MX2012007191A - Inhibidores de aminopiridina cinasa. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y usos de los compuestos y composiciones como moduladores de caseína cinasa 1 (por ejemplo, CK1?), caseína cinasa 2 (CK2), Pim1, Pim2, Pim3, la trayectoria TGFß, la trayectoria Wnt, la trayectoria JAK/STAT, y/o la trayectoria mTOR. También se describen usos para el tratamiento o prevención de un intervalo de indicaciones terapéuticas debido al menos en parte a actividad fisiológica aberrante de caseína cinasa 1 (por ejemplo, CK1?), caseína cinasa 2 (CK2), Pim1, Pim2, Pim3, la trayectoria TGFß, la trayectoria Wnt, la trayectoria JAK/STAT, y/o la trayectoria mTOR.

Description

INHIBIDORES DE AMINOPIRIDINA CINASA REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad a la Solicitud de Patente Provisional Estadounidense número de serie 61/289,685, presentada el 23 de Diciembre de 2009; y la Solicitud de Patente Provisional Estadounidense número de serie 61/324,481, presentada el 15 de Abril de 2010.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La caseína cinasa 1 (CK1) es una familia de serina/treonina cinasas evolucionariamente conservadas que incluyen siete miembros conocidos en vertebrados (CKla, -ß, -??, -?2, -?3, -d y -e) . La CKls contiene un dominio cinasa típico seguido por una región de extremo C-terminal, la cual se ha implicado en la regulación de localización de CK1, selectividad de sustrato y actividad de cinasa. Numerosas proteínas se han encontrado por ser fosforiladas por CKls, las cuales están involucradas en un amplio rango de funciones cerebrales que incluyen tráfico vesicular, reparación de daño de ADN, progreso del ciclo celular, citocinesis y ritmos circadianos (revisado por Gross y Anderson (1998); Vielhaber y Virshup (2001); Knippschild et al.. (2005)). Sin embargo, los miembros de la familia CK1 (-a, -d/ e y -?) modulan las actividades de principales trayectorias de señalización (por ejemplo, Wnt y Shh) a través de varios mecanismos (Peters et al., 1999; Liu et al., 2002; Price y Kalderon, 2002; Davidson et al., 2005; Zeng et al., 2005 y revisado por Price (2006)).

En mamíferos se han descrito siete isoformas CK1, es decir CKla, ß, ??, ?2, ?3, d y e, y se han descrito varias variantes de empalme. Contienen un dominio de cinasa altamente conservado, un dominio N-terminal corto de 6 a 76 aminoácidos y un dominio C-terminal altamente variable de 24 a más de 200 aminoácidos. La actividad fototransferasa constitutiva de isoformas CK1 está altamente controlada por varios mecanismos. Por ejemplo, las isoformas estrechamente relacionadas CK15 y e, las cuales portan una identidad de 98% al nivel de aminoácido en su dominio catalítico, son reguladas por autofosforilación, desfosforilación y desdoblamiento proteolítico . Miembros de la familia CK1 se encuentran en el núcleo, el citoplasma y en la membrana plasmática. Fosforilando muchos sustratos diferentes que portan ya sea una secuencia consenso cónica o no cónica modulan la actividad de proteínas reguladoras clave involucradas en muchos procesos celulares tales como diferenciación celular, proliferación celular, apoptosis, ritmo circadiano, segregación de cromosomas y transporte de vesículas.

La familia de cinasa Pim contiene tres isoformas, Pim-1, Pim-2 y Pim-3, y ha emergido recientemente como objetivos de interés en oncología y regulación inmune. Estudios en curso han identificado un papel para estas proteínas en la supervivencia y proliferación celular, tanto funcionalmente como mecánicamente, y la sobre expresión se ha observado en un número de cánceres humanos y estados inflamatorios.

Las cinasa Pim suprimen la apoptosis y regulan el progreso del ciclo celular. Niveles elevados de cinasas Pim se han reportado en tumores sólidos, tales como cáncer de próstata y cáncer pancreático. El Pim-1 fue descubierto inicialmente en leucemia murina y varios estudios independientes han mostrado esta cinasa por ser sobre regulada en cáncer de próstata humana. Pim-1, 2 y 3 hacen una familia altamente homologa y distinta de serina/treonina cinasas que pertenecen a la familia relacionada con la proteína cinasa dependiente de calmodulina (CAMK) . Además de las tres proteínas codificadas por el gen, variantes traduccionales también se han reportado para Pim-1 y 2 que resultan de la utilización de codones de inicio alternativos. El nombre Pim se refiere a la identificación original del gen pim-1 como un sitio de inserción proviral frecuente en linfomas de células T inducidos por el virus de leucemia murina Moloney, y el gen que codifica Pim-2 se encontró subsecuentemente por tener susceptibilidad similar. El Pim-3, originalmente designado cinasa inducida por despolarización (KID)-l, fue después renombrado debido a la alta similitud de secuencia a Pim-1 (71% de identidad al nivel de aminoácido) . Considerando las tres isoformas, las proteínas Pim son ampliamente expresadas con altos niveles en tejido hematopoyético y son aberrantemente expresadas en una variedad de malignidades humanas. Las cinasas Pim regulan positivamente la supervivencia y proliferación celular, proporcionando oportunidades terapéuticas en oncología. Las proteínas cinasas Pim son frecuentemente sobre expresadas en cáncer de próstata y en ciertas formas de leucemia y linfoma.

También se ha observado un papel para cinasas Pim en la regulación inmune. Pim-2 se ha reportado por tener niveles incrementados de expresión en una variedad de estados inflamatorios y puede funcionar como un regulador positivo de interleucina-6 (IL-6), de este modo, la sobre expresión de la cinasa aumenta los niveles de IL-6 inducidos por el estímulo. Pim-1 y 2 también se han implicado en el crecimiento de y supervivencia de células T inducido por citocinas. Comparando la sensibilidad de células T estimuladas de ratones Pim-1-/-Pim-2-/- con ratones tipo nativo después del tratamiento con la rapamicina inmunosupresora, se encontró que la activación de células T fue significantemente deteriorada por la deficiencia de Pim-l/Pim-2, sugiriendo que las cinasas Pim promueven el crecimiento y supervivencia del linfocito a través de una PI3/AKT (PKB, proteína cinasa B) /mamífero objetivo de la trayectoria independiente de raparaicina (mTOR) . Otras funciones paralelas pero independientes y especificidad de sustrato traslapante para proteínas en estas trayectorias también se han reportado, incluyendo la regulación positiva de transcripción de genes sensibles al factor nuclear kappa-B (NF-??) , los cuales tienen implicaciones en tanto inflamación como oncología. Por lo tanto, las cinasas Pim son objetivos atractivos para ambas áreas terapéuticas. Además, las cinasa Pim han sido reportadas por jugar un papel en la protección de la glicoproteína P del transportador del cásete de enlace ATP (ABC) (Pgp; ABCB1) de la degradación proteolítica y proteasomal. El Pgp se conoce por mediar el eflujo del fármaco y como tal, inhibidores de las cinasas Pim pueden proporcionar un nuevo procedimiento a la anulación de la resistencia al fármaco.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que inhiben la caseína cinasa 1 y/o caseína cinasa 2 y/o una cinasa PIM. Por ejemplo, una modalidad se refiere a un compuesto de fórmula 1: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde independientemente para cada caso: W y X son independientemente oxigeno o azufre; Z1, Z2 y Z3 son independientemente C-R20 o N, siempre que al menos uno de Z1 y Z2 es N; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alqüenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), -C(0)N(R5) (R7) , -S02N(R6) (R7) , y - [C (R4) 2] P-R5; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alqüenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, - [C (R4) 2]p-R5, -COR6, -C(0)0R6, -S02(R6), -C(0)N(R6) (R7) , -S02N (R6) (R7) , -P(O) (OR6) (OR7) ; o R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alqüenilo, alquinilo, arilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(0)OR9, -N (R8) S02 (R9), -CON (R8 ) (R9) , -OC (0) N (R8) - (R9) , -S02N (R8) (R9) , -OC(0)OR8, -COOR9, -C (O) N (OH) (R8) , -OS(0)2OR8, -S(0)2OR8, -S(0)2R8, -OR8, -COR8, -OP (O) (OR8) (OR8) , -P(0) (OR8) (OR8) y -N(R8)P(0) (OR9) (OR9) ; R6 se, selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo heterociclico; R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, trifluorometilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, tio, ciano, hidroxi, metoxi, alcoxi, fenoxi, ariloxi, heteroariloxi , carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino,- amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfóxido, sulfonamida, sulfamoilo, - [C (R4) 2] P_R5, NR14R15, OR15, 0-[C(R4)2]p-R5, NR14- [C ( R4 ) 2] p-R5 y SR16; R14 y R15 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, ~[C(R4)2]P-R5, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), -C (O) N (R6) (R7) , -S02N ( R6) (R7 ) , y -P (O) (OR6) (OR7) ; o R14 y R15 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, - [C (R4) 2] p-R5, -COR6, y -C (O) N (R6) (R7) ; y p es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; en donde cualquiera de los antes mencionados alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos. na modalidad se refiere a un compuesto de fórmul o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde independientemente para cada caso: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -COR6, -C(O)0R6, -S02(R6), -C (0) N (R6) (R7 ) , -S02N(R6) (R7) , y - [C (R4) 2] p-R5; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que Consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, - [C (R4) 2] P-R5, -COR6, -C(0)0R6, -S02(R6), -C(0)N (R6) (R7) , -S02N ( R6) ( R7 ) - P(0) (OR6) (OR7) ; o R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, . alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(0)OR9, -N(R8) S02 (R9) , -CON (R8) (R9) , -OC (O) N (R8) - (R9) , -S02N (R8) (R9) , -OC(0)OR8, -COOR9, -C (O) N (OH) (R8 ) , -OS(0)2OR8, -S(0)2OR8, -S(0)2R8, -OR8, -COR8, -OP (0) (OR8) (OR9) , -P(0) (OR8) (OR9) y -N (R8) P (O) (OR9) (OR9) ; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; o R6 y R7 se unen juntos para formar un anillo heterociclico; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo heterociclico; R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, trifluorometilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, tio, ciano, hidroxilo, metoxi, alcoxi, fenoxi, ariloxi, heteroariloxi , carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfóxido, sulfonamido, sulfamoilo, - [C (R4) 2] P-R5; NR14R15, OR16, y SR16; R14 y R15 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, ~[C(R4)2]P-R5, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), -C (O) N (R6) (R7) , -S02N (R6) (R7) , y -P (O) (OR6) (OR7) ; o R14 y R15 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, - [C (R4) 2] p-R5, -COR6, y -C (O) N (R6) (R7) ; y p 3 es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; en donde cualquiera de los antes mencionados alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos.

Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste de: ?? ?? ?? ?? ?? Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste de: ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? Una modalidad se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde el compuesto es un inhibidor de CK1, ?????, CKly2, o CKly3. En una modalidad el compuesto tiene un IC50 de menos que 5000 nM para CK1, CKlyl, 0?1?2, o CK1Y3. En una modalidad el compuesto tiene un IC50 de menos que 1000 nM para CK1, CKlyl, 0?1?2, o 0?1?3. En una modalidad el compuesto tiene un IC50 de menos que 500 nM para CK1, CKlyl, CKly2, o CKly3.

Una modalidad se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde 1 el compuesto es un inhibidor de CK2. En una modalidad el compuesto tiene un IC50 de menos que 5000 n para CK2. En una modalidad el compuesto tiene un IC50 de menos que 1000 nM para CK2. En una modalidad el compuesto tiene un IC50 de menos que 500 nM para CK2.

Una modalidad se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde' el compuesto es un inhibidor de PIM1, PIM2, o PIM3. En una modalidad el compuesto tiene un IC50 de menos que 5000 nM para PIM1, PIM2, o -PIM3. En una modalidad el compuesto tiene un IC50 de menos que 1000 nM para PIMl, PIM2, o PIM3. En una modalidad el compuesto tiene un IC50 de menos que 500 nM para PIMl, PIM2, o PIM3.

Una modalidad se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde el compuesto es un inhibidor de la trayectoria Wnt.

Una modalidad se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde el compuesto es un inhibidor de la trayectoria TGFp.

Una modalidad se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde el compuesto es un inhibidor de la trayectoria JAK/STAT.

Una modalidad se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde el compuesto es un inhibidor de la trayectoria mTOR.

Una modalidad se refiere a cualquiera de los compuestos antes mencionados, en donde el compuesto es un modulador de degradación Pgp, eflujo de fármaco, o resistencia a fármaco.

Una modalidad se refiere a una composición farmacéutica que comprende cualquiera de alguno o combinación de los compuestos antes mencionados, y un portador farmacéuticamente aceptable.

Otra modalidad se refiere a un método para inhibir la actividad de CK1, que comprende poner en contacto CK1, CKlyl, CKly2, o CKly3 con cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para inhibir la actividad de CK2, que comprende poner en contacto CK2 con cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar o prevenir una condición asociada con la actividad de CK1, CKlyl, CKly2, o CKly3 aberrante, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar o prevenir una condición asociada con la actividad de CK2 aberrante, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar cáncer, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas. En una modalidad el cáncer es un cáncer de un sistema seleccionado del grupo que consiste del sistema hematopoyético, sistema inmune, sistema endocrino, sistema pulmonar, sistema gastrointestinal, sistema musculoesquelético, sistema reproductivo, sistema nervioso central, y sistema urológico. En una modalidad el cáncer se localiza en tejidos mieloide, tejidos linfoides, tejidos pancreáticos, tejidos tiroideos, tejidos pulmonares, tejidos del colon, tejidos rectales, tejidos anales, tejidos hepáticos, piel, óseo, tejidos de ovario, tejidos uterinos, tejidos cervicales, mama, próstata, tejidos testiculares , cerebro, tallo cerebral, tejidos meníngeos, riñon o vejiga. En una modalidad el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer de colon, mieloma múltiple, cáncer de próstata, Linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, leucemia, neoplasia hematológica, carcinoma de célula renal, cáncer renal, melanoma maligna, cáncer pancreático, cáncer pulmonar, carcinoma colorrectal, cáncer cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer, cervical, y síndrome mielodisplásico del mamífero.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar leucemia u otras neoplasias hematológicas, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar Enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar una enfermedad dependiente de Wnt, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar una enfermedad dependiente de TGF , que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar una enfermedad dependiente de JAK/STAT, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar una enfermedad dependiente de mTOR, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar o prevenir inflamación, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, · osteoartritis y artritis reumatoide) , condiciones neurológicas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) y neurodegeneración, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar o prevenir enfermedades y condiciones relacionadas al hueso, que incluye osteoporosis y formación ósea, o facilitar la restauración ósea, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar o prevenir hipoglicemia, síndrome metabólico y diabetes, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para influir en la apoptosis (por ejemplo, incrementar la relación de apoptosis en células cancerígenas) , que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar o prevenir desarrollo embriónico aberrante, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para inhibir la actividad de PIM, que comprende poner en contacto PIM1, PIM2 o PI 3 con cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar o prevenir una condición asociada con actividad de PIM aberrante, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para modular la degradación de Pgp y/o actividad de eflujo de fármaco, que comprende poner en contacto una célula con cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

Otra modalidad se refiere a un método para tratar una malignidad en base a modulación de Pgp, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas.

¾ Otra modalidad se refiere a un método para tratar una malignidad en base a modulación de Pgp, que comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos antes mencionados o composiciones farmacéuticas, junto con otro fármaco, compuesto, o material, para anular la resistencia al fármaco, compuesto, o material.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1 describe la actividad relativa de CKlyl (h) como una función de la concentración del compuesto 4981.

La figura 2 describe la actividad relativa de CKly2 (h) como una función de la concentración del compuesto 4981.

La figura 3 describe la actividad relativa de 0?1?3 (h) como una función de la concentración del compuesto 4981.

La figura 4 describe la actividad relativa de CK15 (h) como una función de la concentración del compuesto 4981.

La figura 5 describe la actividad relativa de CK1(Y) como una función de la concentración del compuesto 4981.

La figura 6 describe la actividad relativa de CRlyl (h) como una función de la concentración del compuesto 4993.

La figura 7 describe la actividad relativa de ??1?2(?) como una función de la concentración del compuesto 4993.

La figura 8 describe la actividad relativa de ??1?3 (h) como una función de la concentración del compuesto 4993.

La figura 9 describe la actividad relativa de CK15(h) como una función de la concentración del compuesto 4993.

La figura 10 describe la actividad relativa de CK1 (?) como una función de la concentración del compuesto 4993.

La figura 11 describe la actividad relativa de CKlyl (h) como una función de la concentración del compuesto 4991.

La figura 12 describe la actividad relativa de 0?1?2(?) como una función de la concentración del compuesto 4991.

La figura 13 describe la actividad relativa de 0?1?3(?) como una función de la concentración del compuesto 4991.

La figura 14 describe la actividad relativa de CK15(h) como una función de la concentración del compuesto 4991.

La figura 15 describe la actividad relativa de CK1 (?) como una función de la concentración del compuesto 4991.

La figura 16 describe la actividad relativa de 0?1?1(?) como una función de la concentración del compuesto 4999.

La figura 17 describe la actividad relativa de C11Y2 (h) como una función de la concentración del compuesto 4999.

La figura 18 describe la actividad relativa de ??1?3 (h) como una función de la concentración del compuesto 4999.

La figura 19 describe la actividad relativa de CK15(h) como una función de la concentración del compuesto 4999.

La figura 20 describe la actividad relativa de CK1 (?) como una función de la concentración del compuesto 4999.

La figura 21 describe la actividad relativa de ?????(?) como una función de la concentración del compuesto 4985.

La figura 22 describe la actividad relativa de ??1?2(?) como una función de la concentración del compuesto 4985.

La figura 23 describe la actividad relativa de CKlY3(h) como una función de la concentración del compuesto 4985.

La figura 24 describe la actividad ' relativa de CK16(h) como una función de la concentración del compuesto 4985.

La figura 25 describe la actividad relativa de CK1 (?) como una función de la concentración del compuesto 4985.

La figura 26 describe la actividad relativa de ????? (h) como una función de la concentración' del compuesto 4992.

La figura 27 describe la actividad relativa de ??1?2 (h) como una función de la concentración del compuesto 4992.

La figura 28 describe la actividad relativa de ??1?3 (h) como una función de la concentración del compuesto 4992.

La figura 29 describe la actividad relativa de CK15(h) como una función de la concentración del compuesto 4992.

La figura 30 describe la actividad relativa de CK1 (?) como una función de la concentración del compuesto 4992.

La figura 31 describe la actividad relativa de CKlYl(h) como una función de la concentración del compuesto 4996.

La figura 32 describe la actividad relativa de CKly2 (h) como una función de la concentración del compuesto 4996.

La figura 33 describe la actividad relativa de 0?1?3(?) como una función de la concentración del compuesto 4996.

La figura 34 describe la actividad relativa de CK15(h) como una función de la concentración del compuesto 4996.

La figura 35 describe la actividad relativa de CKl (?) como una función de la concentración del compuesto 4996.

La figura 36 describe la actividad relativa de CHlYl(h) como una función de la concentración del compuesto 5000.

La figura 37 describe la actividad relativa de 0???2 (h) como una función de la concentración del compuesto 5000.

La figura 38 describe la actividad relativa de 0?1?3(?) como una función de la concentración del compuesto 5000.

La figura 39 describe la actividad relativa de CK15(h) como una función de la concentración del compuesto 5000.

La figura 40 describe la actividad relativa de CK1 (?) como una función de la concentración del compuesto 5000.

La figura 41 describe la curva de respuesta a la dosis y EC5o de gemcitabina contra células PC-3, estos datos sirven como un control experimental.

La figura 42 describe la curva de respuesta a la dosis y EC50 de gemcitabina contra células OVCAR-3, estos datos sirven como un control experimental.

La figura 43 describe la curva de respuesta a la dosis y EC50 de gemcitabina contra células LNCaP, estos datos sirven como un control experimental.

La figura 44 describe la curva de respuesta a la dosis y EC50 de gemcitabina contra células Jurkat, estos datos sirven como un control experimental. ^ La figura 45 describe la curva de respuesta a la dosis y EC50 de gemcitabina contra células MDA-MB-468, estos datos sirven como un control experimental.

La figura 46 describe la curva de respuesta a la dosis e IC50 de gemcitabina contra células HCT116, estos datos sirven como un control experimental.

La figura 47 describe la curva de respuesta a la dosis e IC50 de gemcitabina contra células A549, estos datos sirven como un control experimental.

La figura 48 describe la curva de respuesta a la dosis e IC50 de gemcitabina contra células DU145, estos datos sirven como un control experimental.

La figura 49 describe la curva de respuesta a la dosis e IC50 de sorafenib contra células HC1954, estos datos sirven como un control experimental.

La figura 50 describe la curva de respuesta a la dosis y EC50 de sorafenib contra células Caco-2, estos datos sirven como un control experimental.

La figura 51 describe la curva de respuesta a la dosis e IC50 del compuesto 4991 contra células OVCAR-3 comparada a cisplatina.

La figura 52 describe la curva de respuesta a la dosis e IC50 del compuesto 4991 contra células OVCAR-8 comparada a cisplatina.

La figura 53 describe la curva de respuesta a la dosis e IC50 del compuesto 4991 contra células SK-OV-3 comparada a cisplatina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Las definiciones de términos usados en la presente están destinadas para incorporar las definiciones del estado de la técnica reconocidas para cada término en los campos químico y farmacéutico. Cuando sea apropiado, se proporciona ilustración. Las definiciones aplican a los términos como se usan a través de esta especificación, a menos que se limitan de otra forma en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.

En donde la estereoquímica no es específicamente indicada, todos los estereoisómeros de los compuestos inventivos se incluyen dentro del alcance de la invención, como compuestos puros así como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra forma, enantiómeros individuales, diastereómeros, isómeros geométricos y combinaciones y mezclas de los mismos son todos abarcados por la presente invención. También son abarcadas dentro del alcance de esta invención formas cristalinas polimórficas y solvatos.

Como se usa en la presente, el término "aislado" en conexión con un compuesto de la presente invención significa que el compuesto no está en una célula u organismo y el compuesto se separa de alguno o todos los componentes que típicamente lo acompañan en la naturaleza.

Como se usa en la presente, el término "puro" en conexión con una muestra aislada de un compuesto de la presente invención significa la muestra aislada que contiene al menos 60% en peso del compuesto. Preferiblemente, la muestra aislada que contiene al menos 70% en peso del compuesto. Más preferiblemente, la muestra aislada que contiene al .menos 80% en peso del compuesto. Aún más preferiblemente, la muestra aislada que contiene al menos 90% en peso del compuesto. Con mayor preferencia, la muestra aislada que contiene al menos 95% en peso del compuesto. La pureza de una muestra aislada de un compuesto de la presente invención puede ser valorada por un número de métodos o una combinación de estas; por ejemplo, cromatografía preparativa o instantánea, de capa delgada, espectrometría de masa, HPLC, Análisis NMR, y similares.

El término "heteroátomo" es reconocido en la técnica y se refiere a un átomo de cualquier elemento diferente a carbono o hidrógeno. Heteroátomos ilustrativos incluyen boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio.

El término "alquilo" es reconocido en la técnica, e incluye grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena recta, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclico) , grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En ciertas modalidades, un alquilo de cadena recta o ramificada tiene aproximadamente 30 o menos átomos de carbono en su armazón (por ejemplo, C1-C30 para cadena recta, C3-C30 para cadena ramificada), y alternativamente, aproximadamente 20 o menos. Igualmente, cicloalquilos tienen de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y alternativamente aproximadamente 5, 6 ó 7 carbonos en la estructura de anillo.

A menos que el número de carbonos sea de otra forma especificado, "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, pero que tiene de uno hasta aproximadamente diez carbonos, alternativamente de uno hasta aproximadamente seis átomos de carbono en su estructura de armazón. Igualmente, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares.

El término "aralquilo" es reconocido en la técnica y se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático ) .

Los términos "alquenilo" y "alquinilo" son reconocidos en la técnica y se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un enlace doble o triple respectivamente.

El término "arilo" es reconocido en la técnica y se refiere a grupos aromáticos de anillo único de 5, 6 y 7 elementos que puede incluir de cero a cuatro heteroátomos , por ejemplo, benceno, naftaleno, antraceno, pireno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo también pueden ser referidos como "aril heterociclos" o "heteroaromáticos . " El anillo aromático puede ser sustituido en una o más posiciones del anillo con los sustituyentes descritos anteriormente, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehido, éster, heterociclilo, porciones aromáticas o heteroaromáticas, -CF3, -CN, o similares. El término "arilo" también incluye sistemas de anillo policiclico que tienen dos o más anillos cíclicos en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos son "anillos fusionados") en donde al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillo cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos , arilos y/o heterociclilos .

Los términos orto, meta y para son reconocidos en la técnica y se refieren a bencenos 1,2-, 1,3- y 1,4-disustituido, respectivamente. Por ejemplo, los nombres 1,2-dimetilbenceno y orto-dimetilbenceno son sinónimos.

Los términos "heterociclilo", "heteroarilo", o " grupo heterocíclico " son reconocidos en la técnica y se refieren a estructuras de anillo de 3- hasta aproximadamente 10-elementos, alternativamente 3- hasta aproximadamente 7-elementos de anillos, cuyas estructuras de anillo incluyen uno a cuatro heteroátomos . Lo heterociclos también pueden ser policiclos. Grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxanteno, pirrol, imidazol, pirazol, isot'iazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolisina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolisina, isoquinolina, quinolina, ftalisina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina , fenazina, fenarsasina, fenotiasina, piperonilo, furazan, fenoxasina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. El anillo heterocíclico puede ser sustituido en una o más posiciones con los sustituyentes como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehido, éster, heterociclilo, una porción aromática o heteroaromática, -CF3, -CN, o similares.

El término "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo químico, tal como alquilo, cicloalquilo arilo, y similares, en donde uno o más hidrógeno pueden ser reemplazados con un sustituyente como se describió en la presente, que incluye pero no se limita a halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehido, éster, heterociclilo, porciones aromáticas o heteroaromáticas , -CF3, -CN, o similares.

Los términos "policiclilo" o "grupo policíclico" son reconocidos en la técnica y se refieren a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos , cicloalquenilos , cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los cuales dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes, por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados". Anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes son llamados anillos "de puente". Cada uno de los anillos del policiclo puede ser sustituido con los sustituyentes como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehido, éster, a heterociclilo, una porción aromática o heteroaromática, -CF3, -CN, o similares.

El término "carbociclo" es reconocido en la técnica y se refiere a un anillo aromático o no aromático en el cual cada átomo del anillo es carbono.

El término "nitro" es reconocido en la técnica y se refiere a -NO2; el término "halógeno" es reconocido en la técnica y se refiere a -F, -CI, -Br o -I; el término "sulfhidrilo" es reconocido en la técnica y se refiere a -SH; el término , "hidroxilo" significa -OH; y el término "sulfonilo" es reconocido en la técnica y se refiere a -SO2". "Haluro" designa el anión correspondiente de los halógenos, y "pseudohaluro" tiene la definición expuesta en 560 de Advanced Inorganic Chemistry por Cotton y Wilkinson.

Los términos "amina" y "amino" son reconocidos en la técnica y se refieren a aminas tanto insustituidas como sustituidas, por ejemplo, una porción que puede ser representada por las fórmulas generales: en donde R50, R51 y R52 cada' uno independientemente representan un hidrógeno, alquilo, alquenilo, -(CH2)m-R61, o R50 y R51, tomados junto con el átomo N al cual están unidos completan un heterociclo que tienen de 4 a 8 átomos en la estructura de anillo; R61 representa arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo o policiclo; y m es cero o un número entero en el intervalo de 1 hasta 8. En otras modalidades, R50 y R51 (y opcionalmente R52) cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo, alquenilo, o - (CH2) m~R61 · Asi, el término "alquilamina" incluye un grupo amina, como se definió anteriormente, que tienen alquilo sustituido o insustituido unido a este, es decir, al menos uno de R50 y R51 es un grupo alquilo.

El término "acilamino" reconocido en la técnica y se refiere a una porción que puede ser representada por la fórmula general: en donde R50 es como se definió anteriormente, y R54 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R61, en donde m y R61 son como se definieron anteriormente .

El término "amido" es reconocido en la técnica como un carbonilo sustituido con amino e incluye una porción que puede ser representada por la fórmula general: en donde R50 y R51 son como se definieron anteriormente. Ciertas modalidades de la amida en la presente invención no pueden incluir imidas las cuales pueden ser inestables .

El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tienen un radical azufre unido a este. En ciertas modalidades, la porción "alquiltio" es representada por uno de -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, y -S- (CH2) m-R61, en donde m y R61 son definidos anteriormente. Grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio, y similares.

El término "carboxilo" es reconocido en la técnica e incluye estas porciones que puede ser representada por las fórmulas generales: en donde X50 es un enlace o representa un oxigeno o un azufre, y R55 y R56 representan un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R61 o una sal farmacéuticamente aceptable, R56 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R61, en donde m y R61 son definidos anteriormente. En donde X50 es un oxigeno y R55 o R56 no es hidrógeno, la fórmula representa un "éster". En donde X50 es un oxigeno, y R55 es como se definió anteriormente, la porción es referida en la presente como un grupo carboxilo, y particularmente cuando R55 es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxilico" . En donde X50 es un oxigeno, y R56 es hidrógeno, la fórmula representa un "formiato". En general, en donde el átomo de oxigeno de la fórmula anterior es reemplazado por azufre, la fórmula representa un grupo "tiolcarbonilo" . En donde X50 es un azufre y R55 o R56 no es hidrógeno, la fórmula representa un "tioléster." En donde X50 es un azufre y R55 es hidrógeno, la fórmula representa un "ácido tiolcarboxilico . " En donde X50 es un azufre y R56 es hidrógeno, la fórmula representa un "tiolformiato. " Por otra parte, en donde X50 es un enlace, y R55 no es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "cetona". En donde X50 es un enlace, y R55 es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "aldehido".

El término "carbamoilo" se refiere a -0(C=0)NRR', en donde R y R1 son independientemente H, grupos alifáticos, grupos arilo o grupos heteroarilo.

El término "oxo" se refiere a un oxigeno de carbonilo (=0) .

Los términos "oxima" y "éter de oxima" son reconocidos en la técnica y se refieren a porciones que pueden ser representadas por la fórmula general: en donde R75 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, o -(CH2)m-R61. La porción es una "oxima" cuando R es H; y es un "éter de oxima" cuando R es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, o -(CH2)m-R61.

Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" son reconocidos en la técnica y se refieren a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tienen un radical oxigeno unido a este. Grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi y similares. Un "éter" son dos hidrocarburos covalentemente unidos por un oxigeno. Por lo tanto, el sustituyente de un alquilo que hace al alquilo un éter es o se asemeja un alcoxilo, como tal puede ser representada por uno de -O-alquilo, -O-alquenilo, -0-alquinilo, -0- (CH2)m-R61, en donde m y R61 son descritos anteriormente .

El término "sulfonato" es reconocido en la técnica y se refiere a una porción que puede ser representada por la fórmula general: en la cual R57 es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o arilo.

El término "sulfato" es reconocido en1 la técnica e incluye una porción que puede ser representada por la fórmula general :. en la cual R57 es como se definió anteriormente.

El término "sulfonamido" es reconocido en la técnica e incluye una porción que puede, ser representada por la fórmula general: en la cual R50 y R56 son como s¡e definieron anteriormente. i El término "sulfamoilo" es reconocido én la técnica y se refiere a una porción que puede ser representada por la fórmula general: en la cual R50 y R51 son como sé definieron anteriormente.

El término "sulfonilo" es reconocido fen la técnica y se refiere a una porción que puede ser representada por la fórmula general: en la cual R58 es uno de los siguientes: hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. ! El término "sulfóxido" es reconocido én la técnica y se refiere a una porción que puede ser representada por la fórmula general: en la cual R58 se define anteriormente.: El término "fosforilo" es reconocido én la técnica y pueden en general ser representado porcia fórmula: en donde Q50 representa S u 0, y R59 representa hidrógeno, un alquilo inferior o un arilo. Cuando se usa para sustituir, por ejemplo, un alquilo, el grupo fosforilo del fosforilalquilo puede ser representada por las fórmulas generales en donde Q50 y R59, cada uno independientemente, es definido anteriormente, y Q51 representa 0, S o N. Cuando Q50 es S, la porción fosforilo es un "fosforotioato" .

El término "fosforamidita" es reconocido en la técnica y puede ser representado en las fórmulas generales: en donde Q5 1, R50, R51 y R59 son como se definieron anteriormente.

El término "fosfonamidita" es reconocido en la técnica y puede ser representado general formulas: en donde Q51, R50, R51 y R59 son como se definieron anteriormente, y R60 representa un alquilo inferior o un arilo.

Se pueden hacer sustituciones de análogos para grupos alquenilo y alquinilo para producir, por ejemplo, aminoalquenilos, aminoalquinilos, amidoalquenilos, amidoalquinilos , iminoalquenilos , iminoalquinilos , tioalquenilos, tioalquinilos, alquenilds sustituidos con i carbonilo o alquinilos. ! La definición de cada expresión, por ejemplo, alquilo, m, n, y similares, cuando ocurre más de una vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definición en otra parte en la misma estructura.1 Los términos triflilo, tosilo, mesilo, y nonaflilo son reconocidos en la técnica y se refieren grupos i trifluorometansulfonilo, p-ttoluensulfonilo, metansulfonilo, y nonafluorobutansulfonilo, respectivamente. Los términos i triflato, tosilato, mesilato, y nonaflato son reconocidos en la técnica y se refieren a grupos funcionales éster de trifluorometansulfonato, éster de p-toluensulfonato, éster de metansulfonato, y éster de nonafluorobutansulfonato y moléculas que contienen estos grupos, respectivamente.

Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, y Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometansulfonilo, nonafluorobutansulfonilo, p-toluensulfonilo y metansulfonilo, respectivamente. Una lista más exhaustiva de las abreviaturas utilizadas por químicos orgánicos de experiencia ordinaria en la técnica aparece en la primera emisión de cada volumen de Journal of Organic Che istry; esta lista es típicamente representada en una tabla titulada "Lista Estándar de Abreviaturas".

Ciertos compuestos contenidos en las composiciones de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. Además, polímeros de la presente invención pueden también ser ópticamente activos. La presente invención contempla todos estos compuestos, que incluyen isómeros cis- y trans-, isómeros E- y Z-, enantiómeros R- y S-, diastereómeros, (D) -isómeros, (L)-isómeros, las mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, que caen dentro del alcance de la invención. Átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un sustituyente tal como grupo alquilo. Todos los isómeros, así como mezclas de los mismos, se planean para ser incluidas en esta invención.

Si, por ejemplo, es deseable un enantiómero particular del compuesto de la presente invención, puede ser preparado por síntesis asimétrica, o por derivación con un auxiliar quiral, en donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar desdoblado proporciona los enantiómeros deseados puros.

Alternativamente, en donde la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional acídico, tal como carboxilo, se forman sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido por resolución de los diastereómeros asi formados por cristalización fraccional o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y subsecuente recuperación de los enantiómeros puros.

Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la provisión implícita de la sustitución de conformidad con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución resulta en un compuesto estable, por ejemplo, el cual no experimenta espontáneamente transformación tal como por reordenamiento, ciclización, eliminación u otra reacción.

El término "sustituido" también se contempla por incluir todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un amplio aspecto, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados o no ramificados, carboxíclico y heterocíclico, aromático o no aromático de compuestos orgánicos. Sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, aquellos descritos anteriormente. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más del mismo o diferente para compuestos orgánicos apropiados. Para propósitos de esta invención, los heteroátomos tal como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descritos en la presente los cuales satisface las valencias de los heteroátomos . Esta invención no pretende ser limitada en cualquier manea por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos.

La frase "grupo protector" como se usa en la presente significa sustituyentes temporales los cuales protegen un grupo funcional potencialmente reactivo de transformaciones químicas no deseadas.. Ejemplos de estos grupos protectores incluyen ésteres de ácidos carboxílieos , éteres de sililo de alcoholes, y acétales y cetales de aldehidos y cetonas, respectivamente. Ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen una amida (-NRC(=0)R) o un uretano (-NRC (=0) OR) , por ejemplo, como: una metil amida (-NHC (=0) CH3) ; una benciloxi amida ( -NHC (=0) OCH2C6H5NHCbz ) ; como una t-butoxi amida (-NHC (=0) OC (CH3) 3, -NHBoc) ; una 2-bifenil-2-propoxi amida (-NHC (=0) 0C (CH3) 2C6H4C6H5 HBoc) , como una 9-fluorenilmetoxi amida (-NHFmoc) , como una 6-nitroveratriloxi amida (-NHNvoc) , como una 2-trimetilsililetiloxi amida (-NHTeoc) , como una 2,2,2-tricloroetiloxi amida (-NHTroc) , como una aliloxi amida (-NHAloc) , como una 2- ( fenilsulfonil) etiloxi amida (-NHPsec) ; o, en casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas), como un radical de nitróxido. El campo de la química del grupo protector se ha revisado de (Greene, T. W. ; uts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2da ed.; iley: New York, 1991) . Las formas protegidas de los compuestos inventivos están incluidas dentro del alcance de esta invención.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" o "sal" se refiere a una sal de uno o más compuestos. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido, como aquellos formados con ácidos minerales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y también aquellos formados con ácidos orgánicos tal como ácido maleico. Por ejemplo, ácidos comúnmente empleados para formar sales farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos tal como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, así como también ácidos orgánicos tal como ácido para-toluensulfónico, salicílico, tartárico, bitartárico, ascórbico, maleico, besílico, fumárico, glucónico, glucurónico, fórmico, glutámico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, láctico, oxálico, para-bromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzoico y acético, y ácidos orgánicos e inorgánicos relacionados. Estas sales farmacéuticamente aceptables así incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1 , 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, terefatalato, sulfonato, xilensulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metansulfonato, propansulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares.

En donde los compuestos portan una o más porciones acidicas, sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar por tratamiento de una solución del compuesto con una solución de una base farmacéuticamente aceptable. Bases adecuadas para formar sales farmacéuticamente aceptables con grupos funcionales acidicos incluyen, pero no se limitan a, hidróxido y carbonatos de metales álcali tal como sodio, potasio y litio; metal alcalino térreo tal como calcio y magnesio; y otros metales, tal como aluminio y zinc. Bases adecuadas también incluyen amoniaco, y aminas orgánicas, tales como mono-, di- o trialquilaminas sustituidas con hidroxi o insustituidas ; diciclohexilamina; tributil amina; piridina; N-metilo, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris- ( 2-hidroxi-alquil aminas inferiores), tal como mono-, bis-, o tris- (2-hidroxietil) amina, 2-hidroxi-terc-butilamina, o tris- (hidroximatil ) metilamina, N,N-di alquil-N- (hidroxi alquil) -aminas, tal como N, N-dimetil-N- (2-hidroxietil) amina, o tri- (2-hidroxietil) amina; N-metil-D-glucamina; y amino ácidos tal como arginina, lisina, y similares.

Ciertos compuestos de la invención y sus sales pueden existir en más de . una forma cristalina (es decir, polimórfica) ; la presente invención incluye cada una de las formas cristalinas y mezclas de los mismos.

Ciertos compuestos de la invención y sus sales también pueden existir en la forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y mezclas de los mismos.

Ciertos compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales, y existen en diferentes formas ópticamente activas. Cuando los compuestos de la invención contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas y la presente invención incluye tanto enantiómeros como mezclas de enantiómeros, tal como mezclas racémicas del mismo. Los enantiómeros pueden ser resueltos por métodos conocidos por aquellos de experiencia en la técnica; por ejemplo, los enantiómeros se pueden resolver por formación de sales diastereoisoméricas las cuales se pueden separar, por ejemplo, por cristalización; formación de derivados diastereoisoméricos o complejos los cuales se pueden separar, por ejemplo, por cristalización, cromatografía gas-líquida o líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo especifico al enantiómero, por ejemplo, vía esterificación enzimática; o cromatografía gas- líquida o líquida en un ambiente quiral, por ejemplo, en un soporte quiral; soportes quirales adecuados incluyen (por ejemplo, sílice con un enlace de ligando quiral) o en la 'presencia de un solvente quiral. En donde el enantiómero deseado se convierte en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, se puede usar una etapa adicional para liberar el enantiómero purificado deseado. Alternativamente, se pueden sintetizar enantiómeros específicos por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o solventes, o convirtiendo un enantiómero en otro por transformación asimétrica.

Cuando un compuesto de la invención contiene más de un centro quiral, puede existir en formas diastereoisoméricas . Los compuestos diastereoméricos se pueden separar por métodos conocidos por aquellos de experiencia en la técnica (por ejemplo, cromatografía o cristalización) y los enantiómeros individuales se pueden separar como se describe anteriormente. La presente invención incluye varios diastereómeros de compuestos de la invención, y mezclas de los mismos. Los compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas tauroméricas o como diferentes formas geométricas, y la presente invención incluye cada tautómero y/o isómero geométrico de compuestos de la invención, y mezclas de los mismos. Por ejemplo, cualquiera de las olefinas presentes en los compuestos pueden existir como ya sea isómeros geométricos E o Z o una mezcla de los mismos a menos que se describa de otra forma. Los compuestos de la invención pueden existir en forma zwitteriónica . La presente invención incluye cada forma zwitteriónica de compuestos de la invención, y mezclas de los mismos .

Como se usa en la presente, el término "profármaco" se refiere a un agente, el cual se convierte en el fármaco precursor in vivo por algunos procesos fisiológicos químicos (por ejemplo, un profármaco siendo conducido a pH fisiológico es convertido a la forma de fármaco deseada) . Los profármacos son a menudo útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser fáciles de administrar que el fármaco precursor. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles para administración oral mientras que el fármaco precursor no. El profármaco puede también tener solubilidad mejorada en composiciones farmacológicas sobre el fármaco precursor. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco puede ser un compuesto de la presente invención en donde se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular en donde la solubilidad al agua no es benéfica, pero entonces es metabólicamente hidrolizada al ácido carboxilico una vez dentro de la célula en donde la solubilidad al agua es benéfica. Los profármacos tienen muchas propiedades útiles. Por ejemplo, un profármaco puede ser más soluble al agua que el último fármaco, con ello facilitar la administración intravenosa del fármaco. Un profármaco puede también tener un nivel más alto de biodisponibilidad oral que el último fármaco. Después de la administración, el fármaco es enzimáticamente o químicamente desdoblado para suministrar el último fármaco en la sangre o tejido.

Profármacos ejemplares liberan una amina de un compuesto de la invención en donde el hidrógeno libre de una amina o alcohol es reemplazo por alcanoiloximetilo (Ci-Ce) , 1- (alcanoiloxi (C1-C6) ) etilo, 1-metil-l- (alcanoiloxi (Ci~ C6) ) etilo, alcoxicarbonil (Ci-C6) -oximetilo, N-alcoxicarbonilamino (Ci-C6) -metilo, succinilo, alcanoilo (C1-C6) , a-aminoalcanoilo (C1-C4) , arilactilo y -aminoacilo, o oí-aminoacil-o¡-aminoacilo en donde las porciones -aminoacilo son independientemente cualquiera de las que se originan naturalmente ácidos L-amino encontrados en proteínas, -P(0) (OH)2, -P (0) (0 (alquiloCj-Ce) ) 2 o glicósilo (el radical resultante del desprendimiento del hidroxilo del hemiacetal de un carbohidrato) .

Otros profármacos ejemplares en desdoblamiento liberan un ácido libre correspondiente, los residuos que forman éster hidrolizable de los compuestos de esta invención incluyen pero no se limitan a sustituyentes de ácido carboxílico (por ejemplo, -(CH2)C(0)OH o una porción que contiene un ácido carboxílico) en donde el hidrógeno libre es reemplazado por alquilo (Ci~C4 ) , alcanoiloximetilo (C2-C12 ) , 1-(alcanoiloxi) etilo (C4-C9) , 1-metil-l- (alcanoiloxi ) -etilo que tienen de 5 hasta 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tienen de 3 hasta 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi) etilo que tienen de 4 hasta 7 átomos de carbono, 1-metil-l- (alcoxicarboniloxi) etilo que tienen de 5 hasta 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil) aminometilo que tienen de 3 hasta 9 átomos de carbono, 1- (N- (alcoxicarbonil) amino) etilo que tienen de 4 hasta 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N, N-alquilamino (Ci-C2) alquilo (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo ) , carbamoil-alquilo (Ci-C2) , N, N-di-alquilocarbamoil (Ci-C2) -alquilo (Ci-C2) y piperidin-, pirrolidin- o morfolin-alquilo (C2-C3) .

El término "sujeto" como se usa en la presente, se refiere a un animal, típicamente un mamífero o un humano, que puede ser o ha sido el objeto de tratamiento, observación y/o experimento. Cuando el término se usa junto con administración de un compuesto o fármaco, entonces el sujeto ha sido el objeto de tratamiento, observación y/o administración del compuesto o fármaco.

Los términos "co-administración" y "coadministrado" se refiere a tanto administración actual (administración de dos o más agentes terapéuticos al mismo tiempo) y administración de tiempo variado (administración de uno o más agentes terapéuticos en tiempo diferente del de la administración de un agente o agentes terapéuticos adicionales) , siempre que los agentes terapéuticos estén presentes en el paciente en cierta medida al mismo tiempo.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente, significa que la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que provoca una respuesta biológica o medicinal en un cultivo celular, sistema de tejido, animal, o humano que se busca por un investigador, veterinario, médico o físico, la cual incluye alivio de los síntomas de la enfermedad, condición o trastorno a ser tratado.

El término "composición" se planea que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas .

El término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio que se usa para preparar una forma de dosificación deseada de un compuesto. Un portador farmacéuticamente aceptable puede incluir uno o más solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos; auxiliares de dispersión o suspensión; agentes activos de superficie; agentes isotónicos; agentes espesantes o emulsificantes ; preservativos; aglutinantes sólidos; lubricantes y similares. Remington's Pharmaceutical Sciences, Decimoquinta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) y Handbook of Pharmaceutical Excipients, Tercera Edición, A. H. Kibbe ed. (American Pharmaceutical Assoc. 2000), describe varios portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticas y técnicas conocidas para la preparación de las mismas .

COMPUESTOS Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde independientemente para cada caso: W y X son independientemente oxígeno o azufre; Z1, Z2 y Z3 son independientemente C-R20 o N, siempre que al menos uno de Z1 y Z2 es N; R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), -C (O) N (R6) (R7) , -S02N(R6) (R7) , y -[C(R4)2]p-R5; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, - [C (R4 ) 2] p-R5, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), -C (O) N (R6) (R7) , -S02N (R6) (R7) , -P(O) (OR6) (OR7) ; o R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N (R8) C (O) OR9, -N (R8) S02 (R9) , -CON (R8) ( R9) , -OC (O) N (R8) - (R9) , -S02N (R8) (R9) , -OC(0)OR8, -COOR9, -C (0) N (OH) (R8) , -OS(0)2OR8, -S(0)2OR8, -S(0)2R8, -OR8, -COR8, -OP (O) (OR8) (OR8) , -P(O) (OR8) (OR8) y -N(R8)P(0) (OR9) (OR9) ; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo heterociclico; R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, trifluorometilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, tio, ciano, hidroxi, metoxi, alcoxi, fenoxi, ariloxi, heteroariloxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, araido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfóxido, sulfonamida sulfamoilo, - [C (R4) 2] P-R5, NR14R15, OR16, 0-[C(R4)2]p-R5, NR14- [C(R4)2]p-R5 y SR16; R14 y R15 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicliloalquilo, _[C(R4)2]P-R5, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), -C (0) N (R6) (R7) , -S02N (R6) (R7) , y -P(0) (OR6) (OR7) ; o Rl4 y Ri5 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicliloalquilo, - [C (R4) 2] p-R5, -COR6, y -C (0) N (R6) (R7) ; y p es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; en donde cualquiera de los antes mencionados alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterocicliloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos.

En una modalidad, W y X son oxigeno.

En una modalidad, Z1 y Z2 son nitrógeno; y Z3 es C- R20.

En una modalidad, Z1, Z2 y Z3 son nitrógeno. En una modalidad, Z1 es nitrógeno; y Z2 y Z3 son cada uno C-R20.

En una modalidad, Z2 es nitrógeno; y Z1 y Z3 son cada uno C-R20.

En una modalidad, R1 es hidrógeno.

En una modalidad, R1 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y - [C (R4) 2] p-R5.

En una modalidad, W y X son oxigeno, Z1 y Z2 son cada uno nitrógeno, Z3 es C-R20 y R1 es hidrógeno.

En una modalidad, R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido.

En una modalidad, el anillo heterociclico opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste de piperazinilo, homopiperizinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, 1, -diazepan-5-onilo y quinolinilo.

En una modalidad, R2 y R3 son independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, - [C(R4)2]P-R5, -COR6, -C(0)0R6, -S02(R6), -C (O) N (R6) (R7) , y -S02N (R6) (R7) , en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos .

En una modalidad, R2 es - [C (R ) 2] p-R5, y R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), -C (O) N (R6) (R7 ) , y -S02N (R6) (R7 ) , en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos.

En. una modalidad, R5 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos.

En una modalidad, R5 es -N(R8) (R9) .

En una modalidad, R4 es hidrógeno.

En una modalidad, R20 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, haloalquilo, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amido, acilamino, sulfonamido, - [C (R4) 2] P- 5; NR14R15, OR16, y SR16.

En una modalidad, R20 es hidrógeno.

Un aspecto de la invención se refiere un compuesto de fórmula 2 : o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde independientemente para cada caso: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), -C (O) N (R6) (R7) , -S02N(R6) (R7) , y -[C(R4)2]P-R5; R y R son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, - [C (R4) 2]P-R5, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), -C (0) N (R6) (R7) , -S02N (R6) (R7) - P(0) (OR6) (OR7); o R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(R8) (R9), -N(R8)COR9, -N(R6)C(0)OR9, -N(R8)S02(R9) , -CON (R8) (R9) , -0C (O) N (R8 ) - (R9) , -S02N (R8) (R9) , -0C(0)0R8, -COOR9, -C (0) N (OH) (R8) , -OS(0)2OR8, -S(O) 2OR8, -S(0)2R8, -OR8, -COR8, -OP (0) (OR8) (OR9) , -P (0) (OR8) (OR9) y -N (R8) P (0) (OR9) (OR9) ; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; o R6 y R7 se unen juntos para formar un anillo heterociclico; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo heterociclico; R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, trifluororaetilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, tio, ciano, hidroxi, metoxi, alcoxi, fenoxi, ariloxi, heteroariloxi , carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfóxido, sulfonamido, sulfamoilo, - [C (R4) 2] P-R5, NR14R15, OR16, y SR16; R14 y R15 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), -C (O) N (R6) (R7) , -S02N (R6) (R7) , y -P (O) (OR6) (OR7) ; o R14 y R15 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, - [C (R4) 2] P~R5, -COR6, y -C (0) N (R6) (R7) ; y p es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; en donde cualquiera de los antes mencionados alquilo, · alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterocicliloalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos.

En una modalidad, R1 es hidrógeno.

En una modalidad, R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, - [C (R4) 2] P-R5, NR14R15, OR16, y SR16.

En una modalidad, R20 es hidrógeno.

En una modalidad, R2 y R3 se unen juntos para formar •un anillo heterociclico opcionalmente sustituido.

En una modalidad, R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de: «X, . ! en donde, independientemente para cada caso: R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicliloalquilo, - [C (R4) 2] P-R5, -COR12, -C(0)OR12, -S02(R12), -C (0) N (R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , -P (0) (OR12) (OR13) ; R12 y R13 son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterocicliloalquilo; o R12 y R13 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico; R11 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, haloalquilo, tio, ciano, hidroxialquilo, alcoxi, alquiloalcoxi, alquiltio, nitro, ciano, -N (R17) (R18) , -N (R17) COR18, -N (R17) C (0) OR18, -N (R17) S02 (R18) , -CON (R17 ) (R18 ) , -OC(0)N(R17)-(R18) , -S02N (R17) (R18) , -0C(0)0R17, -C00R17, -C (0) N (OH) (R17) , -OS(0)2OR17, -S(0)20R17, -S(0)2R17, -OR17, -COR17, -0P (0) (OR17) (OR18) , -P (0) (OR17) (OR18) , N(R17) P(0) (OR18) (OR18) , y - [C (R4 ) 2] p-R5; R17 y R18 seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; o R17 y R18 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico; y n es O, 1, 2, o 3; en donde cualquiera de los antes mencionados alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos.

En una modalidad, R10 se selecciona del qrupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, - [C (R4) 2] P-R5, -COR12, -C(0)OR12, y -S02(R12); en donde cualquiera de los antes mencionados alquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos.

En una modalidad, n es 0.

En una modalidad, n es 1.

En una - modalidad, R11 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, heterociclilo, ciano, hidroxialquilo, -N(R17) (R18)', -CON (R17) (R18) , y - [C (R4 ) 2] p-R5; en donde cualquiera de los antes mencionados alquilo y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos.

En una modalidad, R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de la fórmula : En una modalidad, n es 0 ó 1.

En una modalidad, R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de la fórmula : En una modalidad, R2 y R3 son independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -[C(R4)2]P-R5, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), -C (O) N (R6) (R7) , y -S02 (R6) (R7) , en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos .

En una modalidad, R3 es - [C (R4) 2] P-R5.

En una modalidad, R2 es opcionalmente sustituido alquilo .

En una modalidad, R4 es hidrógeno.

En una modalidad, R4 es hidroxi .

En una modalidad, R5 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, cada uno de los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos.

En una modalidad, p es 1, 2 ó 3.

En una modalidad, R5 se selecciona del grupo que consiste de -N(R8) (R9), -N(R8)COR9, -N (R8) C (O) OR9, -N (R8) S02 (R9) , -CON (R8) (R9) , -OC (O) N (R8) - (R9) , -S02N (R8) (R9) , -OC(0)OR8, -COOR9, -C (O)N (OH) (R8) , -OS(0)2OR8, -S(0)2OR8, -S(0)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O) (OR8) (OR8) , -P (O) (OR8) (OR8) y -N(R8)P(0) (OR9) (OR9) .

En una modalidad, R5 es -N(R8) (R9) .

Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste de: 82 83 84 85 86 Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste de: ?? ?? 90 91 ?? ?? ?? 95 ?? 97 98 Cualquiera de los compuestos antes mencionados pueden existir como el isómero geométrico E, el isómero geométrico Z o mezclas de los mismos. Por ejemplo, en una modalidad, ^5^ " en las estructuras antes mencionadas representa el isómero E del compuesto particular. En otra modalidad, ^ representa el isómero Z del compuesto particular. En aún otra modalidad, ^ representa una mezcla de los isómeros E y Z del compuesto particular.

En una modalidad, cualquiera de los compuestos antes mencionados es un inhibidor de CKlyl, C ly2, o CKly3.

En una modalidad, cualquiera de los compuestos antes mencionados es un inhibidor de CK2.

En una modalidad, cualquiera de los compuestos antes mencionados es un inhibidor de la trayectoria nt.

En una modalidad, cualquiera de los compuestos antes mencionados es un inhibidor de la trayectoria JAK/STAT.

En una modalidad, cualquiera de los compuestos antes mencionados es un inhibidor de la trayectoria mTOR.

En una modalidad, cualquiera de los compuestos antes mencionados es un mediator de degradación Pgp y/o eflujo de fármaco.

En una modalidad, cualquiera de los compuestos antes mencionados es un inhibidor de la trayectoria TGF.

En algunas modalidades, el compuesto tiene un IC50 de menos que 5000 nM para CKlyl, CKly2, o CKly3.

En algunas modalidades, el compuesto tiene un IC50 de menos que 1000 nM para CKlyl, CKly2, o CKly3.

En algunas modalidades, el compuesto tiene un IC50 de menos que 500 nM para CKlyl, CKly2, o CKly3.

En una modalidad, cualquiera de los compuestos antes mencionados es un inhibidor de CK2.

En una modalidad, el compuesto tiene un IC50 de menos que 5000 nM para CK2.

En una modalidad, el compuesto tiene un IC50 de menos que 1000 nM para CK2.

En una modalidad, el compuesto tiene un IC50 de menos que 500 nM para CK2.

En una modalidad, cualquiera de los compuestos antes mencionados es un inhibidor de PIMl, PIM2, o PIM3.

En una modalidad, el compuesto tiene un IC50 de menos que 5000 nM para PIMl, PIM2 o PIM3.

En una modalidad, el compuesto tiene un IC50 de menos que 1000 nM para PIMl , PIM2 o PIM3.

En una modalidad, el compuesto tiene un IC50 de menos que 500 nM para PIMl, PIM2 o PIM3.

ESQUEMAS DE REACCIÓN SINTÉTICOS GENERALES Se describen esquema de reacción sintéticos generales que se utiliza para preparar compuestos descritos en esta solicitud. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción I : squema de reacción Alternativamente, los compuestos de la invención se pueden preparar como se muestra en el Esquema de reacción II: Esquema de reacción II Aún otro método para preparar los compuestos descritos en la presente se describe en el Esquema de reacción III: Esquema de reacción III.

MODALIDADES PROFETICAS Ciertos compuestos de la invención se pueden elaborar de conformidad con los esquemas de reacciones anteriores haciendo reaccionar una amina (Reactivo A) con núcleo hidantoina (Reactivo B) . Ejemplos proféticos no limitantes de Reactivo A y Reactivo B se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2, respectivamente.

Tabla 1: Ejemplos Proféticos Reactivo A.

Reactivo A # 1 Estructura Peso Molecular 162.232 Fórmula Molecular C10H14N2 Nombre Químico 1 -fenilpiperazina Reactivo A # 2 Estructura Peso Molecular 163.22 Fórmula Molecular C9H13N3 Nombre Químico 1- (piridin-3-il ) piperazina Reactivo A # 3 Estructura Peso Molecular 164.208 Fórmula Molecular C8Hi2 Nombre Químico 5- (piperazin-l-il ) pirimidina Reactivo A # 4 Estructura Peso Molecular 164.208 Fórmula Molecular C8H12 4 Nombre Químico 2- (piperazin-l-il ) pirimidina Reactivo A # 5 Estructura Peso Molecular 205.256 Fórmula Molecular C Hi5N30 Nombre Químico N-fenilpiperazin-1 -carboxami Reactivo A # 6 Estructura Peso Molecular 197.32 Fórmula Molecular C11H23 3 Nombre Químico 1- (l-etilpiperidin-4-il) piperazina Reactivo A # 7 Estructura Peso Molecular 177.246 Fórmula Molecular C10H15 3 Nombre Químico 1- (piridin-4-il) -1, 4-diazepan Reactivo A # 8 Estructura Peso Molecular 217.267 Fórmula Molecular C12H15 3O Nombre Químico 2- (1, 4-diazepan-l-il) benzo [d] oxazol Reactivo A # 9 Estructura Peso Molecular 219.283 Fórmula Molecular C12H17N3O Nombre Químico N-fenil-1, -diazepan-l-carboxamida Reactivo A # 10 Estructura Peso Molecular 261.366 Fórmula Molecular C14H23N5 Nombre Químico 1- ( 6-metil-2- (pirrolidin-l-il ) pirimidin- 1 , -diazepan Reactivo A # 11 Estructura Peso Molecular 130.231 Fórmula Molecular C7Hi8N2 Nombre Químico NI , l-dietil-N2-metiletan-l , 2-diamina Reactivo A # 12 Estructura Peso Molecular 251.305 Fórmula Molecular C11H13N3O2S Nombre Químico N- (2-aminoetil ) isoquinolin-5-sulfonamida Reactivo A # 13 Estructura Peso Molecular 164.204 Fórmula Molecular C9Hi2N20 Nombre Químico N- (2-aminoetil) benzamida Reactivo A # 14 Estructura Peso Molecular 189.214 Fórmula Molecular Ci0Hn 3O Nombre Químico 2- (2-aminoetil) quinazolin-4 (3H) -ona Reactivo A # 15 Estructura Peso Molecular 190.242 Fórmula Molecular C11H14N2O Nombre Químico fenil (pi'perazin-l-il)metanona Reactivo A # 16 Estructura Peso Molecular 226.295 Fórmula Molecular CioH14N202S Nombre Químico 1 - ( fenilsulfonil ) piperazina Reactivo A # 17 Estructura Peso Molecular 216.279 Fórmula Molecular Ci3Hi6N20 Nombre Químico (hexahidropirrol [3, 4-c]pirrol) -2 (1H) - il) ( fenil )metanona Reactivo A # 18 Estructura Peso Molecular 252.333 Fórmula Molecular C12H16 2O2S Nombre Químico 2- ( fenilsulfonil) octahidropirrol [ 3 , 4-c] pirrol Reactivo A # 19 Estructura Peso Molecular 231.294 Fórmula Molecular C13H1-7N3O Nombre Químico N-fenilhexahidropirrol [3, 4-c] pirrol-2 ( 1H) - carboxamida Reactivo A # 20 Estructura Peso Molecular 217.267 Fórmula Molecular C12H15N3O Nombre Químico N-fenil-2, 6-diazaespiro [3.3] heptan-2-carboxamida Reactivo A # 21 Estructura Peso Molecular 202.252 Fórmula Molecular C12H14N2O Nombre Químico fenil (2 , 6-diazaespiro [ 3.3 ] heptan-2-il ) metanona Reactivo A # 22 Estructura Peso Molecular 238.306 Fórmula Molecular C Hi4 202S Nombre Químico 2- ( fenilsulfonil ) -2, 6-diazaespiro [3.3] heptano Tabla 2: Ejemplos Proféticos Reactivo B.

Reactivo B # 1 Estructura Fórmula Molecular C12H11CI 4O3S Peso Molecular 326.759 Nombre Químico ( Z ) -5- ( (2-cloro-6-morfoliriopirimidin- il) metilen) tiazolidin-2, -diona Reactivo B # 2 Estructura Fórmula Molecular C13Hi4ClN502S Peso Molecular 339.801 Nombre Químico (Z) -5- ( (2-cloro-6- (4-metilpiperazin-l- il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona Reactivo B # 3 Estructura Fórmula Molecular C16H13C I O2S Peso Molecular 360.818 Nombre Químico (Z ) -5- (( 6- (bencil (metil ) amino) -2- cloropirimidin- -i1) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona Reactivo B # 4 Estructura Fórmula Molecular CiiHnClN403S Peso Molecular 314.748 Nombre Químico (Z) -5- ( (2-cloro-6- ( (2- hidroxietil) (metil) amino) pirimidil) metilen) tiazoli din-2 , -diona Reactivo B # 5 Estructura Fórmula Molecular CI5HIIC1N 02S Peso Molecular 346.791 Nombre Químico (Z) -5- ( (2-cloro-6 (metil (fenil) amino) pirimidin-4- il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona Reactivo B # 6 Estructura Fórmula Molecular Ci3H8ClN304S Peso Molecular 337.738 Nombre Químico ( Z ) -5- ( (2-cloro-6- ( furan-2-ilmetoxi ) pirimidin 4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona Reactivo B # 7 Estructura Fórmula Molecular C14H8CI 3O3S Peso Molecular 333.75 Nombre Químico (Z) -5- ( (2-cloro-6-fenoxipirimidin- il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona Reactivo B # 8 Estructura Fórmula Molecular C15H10CIN3O3S Peso Molecular 347.776 Nombre Químico ( Z ) -5- ( ( 6- (benciloxi ) -2-cloropirimidin- il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona Reactivo B # 9 Estructura Fórmula Molecular C11H10CI 3O4 S Peso Molecular 315.733 Nombre Químico (Z) -5- ( (2-cloro-6- (2-metoxietoxi) pirimidin-4 il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona Reactivo B # 10 Estructura Fórmula Molecular C12Hi3ClIs 03S Peso Molecular 328.775 Nombre Químico (Z) -5- ( (2-cloro-6- (2- (dimetilamino) etoxi ) pirimidin-4- . il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona Reactivo B # 11 Estructura Fórmula Molecular C8H4C1 302S Peso Molecular 241 .654 Nombre Químico (Z) -5- ( (2-cloropirimidin-4- il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona Reactivo B # 12 Estructura Fórmula Molecular C7H3CIN4O2S Peso Molecular 242.642 Nombre Químico (Z) -5- ( (4-cloro-l, 3, 5-triazin-2- il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona Modalidades proféticas adicionales de la invención se pueden elaborar de conformidad con los esquemas de reacción anteriores usando Reactivos A y B se listan en la Tabla 3. Los isómeros geométricos listados en la Tabla 3 se cree que reflejan la geometría actual de los compuestos proféticos si se elaboran, la asignación estructural final pueden solamente hacerse si los compuestos se sintetizan y someten a experimentos NMR 2D. Además, a pesar que los compuestos se listan cono el isómero geométrico "Z", se contemplan isómeros geométricos tanto E como Z y mezclas de los mismos.

Tabla 3: Modalidades proféticas adicionales de la invención Además, puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en una forma químicamente protegida. El término "forma químicamente protegida", como se usa en la presente, pertenece a un compuesto en la cual uno o más reactive grupos funcionales son protegidos a partir de reacciones químicas indeseables (es decir, tienen que haber sido modificadas con un grupo protector) .

Protegiendo un grupo funcional reactivo, las reacciones que involucran otros grupos funcionales reactivos no protegidos se pueden realizar sin afectar el grupo protegido; el grupo protector puede ser removido, usualmente en una etapa subsecuente, sin afectar sustancialmente el resto de la molécula. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts, Wiley, 1991), y Protective. Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999) .

Por ejemplo, un grupo hidroxi puede ser protegido como un éster (-0R) o un éter (-OC(=0)R), por ejemplo, como: un t-butil éter; un bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo) , o tritil (trifenilmetil) éter; un trimetilsililo o t-butildimetilsililéter; o un acetil éter (-0C (=0) CH3, -OAc) .

Por ejemplo, un grupo aldehido o' cetona puede ser protegido como un acetal o cetal, respectivamente, en la cual el grupo carbonilo (C(=0)) es convertido a un diéter (C(0R)2)f por reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehido o cetona es fácilmente regenerado por hidrólisis usando un gran exceso de agua en la presencia de un ácido.

Por ejemplo, un grupo amina puede ser protegido, por ejemplo, como una amida (-NRC(=0)R) o un uretano (-NRC (=0) OR) , por ejemplo, como: una metilamida (-NHC (=0) CH3) ; una benciloxiamida ( -NHC (=0) OCH2C6H5NHCbz ) ; como una t-butoxiamida (-NHC (=0) 0C (CH3) 3, -NHBoc) ; una 2-bifenil-2-propoxiamida (- NHC (=0) OC (CH3) 2C6H4C6H5NHBoc) , como una 9-fluorenilmetoxiamida (-NHFmoc) , como una 6-nitroveratriloxiamida (-NHNvoc) , como una 2-trimetilsililetiloxiamida (-NHTeoc), como una 2, 2, 2-tricloroetiloxiamida (-NHTroc) , como aliloxiamida (-NHAloc) , como una 2- ( fenxlsulfonil ) etiloxiamida (-NHPsec) ; o, en casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas) , como un radical nitróxido.

Por ejemplo, un grupo de ácido carboxílico puede ser protegido como un éster o una amida, por ejemplo, como: un benciléster; un t-butiléster; un metiléster; o una metilamida .

Por ejemplo, un grupo tiol puede ser protegido como un tioéter (-SR) , por ejemplo, como: un benciltioéter; o un acetamidometiléter (-SCH2NHC (=0) CH3) .

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Uno o más compuestos de esta invención pueden ser administrados a un mamífero por sí mismos o en composiciones farmacéuticas en donde son mezclados con portadores o excipiente (s) adecuados a dosis para tratar o aliviar una enfermedad o condición como se describe en la presente. Mezclas de estos compuestos también se pueden administrar al paciente como una mezcla simple o en composiciones farmacéuticas formuladas adecuadas. Por ejemplo, un aspecto de la invención se refiere una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvente, enantiómero o estereoisómero del mismo; y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Técnicas para formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud se pueden encontrar en referencias bien conocidas por uno de habilidad ordinaria en la técnica, tal como "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.

Rutas adecuadas de administración pueden, por ejemplo, incluir administración oral, gotas para los ojos, rectal, transmucosal, tópica o intestinal; suministro parenteral, que incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedularmente, asi como también inyecciones intratecales , intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneales, intranasales o intraoculares .

Alternativamente, se puede administrar un compuesto en una manera local en lugar que sistémica, por ejemplo, vía inyección del compuesto directamente en un sitio edematoso, a menudo en una formulación de liberación sostenida o depósito .

Además, se puede administrar un compuesto en un sistema de suministro de fármaco objetivo, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico de célula endotelial Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser manufacturadas, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado convencional, disolución, granulación, elaboración de grageas, por levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización.

Composiciones farmacéuticas para uso de conformidad con la presente invención de este modo pueden ser formuladas en una manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones las cuales pueden ser usadas farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración elegida.

Para inyección, los agentes de la invención pueden ser formulados en soluciones acuosas, preferiblemente en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución Hanks, solución Ringer, o amortiguador de salina fisiológica. Para administración transmucosal , se usan penetrantes en la formulación apropiada a la barrera a ser permeada. Tales penetrantes se conocen en general en la técnica .

Para administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten a los compuestos de la invención ser formulados como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas aguadas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente a ser tratado. Preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando el compuesto activo con un excipiente sólido, opcionalmente triturando una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen rellenadores tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido alginico o una sal de la misma tal como alginato de sodio .

Se proporcionan núcleos de gragea con recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden usar soluciones concentradas de azúcar, las cuales contienen principalmente goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes orgánicos adecuados o mezclas de los mismos. Tintes o pigmentos pueden ser agregados a los recubrimientos grageas o tabletas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos .

Las- preparaciones farmacéuticas las cuales pueden ser usadas oralmente incluyen cápsulas duras elaboradas de gelatina, asi como también cápsulas selladas, blandas, elaboradas de gelatina y un plastificador, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos en mezcla con rellenador tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden ser agregados estabilizadores.

Para administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o grageas formuladas en una manera convencional.

Para administración por inhalación, los compuestos para uso de conformidad con la presente invención son convenientemente suministrados en la forma de presentación de atomizador en aerosol de paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, . triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos de por ejemplo, gelatina para uso en un . inhalador o insuflador pueden ser formuladas conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en · polvo adecuada tal como lactosa o almidón .

Los compuestos pueden ser formulados para administración parenteral por inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua. Formulaciones para inyección pueden ser presentadas en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en contenedores de dosis múltiples, con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos aceitosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.

Formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas para los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, suspensiones de los compuestos activos pueden ser preparadas como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas. Solventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácido graso, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias las cuales incrementan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes los cuales incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.

Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución antes del uso con un vehículo adecuado, por . ejemplo, agua estéril libre de pirógeno.

Los compuestos también pueden ser formulados en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos .

. Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también pueden ser formulados como una preparación de depósito. Tales formulaciones de larga acción pueden ser administradas por implantación (por ejemplo, subcutáneamente, intramuscularmente, o por inyección intramuscular) . De este modo por ejemplo, los compuestos pueden ser · formulados con materiales hidrofóbicos o poliméricos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles (por ejemplo, como una sal escasamente soluble) .

Alternativamente, otros sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos hidrofóbicos pueden ser empleados. Liposomas y emulsiones son ejemplos de vehículos o portadores de suministro para fármacos hidrofóbicos . Ciertos solventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido también pueden ser empleados. Adicionalmente, los compuestos pueden ser suministrados usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semi-permeables de po.limeros hidrófóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido varios materiales de liberación sostenida y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos por algunas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear estrategias adicionales para estabilización de la proteína.

Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes en fase de gel o sólidos adecuados. Ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros, tales como polietilenglicoles .

MÉTODOS DE TRATAMIENTO Se proporcionan en la presente métodos para modular la actividad de CK1 y subtipos de los mismos, CK2, la trayectoria nt y/o la trayectoria TGF . También se proporcionan en la presente métodos para tratar o prevenir condiciones y énfermedades el curso de las cuales puede ser influenciado por modulación de la actividad de CK1 (por ejemplo, CKly) , CK2, la trayectoria Wnt y/o la trayectoria ?T?ß. Tales métodos típicamente comprenden administrar a un sujeto . en ' necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de la invención.

También se proporcionan en la presente métodos para modular la actividad de PIM, tal como PIM1, PIM2 o PIM3, la trayectoria JAK/STAT y/o la trayectoria mTOR y/o Pgp. También se proporcionan en la presente métodos para tratar o prevenir condiciones y enfermedades, el curso de las cuales puede ser influenciado por modulación de la actividad de las PIMs, la trayectoria JAK/STAT y/o la trayectoria mTOR y/o Pgp. Tales métodos típicamente comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de la invención.

Varias enfermedades, tales como cánceres, inflamación, y' enfermedades inflamatorias (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide) , y condiciones neurológicas (por ejemplo, Enfermedad de Alzheimer) y neurodegeneración, pueden ser tratadas por administración de moduladores de CK1 (por ejemplo, CKly), CK2, la trayectoria Wnt y/o la trayectoria TGF . Enfermedades y condiciones relacionadas óseas, que incluyen osteoporosis y formación ósea, también pueden ser tratadas por administración de moduladores de CK1 (por ejemplo, CKly), CK2, la trayectoria Wnt y/o la trayectoria TGFP . La restauración ósea se puede facilitar por administración de moduladores de CK1 (por ejemplo, CKly), CK2, la trayectoria Wnt y/o la trayectoria ?TGß. Condiciones adicionales que pueden ser tratadas por administración de moduladores de CK1 (por ejemplo, CKly) , CK2, la trayectoria Wnt y/o la trayectoria TGF incluyen hipoglicemia, síndrome metabólico y diabetes. Moduladores de CK1 (por ejemplo, CKly) , CK2, la trayectoria Wnt y/o la • trayectoria TGF también son útiles para influenciar la apoptosis (por ejemplo, incrementar la relación de apoptosis en células cancerígenas) . Moduladores de CK1 (por ejemplo, CKly) , CK2, la trayectoria Wnt y/o la trayectoria TGF también son útiles en el tratamiento o prevención de desarrollo embriónico aberrante.

Con base al menos en el hecho de que el CKly incrementado se ha encontrado por estar asociado con ciertos cánceres, un método para tratar cáncer en un sujeto comprende administrar al sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe CKly. PIM1, PIM2, PIM3, la trayectoria JAK/STAT, y/o la trayectoria mTOR también se han encontrado por estar asociados con ciertos cánceres. Por lo tanto, se proporciona en la presente un método para tratar cáncer que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe PIMl y/o PIM2 y/o PIM3.

PIMl, PIM2, y PIM3 también se han asociado con la protección de Pgp de la degradación, el cual puede regular ' el flujo de salida del fármaco y resistencia al fármaco. Por lo tanto, se proporciona en la presente un método para tratar malignidades que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que inhibe PIMl y/o PIM2 y/o PIM3 junto con otro fármaco, compuesto o material para anular la resistencia al fármaco, compuesto o material.

Los compuestos descritos en la presente pueden ser usados para modular la proliferación celular, en general. Por lo tanto, enfermedades que pueden ser tratadas incluyen enfermedades hiperproliferativas, tales como crecimiento celular benigno y crecimiento celular maligno.

Cánceres ejemplares que pueden ser tratados incluyen leucemias, por ejemplo, leucemia linfoide aguda y leucemia linfoide, y carcinomas, tales como carcinoma colorrectal y hepatocarcinoma . Otros Cánceres incluyen Leucemia Linfoblástica Aguda; Leucemia Linfoblástica Aguda; Leucemia Linfoide Aguda; Leucemia Linfoide Aguda; Carcinoma Adrenocortical; Carcinoma Adrenocortical ; Cánceres Relacionados con SIDA; Linfoma Relacionado con SIDA; Cáncer Anal; Astrocitoma Cerebelar Infantil; Astrocitoma Cerebelar Infantil; Carcinoma de Células Básales, Véase Cáncer de Piel (no elanoma) ; Cáncer de Ducto Biliar Extrahepático ; Cáncer de Vejiga; Cáncer de Vejiga; Cáncer Óseo, Osteosarcoma/Histiocitoma Fibroso Maligno; Glioma Troncal Cerebral; Tumor Cerebral; Tumor cerebral; Glioma Troncal Cerebral; Tumor Cerebral, Astrocitoma Cerebelar; Tumor Cerebral, Atrocitoma Cerebral/Glioma Maligno; Tumor Cerebral, Ependimoma; Tumor Cerebral, Meduloblastoma; Tumor Cerebral, Tumores Neuroectodermales Primitivos Supratentoriales ; Tumor Cerebral, Trayectoria Visual y Glioma Hipotalámico; Tumor Cerebral; Cáncer de mama; Cáncer de mama y Embarazo; Cáncer de mama; Cáncer de mama, Masculino; Adenomas Bronquiales/Carcinomas; Linfoma Burkitt; Tumor Carcinoide; Tumor Carcinoide Gastrointestinal; Carcinoma Primario Desconocido; Linfoma del Sistema nervioso central Primario; Astrocitoma Cerebelar; Astrocitoma Cerebral/Glioma Maligno; Cáncer cervical; Cánceres de Niños; Leucemia Linfocitica Crónica; Leucemia Mielogenosa Crónica; Trastornos Mieloproliferativos Crónicos; Cáncer de colon; Cáncer Colorrectal; Linfoma Cutáneo de Células-T, véase Micosis Fungoides y Síndrome de Sezary; Cáncer Endometrial; Ependimoma; Cáncer Esofageal; Cáncer Esofageal; Tumores Familiares tipo Ewing; Tumor de Células Germinales Extracraneales; Tumor de Células Germinales Extragonadales ; Cáncer del Ducto Biliar Extrahepático; Cáncer Ocular, Melanoma Intraocular; Cáncer Ocular; Retinoblastoma ; Cáncer de Vesícula biliar; Cáncer Gástrico (Estómago) ; Cáncer Gástrico (Estómago); Tumor Carcinoide Gastrointestinal; Tumor de Células Germinales Extracraneal ; Tumor de Células Germinales Extragonadal ; Tumor de Células Germinales de Ovario; Tumor Trofoblástico Gestacional ; Glioma; Glioma Troncal Cerebral Infantil; Glioma Astrocitoma Cerebral Infantil; Glioma Visual de Trayectoria Infantil e Hipotalámica; Leucemia de Células Pilosas; Cáncer de cabeza y cuello; Cáncer Hematológico (Sangre) , Cáncer Hepatocelular (Hígado) de Adulto (Primario); Cáncer Hepatocelular (Hígado) Infantil (Primario); Linfoma de Hodgkin; Linfoma de Hodgkin; Linfoma de Hodgkin Durante el Embarazo; Cáncer Hipofaríngeo ; Glioma de Trayectoria Visual e Hipotalámico ; Melanoma Infraocular; Carcinoma de Células en Isleta (Páncreas Endocrino); Sarcoma Kaposi; Cáncer de Riñon (Células Renales); Cáncer Renal; Cáncer Laríngeo; Cáncer Laríngeo; Leucemia Linfoblástica Aguda; Leucemia Linfoblástica Aguda; Leucemia Mieloide Aguda; Leucemia Mieloide Aguda; Leucemia Linfocítica Crónica; Leucemia; Mielogenosa Crónica; Leucemia de Células Pilosas; Cáncer de la Cavidad Oral y Bucal; Cáncer Hepático de Adulto (Primario); Cáncer Hepático Infantil (Primario); Cáncer pulmonar de Células No-Escamosas; Cáncer pulmonar de Células Escamosas; Linfoma Relacionado con Sida; Linfoma Burkitt; Linfoma de Células T Cutáneas, véase Micosis Fungoides y Síndrome Sezary; Linfoma Hodgkin; Linfoma Hodgkin; Linfoma Hodgkin Durante el Embarazo; Linfoma, Linfoma No Hodgkin; Linfoma No Hodgkin; Linfoma No Hodgkin Durante el Embarazo; Linfoma Primario del Sistema nervioso central; Macroglobulinemia de Waldenstrom; Histiocitoma Fibroso Maligno de Óseo/Osteosarcoma; Meduloblastoma; Melanoma; Melanoma Intraocular (Ojo); Carcinoma de Células Merkel; Mesotelioma Maligno Adulto; Mesotelioma; Cáncer de Cuello Escamoso Metastásico Primario Oculto; Síndrome de Neodisplasia Endocrina Múltiple; Micosis Fungoides Neoplasma de Células Plasmáticas/Mieloma Múltiple; Síndrome mielodisplásico; Enfermedades Mieloproliferativas Mielodisplásicas; Leucemia Mielogena Crónica; Leucemia linfoide Aguda en Adulto; Leucemia linfoide Aguda en Infantes; Mieloma, Múltiple; Trastornos Mieloproliferativos Crónicos; Cáncer del Seno Paranasal y Cavidad Nasal; Cáncer Nasofaríngeo; Cáncer Nasofaríngeo; Neuroblastoma ; Linfoma no de Hodgkin; Linfoma no de Hodgkin; Linfoma no de Hodgkin Durante el Embarazo; Cáncer Pulmonar de Células No pequeñas; Cáncer Oral; Cáncer de la Cavidad Oral y Bucal; Cáncer Orofaríngeo; Histiocitoma Fibroso Maligno/Osteosarcoma del Óseo; Cáncer de Ovario; Cáncer Epitelial de Ovario; Tumor de Células Germinales de Ovario; Tumor de Potencial Bajo Maligno de Ovario; Cáncer pancreático; Células de Isleta; Cáncer de la Cavidad Nasal y Seno Paranasal; Cáncer de Paratiroides ; Cáncer de Pene; Feocromocitoma; Pineoblastoma y Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Supratentoriales ; Tumor Pituitario; Neoplasma de Células Plasmáticas/Mieloma múltiple; Blastoma Pleuropulmonar ; Embarazo y Cáncer de mama; Embarazo y Linfoma de Hodgkin; Embarazo y Linfoma no de Hodgkin; Linfoma Primario del Sistema nervioso central; Cáncer de próstata; Rectal Cáncer; Cáncer de Células Renales (Riñon) ; Cáncer de Células Renales (Riñon) ; Pelvis Renal y Uréter, Cáncer de Células de Transición; Retinoblastoma ; Rabdomiosarcoma; Cáncer de Glándulas Salivales; Cáncer de Glándulas Salivales; Sarcoma de Tumores Familiares tipo Ewing; Sarcoma Kaposi; Sarcoma del Tejido Blando; Sarcoma del Tejido Blando Uterino; Síndrome de Sezary; Cáncer de Piel (no elanoma) ; Cáncer de Piel; Cáncer de Piel (Melanoma); Carcinoma de Piel de Células Merkel; Cáncer Pulmonar de Células Pequeñas; Cáncer de Intestino Delgado; Sarcoma de Tejido Blando; Sarcoma de Tejido Blando; Carcinoma de Células Escamosas, véase Cáncer de Piel (no Melanoma) ; Cáncer de Cuello Escamoso con Primario Oculto; Metastásico; Cáncer de Estómago (Gástrico) ; Cáncer de Estómago (Gástrico) ; Tumores Neuroectodérmicos Primitivos Supratentoriales ; Linfoma de Células-T Cutáneo, véase' Micosis Fungoides y Síndrome de Sezary; Cáncer Testicular; Timoma; Timoma y Carcinoma Tímico; Cáncer de tiroides; Cáncer de tiroides; Cáncer de Células de Transición de la Pelvis Renal y Uréter; Tumor Trofoblástico, Gestacional; Carcinoma de Sitio Primario Desconocido, Carcinoma; Cáncer de Sitio Primario Desconocido, Cánceres Inusuales de Infantes; Pelvis Renal y Uréter, Cáncer de Células de Transición; Cáncer Uretral; Cáncer Uterino, Endometrial; Sarcoma Uterino;' Cáncer Vaginal; Glioma Hipotalámico y Trayectoria Visual; Cáncer Vulvar; Macroglobulinemia de Waldenstrom; Tumor de ilms y Cánceres Femeninos.

Enfermedades neurológicas que pueden ser tratadas incluyen epilepsia, esquizofrenia, trastorno bipolar u otros trastornos psicológicos y/o psiquiátricos, neuropatías, atrofia del músculo esquelético, y enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, una enfermedad neurodegenerativa. Enfermedades neurodegenerativas ejemplares incluyen: Enfermedad de Alzheimer, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS), y Enfermedad de Parkinson. Otra clase de enfermedades neurodegenerativas incluyen enfermedades causadas al menos en parte por agregación de poli-glutamina. Enfermedades de esta clase incluyen: Enfermedades de Huntington, Atrofia Muscular Espinalbulbar (SBMA o Enfermedad de Kennedy) , Atrofia Dentatorubropalidoluisiana (DRPLA) , Ataxia Espinocerebelar 1 (SCA1), Ataxia Espinocerebelar 2 (SCA2), Enfermedad de Machado-Joseph (MJD; SCA3) , Ataxia Espinocerebelar 6 (SCA6), Ataxia Espinocerebelar 7 (SCA7), y Ataxia Espinocerebelar 12 (SCA12).

Cualquier otra enfermedad en la cual la trayectoria Wnt, trayectoria TFGP, trayectoria JAK/STAT, trayectoria mTOR, modulación de Pgp, CK1, CKly, CK2, o PIMs juegan un papel, puede ser tratable o prevenible usando compuestos y métodos descritos en la presente.

DOSIFICACIÓN Como se usa en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "dosis terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto de la invención o una combinación de dos o más de tales compuestos, la cual inhibe, totalmente o parcialmente, el progreso de la condición o alivia, al menos parcialmente, uno o más síntomas de la condición. Una cantidad terapéuticamente efectiva también puede ser una cantidad la cual es profilácticamente efectiva. La cantidad la cual es terapéuticamente efectiva dependerá del tamaño y género del paciente, la condición a ser tratada, la severidad de la condición y el resultado buscado. Para un paciente dado, una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser determinada por métodos conocidos por aquellos de habilidad en la técnica.

Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad del compuesto que resulta en alivio de los síntomas en un paciente. La toxicidad y eficacia terapéutica de tales compuestos se pude determinar por procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) ?· la ED50 (dosis efectiva para 50% de respuesta máxima) . La relación de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede ser expresado como la relación entre MTD y ED50. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivo celular y estudios animales se pueden usar en la formulación de un intervalo de dosificación para uso en humanos. La dosificación de tales compuestos cae preferiblemente dentro de un rango de concentraciones de circulación que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de · administración utilizada. La formulación exacta, ruta de administración y dosificación se pueden elegir por el especialista individual en vista de la condición del paciente. En el tratamiento de crisis, la administración de un bolo agudo o una infusión que alcanza la MTD, se puede requerir para obtener una respuesta rápida.

La cantidad e intervalo de dosificación se pude ajustar individualmente para proporcionar niveles de plasma de la porción activa los cuales son suficientes para mantener la CK1, CKly, CK2, Pim 1-3, trayectoria Wnt, trayectoria TGPF, trayectoria JAK/STAT, trayectoria mTOR, o efectos moduladores de Pgp, o concentración efectiva mínima (MEC) . La MEC variará para cada compuesto pero se puede estimar a partir de los datos in vitro. Las dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependerán de las características individuales y ruta de administración. Se pueden usar ensayos o bioensayos de HPLC para determinar las. concentraciones de plasma .

Los intervalos de dosificación también se pueden determinar usando el valor MEC. Los compuestos deben ser administrados usando un régimen el cual mantiene los niveles de plasma arriba de la MEC por 10-90% del tiempo, preferiblemente entre 30-90% y con mayor preferencia entre 50-90% hasta que se logra el alivio deseado de los síntomas. En casos de administración local o absorción selectiva, la concentración efectiva local del fármaco puede no estar relacionada con la concentración de plasma.

La cantidad de composición administrada, por supuesto, dependerá del sujeto a ser tratado, del peso del sujeto, la severidad de la aflicción, la manera de administración y el juico del especialista que prescribe.

KITS Los compuestos y composiciones de la invención (por ejemplo, compuestos y composiciones de fórmula I) pueden, si se desea, ser presentados en un dispositivo dispensador o paquete el cual puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el ingrediente activo. El paquete puede por ejemplo, comprender metal o lámina de plástico, tal como un paquete en ampolla. El dispositivo dispensador o paquete puede ser acompañado por instrucciones para administración. Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un portador farmacéuticamente compatible también pueden ser preparadas, colocadas en un contenedor apropiado, y etiquetadas para tratamiento de una condición indicada. También se pueden proporcionar instrucciones para su uso.

EJEMPLIFICACION La invención será ahora descrita de manera general, se entenderá más fácilmente por referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se incluyen solamente para propósitos de ilustración de ciertos aspectos y modalidades de la presente invención, y no están propuestos para limitar la invención. Los isómeros geométricos representados abajo se cree son correctos, pero asignaciones estructurales finales se harán vía experimentos 2-D NMR. Aunque los compuestos ejemplares descritos abajo se cree son los isómeros geometricos-Z, los isómeros geométricos-E y mezclas de los isómeros E y Z-también están contempladas por la presente descripción .

EJEMPLO 1 1 (E) -4- (dimetilamino) -1, l-dimetoxibut-3-en-2-ona (1): 1, 1-dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina (100 g, 839 mmol, 1.02 equiv. ) y 1 , l-dimetoxipropan-2-ona (97 g, 821 mmol) se agregaron y agitaron a 110 °C por 3 horas. El metanol producido se removió por un aparato Dean-Stark. Después que la solución se enfrió a temperatura ambiente, los materiales volátiles restantes se removieron in vacuo para proporcionar 130 g del producto crudo, (E) -4- (dimetilamino) -1, 1-dimetoxibut-3-en-2-ona (1) (130 g, 143 g teórico, 91%) . LC-MS m/z 283 (M+l) . Referencia: O 2006/0097341A1, pg 67.

EJEMPLO 2 4- (dimetoximetil) pirimidina-2-tiolato de sodio (2): Una solución de tiourea (64.7 g, 850 mmol, 1.13 equiv.), metanolato de sodio (95%, 40.5 g, 751 mmol, 1.0 equiv. ) en metanol (500 mL, 1.5 M) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agregó una solución de .(E) -4- (dimetilamino) -1 , l-dimetoxibut-3-en-2-ona (1) (130 g, 751 mmol) en metanol (200 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El 4- (dimetoximetil) pirimidina-2-tiolate de sodio crudo (2) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS m/z 209 (M+l) . Referencia: WO 2006/0097341A1, pg 67.

EJEMPLO 3 4- (dimetoximetil) -2- (metiltio) pirimidina (3): Se agregó yodometano (128 g, 902 mmol, 1.20 equiv.) cuidadosamente a la solución cruda de 4-(dimetoximetil) pirimidina-2-tiolate de sodio (2) (156 g, 751 mmol) en metanol (700 mL, 1.1 M) mientras se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 28°C usando un baño de agua-hielo para enfriamiento. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 h. Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se diluyó con agua (300 mL) y extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) . La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó pasando a través de un obturador corto de gel de sílice y se lavó con éter dietílico (200 mL) para proporcionar 4- (dimetoximetil) -2- (metiltio) pirimidina (3) como un aceite marrón (53.7 g, 150 g teórico, 35.7%). LC-MS m/z 201 (M+l) . Referencia: WO 2006/0097341A1, pg 67.

EJEMPLO 4 4 2- (metiltio) pirimidina-4 -carbaldehido (4): 4- (dimetoximetil) -2- (metiltio) pirimidina (3) (53.7 g, 268 mmol) se agregó cuidadosamente a HC1 acuoso 1.2 N (300 mL, 268 mmol, 1.0 equiv. ) y se agitó a 60°C por 3horas. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y neutralizó por la adición lenta de bicarbonato de sodio sólido. La mezcla cruda se extrajo con éter dietílico (3 x 150 mL) y la capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2- (metiltio) pirimidina-4-carbaldehido (4) como un sólido amarillo (14.2 g, 41.5 g teórico, 34%). LC-MS m/z 155 (M+l). Referencia: WO 2006/009734A1, pg 67.

EJEMPLO 5 (Z) -5- ( (2- (metiltio) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona (5): Un vial de fondo redondo de 40 mL se cargó con 2- (metiltio) pirimidina-4-carbaldehido (4) (771 mg, 5 mmol) , tiazolidin-2, -diona (586 mg, 5 mmol, 1.0 equiv.), y piperidina (400 µ?,, 4 mmol, 0.8 equiv. ) en etanol (20 mL, 0.25 M) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C y sacudió por 20 h. El precipitado amarillo resultante se aisló por filtración y lavó con etanol (1 x 20 mL) y secó in vacuo para proporcionar (Z) -5- ( (2- (metiltio) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona (5) como un sólido amarillo (550 mg, 898 mg teórico, 61 %) . LC-MS m/z 254 (M+l) .

EJEMPLO 6 (Z) -5- ( (2- (metilsulfonil) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona (6): Una mezcla de (Z)-5-((2-(metiltio) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona (5) (3.5 g, 13.82 mmol) en THF (100 mL, 0.13 M) se trató con una solución de oxona (25.8 g, 41.5 mmol, 3.0 equiv. ) en agua (175 raL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 48 h. Lo precipitado resultante se filtró y lavó con agua (20 mL) y éter dietilico (20 mL) para proporcionar (Z) -5- ( (2- (metilsulfonil) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, -diona (6) como un sólido (2.48 g, 3.94 g teórico, 63%). LC-MS m/z 286 (M+l) .

EJEMPLO 7 Procedimiento General de Desplazamiento 1: viales de fondo redondo de 2 drams se cargaron con (Z)-5-((2- (metilsulfonil) pirimidin-4-il) metilen)tiazolidin-2, 4-diona (6) (25 mg, 0.0877 mmol), DMSO (1 mL, 0.08 M) , diisopropiletilamina (50 µL, 0.288 mmol, 3.2 equiv.), y la amina apropiada (0.0877 mmol, 1.0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 120°C y sacudió por 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4).

EJEMPLO 8 (Z) -5- ( (2- (4- (benzo [d] [ 1 , 3] dioxol-5-ilmetil ) piperazin-1-i1) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y 1- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-ilmetil) piperazina (16.6 mg, 37.4 mg teórico, 44.3%). LC-MS m/z 426.5 (M+l) .

EJEMPLO 9 (Z)-5-((2-(4- (p-tolil) piperazin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y l-(p-tolil) piperazina (12.5 mg, 33.6 mg teórico, 37.2%). LC-MS m/z 382.5 (M+l).

EJEMPLO 10 (Z) -5- ( (2- (metil (2- (piridin-2-il) etil) amino) pirirnidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y N-metil-2- (piridin-2-il ) etanamina (13.7 mg, 30 mg teórico, 45.6%). LC-MS m/z 342.4 (M+l).

EJEMPLO 11 (Z) -5- ( (2- (4-isopropilpiperazin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y 1-isopropilpiperazina (15.3 mg, 29.3 mg teórico, 52.1 %) . LC-MS m/z 334.4 (M+l) .

EJEMPLO 12 (Z) -5- ( (2- (3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.1 mg, 29.8 mg teórico, 0.3%). LC-MS m/z 339.4 (M+l) .

EJEMPLO 13 (Z)-5-((2-(4- (piridin-2-il) piperazin-1-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y 1- (piridin-2-il) piperazina (25.7 mg, 32.4 mg teórico, 79.3%). LC-MS m/z 369.4 (M+ 1) .

EJEMPLO 14 1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden) metil ) pirimidin-2-il) pirrolidin-2-carboxilato de (Z)-metilo s.e preparó usando el Procedimiento . General de Desplazamiento y pirrolidin-2-carboxilato de metilo (3.1 mg, 29.4 mg teórico, 10.5%). LC-MS m/z 335.4 (M+l).

EJEMPLO 15 (Z) -5- ( (2- (4-metilpiperazin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y 1-metilpiperazina (0.1 mg, 26.9 mg teórico, 0.4%). LC-MS m/z 306.4 (M+l) .

EJEMPLO 16 (Z) -5- ( (2- (4-morfolinopiperidin-l-il) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y 4- (piperidin-4-il)morfolina (14.7 mg, 33 mg teórico, 44.5%). LC-MS m/z 376.4 (M+l) .

EJEMPLO 17 (1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden) metil ) pirimidin-2-il) pirrolidin-3-il) carbamato de (Z)-terc-butilo se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (0.1 mg, 34.4 mg teórico, 0.3%). LC-MS m/z 392.4 (M+l).

EJEMPLO 18 (Z) -5- ( (2- (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y 2-(piperazin-l-il-pirimidina (3.1 mg, 32.5 mg teórico, 9.5%). LC-MS m/z 370. (M+ 1) .

EJEMPLO 19 (Z) -5- ( (2-morfolinpirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando Procedimiento General de Desplazamiento y morfolina (7.8 25.7 mg teórico, 30.3%). LC-MS m/z 293.3 (M+l).

EJEMPLO 20 (Z) -5- ( (2- (piperidin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y piperidina (8.9 mg, 25.5 mg teórico, 34.8%). LC-MS m/z 291.3 (M+l).

EJEMPLO 21 (Z) -5- ( (2- (pirrolidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y pirrolidina (8.3 mg, 24.3 mg teórico, 34.1 %). LC-MS m/z 277.3 (M+l).

EJEMPLO 22 (Z) -5- ( (2- (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-1-il) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y 4-(pirrolidin-l-il ) piperidina (9.3 mg, 31.6 mg teórico, 29.4%). LC-MS m/z 360.4 (M+l) .

EJEMPLO 23 4- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden) metil) pirimidin-2-il ) piperazin-l-carboxilato de (Z)-terc-butilo se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y piperazin-l-carboxilato de terc-butilo (6.7 mg, 34.4 mg teórico, 19.5%). LC-MS m/z 392.4 (M+l).

EJEMPLO 24 4- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden) metil) pirimidin-2-il) -1, 4-diazepan-l-carboxilato de ( Z ) -terc-butilo se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y 1, 4-diazepan-l-carboxilato de terc-butilo (5.1 mg, 35.7 mg teórico, 14.3%). LC-MS m/z 406.5 (M+l).

EJEMPLO 25 (Z)-5-( (2- (4- (2-morfolin-2-oxoetil ) piperazin-1-il) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y 1-morfolin-2- (piperazin-l-il) etanona (11.4 mg, 36.8 mg teórico, 31 %) . LC-MS m/z 419.5 (M+l).

EJEMPLO 26 (Z) -5- ( (2- (4-fenilpiperazin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y 1-fenilpiperazina (11.3 mg, 32.3 mg teórico, 35%). LC-MS m/z 368.4 (M+l).

EJEMPLO 27 (Z) -5- ( (2- (metil (fenetil) amino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y N-metil-2-feniletanamina (8.3 mg, 30 mg teórico, 27.7%). LC-MS m/z 341.4 (M+l).

EJEMPLO 28 (Z)-5-((2-(4- (piridin-4-il) piperazin-1-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y 1-(piridin-4-il) piperazina (7 mg, 32.4 mg teórico, 21.6%). LC-MS m/z 369.4 (M+l) .

EJEMPLO 29 (1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden) metil ) pirimidin-2-il ) piperidin-4-il ) carbamato de (Z)-terc-butilo se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y piperidin-4-ilcarbamato de tere-butilo (5.9 mg, 35.7 mg teórico, 16.5%). LC-MS m/z 406.5 (M+l).

EJEMPLO 30 ( (1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden) metil ) pirimidin-2-il ) piperidin-3-il ) metil ) carbamato de ( Z ) -tere-butilo se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y (piperidin-3-ilmetil ) carbamato de tere-butilo (0.1 mg, 36.9 mg teórico, 0.3%). LC-MS m/z 420.5 (M+l) .

EJEMPLO 31 (Z) -5- ( (2- (4-aminopiperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y piperidin-4-ilcarbamato de tere-butilo. El boc-protegido purificado entonces se trató con diclorometano (1.0 mL) , ácido clorhídrico en metanol (500 µ?? , 1.25 M) y sacudió a 50°C por 16 h. La mezcla de reacción entonces se concentró bajo presión reducida (Genevac HT-4) para proporcionar (1.7 mg, 26.9 mg teórico, 6.3%). LC-MS m/z 306.4 (M+l).

EJEMPLO 32 Procedimiento General de Desplazamiento 2: Viales de fondo redondo de 2 drams se cargaron con (Z)-5-((2-(metilsulfonil ) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona (25 mg, 0.0877 mol) , DMSO (1 mL, 0.08 M) , diisopropiletilamina (50 µL> 0.288 mmol, 3.2 equiv.), y la amina apropiada (0.0877 mmol, 1.0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 110°C y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4).

EJEMPLO 33 (Z) -5- ( (2- (4-benzoilpiperazin-l-il) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y fenil (piperazin-l-il-metanona (4.1 mg, 34.7 mg teórico, 11.8%). LC-MS m/z 396 (M+l).

EJEMPLO 34 (R, Z) -5- ( (2- (4-beneil-3- (hidroximetil ) -5-oxopiperazin-l-il) pirimidin-4-il.) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Desplazamiento y (R) -l-bencil-6- (hidroximetil) piperazin-2-ona (5.1 mg, 37.4 mg teórico, 13.6%) . LC-MS m/z 426 (M+l).

EJEMPLO 35 (Z) -N- (1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden) metil ) pirimidin-2-il ) pirrolidin-3-il) -N-etilacetamida se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N-etil-N- (pirrolidin-3-il) acetamida (12.1 mg, 31.8 mg teórico, 38%). LC-MS m/z 362 (M+l).

EJEMPLO 36 . (Z) -5- ( (2- (3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (12.2 mg, 28.1 mg teórico, 43.4%). LC-MS m/z 320 (M+l) .

EJEMPLO 37 (Z) -5- ( (2- (metil ( l-metilpirrolidin-3-il) amino) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N, 1-dimetilpirrolidin-3-amina (1.1 mg, 28.1 mg teórico, 3.9%). LC-MS m/z 320 (M+l) .

EJEMPLO 38 (Z) -5- ( (2- (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-(piperazin-l-il) etanol (4.4 mg, 29.5 mg teórico, 14.9%). LC-MS m/z 336 (M+l) .

EJEMPLO 39 (Z) -5- ( (2- (4- (4- (trifluorometil)pirimidin-2-il) piperazin-l-il ) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 2- (piperazin-l-il) -4- (trifluorometil) pirimidina (5.8 mg, 38.5 mg teórico, 15.1%). LC-MS m/z 438 (M+l).

EJEMPLO 40 (Z) -5- ( (2- (4- (4- (benciloxi) fenil ) piperazin-l-il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y l-(4-(benciloxi) fenil) piperazina (4 mg, 41.7 mg teórico, 9.6%). LC- MS m/z 474 (M+l) .

EJEMPLO 41 (Z) -5- ( (2- (4- (4-chloro-2-fluorofenil) piperazin-1-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y l-(4-cloro-2-fluorofenil ) piperazina (4.8 mg, 36.9 mg teórico, 13%). LC-MS m/z 420 (M+l).

EJEMPLO 42 (Z) -5- ( (2- (4- (4- (terc-butil) fenil ) piperazin-l- il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y l-(4- (terc-butil) fenil) piperazina (3.7 mg, 37.2 mg teórico, 10%). LC-MS m/z 424 (M+l) .

EJEMPLO 43 (Z)-5-( (2-(4-(3,5- bis (trifluorometil) fenil ) piperazin-l-il ) pirimidin-4- il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y l-(3,5- bis (trifluorometil ) fenil ) piperazina (3.8 mg, 44.3 mg teórico, 8.6%). LC-MS m/z 504 (M+l).

EJEMPLO 44 (Z) -5- ( (2- (4- (4- (trifluorometil)pirimidin-2-il) - 1, 4-diazepan-l-il) pirimidin-4 -il) metilen) tiazolidin-2 , -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1- (4- (trifluorometil) pirimidin-2-il) -1, -diazepan (4.9 mg, 39.7 mg teórico, 12.3%). LC-MS m/z 452 (MJ-1).

EJEMPLO 45 (Z) -5- ( (2- (4- ( |l,l'-bifenil]-4-il)piperazin-l- il)pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-([1,1'-10 bifenil] -4-il) piperazina (1.2 mg, 39 mg teórico, 3.1%). LC-MS m/z 444 (M+l) .

EJEMPLO 46 (Z) -5- ( (2- (4- (furan-2-carbonyl) piperazin-1- il) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el' procedimiento de desplazamiento general y furan-2-20 il (piperazin-l-il) metanona (6 mg, 33.9 mg teórico, 17.7%).

LC-MS m/z 386 (M+l) . 5 EJEMPLO 47 (Z)-5-( (2-(4-( (4- fluorofenil) ( fenil) metil) piperazin-l-il) pirimidin-4 - il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y l-((4- fluorofenil) (fenil) metil) piperazina (14.4 mg, 41.8 mg teórico, 34.4%). LC-MS m/z 476 (M+l).

EJEMPLO 48 (Z)-5-((2-(4- (naftalen-l-il) piperazin-l- il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1- (naftalen-l-il) piperazina (6.2 mg, 36.7 mg teórico, 16.9%). LC-MS m/z 418 (M+l) .

EJEMPLO 49 (Z) -5- ( (2- (4- ( [1, 1' -bifenil] -3-il) piperazin-1-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-([1,1'-bifenil] -3-il) piperazina (10.4 mg, 39 mg teórico, 26.7%). LC-MS m/z 444 (M+l) .

EJEMPLO 50 (Z) -5- ( (2-(4-( (4-fluorofenil) sulfonil) piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y l-((4-fluorofenil ) sulfonil ) piperazina (5.2 mg, 39.6 mg teórico, 13.1%). LC-MS m/z 450 (M+l).

EJEMPLO 51 4- (4- ( (2, -dioxotiazolidin-5-iliden) metil) pirimidin-2-il ) piperazin-1, 2-dicarboxilato de (Z) -1-terc-butil 2-metilo se preparó, usando el procedimiento de desplazamiento general y piperazin-1 , 2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo (2.8 mg, 39.6 mg teórico, 7%). LC-MS m/z 450 (M+l) .

EJEMPLO 52 (Z) -5- ( (2- (4-bencil-3- (hidroximetil ) piperazin-1-il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y (1-bencilpiperazin-2-il)metanol (1.7 mg, 36.2 mg teórico, 4.7%). LC-MS m/z 413 (M+l) .

EJEMPLO 53 (Z) -5- ( (2- (5-oxo-l, 4-diazepan-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1, -diazepan-5-ona (1.1 mg, 28.1 mg teórico, 3.9%). LC-MS m/z 320 (M+l).

EJEMPLO 54 (Z)-5-( (2-(4-(4- (trifluorometil) fenil ) piperazin-1-il ) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y l-(4-(trifluorometil) fenil) piperazina (3.3 mg, 38.3 mg teórico, 8.6%). LC-MS m/z 436 (M+l).

EJEMPLO 55 (Z) -5- ( (2- (4-ciclohexilpiperazin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-ciclohexilpiperazina (10.7 mg, 32.9 mg teórico, 32.5%). LC-MS m/z 374 (M+l) .

EJEMPLO 56 (Z) -5- ( (2- (metil (3- (piperidin-1-iDpropil) amino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N-metil-3- (piperidin-l-il) propan-l-amina (10.2 mg, 31.8 mg teórico, 32.1%). LC-MS m/z 362 (M+l) .

EJEMPLO 57 (Z) -5- ( (2- (4- ( (l-metilpiperidin-4-il ) metil) piperazin-l-il ) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2,4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1- ( ( l-metilpiperidin-4-il) metil) piperazina (7.3 mg, 42.3 mg teórico, 17.2%). LC-MS m/z 403 (M+l) .

EJEMPLO 58 (Z)-l-(4-((2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden) metil) pirimidin-2-il ) -N- (2-hidroxietil) piperidin-4-carboxamida se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N- ( 2-hidroxietil ) piperidin-4-carboxamida (10.8 mg, 39.7 mg teórico, 27.2%). LC-MS m/z 378 (M+l) .

EJEMPLO 59 (Z) -5- ( (2- (4- (4-metilpiperazin-l-carbonil) piperidin-l-il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y (4-metilpiperazin-l-il) (piperidin-4-il)metanona (5.5 mg, 43.8 mg teórico, 12.6%). LC-MS m/z 417 (M+l) .

EJEMPLO 60 (Z) -5- ( (2- (4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-metil-4- (piperidin-4-il ) piperazina (12.4 mg, 40.9 mg teórico, 30.4%). LC-MS m/z 389 (M+l).

EJEMPLO- 61 (Z)-5-((2-(4- (dimetilamino) piperidin-1-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N,N-dimetilpiperidin-4-amina (5 mg, 35.1 mg teórico, 14.3%). LC-MS m/z 334 (M+l) .

EJEMPLO 62 (Z) -1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden ) me il ) pirimidin-2-il ) piperidin-4 -carbonitrilo se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y piperidin-4-carbonitrilo (7.5 mg, 33.2 mg teórico, 22.6%). LC-MS m/z 316 (M+l) .

EJEMPLO 63 (Z) -5- ( (2- ( (2-hidroxi-2-feniletil) (metil) amino) pirimidin-4 -il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 2- (metilamino) -1-feniletanol (10.8 mg, 37.5 mg teórico, 28.8%). LC-MS m/z 357 (M+l).

EJEMPLO 64 Procedimiento de desplazamiento general 3: Vial de fondo redondo de 2 drams se cargó con (Z)-5-((2-(metilsulfonil) pirimidin-4 -il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona (50 mg, 0.175 mmol) , DMSO (2 mL, 0.08 M) , diisopropiletilamina (34 µ?,, 0.193 mmol, 1.1 equiv.), y la amina apropiada (0.175 mmol, 1.0 equiv.) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4). Lo crudo entonces se cargó con 2 mL de DCE y 500 L de TFA y sacudió por 24h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT- 4) .

EJEMPLO 65 (Z)-5-((2-(4- (aminometil) piperidin-l-il ) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y (piperidin-4-ilmetil) carbamato de tere-butilo (49 mg, 55.9 mg teórico, 88%) . LC-MS m/z 320 (M+l) .

EJEMPLO 66 (Z) -5- ( (2- (metil (piperidin-3-il) amino) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando e procedimiento de desplazamiento general y 3 (metilamino) piperidine-l-carboxilato de tere-butilo (2.3 mg 55.9 mg teórico, 4.1%). LC-MS m/z 320 (M+l).

EJEMPLO 67 (Z) -5- ( (2- (3-metilpiperazin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-metilpiperazin-l-carboxilato de tere-butilo (1.5 mg, 53.4 mg teórico, 2.8%). LC-MS m/z 306 (M+l) .

EJEMPLO 68 (Z) -5- ( (2- (piperazin-l-il) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (17.7 mg, 51 mg teórico, 34.7%). LC-MS m/z 292 (M+l) .

EJEMPLO 69 (Z) -5- ( (2- (1, 4-diazepan-l-il) pirimidin-4 -il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1, 4-diazepan-l-carboxilato de tere-butilo (15.2 mg, 53.4 mg teórico, 28.4%). LC-MS m/z 306 (M+l) .

EJEMPLO 70 · (Z) -5- ( (2- ("3-aminopirrolidin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (16.5 mg, 51 mg teórico, LC-MS m/z 292 (M+l) .

EJEMPLO 71 (Z) -5- ( (2- ( 3-aminopiperidih-l-il ) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y piperidin-3-ilcarbamato de tere-butilo (16.9 mg, 29.8 mg teórico, 53.4%). LC-MS m/z 306 (M+l) .

EJEMPLO 72 Síntesis de (Z) -5- ( (6- (2-metoxietoxi) -2- (4- (p-tolil ) piperazin-1-i1 ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2, 4-diona Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con 2-metoxietanol (57 µ?, 1 equiv. ) y THF (2.5 mL) . 60% de NaH en aceite (21 mg, 1.1 equiv.) se agregó a 0°C bajo argón. L mezcla de reacción se agitó por 5 min a -5°C y por 1 h 15 min a TA. 2 , 6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (150 mg, 1 equiv.) disuelto en THF (1 mL) se agregó durante 5 min a 78°C. La mezcla de reacción se agitó por 4 h calentando desde -78°C hasta 0°C. El LC-MS después de 3 h (-15°C) mostró 2 picos (relación 2:1) con la masa deseada a 1.57 min y 1.67 min (M+l =247 y 249) . La mezcla de reacción se apagó con 10% de NH4C1 (5 mL) a 0°C. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre N2S04 y concentró bajo presión reducida para proporcionar 161 mg de una mezcla cruda de 2-cloro-6- (2-metoxietoxi) pirimidin-4-carboxilato de metilo y 6-cloro-2- (2-metoxietoxi) pirimidin-4-carboxilato de metilo la cual fue parcialmente separada por cromatografía instantánea en gel de sílice (10 g, Hexanos/EtOAc 9:1 a 7:3).

Fl: 47 mg de 6-alcoxi isómero puro deseado (26%, 179 mg teórico) F2 : 19.3 mg de mezcla de isómeros (11%) F3 : 28.8 mg de 2-alcoxi isómero puro indeseado (16%) Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con 2-cloro-6- (2-metoxietoxi) pirimidin-4-carboxilato de metilo [SAD105-047F1] (45 mg, 1 equiv. ) y CH2C12 (1 mL) . Se agregó 1 M de DIBAL-H (0.2 mL, 1.1 equiv.) a -78°C durante 2 min bajo argón. La mezcla de reacción se agitó por 3 h a -78°C pero el LC-MS todavía mostró un lote de material de partida. Se agregó 1 M de DIBAL-H (0.27 mL, 1.4 equiv. ) adicional a -78°C durante 2 min bajo argón y después de 0.5 h el LC-MS no mostró más material de partida sino principalmente 1 pico a 1.20 min (M+l= 217, M+l +MeOH=249). La mezcla de reacción se apagó con MeOH (0.5 mL) y después con 10% de NH4C1 (1 mL) . La mezcla de reacción se calentó a TA y después el solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 10% de NH4CI (4 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na20 , y concentró bajo presión reducida para proporcionar 41.9 mg del 2-cloro-6- (2-metoxietoxi) pirimidin-4-carbaldehído crudo como un aceite amarillo el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional, (H NMR d: 9.91 (s, 1 H) ; 7.23 (s, LH); 4.59-4.64 (m, 2H) , 3.7-3.8 (m, 2H) ; 3.44 (s, 3H) . 2-cloro-6- (2-metoxietoxi) pirimidin-4 -carbaldehido crudo (sad 105-052, 41.9 mg) se disolvió en etanol (1.5 mL) y se agregó a un vial de 10 mL que contiene la tiazolidin-diona (21.3 mg, 0.18 mmol) y la 1- (p-tolil ) piperazina (39.3 mg, 0.18 mmol). La mezcla de reacción se sacudió a 80°C por 15.5 h. El LC-MS mostró un pico con la masa deseada a 2.18 min (M+l =456) . El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (20 mL) y lavó con NaHC03 saturado (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04, y concentró bajo presión reducida para proporcionar 85.7 mg de aceite marrón. La purificación por cromatografía instantánea (Si02 10 g, Hexanos/EtOAc 9:1 a 6:4 a 1: 1) proporcionó 11.5 mg (13.9% 2 etapas, 83 mg teórico) de ( Z ) -5- ( ( 6- ( 2-metoxietoxi) -2- (4- (p-tolil ) piperazin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona cruda como un sólido amarillo .

EJEMPLO 73 Síntesis de (Z) -5- ( (6-metoxi-2- (4- (p-tolil) piperazin-l-il) pirimidin-4 -il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona Un vial de fondo redondo de 40 mL se cargó con metanol (120 \i de 200 MeOH en 1 mL de Acetonitrilo, 1 equiv. ) , K2CO3 (67 mg, 1 equiv. ) , 2 , 6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (100 mg, 1 equiv.), y acetonitrilo (2 mL) . La mezcla de reacción se sacudió por 2.5 h a TA pero el LC-MS mostró solamente material de partida. La mezcla de reacción entonces se sacudió por 1 h a 85°C. El LC-MS mostró la formación de una pequeña cantidad de producto deseado (1.51 min, M+l =203) . Se agregó metanol (0.200 mL, 10 equiv.) y la mezcla de reacción se sacudió por 15 h a 85°C. El LC-MS mostró principalmente 1 pico en el UV y MS a 1.53 min' y una cantidad diminuta de bis-metoxipirimidina. El precipitado sólido se filtró y lo filtrado se evaporó para dar 89 mg (91% de rendimiento crudo, teórico 98 mg) de producto crudo deseado. El H NMR mostró una mezcla 11:1 de producto deseado y producto secundario de bis-metoxipirimidina (M+l = 199) . El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional .

Un matraz de fondo redondo de 25 mL se cargó con 2-cloro-6-metoxipirimidin-4-carboxilato de metilo [sadl05-055 crudo] (74 mg, 1 equiv.) bajo argón. Se agregó 1M de DIBAL-H en diclorometano (0.73 mL, 2 equiv.) durante 5 min y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 45 min. Después de 0.5 h, el LC-MS mostró que la reacción se completó. La reacción se apagó a -78°C con metanol (0.5 mL). y después con 10% de NH4C1 (2 mL) . Los solventes se concentraron bajo presión reducida y el residuo se diluyó con 10% de NH4C1 (3 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo de 2-cloro-6-metoxipirimidin-4-carbaldehído como un aceite anaranjado (76 mg, 63 mg teórico, 121%). LC-MS m/z: 205.0: (M+l + MeOH, hemiacetal con metanol) . También se observó algo de alcohol sobre-reducido en lo crudo (2.17 min, M+l = 175). El aldehido crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 2-cloro-6-metoxipirimidin-4-carbaldehido crudo (sadl05-058, 76 mg) se usó en etanol (2 mL) y se agregó a un vial de 10 mL que contiene la tiazolidin-diona (42.8 mg, 0.37 mmol., 1 equiv.) y la 1- (p-tolil) piperazina (70.8 mg, 0.40 mmol, 1.1 equiv.) . La mezcla se sacudió por 45 h a 80°C y por 15 h a 90 °C produciendo un precipitado. El LC-MS de la solución mostró algo de producto a (M+l =412) y algo de intermediario a (M+l=430) . El producto deseado se trituró de la solución y el LC-MS de la solución no reflejó bien la conversión de la reacción. El sólido amarillo se filtró usando una pipeta Pasteur a través de un parche de lana de vidrio y lo sólido se enjuagó con EtOH (4 x 0.5 mL) . El etanol filtrado contiene algo de producto deseado. El sólido se re-disolvió en CH2C12 y el sólido insoluble se filtró. Lo filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 20 mg del producto deseado (Z) -5- ( (6-metoxi-2- (4- (p-tolil ) piperazin-1-i1 ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2, 4-diona (97.3% puro). El sólido insoluole se dividió entre NaHC03 saturado (3 mL) y CH2CI2 (2 x 5 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y concentró bajo presión reducida para proporcionar 13.4 mg adicionales del producto deseado (total 33.4 mg, 150 mg teórico, 22%). LC-MS m/z: 412 (M+l).

EJEMPLO 74 Síntesis de (Z) -5- ( (2- (4- (p-tolil) piperazin-1-il) piridin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona Un vial de fondo redondo de 40 mL se cargó con 2-cloroisonicotinato de metilo (200 mg, 1.17 mmol, 1 equiv. ) y 1- (p-tolil ) piperazina (205 mg, 1.17 mmol, 1 equiv.). Se agregaron tolueno (3 mL) y DMSO (3 mL) seguido por carbonato de potasio (403 mg, 2.9 mmol, 2.5 equiv.). La mezcla se sacudió por 18 h a 100°C. El LC-MS después de 18 h mostró un pico a 1.68 min con la masa deseada (M+l =312) con el material de partida de cloropiridina co-eluyente (M+l =172). La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 10 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y después se concentró bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó en gel de sílice (10 g, Hexanos/EtOAc 9:1 a 1:1) para proporcionar el producto deseado como cristales blancos (27 mg, 67 mg teórico, 40%) .

Un matraz de. fondo redondo de 25 mL se cargó con 2- (4- (p-tolil) piperazin-l-il) isonicotinato de metilo (27 mg, 0.087 mmol, 1 equiv.) y CH2C12 (1 mL) . Se agregó 1M de DIBAL-H en CH2C12 (130 yL, 0.13 mmol, 1.5 equiv.) bajo argón a -78°C durante 2 min. La mezcla de reacción se apagó con MeOH (0.5 mL) a -78 °C. El LC-MS de la mezcla cruda mostró una mezcla 1:1 del alcohol (1.21 min, M+l =284) y el aldehido como un hemiacetal con metanol (1.38 min, M+l +MeOH = 314.3). El aldehido crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin alguna purificación adicional. 2- (4- (p-tolil) piperazin-l-il) isonicotinaldehido crudo [sadl05-080] se disolvió en etanol (1 mL) y se agregó a un vial de 10 mL que contiene la tiazolidin-diona (10.2 mg, 0.087 mmol) y la 1- (p-tolil) piperazina (5.9 mg, 0.087 mmol). La mezcla de reacción se sacudió a 90°C por 19.5 h. El LC-MS mostró un nuevo pico con la masa deseada a 1.78 min (M+l = 381) . La reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (S1O2, 10 g, Hexanos EtOAc 9:1 a 4:6) para proporcionar 10.1 mg (30% durante dos etapas, 33.1 mg teórico) de (Z) -5- ( (2- (4- (p-tolil) piperazin-1-i1 ) piridin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona como un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en EtOH caliente (0.5 mL) . . En enfriamiento precipitó un sólido amarillo, el cual se filtró a través de un parche de lana de vidrio y lavó con 0.25 mL de etanol. El sólido se re-disolvió en CH2CI2 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 1.7 mg del producto del titulo. LC-MS m/z: (M+l = 381) .

EJEMPLO 75 Síntesis de (Z) -5- ( (6- (4- (p-tolil) piperazin-1-il)piridin-2-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona Un vial de fondo redondo de 40 mL se cargó con tiazolidin-2 , 4-diona (300 mg, 2.56 mmol, 1 equiv. ) y 6-bromopicolinaldehído (477 mg, 2.56 mmol, 1 equiv.). Tolueno (5 mL, 0.5 M) , ácido glacial acético (22 L, 0.38 mmol, 0.15 equiv.), y piperidina (25 pL, 0.25 mmol, 0.1 equiv.) se agregaron y el vial se purgó con argón. La mezcla se sacudió por 16 h a 125°C. El sólido resultante se recolectó por filtración y después se lavó con acetona (3 x 5 mL) . El sólido se secó bajo presión reducida para proporcionar (Z)-5- ( (6-bromopiridin-2-il)metilen) tiazolidin-2 , 4-diona (439 mg, 731 mg teórico, 60%) . LC-MS m/z: 286 (M+l) .

Un vial de fondo redondo de 8 mL se cargó con l-(p-tolil ) piperazina (56 mg, 0.318 mmol, 1 equiv.) y DMSO (1 mL, 0.3 M) , DiPEA (105 yiL, 0.636 mmol, 2 equiv.), (Z)-5-((6-bromopiridin-2-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona (91 mg, 0.318 mmol, 1 equiv.), y el vial se purgó con argón. La mezcla se sacudió por 48 h a 110°C. La mezcla de reacción entonces se dividió entre CH2C12 (10 mL) y NaCl sat . (20 mL) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2CI2 (2 x 15 mL) y la capa orgánica combinada se secó sobre xxx y concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo anaranjado. El residuo anaranjado se trituró con éter (3 x 15 mL) para proporcionar (Z) -5- (.(6- (4- (p-tolil) piperazin-l-il ) piridin-2-il)metilen) tiazolidin-2, -diona como un sólido anaranjado (65 mg, 122 mg teórico, 53%) . LC-MS m/z: 382 (M+l) .

EJEMPLO 76 (Z ) -5- ( ( 6- (metil (phenetil) amino) piridin-2-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona: Un vial de fondo redondo de 8 mL se cargó con N-metil-2-feniletanamina (43 mg, 0.318 mmol, 1 equiv.) y DMSO (1 mL, 0.3 M) , DiPEA (105 µL, 0.636 mmol, 2 equiv.), (Z)-5-( (6-bromopiridin-2-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona (91 mg, 0.318 mmol, 1 equiv.), y el vial se purgó con argón. La mezcla se sacudió por 48 h a 110°C. La mezcla de reacción entonces se dividió entre CH2CI2 (10. mL) y NaCl sat. (20 mL) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2CI2 (2 x 15 mL) y la capa orgánica combinada se secó sobre xxx y concentró bajo presión reducida para proporcionar un residuo anaranjado. El residuo anaranjado se trituró con éter (3 x 15 mL) para proporcionar (Z) -5- ( (6- (metil (fenetil) amino) piridin-2-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona como una película anaranjada (2.6 mg, 175 mg teórico, 5%). LC-MS m/z: 340 (M+l) .

EJEMPLO 77 Procedimiento General 1 para la Preparación álogos Amino 2 , 6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (200 mg, 0.966 mmol) en 2 mL de THF se trató con DIPEA (185 \i , 1.06 mmol) y la reacción entonces se enfrió a 0°C. Una solución de la amina apropiada (1 equiv., 0.966 mmol) en 2 mL de THF entonces se agregó lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se sacudió por 2 h y después se concentró bajo presión reducida para proporcionar un producto crudo ligeramente amarillo, el cual se usó sin alguna purificación adicional.

El producto crudo ligeramente amarillo (1 equiv.) se trató con DCM (2 mL) . La mezcla de reacción entonces se enfrió a -70°C y trató por goteo con 1 M de DIBALH (180 ]iL, 1.1 equiv.) y agitó por 2 h. Otros 100 \i de DIBALH se agregaron por goteo y agitaron por una 3h adicionales. Se agregó entonces MeOH (1 mL) para apagar la reacción. La mezcla de reacción entonces se dejó calentar a temperatura ambiente y dividió entre agua (5 mL) y DCM (5 mL) . La capa de DCM se recolectó y concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea usandd 50%-80% de EtOAc/Hexanos proporcionó el aldehido deseado.

El aldehido se trató con tiazolidin-2 , -diona (1 equiv. ) y 1- (p-tolil ) piperazina (1.1 equiv.) en 2 mL de EtOH . La mezcla de reacción entonces se calentó a 85°C por 16 h y después se calentó adicionalmente a 95°C por 24 h. La mezcla de reacción después se concentró y purificó por cromatografía Biotage usando 1:1 hexanos EtOAc para proporcionar los análogos amino finales.

EJEMPLO 78 (Z) -5- ( (6- (metil (fenetil) amino) -2- (4- (p-tolil ) piperazin-1-i1 ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el Procedimiento General 1 para la Preparación de Análogos Amino y N-metil-2-feniletanamina (4.2 mg, 90 mg teórico, 5%, 3 etapas). LC-MS m/z: 515 (M+l).

EJEMPLO 79 (Z) -5- ( (6- (bencil (metil) amino) -2- (4- (p-tolil) piperazin-1-i1) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2, 4 diona se preparó usando el Procedimiento General 1 para Preparación de Análogos Amino y N-metilbencilamina (5.1 85 mg teórico, 6%, 3 etapas). LC-MS m/z: 501 (M+l).

EJEMPLO 80 (Z) -5- ( (6- ( (2-metoxietil) (metil) amino) -2- (4- (p-tolil ) piperazin-1-i1 ) pirimidin-4-il ) metilen)" tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N-metil-l-fenilmetanamina (34 mg, 142 mg teórico, 23.9%, 3 etapas). LC-MS m/z 501: (M+l).

EJEMPLO 81 Procedimiento General 2 para la Preparación Análogos Amino 2, 6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (200 mg, 0.966 mmol) en 2mL de THF se trató con DIPEA (185 µ?,, 1.06 mmol) y después se enfrió a 0°C. Una solución de la amina apropiada (1 equiv., 0.966 mmol) en 2 mL de THF se agregó entonces, lentamente. La mezcla de reacción se sacudió por 2 h y concentró bajo presión reducida para proporcionar un producto crudo ligeramente amarillo, el cual se usó sin alguna purificación adicional.

El material crudo se trató con 2 mL de EtOH, DIPEA (1.1 equiv.), y 1- (p-tolil ) piperazina (1 equiv.). La mezcla de reacción entonces se calentó a 90 °C por 2 d. El LCMS mostró el producto deseado junto con la versión EtO del éster. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida y purificó usando un Biotage con 10-100% de EtOAc/Hexanos para proporcionar el intermediario de di-aminoéster deseado.

El intermediario de di-aminoéster se trató con DCM (2 mL) y enfrió a -10°C. DIBALH (3 equiv.) se agregó por goteo y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó por 1 h. Se agregó metanol (1 mL) para apagar la reacción y después se dejó agitar por 30 min. La mezcla de reacción entonces se dividió entre DCM (10 mL) y H20 (10 mL) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con DCM (2 x 10 mL) y la capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó en gel de sílice usando 5-10% de MeOH/DCM para proporcionar el alcohol deseado.

El alcohol (1 equiv.) se trató con 2 mL de DCM y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y trató con 1.4 mL de 15% de reactivo Dess-Martin en DCM. La mezcla de reacción se agitó por 1 h y trató con una porción adicional de reactivo » Dess Martin (1.1 equiv.) a 0°C, y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitó por 1 h. La mezcla de reacción después se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea usando 5-10% de MeOH/DCM para proporcionar el aldehido deseado .

El aldehido se trató con tiazolidin-2 , -diona (1 equiv.), piperidina (0.8 equiv. ) , y 2 mL de EtOH. La mezcla de reacción entonces se calentó a 85°C por 16 h y después se concentró bajo presión reducida. El residuo entonces se trituró con DCM (2 mL) , MeOH (2 mL) , y EtOAc (2 mL) para proporcionar los análogos amino finales.

EJEMPLO 82 (Z) -5- ( (6- (metil (2- (piridin-2-il) etil) amino) -2- (4-(p-tolil) piperazin-l-il) pirimidin-4-i1 ) metilen) tiazolidin-2,4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N-metil-2- (piridin-2-il ) etanamina (12.7 mg, 160 mg teórico, 1.7%, 5 etapas). LC-MS m/z: 516 (M+l) .

EJEMPLO 83 (Z) -5- ( (6- ( (2-metoxietil) (metil) amino) -2- (4- (p-tolil) piperazin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-metoxi-N-metiletanamina (34 mg, 680 mg teórico, 5%, 5 etapas). LC-MS m/z: 469 (M+l) .

EJEMPLO 84 (Z) -2- (2, 4-dioxo-5- ( (2- (4- (p-tolil) piperazin-1-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-3-il) acetamida A 10 mg de (Z) -5- ( (2- ( 4- (p-tolil ) piperazin-1-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se agregó 4 mg de 2-bromoacetamida, 4 mg de carbonato de potasio, y 0.5 mL de DMF. La mezcla de reacción se calentó a 55°C por 4 h, concentró bajo presión reducida, y purificó usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua usando ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) para proporcionar (Z) -2- (2, 4-dioxo-5- ( (2- (4- (p-tolil) piperazin-1-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-3-il) acetamida (4 mg, 11.5 mg teórico, 35%). LC-MS m/z: 439 (M+l).

EJEMPLO 85 Procedimiento de desplazamiento general: vial de fondo redondo de 2 drams se cargó con (Z)-5-((2-(metilsulfonil) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona (25 mg, 0.0877 mmol) preparado de conformidad con el procedimiento general, DMSO (1 mL, 0.08 M) , diisopropiletilamina (50 µ?., 0.288 mmol, 3.2 equiv.), y la amina apropiada (0.0877 mmol, 1.0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 110°C y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4).

EJEMPLO 86 (Z) -5- ( (2- (4- (3- (piridin-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5- 1) piperidin-l-il) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 5- (piperidin-4-il) -3- (piridin-4-il ) -1, 2, 4-oxadiazol (6 mg, 45.8 mg teórico, 13%). LC-MS m/z 436.4 (M+l).

EJEMPLO 87 (Z) -5- ( (2- (butil (metil) amino) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N-metilbutan-1-amina (12.5 mg, 30.7 mg teórico, 40.7%). LC-MS m/z 293.3 (M+l) .

EJEMPLO 88 (Z) -5- ( (2- (isoquinolin-2 (1H) -il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando e procedimiento de desplazamiento general 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina (2 mg, 35 mg teórico, 5.7%). LC-MS m/ 337.1 (M+l).

EJEMPLO 89 (Z) -5- ( (2- (metil (piridin-4-il ) amino) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N-metilpiridin-4 amina (11.7 mg, 32.9 mg teórico, 35.5%). LC-MS m/z 314. (M†l) .

EJEMPLO 90 (Z) -5- ( (2- (7-amino-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina (12.8 mg, 37.2 mg teórico, 34.4%). LC-MS m/z 354.3 (M+l) .

EJEMPLO 91 (Z) -5- ( (2- (3, 4-dihidro-lH-pirido [4, 3-b] indol-2 (5H) -il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 2,3,4,5-tetrahidro-lH-pirido [4 , 3-b] indol (4.2 mg, 39.7 mg 'teórico, 10.6%). LC-MS m/z 378.4 (M+l).

EJEMPLO 92 (Z) -5- ( (2- ( ( (l-metilpiperidin-4-il)metil) amino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1- (metilpiperidin-4-il)metanamina (7.4 mg, 29.2 mg teórico, 25.3%). LC- S m/z 334.1 (M+l).

EJEMPLO 93 (Z)-5-( (2- (4- (2- (dimetilamino) etil) piperidin-1-il ) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N,N-dimetil-2- (piperidin-4-il) etanamina (20.6 mg, 38.0 mg teórico, 54.2%). LC-MS m/z 362.2 (M+l).

EJEMPLO 94 (Z) -5- ( (2- (4-(lH-indol-3-il)piperidin-l-il ) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3- (piperidin-4-il) -lH-indol (7.2 mg, 42.6 mg teórico, 16.8%). LC-MS m/z 406.1 (M+l) .

EJEMPLO 95 (Z) -5- ( (2- (4- (lH-indol-3-il)piperidin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N,N-dimetil-1- (piperidin-4-il)metanamina (23.1 mg, 36.5 mg teórico, 63.2%). LC-MS m/z 348.1 (M+l).

EJEMPLO 96 (Z) -5- ( (2- (3-fluoropiperidin-l-il) pirimidin-4 -il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-fluoropiperidina (7.7 mg, 32.4 mg teórico, 23.7%). LC-MS m/z 309.1 (M+l).

EJEMPLO 97 (Z) -5- ( (2- (4-methilpiperidin-l-il) pirimidin-4- 1) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando procedimiento de desplazamiento general y 4-metilpiperidina (16.4 mg, 32 mg teórico, 51.2%). LC-MS m/z 305.1 ( +l).

EJEMPLO 98 (Z)-5-((2-(4- (hidroximetil) piperidin-1-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el .procedimiento de desplazamiento general y piperidin-4-ilmetanol (17.8 mg, 33.7 mg teórico, 52.8%). LC-MS m/z 321.1 (M+l) .

EJEMPLO 99 (Z) -S- ( (2- (3, 5-dimetilpiperidin-l-il ) pirimidin- -il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3,5-dimetilpiperidina (1.3 mg, 33.5 mg teórico, 3.9%). LC-MS m/z 319.1 (M+l).

EJEMPLO 100 U T í T NH (Z) -5- ( (2- (8-metil-2, 8-diazaespiro [5.5] undecan-2-il)pirimidin-4-il)metilen) tiazo) idin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-metil-2 , 8-diazaespiro [ 5.5 ] undecano (23.5 mg, 39.3 mg teórico, 59.8%). LC- S m/z 374.2 (M+l) .

EJEMPLO 101 (Z)-5-((2-(3- (piperidin-l-ilmetil) piperidin-l-il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(piperidin-3-ilmetil)pipe'ridina (21.8 mg, 40.7 mg teórico, 53.5%). LC-MS m/z 388.5 (M+l).

EJEMPLO 102 (Z) -5- ( (2- (2- (2-hidroxietil)piperidin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-(piperidin-2-il) etanol (10.1 mg, 35.2 mg teórico, 28.7%). LC-MS m/z 335.1 (M+l) .

EJEMPLO 103 (Z) -5- ( (2- (3- (lH-pirazol-l-il) azetidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(azetidin-3-il) -lH-pirazol (24.3 mg, 34.5 mg teórico, 70.4%). LC-MS m/z 329.1 (M+l) .

EJEMPLO 104 (Z)-5-( (2- ( 3- ( (dimetilamino) metil ) piperidin-1-il ) irimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N,N-dimetil-1- (piperidin-3-il ) metanamina (23.4 mg, 36.5 mg teórico, 64.1%). LC-MS m/z 348.4 (M+l).

EJEMPLO 105 (Z) -5- ( (2- (8-bencil-2, 8-diazaespiro [5.5] undecan-2- 1) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-bencil- 2, 8-diazaespiro [5.5] undecano (15.3 mg, 47.3 mg teórico, 32.4%). LC- S m/z 450.5 (M+l) .

EJEMPLO 106 (Z) -5- ( (2- (4- (2-hidroxietil) piperidin-1-il ) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-(piperidin-4-il ) etanol (18.1 mg, 47.2 mg teórico, 38.4%). LC-MS m/z 335.1 (M+l) .

EJEMPLO 107 (Z)-5-((2-(4-(2- (piperidin-l-il) etil) piperazin-1-il ) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y l-(2-(piperidin-l-il) etil) piperazina (36.6 mg, 66.3 mg teórico, 55.2%). LC-MS m/z 403.2 (M+l).

EJEMPLO 108 (Z) -5- ( (2- (2-metilpiperidin-l-il) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-metilpiperidina (2.5 mg, 32 mg teórico, 7.8%). LC-MS m/z 305.1 (M+l) .

EJEMPLO 109 (Z) -5- ( (2- (4-hidroxipiperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando procedimiento de desplazamiento general y piperidin-(19.9 mg, 33.7 mg teórico, 52.8%). LC-MS m/z 321.1 (M+l).

EJEMPLO 110 ( Z ) -5- ( (2- (4-fluoropiperidin-l-il ) pirimidin-4 -il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 4-fluoropiperidina (12 mg, 32.4 mg teórico, 37%). LC-MS m/z 309.1 (M+l).

EJEMPLO 111 (Z) -5- ( (2- (3- (pirrolidin-l-ilmetil) piperidin-1-il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-(pirrolidin-l-ilmetil) piperidina (4.3 mg, 39.3 mg teórico, 11%). LC-MS m/z 374.5 (M+l).

EJEMPLO 112 (Z)-5-( (2-( (2-(dimetilamino) etil) (metil ) amino) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N1,N1,N2-trimetiletan-1 , 2-diamina (5.6 mg, 32.3 mg teórico, 17.3%). LC-MS m/z 308.4 (M+l).

EJEMPLO 113 (S,Z)-5-( (2-( ( l-hidroxibutan-2-il) amino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y amina (6.6 mg, 30.9 mg teórico, 21.3%). LC-MS m/z 295.1 (M+l) .

EJEMPLO 114 (Z) -5- ( (2- (3- (hidroximetil) piperidin-1- il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y (S)-2- aminobutan-l-ol (13.5 mg, 33.7 mg teórico, 40.1%). LC-MS m/z 321.1 (M+l).

EJEMPLO 115 (Z ) -5- ( (2- (4, -bis (hidroximetil) piperidin-1- il)pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y piperidin-4 , 4-diildimetanol (10 mg, 36.8 mg teórico, 27.1%). LC-MS m/z 351.1 (M+l).

EJEMPLO 116 (Z) -5- ( (2- (3-hidroxipiperidin-l-il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y piperidin-3-ol (6.3 mg, 32.2 mg teórico, 19.6%). LC-MS m/z 307.1 (M+l) .

EJEMPLO 117 (Z) -5- ( (2- (3-metilpiperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiénto general y 3-metilpiperidina (10.3 mg, 32 mg teórico, 32.2%). LC-MS m/z 305.1 (M+l).

EJEMPLO 118 (S, Z) -5- ( (2- (metil (l-metilpiperidin-3-il ) amino) pirimidin-4 -i1) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y (S) -N, l-dimetilpiperidin-3-amina (11.2 mg, 58.4 mg teórico, 19.2%). LC-MS m/z 334.1 (M+l).

EJEMPLO 119 (Z) -5- ( (2- (ciclohexil (metil) amino) pirimidin-4-il).metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N-metilciclohexanamina (3.4 mg, 33.5 mg teórico, 10.2%). LC-MS m/z 319.1 (M+l) .

EJEMPLO 120 (Z) -5- ( (2- (5-amino-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-amina (8.2 mg, 37.2 mg teórico, 22%). LC-MS m/z 354.1 (M+l) .

EJEMPLO 121 (Z) -5- ( (2- (ciclohexilamino) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y ciclohexanamina (3.6 mg, 32 teórico, 11.2%). LC-MS m/z 305.1 (M+l).

EJEMPLO 122 (Z) -1- (4- ( (2, -dioxotiazolidin-5-iliden) metil ) pirimidin-2-il ) piperidin-4-carboxamida se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y piperidin-4-carboxamida (16.7 mg, 35.1 mg teórico, 47.6%). LC-MS m/z 334.1 (M+l) .

EJEMPLO 123 (Z)-5-((2-((4- (m-tolilamino) -5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-6-il ) amino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N4- (m-tolil ) -5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinazolin-4 , 6-diamina (5.2 mg, 48.3 mg teórico, 10.8%). LC-MS m/z 460.5 (M+ I).

EJEMPLO 124 (Z) -5- ( (2- (4-oxo-l-fenil-l, 3,8-triazaespiro [4.5] decan-8-il) pirimidin-4- il)metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-fenil-l, 3, 8- triazaespiro [4.5] decan-4-ona (12.4 mg, 38.2 mg teórico, 32.4%). LC-MS m/z 437.1 (M+l).

EJEMPLO 125 (Z) -5- ( (2- (3- (3-etil-l,2, 4-oxadiazol-5- il) piperidin-l-il) pirimidin-4 -il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-etil-5- (piperidin-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol (11.9 mg, 33.9 mg teórico, 35.1%). LC-MS m/z 387.1 (M+l).

EJEMPLO 126 (Z)-5-((2-(4- (4, 6-diamino-l, 3, 5-triazin-2- il) piperidin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 6- (piperidin-4-il) -1, 3, 5-triazin-2, 4-diamina (13.0 mg, 35.0 mg teórico, 37.1%). LC-MS m/z 400.1 (M+l).

EJEMPLO 127 (Z) -5- ( (2- (3- ( (??-benzo [d] imidazol-2-il)metil) piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2,4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 2- (piperidin-3-ilmetil) -1H-benzo [d] imidazol (29.3 mg, 44.2 mg teórico, 66.3%). LC-MS m/z 421.5 (M+l) .

EJEMPLO 128 (Z) -5- ( (2- (3- (4-metil-lH-benzo [d] imidazol-2-il) piperidin-l-il) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 4-metil-2- (piperidin-3-il) -??-benzo [d] imidazol (18.9 mg, 44.2 mg teórico, 42.7%). LC-MS m/z 421.5 (M+l).

EJEMPLO 129 . (Z) -5- ((2-(4-(6,7,8, 9-tetrahidro-5H-[1,2,4] triazolo [4 , 3-alazepin-3-il ) piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando procedimiento de desplazamiento general y 3- (piperidin-4-6,7,8, 9-tetrahidro-5H- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] azepina (16.2 44.7 mg teórico, 36.2%). LC-MS m/z 426.5 (M+l).

EJEMPLO 130 (Z) -5- ( (2- ( ( (l-etil-lH-pirazol-5-il) metil) (metil) amino) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1- ( l-etil-lH-pirazol-5-il) -N-metilmetanamina (7.2 mg, 36.2 mg teórico, 20%). LC-MS m/z 345.1 (M+l).

EJEMPLO 131 (Z) -5- ( (2- (3- (6-hidroxi-2-metilpirimidin-4-il)piperidin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-metil-6- (piperidin-3-il) pirimidin-4-ol (16.8 mg, 41.9 mg teórico, 40.1%). LC-MS m/z 399.1 (M+l).

EJEMPLO 132 (Z) -5- ( (2- (3-( [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] piridin-3-il) piperidin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3- (piperidin-3-il) - [1, 2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-a] piridina (11 mg, 42.8 mg teórico, 25.7%). LC-MS m/z 408.5 (M+l) .

EJEMPLO 133 (Z) -5- ( (2- (4-aminó-3, -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-amina (1.4 mg, 37.2 mg teórico, 3.8%). LC-MS m/z 354.1 (M+l).

EJEMPLO 134 (Z) -5- ( (2- (4- (lH-tetrazol-5-il)piperidin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 4-(lH-tetrazol-5-y piperidina (4 mg, 37.7 mg teórico, 10.6%). LC-MS m/z 359.1 (M+l) .

EJEMPLO 135 (Z) -5- ( (2- (metil (tiofen-3-ilmetil ) amino) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y N-metil-1- (tiofen-3-il ) metanamina (7.5 mg, 35 mg teórico, 21.5%) . LC-MS m/z 333.0 (M+l).

EJEMPLO 136 (Z) -5- ( (2-(2, 4-dioxo-l, 3, 8-triazaespiro [4.5] decan-8-il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1,3,8-triazaespiro [4.5] decan-2, 4-diona (15.2 mg, 39.4 mg teórico, 38.6%). LC-MS m/z 375.1 (M+l)'.

EJEMPLO 137 (Z) -5- ( (2- ( ( (lH-benzo[d] imidazol-2-il) metil) (metil) amino) pirimidin- -il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1- (??-benzo [d] imidazol-2-il) -N-metilmetanamina (6.6 mg, 38.5 mg teórico, 17%). LC-MS m/z 367.1 ( +l).

EJEMPLO 138 ( Z ) -5- ( (2- ( (3-aminobencil ) (metil ) amino) pirimidin-4 -il)metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3- ( (metilamino) metil) anilina (19.7 mg, 35.9 mg teórico, 54.9%). LC-MS m/z 342.1 (M+l) .

EJEMPLO 139 (Z) -5- ( (2- ( (2- (lH-indol-3-il) etil) (metil) amino) pirimidin- -i1) metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 2- (lH-indol-3-il) -N-metiletanaraina (8.3 mg, 39.9 mg teórico, 20.8%). LC-MS m/z 380.4 (M+l) .

EJEMPLO 140 (Z)-5-((2-( (1,2,3, 4-tetrahidroquinolin-3-il) amino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-3-amina (5 mg, 37.2 mg teórico, 13.5%). LC-MS m/z 354.1 (M+l).

EJEMPLO 141 Desplazamiento/Desprotección de Diaminas mono-Boc (R, Z) -5- ( (2- (metil (piperidin-3-il ) amino) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-(metilamino) piperidin-l-carboxilato de (R) -tere-butilo . La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (3.1 mg, 55.9 mg teórico, 5.5%). LC- S m/z 320.1 (M+l) .

EJEMPLO 143 (S, Z) -5- ( (2- (metil (piperidin-3-il ) amino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-(metilamino) piperidin-l-carboxilato de (S) -tere-butilo. La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (3.2 mg, 55.9 mg teórico, 5.7%). LC-MS m/z 320.1 (M+l).

EJEMPLO 144 (S,Z)-5-((2- (piperidin-3-ilamino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-aminopiperidin-l-carboxilato de (R) -tere-butilo . La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 µL de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (6.9 mg, 32.1 mg teórico, 21.5%). LC-MS m/z 306.1 (M+l) .

EJEMPLO 145 (R, Z) -5- ( (2- (piperidin-3-ilamino) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-aminopiperidin-l-carboxilato de (S) -tere-butilo. La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 )iL de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (3.8 mg, 32.1 mg teórico, 11.8%). LC-MS m/z 306.1 ( +l) .

EJEMPLO 146 (Z) -5- ( (2- ( (piperidin-2-ilmetil) amino) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-(aminometil ) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo. La amina protegida cruda entonces se° trató con 2 mL de DCE y 500 de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (10.7 mg, 45.6 mg teórico, 23.5%). LC-MS m/z 320.1 (M+l) .

EJEMPLO 147 (Z) -5- ( (2- ( (piperidin-4-ilmetil) araino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 4- ( aminometil) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo. La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (5.3 mg, 33.5 mg teórico, 15.8%). LC-MS m/z 320.1 (M+l) .

EJEMPLO 148 (R, Z) -5- ( (2- ( (piperidin-3-ilmetil) amino) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general - y 3-(aminometil) piperidin-l-carboxilato de ( S) -tere-butilo . La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCÉ y 500 de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (7.3 mg, 33.5 mg teórico, 21.8%). LC-MS m/z 320.1 (M+l) .

EJEMPLO 149 (Z) -5- ( (2- (metil (piperidin-3-ilmetil) amino) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3- ( (metilamino) metil) piperidin-l-carboxilato de terc^butilo. La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos, crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (21.6 mg, 35 mg teórico, 61.7%). LC- S m/z 334.1 (M+l) .

EJEMPLO 150 (Z)-5-((2-(3-( (metílamino) metil) piperidin-1-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y metil (piperidin-3-ilmetil) carbamato de tere-butilo. La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 µL de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (17.9 mg, 35 mg teórico, 51.1%). LC-MS m/z 334.1 (M+l) .

EJEMPLO 151 (Z) -5- ( (2- (metil (piperidin-4-ilmetil) amino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 4- ( (metilamino)metil) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo. La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (6.5 mg, 35 mg teórico, 18.6%). LC-MS m/z 334.1 (M+l) .

EJEMPLO 152 (S, Z) -5- ( (2- ( (piperidin-3-ilmetil) amino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-( (metilamino)metil) piperidin-l-carboxilato de (R) -tere-butilo. La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 pL de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (11.2 mg, 33.5 mg teórico, 33.4%). LC-MS m/z 320.1 (M+l) .

EJEMPLO 153 (Z) -5- ( (2- ( (2-aminoetil) amino) pirimidin-4- il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y (2- aminoetil) carbamato de tere-butilo. La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente dé acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (10.7 mg, 27.9 mg teórico, 38.4%). LC-MS m/z 266.1 (M+l).

EJEMPLO 154 (Z) -5- ( (2- (3- (metilainino) piperidin-l-il) pirimidin- 4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y metil (piperidin-3-il) carbamato de tere-butilo. La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (26.9 mg, 33.5 mg teórico, 80%). LC-MS m/z 320.1 (M+l).

EJEMPLO 155 (Z) -5- ( (2- (octahidro-1, 5-naftiridin-1 (2H) -il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y octahidro-1, 5-naftiridin-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo. La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 µL de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (7.2 mg, 36.3 mg teórico, 19.8%). LC-MS m/z 346.1 (M+i) .

EJEMPLO 156 (Z) -5- ( (2- ( (3-aminobencil) amino) pirimidin-4-il)raetilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y (3-(aminometil) fenil) carbamato de tere-butilo. La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (6.5 mg, 28.7 mg teórico, 22.7%). LC-MS m/z 328.1 (M+l) .

EJEMPLO 157 (Z) -5- ( (2- ( (5-fenilpiperidin-3-il) amino) pirimidin- . 4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-amino-5-fenilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo. La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (5.6 mg, 33.4 mg teórico, 16.8%). LC- S m/z 382.1 (M+l) .

EJEMPLO 158 (Z) -5- ( (2- ( amino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-amino-4-fenilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo. La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 µL de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (5.7 mg, 33.4 mg teórico, 17.1%). LC-MS m/z 382.1 (M+l) .

EJEMP LO 159 (Z) -5- ( (2- ( (3- (aminometil ) bencil ) amino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2 , -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-(aminometil ) bencilcarbamato de tere-butilo. La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un . modificador . Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (16.6 mg, 35.8 mg teórico, 46.3%). LC-MS m/z 342.1 (M+l) .

EJEMPLO 160 (Z) -5- ( (2- (octahidro-1, 5-naftiridin-1 (2H) -il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y ácido 3-( (terc-butoxicarbonil) amino) -3- (piperidin-4-il) propanoico . La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 L de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (24.6 mg, 11.8 mg teórico, 208%). LC-MS m/z 378.4 ( +l) .

EJEMPLO 161 (S,Z)-5-( (2- (3-aminopiperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y piperidin-3-ilcarbamato de ( S ) -tere-butilo . La amina protegida cruda entonces se trató con 2 mL de DCE y 500 µL de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (46.8 mg, 30.2 mg teórico, 155%). LC-MS m/z 306.1 (M+l) .

EJEMPLO 162 (R, Z) -5- ( (2- (3-aminopiperidin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el procedimiento de desplazamiento general y piperidin-3-ilcarbamato de (R) -tere-butilo . La amina protegida cruda entonces se trató con- 2 mL de DCE y 500 de TFA y sacudió por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y los residuos crudos se purificaron usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) (44.2 mg, 30.2 mg teórico, 146%). LC-MS m/z 306.1 (M+l).

EJEMPLO 163 (Z) -5- ( (6- (metil (piperidin-3-il) amino) -2- (piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó . usando el Procedimiento General 2 para la Preparación de Análogos Amino (Ejemplo 81) usando 3- (metilamino) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo y piperidina (11.4 mg, 54.0 mg teórico, 21.1%). LC- S m/z 403.2 (M+l) .

EJEMPLO 164 (Z) -5- ( (2- (metil (piperidin-3-il) amino) -6-(piperidin-l-il ) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General 2 para la Preparación de Análogos Amino (Ejemplo 81) usando piperidina y 3- (metilamino) piperidin-l-carboxilato de tere-butilo (10.5 mg, 26.3 mg teórico, 41.9%). LC-MS m/z 403.2 (M+.l).

EJEMPLO 165 (Z) -5- ( (2, 6-di (piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General 2 para la Preparación de Análogos Amino (Ejemplo 81) usando piperidina (14.0 mg, 233 mg teórico, 6%). LC-MS m/z 374.2 (M+l) .

EJEMPLO 166 (Z)-5-((2-(4- (aminometil) iperidin-l-il) -6-( trifluorometil) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó como sigue. 4-Metil-2- (metiltio) -6- (trifluorometil) pirimidina Un vial de fondo redondo de 30 mL se cargó con 1, 1, 1-trifluoropentan-2, -diona (2.00 g, 13.0 mmol, 1 equiv. ) , etanol (15 mL, 0.8 M) , sal de ácido hemisulfúrico de tiometilisourea (1.807 g, 6.5 mmol, 1 equiv.) y la mezcla de reacción se sacudió a 80°C por 3h. El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2CI2 (25 mL) y aHC03 saturado (25 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, y concentró bajo presión reducida para proporcionar la pirimidina deseada cruda como un sólido ligeramente anaranjado. La purificación usando el Biotage (Si02, cartucho de 25 g, Hexanos EtOAc 95:5 a 75:25) proporcionó 1.66 g del producto deseado puro (2.70 g teórico, 61.4%). LC-MS m/z 209 (M+l) .

(Z) -5- ( (2- (Metiltio) -6- (trifluorometil) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona Un vial de fondo redondo de 30 mL se cargó con 4-metil-2- (metiltio) -6- (trifluorometil) pirimidina (0.500 g, 2.4 mmol, 1 equiv.), etanol (5 mL, 0.48 M) , dióxido de selenio (0.293 mg, 2.6 mmol, 1.1 equiv.), y la mezcla de reacción se sacudió a 90°C por 40 h y después a TA por 14 d. La mezcla de reacción cruda entonces se trató con tiazolidin-2 , 4-diona (0.281 g, 2.4 mmol, 1 equiv.), trietilamina (1.0 mL, 7.20 mmol, 3 equiv.) y la mezcla de reacción se sacudió por 16 h a 80°C. El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc (30 mL) y NaHC03 saturado (25 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, y concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando el Biotage (Si02, cartucho de 10 g, CH2C12 MeOH 99:1 a 9:1) que proporcionó 270 mg de producto parcialmente purificado' que se repurificó usando el Biotage (Si02, cartucho de 10 g, Hexanos/EtOAc 90:10 a 0:1 después CH2Cl2/ eOH 99:1 a 9:1) proporcionando 212 mg de sólido amarillo que todavía no se usó completamente puro sino se uso directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

(Z) -5- ( (2- (Metilsulfonil) -6-(trifluorometil) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona Un vial de fondo redondo de 8 mL se cargó con el sulfuro de pirimidina (212 mg, 0.66 mmol, 1 equiv. ) , CH2CI2 (3 mL, 0.22 M) , m-CPBA 50% en peso (0.683 g, 1.98 mmol, 3 equiv. ) se agregó durante un periodo de 1 min a TA. Después de 3.5 h, se agregó un adicional de 3 equivalentes de m-CPBA 50% en peso (0.683 g, 1.98 mmol, 3 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. El sólido blanco resultante se filtró y lavó con CH2CI2 y después con Et2Ü para proporcionar 67 mg de un sólido blancuzco (233 mg teórico, 28.7%), el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS m/z 354 (M+l) . ( (1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil) -6-(trifluorometil) pirimidin-2-il ) piperidin-4-il)metil) carbamato de (Z) -tere-butilo Un vial de fondo redondo de 8 mL se cargó con la 2-sulfona pirimidina (67 mg, 0.19 mmol, 1 equiv. ) , DMSO (1 mL, 0.19M), (piperidin-4-ilmetil) carbamato de tere-butilo (40.6 mg, 0.19 mmol, 1 equiv.), DIPEA (66 pL, 0.38 mmol, 2 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó por 1 h a TA y después a 50°C por 3h. La reacción se purificó directamente usando HPLC de fase inversa (2 inyecciones de 500 i , método de 12 min, gradiente metanol/agua con 0.4% TFA) para proporcionar el producto deseado (15.3 mg, 92.7 mg teórico, 16.5%) .

(Z) -5- ( (2- (4- (aminornetil) piperidin-l-il) -6- ( trilluorometil ) pirimidin- -il ) metilen ) tiazolidin-2, -diona Un vial de fondo redondo de 8 mL se cargó con la CF3-pirimidina (15.3 mg, 0.031 mmol, 1 equiv.), CH2CI2 (1 mL, 0.03 M) , TFA (0.5 mL, 6.5 mmol, 208 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó por 1 h a TA. El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se secó bajo alto vacio. El residuo se lavó con éter (2 x 2 mL) y el sólido amarillo se secó bajo alto vacio durante la noche para proporcionar (13.4 mg, 15.8 mg teórico, 85%) . LC-MS m/z 388.1 (M+l) .

EJEMPLO 167 (Z)-5-((2-(4- (aminometil) piperidin-l-il) -6-metoxipirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó como sigue. 2-cloro-6-metoxipirimidin-4-carboxilato de metilo Un vial de fondo redondo de 30 mL se cargó con 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (0.6 g, 2.9 mmol, 1 equiv.), metanol (6 mL, 0.97 M) , K2C03 (0.401 g, 2.9 mmol, 1 equiv. ) , y la mezcla de reacción se sacudió a 65°C por 1.5h. El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc (25 mL) y H20 (25 mL) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, y concentró bajo presión reducida para proporcionar la cloropirimidina cruda (441 mg, 588 mg teórico, 75%), la cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 2- (4- ( ( (terc-butoxicarbonil) amino)metil) piperidin-1-il) -6-metoxipirimidin-4-carboxilato de metilo Un vial de fondo redondo de 8 mL se cargó con la 2-cloropirimidina (150 mg, 0.74 mmol, 1.5 equiv.), metanol (1.5. mL, 0.49 M) , (piperidin-4-ilmetil ) carbamato de tere-butilo (159 mg, 0.49 mmol, 1 equiv.), DIPEA (258 uL, 0.99 mmol, 2 equiv.), y la mezcla de reacción se sacudió a 65°C por 3 h. El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre EtOAc (25 mL) y NaHC03 saturado (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre N 2S04, y secó bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. La purificación usando el Biotage (Si02, cartucho de 10 g, Hexanos/EtOAc 95:5 a 40:60) proporcionó el intermediario de pirimidina deseado como un sólido blanco (219 mg, 281 mg teórico, 78%). ( (1- (4-formil-6-metoxipirimidin-2-il) piperidin-4-il ) metil) carbamato de terc-butilo Un matraz de fondo redondo de 2 cuellos de 50 mL se cargó con el intermediario de éster metílico (150 mg, 0.39 mmol, 1 equiv.), CH2C12 (2 mL, 0.195 M) , y después DIBAL-H 1 M en CH2CI2 (0.59 mL, 0.59 mmol, 1.5 equiv.) se agregó durante un periodo de 4 minutos a -78 °C. La reacción entonces se agitó por 1.5 h a -78°C y por 1.5 h entre -78°C y TA. El LC-MS mostró principalmente material de partida de manera que la mezcla de reacción se re-enfrió a -78°C y se agregó DIBAL-H (0.8 mL, 0.8 mmol, 2 equiv.). El LC-MS mostró principalmente material de partida. La mezcla de reacción se almacenó a -20°C por 3 d. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y trató con 1M de DIBAL-H en hexanos (0.59 mL, 0.59 mmol, 1 equiv.) durante un periodo de 5 min, el cual produce un precipitado blanco. Después de 2.5 h, otro equivalente de DiBAL-H (1 M en Hexanos, 0.59 mL) se agregó durante un periodo de 15 min a -78°C. La reacción se apagó a -78°C después de 35 min. con metanol (1 mL) . El solvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2C12 (20 mL) y NaHC03 saturado (20 mL) -la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ( (1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil) -6-metoxipirimidin-2-il ) piperidin-4-il)metil) carbamato de (Z)-terc-butilo Un vial de fondo redondo de 8 mL se cargó con el aldehido crudo (0.2 mmol, estimado), etanol (2 mL) , tiazolidin-2 , 4-diona (23 mg, 0.2 mmol, 1 equiv. ) , trietilamina (56 yL, 0.4 mmol, 2 equiv.), se purgó con Ar, y la mezcla de reacción se sacudió a 80°C por 24 h. La mezcla cruda se purificó usando el Biotage (SÍO2, cartucho de 10 g, CH2C12 MeOH 99:1 a 94:6) proporcionó 113 mg del producto parcialmente purificado. La muestra se repurificó usando HPLC de fase inversa (metanol/agua 10-90%, 0.4% TFA, 3 inyecciones iguales) proporcionó el producto puro como una sal de TFA (47.3 mg, 225 mg teórico, 21%). LC-MS m/z 450 (M+l) .

(Z) -5- ( (2- (4- (aminometil) piperidin-l-il) -6-metoxipirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona Un vial de fondo redondo de 8 mL se cargó con la amina boc protegida MeO-pirimidina (47.3 mg, 105 µp???, 1 equiv.), CH2C12 (1.3 mL, 0.08 M) , TFA (0.5 mL, 6.5 mmol, 62 equiv. ) , y la mezcla de reacción se agitó por 1 h a TA. Los solventes se concentraron bajo presión reducida y el residuo se re-disolvió en DMSO (0.9 mL) y purificó por HPLC de fase inversa (metanol/agua con 0.4% TFA, 10-90% de método, 2 inyecciones de 500 iL) para proporcionar el compuesto como la sal de TFA (43.9 mg, 48.8 mg teórico, 90%). LC-MS m/z 350.1 (M+l) .

EJEMPLO 168 Análogos de Piridina Sintetizados ( Z ) -5- ( (6- (piperidin-l-il ) piridin-2-il)metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó como sigue.

Un vial de fondo redondo de 30 mL se cargó con tiazolidin-2 , 4-diona (300 mg, 2.56 mmol, 1 equiv.), tolueno (5 mL, 0.5 M) , 6-bromopicolinaldehido (477 mg, 2.56 mmol, 1 equiv.), ácido glacial acético (22 pL, 0.256 mmol, 0.1 equiv.), piperidina (25 iL, 0.256 mmol, 0.1 equiv.), purgó con Ar, y calentó con sacudimiento a 125°C. Después de calentar por 16 h, la solución de reacción amarilla se pipeteó lejos del precipitado sólido. El precipitado se lavó con acetona (3 x 5 mL) y secó bajo alto vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido (439 mg, 731 mg teórico, 60%) , el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Un vial de fondo redondo de 2 drams se cargó con (Z) -5- ( (6-bromopiridin-2-il) metilen) tiazolidin-2 , -diona (60 mg, 0.210 mmol, 1 equiv. ) , DMSO (1 mL, 0.08 M) , diisopropiletilamina (34 L, 0.2 mmol, 1 equiv.), y piperidina (21 ]iL, 0.21 mmol, 1 equiv.), y la reacción se calentó con sacudimiento a 110°C por 24 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genvac HT-4) y el residuo crudo se purificó usando HPLC de fase inversa (Recolección de fracción activada con MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como un modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) para proporcionar (Z)-5- ( ( 6- (piperidin-l-il) piridin-2-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona (7.9 mg, 60.9 mg teórico, 12.9%) . LC-MS m/z 290.1 (M+l) .

EJEMPLO 169 Análogos de Aminación Reductiva Sintetizados Procedimiento General de Aminación Reductiva: Un vial de fondo redondo de 2 drams se cargó con la sal de TFA/amina cruda preparada usando el procedimiento de desplazamiento general seguido por el procedimiento de desprotección general de TFA (0.115 mmol) , DCE (2 mL) , DIPEA (6 eq. 0.690 mmol), DMF (1 mL) , el aldehido (1 equiv., 0.115 mmol) , y la mezcla de reacción se sacudió por 1 h a TA. La mezcla de reacción entonces se trató con NaBH(OAc)3 (2.5 equiv., 0.230 mmol) y la reacción se sacudió 16 h a TA. La mezcla de reacción entonces se diluyó con DCE (2 mL) y NaHC03 (2 mL) . La capa acuosa se extrajo nuevamente con DCE (2 x 2 mL) y la capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida (Genevac HT-4) y el residuo crudo se purificó usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como el modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) para proporcionar los productos puros como la sal de TFA.

EJEMPLO (Z)-5-( (2-((2-(dimetilamino) etil) (metil) amino) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) picolinaldehido (16.1 mg, 47 mg teórico, 34.3%). LC-MS m/z 448.5 (M+l) .

EJEMPLO 171 (Z)-5-( (2-( (2-( (3-clorobencil) amino) etil) amino) piriraidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 3-clorobenzaldehido . ( 5.6 mg, 40.9 mg teórico, 13.7%). LC-MS m/z 390.8 (M+l) .

EJEMPLO 172 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( (piridin-2-ilmetil) amino) metil) piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona ' se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y picolinaldehido (8.5 mg, 71.8 mg teórico, 11.8%). LC-MS m/z 411.5 (M+l).

EJEMPLO 173 (S, Z) -5- ( (2- ( (1- (piridin-2-ilmetil) piperidin-3-il ) amino) pirimidin-4 -i1 ) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y picolinaldehido (2.6 mg, 34.7 mg teórico, 7.1%). LC-MS m/z 397.1 (M+l).

EJEMPLO 174 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( ( (6-metilpiridin-2-il) metil) amino) metil ) piperidin-l-il) pirimidin-4 -il)metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 6-metilpicolinaldehido (10.4 mg, 74.3 mg teórico, 14%). LC-MS m/z 425.5 (M+l) .

EJEMPLO 175 (Z) -5- ( (2- (4- ( (bis ( (6-metilpiridin-2- 1 ) metil) amino) metil ) piperidin-l-il ) pirimidin-4 iUmetilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 6-metilpicolinaldehido (2.5 mg, 92.6 mg teórico, 2.7%) . LC-MS m/z 530.6 (M+l) .

EJEMPLO 176 (Z)-5-( (2-(4-( ( (piridin-3-ilmetil) amino) metil) piperidin-l-il ) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y nicotinaldehido (5.3 mg, 71.8 mg teórico, 7.4%) . LC-MS m/z 411.5 (M+l) .

EJEMPLO 177 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( (piridin-4-ilmetil) amino) metil) piperidin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y isonicotinaldehido (4.1 mg, 71.8 mg teórico, 5.7%) . LC-MS m/z 411.5 (M+l) .

EJEMPLO 178 (S, Z) -5- ( (2- ( (1- (quinolin-2-ilmetil) piperidin-3-il) amino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y quinolin-2-carbaldehído (2.2 mg, 78 mg teórico, 2.8%). LC-MS m/z 447.5 (M+l) .

EJEMPLO 179 (S,Z)-5-((2-((l- ( isoquinolin-3-ilmetil ) piperidin-3-il) amino) pirimidin-4 -il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el ' Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) e isoquinolin-3-carbaldehido (1.5 mg, 78 mg teórico, 1.9%). LC-MS m/z 447.5 (M+l).

EJEMPLO 180 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( (quinolin-2-ilmetil) amino)metil) piperidin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y quinolin-2-carbaldehído (3.8 mg, 81 mg teórico, 4.7%). LC-MS m/z 461.5 (M+l) .

EJEMPLO 181 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( ( (2-metilquinolin-4- il) metil) amino) metil ) piperidin-l-il ) pirimidin-4- il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 2-metilquinolin-4-carbaldehido (35.1 mg, 56.5 mg teórico, 62.2%). LC-MS m/z 475.5 (M+l).

EJEMPLO 182 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( (isoquinolin-1- ilmetil ) amino) metil ) piperidin-l-il ) pirimidin-4- il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) e isoquinolin-l-carbaldehido (35.1 mg, 43.8 mg teórico, 80%). LC-MS m/z 461.5 (M+l) .

(Z) -5- ( (2- (4- ( ( ( (6-metoxipiridin-2- ¦ il) metil) amino)metil)piperidin-l-il) pirimidin-4- il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General . de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 6-metoxipicolinaldehído (37.5 mg, 52.4 mg teórico, 71.5%). LC-MS m/z 441.5 (M+l)..

EJEMPLO 184 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( ( (5- (trifluorometil)piridin-2- il) metil) amino) metil) piperidin-l-il) pirimidin-4 - il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 5- (trifluorometil) picolinaldehido (23 mg, 56.9 mg teórico, 40.4%). LC-MS m/z 479.5 (M+l).

EJEMPLO 185 (Z)-5-( (2-(4-( ( ( (6-fluoropiridin-2-il)metil) amino) metil) piperidin-l-il ) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 6-fluoropicolinaldehído (29.3 mg, 51 mg teórico, 57.5%). LC-MS m/z 429.5 (M+l) .

EJEMPLO 186 (Z)-5-( (2-(4-( ( ( (2- (piperidin-l-il) pirimidin-5-il ) metil) amino) metil ) piperidin-l-il ) pirimidin-4- . il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 2- (piperidin-l-il ) pirimidin-5-carbaldehido (40.1 mg, 47 mg teórico, 80%). LC-MS m/z 495.5 (M+l).

EJEMPLO 187 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( ( (3- (trifluorometil)piridin-2-il ) metil) amino) metil) piperidin-l-il) pirimidin-4 -il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 3- (trifluorometil) picolinaldehído (44 mg, 45.5 mg teórico, LC- S m/z 479.5 (M+l) .

EJEMPLO 188 (Z) -5- ( (2- (4-( ( ( (3-fluoropiridin-2-il) metil) amino) metil) piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 3-fluoropicolinaldehido (42.5 mg, 40.7 mg teórico, 104%). LC-MS m/z 429.5 (M+l) .

EJEMPLO 189 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( ( (8-metoxiquinolin-2-il) metil) amino) metil) piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 8-metoxiquinolin-2-carbaldehido (35.5 mg, 46.6 mg teórico, 76%). LC-MS m/z 491.5 (M+l).

EJEMPLO 190 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( ( (8-fluoroquinolin-2-il) metil) amino) metil) piperidin-l-il) pirimidin-4 -il)metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 8-fluoroquinolin-2-carbaldehido (28.5 mg, 45.5 mg teórico, 62.7%). LC-MS m/z 479.5 (M+l).

EJEMPLO 191 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( ( (6-fluoroquinolin-2-il) metil) amino) metil) piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 6-fluoroquinolin-2-carbaldehido (32.7 mg, 45.5 mg teórico, 71.9%). LC-MS m/z 479.5 (M+l).

EJEMPLO 192 (Z) -5- ( (2- (4- ( (piridin-2-ilamino) metil) piperidin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 2-cloroisonicotinaldehido (19.6 mg, 42.3 mg teórico, 46.4%). LC-MS m/z 445.5 (M+l) .

EJEMPLO 193 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( ( (5-fluoropiridin-2-il ) metil) amino) metil ) piperidin-l-il ) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 5-fluoropicolinaldehido (7.9 mg, 40.7 mg teórico, 19.4%). LC-M S m/z 429.5 (M+l) .

EJEMPLO 194 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( (quinolin-4-ilmetil ) amino) metil ) piperidin-l-il ) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y quinolin-4-carbaldehído (24.6 mg, 43.8 mg teórico, 56.2%).

LC-MS m/z 461.5 (M+l) .

EJEMPLO 195 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( ( (1, 8-naftiridin-2-il) metil) amino) metil) piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 1, 8-naftiridin-2-carbaldehído (6.9 mg, 43.8 mg teórico, 15.7%). LC-MS m/z 462.5 (M+l).

EJEMPLO 196 (S, Z) -5- ( (2- (3- ( (quinolin-2-ilmetil) amino) piperidin-l-il) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y quinolin-2-carbaldehido (30.9 mg, 54.9 mg teórico, 56.3%). LC-MS m/z 447.2 (M+l) .

EJEMPLO 197 (S,Z) -5- ( (2- (3- ( ( (6-fluoroquinolin-2-il ) metil) amino) piperidin-l-il ) pirimidin-4-il) raetilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 6-fluoroquinolin-2-carbaldehido (26.7 mg, 57.1 mg teórico, 46.7%). LC-MS m/z 465.5 (M+l).

EJEMPLO 198 (S, Z) -5- ( (2- (3- ( ( (8-metoxiquinolin-2-il ) metil) amino) piperidin-l-il ) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 8-metoxiquinolin-2-carbaldehído (16.4 mg, 58.6 mg teórico, 28%). LC-MS m/z 477.5 (M+l).

EJEMPLO 199 (R,Z)-5-( (2-(3-( (quinolin-2- ilmetil) amino) piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, -diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) e y quinolin-2-carbaldehido (24.9 mg, 54.9 mg teórico, 45.3%). LC-MS m/z 447.5 (M+l) .

EJEMPLO 200 (R, Z) -5- ( (2- (3- ( ( ( 6-fluoroquinolin-2-il)metil) amino) piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 6-fluoroquinolin-2-carbaldehido (24.1 mg, 57.1 mg teórico, 42.2%). LC-MS m/z 465.5 (M+l).

EJEMPLO 201 (R, Z) -5- ( (2- (3- ( ( (8-metoxiquinolin-2-il)metil) arnino) piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 8-metoxiquinolin-2-carbaldehido (15.5 mg, 58.6 mg teórico, 26.4%). LC-MS m/z 477.5 (M+l).

EJEMPLO 202 (R, Z) -5- ( (2- (3- ( ( (2-metilquinolin-4-il)metil) amino) piperidin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 2-metilquinolin-4-carbaldehido (25 mg, 56.6" mg teórico, 44.1%). LC-MS m/z 461.5 (M+l) .

EJEMPLO 203 (S, Z) -5- ( (2- (3- ( ( (2-metilquinolin-4-il)metil) amino) piperidin-l-il) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 2-metilquinolin-4-carbaldehido (30 mg, 56.6 mg teórico, 53%). LC-MS m/z 461.5 (M+l) .

EJEMPLO 204 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( ( (6- (4-fluorofenil )piridin-2-il )'metil) amino) raetil) piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 6- (4-fluorofenil) picolinaldehido (26.5 mg, 36.3 mg teórico, 72.9%). LC-MS m/z 505.5 (M+l) .

EJEMPLO 205 (Z)-5-( (2-(4-( ( ( (6-(tiofen-2-il)piridin-2-il) metil) amino) metil) piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 6- (tiofen-2-il) picolinaldehido (15.2 mg, 35.5 mg teórico, 42.9%). LC-MS m/z 493.5 (M+l).

EJEMPLO 206 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( ( (6- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) piridin-2-il)metil) amino) metil) piperidin-l-il) pirimidin-4 il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando € Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) 6- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) picolinaldehido (25.8 mg, 38.2 n teórico, 67.5%). LC-MS m/z 531.5 (M+l).

EJEMPLO 207 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( ( (6-(tiofen-3-il)piridin-2-il) metil) amino) metil) piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 6- (tiofen-3-il ) picolinaldehido (32.5 mg, 35.5 mg teórico, 92%). LC-MS m/z 493.5 (M+l).

EJEMPLO 208 (Z)-5-( (2-(4-( ( (azetidin-2-ilmetil) araino) metil) piperidin-l-il ) pirimidin-4-il) methilene) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 2-formilazetidin-l-carboxilato de tere-butilo seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA (15.2 mg, 68 mg teórico, 22.4%). LC-MS m/z 389.5 (M+l).

EJEMPLO 209 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( (pirrolidin-3-ilmetil ) amino) metil ) piperidin-l-il ) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 3-formilpirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA (17.1 mg, 70.4 mg teórico, 24%). LC-MS m/z 403.5 (M+l).

EJEMPLO 210 (Z) -5- ( (2- ( ( (3S) -1- (pirrolidin-3-ilmetil) piperidin-3-il ) aminó) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , -diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 3-formilpirrolidin-l-carboxilato de terc-butilo seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA (2.7 mg, 34.0 mg teórico, 7.9%). LC-MS m/z 389.2 (M+l) .

EJEMPLO 211 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( (piperidin-3-ilmetil) amino) metil) iperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 3-formilpiperidin-l-carboxilato de terc-butilo seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA (26.5 mg, 72.9 mg teórico, 36.4%). LC-MS m/z 417.2 (M+l).

EJEMPLO 212 (Z)-5-((2-(((3S)-l- (azetidin-2-ilmetil) piperidin-3-il) amino) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , -diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 2-formilazetidin-l-carboxilato de tere-butilo seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA (2.2 mg, 32.8 mg teórico, 6.0%). LC-MS m/z 375.2 (M+l) .

EJEMPLO 213 (Z)-5-((2-(((3S)-l- (piperidin-3-ilmetil) piperidin-3-il) amino) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva (Ejemplo 169) y 3-formilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA (4.5 mg, 35.3 mg teórico, 11.9%). LC-MS m/z 403.2 (M+l) .

EJEMPLO 214 Procedimiento General de Aminación Reductiva Reversa: Un vial de fondo redondo de 2 drams se cargó con 4- formilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (0.7 mmol) , la amina (1 equiv., 0.7 mmol), DCE (3 mL) , y sacudió por 1 h a TA. La mezcla de reacción entonces se trató con NaBH(OAc) 3 (2 equiv., 1.4 mmol) y sacudió por 16 h a TA. La mezcla de reacción entonces se sacudió con NaHC03 saturado (3 mL) y la "capa acuosa se extrajo nuevamente con DCE (2 2 mL. La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida (GeneVac HT-4) y el residuo crudo se purificó por HPLC usando un gradiente de MeOH/H20 con TFA como el modificador. El análogo de piperidina Boc-protegido resultante se trató con DCE (3 mL) , TFA (0.5 mL) , y sacudió a TA por 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida (GeneVac HT-4) y usó en el procedimiento de desplazamiento general sin purificación adicional.

EJEMPLO 215 (Z)-5-((2-(4-( (piridin-3-ilamino) metil) piperidin-1-il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva Reversa (Ejemplo 214) y piridin-3-amina (15.5 mg, 41.7 mg teórico, 37.2%) . LC-MS m/z 397.5 (M+l) .

EJEMPLO 216 (Z)-5-( (2-(4-( ( (4-morfolinofenil ) amino) metil) piperidin-l-i1 ) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva Reversa (Ejemplo 214) y 4-morfolinoanilina (12.5 mg, 50.5 mg teórico, 24.7%) . LC-MS m/z 481.5 (M+l) .

EJE MPLO 217 (Z) -5- ( (2- (4- ( (piridin-2-ilamino) metil) piperidin-1-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva Reversa (Ejemplo 214) y piridin-2-amina (21.2 mg, 41.7 mg teórico, 50.9%). LC-MS m/z 397.5 (M+l).

EJEMPLO 218 (Z)-5-((2-(4-((( (??-benzo [d] imidazol-2-il) metil) amino) metil) piperidin-1-il) pirimidin-4 -il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva Reversa (Ejemplo 214) y ( ??-benzo [d] imidazol-2-il) metanamina (8 mg, 42.7 mg teórico, 18.7%). LC-MS m/z 450.5 (M+l).

EJEMPLO 219 (Z) -5- ( (2- (4- ( (quinolin-2-ilamino)metil) piperidin- 1-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando el Procedimiento General de Aminación Reductiva Reversa (Ejemplo 214) y quinolin-2-amina (21.2 mg, 128 mg teórico, 16.53%). LC-MS m/z 447.5 (M+l).

EJEMPLO 220 (Z) -N- (1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden) metil) pirimidin-2-il ) pirrolidin-3-il ) furan-2-carboxamida se preparó como sigue. Un vial de fondo redondo de 2 drams se cargó con (Z) -5- ( (2- ( 3-aminopirrolidin-l-il ) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2, 4-diona, preparada usando el procedimiento de desplazamiento general seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA, (25 mg, 0.065 mmol) , DCM (1 mL) , cloruro de furan-2-carbonilo (8 µ?·, 0.082 mmol, 1.3 equiv. ) , y piridina (0.040 mL, 0.491 mmol, 7.5 equiv.). La mezcla de reacción se sacudió a TA por 16 h, el solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4), y el residuo crudo se purificó usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como el modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) para proporcionar el compuesto del titulo (2.7 mg, 33.1 mg teórico, 8.2%). LC-MS m/z 386.1 (M+l) .

EJEMPLO 221 (Z) -5- ( (2- (4- (furan-2-carbonil) -1, 4-diazepan-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , -diona se preparó como sigue. Un vial, de fondo redondo de 2 drams se cargó con (Z) -5- ( (2-(l, 4-diazepan-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona, preparada usando el procedimiento de desplazamiento general seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA, (25 mg, 0.062 mmol) , DCM (1 mL) , cloruro de furan-2-carbonilo (8.071/4 µL 0.062 mmol, 1 equiv.), y piridina (0.040 mL, 0.491 mmol, 8 equiv.) . La mezcla de reacción se sacudió a TA por 16 h, el solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4), y el residuo crudo se purificó usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como el modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) para proporcionar el compuesto del titulo (1.9 mg, 32.7 mg teórico, 5.8%). LC-MS m/z 400.1 (M+l) .

(Z) -N- ( (1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden) metil) pirimidin-2-il ) piperidin-4-il ) metil)pirazin-2-carboxamida se preparó como sigue. Un vial de fondo redondo de 2 drams se cargó con (Z) -5- ( (2- (4- (aminometil) piperidin-1-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona, preparada usando el procedimiento de desplazamiento general seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA, (56 mg, 0.175 mmol) , DCM (3 mL) , cloruro de pirazin-2-carbonilo (25 mg, 0.175 mmol, 1 equiv. ) , y piridina (0.120 mL, 1.47 mmol, 8.4 equiv.). La mezcla de reacción se sacudió a TA por 16 h, el solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4), y el residuo crudo se purificó usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como el modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) para proporcionar' el compuesto del titulo (4.9 mg, 74.5 mg teórico, 6.6%). LC-MS m/z 426.5 (M+l) .

EJEMPLO 223 (Z) -N- ( (1- (4- ( (2, -dioxotiazolidin-5-iliden) raetil) pirimidin-2-il) piperidin-4 -il) metil) -2,2,2-trifluoroacetamida se preparó como sigue. Un vial de fondo redondo de 2 drams se cargó con ( Z ) -5- ( (2- ( 4- (aminometil) piperidin-l-il) pirimidin-4-il) metilen) tiazolidin-2,4-diona, preparada usando el procedimiento de desplazamiento general seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA, (56 mg, 0.175 mmol) , DCM (3 mL) , cloruro de 2 , 2 , 2-trifluoroacetilo (23 mg, 0.175 mmol, 1 equiv. ) , y pi'ridina (0.120 mL, 1.47 mmol, 8.4 equiv. ) . La mezcla de reacción se sacudió a TA por 16 h, el solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4), y el residuo crudo se purificó usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como el modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) para proporcionar el compuesto del titulo (6.5 mg, 72.7 mg teórico, 8.9%). LC- S m/z 416.1 (M+l) .

EJEMPLO 224 (S,Z)-5-((2-((l- (pirazin-2-carbonil)piperidin-3-il) amino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó como sigue. Un vial de fondo redondo de 2 drams se cargó con (S, Z) -5- ( (2- (piperidin-3-ilamino) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona, preparada usando el procedimiento de desplazamiento general seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA, (27 mg, 0.088 mmol) , DCM (2 mL) , cloruro de pirazin-2-carbonilo (12.5 mg, 0.088 mmol, 1 equiv.), y piridina (0.080 mL, 0.982 mmol, 11 equiv.) . La mezcla de reacción se sacudió a TA por 16 h, el solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4), y el residuo crudo se purificó usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como el modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) para proporcionar el compuesto del titulo (2.6 mg, 36.1 mg teórico, 6.4%). LC-MS m/z 412.1 (M+l) .

EJEMPLO 225 (Z) -3-amino-3- (1- (4- ( (2, -dioxotiazolidin iliden) metil ) pirimidin-2-i1 ) piperidin-4-il ) -N- ( 3-(trifluorometoxi) bencil) propanamida se preparó como Un vial de fondo redondo de 2 drams se cargó con ácido (Z) -3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -3- (1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden) metil ) pirimidin-2-il ) piperidin-4-il ) propanoico, preparada usando el procedimiento de desplazamiento general, (25 mg, 0.052 mmol), DMF (1 mL) , DIPEA (34.9 µ?,, 0.209 mmol, 4 equiv. ) , y (3-(trifluorometoxi) fenil) metanamina (7.85µ]_?, 0.052 mmol, 1 equiv. ) . La mezcla de reacción se sacudió por 20 minutos después se agregó HBTU (29.8 mg, 0.079 mmol, 1.5 equiv.) y la mezcla de reacción se sacudió a TA por 3 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y el sólido resultante se lavó con agua (2 1 mL) y secó bajo alto vacio para proporcionar 20 mg de (1- (1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden) metil) pirimidin-2-il ) piperidin-4-il ) -3-oxo-3- ( ( 3- (trifluorometoxi) encil) amino) propil) carbamato de (Z) -tere-butilo (20 mg, 34.1 mg teórico, 58.7%).

Un vial de fondo redondo de 2 drams se cargó con (1- (1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden) metil) pirimidin-2-il) piperidin-4-il) -3-oxo-3- ( (3- (trifluorometoxi) bencil) amino) propil) carbamato de (Z) -tere-butilo (20 mg, 0.031 mmol) , DCM (0.5 mL) , y TFA (0.5 mL) . La mezcla de reacción se sacudió a TA por 16 h. El solvente se removió bajo presión reducida (Genevac HT-4) y el residuo crudo se purificó usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como el modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) para proporcionar el compuesto del titulo (15.6 mg, 16.9 mg teórico, 92%). LC-MS m/z 551.2 (M+l) EJEMPLO 226 2- ( ( (1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden) metil) pirimidin-2-il ) piperidin-4- il ) metil) amino) pirimidin-4-carboxilato de (Z) -metilo se preparó como sigue. 2- ( (piperidin-4-ilmetil ) amino) pirimidin-4-carboxilato de metilo se preparó como sigue: Un vial de fondo redondo de 40 mL se cargó con 4- (aminometil) piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1.76 mmol, 1.1 equiv. ) , acetonitrilo (4 mL) , DiPEA (2.37 mmol, 1.5 équiv. ) , 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (1.58 mmol, 1 equiv.), y después sacudió a 85°C por 72 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y purificó en Si02 usando un Biotage y un gradiente de 10-5% de EtOAc/hexanos para proporcionar la amina protegida deseada (233 mg, 552 mg teórico, 42%). 2- ( (piperidin-4-ilmetil) amino) pirimidin-4-carboxilato de metilo se preparó usando el procedimiento general de desprotección de TFA y usó directamente en el procedimiento de desplazamiento general para proporcionar el compuesto del titulo (4 mg, 73.4 mg teórico, 5%). LC-MS m/z 456.1 (M+l) .

EJEMPLO 227 (Z)-5-((2-(4-( (imidazo [1, 2-b] piridazin-6-ilamino) metil) piperidin-l-il ) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando procedimiento similar al procedimiento usado en la síntesis del Ejemplo 226 para proporcionar el compuesto del titulo (12.2 mg, 45.9 mg teórico, 26.6%). LC-MS m/z 437.5 (M+l).

EJEMPLO 228 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( (??-benzo [d] imidazol-2-il) amino) metil) piperidin-l-il) pirimidin-4-il ) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona se preparó usando un procedimiento similar al procedimiento usado en la síntesis del Ejemplo 226 para proporcionar el compuesto del título (21.4 mg, 45.8 mg teórico, 46.7%). LC-MS m/z 436.5 (M+l).

EJEMPLO 229 (Z) -5- ( (2- (4- ( ( (7H-purin-6-il) amino) metil) piperidin-l-il) pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-2, 4-diona se preparó usando un procedimiento similar al procedimiento usado en la síntesis del Ejemplo 226 para proporcionar el compuesto del título (12.7 mg, 41.6 mg teórico, 30.6%). LC-MS m/z 438.5 (M+l).

Procedimiento General para la Preparación de Sulfonamidas . Un vial de fondo redondo de 2 drams se cargó con el cloruro de sulfonilo apropiado (0.072 mmol, 1 equiv. ) en 0.5 mL de DMF, y después trató cuidadosamente con una solución del intermediario de amina apropiada, preparada usando el procedimiento de desplazamiento general seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA, (0.072 mmol, 1 equiv.), DIPEA (0.288 mmol, 4 equiv.), y 1 mL de DMF. La mezcla de reacción después se sacudió a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre 2 mL de DCE y 1 mL de NaHC03 saturado y la capa acuosa se extrajo con DCE (2 x 2 mL) . La capa orgánica combinada se concentró bajo presión reducida (Genevac HT-4) y el residuo crudo se purificó usando HPLC de fase inversa (recolección de fracción activada por MS) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como el modificador. Las fracciones puras entonces se concentraron bajo presión reducida (Genevac HT-4) para proporcionar los análogos de sulfonamida.

EJEMPLO 231 (Z) -N- ( (1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5-iliden) metil) pirimidin-2-il ) piperidin-4-il) raetil) naftalen-2-sulfonamida se preparó usando un procedimiento similar al procedimiento general descrito en el Ejemplo 230 para proporcionar el compuesto del titulo (7.7 mg, 36.7 mg teórico, 21%). LC-M S m/z 510.5 (M+l) .

(Z) -N- ( (1- (4- ( (2, -dioxotiazolidin-5-iliden) metil ) pirimidin-2-il ) piperidin-4-il ) metil ) -6-metoxinaftalen-2-sulfonamida se preparó usando un procedimiento similar al procedimiento general descrito en el Ejemplo 230 para proporcionar el compuesto del titulo (15.2 mg, 38.9 mg teórico, 39.1%). LC-MS m/z 540.5 (M+l).

EJEMPLO 233 (Z) -5-cloro-N- ( (1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5- iliden) metil ) pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metil) naftalen-2- sulfonamida se preparó usando un procedimiento similar al • procedimiento general descrito en el Ejemplo 230 para proporcionar el compuesto del titulo (9.2 mg, 39.2 mg teórico, 23.5%). LC-MS m/z 545 (M+l).

(Z) -N- ( (1- (4- ( (2, 4-dioxotiazolidin-5- iliden) metil) pirimidin-2-i1 ) piperidin-4-il) metil) -1-metil-lH- indol-5-sulfonamida se preparó usando un procedimiento similar al procedimiento general descrito en el Ejemplo 230 para proporcionar el compuesto del titulo (13.2 mg, 36.9 mg teórico, 35.8%). LC-MS m/z 513.5 (M+l).

EJEMPLO 235 Protocolos para Selección de Actividad de Cinasa para . CKlyl (h) , CKly2 (h) , CKly3 (h) , CK16(h) y CKl(y): Se realizó selección de cinasa por composición amortiguadora de dilución de Cinasa Millipore UK Ltd. : 20 mM de MOPS, 1 mM de EDTA, 0.01% de Brij-35, 5% de Glicerol, 0.1% de b- mercaptoetanol, 1 mg/mL de BSA.

Tabla 4: Concentración de ATP de ensayo de cinasa dentro de 15 µ? de KM.

En un volumen de reacción final de 25 xL, el compuesto de interés (a la concentración deseada) y la cinasa apropiada (5-10 mU) se incubaron con 8 mM de MOPS a pH 7.0, 0.2 mM de EDTA, 200 µ? de KRRRALS (p) VASLPGL (SEC ID N0:1), 10 mM de acetato de magnesio y [?-33?-???] (actividad especifica aprox. 500 cpm/pmol, concentración como se requiere) . La reacción se inició por la adición de la mezcla MgATP. Después de la incubación por 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo por la adición de 5 µL de una solución de ácido fosfórico al 3%. 10 µL de la mezcla de reacción entonces se mancharon sobre una estera de filtro P30; y se lavó tres veces por 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM, y una vez en metanol previo al conteo de escintilación y secado. Los valores IC50 estimados para varios compuestos se proporcionan en la Tabla 5.

Tabla 5: Valores IC50 estimados.

La actividad relativa de la cinasa como una función de la concentración de los compuestos se representa en las Figuras 1-40.

Los IC50 adicionales para CK1 se muestran en la Tabla 6: Tabla 6: Valores IC50 de CK1 (nM) Los datos de actividad de % adicional se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7. % de Actividad para varios compuestos EJEMPLO 236 Se realizaron ensayos de cinasa PIM por Millipore UK Ltd. Los datos IC50 se resumen en la Tabla 8, y los datos de porcentaje de actividad se resumen en la Tabla 9.

Tabla 8: Valores IC5o de cinasa PIM ID Piml lCso CnM) Pim2 1C5o (nM) Pim3 ]C5o (nM) 4981 6348 1371 4991 1775 555 4980 5320 665 4982 . 287 256 4983 4328 3080 4989 4492 2051 4992 784 392 4993 189 91 191 4994 1578 786 4995 1819 2297 4998 4107 2741 5000 143 155 187 51 17 3400 8996 10183 1332 730 10212 304 477 10214 10216 499 163 10209 574 350 10202 857 108 10189 2966 690 10200 3226 714 10190 3978 715 10191 21 10 1310 10192 1655 2438 10193 2739 3846 10194 4399 2072 10206 3124 2217 10257 51 20 13 10256 45 47 27 Tabla 9: Porcentaje de actividad de cinasa PIM a concentraciones variantes % activity % activity % activity 10 microM 1 microM 10 microM ID PIM 1 PIM 2 PIM 2 PIM 3 PIM 1 PIM 2 PIM 3 4848 37 34 4980 19 6 4982 2 8 4983 26 24 4985 30 23 4987 38 11 4989 23 19 4992 4 11 4993 0 9 4994 3 5 4995 14 20 4996 10 27 4997 18 11 4998 22 16 4999 27 10 5000 19 4 5001 17 16 5113 86 54 5117 10 22 5121 105 61 5126 39 15 5132 86 61 5114 113 87 5118 92 50 5122 94 69 5127 61 67 5133 50 35 5115 77 63 5119 97 79 5124 88 59 5128 108 64 5116 106 86 5120 95 62 5125 83 49 5131 117 83 5336 103 90 5337 104 82 5338 117 103 5339 75 70 5340 98 78 5345 113 85 5349 101 94 5353 109 101 5358 89 81 5341 107 109 5346 89 97 5350 76 97 5354 87 91 5343 76 80 5347 87 105 5351 93 96 5355 50 52 5344 95 103 5348 83 92 5352 99 103 5357 100 101 5359 94 99 5376 94 108 5382 80 101 5363 86 84 5378 88 92 5369 84 122 5379 81 107 5371 102 1 10 5380 93 1 14 10178 84 122 5134 51 44 10179 63 81 10180 49 69 10181 74 93 10182 59 44 10183 8 7 10184 90 1 15 10185 24 20 10227 88 10244 134 10247 121 10248 121 10249 122 1021 1 44 41 10212 5 6 10214 51 44 10215 19 24 10216 8 21 10217 100 102 10209 1 1 8 10202 10 1 101 89 14 4 10200 15 6 10190 16 9 10191 22 13 10192 23 25 10193 20 24 10194 23 18 10196 65 80 10197 39 38 10203 35 52 10204 35 23 10205 50 23 10206 18 17 10257 8 8 2 18 12 3 10256 9 12 0 24 28 8 10265 8 21 31 33 57 57 10264 20 30 17 49 49 46 10262 23 33 17 51 62 40 10255 34 29 36 59 52 59 10259 57 72 48 80 97 67 10258 46 44 32 82 76 56 10251 67 38 51 84 64 66 10253 67 63 54 87 81 79 10250 53 28 27 90 63 83 10263 78 82 92 91 91 85 10260 50 63 33 94 79 60 10252 65 54 38 96 83 70 10254 72 68 37 96 88 73 10261 82 99 62 100 1 17 87 Los. datos de porcentaje de actividad adicional micromolar (µ?) para los compuestos 4981 y 4991 representan en las Tablas 10 y 11.

Tabla 10: % de actividad a 10 µ? Tabla 11.

EJEMPLO 237: Estudios de proliferación celular Inhibición de células PC-3: Células: células PC-3, pasaje de ATCC desconocido, libre de Micoplasma.

Medio: Medio DMEM (GIBCO Cat# 11995073) suplementado con 10% de suero bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03) .

Siembra: 3,000 células/cavidad (100 µ?.) en placas de 96 cavidades, se incubaron durante la noche a 37 °C en una atmósfera -de C02 al 5% humidificada .

Tratamiento: Los compuestos de prueba se diluyeron primero 333-veces en el medio. Cincuenta microlitros (50 pL) de compuestos diluidos se agregaron en cada cavidad (es decir, otra dilución de 3-veces) . La concentración final de compuestos de prueba fue 10 µ?. Las concentraciones finales del control positivo (Gemcitabina, también 50 yL agregados en cada cavidad) se muestran en la Figura 41. Las células se incubaron por 72 horas después de la adición de los compuestos de prueba.

MTS: Se agregaron 20 L de solución MTS (Promega Cat #G5430) en cada cavidad e incubaron por 4 horas.

Cálculo: % de inhibición +(PROM Control cero - PROM compuesto) /PROM Control cero * 100. Los resultados se muestran en la Tabla 12: Tabla 12.

EJEMPLO 238: Estudios de proliferación celular Inhibición de células OVCAR-3 Células: células OVCAR-3, Pasaje 4 de ATCC, libre de Micoplasma.

Medio: Medio RPMI-1640 (GIBCO Cat#22400121 ) suplementado con 10% de suero bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03) .

Siembra: 2,000 células/cavidad (100 iL) en placas de 96 cavidades, se incubaron durante la noche a 37 °C en una atmósfera de C02 al 5% humidificada .

Tratamiento: Los compuestos de prueba se diluyeron primero 333-veces en el medio. Cincuenta microlitros (50 µ??) de compuestos diluidos se agregaron en cada cavidad (es decir, otra dilución de 3-veces) . La concentración final de compuestos de prueba fue 10 µ?. Las concentraciones finales del control positivo (Gemcitabina, también 50 L agregados en cada cavidad) se muestran en la Figura 42. Las células se incubaron por 72 horas después de la adición de los compuestos de prueba.

MTS: Se agregaron 20 pL de solución MTS (Promega Cat #G5430) en cada cavidad e incubaron por 4 horas.

Cálculo: % de inhibición +(PROM Control cero - PROM compuesto) /PROM Control cero * 100.

Los resultados se muestran en la Tabla 13: Tabla 13 EJEMPLO 239: Estudios de proliferación celular Inhibición de células LNCaP Células: LNCaP, pasaje de ATCC desconocido, libre de Micoplasma.

Medio: Medio RPMI-1640 (GIBCO Cat#22400121) suplementado con 10% de suero bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03) .

Siembra: 3,000 células/cavidad (100 yL) en placas de 96 cavidades, se incubaron durante la noche a 37 °C en una atmósfera de C02 al 5% humidificada .

Tratamiento: Los compuestos de prueba se diluyeron primero 333-veces en el medio. Cincuenta microlitros (50 L) de compuestos diluidos se agregaron en cada cavidad (es decir, otra dilución de 3-veces) . La concentración final de compuestos de prueba fue 10 µ?. Las concentraciones finales del control positivo (Gemcitabina, también 50 µL agregados en cada cavidad) se muestran en la Figura 43. Las células se incubaron por 72 horas después de la adición de los compuestos de prueba.

MTS: Se agregaron 20 i de solución MTS (Promega Cat #G5430) en cada cavidad e incubaron por 4 horas.

Cálculo: % de inhibición +(PROM Control cero - PROM compuesto) /PROM Control cero. * 100.

Los resultados se muestran en la Tabla 14: Tabla 14.

EJEMPLO 240: Estudios de proliferación celular Inhibición de células Jurkat Células: células Jurkat, pasaje de ATCC desconocido, libre de Micoplasma.

Medio: Medio PMI-1640 (GIBCO Cat#22400121) suplementado con 10% de suero bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03) .

Siembra: 5,000 células/cavidad (100 µ?,) en placas de 96 cavidades, se incubaron durante la noche a 37 °C en una atmósfera de C02 al 5% humidificada .

Tratamiento: Los compuestos de prueba se diluyeron primero 333-veces en el medio. Cincuenta microlitros (50 µL) de compuestos diluidos se agregaron en cada cavidad (es decir, otra dilución de 3-veces) . La concentración final de compuestos de prueba fue 10 µ?. Las concentraciones finales del control positivo (Gemcitabina, también 50 i agregados en cada cavidad) se muestran en la Figura 44. Las células se incubaron por 72 horas después de la adición de los compuestos de prueba.

MTS: Se agregaron 20 pL de solución MTS (Promega Cat #G5430) en cada cavidad e incubaron por 4 horas.

Cálculo: % de inhibición +(PROM Control cero - PROM compuesto) /PROM Control cero * 100.

Los resultados se muestran en la Tabla 15: Tabla 15.

EJEMPLO 241: Estudios de proliferación celular Inhibición de células MDA-MB-468 Células: células MDA-MB-468, pasaje de ATCC desconocido, libre de Micoplasma.

Medio: Medio RPMI-1640 (GIBCO Cat#22400121 ) suplementado con 10% de suero bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03) .

Siembra: 2,000 células/cavidad (100 L) en placas de 96 cavidades, se incubaron durante la noche a 37 °C en una atmósfera de C02 al 5% humidificada .

Tratamiento: Los compuestos de prueba se diluyeron primero 333-veces en el medio. Cincuenta microlitros (50 L) de compuestos diluidos se agregaron en cada cavidad (es decir, otra dilución de 3-veces) . La concentración final de compuestos de prueba fue 10 µ?. Las concentraciones finales del control positivo (Gemcitabina, también 50 µL agregados en cada cavidad) se muestran en la Figura 45. Las células se incubaron por 72 horas después de la adición de los compuestos de prueba.

MTS: Se agregaron 20 \iL de solución MTS (Promega Cat #G5430) en cada cavidad e incubaron por 4 horas.

Cálculo: % de inhibición +(PROM Control cero - PROM compuesto) /PROM Control cero * 100. Los resultados se muestran en la Tabla 16: Tabla 16.

EJEMPLO 242: Estudios de proliferación celular Inhibición de células HCT116 Células: células HCT116, pasaje de ATCC desconocido, libre de Micoplasma .

Medio: Medio DMEM (GIBCO Cat# 11995073) suplementado con 10% de suero bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03) .

Siembra: 750 células/cavidad (100 µ?,) en placas de 96 cavidades, se incubaron durante la noche a 37 °C en una atmósfera de C02 al 5% humidificada .

Tratamiento: Los compuestos de prueba se diluyeron primero 333-veces en el medio. Cincuenta microlitros (50 L) de compuestos diluidos se agregaron en cada cavidad (es decir, otra dilución de 3-veces) . La concentración final de compuestos de prueba fue 10 µ?. Las concentraciones finales del control positivo (Gemcitabina, también 50 pL agregados en cada cavidad) se muestran en la Figura 46. Las células se incubaron por 72 horas después de la adición de los compuestos de prueba.

MTS : Se agregaron 20 µL de solución MTS (Promega Cat #G5430) en cada cavidad e incubaron por 4 horas.

Medición: Absorbancia a 490 nm usando _ espectrofotómetro MD Spectramax Plus 384.

Cálculo: % de inhibición +(PROM Control cero - PROM compuesto) /PROM Control cero * 100.

Los resultados se muestran en la Tabla 17: Tabla 17.

Células: células A549, pasaje de ATCC desconocido, libre de Micoplasma.

Medio: ' Medio DMEM (GIBCO Cat# 11995073) suplementado con 10% de suero bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03) .

Siembra: 750 células/cavidad (100 µL) en placas de 96 cavidades, se incubaron durante la noche a 37 °C en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada .

Tratamiento: Los compuestos de prueba se diluyeron primero 333-veces en el medio. Cincuenta microlitros (50 xL ) de compuestos diluidos se agregaron en cada cavidad (es decir, otra dilución de 3-veces) . La concentración final de compuestos de prueba fue 10 µ?. Las concentraciones finales del control positivo (Gemcitabina, también 50 pL agregados en cada cavidad) se muestran en la Figura 47. Las células se incubaron por 72 horas después de la adición de los compuestos de prueba.

MTS: Se agregaron 20 pL de solución MTS (Promega Cat #G5430) en cada cavidad e incubaron por 4 horas.

Medición: Absorbancia a 490 nm usando espectrofotómetro MD Spectramax Plus 384.

Cálculo: % de inhibición +(PROM Control cero - PROM compuesto) /PROM Control cero * 100.

Los resultados se muestran en la Tabla 18: Tabla 18.

EJEMPLO 244: Estudios de proliferación celular Inhibición de células DU145 Células: células DU145, pasaje de ATCC desconocido, libre de Micoplasma.

Medio: Medio DMEM (GIBCO Car# 11995073) suplementado con 10% de suero bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03) .

Siembra: 750 células/cavidad (100 yL) en placas de 96 cavidades, se incubaron durante la noche a 37 °C en una atmósfera de C02 al 5% humidificada .

Tratamiento: Los compuestos de prueba se diluyeron primero 333-veces en el medio. Cincuenta microlitros (50 µL) de compuestos diluidos se agregaron en cada cavidad (es decir, otra dilución de 3-veces). La concentración final de compuestos de prueba fue 10 µ?. Las concentraciones finales del control positivo (Gemcitabina, también 50 uL agregados en cada cavidad) se muestran en la Figura 48. Las células se incubaron por 72 horas después de la adición de los compuestos de prueba.

MTS: Se agregaron 20 yL de solución MTS (Promega Cat #G5430) en cada cavidad e incubaron por 4 horas.

Medición: Absorbancia a 490 nm usando espectrofotómetro MD Spectramax Plus 384.

Cálculo: % de inhibición +(PROM Control cero - PROM compuesto) /PROM Control cero * 100.

Los resultados se muestran en la Tabla Tabla 19.

EJEMPLO 245: Estudios de proliferación celular Inhibición de células HCC1954 Células: células DU145, pasaje de ATCC desconocido, libre de Micoplasma.

Medio: Medio RPMI-1640 (GIBCO Cat#22400121) suplementado con 10% de suero bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03) .

Siembra: 2,000 células/cavidad (100 µL) en placas de 96 cavidades, se incubaron durante la noche a 3 °C en una atmósfera de CO2 al 5% humidificada .

Tratamiento: Los compuestos de prueba se diluyeron primero 333-veces en el medio. Cincuenta microlitros (50 ]i ) de compuestos diluidos se agregaron en cada cavidad (es decir, otra dilución de 3-veces) . La concentración final de compuestos de prueba fue 10 µ?. Las concentraciones finales del control positivo (Sorafenib, también 50 µL agregados en cada cavidad) se muestran en la Figura 49. Las células se incubaron por 72 horas después de la adición de los compuestos de prueba.

MTS: Se agregaron 20 de solución TS (Promega Cat #G5430) en cada cavidad e incubaron por 4 horas.

Medición: Absorbancia a 490 nm usando espectrofotómetro MD Spectramax Plus 384.

Cálculo: % de inhibición +(PROM Control cero - PROM compuesto) /PROM Control cero * 100.

Los resultados se muestran en la Tabla 20: Tabla 20.

EJEMPLO 246: Estudios de proliferación celular Inhibición de células Caco-2 Células: células Caco-2, Pasaje ATCC 109, libre de Micoplasma .

Medio: Medio DMEM (GIBCO Cat# . 11995073) suplementado con 10% de suero bovino fetal (Hyclone Cat#SH30396.03) .

Siembra: 3,000 células/cavidad (100 pL) en placas de 96 cavidades, se incubaron durante la noche a 37 °C en una atmósfera de C02 al 5% humidificada .

Tratamiento: Los compuestos de prueba se diluyeron primero 333-veces en el medio. Cincuenta microlitros (50 L) de compuestos diluidos se agregaron en cada cavidad (es decir, otra dilución de 3-veces) . La concentración final de compuestos de prueba fue 10 µ?. Las concentraciones finales del control positivo (Sorafenib, también 50 agregados en cada cavidad) se muestran en la Figura 50. Las células se incubaron por 72 horas después de la adición de los compuestos de prueba.

MTS: Se agregaron 20 L de solución MTS (Promega Cat #G5430) en cada cavidad e incubaron por 4 horas.

Medición: Absorbancia a 490 nm usando espectrofotómetro MD Spectramax Plus 384.

Cálculo: % de inhibición +(PROM Control cero - PROM compuesto) /PROM Control cero * 100.

Los resultados se muestran en la Tabla 21: Tabla 21.

EJEMPLO 247 Determinación IC50 del compuesto 4991 contra tres líneas de células de cáncer Se realizaron estudios de inhibición celular adicionales por Crown Biosciences. Los materiales se describen en la Tabla 22.

Tabla 22: Las curvas de respuesta de dosis del compuesto 4991 comparado con cisplatino, así como también los valores IC50 calculados, se muestran en las Figuras 51-53.

EJEMPLO 248 Ensayos ADME in vitro de PAMPA y estabilidad microsomal hepática en humano y rata.

El método de HPLC y MS de gradiente genérico resumido en la Tabla 22 se usó para el análisis de los compuestos 4981, 4985, 4991 y 4999.

Tabla 23. Condiciones de HPLC Se realizaron ensayos de permeabilidad de membrana artificial paralelos (PAMPA) con los compuestos 4981, 4985, 4991 y 4999. La concentración objetivo en el ensayo fue 10 µ?, preparada diluyendo (1000 veces) las soluciones base de 10 mM en DMSO en PBS, pH 7.4. La concentración final DMSO fue 0.1%. Se agregaron las soluciones de 10 µ?, 300 pL, a cavidades en la placa donadora. La placa receptora, la cual contiene 200 pL de PB, pH 7.4 por cavidad, se colocó en la placa donadora y el montaje de incubó por 5 horas a temperatura ambiente. Al final del periodo de incubación las placas se separaron y las concentraciones de compuesto en cada solución se determinaron por LC/MS/MS. El ensayo se realizó por triplicado. Se usó dexametasona y verapamil como compuestos de referencia. La permeabilidad, Pe, y retención de masa, R, de cada compuesto se calcularon usando las siguientes ecuaciones, y los resultados se resumen en la Tabla 17. Los resultados para dexametasona y verapamil fueron consistentes con los datos históricos.

Donde: Co e la concentración inicial en la cavidad donadora (µ?) CD(D es la concentración en la cavidad donadora después de la incubación (µ?) CA(i) es la concentración en la cavidad aceptora después de la incubación (µ?) VD es el volumen en la cavidad donadora (0.3 mL) VA es el volumen en la cavidad aceptora (0.2 mL) CE es (CD(i,VD+CA(i)VA) / (VD+VA) A es el área de filtro (0.3 cm2) t es el tiempo de incubación (18,000 s) .

Tabla 24: Sumario de datos de ensayo PAMPA Se realizaron ensayos microsomales hepáticos con 4981, 4985, 4991 y 4999 en humanos y ratas (Sprague-Dawley) . Se usaron concentraciones de proteina de 0.4 (humano) y 0.2 mg/mL (rata) con un sistema cofactor de regeneración NADPH (2.6 mM de NADP+, 6.6 mM de glucosa-6-fosfato,- 0.8 U/mL de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y 6.6 mM de cloruro de magnesio) . Una solución base de trabajo de 100 µ? de 20% de DMSO/80% de acetonitrilo de cada uno de los compuestos se diluyó 100 veces resultando en concentraciones de reacción orgánica final 1%/1 µ? compuesto. Se removieron puntos de tiempo a 0 y 60 minutos'. En cada punto de tiempo, se agregaron 100 i de la suspensión de incubación a 200 µ?_ de acetonitrilo que contiene estándar interno (tolbutamida) , seguido por centrifugación a 3,220 rcf por 10 minutos. Se removieron doscientos (200) de los sobrenadantes resultantes, se secaron bajo nitrógeno y reconstituyeron en 100 xL de 2 mM de acetato de amonio, 0.1% de ácido fórmico en 50% de metanol previo al análisis por LC/MS/MS. Se usaron testosterona y dexametasona como compuestos de referencia. La Tabla 25 resume los resultados. Los resultados de testosterona y dexametasona fueron consistentes con los datos históricos .

Tabla 25: Sumario de estabilidad microsoma hepática Los materiales usados se resumen en la Tabla 26.

Tabla 26: Materiales.

Equipo LC/MS: Cromatografía: Shimadzu LC-20 AD Automuestreador : CTC HTS PAL MS: API 4000 Sistema de Sofware: Software Analista, Versión EJEMPLO 249 Datos de Inhibición de Proliferación de Células Seleccionadas Líneas Celulares: Todas las células se cultivaron en medio suplementado con 10% de FBS excepto para las cuales son especialmente marcadas, en temperatura de 37 °C, 5% CO2 y 95% de humedad. Todos los medios de cultivo se adquirieron de GIBCO (USA, IMDM Cat. 12200-036; Medio RPMI 1640 Cat.31800-022; 2-mercaptoethanol Cat. 21985-023).

Reactivos : Polvo de reactivo CellTiter 96® AQueous MTS (Cat. No.: Gil 12, Promega. Polvo de Reactivo Reserva MTS desecado a 4°C protegido de la luz.) Metosulfato de fenazina (PMS) (Producto No.: P9625, SIGMA. Polvo Reserva PMS desecado a 4°C protegido de la luz) Preparación de solución PMS: 0.92 mg/mL de PMS en DPBS se esterilizan en filtro a través de un filtro de 0.2 pm en un contenedor protegido de la luz, estéril. Se almacena a -20°C.

Preparación de solución MTS: Se recomienda el siguiente protocolo para la preparación de 21 mL de solución MTS (suficiente para diez placas de 96 cavidades) . a. Seleccionar un contenedor protegido de la luz o envolver un contenedor con papel aluminio. b. Agregar 21 mL de DPBS al contendor. c. Pesar 42 mg de Polvo de Reactivo MTS y agregar al PBS. d. Mezclar a velocidad moderada en una placa agitadora magnética por 15 minutos o hasta que el MTS se disuelve completamente. e. Medir el pH de la solución de MTS. El pH óptimo está entre pH 6.0 a 6.5. Si la solución está arriba de pH 6.5, ajustar a pH 6.5 con HC1 1N . f. Esterilizar en filtro la solución de MTS a través de un filtro de 0.2 µp??? en un contenedor protegido de la luz, estéril. g. Almacenar la solución de MTS a -20°C, protegida de la luz.

Preparación de la mezcla de MTS/PMS: a. Para preparar reactivos suficientes para una placa de 96 cavidades que contiene células cultivadas en un volumen de 100 pL, déshielar la solución de MTS y la solución de PMS. Se deben tomar aproximadamente 90 minutos a temperatura ambiente o 10 minutos en un baño maria a 37 °C para déshielar completamente el tamaño de 20 mL de la solución de MTS. (Nota: Por ' conveniencia, la primera vez el producto es deshielado, los contenidos completos del tubo de 1 mL de la solución de PMS pueden ser transferidos a la botella de 20 mL de solución MTS. Esta mezcla debe ser almacenada a - 20 °C entre usos. Si se almacenan soluciones de PMS y MTS a 4°C, no combinar estas soluciones hasta inmediatamente antes de la adición a la placa de ensayo) . b. Remover 2.0 mL de solución MTS de la botella de reactivo ámbar usando técnica aséptica y transferir a un tubo de ensayo. c. Agregar 100 \i de solución ' PMS a 2.0 mL de solución MTS inmediatamente antes de la adición a la placa de cultivo que contiene las células. d. Agitar suavemente el tubo para asegurar el mezclado completo de la solución MTS/PMS combinada.

Equipo : Espectrofotómetro de microplaca SpectraMAX Modelo 3011, Molecular Devices Corp. (California, USA) ; incubadora enchaquetada de agua y C02, Therma (USA) . Microscopio inverso, Chongguang XDS-1B, Chongqing Guangdian Corp. (Chongqing, P.R. China) .

Determinación de Citotoxicidad e IC5o: 1. Las células se cosechan respectivamente durante el periodo de crecimiento logarítmico y se cuentan con hemocitómetro . La viabilidad celular fue más de 98% por exclusión de azul tripano. 2. Se ajustaron las concentraciones celulares a 2.22 x 105 ó 1.11 x 105 ó 5.56 x 104 células/mL con medio respectivo . 3. Se agregaron 90 yL de suspensiones celulares a placas de 96 cavidades (triplicados para cada concentración celular) , las densidades celulares finales fueron 2 x 104 ó 1 x 104 ó 5 x 103 células/cavidad. Se usó la densidad de 5 x 103 células/cavidad para la primera prueba. La densidad celular apropiada se determinó y ajustó de conformidad con los resultados de la primera prueba. 4. Al siguiente día, se disolvieron fármacos positivos o articulo de prueba con DMSO como solución base a la concentración de 20 mM. 5. Se dispensaron 10 µ]!. de solución de fármaco en cada cavidad (triplicada para cada concentración de fármaco) . 6. Las placas se cultivaron por otras 72 horas, después se midieron por medio de ensayo MTS. 7. Se prepararon soluciones de MTS/PMS inmediatamente antes del uso. 20 L de la mezcla se introdujeron en cada cavidad de la placa de ensayo de 96 cavidades que contiene 100 \i de medio de cultivo. (El volumen de reacción final fue 120 pL) . 8. La placa se incubó por 1-4 horas a 37 °C en una atmósfera de C02 al 5% humidificada . ¦9. Se registró la absorbancia a 490 nm usando el esepctrofotómetro de microplaca SpectraMAX Plus.

Análisis de datos: El software de GraphPad Prism versión 5 se usó para calcular el IC50. Se ajustaron las curvas gráficas usando un modelo de regresión no lineal con una dosis sigmoidal.

Resultados Los resultados se muestran en la Tablas 27 y 28.

Tabla 27. Valores IC50 (µ?) Tabla 28. Porcentaje de inhibición a 30 µ? de compuesto EJEMPLO 250 Tabla 29. Porcentaje de Actividad de Enzima Cuando se Trata con 300 nM de Compuesto (ATP presente a Km de enzima) EJEMPLO 251 Tabla 30. IC50 del Compuesto (nM) (ATP presente a Km de enzima) INCORPORACION POR REFERENCIA Todas las Patentes Estadounidenses y solicitudes de patente estadounidenses publicadas citadas se incorporan en la presente por referencia.

EQUIVALENTES Mientras se han descrito e ilustrado en la presente varias modalidades de la presente invención, aquellos de habilidad ordinaria en la técnica fácilmente contemplarán una variedad de otros medios y/o estructuras para realizar las funciones y/o obtener los resultados y/o una o más de las ventajas descritas en la presente, y cada una de tales variaciones y/o modificaciones está considerada por estar dentro del alcance de la presente invención. Más en general, aquellos' expertos en la técnica apreciarán fácilmente que todos los parámetros, dimensiones, materiales y configuraciones descritos en la presente significan ser ejemplares ' y que los parámetros actuales, dimensiones, materiales y/o configuraciones dependerán de la aplicación o aplicaciones especificas para las cuales es/son usadas las enseñanzas de la presente invención. Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de valorar usando no más que la experimentación de rutina, muchos equivalentes a las modalidades especificas de la invención descrita en la presente. Por lo tanto, se entiende que las modalidades anteriores son presentadas por medio del ejemplo solamente y que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y equivalentes a estas, la invención puede ser practicada de modo diferente que come se describe y reivindica específicamente. La presente invención se dirige a cada característica individual, sistema, artículo, material, kit y/o método descrito en la presente. Además, cualquier combinación de dos o más de tales características, sistemas, artículos, materiales, kits y/o métodos, si tales características, sistemas, artículos, materiales, kits y/o métodos no son mutuamente inconsistentes, se incluye dentro del alcance de la presente invención.

Claims (83)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

1. Un compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque independientemente para cada caso: W y X son independientemente oxigeno o azufre; Z1, Z2 y Z3 son independientemente C-R20 o N, siempre que al menos uno de Z1 y Z2 es N; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -COR6, -C(O)0R6, -S02(R6), -C (O) N (R6) (R7) , -S02N(R5) (R7) , y - [C (R4) 2] P-R5; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, - [C (R4) 2] p-R5, -COR6, -C(0)0R6, -S02(R6), -C (O)N (R6) (R7) , -S02N (R6) (R7) , -P (O) (OR6) (OR7) ; o R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(0)OR9, -N (R8) S02 (R9) , -CON (R8) (R9) , -0C (0) N (R8 ) - (R9) , -S02N (R8) (R9) , -OC(0)OR8, -COOR9, -C (0) N (OH) (R8 ) , -OS(0)2OR8, -S(0)2OR8, -S(0)2R8, -OR8, -COR8, -0P (0) (OR8) (OR8) , -P(0) (OR8) (OR8) y -N(R8)P(0) (OR9) (OR9) ; R6 se selecciona- del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; . R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo heterociclico; R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, trifluorometilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, tio, ciano, hidroxi, metoxi, alcoxi, fenoxi, ariloxi, heteroariloxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfóxido, sulfonamida, sulfamoilo, - [C (R4) 2] P-R5, NR14R15, OR16, O- [C(R4)2]P-R5, NR14- [C (R4) 2] p-R5 y SR16; R14 y R15 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), -C (O) N (R6) (R7) , -S02N ( R6) ( R7 ) , y -P (O) (OR6) (OR7) ; o R14 y R15 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, - [C (R4) 2] p-R5, -COR6, y -C (O) N (R6) (R7) ; y p es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; en donde cualquiera de los antes mencionados alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W y X son oxigeno.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z1 y Z2 son nitrógeno; y Z3 es C-R20.

. El . compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z1, Z2 y Z3 son nitrógeno .

5.' El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z1 es nitrógeno; y Z2 y Z3 son cada uno C-R20.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z2 es nitrógeno; y Z1 y Z3 son cada uno C-R20.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo que consiste de . alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y - [C (R4) 2] p_R5 ·

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W y X son oxigeno, Z1 y Z2 son cada uno nitrógeno, Z3 es C-R20 y R1 es hidrógeno.

10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido .

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el anillo heterociclico opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste de piperazinilo, homopiperizinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, 1, 4-diazepan-5-onilo y quinolinilo.

12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, - [C (R4) 2] P-R5, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), C (O)N (R6) (R7) , y -S02N (R6) (R7) , en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R2 es - [C (R4) 2] P-R5, y R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), -C (O) N (R6) (R7) , y -S02N (R6) (R7) , en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos.

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R5 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos .

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R5 es -N(R8) (R9) .

16. Él compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R4 es hidrógeno.

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 3, 5 ó 6, caracterizado porque R20 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, haloalquilo, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amido, acilamino, sulfonamido, - [C (R4) 2] p-R5; NR14R15, OR16, y SR16.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 3, 5 ó 6, caracterizado porque R20 es hidrógeno .

19. Un compuesto de fórmula 2: o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque independientemente para cada caso: R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -COR6, -C(0)OR6, -S02 (R6) , -C(0)N(R6) (R7) , -S02N(R6) (R7) , y - [C (R4) 2] p-R5; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, - [C (R4) 2] P~R5, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), -C (O) N (R6) (R7) , -S02N (R6) (R7) - P(O) (OR6) (OR7) ; o R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, y alcoxialquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(R8) (R9), -N(R8)C0R9, -N(R8)C(0)OR9, -N (R8) S02 (R9) , -CON (R8) (R9) , -OC (O) N (R8) - (R9) , -S02N (R8) (R9) , -OC(0)OR8, -COOR9, -C (O) N (OH) (R8) , -OS(0)2OR8, -S(0)2OR8, -S(0)2R8, -OR8, -COR8, -OP (0) (OR8) (OR9) , -P(0) (OR8) (OR9) y -N(R8)P(0) (OR9) (OR9) ; R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo,. heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; o R6 y R7 se unen juntos para formar un anillo heterociclico; R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo heterociclico; R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno,, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, halo, haloalquilo, trifluorometilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, tio, ciano, hidroxilo, metoxi, alcoxi, fenoxi, ariloxi, heteroariloxi, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfóxido, sulfonamido, sulfamoilo, - [C (R4) 2] P-R5; NR14R15, OR15, y SR16; R14 y R15 son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R )2]P-R5, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), -C (O) N (R6) (R7) , -S02N ( R6) ( R7 ) , y -P (O) (OR6) (OR7) ; o R14 y R15 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido; R16 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, - [C (R4) 2] P-R5, -COR6, y -C (O) N (R6) (R7) ; y p 3 es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; en donde cualquiera de los antes mencionados alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R1 es hidrógeno.

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, caracterizado porque R20 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, trifluorometilo, - [C (R4) 2] P-R5, NR1R15, OR16, y SR16; en donde cualquiera de los antes mencionados alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos.

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, caracterizado porque R20 es hidrógeno.

23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, caracterizado porque R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido.

24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste de: R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, - [C (R4) 2] p-R5, -COR12, -C(0)OR12, -S02(R12), -C(0)N(R12) (R13) , -S02N (R12) (R13) , y -P (0) (OR12) (OR13) ; R12 y R13 son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; o R12 y R13 se unen juntos para formar un anillo heterociclico; R11 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halo, haloalquilo, tio, ciano, hidroxialquilo, alcoxi, alquilalcoxi, alquiltio, nitro, ciano, -N(R17) (R18), N(R17)COR18, -N(R17)C(0)OR18, -N (R17) S02 (R18) , -CON (R17) (R18) , -OC(0)N(R17)-(R18) , -S02N (R17) (R18) , -OC(0)OR17, -COOR17, C (0)N (OH) (R17) , -OS(0)2OR17, -S(0)2OR17, -S(0)2R17, -OR17, -COR17, -OP(0) (OR17) (OR18) , -P (0) (OR17) (OR18) , -N (R17) P (0) (OR18) (OR18) , y -[C(R4)2]P-R5; R17 y R18 seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo; o R17 y R18 se unen juntos para formar un anillo heterociclico; y n es 0, 1, 2, o 3; en donde cualquiera de los antes mencionados alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, y heterociclilalquilo pueden ser opcionalmente sustituidos.

25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, - [C (R4) 2] P-R5, -COR12, -C(0)OR12, y -S02(R12); en donde cualquiera de los antes mencionados alquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos.

26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque n es 0.

27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque n es 1.

28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque R11 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, heterociclilo, ciano, hidroxialquilo, -N (R17) (R1S) , -CON (R17) (R18) , y - [C (R4) 2] P-R5; en donde cualquiera de los mencionados alquilo y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos.

29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de la fórmula:

30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque n es 0 ó 1.

31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de la fórmula:

32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, caracterizado porque R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, - [C (R4) 2] p~R5, -COR6, -C(0)OR6, -S02(R6), C(0)N(R6) (R7) , y -S02N (R6) (R7) , en donde cualquiera de los mencionados alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos .

33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R3 es - [C (R4) 2] P-R5.

34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R2 es alquilo opcxonalmente sustituido.

35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R4 es hidrógeno.

36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R4 es hidroxi .

37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R5 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, cada uno de los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos.

38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque p es 1, 2 ó 3.

39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R5 se selecciona del grupo que consiste de -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N (R8) C (O) OR9, -N (R8) S02 (R9) , -CON (R8) (R9) , -OC (O) N (R8) - (R9) , -S02N (R8) (R9) , -OC(0)OR8, -COOR9, -C (O) N (OH) (R8) , -OS(0)2OR8, -S(0)2OR8, S(0)2R8, "OR8, -COR8, -OP (O) (OR8) (OR8) , -P (O) (OR8) (OR8) y -N(R8)P(0) (OR9) (OR9) .

40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R5 es -N(R8)(R9).

41. Un compuesto, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste de: ??? 350 ?? ?? 353 ??

42. Un compuesto, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque se ¦selecciona del grupo que consiste de: ?? ??? ?? ?? 360 ?? ?? 363 ?? ??

43. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado porque el compuesto és un inhibidor de CKl, CKlyl, CKly2, o CKly3.

44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el compuesto tiene un IC50 de menos de 5000 nM para CKl, CKlyl, CKly2, o CKly3.

45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el compuesto tiene un IC50 de menos de 1000 nM para CKl, CKlyl, CKly2, o CKly3.

46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el compuesto tiene un IC50 de menos de 500 nM para CKl, CKlyl, CKly2, o CKly3.

47. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado porque el compuesto es un inhibidor de CK2.

48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el compuesto tiene un IC50 de menos de 5000 nM para CK2.

49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el compuesto tiene un IC50 de menos de 1000 n para CK2.

50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el compuesto tiene un IC50 de menos de 500 nM para CK2.

51. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado porque el compuesto es un inhibidor de PIM1, PIM2, o PIM3.

52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el compuesto tiene un IC50 de menos de 5000 nM para PIM1, PIM2 o PIM3.

53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el compuesto tiene un IC50 de menos de 1000 nM para PIM1, PIM2, o PIM3.

5 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el compuesto tiene un IC50 de menos de 500 nM para PIM1, PIM2, o PIM3.

55. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado porque el compuesto es un inhibidor de la trayectoria Wnt.

56. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado porque el compuesto es un inhibidor de de la trayectoria TGF.

57. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado porque el compuesto es un inhibidor de la trayectoria JAK/STAT.

58. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado porque el compuesto es un inhibidor de la trayectoria mTOR.

59. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-42, caracterizado porque el compuesto es un modulador de la degradación Pgp, flujo externo de fármaco o resistencia al fármaco.

60. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

61. Un método para inhibir la actividad de CK1, caracterizado porque comprende poner en contacto CK1, CKlyl, CKly2, o CKly3 con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

62. Un método para inhibir la actividad de CK2, caracterizado porque comprende poner en contacto CK2 con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

63. Un método para tratar o prevenir una condición asociada con actividad CK1, CKlyl, CKly2, o CKly3 aberrante, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

64. Un método para tratar o prevenir una condición asociada con actividad CK2 aberrante, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

65. Un método para tratar cáncer, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

66. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el cáncer es un cáncer del sistema hematopoyético, sistema inmune, sistema endocrino, sistema pulmonar, sistema gastrointestinal, sistema musculoesquelético, sistema reproductor, sistema nervioso central o sistema urológico.

67. El método de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado porque el cáncer se localiza en los tejidos mieloides del mamífero, tejidos linfoides, tejidos pancreáticos, tejidos tiroideos, tejidos pulmonares, tejidos del colon, tejidos del recto, tejidos del ano, tejidos hepáticos, piel, hueso, tejidos del ovario, tejidos uterinos, tejidos cervicales, mama, próstata, tejidos testiculares, cerebro, tronco cerebral, tejidos meningeales, riñon o vejiga .

68. El método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque el cáncer es cáncer de mama, cáncer de colon, mieloma múltiple, cáncer de próstata, linfoma Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia, malignidades hematológicas, carcinoma de células renales, cáncer renal, melanoma maligno, cáncer pancreático, cáncer pulmonar, carcinoma colorrectal, cáncer cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer tiroideo, cáncer de ovario, cáncer cervical o síndrome de mielodisplasia .

69. Un método para tratar enfermedad de Alzheimer, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

70. Un método para tratar una enfermedad dependiente de Wnt, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

71. Un método para tratar una enfermedad dependiente de TGF, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

72. Un método para tratar una enfermedad dependiente de JAK/STAT, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

73. Un método para tratar una enfermedad dependiente de mTOR, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

74. Un método para tratar o prevenir inflamación, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide) , condiciones neurológicas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) y neurodegeneración, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

75. Un método para tratar o prevenir enfermedades y condiciones óseas relacionadas, que incluyen osteoporosis y formación ósea, o facilitar la restauración ósea, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

76. Un método para tratar o prevenir hipoglicemia, síndrome metabólico y diabetes, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

77. Un método para influenciar la apoptosis (por ejemplo, incrementar la tasa de apoptosis en células cancerígenas) caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

78. Un método para tratar o prevenir desarrollo embriónico aberrante, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

79. Un método para inhibir la actividad de PIM, caracterizado porque comprende poner en contacto PIMl, PIM2 o PIM3 con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

80. Un método para tratar o prevenir una condición asociada con actividad PIM aberrante, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

81. Un método para modular la degradación de Pgp y/o actividad de flujo de salida del fármaco, . caracterizado porque comprende poner en contacto una célula con cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes mencionados .

82. Un método para tratar una malignidad con base en la modulación de Pgp, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60.

83. Un método para tratar una malignidad con base en la modulación de Pgp, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-59, o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60, en conjunto con otro fármaco, compuesto, o material, para abrogar la resistencia al fármaco, compuesto, o material.