MX2012007214A - Sistema terapeutico transdermico para administrar rivastigmina o derivados de este. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un sistema terapéutico transdérmico para administrar una sustancia activa a través de la piel, el sistema consiste en: a) una capa cubierta, b) un reservorio presente sobre la capa cubierta, que contiene una matriz polimérica que contiene la sustancia activa, c) una capa adhesiva presente en el reservorio que contiene un adhesivo de contacto, y d) una capa removible presente sobre la capa adhesiva, siendo la sustancia activa rivastigmina, una sal, hidrato, solvato o derivado compatible con el medio fisiológico de éste, caracterizado porque la matriz polimérica del reservorio no contiene grupos hidroxilo ni grupos carboxilo.

Description

SISTEMA TERAPEUTICO TRANSDEKMICO PARA ADMINISTRAR RIVASTIGMINA O DERIVADOS DE ÉSTE La presente invención se refiere a un sistema la administración transdérmica de rivastigmina o una |sal compatible en el medio fisiológico, hidrato, solvatjo o j derivado de ésta para fines terapéuticos. ¡ í La rivastigmina es el fenilcarbamato (S) -N-etil-3-[ ( 1-dimetilamino) etil] -N-metilfenil-carbamato de fórmula Es un inhibidor de la colinesterasa que actúa sobre el sistema nervioso central, y por tanto, es luna sustancia activa para tratar demencia por Alzheimer y Parkinson.

Rivastigmina puede estar presente como una : Iqase libre, pero también como una sal de adición ácida, hidrato, solvato u otro derivado. A menos que se indique de otro modo, estos derivados deben estar comprendidos en la denominación "rivastigmina" para el propósito la presente invención.

Una forma de administración preferida ¡ de rivastigmina es la vía de administración percutánea por medio de un sistema terapéutico transdérmico , conocido como un parche transdérmico . Por lo regular, un parche transdérmico es una venda autoadhesiva que contiéne la sustancia activa que se va a administrar. Estas ver.das pueden tener formas y tamaños diferentes. El tipo 'más sencillo es un monolito adhesivo que contiene ¡ un suministro de la sustancia activa (reservorio) énj un portador (capa de recubrimiento) . El reservorio por! lo regular está constituido de la sustancia activa en un adhesivo sensible a la presión, aceptado para uso farmacéutico y está en contacto con la superficie de la piel, con lo cual la sustancia activa se libera hacia el cuerpo del paciente por medio de difusjión transdérmica .

Los parches más complejos son multilaminadosj o parches que contienen un suministro de sustancia áctjiva que pueden tener otra capa adhesiva colocada entre el reservorio y la piel.

Una forma de administración de rivastigmina [Por i medio de un parche transdérmico ha sido especificado anteriormente en la patente fundamental relacionada con rivastigmina, que es GB 2203040. El parche transdérmico que se describe en la presente cons cubierta y una capa que constituye el de la sustancia activa rivastigmina, el reservorio contiene un polímero hidrófilo, un polímero de acrilato que no se hincha y un emoliente.

Después de la publicación de GB 2203040, se jhan desarrollado y descrito otros sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS) que contienen, entre otros, rivastigmina como sustancia activa. WO 02/03969 especifica un TTS en el cual la capa matriz que contiene la sustancia activa (reservorio) también contiene, además, dióxido de silicona altamente dispersado' para aumentar la permeación en la piel.

En DE 199 18 106 el reservorio contiene un polímero adhesivo por contacto que contiene unidades de ácido acrílico y ácido metacrílico de un contenido definido de grupos carboxilo, indentado para mejorar a absorbencia del agua, así como la tolerancia de los adhesivos de contacto poliacrílieos ácidos respecto a la humedad.

WO 2007/064407 Al describe un TTS que tiene una capa i adhesiva a base de silicona destinada para mejorar ¡las propiedades adhesivas, la tolerancia y seguridad \ de tratamiento con rivastigmina. De acuerdo con , WO 2007/064407 Al, se prefiere especialmente que la capa jdel reservorio contenga un antioxidante (página 7, párrafo 4) . Por consiguiente, todas las formulaciones de ¡los ejemplos contienen el antioxidante vitamina E. ! el producto comercial Durotak® 387-2353 que se utiliza en la presente es un poliacrilato con grupos carboxilo. WO 2007/064407 Al prevé que la capa reservorio también contenga sustancias diferentes para mejorar j la penetración, como pueden ser, por ejemplo, glicerina, ácidos grasos (página 7, párrafo 5) . La mayoría de las veces, estas sustancias contienen grupos hidroxilo o carboxilo libres los cuales de este modo también están presentes en la matriz polimérica de la capa reservorio. WO 2007/064407 Al no contiene específicamente la estabilidad de rivastigmina. En particular WO 2007/064407 Al no enseña cómo seleccionar algunos polímeros para, la matriz polimérica de la capa reservorio con el fin de impedir la degradación de rivastigmina.

US 2008/0044461 Al describe formulaciones TTS con donepezilo (véase los ejemplos) . También se menciona rivastigmina (reivindicación 7) . US 2008/0044461 Al] no describe una capa de sustancia activa que tenga ¡una matriz polimérica. En cambio, el mecanismo ¡ de liberación es regulado por medio de una membrana (los denominados parches de membrana) , no por un esqueleto polimérico que tenga la sustancia activa incorporada en éste (el denominado parche de matriz) . Más aún, luna característica primordial de US 2008/0044461 Al dispone que el reservorio puede contener un ágqnte gelatilizador y un mejorador de la permeacion (véase la reivindicación 1) . Se utilizan alcoholes como mejoradores de la permeacion (véase

[0053]) . Los polímeros de celulosa se utilizan como agentes gelat inizantes ((véase .

[0053]) . Por tanto, los mejoradores de la permeacion así como los agentes gelat inizantes son compuestos con grupos hidroxilo libres que están presentes en los TTS en la capa del reservorio.

US 2007/0259028 Al describe formulaciones de TTS icón donepezilo (véase los ejemplos) . Se menciona también i rivastigmina (reivindicación 3) . Una característica importante de 2007/0259028 Al dispone que la capa jdel reservorio contenga un alcohol polivalente como puede i ser, por ejemplo, glicerina. De acuerdo con 2007/0259028 Al, los grupos hidroxilo libres están necesariamente presentes en la matriz polimérica de la capa ¡del reservorio.

US 2004/0086552 Al describe formulaciones TTS j con una sustancia activa que puede ser seleccionada, de una lista muy larga (véase

[0070] a

[0095]). Están descritos parches de matriz asi como "parches de membrana" (véase

[0057] y/o

[0058]). Respecto a los parches de matriz,j US 2004/0086552 Al no enseña la selección de ciertos polímeros para la matriz con el fin de estabilizar! la sustancia activa.

US 6, 689, 379 Bl describe formulaciones TTS I que tienen una capa adhesiva especial. También se menciona rivastigmina como una sustancia activa posible. Preferentemente, la capa de sustancia activa ha de contener un compuesto con grupos hidroxilo, véase! la reivindicación 10. US 6,689,379 Bl no enseña la selección de ciertos polímeros para la matriz polimérica de la del reservorio para evitar la degradación i de rivastigmina.

No obstante, la patente EP 1 047 409, por otra parte, reporta un problema general asociado con j la administración de rivastigmina por medio de un TTS.j Se encontró que la sustancia activa tiende a degradarse, especialmente en presencia de oxigeno. De acuerdo corj EP 1 047 409, en la composición transdérmica que está descrita en GB 2203040, la rivastigmina se degrada a pesar de la formación de una matriz polimérica cerrada rodeando la sustancia activa y el envasado hermético al aire de la composición. EP 1 047 409 soluciona ¡ el problema de la deficiente estabilidad de rivastigmina mediante la adición de un antioxidante a la composición farmacéutica. j j i Por tanto, el objetivo de la presente invención! es proporcionar las composiciones terapéuticas que contiénen rivastigmina para administración transdérmica las cuáles 1 demuestran estabilidad adecuada incluso sin la adición de i antioxidantes.

Sorprendentemente, se encontró que rivastigmina¡ en parches transdérmicos tiene estabilidad adecuada si; la matriz polimérica del reservorio no contiene grüpos hidroxilo ni grupos carboxilo. La presente invención! se basa, entre otros aspectos, en la selección de polímeros especiales para la matriz polimérica para impedir y/o llevar al mínimo con ello la degradación de rivastigmina.

I La presente invención, en consecuencia, proporciona i un TTS que demuestra adecuada estabilidad y contiene rivastigmina, asi como un método para preparar ¡ el sistema. Más aún, la invención propone el uso j de polímeros o copolímeros que no contienen grupos hidroxilo ni carboxilo, dentro de un TTS que contenga rivastigmina, así como un TTS para tratar demencia por Alzheimer y Parkinson.

Por tanto, un primer aspecto de la invención consiste en proporcionar un TTS para administrar rivastigmina, el cual comprende los siguientes componentes: a) una capa cubierta, b) un reservorio presente sobre la capa cubierta, que contiene una matriz polimérica con i la sustancia activa incorporada, y en donde la sustancia activa es rivastigmina o una sal, hidrato, solvato o derivados de ésta, compatibles con el medio fisiológico, c) una capa adhesiva en el reservorio que contiene un primer polímero de poliisobutileno de un peso molecular medio entre 30,000 g/mol y 100,000 g/mol y un segundo polímero poliisobutileno de un peso molecular medio entre 300,000 g/mol y 500,000 g/mol, y ! d) una capa removible presente sobre la ¿apa adhesiva caracterizado porque la matriz polimérica del reservório no contiene grupos hidroxilo ni grupos carboxilo.

Un segundo aspecto de la invención es un TTS para administrar rivastigmina, que comprende los siguientes componentes: a) una capa cubierta, b) un reservório presente sobre la capa cubierta, que contiene una matriz polimérica que contiene la sustancia activa incorporada, c) una capa adhesiva presente sobre el reservório que comprende un adhesivo de contacto, y : d) una capa removible presente sobre la capa adhesliva y en donde la sustancia activa es al, hidrato, solvato o derivado de el medio fisiológico, y donde la del reservorio no contiene grupos hidroxilo ni grikpos carboxilo.

Una "matriz polimérica" es una composición sólida o semi-sólida que tiene una estructura tridimensional que contiene un polímero o una mezcla de polímeros. La matriz polimérica también se conoce como el esqueleto polimérico porque el polímero o la mezcla de polímeros por! lo regular proporcionan la estructura del esqueleto tridimensional. La matriz polimérica también puede tener otras sustancias como pueden ser, por ejemplo, una sustancia activa que esté incorporada en éste. Preferentemente, la sustancia activa se distribuye uniformemente a lo largo de la matriz polimérica1. jüna persona experta en la técnica conocerá bien jlos denominados "parches de matriz" en los cuales la matriz polimérica es el mecanismo regulador para la liberación de la sustancia activa.

En el TTS de acuerdo con la invención, la sustancia activa rivastigmina demuestra adecuada estabilidad. "Adecuada estabilidad" en la presente significa que las i contaminaciones de la sustancia activa después de 1 jmes de almacenamiento a 40°C y 75% de humedad relativa son en general no más de 1% en peso, preferentemente no más de 0.5% en peso, en relación con el contenido deseado de la sustancia activa en la formulación. Las contaminaciones de la sustancia activa en la formulación se definen en la presente como productos de la degradación de la sustancia activa rivastigmina y cualquier contaminación que ¡ se introduzca en la formulación junto con la sustancia activa (por ejemplo, trazas de los productos intermedios procedentes de la preparación de la sustancia activa).

La estabilidad y/o la cantidad de los contaminantes pueden ser detectadas como está descrito en el ejemplo. Preferentemente, el contenido total de los productos de la degradación/contaminaciones después de tres meses de almacenamiento a 40°C y 75% de humedad relativa debe ser 1% en peso o menos, más preferentemente menos de 0.6% en peso. También se prefiere que el contenido total de los productos de la degradación contaminaciones después de seis meses de almacenamiento a 40°C y 75% de humedad relativa sea menor que 1% en peso. Además se prefiere que el contenido total de las contaminaciones después de un mes de almacenamiento a 25°C y 60% de humedad relativa sea menor que 0.25% en peso. Más aún, también se prefiere que el contenido total de las contaminaciones después de tres y después de seis meses de almacenamiento a 25°c y 60% de humedad relativa sea menor que 0 información en cuanto a "% en peso" de siempre se refiere al contenido deseado activa en la formulación, a menos que se menciona de ¿tro modo . ; La duración de la aplicación de TTS de acuerdo 'con la invención es, preferentemente, aproximadamente 24 horas. Es posible una aplicación más prolongada.

Preferentemente, no se adiciona algún antioxidante a ningún componente de TTS. No obstante es muy posible ique los antioxidantes estén disponibles en la présente invención, a condición de que no afecte de manera negativa el modo de acción del TTS. Debe señalarse en¡ la presente el hecho de que los antioxidantes no son necesarios para estabilizar rivastigmina de acuerdo con la presente invención. No obstante, los antioxidantes también pueden ser utilizados para otros fines diferentes al objetivo anterior en el contexto del TTS de acuerdo con la invención. Por tanto, es posible, aunque noi se prefiere, que el TTS de acuerdo con la invención contenga antioxidantes.

Un "antioxidante" dentro del significado de \ la presente invención es un compuesto o composición farmacéutica compatible que desacelera, inhibe, interrumpe y/o detiene los procesos de oxidación. ¡Los antioxidantes pueden ser, en particular, las siguientes sustancias: tocoferóles y los ásteres de éstos, sesámol del aceite de sésamo, benzoato de coniferilo de resina de benzoina, resina nordihidroguaiética [sic] y ácido nordihidroguaíarético (NDGA) , galatos (entre otros galatos de metilo, etilo, propilo, amilo, butilo, laurilo) , hidroxianisol butilado (BHA/BHT, también butil-p-cresol); ácido ascórbico y sales y ásteres de éste (por ejemplo palmitato de ascorbilo, ácido eritorbidico (ácido isoascorbidico) y sales y ésteres de éste, i monotioglicerol , formaldehido sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfito! de sodio, metabisulfito de potasio, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado (BHT) , ácido propiónico. 'Los antioxidantes comunes son tocoferoles como pueden ser, por ejemplo a-tocoferol y ésteres de éste, hidroxitolüeno butilado e hidroxianisol butilado. Los términos "tocoferol" también incluyen los ésteres de tocoferol.j Un tocoferol conocido es a-tocoferol . El término alfa-tocoferol incluye ésteres de a-tocoferol (por ejeniplo i acetato de a-tocoferol ) . i Preferentemente, el reservorio, más preferentemente todo el TTS, no contiene algún tocoferol. En otro ejemplo de modalidad, el reservorio, preferentemente todo él TT S no contiene algún tocoferol ni algún hidroxianisol butilado ( BHA/ BHT , también butil-p-cresol ) . En otra modalidad, el reservorio, preferentemente todo el TT S , no contiene algún tocoferol ni algún hidroxianisol butilado, ni algún hidroxitolueno butilado. En una modálidad especial, el reservorio, preferentemente todo el TTS, no contiene ninguno de los siguientes antioxidantes: tocoferol y ésteres de éste, sesamol de aceite de sésamo, benzoato de coniferilo de resina de benzoina, resina nordihidroguaiética y ácido nordihidroguaiarético (NDGA) , galatos (entre otros, galatos de metilo, etilo, propilo, amilo, butilo, laurilo) , hidroxianisol butilado (BHA/BHT, también butil-p-cresol); ácido ascorbinico y sales de éste (palmitato de ascorbilo, ácido eritorbidico (ácido isoascorbidico ) y sales y ésteres de estos, monotioglicerol , formaldehido sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfijto de sodio, metabisulfito de potasio, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido propiónico. En ejemplos preferidos especiales, el reservorio, más preferido todo el TTS, no contiene algún antioxidante. ; : La cantidad del antioxidante en el TTS de ? la presente invención por lo regular es menos de 1% en peso o menos de 0.1% en peso, más preferido menos de 0.05% en peso, más preferido menos de 0.01% en : peso, respectivamente, en relación con el peso de la formulación total (sin la capa cubierta ni la; capa removible) . j La estructura del TTS de acuerdo con la invención contiene múltiples capas. Una capa cubierta ' está ubicada en el extremo del TTS que se encuertra contrario a la piel durante la aplicación'. El reservorio se localiza en el lado de la capa cubierta que se dirige hacia la piel humana durante el uso. Además, la capa adhesiva se ubica en el lado dirigido hacia la piel humana durante el uso. Antes de la aplicación, una capa removible se ubica sobre el1 lado que se dirige hacia la piel humana y que es desprendida inmediatamente antes del uso del TTS. es el son Reservorio La capa reservorio del TTS de acuerdo con la invención tiene la sustancia activa rivastígmina incorporada en una matriz polimérica. De acuerdo con este aspecto de la invención, la matriz polimérica consiste exclusivamente en polímeros que no contienen grupos hidroxilo ni grupos carboxilo. Los polímerós o copolímeros preferidos sin grupos funcionales' que constituyen la matriz polimérica son ciertos poliacrilatos , co-polímeros de acrilato-acetató de vinilo, poliisobutileno y copolímeros de estireno-butadieno que pueden estar presentes en forma individual o como una mezcla.

Posibles para utilizarlos como poliacrilátos convenientes, prácticamente sin contener algún grupo funcional libre, son los polímeros (homopolimeros, copolímeros y copolímeros en bloque) como pueden los ásteres de ácido acrílico y/o ásteres del , ácpido metacrílico. Monómeros alternativos apropiados paira | la preparación de los poliacrilatos convenientes son, ; en particular, acrilato de n-butilo, metacrilato de n-butilo, acrilato de etilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de ter-butilo, acrilato de sec-butilo, metacrilato dé ter-butilo, metacrilato de ciclohexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de isobornilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isopropilo, metacrilato de isopropilo y mezclas de estos monómeros. Estos monómeros son ésteres del ácido acrílico y/o metacrílico que llevan sustituyentes alifáticos de C1-C12 lineales, ramificados o cíclicos, sin llevar algún otro grupo funcional libree. El acetato de vinilo, también, puede ser utilizado como un jco-monómero junto con al menos uno de estos monómeros párá la preparación de poliacrilato.

Preferentemente, la matriz polimérica consiste1 en uno o varios poliacrilatos que prácticamente no contienen algún grupo funcional libre. Más preferido, la matriz polimérica consiste en poliacrilatos que fueron preparados polimerizando ásteres del ácido acrilico jy/o ésteres del ácido metacrilico . En un ejemplo de modalidad especial, la matriz polimérica consiste en poliacrilatos que fueron obtenidos polimerizando los ésteres del 1 ácido acrilico y/o ésteres del ácido metacrilico, y en donde los ésteres del ácido acrilico y/o ésteres del ácido metacrilico se seleccionan del grupo que consiste' en acrilato de n-butilo, metacrilato de n-butilo, acrilato de etilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de ter-butilo, acrilato de sec-butilo, metacrilato de ter-butilo, metacrilato de ciclohexilo, metacrilato de. 2- í etilhexilo, metacrilato de isobornilo, metacrilato j de isobutilo, acrilato de isopropilo, metacrilato j de isopropilo y mezclas de éstos. En otro ejemplo ! de i modalidad, la matriz polimérica consiste principalmente en poliacrilatos que fueron preparados copolimerizando ésteres del ácido acrilico y/o ésteres del .ácido metacrilico con acetato de vinilo, y en donde los ésteres del ácido acrilico y/o ésteres del ácido metacrilico fueron seleccionados del grupo que consiste en acriliato de n-butilo, metacrilato de n-butilo, acrilato de etilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de etilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de ter-butilo, í acrilato de sec-butilo, metacrilato de ter-butilo, metacrilato de ciclohexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de isobornilo, metacrilato de isobutilo, acrilato de isopropilo, metacrilato de isopropilq y mezclas de éstos.

Especialmente preferidos son los siguientes: el copolimero de acrilato-acetato de vinilo Duro-Tak® 87- 4098, preparado, respectivamente, a aproximadamente !50% de monómeros iniciales acrilato de 2-etilhexilo y acetato de vinilo; el acrilato Duro-Tak® 87-9088 (también! un polímero acrilato sin grupos funcionales), disponible; de la empresa Henkel. En un ejemplo de modalidad especial, el acrilato Duro-Tak® 87-900A o Duro-Tak® 87-9301 se utiliza para la matriz polimérica. \ I í La proporción total de monómeros que contienen grupos hidroxilo libres o grupos carboxilo libres (por ejemplo, ácido acrílico, ácido metacrílico y ésterés ¡del ácido acrílico y/o ácido metacrílico que llevan grupos funcionales, en particular ésteres que contienen grupos hidroxilo) , es menos de 1% en peso, preferentemente mános de 0.5% en peso, más preferido menos de 0.2% en peso,| en relación con la mezcla de monómeros de la cual se pre†ara la matriz polimérica. En un ejemplo de modalidad especial, la proporción total de estos monómeros es menos de 0.1% en peso. En una modalidad especial, la mezcla de monómeros no contiene algún grupo hidroxilo libre ; algún grupo carboxilo libre.

Un TTS que contiene poliacrilatos como matjriz polimérica con contenido de sustancia activa y que está libre de grupos hidroxilo y grupos carboxilo ha; sido descrito anteriormente en O 03/017988 Al, no obstante, no se relaciona con rivastigmina como sustancia activa. El objetivo que se logra como se especifica én WO 03/017988 fue describir un remedio para la desventaja de la deficiente utilización de la sustancia activa dentro de un TTS. De acuerdo con la descripción, este objetivo se logró con matrices poliméricas que estaban en teoría completamente libres de grupos hidroxilo o grupos carboxilo. La sustancia activa rivastigmina no se menciona en esta especificación ni alguna acción; para mejorar la estabilidad de rivastigmina.

En un ejemplo de modalidad de la invención, reservorio está prácticamente sin polímeros; copolimeros que contengan algún grupo hidroxilo libre o grupo carboxilo libre. Preferentemente, el reservorio no contiene algún grupo hidroxilo libre ni algún grupo carboxilo libre. Más preferentemente, el reservorio prácticamente no contiene grupos amino libres ni grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres. En un ejemplo de modalidad especial, la capa adhesiva está prácticamente también libre de polímeros o copolimeros que contengan algún grupo hidroxilo libre o algún grupo carboxilo libre. Preferentemente, la capa adhesiva no contiene algún grupo hidroxilo libre ni algún grupo carboxilo libre. Más preferentemente, la capa adhesivá no contiene algún grupo amino libre ni algún grupo hidroxilo libre ni algún grupo carboxilo libre.

Preferentemente, el reservorio contiene 20-40% j en peso de rivastigmina y 60 a 80% en peso de la matjriz i polimérica en relación con el peso total de la capa !del reservorio. En un ejemplo de modalidad especial de TS, el reservorio contiene 25% peso de rivastigmina y 75%j en peso de la matriz polimérica. Preferentemente, ¡ el reservorio no tiene otros componentes además de la sustancia activa y la matriz polimérica. No obstante embargo, es posible que en el reservorio estén presentes otros aditivos conocidos de la técnica anterior; ¡Por ejemplo, también pueden estar presentes en el reservorio emolientes o agentes gelatinizantes .

La cantidad absoluta de rivastigmina depende de diversos factores, en particular, el tamaño del TTS que se va a utilizar, el peso por área unitaria :y la concentración de la sustancia activa dentro del reservorio. Los pesos por área unitaria de la matriz del reservorio secada son, preferentemente, en el intervalo de 20 a 100 g/m2, más preferentemente en un intervalo de 25 a 80 g/m2 e incluso más preferido en un intervalo de 30 a 70 g/m2. El reservorio puede tener un espesor (espesor seco) , en el intervalo de 20 a 400 µp?, o; 30 a 200 µp? o 40-100 µ??. también son posibles otros espesores diferentes a los antes mencionados.

Capa adhesiva La capa adhesiva del TTS de acuerdo con la invención contiene un adhesivo de contacto, preferentemente consiste en poliisobutileno . El poliisobutileno és un adhesivo de contacto sensible a la presión que no se endurece y, por tanto, mantiene sus propiedades adhesivas durante largo tiempo. Preferentemente, los poliisobutilenos que tienen diferentes pesos moleculares medios se utilizan por medio de una mezcla El poliisobutileno está disponible en diferentes pesos moleculares medios. El término "peso molecular medio" en relación con el poliisobutileno en el contexto de la presente solicitud se refiere al denominado peso molecular promedio de viscosidad, Mv. El peso molecular promedio-viscosidad media Mv se determina a partir dej la viscosidad de la solución de poliisobutileno en isopctano La viscosidad específica nSP = t/t0 - 1, en donde ¡t y t0 son el tiempo de flujo de la solución y/o j el disolvente (con corrección de Hagenbach-Coüetlte , respectivamente) y c es la concentración de la solución en g/cm3. Si es necesario, es posible utilizar la norma DIN 53728 también en un modo suplementario.

Los pesos moleculares medios Mv convenientes para poliisobutileno son, por ejemplo, en el intervalo desde aproximadamente 40,000 g/mol hasta aproximadamente 4,000,000 g/mol. Una mezcla preferida consiste en: ¡(1) poliisobutileno que tenga un peso molecular medio Mv de aproximadamente 40,000 g/mol (por ejemplo Oppanol® B10, disponible de la empresa BASF) y (2) poliisobutileno que tenga un peso molecular medio Mv de por encima ! de aproximadamente 1,000,000 g/mol (por ejemplo Oppartol® B100, disponible de BASF, de un peso molecular medió Mv de aproximadamente 1,110,000 g/mol). Está dentro ;del conocimiento de una persona experta en la técnica mezclar los diferentes pesos moleculares en proporciones convenientes para obtener las propiedades deseadas dé la capa adhesiva. ¡ El poliisobutileno de la capa adhesiva puede tener i una distribución de peso molecular que tenga un primer máximo relativo entre 30,000 g/mol y 100,000 g/mol, y un segundo máximo relativo entre 300, 000 g/mol y 500,¡000 : i g/mol. Más preferido, el primer máximo relativo es entre 35,000 g/mol y 50,000 g/mol y el segundo máximo relativo, independiente de éste, entre 350,000 g/mol y 450,000 g/mol. Más preferido, el primer máximo relativo es aproximadamente a 40,000 g/mol y, independientemente de éste, el segundo máximo relativo es aproximadamente a 400,000 g/mol.

La mezcla de poliisobutileno del adhesivo de contacto puede obtenerse mezclando un primer polímero de poliisobutileno de un peso molecular medio Mv entre 30,000 g/mol y 100,000 g/mol con un segundo polímero poliisobutileno de un peso molecular medio Mv de entre 300,000 g/mol y 500,000 g/mol. El primer polímero poliisobutileno, preferentemente, tiene un peso mol cúlar medio Mv en el intervalo entre 35, 000 g/mol y 50,¡000 i g/mol, más preferentemente un valor de 40,000 g/mol. El segundo polímero preferentemente, tiene un peso molecular medio Mv enj el intervalo entre 350,000 g/mol y 450,000 g/mol, jmás preferentemente un valor de aproximadamente 4Ü0,j000 g/mol . j i I La mezcla más preferida es aquella de : ! j(l) poliisobutileno de un peso molecular medio Mv ' de aproximadamente 40,000 g/mol (por ejemplo Oppanol® ;B10 SFN, disponible de BASF) y (2) poliisobutileno de un peso molecular medio Mv de aproximadamente 400,000 por ejemplo Oppanol® B50 SF, disponible de BASF) .

Las proporciones a las cuales están presente's los dos polímeros poliisobutileno dentro de la mezcla pueden variar. La proporción en peso del primer polímero poliisobutileno respecto al segundo polímero poliisobutileno en la mezcla puede ser desde 10:1 hasta 1: 10, preferentemente desde 2:1 hasta 1:2; la proporción en peso más preferida es 4:6. En un ejemplo de modalidad especial, el polímero poliisobutileno del adhesiyo de contacto consiste en 4 partes en peso de Oppanol® B10 (por ejemplo Oppanol® B10 SFN) y 6 partes en peso de Oppanol® B50SF. adhesivo de contacto está presente en la¡ capa adhesiva de acuerdo con la invención en una cantidad que es, en el intervalo de 40 a 100% en peso, preferentémente 50-90% en peso, más preferentemente a 55-80% en pesjo e incluso más preferido 60 a 69.9% en peso respecto al peso total de la capa adhesiva.

El espesor de la capa adhesiva (espesor seco) no es objeto de alguna limitación especial. Puede ser én¡ el intervalo de aproximadamente 10 a 300 µ o en el intervalo entre 70 a 140 µp?. La cantidad absoluta de la; capa adhesiva puede ser aproximadamente 10 a 50 g/m2 o 20 a 40 g/m2, sin estar limitada a estos intervalos.

Preferentemente, la capa adhesiva además contiene emolientes y agentes gelatinizantes . Los emolientes convenientes son conocidos de la técnica anterior; preferentemente, estos son aceite mineral, aceite neutro, parafina, polibutenos, aceite de linaza, palmitato de octilo, escualeno, escualano, aceite de silicona, miristato de isobutilo, alcohol isoestearílico y/o mientras que éstos son líquidos temperaturas menores, en particular temperaturas por debajo de 20°C. La selección de un aceite mineral con un punto de fusión ¡ de aproximadamente 30 a 35°C es preferida. Las parafinas y los aceites minerales que están en cumplimiento con los requisitos de la Ph. Eur . 6 y/o ÜSP 32-NF 27 son especialmente preferidos.

Preferentemente, el emoliente estará presente preferentemente en la capa adhesiva a una cantidad len el intervalo desde 0 hasta 60% peso, más preferido 'en el intervalo desde 10 hasta 50% en peso, incluso más preferido en el intervalo de 25 a 39.9% en peso¡, por ejemplo 35% peso, en relación con el peso total 'de la capa adhesiva.

El agente gelatinizante preferentemente es un agente gelatinizante de una estructura de partícula que tenga en su superficie una alta concentración de grupos polares. Lo anterior crea en correspondencia tensiones superficiales interfaciales altas que en parte son compensadas por la aglomeración de las partículas en esqueletos de gel. Correspondientemente, cuanto mayor sea la diferencia de polaridad entre los aceites iy la superficie del formador del esqueleto más sólidos son los esqueletos del gel. Preferentemente, la invención propone el uso de dióxido de silicona altamente dispersado o ácido silícico pirogénico. El tamaño de las partículas es, preferentemente en el intervalo de los nanómeros como puede ser, por ejemplo, en el intervalo de 400 a 1500 nm, especialmente en el intervalo de 500 a 1000 nm. El ácido silícico pirogénico se comercializa, por ejemplo, cori la marca CAB-O-SIL® y es un agente espesante conocido para el aceite mineral. Otro ejemplo de un agente gelatinizante conveniente es bentonita. También j es posible el uso de carbómero de sodio que es conocido' en la técnica como un agente gelatinizante. Preferentemente, el agente gelatinizante se utiliza en una cantidad de 0.1 a 4.0% en peso, más preferentemente a 0.1 hasta 2.0$' en peso, incluso más preferido a 0.5 hasta 2.0% en pejso, respecto al peso de la capa adhesiva.

En un ejemplo de modalidad especialmente preferjido del TTS de acuerdo con la invención, la capa adhesjiva contiene 60 a 69.9% en peso del adhesivo de contacto y/o poliisobutileno, y en donde la misma, como ya < se describió, puede consistir en mezclas de poliisobutiljeno de diferentes pesos moleculares, 0.1 a 2.0% en peso de : i agente gelatinizante y/o dióxido de silicona altamente dispersado o ácido silícico pirogénico, y 25 a 39.9%¡ en peso de emoliente y/o aceite mineral, en relación con^ el peso total de la capa adhesiva. ' Preferentemente, la capa cubierta del TTS de acuerdo con la invención es de tipo oclusivo, lo que significa que cierra el sistema. En un ejemplo de modalidad preferido, tales capas cubiertas pueden consistir en poliolefinas , en particular polietileno, o de poliésteres asi como poliuretanos . Las capas que contienen varios polímeros colocados unos sobre otros también, son ventajosamente útiles. Los materiales convenientes consisten en poliolefinas, celofán, acetato de celulosa, etilcelulosa, copolímeros de acetato de vinilo - cloruro de vinilo con características emolientes, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, tereftalato de polietileno, nailon, polietileno, polipropileno, policlorurp de vinilo, copolímeros de etileno-metacrilato, papel- que pueden estar recubierto, si es necesario, géneros textiles, foil de aluminio y materiales compuestos de polímero-metal. Especialmente preferidas son , las películas de poliéster, como pueden ser las películas de tereftalato de polietileno. El espesor del respaldo ; puede ser, por ejemplo, de 10 µ?t? a 100 m, como es común 'en la técnica anterior, como puede ser, por ejemplo, aproximadamente 40 µta [el espesor nominal) .. | uy especialmente preferidos son los vendajes a base | de películas fabricados de PE pigmentado, PETP y aluminio Liner 100 µ?? y PERLASIC LF 75 mm (de las empresas Loparex, NL y Perlen Converting AG, Suiza) ó ¡los productos recubiertos fluoropolímero en un lado> como pueden ser, por ejemplo Scotch Pak 1022 (3M ; Drug Delivery) .

Un ejemplo de modalidad especialmente preferido del TTS de acuerdo con la invención es un TTS ; para administrar una sustancia activa a través de la piel, ¡que consiste en: una capa cubierta, un reservorio ubicado sobre la capa cubierta que contiene 20 a 30% en peso de la sustancia activa y 70 a 80% de la matriz polimérica en relación con el peso total de los reservórios, y en donde la matriz polimérica consiste principalmente en un copolimero de acrilato- acetato de vinilo sin grupos hidroxilo y sin grupos carboxilo, y en donde la sustancia activa es rivastigmina o una sal, hidrato, solvato o derivado de ésta compatible c'on el medio fisiológico; una capa adhesiva ubicada en el reservorió, que contiene 0.1 a 1% en peso de dióxido de silicona, 25 a 39.9% en peso de un aceite mineral ligero (paraffinum perliquidum : (¡Ph. Eur.)) y como adhesivo de contacto 60 a 79.9% en peso de una mezcla de un polímero de poliisobutileno de peso molecular medio ;M, de aproximadamente 40,000 g/mol y un polímero de poliisobutileno de un peso molecular medio Mv de aproximadamente 400,000 g/mol, y d) una capa removible ubicada sobre la cj:apa adhesiva, y en donde la cantidad de antioxidante en la formulacjión total, sin la capa cubierta y la removible es menos1 de 0.1% en peso, preferentemente menos de 0.01%. ; En un ejemplo de modalidad especial, el TTS de acuerdo con la invención no contiene un antioxidante que se selecciona del grupo que consiste en vitamina E y ésteres de ésta, hidroxitolueno butilado e hidroxi$nisol butilado.

Un tercer aspecto de la presente invención es un sistema terapéutico transdérmico para administrar luna j sustancia activa a través de la piel, que consiste en: a) una capa cubierta, ' b) un reservorio ubicado sobre la capa cubierta que contiene una matriz polimérica que contiene I la sustancia activa, ; c) una capa adhesiva ubicada en el reservorio que contiene un adhesivo de contacto, y d) una capa removible ubicada sobre la capa adhesiva, y en donde la sustancia activa es rivastigmina o una sal, hidrato, solvato o derivado de ésta compatible conj el medio fisiológico, caracterizado porque el TTS no contiene algún antioxidante.

Preferentemente, la matriz polimérica del reservorio (del TTS como se establece en el tercer aspecto j de acuerdo con la invención) no contiene grupos hidroxilq ni grupos carboxilo. Los ejemplos incorporados como yaj se describió con respecto al primer y/o segundo aspecto! de la invención son pertinentes correspondientemente para el tercer aspecto sin necesidad de reiterarlos.

Un cuarto aspecto de la presente invención consiste i en proporcionar un método para preparar el TTS de acuerdo con la invención. El método consiste en: i i) preparar un componente que contenga j el reservorio elaborado de la capa cubierta; y¡ el reservorio, el cual se ubique sobre el lado de i la capa cubierta que está destinado al lado ¡que i estará dirigido hacia la piel, ii) preparar un componente que contenga la capa adhesiva fabricada de la capa removible yj la I capa adhesiva ubicada sobre la capa removible; iii) laminar para combinar los componentes de: i¡) y ii) para que en el extremo, en la sección transversal del TTS terminado, las ca as cubierta y removible, constituyen las capas 'más externas, contrarias.

Un ejemplo de modalidad preferido de este método consiste en: i) aplicar, con secado, si es necesario/ ;una película de una composición que constituya, el reservorio, si es necesario, en forma de ¡una solución o dispersión en un medio convertíante al lado de la capa cubierta que va a esjtar dirigida hacia la piel y, si es necesar'io, recubrir con una película removible siliconizada (revestimiento) ; o aplicar] y posteriormente secar, si es necesario/ luna película que constituya la composición |del reservorio, si es necesario, en forma de luna solución o dispersión en un medio conveniente, a una película removible siliconizada (revestimiento) y recubrir con una capa cubierta ; I aplicar, con secado subsiguiente, si es necesario, una película de una composición que constituya la capa adhesiva, si es necesario en forma de una solución o dispersión en| un medio conveniente, a la capa removible; y iii) laminar juntos los componentes desde i) y ii) , si es necesario, remover el revestimiento para que la capa cubierta y la capa removible constituyan en la sección transversal del TTS terminado las capas más externas, contrarias La preparación de un TTS preferido se puede obtener dispersando y/o disolviendo primero los componentes para el reservorio, entendiéndose rivastigmina y el polímero y/o copolímero formador de la matriz o una mezcla de éstos, en un disolvente orgánico, como puede ser heptano o acetato de etilo (a condición de que el polímero no esté ya disponible en una forma disuélta) El polímero y/o copolímero formador de la matriz; o| la mezcla de éstos está(n) normalmente ya disponible en un disolvente. De acuerdo con la invención, un polímero y/o copolímero se utiliza (n) que se define en relación al lado del reservorio que está contrario a la: capa cubierta. En la alternativa, y/o como un equivaíen'te , es posible aplicar la mezcla inicialmenté al "revestimiento intermedio" y secarlo, y en donde la capa cubierta luego se aplica al lado del reservorio ubicado contrario al "revestimiento intermedio". El "revestimiento intermedio" se retira poco antes de que el componente reservorio se combine con el componente que contiene la capa adhesiva.

La capa adhesiva se prepara en un paso de trabajo diferente y dispersando la mezcla polimérica. que constituye el adhesivo de contacto (disuelto en un disolvente orgánico) , preferentemente poliisobutileno! de pesos moleculares medios diferentes, junto con el agente i gelatinizante y el emoliente en un disolvente orgánico, como puede ser heptano. No obstante, preferentemente, el adhesivo de contacto y el emoliente se disuelven ¡en un disolvente orgánico, y posteriormente el agente gelatinizante se dispersa en esta solución. Esta mezcla luego se aplica luego a la película removible y se deja secar. : Los componentes obtenidos en los dos pasos del método posteriormente se laminan entre : sí, específicamente, en tal forma que la capa adhesiva se aplica directamente al reservorio. Los pedazo!s ¡ de película laminada terminados pueden después ser troquelados en los tamaños deseados y empacados .

Los disolventes orgánicos que son necesarios! para cada uno de los pasos del método para disolver los respectivos componentes en solución y/o para dispersarlos se eliminan exponiendo los productos a temperaturas crecientes, si es necesario, incluida la aplicación , de un vacio .

Un quinto aspecto de la presente invención constituye el uso de un polímero o copolímero n el contexto de un TTS que contenga rivastigmina que no contenga grupos hidroxilo ni grupos carboxilo. Preferidos son los poliacrilatos, copolímeros de acrilato-aceta' to de vinilo, poliisobutiieno y copolimeros de estireno-butadieno. De acuerdo con la invención, estos polímeros o copolímeros representan la matriz polimérica en la; cual se incorpora la sustancia activa rivastigmina.

Preferentemente, el uso de acuerdo con la invención prevé poliacrilatos y copolímeros de poliacrilatp que estén libres de grupos hidroxilo y grupos carboxilo,! como pueden ser los copolímeros de acrilato-acetato de vinilo.

Un ejemplo de modalidad especialmente preferido de acuerdo con la invención utiliza el copolímero de acrilato-acetato de vinilo Duro-Tak® 87-4098. i Un sexto aspecto de la presente invención : prevé disponer del TTS de acuerdo con la invención para tratar demencia por Alzheimer y Parkinson. El TTS de acuerdo con la invención preferentemente se prepara para un periodo de aplicación de aproximadamente 24 horas.

Los ejemplos incorporados, preferidos del TTS de acuerdo con la invención deben ser descritos con mayor detalle más adelante; además las propiedades dé |los ejemplos incorporados en términos de estabilidad deben ser determinadas Ej emplos Ejemplo 1 Preparación de las diferentes formulaciones Se prepararon cuatro diferentes lotes A-D de la formulación de TTS que contiene rivastigmina basé. Se utilizó el copolimero acrilato-acetato de vinilo: como polímero formador de matriz para el reservorió. Un panorama de los componentes de los diferentes lotes se recopila la Tabla 1. : Tabla 1: Composición de los lotes Los componentes utilizados en los lotes pueden describirse con mayor detalle como sigue: Tabla 2: Información general de los componentes de ¡los Ejemplos de formulación A a D Método de preparación 1 Preparación de la capa del reservorio i Se proporciona el adhesivo de acrilato-acetatoI de vinilo y se pesa en éste rivastigmina y acetato de etilo. Luego se mezclan los componentes en una cantidad suficiente de acetato de etilo por medio de un agitador hasta que se obtiene una masa para recubrimiento í homogénea, que se puede untar. ¡ La masa de recubrimiento homogénea se aplica a juna película siliconizada ("revestimiento intermedio") qomo una capa de película delgada. La película de la matriz se seca a 60°C/20 min y 80°C/5 min, luego se recubre con una capa cubierta de PET. 2 Preparación de la capa adhesiva y el laminado total Los adhesivos de poliisobutileno se pesan juntos, luego se mezclan. Posteriormente, con agitación, se adiciona heptano, Klearol® y Cab-O-Sil®. Se continúa la agitación hasta que se obtiene la masa homogénea.

La masa se aplica a una capa removible ("revestimiento de liberación") como una película delgada, luego se separan los disolventes a 60°C/20 min y 80°C/5 min. Después del secado, el laminado se recubre con la capa del reservorio, en donde primero se retira el "revestimiento intermedio".

Del laminado se troquelan los parches de tamaños convenientes .

Pruebas de estabilidad Los lotes A y B fueron sometidos a pruebas de estabilidad. Para este fin, los TTS troquelados fueron sellados en bolsas de foil de aluminio y se almacenaron durante un mes a 25°C y 60% de humedad relativa, respectivamente, a 40°C y 75% de humedad relativa La contaminación encontrada está indicada porj su tiempo de retención respectivo (RT) . El porcentaje dej la cantidad de contaminación es la proporción del peso;tqtal de las formulaciones indicadas. El limite inferior de los valores medidos indicados RL (limite de reporte) es 0.1% porque todos los valores por debajo están en el intercalo de la inexactitud de la medición.

Los resultados de este estudio claramente muestran I que : í las formulaciones del TTS de acuerdo con la invención demuestran estabilidad adecuada. En todos los ejemplos de formulación, la contaminación RT = 46 min después de un mes a 40° C y 75% de humedad relativa es por debajo de 0.4%; Ejemplo 2 Preparación de diferentes formulaciones i Se prepararon dos lotes diferentes de formulaciones j TTS que contenían rivastigmina base. Se utilizó el copolímeró de acrilato-acetato de vinilo como polímero formador de matriz para el reservorio. Un panorama de los componentes de ¡los diferentes lotes se presenta en la Tabla 4. ' 1 Los componentes que se utilizaron en los lotes se pueden describir con mayor detalle como sigue: Tabla 5: Panorama de los componentes de los ejemplos de formulación Método de preparación 1 Preparación de la capa del reservorio Se proporciona el adhesivo de acrilato-acetato de vinilo y rivastigmina y acetato de etilo se pesan en éste. Luego se mezclan los componentes en una suficiente de acetato de etilo por medio de un hasta que se obtiene una masa de recubrimiento homogénea y que se pueda untar.

La masa de recubrimiento homogénea se aplica a ¡una película siliconizada ("revestimiento intermedio") como película delgada. La película matriz se seca a 60°G/20 min y 80°C/5 min, luego se recubre con una capa cubierta de PET. ! i i 2 Preparación de la capa adhesiva y el laminado total | Los adhesivos de poliisobutileno se pesan juntos, luego se mezclan. Posteriormente, con agitación j se adiciona heptano, Pioneer® 7028P/aceite de parafjina (líquido delgado) y Cab-O-Sil®. Se continúa la agitaojión hasta que se obtiene una masa homogénea. ' La masa ("revestimiento delgada, luego 80°C/5 min. Después del secado, el laminado se recubre con la capa del reservorio, en donde primero se sepaxaj el "revestimiento intermedio". i Del laminado se troquelan parches de tamaños convenientes.

Pruebas de estabilidad Los lotes A y B fueron sometidos a pruebas de estabilidad. En este contexto, el TTS troquelado fue sellarlo en bolsas de foil de aluminio y se guardaron durante un mes a 25°C y 60% de humedad relativa; respectivamente, a 40°C y 75% de humedad relativa. Después, se determinó la magnitud de la contaminación j que pudo haberse formado debido a la degradación J de rivastigmina por medio de HPLC y absorción UV. |Los resultados de estas pruebas se recopilaron en las Tablas 6 y 7.

Tabla 6: Contaminaciones en la formulación 179/181 Tabla 7: Contaminaciones en la formulación de 179/182 La información de la cantidad proporcionada: como porcentaje de la contaminación es la proporción |del contenido deseado de la sustancia activa en las formulaciones involucradas. El límite inferior de los valores medidos (Límite de reporte) de cada una de |las contaminaciones es 0.1% porque cualquiera de los valores por debajo están en el intervalo de la inexactitud '; de la medición. Además de las contaminaciones reportadas en | las tablas 6 y 7 no se detectaron otras contaminaciones |por encima del "límite de reporte" de 0.1% Los resultados de este estudio muestran clarámente que las formulaciones TTS demuestran estabilidad adecuada .

La presente invención se refiere, entre i otros aspectos, a los siguientes temas (1) a (17) : (1) Un sistema terapéutico transdérmico para administrar rivastigmina que contiene los siguientes componentes: a) una capa cubierta, b) un reservorio presente sobre la capa cubierta, que contiene una matriz polimérica con la sustancia activa incorporada, y en donde la sustancia activa es rivastigmina o una :>al, hidrato, solvato o derivado de ésta, compatible con el medio fisiológico, c) una capa adhesiva en el reservorio que contiene un primer polímero poliisobutileno de u peso molecular medio entre 30,000 g/mol y 100,000 g/mol, y un segundo polímero poliisobutiléno de un peso molecular medio entre 300, 000 g/¾cjl y 500,000 g/mol, y una capa removible presente sobre la : capa adhesiva, caracterizado porque la matriz polimérica del reservório no contiene grupos hidroxilo ni grupos carboxilo. ! (2) El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con el tema (1), caracterizado porque no contiene antioxidantes. i (3) El sistema terapéutico transdérmico de con el tema (1) o (2), caracterizado porque el reservório contiene 20 a 30% en peso de la sustancia activa y 70 a 80% en peso de la matriz polimérica en relación con el peso total del reservório. (4) El sistema terapéutico transdérmico de conformijdad con cualquiera de los temas (1) a (3), caracterizjado porque la capa adhesiva además contiene un agente gelatinizante y un emoliente. j i (5) El sistema terapéutico transdérmico de conformidad I con el tema (4), caracterizado porque la capa adhesiva contiene 60.0 a 74.9% en peso de adhesivo de contacto, 0.1 a 2.0% en peso de agente gelatinizante y 25 a 39.9% i en peso de emoliente en relación con el peso total dej la capa adhesiva. ! (6) El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de los temas (1) a (5), caracterizado porque la matriz polimérica contiene al menos un polímero y/o copolímero seleccionado del grupo que consiste! en poliacrilatos , copolímeros de acrilato-acetato de vinilo, i poliisobutileno, copolímeros de estireno-butadienoj y mezclas de estos. j I (7) El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de los temas (1) a (6), caracterizjado porque el primer polímero poliisobutileno tiene un, p¡eso molecular medio v de aproximadamente 40,000 g/mol, yi el segundo polímero poliisobutileno tiene un peso molecular medio Mv de aproximadamente 400,000 g/mol. j (8) El sistema terapéutico transdérmico con cualquiera de los temas (1) a (7), porque la relación en peso del primer polímero i poliisobutileno en relación con el segundo polímero poliisobutileno es aproximadamente 4:6. ¡ (9) El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de los temas (1) a (8), caracterizado porque ' el agente gelatinizante Si02 está presente en forma altamente dispersada o en forma de ácido silícico pirogénico. (10) El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de los temas (4) a (9), caracterizado porque el emoliente es parafina, aceite neutro, aceite mineral o polibuteno o una mezcla de estos. ¡ (11) El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de los temas (1) a (10), caracterizado porque el área de la capa adhesiva corresponde al. área del reservorio. (12) Un sistema terapéutico transdérmico una sustancia activa a través de la piel, a) una capa cubierta; j b) un reservorio ubicado sobre la capa cubierta I que contiene 20-30% en peso de sustancia activa y 70 a 80% de matriz polimérica, en relación con el peso total del reservorio, y en donde j la i matriz polimérica consiste principalmente en ¡un copolimero de acrilato-acetato de vinilo in grupos hidroxilo y sin grupos carboxilo; c) una capa adhesiva ubicada sobre el reservorio que contiene 0.1 a 1% en peso de dióxido !de silicona [sic] , 29 a 39.9% en peso j de paraffinum perliquidum (Ph. Eur.) y 60 a 79.9% i en peso de una mezcla de un poliisobutileno! de un peso molecular medio Mv de aproximadamente 40, 000 g/mol y poliisobutileno de un pjeso molecular medio Mv de aproximadamente 400,'??? d) (13) Un transdérmico de conformidad con cualquiera de los temas (1) a (12), que consiste en \ i) preparar un componente que contenga el reservorio constituido de la capa cubierta y el reservorijo, el cual se ubica sobre el lado de la cápa i cubierta que esta propuesto como el lado que aj a estar dirigido hacia la piel, 1 ii) preparar un componente que contenga la adhesiva constituida de la capa removible capa adhesiva ubicada sobre la capa removible; yI iii) laminar para combinar los componentes desde ij) y ii) de modo que en el extremo, en la secc'ión transversal del TTS terminado, las capas cubiejrta i y removible constituyan las capas más externjas, contrarias. I (14) El método de conformidad con el tema (13), c[ue consiste en ¡ I i) aplicar, con secado, si es necesario, película de una composición que constituya reservorio, si es necesario, en forma de jna solución o dispersión en un medio conveniente i al lado de la capa cubierta, es decir, que |ha de estar dirigida hacia la piel; ii) aplicar, con secado subsiguiente, si , necesario, una película de una composición' constituya la capa adhesiva, si es necesario forma de una solución o dispersión en un medio conveniente a la capa removible; y ' I iii) laminar juntos los componentes de i) y ii), =ji es necesario, retirando el reservorio para que la capa cubierta y la capa removiblíe i constituyan en la sección transversal del |TTS terminado las capas más externas, contrarias!. i (15) El método de conformidad con el tema (13), !que consiste en: ¡ ! i) aplicar, con secado, si es necesario, , película de una composición que constituya reservorio, si es necesario, en forma de una solución o dispersión en un medio conveniente al lado de la capa cubierta que va a estlar ¡ dirigida hacia la piel, y si es necesarilo, recubrir con una película removibjle siliconizada (revestimiento) ; ! ii) aplicar, con secado subsiguiente, si Iss necesario, una película de una composición que I constituya la capa adhesiva, si es necesario, en forma de una solución o dispersión en un I medio conveniente, a la capa removiblé; : i y i i iii) laminar juntos los componentes de i) y ii), s'i es necesario, removiendo el revestimiento parja i que la capa cubierta y la capa removibl'e i I constituyan en la sección transversal del terminado las capas más externas, contrariasi (16) El uso de un pol grupos hidroxilo ni grupo que consiste acrilato-acetato de vinilo, poliisobutileno y copolímeros I de estireno-butadieno para preparar sistemas terapéuticos í transdérmicos que contengan rivastigmina. j I I (17) El sistema terapéutico transdérmico de conformidad I con cualquiera de los temas (1) a (12) para tratar I demencia de Alzheimer y Parkinson. I Los temas (1) a (17) pueden ser combinados con otrjos ejemplos de modalidades como se describe en la presente solicitud.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un sistema terapéutico transdérmico para administrar una sustancia activa a través de la piel, que cons a) una capa cubierta, b) un reservorio presente sobre la capa que comprende una matriz polimérica, c) una capa adhesiva sobre el reserv comprende un adhesivo de contacto, y d) una capa removible presente sobre la cajpa adhesiva ' en donde la sustancia activa es rivastigmina o una , hidrato, solvato o derivado de ésta tolerada en el o fisiológico, y caracterizado en que la matriz polimérica del reservorio I no contiene grupos hidroxilo ni grupos carboxilo. i 2. El sistema terapéutico transdérmico de con la reivindicación 1, caracterizado porque antioxidantes. con el peso total del reservorio. 1í í . El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a |3, i caracterizado porque la capa adhesiva además contiene jun I agente gelatinizante y un emoliente. ! i 5. El con la adhesiva contacto a 39.9% en peso de emoliente en relación con el peso total de la capa adhesiva. ¦ j I 6. El sistema terapéutico transdérmico de con cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque la matriz polimérica menos un polímero y/o copolímero seleccionado del grupeo que consiste en poliacrilatos , co-polimeros de acrilatol-acetato de vinilo, poliisobutileno, copolímeros día estireno-butadieno y mezclas. i i 7. El sistema terapéutico transdérmico de conformijdad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el adhesivo de contacto ' es I poliisobutileno de diferentes pesos moleculares. I 9. El con la polímero poliisobutileno tiene un peso molecular Mv de aproximadamente 40,000 g/mol, y el segundo polímero ¡ poliisobutileno tiene un peso molecular medio M †e aproximadamente 400,000 g/mol. i 10. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con las reivindicaciones 8 a 9, caracterizado porque l|a relación en peso del primer polímero poliisobutileno en I i relación con el segundo polímero poliisobutileno , e's i aproximadamente 4:6. ! 11. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10 J caracterizado porque el agente gelatini zante Si02 estáj en una forma altamente dispersada o en la forma de ácjido silícico pirogénico. ! 12. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, caracterizado porque el emoliente es parafina, aceite I neutro, aceite mineral o una mezcla de éstos. 13. El sistema terapéutico transdérmico para administrar una sustancia activa a través de la piel, que consiste enl: I a) una capa cubierta, ! í b) un reservorio ubicado sobre la capa que contiene 20 a 30% en peso de activa y 70 a 80% en peso de matriz p en relación con el peso total de los i reservorios, y en donde la matriz polimérica consiste principalmente en un copolímero de acrilato-acetato de vinilo sin grupos hidroxiljo ni grupos carboxilo, j j c) una capa adhesiva ubicada sobre el reservorio i que contiene 0.1 a 1% en peso de dióxido d silicona, 25 a 39.9% en peso de un aceüte j mineral ligero (paraffinum perliquidum (jph. Eur.)) y 60 a 79.9% en peso de una mezcla de poliisobutileno de un peso molecular medio¦ Mv de aproximadamente 40,000 g/mol y (un poliisobutileno de un peso molecular medio | Mv de aproximadamente 400,000 g/mol, y d) una capa removible ubicada sobre la capa i adhesiva. 1 I i I 14. Un método para preparar un sistema terapéutico I transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que consiste en: ! i) preparar un componente que contenga reservorio constituido de la capa cubierta reservorio, el cual se ubica sobre el lad la capa cubierta que está destinado com lado que ha de estar dirigido hacia la piel, ii) preparar un componente que contenga la adhesiva constituida de la capa removible y la i capa adhesiva ubicada sobre la capa removible; iii) laminar para combinar los componentes de i) y ii) de modo que en el extremo, en la transversal del TTS terminado, las cubierta y removible, constituyan las capas rttás externas, contrarias. I i I 15. El método de conformidad con la reivindicación; 14, que consiste en: i i i I i) aplicar, con secado, si es necesario, una película de una composición constituida , del reservorio, si es necesario, en forma de una i solución o dispersión en un medio conveniente al lado de la capa cubierta que va a estár dirigida hacia la piel; j i i i : I ii) aplicar, con secado subsiguiente, si e!s i necesario, una película de una composición quje constituya la capa adhesiva, si es necesario^ en la forma de una solución o dispersión en un medio conveniente, a la capa removible,! y I iii) laminar juntos los componentes de i) y ii)! para que la capa cubierta y la capa I constituyan en la sección transver terminado las capas contrarias más i ¡ 16. El uso de un polímero o copolímero que no contiene grupos hidroxilo ni grupos carboxilo seleccionados del grupo que consiste en poliacrilatos, co-polímeros ide ¦ I acrilato-acetato de vinilo, poliisobutileno y copolíme^os de estireno-butadieno para preparar sistemas transdérmicos que contengan rivastigmina. 17. El uso de un polímero o copolímero que no conten'ga I grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres seleccionados del grupo que consiste en poliacrilatos, co-polímeros de acrilato-acetato de vinilo, poliisobutileno y copolímeros de estireno-butadieno para estabilizar la sustancia activa rivastigmina en ; un sistema terapéutico transdérmico y/o para reducir la degradación de la sustancia activa rivastigmina en un sistema terapéutico transdérmico. ' 18. El sistema terapéutico transdérmico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para tratat demencia por Alzheimer y Parkinson. j