MX2012011179A - Composicion farmaceutica en polvo para inhalacion. - Google Patents
Composicion farmaceutica en polvo para inhalacion.Info
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Abstract
La presente solicitud de patente se relaciona con una composición farmacéutica en polvo para inhalación que comprende un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable, un proceso para preparar dicha composición y su uso para el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA EN POLVO PARA INHALACIÓN
PRIORIDAD
La presente solicitud de patente reivindica prioridad a una solicitud provisional de patente india con número 1082/MUM/2010 presentada el 31 de marzo de 2010, cuyo contenido se incorpora a la presente a modo de referencia.
CAMPO TÉCNICO
La presente solicitud de patente se relaciona con una composición farmacéutica en polvo para inhalación. De forma particular, la presente solicitud de patente se relaciona con una composición farmacéutica en polvo para inhalación que comprende un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable, un proceso para preparar dicha composición y su uso para el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto.
ANTECEDENTES
Tradicionalmente, la terapia de inhalación ha jugado un papel relativamente menor en la administración de productos farmacéuticos convencionales al compararse con vías más convencionales de administración de medicamentos, como oral e intravenosa. Sin embargo, las vías oral e intravenosa tienen muchas desventajas y se necesitan alternativas de vías de administración. La inhalación es una de dichas alternativas de vías de administración. Por ejemplo, en administración pulmonar el paciente inhala una composición de medicamento en partículas. Las distintas alternativas para lograr las composiciones de tipo de inhalación son nebulizadores, inhaladores dosificados a presión (ID) e inhaladores en polvo seco (IPS).
Los IPS pueden dividirse básicamente en dos tipos, es decir, inhaladores de dosis única e inhaladores de dosis múltiples. Aunque las formulaciones en polvo seco ofrecen ventajas únicas sobre las molestas formas de dosis líquidas y formulaciones con propulsor, son propensas a fenómenos de agregación y baja capacidad que disminuyen considerablemente la eficiencia de las terapias de inhalación basadas en polvos secos. Los números de publicación de las solicitudes de patentes PTC W09831352, WO2003074036, WO9602231 divulgan varias formulaciones en polvo seco para inhalación.
La eficacia de un inhalador en polvo seco (IPS) se relaciona al grado de deposición del medicamento en los pulmones, que a su vez depende de la formulación del medicamento y del dispositivo que se use. Con un IPS, la entrega de la dosis de medicamento definida al pulmón recae en el control de proceso de aerosolización iniciado por el paciente que hace la inhalación.
Durante la inhalación, se inhala aire a través de una dosis que lo fluidiza y aerosoliza para formar una nube de partículas que entran al cuerpo. Una fluidización efectiva libera la dosis entera al usuario. Partículas muy finas se depositan en el pulmón, mientras que partículas más gruesas son retenidas en la garganta y posteriormente ingeridas.
La fracción de una dosis que se deposita en los pulmones, debido a su tamaño, se conoce con frecuencia como fracción de partículas finas (FPF) o dosis de partículas finas (DPF). Con la formulación convencional, únicamente 10-20% de la dosis emitida es depositada en los alveolos. El problema principal de la inhalación de medicamentos en polvo seco es su baja eficiencia.
La clave para una mayor eficiencia es la correlación directa entre ciertas características del polvo y el desempeño del IPS. Las formulaciones que se usan en IPS deben fluidizarse y aerosolizarse de forma adecuada para asegurar que la entrega de medicamento al pulmón es efectiva.
Sigue existiendo una necesidad de tener una composición inhalable que proporcione una entrega eficiente de la dosis definida de sustancia activa a los pulmones.
RESUMEN
Esta invención se relaciona con una composición farmacéutica en polvo para inhalación que comprende un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una representación, esta invención proporciona una composición farmacéutica en polvo para inhalación que comprende una sustancia activa y un portador farmacéuticamente aceptable en donde el ingrediente activo está al menos parcialmente recubierto sobre el portador, y la composición tiene una deposición de la dosis emitida (DDE) dentro del rango de 20% a aproximadamente 75%.
En una representación preferida, la composición tiene una deposición de la dosis emitida dentro del rango de 22% a aproximadamente 70%, o más preferiblemente, dentro del rango de aproximadamente 25% a cerca del 60%.
En otra representación, esta invención se relaciona con una composición farmacéutica en polvo para inhalación que comprende un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable, donde el ingrediente activo está al menos parcialmente recubierto sobre el portador, y la composición tiene una dosis de partículas finas (DPF) dentro del rango de 20% a aproximadamente 75%. Preferentemente, la composición tiene una dosis de partículas finas dentro del rango de aproximadamente 22% a cerca del 70%, y más preferiblemente, dentro del rango de aproximadamente 25% a cerca del 60%.
En el contexto de esta invención, el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste de agonistas beta-2 adrenérgicos, esteroides, anticolinérgicos, mucolíticos y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el ingrediente activo incluye pero no se limita a salbutamol, salmeterol, terbutalina, metaproterenol, formoterol, fenoterol, procaterol, bitolterol, pirbuterol, fluticasona, budesonida, mometasona, beclometasona, ciclesonida, acetilcisteína, ambroxol, bromhexina, carbocisteína, erdosteína, mesna, tiotropio, ipratropio, aclidinio o combinaciones de los mismos.
Más preferentemente, el ingrediente activo se selecciona de un grupo que consiste de salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, fluticasona, budesonida, mometasona, beclometasona, ciclesonida, ambroxol, tiotropio, ipratropio, aclidinio o combinaciones de los mismos.
En una representación, el portador farmacéuticamente aceptable incluye lactosa, manitol, sacarosa, ciclodextrina de trehalosa o mezclas de los mismos. Preferentemente, el portador farmacéuticamente aceptable es lactosa.
En otra representación, esta invención se relaciona con una composición farmacéutica en polvo para inhalación, donde la razón de peso del ingrediente activo con respecto al portador va de cerca de 1 :0.1 a cerca de 1 : 1000. Preferentemente, la razón de peso del ingrediente activo con respecto al portador va de aproximadamente 1 :2 a cerca de 1 a 500, y más preferiblemente, de aproximadamente 1 :50 a cerca de 1 a 200.
En una representación, esta invención se relaciona con una composición farmacéutica en polvo para inhalación que comprende un ingrediente activo seleccionado de un grupo que consiste de salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, fluticasona, budesonida, mometasona, beclometasona, ciclesonida, ambroxol, tiotropio, ipratropio, aclidinio o combinaciones de los mismos, y lactosa, donde el ingrediente activo está parcialmente recubierto sobre dicha lactosa, y la composición tiene una deposición de dosis emitida que va de aproximadamente 20% a 75%. Preferentemente, la composición tiene una
deposición de dosis emitida que va de aproximadamente 22% a 70%, y más preferiblemente, que va de 25% a cerca del 60%.
En otra representación, esta invención se relaciona con una composición farmacéutica en polvo para inhalación que comprende un ingrediente activo seleccionado de un grupo que consiste de salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, fluticasona, budesonida, mometasona, beclometasona, ciclesonida, ambroxol, tiotropio, ipratropio, aclidinio o combinaciones de los mismos, y lactosa, donde el ingrediente activo está al menos parcialmente recubierto sobre dicha lactosa, y la composición tiene una dosis de partículas finas que va de aproximadamente 20% a 75%. Preferentemente, la composición tiene una deposición de dosis emitida que va de aproximadamente 22% a 70%, y más preferiblemente, que va de 25% a cerca del 60%.
En una representación, la composición farmacéutica en polvo de esta invención puede llenarse además en una cápsula para inhalación o puede procesarse a una tableta ligeramente comprimida o aglomeración en polvo que se puede triturar fácilmente para obtener un polvo para inhalación. De forma alterna, la composición puede llenarse, como unidades de dosis discretas, en una ampolla o un sobre.
En una representación, esta invención se relaciona con un proceso para preparar una composición farmacéutica en polvo para inhalación, donde dicho proceso comprende: (a) recubrir la dispersión de activo sobre el portador farmacéuticamente aceptable para obtener una composición en polvo; (b) medir la composición en polvo y mezclar la composición en polvo.
En otra representación, esta invención se relaciona con un proceso para preparar una composición farmacéutica en polvo para inhalación, donde dicho proceso comprende: (a) dispersar un ingrediente activo en un solvente; (b) recubrir la dispersión sobre el portador farmacéuticamente aceptable para obtener una composición en polvo; (c) medir la composición en polvo; y (d) opcionalmente, mezclar composición en polvo con el portador farmacéuticamente aceptable.
En una representación, esta invención se relaciona con una composición farmacéutica en polvo para el tratamiento de trastorno respiratorio en un sujeto que comprende administrar por inhalación al sujeto una cantidad efectiva de una composición farmacéutica en polvo que comprende un activo y un portador farmacéuticamente aceptable en donde el activo está al menos recubierto sobre el portador, y la composición tiene una deposición de dosis emitida que va de aproximadamente 20% a cerca del 75%.
En otra representación, esta invención proporciona un método para tratar un trastorno respiratorio en un sujeto, donde el método comprende administrar por inhalación al sujeto una cantidad efectiva de una composición farmacéutica en polvo que comprende un activo y un portador farmacéuticamente aceptable donde el activo está al menos parcialmente recubierto sobre el portador, y la composición tiene una deposición de dosis emitida que va de aproximadamente 20% a cerca del 75%.
En otra representación, esta invención proporciona un método para tratar un trastorno respiratorio, donde la composición comprende un activo y un portador farmacéuticamente aceptable donde el activo está al menos parcialmente recubierto sobre el portador, y la composición tiene una deposición de dosis emitida que va de aproximadamente 20% a cerca del 75%.
El trastorno respiratorio incluye pero no se limita a inflamación de las vías aéreas, asma, enfisema, bronquitis, enfermedad pulmonaria obstructiva crónica, sinusitis, rinitis, tos, depresión respiratoria, síndrome de disfunción reactiva de las vías aéreas (RADS), síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), asma irritante inducida, asma ocupacional, hiperreactividad sensorial, sensibilidad química múltiple y ayuda en terapia para dejar de fumar.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 representa una vista seccional típica que muestra un dispositivo de inhalación como se usa en el contexto de esta invención para determinar la deposición de la dosis emitida y la dosis de partículas finas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Los términos usados en el presente se definen como sigue. Si una definición establecida en esta solicitud y una definición establecida antes en una solicitud provisional de la que se reclama prioridad están en conflicto, la definición de esta solicitud controlará el significado de los términos.
El término "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" denota una cantidad de un ingrediente activo que, al administrarse a un sujeto para tratar un estado, un trastorno o una condición, produce un beneficio terapéutico buscado en un sujeto.
El término "activo" (que se puede intercambiar con "ingrediente activo" o "sustancia activa" o "medicamento") como se usa en la presente incluye un medicamento que es efectivo en el tratamiento de trastornos respiratorios e incluye un profármaco, un éster, una sal u otro derivado del medicamento.
Por "sales" o "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales y aquellos ésteres que son, dentro del alcance de un juicio médico sano, adecuados para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales menores sin toxicidad indebida, irritación y respuesta alérgica, conmensurable con una razón razonable entre riesgo y beneficio, y efectivo para el uso que se pretende darle. Las sales de adición de ácidos representativas incluyen las sales clorhídrica, bromhídrica, sulfato, bisulfato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estereato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, mesilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, ascorbato, glucoheptonato, lactobionato, xinafoato y lauril sulfato. Las sales de metales álcali o alcalinotérreos representativas incluyen sales de sodio, calcio, potasio y magnesio.
El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en la presente también cubre la profilaxis, mitigación, prevención, mejoramiento o supresión de un trastorno modulado por un mucolítico, o un agonista receptor beta-2 adrenérgico o un esferoide o un agente anticolinérgico, o sus combinaciones en un mamífero.
Por el término "trastorno respiratorio" se entiende cualquier condición o enfermedad relacionada con la respiración o el sistema respiratorio e incluye pero no se limita a inflamación de las vías aéreas, asma, enfisema, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis, rinitis, tos, depresión respiratoria, síndrome de disfunción reactiva de las vías aéreas (RADS), síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), asma irritante inducida, asma ocupacional, hiperreactividad sensorial, sensibilidad química múltiple y ayuda en terapia para dejar de fumar.
El término "composición farmacéutica en polvo para inhalación" como se usa en la presente se refiere a una formulación en partículas para ser administrada a un sujeto que la necesite por inhalación o vía nasal. El término también incluye composiciones que s reducen fácilmente a forma de partículas antes de la inhalación e incluye pero no se limita a tabletas ligeramente comprimidas, aglomerados en polvo, cápsulas llenas con una formulación de partículas y similares.
El término "sujeto" incluye mamíferos como humanos y otros animales, como animales domésticos (p.ej., mascotas como perros y gatos) y animales no domésticos (como salvajes). De preferencia, el sujeto es un humano.
Por "excipientes farmacéuticamente aceptables" se entiende cualquiera de los componentes de una composición farmacéutica distinta a los activos y que han sido aprobados por las autoridades regulatorias o se consideran generalmente seguros para uso en humanos y animales.
El término "al menos parcialmente recubierto" como se usa en el contexto de esta invención se refiere a una composición en la que el o los medicamentos, en forma de dispersión o solución, han sido recubiertos o adsorbidos a la superficie del portador de forma que el medicamento recubre al menos parcialmente la superficie del portador, pero no ha sido meramente incorporado al portador. Los inventores de esta invención descubrieron sorprendentemente que una composición farmacéutica en polvo en la que el ingrediente activo está al menos parcialmente recubierto en el portador tiene mejores propiedades (p.ej., deposición de la dosis emitida y dosis de partículas finas) comparado con las composiciones en las que el activo simplemente se incorpora al portador.
Como se usa en la presente, el término "deposición de la dosis emitida" ("DDE") se refiere a la proporción de la dosis total emitida (excluida la dosis depositada en el actuador y la cámara superior de impacto) que se cree que se deposita en los pulmones al ser evaluada mediante un método in vitro usando el Aparato A - Impactor de vidrio de la Farmacopea Británica 2010 (A 324 Apéndice II C) a una tasa de 60±5 litros/minuto.
El término "dosis de partículas finas" (sinónimo de "DPF") significa la fracción de partículas que son de menos de aproximadamente 5 pm al evaluarse con una parcela de muestreo acumulativa a partir de los datos derivados del uso del Aparato D - Impactor de cascada de Andersen de la Farmacopea Británica 2010 (A 330 Apéndice XII C) a una tasa de 60±5 litros/minuto.
Generalmente, se cree que los parámetros de DDE y DPF están regidos por la composición en polvo junto con un dispositivo de inhalación específico. En el contexto de esta invención, estos parámetros se determinaron típicamente por varias composiciones en polvo usando un dispositivo de inhalación como se muestra en le Figura 1.
El término "dispositivo de inhalación" (intercambiable con "dispositivo" o "dispositivo inhalador") como se usa en el contexto de esta invención se refiere el inhalador que se muestra en la Figura 1. La patente de los EE.UU. número 4846168 divulgó un dispositivo de inhalación similar.
En referencia a la Figura 1 , el dispositivo inhalador tiene un cuerpo hueco (1 ) que incluye una sección de cilindro hueco (1a) y una sección doblada y hueca en línea recta (1b) formada integralmente con esta sección de cilindro hueco (1 a) y que tiene un eje inclinado. Una porción de sujeción de la cápsula (2) se monta en un extremo de la sección doblada 1 b del cuerpo hueco (1) de forma que puede rotar en relación con el cuerpo hueco (1). Como lo indican las líneas punteadas de la Figura 1 , formada en la cara del extremo de la parte de sujeción de la cápsula (2) hay un agujero de inserción de la cápsula (4) para recibir y sujetar una cápsula (3) que contiene la composición de esta invención. Se inserta una cabeza de cápsula en el agujero de inserción de la cápsula (4) y se mantiene ahí. El cilindro de la cápsula se proyecta a la sección doblada 1 b del cuerpo hueco (1). Una rugosidad colindante (medios colindantes) (6) se extiende al menos a un posición que puede colindar contra la parte de la cápsula (3) que se inserta y proyecta en la sección doblada (1 b) del cuerpo hueco (1). De esta forma, cuando la parte de sujeción de la cápsula (2) se rota en relación con el cuerpo hueco (1), la rugosidad colindante (6) colinda contra la parte de la cápsula (3) que se inserta y proyecta en el dispositivo, es decir, el cilindro de la cápsula, de forma que el cilindro de la cápsula se separa de la cabeza de la cápsula para que las preparaciones de la cápsula (3) caigan en el dispositivo. Por otro lado, de forma desprendible y acoplada a la parte del extremo de la sección del cilindro hueco (1a) del cuerpo hueco (1) se encuentra una sección de inhalación (9) que se sostiene en la boca del paciente. En la
sección de inhalación (9) el paciente toma aire e inhala las preparaciones en polvo que han caído de la cápsula (3) al dispositivo. Además, una placa porosa (12) (medio preventivo de descarga de la cápsula) se conecta a una cara del extremo del cuerpo hueco (1) en un lado de la sección de inhalación (9). La placa porosa (12) se forma integralmente en una parte cilindrica (12a) para formar un miembro con forma de copa. Esta placa porosa (12) tiene varios poros (13) para ventilación. Los poros (13) pueden ser de un tamaño que permita que las preparaciones en polvo que son el material contenido en la cápsula (3) pasen a través libremente pero sin permitir que el cilindro de la cápsula que ha caído en el cuerpo hueco (1) se descargue al exterior del dispositivo.
Así, en una representación, esta invención proporciona una composición farmacéutica en polvo para inhalación que comprende un activo y un portador farmacéuticamente aceptable en donde el ingrediente activo está al menos parcialmente recubierto sobre el portador, y la composición tiene una deposición de la dosis emitida ("DDE") dentro del rango de 20% al 75%.
En una representación preferida, la composición tiene una deposición de la dosis emitida dentro del rango de 22% a 70%, o más preferiblemente, dentro del rango de 25% al 60%.
En otra representación, esta invención se relaciona con una composición farmacéutica en polvo para inhalación que comprende un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el ingrediente activo está al menos parcialmente recubierto sobre el portador, y la composición tiene una dosis de partículas finas ("DPF") dentro del rango de 20% al 75%. Preferentemente, la composición tiene una dosis de partículas finas dentro del rango de 22% a 70%, o de 25% al 60%.
En el contexto de esta invención, el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste de agonistas beta-2 adrenérgicos, esteroides, anticolinérgicos, mucolíticos y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el ingrediente activo incluye pero no se limita a salbutamol, salmeterol, terbutalina, metaproterenol, formoterol, fenoterol, procaterol, bitolterol, pirbuterol, fluticasona, budesonida, mometasona, beclometasona, ciclesonida, acetilcisteína, ambroxol, bromhexina, carbocisteína, erdosteína, mesna, tiotropio, ipratropio, aclidinio o combinaciones de los mismos.
Más preferiblemente, el ingrediente activo se selecciona de un grupo que consiste de salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, fluticasona, budesonida, mometasona, beclometasona, ciclesonida, ambroxol, tiotropio, ipratropio, aclidinio o combinaciones de los mismos.
En una representación, el portador farmacéuticamente aceptable incluye lactosa, manitol, sacarosa, ciclodextrina de trehalosa o mezclas de los mismos. Preferentemente, el portador farmacéuticamente aceptable es lactosa.
En otra representación, esta invención se relaciona con una composición farmacéutica en polvo para inhalación, donde la razón de peso del ingrediente activo con respecto al portador va de cerca de 1 :0.1 a cerca de 1 :1000. Preferentemente, la razón de peso del ingrediente activo con respecto al portador va de aproximadamente 1 :2 a cerca de 1 a 500, y más preferiblemente, de aproximadamente 1 :50 a cerca de 1 a 200.
En una representación, esta invención se relaciona con una composición farmacéutica en polvo para inhalación que comprende un ingrediente activo seleccionado de un grupo que consiste de salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, fluticasona, budesonida, mometasona, beclometasona, ciclesonida, ambroxol, tiotropio, ipratropio, aclidinio o combinaciones de los mismos, y lactosa, donde el ingrediente activo está parcialmente recubierto sobre dicha lactosa, y la composición tiene una deposición de dosis emitida que va de aproximadamente 20% a 75%. Preferentemente, la composición tiene una deposición de dosis emitida que va de aproximadamente 22% a 70%, y más preferiblemente, que va de 25% a cerca del 60%.
En otra representación, esta invención se relaciona con una composición farmacéutica en polvo para inhalación que comprende un ingrediente activo seleccionado de un grupo que consiste de salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, fluticasona, budesonida, mometasona, beclometasona, ciclesonida, ambroxol, tiotropio, ipratropio, aclidinio o combinaciones de los mismos, y lactosa, donde el ingrediente activo está al menos parcialmente recubierto sobre dicha lactosa, y la composición tiene una dosis de partículas finas que va de aproximadamente 20% a 75%. Preferentemente, la composición tiene una deposición de dosis emitida que va de aproximadamente 22% a 70%, y más preferiblemente, que va de 25% a cerca del 60%.
En una representación, la composición farmacéutica en polvo de esta invención puede llenarse además en una cápsula para inhalación o puede procesarse a una tableta ligeramente comprimida o aglomeración en polvo que se puede triturar fácilmente para obtener un polvo para inhalación. De forma alterna, la composición puede llenarse, como unidades de dosis discretas, en una ampolla o un sobre.
En una representación, la composición farmacéutica en polvo de esta invención se llena en cápsulas para inhalación. La cápsula puede ser una cápsula de gelatina dura o una cápsula de celulosa que se puede romper o abrir fácilmente usando un dispositivo de inhalación.
En otra representación, la composición en polvo de esta invención puede estar en forma de una tableta ligeramente comprimida o aglomeración en polvo que se puede triturar fácilmente para obtener un polvo.
La composición en polvo de esta invención puede tener una densidad a granel de entre 0.1 y 1.0 g/ml.
La composición en polvo de esta invención puede contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables además del portador. Algunos
ejemplos de dichos excipientes incluyen pero no se limitan a deslizantes, agentes antiestáticos, solventes y similares.
Los deslizantes adecuados para usar en la invención incluyen pero no se limitan a estearato de magnesio, talco, estearato de calcio y similares.
Ejemplos de solventes incluyen agua; tetrahidrofurano; glicol de propileno; éter; éter de petróleo; alcoholes, p.ej., metanol, etanol, alcohol isopropílico y alcoholes superiores; alcanos, p.ej., pentano, hexano y heptano; cetonas, p.ej., acetona y metil etil cetona; hidrocarburos clorados, p.ej., cloroformo, tetracloruro de carbono, cloruro de metileno y dicloruro de metileno; acetatos, p.ej., acetato de etilo y similares y mezclas de los mismos.
En una representación, esta invención se relaciona con una composición farmacéutica en polvo para el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto que comprende administrarle al sujeto por inhalación una cantidad efectiva de una composición farmacéutica en polvo que comprende un activo y un portador farmacéuticamente aceptable donde el activo está al menos parcialmente recubierto sobre en portador, y la composición tiene una deposición de la dosis emitida dentro del rango del 20% al 75%.
En otra representación, esta invención proporciona un método para tratar un trastorno respiratorio en un sujeto, y dicho método comprende administrarle al sujeto por inhalación una cantidad efectiva de una composición farmacéutica en polvo que comprende un activo y un portador farmacéuticamente aceptable en donde el activo está al menos parcialmente recubierto sobre el portador, y la composición tiene una deposición de la dosis emitida dentro del rango del 20% al 75%.
En otra representación, esta invención proporciona un método para usar una cantidad efectiva de composición farmacéutica en polvo para el tratamiento de trastorno respiratorio, en donde la composición comprende un activo y un portador farmacéuticamente aceptable en donde el activo está al menos parcialmente recubierto sobre el portador, y la composición tiene una deposición de la dosis emitida dentro del rango del 20% al 75%.
En otra representación, esta invención se relaciona con un proceso para preparar una composición farmacéutica en polvo que comprende recubrir la dispersión de activo sobre el portador farmacéuticamente aceptable para obtener una composición en polvo; y medir la composición en polvo y mezclarla.
En otra representación, esta invención se relaciona con un proceso para preparar una composición farmacéutica en polvo para inhalación, y dicho proceso comprende: (a) dispersar el ingrediente activo en un solvente; (b) recubrir la dispersión sobre el portador farmacéuticamente aceptable para obtener una composición en polvo; (c) medir la composición en polvo; y (d) opcionalmente, mezclar la composición en polvo con el portador farmacéuticamente aceptable.
De forma alterna, los activos pueden disolverse en un solvente antes de cargarlos en el portador farmacéuticamente aceptable.
La composición en polvo pude llenarse además en una cápsula para inhalación o puede procesarse en una tableta ligeramente comprimida o una aglomeración en polvo que se puede triturar fácilmente para obtener un polvo para inhalación. De forma alterna, la composición puede llenarse, como unidades de dosis discretas, en una ampolla o un sobre.
De forma alterna, el proceso comprende:
a) medir las partículas del medicamento y el portador hasta obtener el rango de tamaño deseado;
b) dispersar los medicamentos juntos o separados en un medio de dispersión adecuado;
C) organizar en capas la dispersión del medicamento sobre las partículas del portador en un equipo adecuado y
d) secar la masa en capas y medirla.
Se entenderá que se pueden hacer varias modificaciones a las representaciones que se divulgan en la presente. Por lo tanto, la descripción anterior no debe considerarse como limitante, sino simplemente como ejemplificaciones de representaciones preferidas. Aquéllos expertos en el arte podrán implementar otros arreglos y métodos sin alejarse del alcance y el espíritu de esta invención.
Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes que se citan en esta solicitud se incorporan a la presente como referencia como si se indicara que cada publicación, patente o solicitud de patente se incorporase a la presente a modo de referencia.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para permitir que un experto en el arte practique la invención y son simplemente ilustrativos de la invención. Los ejemplos no deben leerse como limitantes al alcance de la invención.
EJEMPLOS
EJEMPLOS 1 -3: Composiciones farmacéuticas para inhalación que contienen hidrocloruro de ambroxol y sulfato de salbutamol.
Proceso de manufactura:
1. Se dispersó sulfato de salbutamol en una cantidad suficiente de agua.
2. Se dispersó hidrocloruro de ambroxol en una cantidad suficiente de etanol.
3. Se cargó monohidrato de lactosa en un procesador de cama fluidizada y las dispersiones de medicamentos de los Pasos 1 y 2 se recubrieron sobre las partículas de monohidrato de lactosa mediante proceso de atomizador superior para obtener gránulos.
4. Los gránulos del Paso 3 se secaron y midieron a través del tamiz ASTM #200 para obtener partículas.
5. Las partículas del Paso 4 se llenaron en cápsulas de gelatina dura de modo que cada cápsula contiene 0.12 mg de sulfato de salbutamol.
Se evaluaron la deposición de la dosis emitida (DDE) y la dosis de partículas finas (DPF) de salbutamol de las composiciones de los Ejemplos 1-3.
Procedimiento analítico breve:
i. Deposición de la dosis emitida: La DDE se calculó usando el Aparato A - Impactor de vidrio de la Farmacopea Británica 2010 (A 324 Apéndice XII C). El flujo de aire se ajustó a 60 ± 5 litros/minuto. La cápsula que contenía la composición se rompió en el dispositivo de inhalación (como se describe en la Figura 1) y se ubicó en la boquilla del Aparato. Se encendió la bomba durante 5 segundos. Después de apagar la bomba se retiró el aparato. La secuencia de
descarga se repitió 4 veces. La superficie interna del tubo de entrada y la superficie externa del tubo que se proyecta a la cámara de impacto baja se lavaron con el diluyente y se recolectaron en la cámara de impacto baja. La mezcla de volúmenes iguales de agua y acetonitrilo se usó como diluyente. Los lavados se diluyeron a 100 mi con el diluyente y se filtraron a través de un filtro de 0.45 µ?? y se sometieron a análisis.
Se desarrolló una HPLC de fase inversa usando una columna Cyno (Waters Sperisorb 250 x 4.6 mm, 10 pm) para estimar la cantidad de sulfato de salbutamol e hidrocloruro de ambroxol. La fase móvil fue una mezcla variable de tampón (1.0 mi de trietilamina en 1000 mi de agua ajustada a pH 2.5 con ácido ortofosfórico) y acetonitrilo a razón de 65:35 v/v. La mezcla de volúmenes iguales de agua y acetonitrilo se usó como diluyente. El placebo y las diluciones adecuadas de las soluciones estándar y de prueba se inyectaron en la columna. El flujo fue de 1.0 ml/minuto, la longitud de onda de detección fue de 276 nm, la temperatura de la columna fue ambiente, el volumen de inyección fue de 100 pL y el tiempo de corrida fue de 15 min.
ii. Dosis de partículas finas: La dosis de partículas finas se midió usando el Aparato D - Impactor de cascada de Andersen de la Farmacopea Británica 2010 (A 330 Apéndice XII C). El Aparato se ensambló con un pre-separador y un filtro de fibra de vidrio de 1 pm y se aseguró la hermeticidad del sistema. El pre-separador contenía 10 mi de diluyente y cada placa estaba recubierta con glicerina. El Aparato se conectó a un sistema de flujo y se sacaron cerca de 4 litros de aire del a boquilla a través del aparato. Se ajustó el flujo a un valor de 60 ± 5 litros/minuto mediante una válvula de control. Entonces se apagó la bomba. La cápsula se rompió en el dispositivo de inhalación (como se describe en la Figura 1) y con la bomba en operación y la válvula solenoide de dos vías cerrada, se conectó la boquilla del dispositivo al adaptador de la boquilla del Aparato. Se descargó el polvo al Aparato abriendo la válvula solenoide de dos vías durante 5 segundos. La secuencia de descarga se repitió 4 veces más. El Aparato se desmanteló y cada etapa se lavó cuidadosamente con diluyente y los lavados se recolectaron de forma separada para cada etapa. Los lavados
del dispositivo y los puertos de inducción se diluyeron a 50 mi, el lavado del pre-separador de diluyó a 100 mi y los lavados de las demás etapas se diluyeron a 25 mi con diluyente.
La fracción de la dosis total que se recolectó de la Etapa 2 al filtro final se calculó como la DPF.
Para calcular la cantidad de sulfato de salbutamol en términos de salbutamol y de hidrocloruro de ambroxol en términos de ambroxol en los lavados, se usó un método de HPLC de fase inversa similar al que se mencionó para calcular la DDE.
EJEMPLOS 4-6: Composiciones farmacéuticas de inhalación que contienen xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona.
Proceso de manufactura:
1. Se dispersó xinafoato de salmeterol en una cantidad suficiente de una mezcla de agua e isopropanol.
2. Se cargó monohidrato de lactosa en un procesador de cama fluidizada y las dispersiones de medicamentos del Paso 1 se recubrieron sobre las partículas de monohidrato de lactosa mediante proceso de atomizador superior para obtener gránulos.
3. Se dispersó propionato de fluticasona en una cantidad suficiente de una mezcla de isopropanol y cloruro de metileno.
4. Se cargó monohidrato de lactosa en un procesador de cama fluidizada y las dispersiones de medicamentos del Paso 3 se recubrieron sobre las partículas de monohidrato de lactosa mediante proceso de atomizador superior para obtener gránulos
5. Los gránulos del Paso 4 se secaron y midieron a través del tamiz ASTM #200 para obtener partículas.
6. Las partículas del Paso 5 se llenaron en cápsulas de gelatina dura de modo que cada cápsula contiene 0.0725 mg de xinafoato de salmeterol.
Se evaluaron la deposición de la dosis emitida (DDE) y la dosis de partículas finas (DPF) de salbutamol de las composiciones del Ejemplo 4.
Procedimiento analítico breve:
i. Deposición de la dosis emitida: La DDE se calculó usando el Aparato A - Impactor de vidrio de la Farmacopea Británica 2010 (A 324 Apéndice XII C). El flujo de aire se ajustó a 60 ± 5 litros/minuto. La cápsula que contenía la composición se rompió en el dispositivo de inhalación (como se describe en la Figura 1) y se ubicó en la boquilla del Aparato. Se encendió la bomba durante 5 segundos. Después de apagar la bomba se retiró el aparato. La secuencia de descarga se repitió 9 veces. La superficie interna del tubo de entrada y la superficie externa del tubo que se proyecta a la cámara de impacto baja se lavaron con el diluyente y se recolectaron en la cámara de impacto baja. La mezcla de tampón (9.878 gm [sic] de acetato de amonio en 1000 mi de agua, pH ajustado a 2.5 ± 0.05 con ácido ortofosfórico), acetonitrilo y metanol a razón de 33:20_47 (v/v/v) se usó como diluyente. Los lavados se diluyeron a 100 mi con el diluyente y se filtraron a través de un filtro de 0.45 µ?t? y se sometieron a análisis.
Se desarrolló una HPLC de fase inversa usando una columna Kromail (C-18, 150 x 4.6 mm, 5µ) para estimar la cantidad de xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona. La fase móvil fue una mezcla variable de tampón, acetonitrilo y metanol a razón de 33:20:47 (v/v/v). La mezcla de volúmenes iguales de agua y acetonitrilo se usó como diluyente. El placebo y las diluciones adecuadas de las soluciones estándar y de prueba se inyectaron en la columna. El flujo fue de 1.0 ml/minuto, la longitud de onda de detección fue de 278 nm, la temperatura de la columna fue ambiente, el volumen de inyección fue de 50 pL y el tiempo de corrida fue de 15 min.
ii. Dosis de partículas finas: La dosis de partículas finas se midió usando el Aparato D - Impactor de cascada de Andersen de la Farmacopea Británica 2010 (A 330 Apéndice XII C). El Aparato se ensambló con un pre-separador y un filtro de fibra de vidrio de 1 pm y se aseguró la hermeticidad del sistema. El pre-separador contenía 10 mi de diluyente y cada placa estaba recubierta con glicerina. El Aparato se conectó a un sistema de flujo y se sacaron cerca de 4 litros de aire del a boquilla a través del aparato. Se ajustó el flujo a un valor de 60 ± 5 litros/minuto mediante una válvula de control. Entonces se apagó la bomba. La cápsula se rompió en el dispositivo de inhalación (como se describe en la Figura 1) y con la bomba en operación y la válvula solenoide de dos vías cerrada, se conectó la boquilla del dispositivo al adaptador de la boquilla del Aparato. Se descargó el polvo al Aparato abriendo la válvula solenoide de dos vías durante 5 segundos. La secuencia de descarga se repitió 4 veces más. El Aparato se desmanteló y cada etapa se lavó cuidadosamente con diluyente y los lavados se recolectaron de forma separada para cada etapa. Los lavados del dispositivo y los puertos de inducción se diluyeron a 50 mi, el lavado del pre-separador de diluyó a 100 mi y los lavados de las demás etapas se diluyeron a 25 mi con diluyente.
La fracción de la dosis total que se recolectó de la Etapa 2 al filtro final se calculó como la DPF.
Para calcular la cantidad de xinafoato de salmeterol en términos de salmeterol y de propionato de fluticasona en los lavados, se usó un método de HPLC de fase inversa similar al que se mencionó para calcular la DDE.
EJEMPLO 7: Composición farmacéutica de inhalación que comprende xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona.
Proceso de manufactura:
1. Se dispersó xinafoato de salmeterol en una cantidad suficiente de una mezcla de isopropanol y agua.
2. Se cargó monohidrato de lactosa (tamizado a través de un tamiz ASTM #60) en un procesador de cama fluidizada y la solución del medicamento del Paso 1 se recubrió sobre las partículas de monohidrato de lactosa mediante proceso de atomizador superior para obtener gránulos.
3. Los gránulos se secaron y se tamizaron a través de un tamiz ASTM #200.
4. Se dispersó propionato de fluticasona en una cantidad suficiente de una mezcla de cloruro de metileno e isopropanol.
5. Se cargó monohidrato de lactosa (tamizado a través de un tamiz ASTM #60) en un procesador de cama fluidizada y las dispersiones de medicamento del Paso 5 se recubrieron sobre las partículas de monohidrato de lactosa mediante proceso de atomizador superior para obtener gránulos.
6. Los gránulos se secaron y se tamizaron a través de un tamiz ASTM #200.
7. Los gránulos del Paso 3 y los gránulos del paso 6 se mezclaron en un mezclador Turbula durante 30 minutos a 30 rpm.
8. La mezcla que se formó así se tamizó a través de un tamiz ASTM #40.
9. La mezcla final que se formó en el paso 8 se llenó en cápsulas de gelatina dura.
Se evaluaron la deposición de la dosis emitida (DDE) y la dosis de partículas finas (DPF) de salmeterol y fluticasona de la composición del Ejemplo 7 usando los procedimientos analíticos y los cálculos descritos en el Ejemplo 4 anterior.
Deposición de la dosis emitida para el Ejemplo 7:
EJEMPLOS A-C COMPARATIVOS A-C: Composiciones que contienen una mezcla de Salbutamol y Ambroxol.
Proceso de manufactura:
1. Se midieron sulfato de salbutamol, hidrocloruro de ambroxol y una primera parte de monohidrato de lactosa (Respitose ML006) a través de un tamiz ASTM #60 y se mezclaron en proporciones geométricas en un mezclador durante 15 minutos.
2. La mezcla del Paso 1 se midió a través de un tamiz ASTM #60 y se mezcló con una segunda porción de monohidrato de lactosa (Respitose ML006) y se mezcló en un mezclador durante 15 minutos.
3. La mezcla del Paso 2 se midió a través de un tamiz ASTM #60 y se mezcló con una primera porción de monohidrato de lactosa (Respitose SV010) y se mezcló en un mezclador durante 15 minutos.
4. La mezcla del Paso 3 se midió a través de un tamiz ASTM #60 y se mezcló con una segunda porción de monohidrato de lactosa (Respitose SV010) y se mezcló en un mezclador durante 15 minutos.
5. La mezcla del Paso 4 se midió a través de un tamiz ASTM #60 y se mezcló en un mezclador durante 30 minutos.
6. La mezcla del Paso 5 se llenó en cápsula de gelatina dura vacía de modo que cada cápsula contenga 0.12 mg de sulfato de salbutamol.
Se evaluaron la deposición de la dosis emitida (DDE) y la dosis de partículas finas (DPF) de salbutamol de las composiciones de los Ejemplos A-C.
Breve procedimiento analítico:
Los procedimientos analíticos para calcular la DDE y la DPF fueron los mismos que se usaron para los Ejemplos 1-3.
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica en polvo para inhalación que comprende un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el ingrediente activo está al menos recubierto sobre el portador, y la composición tiene una deposición de dosis emitida en el rango de aproximadamente 20% a aproximadamente 75%.
2. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 1, donde la composición tiene una deposición de dosis emitida en el rango de 22% a 70%.
3. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 2, donde la composición tiene una deposición de dosis emitida en el rango de 25% a 60%.
4. Una composición farmacéutica conforme a las reivindicaciones precedentes, donde el ingrediente activo incluye agonista beta-2 adregénico, esteroide, anticolinérgico, mucolítico o combinaciones de los mismos.
5. Una composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el ingrediente activo se selecciona de un grupo que consiste de salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, fluticasona, budesonida, mometasona, beclometasona, ciclesonida, ambroxol, tiotropio, ipratropio, aclidinio o combinaciones de los mismos.
6. Una composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el portador farmacéuticamente aceptable es lactosa.
7. Una composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la razón de peso del ingrediente activo al portador va de aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 1 :500.
8. Una composición farmacéutica en polvo para inhalación que comprende un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el ingrediente activo está al menos recubierto sobre el portador, y la composición tiene una deposición de dosis emitida en el rango de aproximadamente 20% a aproximadamente 75%.
9. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 8, donde la composición tiene una fina partícula de dosis emitida en el rango de 22% a 70%.
10. Una composición farmacéutica conforme a la reivindicación 9, donde la composición tiene una fina partícula de dosis en el rango de 25% a 60%.
11. Una composición farmacéutica conforme a las reivindicaciones 8-10, donde el ingrediente activo incluye agonista beta-2 adregénico, esferoide, anticolinérgico, mucolítico o combinaciones de los mismos.
12. Una composición farmacéutica conforme a las reivindicaciones 8-11 , donde el ingrediente activo se selecciona de un grupo que consiste de salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, fluticasona, budesonida, mometasona, beclometasona, ciclesonida, ambroxol, tiotropio, ipratropio, aclidinio o combinaciones de los mismos.
13. Una composición farmacéutica conforme a las reivindicaciones 8-12, donde el portador farmacéuticamente aceptable es lactosa.
14. Una composición farmacéutica conforme a las reivindicaciones 8-13, donde la razón de peso del ingrediente activo al portador va de 1 :2 a 1 :500.
15. Un proceso para preparar una composición farmacéutica en polvo, donde dicho proceso comprende: (a) dispersar un ingrediente activo en un solvente; (b) recubrir la dispersión del paso (a) sobre el portador farmacéuticamente aceptable para obtener una composición en polvo; (c) medir la composición en polvo; y (d) opcionalmente, mezclar la composición en polvo con el portador farmacéuticamente aceptable. RESU EN La presente solicitud de patente se relaciona con una composición farmacéutica en polvo para inhalación que comprende un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable, un proceso para preparar dicha composición y su uso para el tratamiento de trastornos respiratorios en un sujeto.
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