Rendimiento: 52%. MS (ESI+APCI) M+l=416.20.
Una mezcla de 3, 3-dimetil-2- (4- (picolinamido) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (67 mg, 0.16 mmoles) en metanol (8 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M, 1.2 mL, 1.2mmoles) se calentó a reflujo por 5 h, la LC-MS mostró que la reacción fue completa. El solvente se removió in vacuo y el residuo se acidificó con solución de ácido clorhídrico 2M hasta que los lotes de sólido amarillo precipitaron, los cuales se recolectaron por filtración para proporcionar 51 mg de ácido 3 , 3-dimetil-2- (4 - (picolinamido) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico . Rendimiento: 80%. MS (ESI+APCI) M+l=402.
Ejemplo 187 ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3 - (metilcarbamoil) fenil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6-carboxíIleo A una suspensión de ácido 3- (6- (metoxicarbonil) - 3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-2 - il) benzoico (100 mg, 0.30 mmoles.) en diclorometano (6.7 mL) se agregó N- hidroxibenzotriazol (59.7 mg, 0.44 mmoles) y ácido clorhídrico .1- (3 -dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (169.7 mg, 0.44 mmoles.), seguido por 4 -metilmorfolina (89.5 mg, 0.89 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después se agregó clorhidrato de metilamina (29.7 mg, 0.44mmoles) al matraz y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo=l:l) y LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con diclorometano (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% de solución acuosa de hidróxido de sodio (dos veces) y agua (3 veces) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 122mg de producto crudo como un sólido blancuzco, el cual se disolvió en metanol (3 mL) y se trató con borohidruro de sodio (37.8 mg, 1.0 mmol) por unas 19h adicionales. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 105 mg de sólido blanco, el cual se purificó adicionalmente por cromatografía de capa delgada preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para proporcionar 87 mg de 3 , 3 -dimetil -2 - (3 - (metilcarbamoil) fenil )- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un cristal blanco. Rendimiento: 83.8%.
Una mezcla de 3 , 3 -dimetil -2 - ( 3 - (metilcarbamoil) fenil ) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (85 mg, 0.24 mmoles) en metanol (4.6 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3.6 mL, 3.6 mmoles) se calentó a reflujo por 1 h. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. El solvente se removió in vacuo para dar sólido blanco, el cual se disolvió en agua y acidificó con solución de ácido clorhídrico 1N a pH = 2. El sólido blanco precipitado se recolectó por filtración y disolvió nuevamente en solución acuosa de hidróxido de sodio, después se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1M nuevamente a pH = 7. El sólido precipitado blanco se recolectó por filtración y secó in vacuo para proporcionar 35 mg de ácido 3 , 3 -dimetil -2- (3- (metilcarbamoil) fenil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico . Rendimiento: 42.9%.
MS (M+l) =339.2.
Ejemplo 188 ácido 2- (3- (Ciclopropancarboxamido) fenil) -3 , 3 -dimetil- 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin-6 -carboxílico A una mezcla enfriada en hielo de 2- (3-aminofenil ) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato (150 mg, 0.48 mmoles) , ácido ciclopropancarboxílico (86.1 mg, 0.73 mmoles), y N,N-diisopropiletilamina (0.16 mL, 0.96 mmoles) en diclorometano (10 mL) se agregó una solución de oxicloruro de fósforo (0.08 mL, 0.82 mmoles) . Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 h. La LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. Se removió el solvente in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 109 mg de 2- (3- ( Ciclopropancarboxamido) fenil) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo pálido; Rendimiento: 59.8%; En un matraz de fondo redondo, a una mezcla de 2- ( 3 - (Ciclopropancarboxamido) fenil) -3,3-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (109 mg, 0.29 mmoles) en metanol (5 mL) y agua (2.5 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio (196 mg, 4.90 mmoles) en agua (2.5 mL) . La mezcla resultante se calentó por reflujo por 1.5 horas. Se removió el metanol bajo vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH = 5-6. Los precipitados se recolectaron por filtración, purificaron por cromatografía de capa delgada preparativa (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar ácido 2- (3- ( Ciclopropancarboxamido) fenil ) - 3 , 3 -dimet il - 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxí lico como un producto sólido. (61 mg, rendimiento: 58.2 %) . MS (ESI+APCI) M+l=347.2.
Ejemplo 189 ácido 2- (3- (Ciclopropancarboxamido) -4- fluorofenil) -3,3- dimetil - 1, 2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxí lico A una mezcla enfriada en hielo de 2 - (4 - f luoro-3 -nitrofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 - tetrahidroquinolin- 6 -carboxilato de metilo (0.3 mmoles, 1.0 eq. ) , ácido ciclopropancarboxí lico (0.46mmoles, 1.5 eq. ) , iV, Ardí i sopropi leti lamina (0.6 mmoles, 2.0 eq. ) en diclorometano (5 mL) se agregó una solución de oxicloruro de fósforo (0.36 mimóles, 1.2 eq.) . Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. La LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. La reacción se apagó por 20 mL de agua extrajo con acetato de etilo (20 mLx2) . La capa orgánica combinada se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 105 mg de 2- (3- (Ciclopropancarboxamido) -4 - fluorofenil ) -3, 3-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinol in- 6 -carboxilato de metilo como un sólido amarillo pálido; rendimiento: 89%. MS (ESI+APCI) M+l=397.2.
Una mezcla de 2 -( 3 - (Ciclopropancarboxamido) -4 -fluorofenil ) -3,3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tet ahidroquinol in- 6 -carboxilato de metilo (0.26 mmoles, 1.0 eq) y 4.5 mL de hidróxido de sodio (1 mol/L) en 3 mL metanol se agitó a reflujo por 1-2 h. La LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. El metanol se removió por presión reducida. El residuo se acidificó pH a 5-6 con ácido clorhídrico 1M. Se formaron un lote de precipitados y recolectaron por filtración para proporcionar 71 mg de ácido 2-(3- (Ciclopropancarboxamido) - 4 - fluorofenil ) -3,3-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico como un sólido blanco; rendimiento: 72%. MS (ESI+APCI) M+l=383.
Ejemplo 190 ácido 2 - (3 - (2 -Cloro-4- fluorobenzamido) -4 - Eluorofenil) -3,3 dimetil-1, 2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una mezcla enfriada en hielo de 2- (4-fluoro-3-nitrofenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxilato de metilo (170 mg, 0.52 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (140mg, 1.03 mmoles) en 5 mL de diclorometano se agregó por goteo una solución de cloruro de 2 -cloro-4 - fluorobenzoilo (120 mg, 0.62 mmoles) en 3 mL de diclorometano bajo nitrógeno. Después la mezcla resultante se agitó a T.A. durante la noche. La cromatografía de capa delgada y el LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. El solvente se removió por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 189 mg de 2- (3- (2-cloro-4-fluorobenzamido) -4-fluorofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo; rendimiento: 76%. MS (ESI+APCI) M+l=485.
Una mezcla de 2- (3- (2-cloro-4-fluorobenzamido) -4-fluorofenil ) -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6-carboxilato de metilo (100 mg, 0.2 mmoles), 3.1 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio (124 mg, 3.1 mmoles) en 5 mL de metanol se agitó a reflujo por 1 h. La LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. El solvente se removió por presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/ acetato de etilo = 1:1) para proporcionar 68 mg de ácido 2-(3 - (2-cloro-4 - fluorobenzamido) -4 -fluorofenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido amarillo pálido; rendimiento: 72.3%. MS (ESI+APCI) +l=471.
Ejemplo 191 ácido 3, 3-Dimetil-2- (3- (piperidin-l-carbonil) fenil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico una suspensión de ácido 3- (6- (metoxicarbonil ) 3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-2 - il) benzoico (100 mg, 0.30 mmoles.) en diclorometano (6.7 mL) se agregó N-hidroxibenzotriazol (59.7 mg, 0.44 mmoles) y ácido clorhídrico.1- (3 -dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (169.7 mg, 0.44 mmoles.), seguido por 4 -metilmorfolina (89.5 mg, 0.89 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después se agregó piperidina (30.1 mg, 0.44mmoles) al matraz y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) y LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con diclorometano (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% de solución acuosa de hidróxido de sodio (dos veces) y agua (3 veces) , se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 147 mg de producto crudo como un sólido blancuzco, el cual se disolvió en metanol (3 mL) y se trató con borohidruro de sodio (37.8 mg, 1.0 mmol) por unas 27 h adicionales. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar 105 mg de sólido blanco, el cual se purificó adicionalmente por recristalización de metanol para proporcionar 69 mg de metil-3 , 3-dimetil-2- (3- (piperidin-l-carbonil) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato como un cristal blanco. Rendimiento: 57.5%.
Una mezcla de 3 , 3-dimetil-2- (3- (piperidin- 1-carbonil) fenil) -1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (68 mg, 0.24 mmoles) en metanol (6 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2.5 mL, 2.5 mmoles) se calentó a reflujo por 1 h. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. El solvente se removió in vacuo para dar sólido blanco, el cual se disolvió en agua y acidificó con solución de ácido clorhídrico 1N a pH=2. El sólido blanco precipitado se recolectó por filtración y disolvió nuevamente en solución acuosa de hidróxido de sodio, después se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1M nuevamente a pH = 7. El sólido precipitado blanco se recolectó por filtración y secó in vacuo para proporcionar 55 mg de ácido 3 , 3 -dimetil -2 - ( 3 -(piperidin-l-carbonil ) fenil ) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico. Rendimiento: 83.8%. LC-MS (M+l) =393.2.
Ejemplo 192 ácido 2- (3- (2 -Metoxietilcarbamoil) fenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4 - tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una suspensión de ácido 3- (6- (metoxicarbonil ) - 3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-2 -il) benzoico (100 mg, 0.30 mmoles.) en diclorometano (6.7 mL) se agregó N-hidroxibenzotriazol (59.7 mg, 0.44 mmoles) y ácido clorhídrico.1- (3 -dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (169.7 mg, 0.44 mmoles.), seguido por 4 -metilmorfolina (89.5 mg, 0.89 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después se agregó 2-metoxietanamina (26.6 mg, 0.44mmoles) al matraz y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) y LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con diclorometano (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% de solución acuosa de hidróxido de sodio (dos veces) y agua (3 veces), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 130 mg de producto crudo como un aceite amarillo, el cual se disolvió en metanol (3 mL) y se trató con borohidruro de sodio (20 mg, 0.53 mmoles) por unas 3h adicionales. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar producto crudo, el cual se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) de metanol para dar 100 mg de 2- (3- (2-metoxi etilcarbamoil) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato metilo de como un cristal blanco. Rendimiento: 85.6%.
Una mezcla de 2- (3- (2-metoxietilcarbamoil) fenil) -3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (100 mg, 0.25 mmoles) en metanol (4.5 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (3.7 mL, 3.7 mmoles) se calentó a reflujo por 1 h. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. El solvente se removió in vacuo para dar sólido blanco, el cual se disolvió en agua y acidificó con solución de ácido clorhídrico 1N a pH=2. El sólido blanco precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua, se secó in vacuo para proporcionar 69 mg de ácido 2-(3-(2-metoxietilcarbamoil ) fenil) -3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico . Rendimiento: 71.9%. LC-MS (M+l) =383.2.
Ejemplo 193 ácido 3,3-Dimetil-2- (4- (2 - fenilacetamido) fenil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-carboxílico A una solución de 2- (4 -aminofenil ) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (80 mg, 0.26 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0.09 mL, 0.52 mmoles) en diclorometano (5 mL) se agregó cloruro de 2-fenilacetilo (0.05 mL, 0.34mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 hrs bajo nitrógeno. El solvente se removió y el residuo se lavó con diclorometano/éter de petróleo, lo precipitado se recolectó para proporcionar 3 , 3 -dimetil-2 - (4- (2 -fenilacetamido) fenil ) - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo, 90mg, rendimiento: 81%.
A una mezcla de 3 , 3-dimetil-2- (4- (2-fenilacetamido) fenil) -1,2,3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (90mg, 0.21 mmoles) en metanol (3 mL) y agua (1.5 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio (143 mg, 3.57 mmoles.) en agua (1.5 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo hasta la terminación de la reacción (monitoreada por La cromatografía de capa delgada) . Se removió el metanol bajo vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH 1. Los precipitados se recolectaron por filtración para proporcionar 3 , 3 -dimetil-2 -(4 - (2-fenilacetamido) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxílico ácido como un sólido amarillo, 75mg, Rendimiento 85% MS (ESI+APCI) M+l=415.6.
Ejemplo 194 ácido 2- (3- (Ciclobutancarboxamido) -4-fluorofenil) -3,3- dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico A una mezcla enfriada en hielo de 2- (4-fluoro-3-nitrofenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (0.3 mmoles, 1.0 eq.), ácido ciclobutancarboxílico (0.46mmoles, 1.5 eq. ) , N,N-diisopropiletilamina (0.6 mmoles, 2.0 eq.) en diclorometano (5 mL) se agregó una solución de oxicloruro de fósforo (0.36 mmoles, 1.2 eq. ) . Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. La LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. La reacción se apagó por 20 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo (20 mLx2) . La capa orgánica combinada se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 2- (3- (ciclobutancarboxamido) -4 -fluorofenil) -3,3 -dimetil- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo pálido; Rendimiento: 89%; MS (ESI+APCI) M+l=411.
Una mezcla de 2- (3- (ciclobutancarboxamido) -4-fluorofenil ) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (0.26 mmoles, 1.0 eq.) y 4.5 mL de hidróxido de sodio (1 mol/L) en 3 mL de metanol se agitó a reflujo por 1-2 h. La LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. El metanol se removió por presión reducida. El residuo se acidificó a pH 5-6 con ácido clorhídrico 1M. Se formaron un lote de precipitados y recolectaron por filtración para proporcionar ácido 2- (3- (ciclobutancarboxamido) -4-fluorofenil) -3,3 -dimetil -1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco; Rendimiento: 80%; MS (ESI+APCI) M+l=397.
Ejemplo 195 ido 2- (4-Cloro-3- (ciclohexanocarboxamido) fenil) -3, dimetil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una solución de 2- (3-amino-4-clorofenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (200 mg, 0.58 mmoles) en 8 raL de diclorometano, se agregó N/N-diisopropiletilamina (150 mg, 1.16 mmoles) bajo atmósfera de nitrógeno. Después se agregó una solución de cloruro ciclohexanocarbonilo (127 mg, 0.87 mmoles) vía jeringa con un baño de hielo. La mezcla se agitó por 1.5 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 250 mg de 2- (4-cloro-3- (ciclohexanocarboxamido) fenil) -3 , 3-dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un producto crudo. (Rendimiento: 95%) .
A una solución de 2- (4-cloro-3- ( ciclohexanocarboxamido) fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (380 mg, 0.835 mmoles) en metanol (15 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio (270 mg, 6.68 mmoles) en agua (6.8 mL) . La mezcla se agitó y calentó a reflujo por 5 h. La mezcla se evaporó, y el residuo se disolvió en 15 mL de agua. La solución acuosa se acidificó a pH=3 con ácido clorhídrico 1M.
El sólido precipitado se recolectó por filtración, y disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, la mezcla se purificó en gel de sílice para proporcionar 50 mg de ácido 2- (4-cloro-3-(ciclohexanocarboxamido) fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blancuzco. (Rendimiento: 14%) MS(ESI+APCI) M+l=423.2, M-1=441.0.
Ejemplo 196 ácido 2- (3- (Ciclopentancarboxamido) -4 - fluorofenil) -3,3- dimetil-1, 2,3, 4- tetrahidroquinolin-6-carbox£lico A una mezcla enfriada en hielo de 2- (4-fluoro-3-nitrofenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato (0.3 mmoles, 1.0 eq. ) , ácido ciclopentancarboxílico (0.46 mmoles, 1.5 eq.), N,N-diisopropiletilamina (0.6 mmoles, 2.0 eq.) en diclorometano (5 mL) se agregó una solución de oxicloruro de fósforo (0.36 mmoles, 1.2 eq.) . Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. La LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. La reacción se apagó por 20 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo (20 mLx2) . La capa orgánica combinada se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 2- (3-(ciclopentancarboxamido) -4-fluorofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo pálido; Rendimiento: 90%; MS (ESI+APCI) M+l=425.
Una mezcla de 2- (3- (ciclopentancarboxamido) -4-fluorofenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (0.26 mmoles, 1.0 eq.) y 4.5 mL de hidróxido de sodio (1 mol/L) en 3 mL de metanol se agitó a reflujo por 1-2 h. La LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. El metanol se removió por presión reducida. El residuo se acidificó a pH 5-6 con ácido clorhídrico 1M. Se formaron un lote de precipitados y recolectaron por filtración para proporcionar ácido 2- (3- (ciclopentancarboxamido) -4-fluorofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco; Rendimiento: 70%; MS (ESI+APCI) M+l=411.
Ejemplo 197 3 , 3-dimetil-2 - (3 - (pirazin-2-ilcarbamoil) -fenil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo Una solución de ácido 3- (6- (metoxicarbonil) dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-2-il) benzoico (330 0.88 mmoles) y 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (500 rag, 3.08 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mL) se calentó a 60 °C por 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se trató con pirazin-2 -amina (92.2 mg, 0.97 mmoles,). Después de agitar por 20 min, la mezcla de reacción se trató por adición por goteo de una solución de 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (670 mg, 4.4 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) . Después de la terminación de la adición, la mezcla resultante se agitó durante la noche. La cromatografía de capa delgada (diclorometano : acetato de etilo = 5:1) mostró que la reacción fue casi completa. La mezcla de reacción se apagó con salmuera y acidificó con solución de ácido clorhídrico 1N a pH = 6, extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera por 3 veces, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó producto crudo, el cual se purificó por cromatografía en columna (diclorometano: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar 175 mg de 3 , 3 -dimetil-2 - ( 3 - (pirazin-2-ilcarbamoil) -fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido blanco. Rendimiento: 47.5%. MS (ESI+APCI) M+l=417.2.
Ejemplo 198 ácido 2- (4- (Ciclohexancarboxamido) fenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4 · tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una solución de 2 - (4 -aminofenil ) -3 , 3 -dimetil -1, 2 , 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (50 mg, 0.16 mmoles) , ácido ciclohexancarboxílico (0.03 mL, 0.24 mmoles) y N, iV-diisopropiletilamina (0.05 mL, 0.32 mmoles,) en diclorometano (5 mL) se agregó oxicloruro de fósforo (0.02 mL, 0.24 mmoles) vía jeringa por debajo de 0 C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h bajo nitrógeno. El solvente se removió y el residuo se lavó con diclorometano/éter de petróleo, lo precipitado se recolectó para proporcionar 2- (4- (ciclohexancarboxamido) fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxilato de metilo como un sólido amarillo, 42 mg, rendimiento: 53%.
A una mezcla de 2- (4- (ciclohexanocarboxamido) fenil) -3 , 3 -dimetil -1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (53 mg, 0.11 mmoles) en metanol (3 mL) y agua (1.5 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio (123 mg, 2.83 mmoles.) en agua (1.5 mL) . La mezcla resultante se calentó por reflujo hasta el término de la reacción (monitoreada por la cromatografía de capa delgada). Se removió el metanol bajo vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH = 1. Los precipitados se recolectaron por filtración para proporcionar ácido 2- (4- (ciclohexanocarboxamido) fenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido amarillo, 50mg, 95% Rendimiento; MS (ESI+APCI) M+l=429.11.
Ejemplo 199 ácido 3,3-Dimetil-2- (3- (2-fenilacetamido) fenil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6-carboxílico A una solución de 2- (3-aminofenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato (150 mg, 0.48 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0.16 mL, 0.97 mmoles) en diclorometano (10 mL) se agregó cloruro de 2-fenilacetilo (0.1 mL, 0.63 mmoles) con enfriamiento en hielo. La mezcla resultante se mantuvo a 0 °C por 10 h. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1, f = 0.4) mostró que la reacción fue completa. Se removió el solvente in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (acetato de etenetil petróleo = 3:1) para proporcionar 139 mg de metil-3 , 3 -dimetil -2 - (3 - ( 2 -fenilacetamido) fenil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato como un sólido blancuzco. Rendimiento: 67.1%.
MS(ES+APCI) M+1-CH30=397.1.
A una mezcla de 3 , 3-dimetil-2- (3- (2-fenilacetamido) fenil) -1,2,3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (139 mg, 0.32 mmoles) en metanol (5 inL) y agua (2.5 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio (220 mg, 5.50 mmoles) en agua (2.5 mL) . La mezcla resultante se calentó por reflujo por 1.5 horas. Se removió el metanol bajo vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH = 5. Los precipitados se recolectaron por filtración, purificaron por cromatografía de capa delgada preparativa (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo= 3:1) para proporcionar ácido 3 , 3 -dimetil-2 - (3 - (2 - fenilacetamido) fenil ) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido. (70 mg, rendimiento: 52.2%). MS (ESI+ APCI) M+l-OH=397.2.
Ejemplo 200 ácido 2 - (3 -Carbamoilfenil) -3, 3-dimetil-l, 2 ,3,4- tetrahidroquinolin- 6-carboxílico A una suspensión de ácido 3- (6- (metoxicarbonil) -3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-2-il) benzoico (100 mg, 0.29 mmoles, 1.0 eq.) en diclorometano (6.7 mi) se agregó N-hidroxibenzotriazol (59.7 mg, 0.44 mmoles, 1.5 eq.) y ácido clorhídrico de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (169.7 mg, 0.88 mmoles, 3.0 eq.), seguido por 4-metilmorfolina (89.5 mg, 0.88 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min. Después se agregó hidróxido de amonio (40 mg, 0.59 mmoles, 2.0 eq.) al matraz y la mezcla de reacción se agitó por unos 30 min adicionales, la LC-MS mostró que solamente se formó poco producto, así se agregaron 1.0 mL adicionales de solución acuosa de amonio (1.0 mL, 14.7 mmoles, 50.0 eq. ) al matraz y la mezcla resultante se agitó por unas 7 h adicionales, la LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua, se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% de solución acuosa de hidróxido de sodio (dos veces) y salmuera (3 veces), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó producto crudo, el cual se recristalizó de diclorometano/hexano para proporcionar 85 mg de 2 - ( 3 -carbamoilfenil ) -3 , 3 -dimetil-1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un cristal blanco. Rendimiento: 85.1%.
Una mezcla de 2 - ( 3 -carbamoilfenil ) -3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (84 mg, 0.25 mmoles) en metanol (4.5 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (3.2 mL, 3.2 mmoles, 13.0 eq.) se calentó a reflujo por 30 min, la LC-MS mostró que la reacción fue completa y solamente se formó el producto deseado. El solvente se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en agua y acidificó con solución de ácido clorhídrico 1M a pH = 6. El sólido precipitado blanco se recolectó por filtración y secó in vacuo para proporcionar 50 mg de ácido 2- (3-carbamoilfenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 62.1%. MS (ESI+APCI) M+l=325.1.
Ejemplo 201 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - (3- (metilsulfonamido) fenil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico En un matraz de fondo redondo, se agregó por goteo cloruro de metansulfonilo (0.07mL, 0.84mmoles) a una solución de ácido 2 - (3 -aminofenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico (0.1 g, 0.34 mmoles) en piridina seca (2 mL) se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 h. La piridina se removió bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etenetil petróleo= 1:1) para proporcionar ácido 3,3-dimetil-2- (3- (metilsulfonamido) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco (27mg, rendimiento: 21.3%) ; MS (ES+APCI) M+l =375.1.
Ejemplo 202 ácido 2- (3 -Benzamido-5-clorofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroquinolin- 6-carboxxlico A una solución de 3 -cloro-5-nitrobenzaldehído (371 mg, 0.1 mmoles) en etanol (6 mL) se agregó -aminobenzoato de metilo (302 mg, 2.0 mmoles). Después sólidos blancos precipitan de la solución amarilla clara resultante. El sólido precipitado se filtró y se obtuvo 346 mg de 4- (3-cloro- 5 -nitrobencilideneamino) benzoato de (E) -metilo como un sólido amarillo. Rendimiento = 54%;.
A una solución de 4 - ( 3 -cloro-5-nitrobencilideneamino) benzoato de (E) -metilo (346 mg, 1.09 mmoles) en tetrahidrofurano seco (4 mL) se agregó trifluorometansulfonato de itrio(III) (34 mg, 0.054 mmoles). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno. Después una solución de isobutilaldehído (95 mg, 1.30 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mL) se agregó vía jeringa. La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para proporcionar 250 mg de 2- (3-cloro-5-nitrofenil) -4 -hidroxi-3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo como un producto crudo. (Rendimiento=59%) . MS (ESI+APCI) M+l-agua=373.
A una solución de 2- (3-cloro-5-nitrofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (250 mg, 0.64 mmoles) en diclorometano (5 mL) se agregó una solución de ácido trifluoroacético (300 mg, 0.8 mmoles) en diclorometano (5 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno con un baño de hielo lentamente (1.5- 2 h) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla se trató con 1 g de bicarbonato de sodio y filtró. Lo filtrado se concentró, y purificó en cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 125 mg de 2- (3-cloro-5-nitrofenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo como un sólido amarillo. Rendimiento=52% .
A una solución de 2 - (3 -cloro-5 -nitrofenil ) -3 , 3 -dimetil-1,2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (124 mg, 0.33 mmoles) en etanol/agua (2 mL/0.5 mL) se agregó 2 gotas de ácido clorhídrico concentrado y fierro (370 mg, 6.62 mmoles) . La mezcla se agitó y calentó a reflujo por 4 h. La LC-MS mostró que la mayoría del SM se consumió. La mezcla se secó sobre gel de sílice y se lavó a través de una columna corta con éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1 para proporcionar 95 mg de 2- (3 -amino-5-clorofenil ) -3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo como un sólido marrón. (Rendimiento = 83%). MS (ESI+APCI) M+l=345.
A una solución de 2 - (3 -amino-5 -clorofenil ) -3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (100 mg, 0.29 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (75 mg, 0.58 mmoles) en diclorometano (4 mL) se agregó cloruro de benzoilo (49 mg, 0.35 mmoles) lentamente vía jeringa bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El sólido precipitó y se recolectó por filtración para proporcionar 65 mg de 2 - (3 -benzamido-5 -clorofenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido blanco. Rendimiento: 50%; MS (ESI+APCI) M+l-agua=431.
A una solución de 2 -( 3 -benzamido- 5 -clorofenil )- 3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (61 mg, 0.14 mmoles) en metanol (4 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio 1M (1.63 mL, 1.63 mmoles) . La mezcla se agitó y calentó a reflujo por 3 h. La mezcla se concentró, disolvió en agua y acidificó a pH=5-6. El sólido precipitado se recolectó por filtración, disolvió en tetrahidrofurano, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente orgánico, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 54 mg de ácido 2- (3 -benzamido- 5 -clorofenil) -3 , 3 -dime il- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 91%; MS (ESI+APCI) M+l=417.
Ejemplo 203 ácido 2 - (3 - (2 - (Dimetilamino) etilcarbamoil) fenil) -3 , 3 -dimetil- 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin-6-carboxílico A una suspensión de ácido 3 - ( 6 - (metoxicarbonil ) -3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-2-il) benzoico (150 mg, 0.44 mmoles, 1.0 eq.) en diclorometano (10.0 mi) se agregó N-hidroxibenzotriazol (89.2 mg, 0.66 mmoles, 1.5 eq.) y 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida-ácido clorhídrico (253.0 mg, 1.32 mmoles, 3.0 eq.), seguido por 4-metilmorfolina (133.5 mg, 1.32 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 40 min. Después ?1(??-dimetiletan-1, 2-diamina (42.7 mg, 0.48 mmoles, 1.1 eq.) se agregó al matraz y la mezcla de reacción se agitó por unos 40 min adicionales, la LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua, se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% de solución acuosa de hidróxido de sodio (dos veces) y salmuera (3 veces) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 191 mg de 2- (3- (2- (dimetilamino) etilcarbamoil) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido blancuzco, el cual se lavó con hexano y recolectó por filtración para proporcionar 162 mg de producto como un sólido blanco. Rendimiento: 89.5%.
Una mezcla de 2- (3- (2- (dimetilamino) etilcarbamoil) fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (157 mg, 0.38 mmoles) en metanol (6.5 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (5.1 mL, 5.1 mmoles, 13.0 eq. ) se calentó a reflujo por 30 min, la LC-MS mostró que la reacción fue completa y solamente se formó el producto deseado. El solvente se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en agua y acidificó con solución de ácido clorhídrico 1M a pH = 6. El sólido precipitado blanco se recolectó por filtración y secó in vacuo para proporcionar 122 mg de ácido 2- (3- (2- (dimetilamino) etilcarbamoil) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 80.5%. MS (ESI+APCI) M+l=396.2.
Ejemplo 204 ácido 2 - (3 -Acetamidofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroquinolin- 6-carboxílico A una solución de 2 - (3 -aminofenil ) -3 , 3 -dimetil-1,2,3,4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxilato (150 mg, 0.48 mmoles) y N, iV-diisopropiletilamina (0.16 mL, 0.97 mmoles) en diclorometano (10 mL) se agregó cloruro de acetilo (0.04 mL, 0.58 mmoles) con enfriamiento en hielo. La mezcla resultante se mantuvo a 0 °C durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1, Rf = 0.4) mostró que la reacción fue completa. Se removió el solvente in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 129 mg de 2- ( 3 -acetamidofenil ) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato metilo de como un sólido blancuzco. Rendimiento: 71.1%.
A una mezcla de 2 - (3 -acetamidofenil ) -3 , 3 -dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (129 mg, 0.37 mmoles) en metanol (10 mL) y agua (5 mL) se agregó con una solución de hidróxido de sodio (249 mg, 6.22 mmoles) en agua (5 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 1.5 horas. Se removió el metanol bajo vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH = 5-6. Los precipitados se recolectaron por filtración, purificaron por cromatografía de capa delgada preparativa (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar ácido 2- (3 -acetamidofenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido. (41 mg, rendimiento: 33.1 %) . MS (ES+APCI) M+l=339.1.
Ejemplo 205 ácido 2- (3- ( (l-Etilpirrolidin-2-il)metilcarbamoil) fenil) -3,3 dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico A una suspensión de ácido 3- (6- (metoxicarbonil ) -3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-2 - il) benzoico (100 mg, 0.29 mmoles, 1.0 eq.) en dielorómetaño (6.7 mi) se agregó N-hidroxibenzotriazol (59.7 mg, 0.44 mmoles, 1.5 eq.) y l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida-ácido clorhídrico (169.7 mg, 0.88 mmoles, 3.0 eq.), seguido por 4-metilmorfolina (89.5 mg, 0.88 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 40 min. Después (1-etilpirrolidin-2 - il ) metanamina (0.33 mmoles, 1.1 eq. ) se agregó al matraz y la mezcla de reacción se agitó por unos 30 min adicionales, la LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua, se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% de solución acuosa de hidróxido de sodio (dos veces) y salmuera (3 veces) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 160 mg de 2-(3-((l-etilpirrolidin-2-il) metilcarbamoil ) fenil) -3, 3-dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un aceite amarillo, el cual se purificó por cromatografía en columna (diclorometano : metanol = 8:1) para proporcionar 45 mg de producto deseado como un polvo amarillo, rendimiento: 34.0%.
Una mezcla de 2- (3- ( (l-etilpirrolidin-2-il) metilcarbamoil) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (44 mg, 0.1 mmoles) en metanol (1.6 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (1.27 mL, 1.27 mmoles) se calentó a reflujo por 30 min, la LC-MS mostró que la reacción fue completa y solamente se formó el producto deseado. El solvente se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en agua y acidificó con solución de ácido clorhídrico 1M. El sólido blancuzco precipitado se recolectó por filtración para proporcionar 25 mg de ácido 2- (3- ( (l-etilpirrolidin-2-il ) metilcarbamoil ) fenil ) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 58.7%. MS (ESI+APCI) M+l=436.3.
Ejemplo 206 ácido 2- (4-Fluoro-3- (3 - fluorofenilsulfonamido) fenil) -3,3- dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico A una mezcla enfriada en hielo de ácido 2-(3-amino- -fluorofenil) -3 , 3-dimetil- 1 ,2,3, 4 - tetrahidroquinolin-6-carboxilico (0.19 mmoles, 1.0 eq.) en piridina (5 mL) se agregó cloruro de 3-fluorobenceno-l-sulfonilo (0.29mmoles, 1.5 eq.) bajo nitrógeno. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. La cromatografía de capa delgada y LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. La reacción se apagó con 20 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo (20 mLx2) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para proporcionar ácido 2- (4-fluoro-3- (3-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido amarillo pálido; Rendimiento: 65%; MS (ESI+APCI) M+l=473.
Ejemplo 207 ácido 2- (3- (1- (Terc-butoxicarbonil) azetidin-3 - ilcarbamoil) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4- tetrahidroquinolin-6- carboxílico A una suspensión de ácido 3- (6- (metoxicarbonil) -3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-2 - il ) benzoico (150 mg, 0.44 mmoles, 1.0 eq.) en diclorometano (10.0 mi) se agregó N- hidroxibenzotriazol (89.2 mg, 0.66 mmoles, 1.5 eq. ) y 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiitnida-ácido clorhídrico (253.0 tng, 1.32 mmoles, 3.0 eq.), seguido por 4-metilmorfolina (133.5 mg, 1.32 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 min. Después 3-aminoazetidina-l-carboxilato de tere-butilo (90.9 mg, 0.53 mmoles, 1.2 eq.) se agregó al matraz y la mezcla de reacción se agitó por unos 30 min adicionales. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua, se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% de solución acuosa de hidróxido de sodio (dos veces) y salmuera (3 veces), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 234 mg de 2-(3-(l- (terc-butoxicarbonil) azetidin-3-ilcarbamoil) fenil) -3,3-dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido blanco, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Una mezcla de 2 - (3 - ( 1- ( terc-butoxicarbonil) azetidin-3-ilcarbamoil) fenil) -3 , 3-dimetil- 1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (234 mg, 0.44 mmoles de teoría) en metanol (6.8 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (5.3 mL, 5.3 mmoles, 12.0 eq.) se calentó a reflujo por 60 min, la LC-MS mostró que la reacción fue completa y solamente se formó el producto deseado. El solvente se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en agua y acidificó con solución de ácido clorhídrico 1M a pH=6. El sólido precipitado blanco se extrajo con tetrahidrofurano (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente proporcionó 209 mg de producto como un sólido blanco, el cual se purificó por cromatografía en columna (Acetato de etilo puro) para proporcionar 78 mg de ácido 2- (3- (1- (terc-butoxicarbonil ) azetidin-3-ilcarbamoil ) fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 ,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 37.2%. MS (ESI+APCI) M+l=480.2.
Ejemplo 208 ácido 3, 3 -Dimetil-2 - (3- (l-metilazetidin-3 -ilcarbamoil) fenil) - 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una suspensión de ácido 3- ( 6 - (metoxicarbonil ) - , 3-dimetil-l , 2 , 3 , -tetrahidroquinolin-2 - il) benzoico (100 mg, 0.29 mmoles) en diclorometano (6.7 mL) se agregó iV-hidroxibenzotriazol (59.7 mg, 0.44 mmoles) y l-(3-dimetilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida-ácido clorhídrico (169.7 mg, 0.88 mmoles), seguido por 4 -metilmorfolina (89.5 mg, 0.88 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 40 min. Después l-metilazetidin-3 -amina (30.5 mg, 0.35 mmoles) se agregó al matraz y la mezcla de reacción se agitó por unos 60 min adicionales, la LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua, se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2% de solución acuosa de hidróxido de sodio (dos veces) y salmuera (3 veces) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 129 mg de 3 , 3-dimetil-2- (3- (l-metilazetidin-3-ilcarbamoil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido blanco, el cual se lavó con éter para proporcionar 103 mg de producto deseado como un polvo blanco, rendimiento: 85.8%.
Una mezcla de 3 , 3-dimetil-2- (3- (l-metilazetidin-3-ilcarbamoil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (100 mg, 0.25 mmoles) en metanol (3.75 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (2.94 mL, 2.94 mmoles) se calentó a reflujo por 1.5 h, la LC-MS mostró que la reacción fue completa y solamente se formó el producto deseado. El solvente se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en agua y acidificó con solución de ácido clorhídrico 1M. El sólido precipitado blanco se recolectó por filtración para proporcionar 59 mg de ácido 3 , 3 -dimetil-2 - ( 3 - ( l-metilazetidin-3 - ilcarbamoil ) fenil ) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanc Rendimiento: 61.4%. MS (ESI+APCI) M+l=394.2.
Ejemplo 209 ácido 2- (4-Fluoro-3- (2 - fluorofenilsulfonamido) fenil) -, 3- dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroq inolin-6-carboxílico dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato (0.5 g, 0.52 mmoles) en metanol (10 mL) y 1 M solución acuosa de hidróxido de sodio (26 mL, 26 mmoles) se calentó a reflujo por 3 h. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. El solvente se removió in vacuo y el residuo se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1M a pH = 6. El sólido blanco precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua, se secó in vacuo para proporcionar 0.48 g de ácido 2 - ( 3 -amino-4 -fluorofenil ) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico en rendimiento cuantitativo.
A una mezcla enfriada en hielo de ácido 2-(3-amino- 4-fluorofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (0.19 mmoles, 1.0 eq.) en piridina (5 mL) se agregó cloruro de 2-fluorobenceno-l-sulfonilo (0.29 mmoles, 1.5 eq.) bajo nitrógeno. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. La cromatografía de capa delgada y LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. La reacción se apagó con 20 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo (20 mLx2) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para proporcionar ácido 2- (4-fluoro-3- (2-fluorofenilsulfonamido) fenil) - , 3-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido amarillo pálido; Rendimiento: 69%; MS (ESI+APCI) M+l=473.
Ejemplo 210 ácido 3,3 -Dimetil-2 - (3 - (3 -fenilpropanamido) fenil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6-carboxílico A una mezcla enfriada en hielo de 2- (3-aminofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato (150 mg, 0.48 mmoles) , ácido 3 -fenilpropanoico (95 mg, 0.73 mmoles) , N,N- diisopropil etilamina (0.20 mL, 1.16 mmoles) en diclorometano (10 mL) se agregó una solución de oxicloruro de fósforo (0.06 mL, 0.63 mmoles). Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. Se removió el solvente in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 220 mg de 3 , 3 -dimetil-2 - (3 - (3 -fenilpropanamido) fenil ) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo pálido; Rendimiento: 90%.
A una mezcla de 3 , 3-dimetil-2- (3- (3-fenilpropanamido) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6-carboxilato de metilo (222 mg, 0.50 mmoles) en metanol (6 mL) y agua (3 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio (341 mg, 8.53 mmoles) en agua (3 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 1 hora. Se removió el metanol bajo vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH = 5-6. Los precipitados se recolectaron por filtración, purificaron por cromatografía de capa delgada preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar ácido 3 , 3 -dimetil-2 -( 3- (3 -fenilpropanamido) fenil ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido. (134 mg, rendimiento: 66.1 %) ; MS (ES+APCI) M+l-agua=411.1.
Ejemplo 211 ácido 2- (3 - (Ciclohexanocarboxamido) -4- fluorofenil) -3,3- dimetil-1, 2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una mezcla enfriada en hielo de 2- (4-fluoro-3-nitrofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato (0.3 mmoles, 1.0 eq. ) , ácido ciclohexancarboxílico (0.46mmoles, 1.5 eq. ) , N,N-diisopropiletilamina (0.6 mmoles, 2.0 eq.) en diclorometano (5 mL) se agregó una solución de oxicloruro de fósforo (0.36 mmoles, 1.2 eq.) . Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. La LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. La reacción se apagó por 20 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo (20 mLx2) . La capa orgánica combinada se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 2- (3- (ciclohexanocarboxamido) -4-fluorofenil) -3 , 3-dimetil - 1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato metilo de como un sólido amarillo pálido; Rendimiento: 86%; MS (ESI+APCI) M+l=439.
Una mezcla de 2- (3- (ciclohexanocarboxamido) -4-fluorofenil) -3 , 3-dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (0.26 mmoles, 1.0 eq. ) y 4.5 mL de hidróxido de sodio (1 mol/L) en 3 mL de metanol se agitó a reflujo por 1-2 h. La LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. El metanol se removió por presión reducida. El residuo se acidificó a pH 5-6 con ácido clorhídrico 1M. Se formaron un lote de precipitados y recolectaron por filtración para proporcionar ácido 2- (3- (ciclohexanocarboxamido) -4-fluorofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco; Rendimiento: 74%; MS (ESI+APCI) M-l=423.
Ejemplo 212 ácido 2- (4- (3 -Fluorofenilsulfonamldo) fenil) -3, 3-dimetil- 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin- 6- carboxílico A una solución de ácido 2 - (4 -aminofenil ) -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (50 mg, 0.17 mmoles) en 5 mL de piridina se agregó cloruro de 3-fluorobenceno-1- sulfonilo (41 mg 0.21 mmoles) por debajo de 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La piridina se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar ácido 2- (4- (3-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3-dimetil - 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido amarillo, 43 mg, rendimiento: 62%. MS (ESI+APCI) M+l=455.50.
Ejemplo 213 ácido 2- (4- (2 -Fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3-dimetil- 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una solución de ácido 2 - (4 -aminofenil ) - 3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (50 mg, 0.17 mmoles) en 5 mL de piridina se agregó cloruro de 2-fluorobencen-l-sulfonilo (41 mg 0.21 mmoles) por debajo de 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. La piridina se removió in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar ácido 2- (4- (2-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido amarillo, 43 mg, rendimiento: 62%. MS (ESI+APCI) M+l=455.50.
Ejemplo 214 ácido 2- (2- (Ciclopropancarboxamido) fenil) -3 , 3 -dimetil- 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin-6 -carboxílico Una mezcla de 4 -aminobenzoato de metilo (4.0 g, 26.5 mmoles) y 2 -nitrobenzaldehído (4.2 g, 27.7 mmoles) en tolueno (50 mL) se calentó a reflujo con un separador Dean-Stark durante la noche. La 1HNMR mostró que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se formaron lotes de sólido amarillo, los cuales se recolectaron por filtración para proporcionar 6.3 g de 4- (2 -nitrobencilideneamino) benzoato de (E) -metilo. Rendimiento: 84% .
A una mezcla de 4- (2-nitrobencilideneamino)benzoato de (E) -metilo (3.26 g, 11.5 mmoles) y trifluorometansulfonato de itrio (III) (140 mg, 0.27 mmoles) en tetrahidrofurano (28 mL) se agregó isobutilaldehído (1.9 mL, 20.6 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La cromatografía de capa delgada y LC-MS mostró que el material de partida se consumió completamente. La reacción se apagó con agua y se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces y las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/ acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 1.34 g de 4-hidroxi-3 , 3-dimetil-2- (2 -nitrofenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo. Rendimiento: 32.7%.
A una mezcla enfriada en hielo de 4 -hidroxi -3 , 3 -dimetil-2- (2-nitrofenil) -1,2,3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (1.5 g, 4.2 mmoles) y trietilsilano (1.48 g, 12.6 mmoles) en diclorometano (150 mL) se agregó por goteo una solución de ácido trifluoroacético (1.92 g, 16.8 mmoles) en diclorometano (50 mL) durante 45 min bajo nitrógeno. La mezcla se mantuvo a 0 °C a temperatura ambiente por 12 h. La cromatografía de capa delgada y. LC-MS mostró que el material de partida se consumió completamente. Carbonato de sodio sólido (2.0 g) se agregó a la mezcla de reacción y agitó por 10 min., filtró. Lo filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 1.26 g de 2 - (2 -aminofenil ) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo como un sólido amarillo. Rendimiento: 86% .
A una mezcla de 2- (2-aminofenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (1.26 g, 3.7 mmoles) y polvo de fierro (4.2 g, 74 mmoles) en etanol (30 mL) se agregó una cantidad catalítica de solución concentrada de ácido clorhídrico, la mezcla resultante se calentó a reflujo por 3 h. La cromatografía de capa delgada mostró que la reacción fue completa y la mezcla de reacción se separó por filtración. La torta de filtro se lavó con acetato de etilo y lo filtrado combinado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/ acetato de etilo = 3:1) para proporcionar 1.04 g de 2- (2-aminofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo. Rendimiento: 90%.
A una mezcla enfriada en hielo de 2- (2-aminofenil) - 3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (80 mg, 0.26 mmoles, 1.0 eq.), ácido ciclopropancarboxílico (33 mg, 0.34 mmoles, 1.5 eq.), N,N-diisopropiletilamina (63 mg, 0.51 mmoles, 2.0 eq.) en diclorometano (4 mL) se agregó una solución de oxicloruro de fósforo (45 mg, 0.31 mmoles, 1.2 eq.). Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La cromatografía de capa delgada y el LC- S indicó que el material de partida se consumió completamente. La reacción se apagó con 20 mL de agua y extrajo con acetato de etilo (20 mLx2) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 57 mg de 2- (2- (Ciclopropancarboxamido) fenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo pálido; rendimiento: 58%. MS (ESI+APCI) M+l=379.
Una mezcla de 2- (2- (Ciclopropancarboxamido) fenil) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3,4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (57 mg, 0.15 mmoles, 1.0 eq.) y 1.8 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 3.76 mmoles, 25 eq.) en tetrahidrofurano (3 mL) se agitó a reflujo por 3 h. La cromatografía de capa delgada indicó que el material de partida se consumió completamente. El tetrahidrofurano se removió bajo presión reducida y el residuo se acidificó a pH 5-6 con ácido clorhídrico 1M. Después se formó un lote de precipitados blancos y recolectó por filtración para proporcionar 47 mg de ácido 2- (2- (Ciclopropancarboxamido) fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco; rendimiento: 86%. MS (ESI+APCI) M+l=365.
Ejemplo 215 ácido 2 - (4- (Ciclobutancarboxamido) fenil) -3 , 3 -dimetil- 1, 2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una solución de 2- (4-aminofenil) -3 , 3-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (50 mg, 0.16 mraoles) , ácido ciclobutancarboxílico (0.025 mL, 0.24 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0.05 mL,0.32 mmoles) en diclorometano (5mL) se agregó oxicloruro de fósforo (0.02 mL, 0.24 mmoles) vía jeringa por debajo de 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 hrs bajo nitrógeno. El solvente se removió y el residuo se lavó con diclorometano/éter de petróleo, lo precipitado se recolectó para proporcionar 2- (4- (ciclobutancarboxamido) fenil) -3 , 3-dimetil - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo como un sólido amarillo, 42mg, rendimiento: 67%.
A una mezcla de 2- (4- (ciclobutancarboxamido) fenil) - 3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (42 mg, 0.21 mmoles) en metanol (3 mL) y agua (1.5 mL) se trató con una solución de hidróxido de sodio (133 mg, 2.63 mmoles) en agua (1.5 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo hasta la terminación de la reacción (monitoreada por la cromatografía de capa delgada) . Se removió el metanol bajo vacío. El residuo se acidificó con 2M ácido clorhídrico a pH = 1. Los precipitados se recolectaron por filtración para proporcionar 30 mg de ácido 2- (4- (ciclobutancarboxamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido amarillo Rendimiento (ESI+APCI) M+l=379.2.
Ejemplo 216 ácido 2 - (2- (Ciclobutancarboxamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroquinolin- 6-carboxílico a una mezcla enfriada en hielo de 2- (2-aminofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (80 mg, 0.26 mmoles, 1.0 eq.), ácido ciclobutancarboxílico (36 mg, 0.34 mmoles, 1.5 eq.), N,N-diisopropiletilamina (63 mg, 0.51 mmoles, 2.0 eq.) en diclorometano (4 mL) se agregó una solución de oxicloruro de fósforo (45 mg, 0.31mmoles, 1.2 eq.) . Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min. La cromatografía de capa delgada y el LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. La reacción se apagó con 20 mL de agua y extrajo con acetato de etilo (20 mLx2) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=2:l) para proporcionar 54 mg de 2 - (2 - (ciclobutancarboxamido) fenil ) -3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo pálido; rendimiento: 53%. MS (ESI+APCI) M+l=393.2.
Una mezcla de 2- (2- (ciclobutancarboxamido) fenil) - 3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (54 mg, 0.14 mmoles, 1.0 eq.) y 1.8 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 3.57 mmoles, 25 eq.) en tetrahidrofurano (3 mL) se agitó a reflujo por 3h. La cromatografía de capa delgada indicó que el material de partida se consumió completamente. El tetrahidrof rano se removió bajo presión reducida y el residuo se acidificó a pH 5-6 con ácido clorhídrico 1M. Después se formó un lote de precipitados blancos y recolectó por filtración para proporcionar 40 mg de ácido 2- (2- (ciclobutancarboxamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco; rendimiento: 76%. MS (ESI+APCI) M+l=379.
Ejemplo 217 ácido 2- (4- (Ciclohex-1-encarboxamido) fenil) -3 , 3 -dimetil- 1,2,3 , 4- tetrahidroquinolin-6-carboxílico A una solución de 2- (4-aminofenil) -3 , 3-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (150 mg, 0.48 mmoles) , ácido ciclohex-1-encarboxílico (73 mg, 0.58 mmoles) y N, iV-diisopropiletilamina (0.2 mL,1.2 mmoles,) en diclorometano (5 mL) se agregó oxicloruro de fósforo (0.06 mL, 0.58 mmoles) vía jeringa por debajo de 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 hrs bajo nitrógeno. El solvente se removió y el residuo se lavó con diclorometano/éter de petróleo, lo precipitado se recolectó para proporcionar 2- (4 - (ciclohex- 1-encarboxamido) fenil ) -3 , 3 -dimetil-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo, 130mg, rendimiento: 60%.
Una mezcla de 2- (4- (ciclohex-1-enocarboxamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (217 mg, 0.52 mmoles) en metanol (3 mL) y agua (1.5 mL) se trató con una solución de hidróxido de sodio (353 mg, 2.63 mmoles) en agua (1.5 mL) se calentó a reflujo hasta la terminación de la reacción (monitoreada por La cromatografía de capa delgada) . Se removió el metanol bajo vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH = 1. Los precipitados se recolectaron por filtración para proporcionar 100 mg de ácido 2- (4- (ciclohex-1-enocarboxamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido amarillo Rendimiento: 53 %. MS (ESI+APCI) M+l=405.2.
E emplo 218 ácido 2 - (2- (4-Fluorofenilsulfonamido) fenll) -3,3 -dimetil- 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico A una mezcla enfriada en hielo de 2- (2-aminofenil) -3 , 3 -dimetil -1 , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxilato de metilo (60 mg, 0.19 mmoles, 1.0 eq.) y piridina (0.3 mL, 3.8 mmoles, 20 eq.) en diclorometano (5 mL) se agregó cloruro de 4-fluorobenceno-l-sulfonil (51mg, 0.29 mmoles, 1.5 eq.) bajo nitrógeno. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. La cromatografía de capa delgada y el LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. La reacción se apagó con 20 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo (20 mLx2) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 66 mg de 2- (2- (4-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo pálido; rendimiento: 74%; MS (ESI+APCI) M+l=469.
Una mezcla de 2- (2- (4-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (66 mg, 0.14 mmoles, 1.0 eq.) y 1.4 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 2.8 mmoles, 20 eq.) en tetrahidrofurano (4 mL) se agitó a reflujo por 3h. La cromatografía de capa delgada indicó que el material de partida se consumió completamente. El tetrahidrof rano se removió bajo presión reducida y el residuo se acidificó a pH 5-6 con ácido clorhídrico 1M. Después se formó un lote de precipitados blancos y recolectó por filtración para proporcionar 48 mg de ácido 2- (2- (4- fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4- tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco; rendimiento: 76%. MS (ESI+APCI) M+l=455.
Ejemplo 219 ácido 2 - (2- (2 -Fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3 -dimetil- 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin-6 -carboxílico A una mezcla enfriada en hielo de 2- (2-aminofenil) - 3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (60 mg, 0.19 mmoles, 1.0 eq.) y piridina (0.3 mL, 3.8 mmoles, 20 eq.) en diclorometano (5 mL) se agregó cloruro de 2-fluorobenceno-l-sulfonilo (51 mg, 0.29 mmoles, 1.5 eq.) bajo nitrógeno. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas. La cromatografía de capa delgada y el LC- S indicó que el material de partida se consumió completamente. La reacción se apagó con 20 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo (20 mLx2) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 62 mg de 2- (2- (2-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo pálido; rendimiento: 70%; MS (ESI+APCI) M+l=469.
Una mezcla de 2- (2- (2-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (62 mg, 0.13 mmoles, 1.0 eq.) y 1.4 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 2.7 mmoles, 20 eq.) en tetrahidrofurano (4 mL) se agitó a reflujo por 3h. La cromatografía de capa delgada indicó que el material de partida se consumió completamente. El tetrahidrofurano se removió bajo presión reducida y el residuo se acidificó a pH 5-6 con ácido clorhídrico 1M. Después se formó un lote de precipitados blancos y recolectó por filtración para proporcionar 47 mg de ácido 2- (2- (2-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco; rendimiento: 79%. MS (ESI+APCI) M+l=455.
Ejemplo 220 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - (2 - ( fenilsulfonamido) fenil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una mezcla enfriada en hielo de 2- (2-aminofenil) -3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (60 mg, 0.19 mmoles, 1.0 eq.) y piridina (0.3 mL, 3.8 mmoles, 20 eq.) en diclorometano (5 mL) se agregó cloruro de bencensulfonilo (51 mg, 0.29 mmoles, 1.5 eq.) bajo nitrógeno. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por dos horas . La cromatografía de capa delgada y el LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. La reacción se apagó con 20 mL de agua, se extrajo con acetato de etilo (20 mLx2) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 70 mg de 3 , 3 -dimetil-2- (2 - ( fenilsulfonamido) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo pálido; rendimiento: 85%; S (ESI+APCI) M+l=451.
Una mezcla de 3 , 3 -dimetil-2 - (2 - (fenilsulfonamido) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (70 mg, 0.16 mmoles, 1.0 eq.) y 1.6 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 3.3 mmoles, 20 eq.) en tetrahidrofurano (4 mL) se agitó a reflujo por 3h. La cromatografía de capa delgada indicó que el material de partida se consumió completamente. El tetrahidrofurano se removió bajo presión reducida y el residuo se acidificó a pH 5-6 con ácido clorhídrico 1M. Después se formó un lote de precipitados blancos y recolectó por filtración para proporcionar 58 mg de ácido 3 , 3 -dimetil-2 - (2 - ( fenilsulfonamido) fenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco; rendimiento: 83%. MS (ESI+APCI) M+l=437.
Ejemplo 221 ácido 2 - (3 - (N-isopropilsulfamoil) fenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2,3,4- tetrahidroquinolin- 6-carboxílico A una solución agitada de cloruro cuproso (90 mg, 0.91 mmoles) en acético ácido (60 mL) se burbujeó con gas de dióxido de azufre por 6 h a temperatura ambiente. Una mezcla de 2- (3-aminofenil) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (992 mg, 3.20 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (30 mL) y acético ácido (10 mL) se agitó por 1 hora. Después del enfriamiento a -10 °C, una solución de nitrito de sodio (334 mg, 4.84 mmoles) en agua (7 mL) se agregó por goteo por debajo de -10 °C. La mezcla resultante se agitó por 1 h a -10 °C. La solución de sal de dióxido de azufre preparada se agregó a la solución anterior a -10 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó por 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó sobre 100 g de hielo triturado. La mezcla se extrajo con diclorometano (40 mL, cuatro veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 mL, dos veces) , solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mL, dos veces) , y salmuera saturada (40 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Sulfato de magnesio anhidro se removió por filtración, y el solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 1.0 g de 2- (3- (clorosulfonil) fenil) -3 , 3-dimetil-3 , 4 -dihidroquinolin- 6 -carboxilato de metilo. MS (ESI+ APCI) M+l =394.
A una solución agitada de 2- (3- (clorosulfonil ) fenil) -3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo (393 mg, 1.0 mmol) en diclorometano (4 mL) se agregó propan-2 -amina (60 mg, 1.0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (258 mg, 2.0 mmoles) . La mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla se purificó en cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 245 mg de 2-(3-(N- isopropilsulfamoil ) fenil) -3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo, el cual se usó directamente.
A una solución agitada de 2- (3- (N-isopropilsulfamoil) fenil) -3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo (245 mg, 0.59 mmoles) en metanol (5 mL) se agregó 10% de Pd/C (130 mg) . La mezcla se hidrogenó por un balón de H2. Después de la filtración, lo filtrado se concentró y purificó en cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 120 mg de 2-(3-(N-isopropilsulfamoil) fenil) -3 , 3-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un jarabe. (Rendimiento: 28%, tres etapas.) A una solución agitada de 2-(3-(N-isopro ilsulfamoil) fenil) -3 , 3-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (120 mg, 0.288 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (4 mL/4mL) se agregó hidróxido de sodio 1N (4.32 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 1.5 h. Se removió el solvente orgánico y el residuo se disolvió en agua. La capa acuosa se acidificó a pH = 4. Los precipitados se filtraron, y redisolvieron en tetrahidrofurano, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato de magnesio anhidro se removieron, y después de la evaporación, el residuo se trató con diclorometano para proporcionar 33 mg de ácido 2-(3-(N-isopropilsulfamoil) fenil ) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (Rendimiento: 28%) .
MS(ESI+APCI) M+l=403.1.
Ejemplo 222 ácido 2 - (2 - (3 -Fluorofenilsulfonaxnido) fenil) -3 , 3 -dimetil¦ 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una solución agitada de 2- (2-aminofenil) -3 , 3-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (1.0 g, 3.22 mmoles, 1.0 eq. ) en piridina (5 mL) y diclorometano (20 mL) a 0 °C se agregó por goteo una solución de cloruro de 3-fluorobenceno-l-sulfonilo (940mg, 4.83mmoles, 1.5 eq.) en diclorometano (30 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 h. La cromatografía de capa delgada y LC-MS mostró que la reacción se completó. La mezcla se apagó con 50 mL de agua y extrajo con acetato de etilo (100 mLx3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y evaporaron para proporcionar 1.987 g de 2- (2- (3-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3, 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (piridina incluida) como un sólido ligeramente amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada de 2- (2- (3-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3 -dimetil -1, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (1.99 g, 4.2 mmoles, 1.0 eq.) en tetrahidrofurano/metanol (25 mL/ 25 mL) se agregó hidróxido de sodio (24 mL, 22.63 mmoles, 5.4 eq.) . La mezcla se calentó a reflujo y agitó por 5 h. La LC-MS indicó que 2005467-032-01 se consumió. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua. La capa acuosa se basificó a pH = 4 por ácido clorhídrico 1M. La precipitación se filtró, se lavó con agua y secó para dar 1.357 g de ácido 2- (2 - (3-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3 -dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blancuzco, rendimiento: 92.7% (por dos etapas). MS (ESI+APCI) M+l=455.2.
Ejemplo 223 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - (2 - (metilsulfonamido) fenil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 - carbox lico A una solución agitada de 2- (2-aminofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (1.0 g, 3.22 mmoles, 1.0 eq.) en piridina (5 mL, 0.0644 mL, 20.0 eq. ) y diclorometano (20 mL) a 0°C se agregó por goteo una solución de cloruro de metansulfonilo en diclorometano (30 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La cromatografía de capa delgada y LC-MS mostró que la reacción fue completa. La mezcla se apagó con 50 mL de agua y extrajo con acetato de etilo (100 mLx2) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y evaporaron para proporcionar 1.475 g de 3 , 3-dimetil-2- (2-(metilsulfonamido) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (piridina incluida) como un sólido ligeramente amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución agitada de 3 , 3-dimetil-2- (2-(metilsulfonamido) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (1.475 g, 3.769 mmoles) en tetrahidrofurano/metanol (30 mL/30 mL) se agregó hidróxido de sodio (26.5 mL, 53.126 mmoles, 14.1 eq. ) . La mezcla se calentó a reflujo y agitó por 0.5 h. La LC-MS indicó que la reacción se completó. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua. La capa acuosa se basificó a pH = 4 por ácido clorhídrico 1M. La precipitación se filtró, se lavó con agua y secó para dar 1.45 g de ácido 3 , 3 -dimetil-2 - ( 2 - (metilsulfonamido) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blancuzco, rendimiento: 86.3% (por dos etapas) . MS (ESI+APCI) M+l=375.1.
Ejemplo 224 ácido 3, 3-Dimetil-2- (3- (l-metilpirrolidin-3 - ilcarbamoil) fenil) -1,2,3 , 4- te rahidroquinolin-8-carboxílico A una mezcla de 2-aminobenzoato de metilo (0.77 g, 5.1 mmoles) y 3-formilbenzoato de bencilo (1.23 g, 5.1 mmoles) en tetrahidrofurano (20.5 mL) se agregó isobutilaldehído (0.48 g, 6.68 mmoles), seguido por trifluorometansulfonato de itrio(III) (159 mg, 0.26 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno por 23 h. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) mostró que la reacción fue casi completa. La reacción se apagó por salmuera y se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos veces) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 20: 1) para proporcionar 0.66 g de 2- (3- (benciloxicarbonil) fenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carboxilato de metilo como un aceite amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución de 2- (3- (benciloxicarbonil) fenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-8-carboxilato de metilo (0.66 g, 1.49 mmoles), trietilsilano (0.5 g, 4.3 mmoles) en diclorometano (10 mL) se agregó una solución de ácido trifluoroacético (0.69 g, 6.1 mmoles), la cual se colocó en un embudo de goteo, bajo nitrógeno con enfriamiento en hielo. Después de la terminación de la adición, la mezcla resultante se dejó calentar nuevamente a temperatura ambiente de manera natural durante la noche. La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 20: 1) mostró que la reacción fue completa. La mezcla de reacción se basificó con carbonato de sodio sólido a pH = 6 y filtró. Lo filtrado se concentró in vacuo y el residual se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 25: 1) para dar 109 mg de 2 -( 3 - (benciloxicarbonil ) fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 8-carboxilato de metilo como un sólido amarillento, rendimiento: 39.6%.
Una mezcla de 2 - (3 - (benciloxicarbonil ) fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-8 -carboxilato de metilo (108 mg, 0.25 mmoles) , Pd/C (31.6 mg) en metanol/tetrahidrofurano (V/V=l/l,10 mL) se trató con H2 a temperatura ambiente por 19 h La cromatografía de capa delgada (éter de petróleo: acetato de etilo = 5: 1) mostró que la reacción fue completa. La mezcla se separó por filtración y lo filtrado se concentró in vacuo para dar 73 mg de sólido blanco, el cual se recristalizó de diclorometano/Hexano para proporcionar 63 mg de ácido 3- (8- (metoxicarbonil) -3,3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-2-il) benzoico como polvo blanco. Rendimiento: 73.8%.
A una suspensión de ácido 3 - ( 8 - (metoxicarbonil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-2 - il) benzoico (63 mg, 0.19 mmoles) en diclorometano (5.0 mL) se agregó N- hidroxibenzotriazol (37.6 mg, 0.28 mmoles) y ácido clorhídrico.1- ( 3 -dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (106.7 mg, 0.56 mmoles) , seguido por 4 -metilmorfolina (56.3 mg, 0.56 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h., después l-metilpirrolidin-3-amina (27.9 mg, 0.28 mmoles) se agregó al matraz y la mezcla de reacción se agitó por 1 h adicional. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. La reacción se apagó con agua y se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (dos veces) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5% de solución acuosa de hidróxido de sodio (dos veces) y agua (3 veces), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente in vacuo proporcionó 76 mg de 3,3-dimetil-2 - (3 - ( 1-metilpirrolidin-3 - ilcarbamoil) fen l ) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carboxilato de metilo como un sólido blanco, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Una mezcla de 3 , 3-dimetil-2- (3- (1-metilpirrolidin-3 - ilcarbamoil ) fenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-8 -carboxilato de metilo (76 mg, 0.18 mmoles) en metanol (2.7 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio (1M, 2.34 mL, 2.34 mmoles) se calentó a reflujo por 1.5 h. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. El solvente se removió in vacuo y el residuo se acidificó con solución de ácido clorhídrico 1M hasta que los lotes de sólido blanco precipitaron, los cuales se recolectaron por filtración y se lavaron con agua, se secaron in vacuo para proporcionar 28 mg de ácido 3 , 3 -dimetil-2 - ( 3 -(l-metilpirrolidin-3-ilcarbamoil) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 38%. MS (ESI+APCI) M+l=408.2.
Ejemplo 225 3 - (6 -Cloro- 3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4- tetrahidroquinolin-2 - il) -N- (1- metilpirrolidin-3-il) benzamida A una solución de 4 -cloroanilina (512 mg, 2 mmoles) y 3-formilbenzoato de bencilo (960 mg, 2 mmoles) en diclorometano (5 mi) se agregó isobutilaldehído (158 mg, 2.4 mmoles, 1.2 eq. ) , seguido por eterato trifluoruro de boro (0.16 mL, 0.2 mmoles, 0.1 eq. ) . La mezcla resultante se agitó por 24 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua y se separó. La capa orgánica se secó y evaporó bajo vacío para dar el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía en columna usando éter de petróleo/acetato de etilo=20:l como eluyente para proporcionar el producto 456 mg de 3-(6-cloro-4 -hidroxi-3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-2 -il) benzoato de bencilo (34% rendimiento) como sólido amarillo. MS (ESI+APCI) M+l=422.4.
A un tubo sellado se agregó 3- (6-cloro-4-hidroxi- 3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-2 -il) benzoato de bencilo (1.98 g, 4.70 mmoles) , diclorometano (25 mi) y trietilsilano (1.10 g, 9.40 mmoles, 2.0 eq.) , seguido por la adición de ácido trifluoroacético (1.61g, 14.11 mmoles, 3.0 eq.) . El tubo sellado se calentó a 60 por 16 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado y se separó. La capa orgánica se secó y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1 para proporcionar 3 - ( 6 -cloro-3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-2-il) benzoato de bencilo 914 mg (47.9% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI+APCI) M+l=406.2.
Una mezcla de 3 - (6 -cloro-3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-2-il) benzoato de bencilo (914 mg, 2.25 mmoles) en metanol (30 mL) y solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 17 mL, 34 mmoles) se calentó a reflujo por 2 h. Se removió el solvente bajo vacío y el residuo se acidificó con solución de ácido clorhídrico 2N a pH = 2. El sólido blanco precipitado se recolectó para proporcionar 539 mg de ácido 3- (6-cloro-3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidroquinolin-2 -il) benzoico (rendimiento: 76%) como un polvo blanco.
A una suspensión de ácido 3 - (6 -cloro-3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-2-il) benzoico (361 mg, 1.07 mmoles) en diclorometano (20 mL) se agregó N- hidroxibenzotriazol (218 mg, 1.61 mmoles, 1.5 eq.), seguido por la adición de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiiraida, ácido clorhídrico (616 mg, 3,22 mmoles, 3.0 eq.) y 4 -metilmorfolina (326 mg, 3.22 mmoles, 3.0 eq.) . 40 min después, los intermediarios activos formados se agregaron y agitaron por otras 2 hrs . Se agregó agua para apagar la reacción y la capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1N después salmuera la capa orgánica separada se secó y evaporó para proporcionar 398 mg de la mezcla 3- (6 -cloro-3 , 3 -dimetil-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-2-il) -N-metilpirrolidin-3-il)benzamida (85%) y 3- (6-cloro-3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidroquinolin-2-il) -N- ( 1-metilpirrolidin-3 - il ) benzamida (15%) la cual se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional .
A la mezcla de 3 - (6 -cloro-3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-2-il) -N- (1- metilpirrolidin-3-il) benzamida (85%) y 3 - (6 -cloro-3 , 3 -dimetil-3 , 4 -dihidroquinolin-2 - il ) -N- (l-metilpirrolidin-3-il) benzamida (15%) (300 mg) en metanol/tetrahidrofurano (7.5 mL/7.5 mL) se agregó borohidruro de sodio (0.5 g) . La mezcla se agitó por 2hrs y el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano, se lavó con salmuera y se separó. La capa orgánica se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa usando diclorometano/metanol = 10:1 para proporcionar 3- (6-cloro- 3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidroquinolin-2 - il) -N- (1-metilpirrolidin-3-il) benzamida 80 mg (32% rendimiento) como un sólido ligeramente amarillo. MS (ESI+APCI) M+l=398.2.
Ejemplo 226 ácido 3,3-Dimetil-2- (4- (N-metilsulfamoil) fenil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin-6-carboxílico La preparación de dióxido de azuf e-solución de ácido acético-cloruro cuproso (60 mg, 0.60 mmoles) se disolvió en ácido acético (60 mL) , después el dióxido de azufre se continuó pasando en la mezcla de reacción por arriba de 2hrs. El color de la mezcla de reacción cambió a azul. La síntesis de sal de diazonio de 2- (4 -aminofenil) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (624 mg, 2.01 mmoles) se disolvió en ácido acético (6 mL) y ácido clorhídrico concentrado (18 mL) en un baño de hielo, se enfrió a -15 °C. Después nitrito de sodio (208 mg, 3.02 mmoles) en agua (4 mL) se agregó por goteo a la mezcla de reacción. Se agitó fuertemente por arriba de una hora, manteniendo la temperatura por debajo de -10°C.
La solución de dióxido de azufre-ácido acético se agregó por goteo a la mezcla de reacción de la sal de diazonio en un baño de hielo, se enfrió a -10 °C. Después de la adición completamente, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente por tres días. La mezcla de reacción se agregó por goteo a una gran cantidad de agua helada. Un lote del sólido amarillo precipitó. Filtró y la torta de filtro se lavó por agua helada. El sólido amarillo fue el producto deseado 2- (4- (clorosulfonil ) fenil) -3 , 3-dimetil-3 , 4 -dihidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (603mg, Rendimiento: 76.6%). MS (ES+APCI) M+l =392.1.
A un matraz de fondo redondo, una mezcla de metilo 2- (4- (clorosulfonil) fenil) -3 , 3-dimetil-3 , 4 -dihidroquinolin-6 -carboxilato de (396 mg, 1.0 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó por goteo a una mezcla de clorhidrato de metilamina (68 mg, l.Ommoles) y N, N-diisopropil etilamina (0.54 mL, 3.0 mmoles) en diclorometano (10 mL) . La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 10 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua varias veces, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Filtró y concentró para proporcionar 3 , 3-dimetil-2- (4- (N-metilsulfamoil ) fenil) -3,4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un aceite amarillo (190mg) . MS (ES+APCI) M+l =389.1.
A un matraz de fondo redondo, Pd/C (100 mg, 40%) se agregó a una solución de 3 , 3-dimetil-2- (4- (N-metilsulfamoil) fenil) -3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo (230mg, 0.81 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) y metanol (10 mL) . La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente por 10 horas bajo presión de H2. Filtró y concentró para proporcionar 3 , 3-dimetil-2- (4- (N-metilsulfamoil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido blanco (190mg) . MS (ES+APCI) M+l=389.1.
A un matraz de fondo redondo, una mezcla de 3,3-dimetil-2- (4- (N-metilsulfamoil ) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (190 mg, 0.49 mmoles) en metanol (20 mL) , y agua (2 mL) se trató con una solución de hidróxido de sodio (332 mg, 8.3 mmoles) en agua (3 mL) . La mezcla resultante se calentó por reflujo por 1.5 horas. Se removió el metanol bajo vacío. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 2M a pH = 5-6. Los precipitados se recolectaron por filtración, purificaron por cromatografía de capa delgada preparativa (gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo=l:l) para proporcionar ácido 3 , -dimetil-2- (4- (N-metilsulfamoil ) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico (40 mg, rendimiento: 21.9 %) . MS (ES+APCI) M+l =375.1.
Ejemplo 227 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - (3- (pirrolidin-1-ilsulfonil) fenil) - 1,2,3, 4- tetrahidroquinolin- 6-carboxílico A una solución agitada de pirrolidina (38 mg, 0.54 mmoles) y -V,-V-diisopropiletilamina (116 mg, 0.90 mmoles) en diclorometano (4 mL) se agregó 2- (3- (clorosulfonil) fenil) -3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo (175 mg, 0.45 mmoles) en forma de porciones. La solución amarilla resultante se agitó por 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se purificó en cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 163 mg de 3 , 3-dimetil-2- (3- (pirrolidin-1-ilsulfonil) fenil) -3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo, el cual se usó directamente.
Una mezcla de 3 , 3 -dimetil-2 - (3 - (pirrolidin- 1-ilsulfonil) fenil) -3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo (140 mg, 0.328 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (6 mL/6mL) se trató con H2 a temperatura ambiente durante la noche. La C-MS mostró que la reacción fue completa. La mezcla se separó por filtración y lo filtrado se concentró in vacuo para dar 110.9 mg de 3 , 3 -dimetil -2 -(3 - (pirrolidin-1- ilsulfonil ) fenil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo, rendimiento: 78.9%.
A una solución agitada de 3 , 3 -dimetil-2 - (3 - (pirrolidin-1-ilsulfonil) fenil) -1, 2, 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (57 mg, 0.133 mmoles) en metanol/ tetrahidrofurano (2 mL/mL) se agregó solución acuosa 1M (2.0 mL, 2.0 mmoles), la LC-MS indicó que 2005467-009-01 se consumió. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua. La capa acuosa se basificó a pH=4 con solución de ácido clorhídrico 1M. El sólido precipitado se filtró, y secó para dar 35.5 mg de ácido 3 , 3-dimetil-2- (3- (pirrolidin-1-ilsulfonil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 64.4%. MS (ESI+APCI) M+l=415.1.
Ejemplo 228 ácido 3,3-Dimetil-2- (3- (N-metilsulfamoil) fenil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6-carboxílico Una mezcla de 3 , 3-dimetil-2- (3- (N-metilsulfamoil ) fenil) -3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo (175 mg, 0.438 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (9.5 mL/9.5mL) se trató con H2 a temperatura ambiente durante la noche. La LC-MS mostró que la reacción fue completa. La mezcla se separó por filtración y lo filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar 143.2 mg de 3, 3-dimetil-2- (3- (N-metilsulfamoil) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo, rendimiento: 81.2% .
A una solución agitada de 3 , 3-dimetil-2- (3- (N-metilsulfamoil) fenil) -1,2,3 , 4-tetrahidroquinolin-6- carboxilato de metilo (75 mg, 0.19 mmoles) en tetrahidrofurano/metanol (2.5mL/2.5mL) se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 1M (2.89 mL, 2.89 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo y agitó por 1.5h. La LC- S indicó que 2005467-012-01 se consumió. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en agua. La capa acuosa se basificó a pH 4 por solución de ácido clorhídrico 1M. El sólido precipitado se filtró, y secó para dar 56.7 mg de ácido 3,3-dimetil-2- (3- (N-metilsulfamoil) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento: 78.5%.MS (ESI+APCI) M+l=375.2.
Ejemplo 229 ácido 3,3-Dimetil-2- (3- (N- (l-metilpirrolidin-3- il) sulfamoil) fenil) -1, 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico A una solución agitada de l-metilpirrolidin-3 -amina (52 mg, 0.52 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (112 mg, 0.86 mmoles) en diclorometano (4 mL) se agregó 2- (3- (clorosulfonil) fenil) -3, 3 -dimetil-3 , 4 -dihidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (170 mg, 0.43 mmoles) en forma de porciones. La solución amarilla resultante se agitó por 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se purificó en cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 152 mg de 3,3- dimetil-2- (3- (N- (l-metilpirrolidin-3-il) sulfamoil) fenil) -3,4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo, el cual se usó directamente .
Una mezcla de 3 , 3-dimetil-2- (3- (N- (1-metilpirrolidin-3-il) sulfamoil) fenil) -3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo (152 mg, 0.33 mmoles) y 10% de Pd/C (100 mg) en metanol (3 mL) y tetrahidrofurano (3 mL) se hidrogenó por un balón de H2 a 30 °C. Después de la filtración, lo filtrado se concentró y purificó en cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 140 mg de 3 , 3 -dimetil-2 - (3 - (N- (1-metilpirrolidin-3 -il) sulfamoil) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido blanco. (Rendimiento: 92%) .
A una solución agitada de 3 , 3 -dimetil -2 - (3 - (N- ( 1-metilpirrolidin-3 -il) sulfamoil) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (140 mg, 0.31 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (5 mL/5 mL) se agregó hidróxido de sodio 1N (4.59 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 2.5 h. Se removió el solvente orgánico y el residuo se disolvió en agua. La capa acuosa se acidificó a pH = 4. Los precipitados se filtraron, y disolvieron en tetrahidrofurano, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el sulfato de magnesio anhidro, y después de la evaporación, el residuo se trató con acetato de etilo para proporcionar 40 mg de ácido 3 , 3 -dimetil -2 - (3 - (N- ( 1-metilpirrolidin-3-il) sulfamoil) fenil) -1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico . (Rendimiento: 29%) . MS (ESI+ APCI) M+l =444.2.
Ejemplo 230 ácido 3,3-Dimetil-2- (3- (N- fenilsulfamoil) fenil) -1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6-carboxílico A una solución agitada de anilina (50 mg, 0.52 mmoles) y N,.N-diisopropiletilamina (122 mg, 0.86 mmoles) en diclorometano (4 mL) se agregó 2- (3- (clorosulfonil) fenil) -3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo (170 mg, 0.43 mmoles) en diclorometano (2 mL) . La mezcla se agitó por 18 h a temperatura ambiente y purificó en cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 170 mg de 3,3-dimetil-2- (3- (N- fenilsulfamoil ) fenil) -3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo, el cual se usó directamente.
Una mezcla de 3 , 3-dimetil-2- (3- (N-fenilsulfamoil) fenil) -3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo (170 mg, 0.38 mmoles) y 10% de Pd/C (150 mg) en metanol (4 mL) y tetrahidro urano (5 mL) se hidrogenó por un balón de H2 a 30 °C. Después de la filtración, lo filtrado se concentró y purificó en cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 130 mg de éster metílico del ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3-fenilsulfamoil-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico .
A una solución agitada de 3 , 3-dimetil-2- (3- (N-fenilsulfamoil ) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6-carboxilato de metilo (130 mg, 0.29 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (5 mL/5 mL) se agregó hidróxido de sodio 1N (4.33 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 2.5 h. Se removió el solvente orgánico y el residuo se disolvió en agua. La capa acuosa se acidificó a pH = 4. Los precipitados se filtraron, y disolvieron en tetrahidrofurano, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se removió el sulfato de magnesio anhidro, y después de la evaporación, el residuo se purificó en cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 80 mg de producto crudo, el cual se recristalizó de diclorometano y éter para proporcionar 40 mg de ácido 3 , 3 -dimetil -2 - ( 3 - (N-fenilsulfamoil ) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico. (Rendimiento: 32%). MS(ESI+APCI) M+l=437.1.
Ejemplo 231 ácido 2- (3- (N, N-dimetilsulfamoil) fenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico una solución agitada de clorhidrato dimetilamina (82 mg, 1.0 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (388 mg, 3.0 mmoles) en diclorometano (4 mL) se agregó una solución de 2- (3- (clorosulfonil) fenil) -3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo (394 mg, producto crudo) en diclorometano (4 mL) . La mezcla se purificó en cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 100 mg de 2- (3- (IV, N-dimetilsulfamoil ) fenil) -3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo, el cual se usó directamente .
Una mezcla de 2- (3- (N, N-dimetilsulfamoil ) fenil) - 3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo (100 mg, 0.25 mmoles) y 10% de Pd/C (100 mg) en metanol (3 mL) y tetrahidrofurano (3 mL) se hidrogenó por un balón de H2 a 30 °C. Después de la filtración, lo filtrado se concentró y purificó en cromatografía de capa delgada preparativa para proporcionar 80 mg de 2- (3- (N, i\J-dimetilsulfamoil) fenil) -3 , 3-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo como un producto crudo.
A una solución agitada de 2-(3-(N, N-dimetilsulfamoil ) fenil) -3, 3 -dimetil- 1, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (149 mg, 0.37 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano (5 mL/5 mL) se agregó hidróxido de sodio 1N (5.6 mL) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 2.5 h. Se removió el solvente orgánico y el residuo se disolvió en agua. La capa acuosa se acidificó a pH = 4. Los precipitados se filtraron, y disolvieron en tetrahidrofurano, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se removió el sulfato de magnesio anhidro, y después de la evaporación, el residuo se trató con acetato de etilo para proporcionar 29 mg de ácido 2-(3-(N,N-dimetilsulfamoil) fenil) -3,3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico . (Rendimiento: 20%) . MS (ESI+APCI) M+l=389.1.
Ejemplo 232 ácido 3 , 3 -Dimetil-2 - (2 - (picolinamido) fenil) -1, 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin- 6-carboxílico A una mezcla enfriada en hielo de 2- (2-aminofenil) - 3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo (60 mg, 0.19 mmoles, 1.0 eq.) y N,N-diisopropiletilamina (50 mg, 0.38 mmoles, 2.0 eq. ) en 4 mL de diclorometano se agregó por goteo una solución de cloruro de picolinoilo (40 mg, 0.29 mmoles, 1.5 eq.) en diclorometano (1 mL) . Después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 30min. La cromatografía de capa delgada y el LC-MS indicó que el material de partida se consumió completamente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo/ acetato de etilo = 2:1) para proporcionar 44 mg de 3 , 3 -dimetil-2 -( 2 - (picolinamido) fenil ) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido gris; rendimiento: 60%. MS (ESI+APCI) M+l=416.2.
Una mezcla de 3, 3-dimetil-2- (2- (picolinamido) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (44 mg, 0.1 mmoles, 1.0 eq.) y 1.3 mL de solución acuosa de hidróxido de sodio (2 M, 2.6 mmoles, 25 eq.) en tetrahidrofurano (3 mL) se agitó a reflujo por 3h. La cromatografía de capa delgada indicó que el material de partida se consumió completamente. El tetrahidrofurano se removió bajo presión reducida y el residuo se acidificó a pH 5-6 con ácido clorhídrico 1M. Después se formó un lote de precipitados blancos y recolectó por filtración para proporcionar 30 mg de ácido 3 , 3 -dimetil-2 - ( 2 - (picolinamido) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco; rendimiento: 65%. MS (ESI+APCI) M+l=402.
Ejemplo 233 ácido 2- (3- (2-Carboxipropan-2-ilox) fenil) -3 , 3-dimetil- 1,2,3,4- tetrahidroquinolin- 6 - carboxílico A una solución agitada de 4 -aminobenzoato de metilo (381 mg, 2.5 mmoles) y 2- (3-fortnilfenoxi) -2 -met ilpropanoato de metilo (555 mg, 2.5 mmoles) en tolueno (30 mL) fue aproximada a 4Á MS, y equipada con una trampa Dean-Stark. La mezcla se agitó y calentó a reflujo por 1.5 h. La 1H NMR indicó el consumo del material de partida. El solvente se evaporó, y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa .
A una solución de 4- (3- (l-metoxi-2-metil-l-oxopropan-2 - iloxi ) bencilideneamino) benzoato de (E) -metilo (888 mg, 2.5 mmoles) y trifluorometansulfonato de itrio (III) (5 mL) en tetrahidrofurano (6 mL) se agregó una solución de isobutilaldehído (216 mg, 3.0 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mL) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 17 h. La mezcla se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 510 mg de 4-hidroxi-2- (3- (l-metoxi-2-metil-l-oxopropan-2 -iloxi ) fenil ) -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido blanco. (Rendimiento: 48%, 2 etapas) .
Una mezcla de 4-hidroxi-2- (3- (l-metoxi-2-metil-l-oxopropan-2- iloxi) fenil) -3, 3 -dimetil-1, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (510 mg, 1.19 mmoles) y trietilsilano (400 mg, 3.44 mmoles) en diclorometano (6 mL) se agitó y se enfrió con un baño de hielo. Una solución de ácido trifluoroacético (554 mg, 4.86 mmoles) en diclorometano (6 mL) se agregó lentamente a la mezcla. La mezcla de reacción se trató con carbonato de sodio, y agitó por 30 min. La mezcla se filtró, y lo filtrado se concentró y purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 15: 1) para proporcionar 230 mg de 2- (3- (l-metoxi-2-metil-l-oxopropan-2-iloxi) fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo. (Rendimiento: 47%).
A una solución de 2- (3- (l-metoxi-2-metil-l-oxopropan-2 - iloxi ) fenil) -3 , 3-dimetil-3 , 4-dihidroquinolin-6-carboxilato de metilo (230 mg, 0.56 mmoles) en metanol (5 mL) y tetrahidrofurano (5 mL) se agregó 10% de Pd/C (100 mg) . La mezcla se hidrogenó por balón de H2 por 13 h. Se removió el Pd/C por filtración. Lo filtrado se concentró para proporcionar 216 mg de 2- (3 - (l-metoxi-2-metil-l-oxopropan-2 -iloxi) fenil) -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo como un jarabe. (Rendimiento: 93%).
A una solución de 2- (3- (l-metoxi-2-metil-l-oxopropan-2 - iloxi ) phenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (216 mg, 0.52 mmoles) en metanol (8 mL) y tetrahidrofurano (8 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio 1M (7.87 mL) . La mezcla se agitó y calentó a reflujo por 1.5 h. La mezcla se concentró, disolvió en agua y acidificó a pH = 4 con ácido clorhídrico 1M. El sólido precipitado se filtró y redisolvió en tetrahidrofurano, y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente orgánico, el residuo se trató con diclorometano para proporcionar 60 mg de ácido 2- (3- (2-carboxipropan-2-iloxi) fenil) -3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico como un sólido blanco. Rendimiento aislado: 30%; MS(ESI+ APCI) M+l =384.
Ejemplo 234 Ensayo de ADP Quest™ para Activadores de AMPK Este método evalúa la actividad de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) a través de la detección de la acumulación de producto de ADP usando un kit ADP Quest y determinando los valores E30 de los activadores de AMPK moleculares pequeños. El kit ADP Quest (DiscoveRx, Fremont, CA) se almacenó a -20°C antes del uso. Antes de un experimento, el kit se deshielo (incluye amortiguador de ensayo, solución estándar de ADP, reactivo A y reactivo B) , y equilibró a temperatura ambiente. Se dispensaron los reactivos de ADP Quest en alícuotas de uso único y almacenaron a -20°C. Las concentraciones del compuesto típicamente variaron desde 0 µ? hasta 100 µ? por dilución de 2 veces. Las concentraciones de AMP variaron de 0.98 µ? a 1 mM como el control de referencia. En un ensayo, se deshielo y equilibró el amortiguador de ensayo, reactivo A y reactivo B a temperatura ambiente por 30 minutos previo al uso. Se mezcló el ATP, sustrato peptídico de SAMS y compuesto, y se colocaron en una placa de ensayo de 384 cavidades. Se agregó el reactivo A y B con base en el protocolo del kit de ensayo. Se incubó la placa de ensayo a temperatura ambiente por 30 minutos después de la adición la mezcla seguido por la adición de proteína AMPK (Invitrogen, CA) para iniciar la reacción de fosforilación de AMPK. Al mismo tiempo, las reacciones con la AMP activadora de AMPK en la ausencia de enzima se incluyen como control de blanco. La señal de fluorescencia de reacción se monitorea y registra en Envision en modo cinético con la longitud de onda dé excitación de 530 nm y emisión de longitud de onda de 590 nm. El valor E30, definido como las veces de activación de AMPK como péptido SAMS fosforilado sin y con un activador a la concentración de 30 µ?, se calcula y analiza usando Prism 5.0.
Los compuestos de fórmula (I) tienen valores E30 entre 1 y 20. Los compuestos preferidos tienen valores E30 entre 1 y 5; los compuestos preferidos además tiene valores E30 entre 1.5 y 5; compuestos todavía además preferidos tienen valores E30 entre 2 y 5.
Los compuestos de los ejemplos 1-233 tienen los siguientes E30. 5 25 Ejemplo A Un compuesto de fórmula (I) se puede usar en una manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de tabletas de la siguiente composición: Por tableta Ingrediente activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maíz 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Un compuesto de fórmula B (I) se puede usar en una manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición: Por cápsula Ingrediente activo 100.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Lactosa 95.0 mg Talco 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg 220.0 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque R1 es hidrógeno, halógeno, carboxilo alcoxicarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo cicloalquilsulfonilaminocarbonilo; R2 es hidrógeno, halógeno o carboxilo; R3 es hidrógeno, halógeno, carboxilo, haloalquilo ciano, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo alquilsulfonilaminocarbonilo, cicloalquilsulfonilaminocarbonilo, carboxilalquilamino (alquil) carbonilo, alquil (hidroxi ) pirrolidinilcarbonilo carboxilpirrolidinilcarbonilo; R4 es hidrógeno, carboxilo alquilsulfonilaminocarbonilo cicloalquilsulfonilaminocarbonilo; R5 es piridinilo, piridinilo sustituido, morfolinilpiridinilo, fenilo o fenilo sustituido en donde piridinilo sustituido y fenilo sustituido son piridinilo y fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, halofenilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, ciano, carboxilo, cicloalquilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonilo, halofenilsulfonilamino, fenilo, alquilfenilo, alcoxifenilo, cianofenilo, alquilaminocarbonilfenilo, alquilsulfonilfenilo, pirrolidinilo, piridinilcarbonilamino, morfolinilo, alquilmorfolinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo, alquilcarbonilpiperazinilo, alquilfenilpiperazinilo, halofenilpiperazinilo, oxopirrolidinilo, dioxoimidazolidinilo, oxoimidazolidinilo, alquiloxoimidazolidinilo, feniloxoimidazolidinilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, alquil-2-oxo-oxazolidin-3-ilo, fenilalquil-2 -oxo-oxazolidin-3 - ilo, dioxopiperazinilo, alquildioxopiperazinilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alcoxialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, alquilpirrolidinilaminocarbonilo, tetrahidrofuranilaminocarbonilo, alquil irrolidinilalquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilazetidinilaminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo, cicloalquillsulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, alquilazetidinilaminocarbonilo , haloazetidinilo, alquilpirrolidinilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, pirazinilaminocarbonilo, aminoalcoxialquilo, aminoalcoxi, carboxilalcoxi , carboxilalcoxialquilo, alquiltetrazolilo, fenilalquiltetrazolilo, alquilaminosulfonilo, alquilfenilsulfonilamino, alquilcarbonilamino, cicloalquenilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, fenilalquilcarbonilamino, alquilaminoalquilamino, 7-bencil-4-oxo-5 , 6,7, 8-tetrahidro-4H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-3-ilo, alquilaminofenilo, alquilamino, hidroxialquilamino, carboxilalquilamino, carboxilcicloalquilamino, alquilaminocarbonilalquilamino, aminocarbonil (alquil) amino, morfolinilcarbonilalquilamino, alquilpiperazinilcarbonilalquilamino, alquilaminosulfonilamino, alquilcarbonilaminofenilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, aminocarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, piperidinilcarbonilamino, alquilpiperazinilcarbonilamino, fenilalquilaminocarbonilamino, halofenilcarbonilamino, halofenilaminocarbonilamino, pirazinilcarbonilamino, alquilpiperazinilo, pirrolidinilsulfonilo y alquilpirrolidinilaminosulfonilo; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que 3 , 3 -dimetil -2 -fenil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolina se excluya.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno, carboxilo o alcoxicarbonilo .
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 es hidrógeno, carboxilo o metoxicarbonilo .
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 es hidrógeno .
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 es halógeno, carboxilo, haloalquilo, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo o cicloalquilsulfonilaminocarbonilo .
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 es fluoro, cloro, carboxilo, trifluorometilo, ciano, metilsulfonilo, metilsulfonilaminocarbonilo o ciclopropilsulfonilaminocarbonilo .
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R4 es hidrógeno, carboxilo, metilsulfonilaminocarbonilo o ciclopropilsulfonilaminocarbonilo .
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R5 es fenilo sustituido en donde fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo, alquilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, halofenilsulfonilamino, alquilfenilo, pirrolidinilo, morfolinilo, alquilpiperazinilo, alquilfenilpiperazinilo, alquiloxoimidazolidinilo, alquil-2-oxo-oxazolidin-3 -ilo, aminocarbonilo, alquilaminoalquilaminocarbonilo, alquilpirrolidinilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminoalquilamino, alquilamino, carboxilalquilamino, carboxilcicloalquilamino y alquilaminocarbonilalquilamino.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R5 es fenilo sustituido en donde fenilo sustituido es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro, metilo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, fluorofenilsulfonilamino, terc-butilfenilo, pirrolidinilo, morfolinilo, metilpiperazinilo, dimetilfenilpiperazinilo, metilfenilpiperazinilo, metiloxoimidazolidinilo, isoproil-2-oxo-oxazolidin- 3 - ilo , aminocarbonilo , dimetilaminoetilaminocarbonilo, metilpirrolidinilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, isopropilcarbonilamino, metilamino (etil ) (metil) amino, dimetilamino, carboxilpropilamino, carboxilciclopropilamino y metilaminocarbonilpropilamino .
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se selecciona de ácido 2- [3- (3 -bencil-ureido) -fenil] -3 , 3-dimetil- 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; [3 - (6-cloro-8-ciclopropansulfonilaminocarbonil -3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-2 - il ) -fenil] -amida del ácido pirazin-2 -carboxílico ; ácido 3 , 3-dimetil-2- {3- [ (piridin-3-carbonil) -amino] -fenil } -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-dimetil-2- {3- [ (piridin-2-carbonil) -amino] -fenil} -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-dimetil-2- {3- [ (pirazin- 2 -carbonil ) -amino] -fenil } - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- [3- (3-fluoro-benzoilamino) -fenil] -3,3-dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3 -carbonil -fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico ; N- [3, 3-dimetil-2- (3 -morfolin-4 - il- fenil ) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida; 3 - (6 -metansulfonilaminocarbonil- 3 , 3 -dimetil -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-2-il) -N-fenil-benzamida; [3, 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido propan-2-sulfónico; [3- (6 -metansulfonilaminocarbonil -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-2 -il ) - fenil] -amida del ácido pirazin- 2 -carboxílico; ácido 2 - (3 -benzoilamino- fenil) -3 , 3 -dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico ; ácido 2-{3 - [3- (3 - fluoro-fenil ) -ureido] -fenil } -3,3-dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-dimetil-2- (3-fenilcarbamoil-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 2- [3- (1-carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 3 , 3 -dimetil -2 - [3 - (3 -metil-2 -oxo- imidazolidin-1 - il ) - fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico,· ácido 3 , 3 -dimetil-2 - [3- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico ; ácido 2- [3- (2 , 5-dioxo-piperazin-l-il) -fenil] -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- [3- (2 , 4-dioxo-imidazolidin-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil- 1 , 2,3,4 -tetrahidro-quinolin- 6-carboxí1 ico,· ácido 2- [3- (4-fluoro-benzoilamino) -fenil] -3,3-dimetil - 1,2,3, 4 - tetrahidro-quinolin-6 -carboxí1 ico ; ácido 3 , 3-dimetil-2- {3- [ (morfolin-4 -carbonil) -amino] -fenil } -1,2,3, 4 - tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 3 , 3-dimetil-2- {3- [ (piperidin-l-carbonil) -amino] -fenil } -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxí lico; ácido { [3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) - 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxil] -metil-amino] -acético; ácido 1- [3 , 3 -dimetil -2- ( 3 -morfolin- 4 -il-fenil) -1,2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxil] -pirrolidin-2-carboxílico ; ácido 2- (3- (N, jW-dimetilsulfamoilamino) fenil) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3 -dimetil -2 - [3 - (2 -oxo-3 - fenil - imidazolidin-1-il) -fenil] -1,2,3, 4 - tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico; ácido 3 , 3 -dimetil -2- {3- [ (4-metil-piperazin-l-carbonil) -amino] -fenil} -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- [3- (6-metansulfonilaminocarbonil-3 , 3-dimetil - 1,2,3, 4- tetrahidro-quinolin-2 -il ) -feni lamino] -2 -metil -propiónico ; ácido 2- [3- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 - tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico,· ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- ( trimetil-ureido) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (1-metil-ureido) -fenil] - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 2- [3- (1-isopropil-ureido) -fenil] -3 , 3-dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 2- [3- (2-amino-l, 1-dimetil-etoxi) -fenil] -3, 3-dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- [3- (4,4-dimetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3 -dimetil-2 - { 3- [ (pirrolidin-l-carbonil ) -amino] - fenil } - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2 - [3 - (3 , 3 -dietil-ureido) -fenil } -3 , 3 -dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico ; ácido 2 - [3 - ( 6-cloro-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2 - il ) -fenilamino] -2-metil-propiónico; ácido 2- [3- (6-ciano-3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2-metil-propiónico ; 2- [3- (6-metansulfonilaminocarbonil-3 , 3-dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2 - il) -fenilamino] -2 , N-dimetil -propionamida ; ácido 2- [3- (1-dimetilcarbamoil-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico,· ácido 2- [3- (1, l-dimetil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2-{3- [1, l-dimetil-2- (4-metil-piperazin-l-il) - 2-oxo-etilamino] -fenil} -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; N-isopropil-2- [3- (6-metansulfonilaminocarbonil-3 , 3-dimetil- 1 ,2,3, -tetrahidro-quinolin-2 - il ) -fenilamino] -2 -metil-propionamida ; ácido 2- [3- (1-carboxi-ciclopropilamino) -fenil] -3,3-dimetil-1, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico ; ácido 2 - [3- (3, 3-dimetil-6-trifluorometil-1, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2-metil-propiónico; ácido 2- [5- (4-terc-butil-fenil) -piridin-3-il] -3 , 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; 2- [3- ( 6 -ciclopropansulfonilaminocarbonil-3 , 3-dimetil-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-2 -il ) -fenilamino] -2 ,N-dimetil -propionamida; ácido 2- [3- (6-metansulfonil-3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2-metil-propiónico; N- [2 - (41 -terc-Butil-5-fluoro-bifenil-3-il) -3,3-dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamid ; N- [2- (3-Dimetilamino-5-fluoro-fenil) -3, 3-dimetil- 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ; ácido 2- (41 -Ciano- 5- fluoro-bifenil -3- il) -3,3-dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; [2- (3 , 5-difluoro-fenil) - 3 , 3 -dimetil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2 - (2 -Fluoro-5-morfolin-4 - il - fenil ) -3,3-dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; [2- (2-fluoro-5-morfolin-4 -il-fenil) -3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2- (3-Cloro-5-morfolin-4-il-fenil) -3, 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; [2- ( 3 -cloro-5-morfolin-4 -il-fenil) -3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; N- [2- (3-Cloro-5-morfolin-4-il-fenil) -3, 3-dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ; [2- (4-fluoro-3-morfolin-4-il-fenil) -3, 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico ; N- [2- (4-Fluoro-3-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3 -dimetil -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ; [2- (5-fluoro-2-metil-fenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico ; N- [2- (3-Fluoro-5-pirrolidin-l-il-fenil) -3,3-dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ; [2- (3-fluoro-5-pirrolidin-l-il-fenil) -3 , 3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3-metil-5-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinoline 6-carboxílico; [3 , 3 -dimetil-2 - (3-metil-5-morfolin-4-il-fenil) - 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; N- [3 , 3 -Dimetil-2- (3-metil-5-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ; ácido 2- (3-Metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; [2- (3-metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3 -dimetilo 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; N- [2- (3-Metoxi-5-morfolin-4-il-fenil) -3 , 3-dimetil- 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ; N- [2- (3-Ciano-5-morfolin-4-il-fenil) -3, 3-dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ; [2 - ( 3 -ciclohexil -5 - fluoro- fenil ) -3,3 -dimetil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2- (3-Fluoro-5-piperazin-l-il-fenil) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6 carboxílico ; ácido 3 , 3 -Dimetil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; [3, 3-dimetil-2- (4-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; N- [3, 3 -Dimetil -2- (4-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -metansulfonamida; N-{2- [3-Fluoro-5- (4-isopropil-piperazin-l-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carbonil } -metansulfonamida ; ácido 2- [3-Fluoro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -3,3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico; N-{2- [3-Fluoro-5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carbonil } -metansulfonamida; éster metílico del ácido 2 - [3 - ( 1-Carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] - 6 -cloro- 3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8-carboxílico; ácido 6-Cloro-3 , 3-dimetil-2- [3- (1-metil-l-metilcarbamoil-etilamino) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8 -carboxílico; ácido 2- [3- (1-Carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -6-cloro-3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8 -carboxílico; ácido 2- [3- (4-Acetil-piperazin-l-il) -fenil] -6-cloro-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8 -carboxílico; ácido 6 -Cloro-3 , 3 -dimetil -2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3 , 4 -tetrahidro-quinolin- 8- carboxílico; N- [2 - (4 ' -terc-Butil-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -metansulfonamida ; ácido 2- (4 ' - Isopropoxi -bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; N- [2- (41 - Isopropoxi-bifenil -3 -il) -3 , 3-dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ; [2 - (4 ' -isopropoxi-bifenil -3- il ) -3,3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2 - {3 - [4- (4 -Cloro- fenil) -piperazin-l-il] -fenil } -3 , 3-dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico ; N- (2- {3- [4- ( 4 -Cloro- fenil) -piperazin-l-il] -fenil} -3 , 3-dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil ) -metansulfonamida ; ácido 2-{3 - [4- (2, 4-Dimetil-fenil) -piperazin-l-il] -fenil} -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; N- (2-{3 - [4- (2 , 4-Dimetil-fenil) -piperazin-l-il] -fenil } -3 , 3-dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil) -metansulfonamida ; (2- {3 - [4- (2 , 4-dimetil-fenil) -piperazin-l-il] -fenil } - 3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil) -amida del ácido ciclopropansulfónico ; ácido 6-Fluoro-3 , 3-dimetil -2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3 , 4 -tetrahidro-quinolin- 8 - carboxílico; N- (6 -Cloro- 2- {3- [4- (4 -cloro-fenil) -piperazin-l-il] -fenil } -3 , 3-diraetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin- 8 -carbonil) -metansulfonamida ; ácido 3 , 3-Dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8 -carboxílico; ácido 6 -Cloro-3 , 3-dimetil-2- ( 3 -raorfolin-4 - il -fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carboxílico; N-{3 , 3-Dimetil-2- [3- (4 -metil -piperazin-l-il) -fenil] -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil } -metansulfonamida ; [3 , 3-dimetil-2- (3 -piperazin-l-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; [3, 3-dimetil-2- ( 3 -morfolin-4 -il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido etansulfónico ,- ácido 3, 3-Dimetil-2- [3- (4 -metil -piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico,· ácido 6-Cloro-3, 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico; [6 -cloro- 3 , 3-dimetil-2- ( 3 -morfolin-4 - il - fenil ) -1, 2 , 3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- (3-piperazin-l-il-fenil) - 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ?- [3 , 3-Dimetil-2- (3-piperazin-l-il-fenil) -1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida; N- [6 -Cloro- 3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-8-carbonil] -metansulfonamida ; {2 - [3- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -fenil] -3,3-dimetil -1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2- [3- (2, 6-Dimetil-morfolin-4-il) -fenil] -3,3-dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; (3-Hidroxi-3-metil-pirrolidin-l-il) - [2- (3-metoxi-fenil) -3 , 3 -dimetil-1, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6- il] -metanona; ácido 3, 3-Dimetil-2-piridin-3-il-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxí1ico ; ácido 2- (41 -Cloro-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil- 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico N-{3 , 3-Dimetil-2- [3- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil } -metansulfonamida ; ácido 8-Cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 5 -carboxílico,· ácido 8 -Cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3-Cloro-4-fluoro-fenil) -3, 3-dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; [3, 3-dimetil-2- (5-morfolin-4-il-piridin-3-il) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; N- [8 -Cloro- 3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -metansulfonamida ; {3 , 3-dimetil-2- [3- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico; [6 - fluoro-3 , 3 -dimetil -2 - (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; N- [6-Fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4- il- fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -metansulfonamida ; ácido 2- [3- ( (S) -4-Isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6-carboxí1ico; ácido 3 , 3-Dimetil -2- {3- [metil- (2-metilamino-etil) -amino] -fenil } -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico; ácido 6-Fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3 -morfolin- -il -fenil ) -1,2,3, 4 - etrahidro-quinolin- 5 -carboxílico ; ácido 2- [3- (R) -4-Isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6-carboxí1 ico; N-{2- [3- ( (R) 4-Isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil} -metansulfonamida ; ácido 2- [3- ( (S) -4 -Bencil -2 -oxo-oxazolidin- 3 - il ) -fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; {2- [3- ( (R) 4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil} -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- [3- (4-metil-2 , 3-dioxo-piperazin-l-il) -fenil] -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 2- [3- ( (R) -4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3, 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; N-{2- [3- ( (R) 4-Bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] - 3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil} -metansulfonamida ; {3 , 3 -dimetil -2- [3- (4-metil-2, 3-dioxo-piperazin-l-il) - fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico ; {2 - [3- ( (R) 4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico; N- { 3 , 3 -Dimetil -2 - [3 - (4 -metil-2 , 3 -dioxo-piperazin-1 -il) -fenil] - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil } -metansulfonamida ; {2 - [3- ( (S) 4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico ; [8 -cloro- 3 , 3-dimetil-2- (3 -morfolin-4-il-fenil) - 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico ; ácido 7-Fluoro-3 , 3 -dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-5 -carboxílico; N- [7-Fluoro-3, 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -metansulfonamida ; ácido 2- [3- (7-Bencil-4-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro-4H-pirido [3 , 4-d] pirimidin-3 - il ) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico; ácido 8-Fluoro-3, 3-dimetil-2- ( 3 -morfolin-4 - il -fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-7 -carboxílico; [7-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; {6-cloro-3 , 3 -dimetil-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-8-carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico,- ácido 6 -Cloro-2- (41 -isopropil-bifenil-3-il) -3,3-dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8 -carboxílico ; [6 -cloro-2- (41 -dimetilamino-bifenil -3 - il ) -3,3-dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico ; ácido 2- (41 -terc-Butil-bifenil-3-il) -6 -cloro-3 , 3-dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico; [2- (4 ' -terc-butil-bifenil-3-il) -6-cloro-3 , 3- dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carbor.il] -amida del ácido ciclopropansulfónico ; N- [2- (4 ' -terc-Butil-bifenil-3-il) -6 -cloro- 3 , 3-dimetil-1, 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-8-carbonil] -metansulfonamida; {2- [3- (5-etil-tetrazol-l-il) -fenil] -3 , 3 -dimetil-1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-quinolin-6 -carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico; N-{2 - [3- (5-Etil-tetrazol-l-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil } -metansulfonamida ; ácido 2- [3- (5-Bencil-tetrazol-l-il) -fenil] -3,3-dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxí1ico ; ácido 2- [3- (5-Etil-tetrazol-l-il) -fenil] -3,3-dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; N- [7 -Cloro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-5 -carbonil] -metansulfonamida ; [8-fluoro-3 , 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2- (41 -terc-Butil-bifenil-3-il) -6-fluoro-3 , 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxí1ico ; {2- [3- (3-fluoro-azetidin-l-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil } -amida del ácido ciclopropansulfónico; i\T-{2- [3- (3-Fluoro-azetidin-l-il) -fenil] -3,3-dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carbonil } -metansulfonaraida ; N-{3 , 3-Dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil } -metansulfonamida ; [2- (4 ' -terc-butil-bifenil-3-il) -6-fluoro-3 , 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; N- [2- (4¦ -terc-Butil-bifenil-3-il) - 6 - fluoro- 3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 5 -carbonil] -metansulfonamida; ácido 3 , 3-Dimetil-2-fenil-1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- (41 - Isopropilcarbamoil -bifenil-3-il) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; terc-butilamida del ácido 3'-(6- Metansulfonilaminocarbonil -3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2-il) -bifenil-4-carboxílico; [2- (41 -metansulfonil-bifenil-3-il) -3, 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico,¦ ácido 2- (41 -tere-Butilcarbamoil -bifenil-3-il) -3,3-dimetil - 1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxí1ico; ácido 2- [2- (1-Carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] 3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- [2- (1-Carboxi-ciclopropilamino) -fenil] -3,3 dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-dimetil-2- (3- (1 metiletilsulfonamido) fenil) -1, 2, 3 , 4-tetrahidroquinoline 6 carboxílico ; ácido 3 , 3 -dimetil -2 - ( 3 - ( 1 metiletilsulfonamido) fenil ) -1,2,3, 4-tetrahidroquinoline 6 carboxílico; ácido 3 , 3-dimetil-2- (3- (tetrahidrofuran-3 ilcarbamoil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3, 3-dimetil-2- (4- (fenilsulfonamido) fenil) 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (3- (4 -acetamidofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3 dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- (ciclopropilcarbamoil ) fenil) -3,3 dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3 -dimetil -2- (3- (pirrolidin-1 carbonil) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (3 - (ciclobutilcarbamoil ) fenil ) -3 , 3 -dimetil 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- ( isopropilcarbamoil ) fenil) -3 , 3-dimetil 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico ; ácido 2- (4-fluoro-3-isobutiramidofenil) -3 , 3 dimetil-1, 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 3 , 3 -dimetil-2 - (3- (fenilsulfonilcarbamoil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -fenil) - 3 , 3 -dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico ; ácido 2 - (4 -cloro-3 - isobutiramidofenil) - 3 , 3 -dimetil-1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2 - ( - isobutiramidofenil ) -3 , 3 -dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3 -dimetil-2 - (3 - (metilsulfonilcarbamoil ) -fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico ; ácido 2- (4-fluoro-3- (picolinamido) -fenil) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (4- (4-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (4- (4-fluorobenzamido) fenil) -3 , 3-dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico,· ácido 3 , 3-dimetil-2- (4- (4-metilfenilsulfonamido) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico ; ácido 2- (3-benzamido-4-fluorofenil) -3 , 3-dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico ácido 2 - (4 -benzamidofenil ) -3,3 -dimetil - 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico ; ácido 3 , 3-dimetil-2- (4- (picolinamido) fenil) 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3, 3-dimetil-2- (3- (metilcarbamoil) fenil) 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- (ciclopropancarboxamido) fenil) -3 , 3 dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (3- (ciclopropancarboxamido) -4-fluorofenil) 3 , 3-dimetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- (2-cloro-4-fluorobenzamido) -4 fluorofenil) -3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico ; ácido 3 , 3-dimetil-2- (3- (piperidin-1 carbonil ) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (3- (2-metoxietilcarbamoil) fenil) -3, 3 dimetil - 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxí1ico,- ácido 3 , 3-dimetil-2- (4- (2-fenilacetamido) fenil) 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- (ciclobutancarboxamido) -4-fluorofenil) 3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (4-cloro-3- (ciclohexancarboxamido) fenil) 3, 3-dimetil-l, 2, 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico ; ácido 2- (3- (ciclopentancarboxamido) -4-fluorofenil) 3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico ; 3 , 3-dimetil-2- (3- (pirazin-2-ilcarbamoil) -fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxilato de metilo; ácido 2- (4- (ciclohexancarboxamido) fenil) -3,3-dimetil - 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico; ácido 3, 3-dimetil-2- (3- (2-fenilacetamido) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3-carbamoilfenil) -3 , 3-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3, 3 -dimetil-2 - (3- (metilsulfonamido) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2 - ( 3 -benzamido-5-clorofenil ) -3 , 3 -dimetil -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (3- (2- (dimetilamino) etilcarbamoil ) fenil) -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico ; ácido 2- (3-acetamidofenil) -3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico ; ácido 2- (3- ( (l-etilpirrolidin-2-il ) metilcarbamoil) fenil ) -3 , 3-dimetil-l ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico,· ácido 2- (4-fluoro-3- (3-fluorofenilsulfonamido) fenil ) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- (1- (terc-butoxicarbonil) azetidin-3-ilcarbamoil) fenil) -3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico ; ácido 3 , 3 -dimetil-2- (3- (l-metilazetidin-3-ilcarbamoil) fenil) -1,2,3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (4-fluoro-3- (2-fluorofenilsulfonamido) fenil) - , 3 -dimetil - 1 , 2,3,4-tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 3 , 3-dimetil-2- (3- ( 3 - fenilpropanamido) fenil) -1,2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- (ciclohexancarboxamido) -4-fluorofenil) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxí1ico ácido 2- (4- (3 -fluorofenilsulfonamido) fenil) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (4- (2-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3, 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2 - (2- (ciclopropancarboxamido) fenil ) -3,3-dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2 - (4 - (ciclobutancarboxamido) fenil ) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (2- (ciclobutancarboxamido) fenil) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (4- (ciclohex-1-encarboxamido) fenil) -3,3-dimetil - 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (2- (4-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (2- (2 -fluorofenilsulfonamido) fenil) -3,3-dimetil - 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-dimetil-2- (2- ( fenilsulfonamido) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- (N-isopropilsulfamoil) fenil) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2 - ( 2 - (3 -fluorofenilsulfonamido) fenil ) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3, 3-dimetil-2- (2- (metilsulfonamido) fenil) - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6- carboxílico ; ácido 3 , 3-dimetil-2- (3- (1-metilpirrolidin- 3-ilcarbamoil) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 8-carboxílico ; 3 - (6 -cloro- 3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 - tetrahidroquinolin- 2-il) -N- (l-metil irrolidin-3-il) benzamida; ácido 3 , 3 -dimetil-2 - (4- (W-metilsulfamoil ) fenil ) - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico; ácido 3 , 3 -dimetil-2- (3- (pirrolidin-1-ilsulfonil) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3 -dimetil-2 - (3- (iV-metilsulfamoil ) fenil) -1,2,3, 4 - tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico; ácido 3 , 3 -dimetil-2- (3- {N- (l-metilpirrolidin-3-il ) sulfamoil ) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico ; ácido 3 , 3-dimetil-2- (3- (N-fenilsulfamoil ) fenil) - 1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- (N,N-dimetilsulfamoil) fenil) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-dimetilo-2- (2- (picolinamido) fenil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; y 2- (3- (2-carboxipropan-2-iloxi) fenil) -3 , 3 -dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6-carboxílico ácido .
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se selecciona de ácido 2- [2- (1-Carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] - 3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 2- [3- (1-carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- [3- (4-Acetil-piperazin-l-il) -fenil] -6-cloro-3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8-carboxílico; [2- (41 -isopropoxi-bifenil-3-il) -3 , 3-dimetil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2- [3- (1-carboxi-ciclopropilamino) -fenil] -3 , 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6 -carboxílico; ácido 2- [3- (6-metansulfonil-3 , 3-dimetil-l, 2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2 -metil -propiónico ; ácido 2- (2- (2-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3,3-dimetil- 1 , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- (2- (4-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3,3-dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6 -carboxílico; ácido 2- [3- (6-metansulfonilaminocarbonil-3 , 3-dimetil- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-2 -il) -fenilamino] -2 -metil-propiónico; ácido 2- [3- (3 , 3-dimetil-6-trifluorometil-1 , 2,3,4-tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2-metil-propiónico ,- N- [2- (4 ' -terc-Butil-5-fluoro-bifenil-3-il) -3,3-dimetil-1 , 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -me ansulfonamida; ácido 2- [3- (6-cloro-3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 - tetrahidro-quinolin-2-il) - fenilamino] -2-metil-propiónico ; ácido 2- [3- (6-ciano-3, 3-dimetil-l, 2, 3 , -tetrahidro-quinolin-2-il) -fenilamino] -2-metil-propiónico; ácido 2- (2- (3-fluorofenilsulfonamido) fenil) -3 , 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-dimetil-2- (2- (metilsulfonamido) fenil) -1,2,3, -tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-dimetil-2- (2- ( fenilsulfonamido) fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-carboxílico; éster metílico del ácido 2 - [3 - (1-Carboxi-l-metil-etilamino) - fenil] -6 -cloro- 3 , 3-dimetil-l , 2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-8-carboxílico; ácido 2- [2- (1-Carboxi-ciclopropilamino) -fenil] -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- [3- (1-Carboxi-l-metil-etilamino) -fenil] -6-cloro-3 , 3-dimetil-l ,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 8 -carboxílico ; [6-fluoro-3, 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; ácido 2- (41 -terc-Butil-bifenil-3-il) -6-fluoro-3 , 3-dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-5 -carboxílico; [2- (4 ' -terc-butil-bifenil-3-il) -6-fluoro-3, 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico; 3- (6 -cloro- 3 , 3 -dimetil-1 , 2,3, 4 -tetrahidroquinolin-2-il) -N- (l-metilpirrolidin-3-il) benzamida; N- [6-Fluoro-3, 3-dimetil-2- (3-morfolin-4-il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-5-carbonil] -metansulfonamida ; N- [2- (3-Fluoro-5-pirrolidin-l-il-fenil) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -metansulfonamida ; N- [2- (3-Dimetilamino-5-fluoro-fenil) -3 , 3-dimetil-1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -metansulfonamida ; [2- (3-fluoro-5-pirrolidin-l-il-fenil) -3 , 3-dimetil- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-quinolin-6-carbonil] -amida del ácido ciclopropansulfónico,· ácido 3 , 3-dimetil-2- [3- (3-metil-2-oxo-imidazolidin-1-il) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3-carbamoilfenil) -3 , 3-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 6 -Cloro-3 , 3-dimetil-2- (3 -morfolin-4 - il-fenil) -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 5 -carboxílico,· ácido 3 , 3-Dimetil-2- ( 3 -metil -5 -morfolin-4 - il -fenil) -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 2- (41 -terc-Butil-bifenil-3-il) -6 -cloro- 3, 3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-8-carboxílico; ácido 2 - (4 - fluoro-3 - isobutiramidofenil) -3,3-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3 -dimetil-2 - (3 - ( 1-metiletilsulfonamido) fenil) -1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-carboxílico; ácido 2- (3- (2- (dimetilamino) etilcarbamoil) fenil) -3 , 3 -dimetil - 1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6 -carboxílico ; ácido 6-Cloro-3 , 3-dimetil-2- [3- (4-o-tolil-piperazin-1- il ) -fenil] -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin-8 -carboxílico ; ácido 2- [3- ( (S) -4-Isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -fenil] -3 , 3-dimetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carboxílico; ácido 3 , 3-Dimetil-2 - { 3 - [metil- ( 2 -metilamino-etil ) -amino] -fenil } -1,2,3, 4 -tetrahidro-quinolin- 6 -carboxílico; ácido 3 , 3 -dimetil-2 -( 3 - ( fenilsulfonilcarbamoil ) fenil ) -1,2,3, 4 -tetrahidroquinolin- 6-carboxílico; y N-{3 , 3 -Dimetil-2- [3- (4-metil-piperazin-l-il) -fenil] -1,2,3, 4-tetrahidro-quinolin-6-carbonil} -metansulfonamida .
12. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque comprende una de las siguientes etapas a) la reacción de un compuesto de fórmula (A) en la presencia de trietilsilano y un ácido; b) la reacción de un compuesto de fórmula (B) en la presencia de una base; c) la reacción de un compuesto de fórmula (C) en la presencia de una base; d) la reacción de un compuesto de fórmula en la presencia de una base; e) la reacción de un compuesto de fórmula (E) en la presencia de una base; f) la reacción de un compuesto de fórmula (F) en la presencia de una base; la reacción de un compuesto de fórmula (G) en la presencia de una base; h) la reacción de un compuesto de fórmula (H) en la presencia de una base; la reacción de un compuesto de fórmula (IA) en la presencia de una base; j) la reacción de un compuesto de fórmula (J) en la presencia de una base; k) la reacción de un compuesto de fórmula (K) en la presencia de una base; la reacción de un compuesto de fórmula (L) en la presencia de una fuente de cobre, un ligando y una base; m) la reacción de un compuesto de fórmula (MI) o (M2) en la presencia de una base; n) la reacción de un compuesto de fórmula (NI) o (N2) en la presencia de NHR19R20, un reactivo de acoplamiento y una base; o) la reacción de un compuesto de fórmula (01) u con R21S02NH2 en la presencia de 1,1' carbonildiimidazol y p) la reacción de un compuesto de fórmula (P) con R21S02NH2 en la presencia de 1, carbonildiimidazol y q) la reacción de un compuesto de fórmula (Q) con NHR30R31 en la presencia de un reactivo acoplamiento y una base; r) la reacción de un compuesto de fórmula (R) en la presencia de una base; s) la reacción de un compuesto de fórmula (S) con NH2S02R21 en la presencia de 1,1' carbonildiimidazol y t) la reacción de un compuesto de fórmula (T) en la presencia de una base; u) la reacción de un compuesto de fórmula (Ul) o en la presencia de una base; v) la reacción de un compuesto de fórmula (V) en la presencia de una base; o w) la reacción de un compuesto de fórmula (W) con H2NC (CH3) 2CH2OH en la presencia de una fuente de cobre, un ligando y una base; en donde R6 y R7 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilsulfonilo, ciano y alcoxicarbonilo; R8 es piridinilo, fenilo o fenilo sustituido; R9, R15, R16, R22, R29 y R33 son seleccionados independientemente de hidrógeno y halógeno; R10 es hidrógeno, halógeno, ciano, metilo o alcoxi; R11 y R12 son seleccionados independientemente de alquilo o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una amina o amida cíclica; R14 es halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, alquilsulfonilo, alquilamino o aminocarbonilo; R17 es alquilo, fenilo, fenilo sustituido por halógeno o piridinilo; R18 es alquilo, fenilo o fenilo sustituido por halógeno; R19 y R20 son seleccionados independientemente de alquilo, aminoalquilo, fenilo halofenilo, piridinilo y pirazinilo; R21 es alquilo o fenilo; R23 es fenilo; R24 es alquilo; R27 y R28 son seleccionados independientemente de halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilsulfonilo y alcoxicarbonilo; R30 y R31 son seleccionados independientemente de alquilo o R30 y R31 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una amina cíclica; R32 es alquilo o fenilalquilo; R34 y R35 son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo; R34 y R35 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman una amina cíclica; y R es metilo o etilo.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se manufactura de conformidad con un proceso de conformidad con la reivindicación 12.
1 . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un portador terapéuticamente inerte.
16. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de obesidad, hiperglicemia o diabetes tipo 2.
17. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para el tratamiento o profilaxis de obesidad, hiperglicemia o diabetes tipo 2.
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