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MX2012006739A - Profarmacos de [4 [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il] -(1h-pirrolo-piridin-il)-metanonas y sintesis de estos. - Google Patents

Profarmacos de [4 [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il] -(1h-pirrolo-piridin-il)-metanonas y sintesis de estos.

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MX2012006739A
MX2012006739A MX2012006739A MX2012006739A MX2012006739A MX 2012006739 A MX2012006739 A MX 2012006739A MX 2012006739 A MX2012006739 A MX 2012006739A MX 2012006739 A MX2012006739 A MX 2012006739A MX 2012006739 A MX2012006739 A MX 2012006739A
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MX
Mexico
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fluoro
methyl
carbonyl
piperidin
Prior art date
Application number
MX2012006739A
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English (en)
Inventor
Yong Mi Choi-Sledeski
Gregory B Poli
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
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Abstract

La presente invención se refiere en la presente memoria a compuestos y composiciones para el tratamiento y mejora de enfermedades inflamatorias. Específicamente, la presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad de inhibición de triptasa y a los intermedios de estos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y a un método para tratar a sujetos que padecen una condición, enfermedad o trastorno que puede mejorar por la administración de un inhibidor de triptasa incluyendo, pero sin limitarse a, por ejemplo, asma y otras enfermedades inflamatorias incluyendo la degeneración macular aguda.

Description

PROFÁRMACOS DE [4 [4-(5-AMINOMETIL-2-FLUORO-FENIL)-PIPERIDIN-l-IL]-(lH-PIRROLO-PIRIDIN-IL)-METANONAS Y SÍNTESIS DE ESTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN En la presente memoria se proporcionan compuestos nuevos y útiles que tienen actividad de inhibición de triptasa en su forma de profármaco y los intermedios de estos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y un método para tratar sujetos que padecen una condición, enfermedad o trastorno que puede mejorar por la administración de un inhibidor de triptasa incluyendo pero sin limitarse a, por ejemplo, asma y otras enfermedades inflamatorias. (i) ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las condiciones inflamatorias mediadas por mastocitos, en particular el asma, suponen una preocupación cada vez mayor para la salud pública. El asma a menudo se caracteriza por el desarrollo progresivo de una hiperrespuesta de la tráquea y los bronquios tanto a alérgenos inmunoespecíficos como a estímulos químicos o físicos generalizados, lo cual conduce al inicio de una inflamación crónica. Los leucocitos que contienen receptores de IgE, particularmente los mastocitos y basófilos, están presentes en el epitelio y en el tejido de músculo liso subyacente de los bronquios. Estos leucocitos inicialmente se activan por la unión de antígenos inhalados específicos a los receptores de IgE que después liberan varios mediadores químicos. Por ejemplo, la desgranulación de mastocitos conduce a la liberación de proteoglicanos, peroxidasa, arilsulfatasa B, quimasa y triptasa, lo cual produce una constricción de los bronquiolos.
La triptasa se almacena en los granulos secretores de mastocitos y es la proteasa de secreción principal de los mastocitos humanos. La triptasa se ha implicado en una diversidad de procesos biológicos, incluyendo la degradación de neuropéptidos vasodilatadores y broncorrelaj antes (Caughey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, páginas 133-137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988,248, páginas 947-951; y Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, páginas 27-32) y la modulación de la sensibilidad bronquial a la histamina (Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, páginas 175-179).
Como resultado, los inhibidores de triptasa pueden ser útiles como agentes antiinflamatorios (K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinión in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), páginas 463-474) particularmente en el tratamiento de asma crónico (M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 1 12, páginas 31 1-317), y también pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de la rinitis alérgica (S. J. Wilson et al, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, páginas 220-227), enfermedad inflamatoria del intestino (S.C. Bischoff et al, Histopathology, 1996, 28, páginas 1-13), psoriasis (A. Naukkarinen et al, Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, páginas 341-346), conjuntivitis (A.A.Irani et al, J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, páginas 34-40), dermatitis atópica (A. Jarvikallio et al, Br. J. Dermatol., 1997, 136, páginas 871-877), artritis reumatoide (L.C Tetlow et al, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, paginas 549-555), osteoartritis (M.G. Buckley et al, J. Pathol., 1998, 186, páginas 67-74), artritis gotosa, espondilitis reumatoide, y enfermedades de la destrucción del cartílago de las articulaciones. Además, se ha demostrado que la triptasa es un potente mitógeno para fibroblastos, lo que sugiere su implicación en la fibrosis pulmonar en el asma y en enfermedades pulmonares intersticiales (Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, páginas 493-499). Por lo tanto, los inhibidores de triptasa pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de condiciones fibróticas (J.A. Cairns y A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, páginas 1313-1321) por ejemplo, fíbrosis, esclerodermia, fíbrosis pulmonar, cirrosis hepática, fíbrosis miocárdica, neurofibromas y cicatrices hipertróficas.
Además, los inhibidores de triptasa pueden ser útiles en el tratamiento o prevención del infarto de miocardio, ictus, angina y otras consecuencias de la ruptura de placas ateroscleróticas (M. Jeziorska et al, J. Pathol., 1997, 182, páginas 115-122).
También se ha descubierto que la triptasa activa la prostromelisina que a su vez activa la colagenasa, iniciándose de esta manera la destrucción del cartílago y del tejido conectivo periodontal, respectivamente.
Por lo tanto, los inhibidores de triptasa podrían ser útiles en el tratamiento o prevención de la artritis, enfermedad periodontal, retinopatía diabética y crecimiento tumoral (W.J. Beil et al, Exp. Hematol., (1998) 26, páginas 158-169). Además, los inhibidores de triptasa pueden ser útiles en el tratamiento de la anafilaxia (L.B. Schwarz et al, J. Clin. Invest., 1995, 96, páginas 2702-2710), esclerosis múltiple (M. Steinhoff et al, Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6(2), páginas 151-158), úlceras pépticas e infecciones producidas por un virus sincitial.
La Patente de EEUU 6.977.263 describe compuestos que incluyen [(bencilamina)-piperidin-l-il] (aril o heteroaril)metanona como inhibidores de triptasa, y describe usos potenciales de dichos compuestos debido a que la triptasa está implicada en una diversidad de procesos biológicos, que incluyen la degradación de neuropéptidos vasodilatadores y broncorrelajantes (Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, páginas 133, 137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, páginas 947-951 ; y Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, páginas 27-32) y la modulación de la sensibilidad bronquial a la histamina (Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, páginas 175-179).
La Patente de EEUU 6.977.263 describe más particularmente los compuestos de fórmula A, su preparación y uso para tratar estados patológicos que pueden ser modulados por la inhibición de triptasa. La Patente de EEUU 6.977.263 también describe que R1 de la fórmula A puede ser un grupo arilo o heteroarilo. Los grupos heteroarilos que se ejemplifican en la Patente de EEUU 6.977.263 son alquilpiridilo, alquiltienilo e indoilo.
De acuerdo con esto, lo que se necesita es un compuesto nuevo y útil que tenga propiedades farmacéuticas particularmente valiosas, en su capacidad para inhibir la triptasa y que sea fácilmente biodisponible. Dicho compuesto debe tener utilidad para tratar a un paciente que padece condiciones que pueden mejorar por la administración de un inhibidor de triptasa, por ejemplo, condiciones inflamatorias mediadas por mastocitos, inflamación y enfermedades o trastornos relacionados con la degradación de neuropéptidos vasodilatadores y broncorrelajantes.
La presente invención se refiere además a un método para tratar o mejorar la degeneración macular en un paciente.
Degeneración macular es el término general para un trastorno en el que una parte de la retina llamada mácula se deteriora. La degeneración macular asociada a la edad (AMD) es el tipo más común de degeneración macular. Se ha informado de que en los Estados Unidos, la AMD es la causa principal de ceguera en las personas mayores de 55 años. Más de 10 millones de personas en los EEUU están afectadas por esta enfermedad, que incluye el 23% de las personas mayores de 90 años, (www.webmd.com/eye-health/macular-degeneration/macular-degeneration-overview).
Hay diversos tipos de degeneración macular que aquejan a los pacientes. Un tipo de degeneración macular es degeneración macular "seca". La degeneración macular seca es una fase temprana del trastorno, en la que un pigmento se deposita en la mácula. La deposición de este pigmento puede ser el resultado del envejecimiento o afinamiento de los tejidos maculares. Como resultado de esta deposición de pigmento, se puede producir gradualmente una pérdida de la visión central. Muchas veces, la AMD empieza con la degeneración macular seca.
Otro tipo de AMD es la degeneración macular "húmeda". La degeneración macular húmeda es un tipo neovascular de degeneración en el que crecen anormalmente vasos sanguíneos bajo la retina y empiezan a tener filtraciones. Como resultado de estas filtraciones, se produce un daño permanente en las células sensibles a la luz de la retina, que al final causa la muerte de estas células y con ello, puntos ciegos. A diferencia de la degeneración macular seca, en la que la pérdida de visión puede ser menor, la pérdida de visión que se produce en la degeneración macular húmeda puede ser grave. De hecho, se ha informado de que aunque sólo el 10% de aquellos con AMD padecen degeneración macular húmeda, el 66% de aquellos con AMD que padecen una pérdida visual significativa pueden atribuir directamente esa pérdida a la degeneración macular húmeda.
Dado que las causas de la degeneración macular son desconocidas, ha habido sólo un éxito limitado en determinar las causas del trastorno. Además, los tratamientos para la degeneración macular han tenido sólo un éxito limitado. Hasta la fecha, no hay ningún tratamiento aprobado por la FDA para la degeneración macular seca, y se usa la intervención nutricional para prevenir la progresión de la degeneración macular húmeda.
Además, en un método de la presente invención, la administración de un compuesto al paciente que padece degeneración macular modula la actividad de un inmunocito en el paciente. La actividad de numerosos tipos de inmunocitos puede ser modulada en un método de la presente invención. Los ejemplos de dichos inmunocitos incluyen una célula asesina natural (célula NK), una célula T asesina natural (célula NKT), un mastocito, una célula dendrítica y un granulocito seleccionado del grupo que consiste en un eosinófilo, un basófilo y un neutrófilo. Naturalmente, la actividad de una combinación de estas células también puede ser modulada en un método de la presente invención.
Además, también se puede usar un método de la presente invención para tratar o mejorar la neovascularización coroidal, que a su vez también trata o mejora la degeneración macular húmeda en el paciente.
De acuerdo con esto, la presente invención se refiere a un método para tratar a un paciente que necesita mejorar la AMD con un compuesto de Fórmula I.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a 2-Amino-N-(4-fluoro-3-{ l-[l-(alquil)-lH-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-bencil)-acetamidas sustituidas (compuestos de fórmula I) (I); a la síntesis de dichos compuestos y o un profármaco, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto a un método para tratar a pacientes que lo necesiten. Además, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto de fórmula I como un profármaco de un inhibidor de triptasa que comprende introducir el compuesto en una composición que comprende triptasa. Además, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto de fórmula I para tratar a un paciente que padece, o es propenso a padecer, una condición fisiológica que necesita mejora de un inhibidor de triptasa que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la Reivindicación 1. La presente invención también está dirigida a la preparación de un compuesto de fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA Definiciones Tal y como se ha usado anteriormente y como se usa a lo largo de la presente especificación y las reivindicaciones adjuntas, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los significados siguientes: Tal y como se usa en la presente memoria, se entiende que el término "compuesto de la presente invención", y expresiones equivalentes, incluye el compuesto de fórmula I, como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, incluyendo la expresión el profármaco, la sal farmacéuticamente aceptable y el solvato, por ejemplo el hidrato. De forma similar, se entiende que la referencia a los intermedios, se reivindiquen o no se reivindiquen, incluye las sales y solvatos cuando lo permita el contexto. Por claridad, cuando el contexto lo permite, algunas veces ciertos casos particulares están indicados en el texto, pero estos casos son puramente ilustrativos y no pretenden excluir otros casos cuando el contexto lo permite.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "tratamiento" o "tratar" incluye la terapia profiláctica así como el tratamiento de una condición establecida.
"Paciente" significa un ser humano u otro mamífero.
"Cantidad eficaz" pretende describir una cantidad de un compuesto eficaz para producir el efecto terapéutico deseado.
"Profármaco" significa un compuesto que es adecuado para administrarse a un paciente sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, y que se puede convertir in vivo por medios metabólicos (por ejemplo por hidrólisis) en el compuesto de la presente invención. Una discusión minuciosa de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A. C. S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos incorporados en la presente memoria por referencia.
Realizaciones Particulares Además, la presente invención está dirigida al uso del compuesto de fórmula I para tratar a un paciente que padece una condición fisiológica que puede mejorarse por medio de la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I. Las realizaciones particulares de condiciones fisiológicas que pueden tratarse con el compuesto de la presente invención incluyen, pero por supuesto no están limitadas a, enfermedades inflamatorias, por ejemplo, inflamación de las articulaciones, artritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis psoriática, y otras enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones. Otras realizaciones de las condiciones fisiológicas que pueden tratarse por la presente invención incluyen condiciones fisiológicas tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), exacerbaciones de COPD, destrucción del cartílago de las articulaciones, conjuntivitis ocular, conjuntivitis vernal, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, degeneración macular aguda, degeneración macular, degeneración macular húmeda, cirrosis hepática, fibrosis miocárdica, neurofibromas, cicatrices hipertróficas, varias condiciones dermatológicas, por ejemplo, dermatitis atópica y psoriasis, infarto de miocardio, ictus, angina y otras consecuencias de la ruptura de la placa aterosclerótica, así como enfermedad periodontal, retinopatía diabética, crecimiento tumoral, anafilaxia, esclerosis múltiple, úlceras pépticas e infecciones producidas por un virus sincitial.
En una realización particular, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto de fórmula I para tratar a un paciente que padece asma, que comprende administrar al paciente una cantidad fisiológicamente eficaz del compuesto.
En otra realización particular, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto de fórmula I para tratar a un paciente que padece COPD, que comprende administrar al paciente una cantidad fisiológicamente eficaz del compuesto.
En otra realización particular, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto de fórmula I para tratar a un paciente que padece exacerbaciones de COPD, que comprende administrar al paciente una cantidad fisiológicamente eficaz del compuesto.
En otra realización particular, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto de fórmula I para tratar a un paciente que padece rinitis alérgica, que comprende administrar al paciente una cantidad fisiológicamente eficaz del compuesto.
En otra realización particular, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto de fórmula I para tratar a un paciente que padece inflamación de las articulaciones, que comprende administrar al paciente una cantidad fisiológicamente eficaz del compuesto.
En otra realización particular, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto de fórmula I para tratar a un paciente que padece degeneración macular, que comprende administrar al paciente una cantidad fisiológicamente eficaz del compuesto.
En otra realización particular, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto de fórmula I para tratar a un paciente que padece degeneración macular húmeda, que comprende administrar al paciente una cantidad fisiológicamente eficaz del compuesto.
En otra realización particular, la presente invención está dirigida al uso de un compuesto de fórmula I para tratar a un paciente que padece degeneración macular aguda, que comprende administrar al paciente una cantidad fisiológicamente eficaz del compuesto.
Además, la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I, un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta adrenérgico, un anticolinérgico, un corticosteroide antiinflamatorio y un agente antiinflamatorio, y un vehículo farmacéuticamente aceptable de estos. En dicha composición, el compuesto de fórmula I y el segundo compuesto están presentes en cantidades que proporcionan una actividad terapéuticamente eficaz, es decir, un efecto aditivo o sinérgico. Las enfermedades o trastornos inflamatorios particulares que pueden tratarse con dicha composición farmacéutica incluyen, pero no están limitados a, asma.
Además, la presente invención está dirigida a un método para tratar a un paciente que padece un trastorno inflamatorio, que comprende administrar al paciente el compuesto de fórmula I y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta adrenérgico, un anticolinérgico, un corticosteroide antiinflamatorio y un agente antiinflamatorio. En dicho método, el compuesto de fórmula I y el segundo compuesto están presentes en cantidades que proporcionan una actividad terapéuticamente eficaz, es decir, un efecto aditivo o sinérgico. En dicho método de la presente invención, el compuesto de la presente invención puede administrarse al paciente antes que un segundo compuesto, un segundo compuesto puede administrarse al paciente antes que un compuesto de la presente invención, o un compuesto de la presente invención y un segundo compuesto pueden administrarse conjuntamente. Más adelante se describen ejemplos particulares de agonistas adrenérgicos, anticolinérgicos, corticosteroides antiinflamatorios y agentes antiinflamatorios que tienen aplicación según el método.
Composiciones Farmacéuticas Como se ha explicado anteriormente, el compuesto de la presente invención presenta actividad farmacológica útil y, de acuerdo con esto, puede incorporarse en una composición farmacéutica y usarse en el tratamiento de pacientes que padecen ciertos trastornos médicos. De esta manera, la presente invención proporciona, de acuerdo con un aspecto adicional, composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable de éste. Tal y como se usa en la presente memoria, el término "farmacéuticamente aceptable" preferiblemente significa que está aprobado por una agencia reguladora gubernamental, en particular el gobierno Federal o un gobierno estatal, o indicado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea reconocida generalmente para uso en animales, y más particularmente en seres humanos. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden prepararse según los métodos habituales usando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, deslizantes, lubricantes, tensioactivos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las mezclas oleosas pueden presentarse en forma de comprimidos, cápsulas, pildoras, formulaciones de liberación sostenida, granulos, polvos, disoluciones o suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que comprende edulcorantes, aromatizantes, colorantes o estabilizadores con el fin de obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables. La elección del vehículo y el contenido de sustancia activa en el vehículo se determinan en general según la solubilidad y las propiedades químicas del compuesto activo, el modo particular de administración y las condiciones a observar en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, para preparar comprimidos pueden usarse excipientes tales como lactosa, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, almidón no modificado, celulosa microcristalina silicificada, manitol, sorbitol, xilitol, dextratos, fructosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico dihidrato, fosfato dicálcico anhidro, sulfato cálcico, junto con aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, almidón pregelatinizado, almidón, polietilenglicoles, poli(óxido de etileno), policarbofilos, gelatina y goma arábiga, y agentes disgregantes tales como croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, crospovidona, almidón, celulosa microcristalina, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato cálcico, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicoles, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, laurilsulfato sódico y deslizantes tales como dióxido de silicio, talco, almidón, junto con algunos agentes humectantes adecuados tales como laurilsulfato sódico, ésteres de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, poloxámero, éter de polioxietileno, docusato sódico, aceite de ricino polietoxilado, y cloruro de benzalconio. Para preparar una cápsula, es ventajoso usar cargas tales como lactosa, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, almidón no modificado, celulosa microcristalina silicificada sola o una mezcla de dos o más cargas, con y sin aglutinantes como se han descrito anteriormente junto con uno o más agentes humectantes adecuados, disgregantes, deslizantes, lubricantes, etc, como se ha indicado anteriormente. Cuando se usan suspensiones acuosas, éstas pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión.
También pueden usarse diluyentes tales como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o mezclas de estos. Dichos vehículos farmacéuticamente aceptables también pueden ser agua estéril y aceites, incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua es un vehículo preferido cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. También pueden emplearse disoluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol como vehículos líquidos, particularmente para disoluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen manitol, albúmina de suero humano (HSA), almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato cálcico, gel de sílice, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, estearato sódico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada deshidratada, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Estas composiciones pueden tomar la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares.
Naturalmente, una composición farmacéutica de la presente invención contendrá una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto activo junto con una cantidad adecuada de vehículo para proporcionar la forma para la administración apropiada al paciente. Aunque la inyección intravenosa es una forma muy eficaz de administración, pueden emplearse otros modos, tales como inyección, o administración oral, nasal o parenteral, que se describen más adelante.
Métodos de Tratamiento El compuesto de fórmula I posee actividad de inhibición de la triptasa según ensayos descritos en la bibliografía y descritos más adelante en la presente memoria, considerándose que los resultados de los ensayos se correlacionan con la actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos. Además, el compuesto de fórmula uno es un profármaco de un compuesto que posee actividad triptasa in vitro según un ensayo descrito en la bibliografía. De esta manera, en una realización adicional, la presente invención está dirigida al uso de fórmula I o una composición que la comprende para tratar a un paciente que padece o es propenso a padecer, una condición que puede mejorar por medio de la administración de un inhibidor de triptasa. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I es útil para tratar una enfermedad inflamatoria, por ejemplo, inflamación de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide y otras condiciones artríticas tales como espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis por rubéola, artritis psoriática, osteoartritis u otra enfermedad inflamatoria crónica de las articulaciones, o enfermedades de la destrucción del cartílago de las articulaciones, conjuntivitis ocular, conjuntivitis vernal, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, fibrosis miocárdica, neurofibromas, cicatrices hipertróficas, diversas condiciones dermatológicas, por ejemplo, dermatitis atópicas y psoriasis, infarto de miocardio, ictus, angina, u otras consecuencias de la ruptura de placas ateroscleróticas, así como enfermedad periodontal, retinopatía diabética, degeneración macular, degeneración macular aguda, degeneración macular húmeda, crecimiento tumoral, anafílaxia, esclerosis múltiple, úlceras pépticas o una infección producida por un virus sincitial.
Según otra característica de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece, o es propenso a padecer, condiciones que pueden mejorar por medio de la administración de un inhibidor de triptasa, por ejemplo, las condiciones descritas anteriormente en la presente memoria, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de compuesto de la invención o una composición que contiene un compuesto de la invención.
Terapia de Combinación Como se ha explicado anteriormente, dependiendo de la enfermedad que se vaya a tratar en combinación con el compuesto de fórmula I, pueden emplearse otros agentes farmacéuticamente activos. Por ejemplo, en el tratamiento del asma, pueden incluirse agonistas beta-adrenérgicos tales como albuterol, terbutalina, formoterol, fenoterol o prenalina, así como anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio, corticosteroides antiinflamatorios tales como dipropionato de beclometasona, triancinolona acetonida, fiunisolida o dexametasona, y agentes antiinflamatorios tales como cromoglicato sódico y nedocromil sódico. Por lo tanto, la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta adrenérgico, un anticolinérgico, un corticosteroide antiinflamatorio y un agente antiinflamatorio; y un vehículo farmacéuticamente aceptable para los mismos. En la presente memoria se describen vehículos farmacéuticos particulares que tienen aplicaciones en esta composición farmacéutica.
Además, la presente invención incluye un método para tratar a un paciente que padece asma, que comprende administrar al paciente el compuesto de la presente invención y un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agonista beta adrenérgico, un anticolinérgico, un corticosteroide antiinflamatorio y un agente antiinflamatorio. En dicho método de combinación, el compuesto de la presente invención puede administrarse antes de la administración del segundo compuesto, el compuesto de la presente invención puede administrarse después de la administración del segundo compuesto, o el compuesto de la presente invención y el segundo compuesto pueden administrarse conjuntamente.
Modos de Administración Según la invención, el compuesto de fórmula I, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto, puede introducirse por vía parenteral, transmucosal, por ejemplo, por vía oral, nasal, intraocular, pulmonar o rectal, o por vía transdérmica a un paciente.
Administración Oral Para el uso en la presente memoria se contemplan formas de dosificación oral sólidas, que se describen de manera general en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed.1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042) en el Capítulo 89, que se incorpora en la presente memoria por referencia. Las formas de dosificación sólidas incluyen comprimidos, cápsulas, pildoras, tabletas o grageas, obleas o granulos. Además, puede usarse la encapsulación liposomal o en proteinoides para formular las presentes composiciones (por ejemplo, como microesferas proteinoides presentadas en la Patente de EEUU No. 4.925.673). Puede usarse encapsulación liposómica, y los liposomas pueden derivatizarse con diversos polímeros (por ejemplo, Patente de EEUU No. 5.013.556). Una descripción de formas de dosificación sólidas posibles para un agente terapéutico se proporciona en Marshall, K. En: Modern Pharmaceutics Editado por by G.S. Banker y C.T. Rhodes Capítulo 10, 1979, incorporado en la presente memoria por referencia. En general, la formulación incluirá un compuesto de la presente invención e ingredientes inertes que permiten la protección frente al medio de estómago, y la liberación del material biológicamente activo, es decir, un compuesto de la presente invención, en el intestino.
También se contemplan específicamente formas de dosificación oral del compuesto de la presente invención. Dicho compuesto puede modificarse químicamente de forma que la administración oral sea más eficaz. Generalmente, la modificación química contemplada es la unión de al menos un resto a la propia molécula componente, donde dicho resto permite (a) la inhibición de la proteolisis; y (b) la absorción en la corriente sanguínea desde el estómago o el intestino. También se desea el aumento de la estabilidad global del compuesto de la presente invención y el aumento del tiempo de circulación en el cuerpo.
Los ejemplos de dichos restos incluyen: polietilenglicol, copolímeros de etilenglicol y propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y poliprolina. Abuchowski y Davis, 198 1, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts" En: Enzymes as Drugs, Hocenberg y Roberts, eds., Wiley-Interscience, Nueva York, NY, p. 367-383; Newmark, et al., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189. Otros polímeros que podrían usarse son poli-l ,3-dioxolano y poli-l,3,6-tioxocano. Para usos farmacéuticos, como se ha indicado anteriormente, se prefieren los restos de polietilenglicol.
Para el compuesto de la presente invención, la localización de liberación puede ser el estómago, el intestino delgado (el duodeno, el yeyuno o el íleo) o el intestino grueso. Un experto en la materia dispone de formulaciones que no se disolverán en el estómago, liberando el material en el duodeno o en cualquier parte del intestino. Preferiblemente, la liberación evitará los efectos perjudiciales del medio del estómago, bien por medio de la protección del compuesto de la presente invención o por medio de la liberación del compuesto más allá del medio del estómago, tal como en el intestino.
Para asegurar una resistencia gástrica completa, es esencial un recubrimiento impermeable a un valor de pH de al menos 5,0. Son ejemplos de los ingredientes inertes más comunes que se usan como recubrimientos entéricos acetato trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, acetato ftalato de polivinilo (PVAP), Eudragit L30D, Aquateric, acetato ftalato de celulosa (CAP), Eudragit L, Eudragit S, y goma laca. Estos recubrimientos pueden usarse como películas mixtas.
También se puede usar un recubrimiento o mezcla de recubrimientos en comprimidos, que no están destinados para la protección frente al estómago. Éste puede incluir recubrimientos de azúcar o recubrimientos que hacen que el comprimido sea más fácil de tragar. Las cápsulas pueden constar de una cubierta dura (tal como gelatina) para administrar el agente terapéutico seco, es decir, en forma de polvo; en el caso de la formas líquidas, puede usarse una cubierta de gelatina blanda. El material de la cubierta de obleas podría ser almidón espeso u otro papel comestible. En el caso de las pildoras, grageas, comprimidos moldeados o triturados de comprimidos, pueden usarse técnicas de amasado en húmedo.
El agente terapéutico puede incluirse en la formulación como multiparticulados finos en forma de granulos o bolitas con un tamaño de partículas de aproximadamente 1 mm. La formulación del material para la administración en cápsulas también podría ser como un polvo, tabletas ligeramente comprimidas o incluso como comprimidos. El agente terapéutico podría prepararse por compresión.
Pueden incluirse agentes colorantes y aromatizantes. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede formularse (tal como por medio de encapsulación en liposomas o microesferas) y después introducirse en un producto comestible, tal como una bebida refrigerada que contiene agentes colorantes y aromatizantes.
Se puede diluir o aumentar el volumen del agente terapéutico con un material inerte.
Estos diluyentes podrían incluir carbohidratos, especialmente manitol, alfa-lactosa, lactosa anhidra, celulosa, sacarosa, dextranos modificados y almidón. También pueden usarse ciertas sales inorgánicas como cargas, incluyendo trifosfato cálcico, carbonato de magnesio y cloruro sódico. Algunos diluyentes disponibles en el mercado son Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress y Avicell.
En la formulación de los agentes terapéuticos en una forma de dosificación sólida pueden incluirse disgregantes. Los materiales usados como disgregantes incluyen, pero no están limitados a, almidón, incluyendo el disgregante comercial basado en almidón, Explotab. También pueden usarse glicolato sódico de almidón, Amberlite, carboximetilcelulosa sódica, ultramilopectina, alginato sódico, gelatina, piel de naranja, carboximetil celulosa ácida, esponja natural y bentonita. Otra forma de los disgregantes son las resinas de intercambio catiónico insolubles. Como disgregantes y como aglutinantes pueden usarse gomas en polvo y éstas pueden incluir gomas en polvo tales como agar, Karaya o tragacanto. También son útiles como disgregantes el ácido algínico y su sal de sodio.
Pueden usarse aglutinantes para mantener unido el agente terapéutico para formar un comprimido duro e incluyen materiales procedentes de productos naturales tales como goma arábiga, tragacanto, almidón y gelatina. Otros incluyen metilcelulosa (MC), etilcelulosa (EC) y carboximetilcelulosa (CMC). En disoluciones alcohólicas para granular el agente terapéutico puede usarse tanto polivinilpirrolidona (PVP) como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
En la formulación del agente terapéutico se puede incluir un agente contra la fricción para impedir la adherencia durante el proceso de formulación. Pueden usarse lubricantes como una capa entre el agente terapéutico y la pared de la matriz, y estos pueden incluir, pero sin limitación; ácido esteárico, incluyendo sus sales de calcio y de magnesio, politetrafluoroetileno (PTFE), parafina líquida, aceites vegetales y ceras. También pueden usarse lubricantes solubles tales como laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, polietilenglicol de diversos pesos moleculares, Carbowax 4000 y 6000.
Podrían añadirse deslizantes que mejoren las propiedades de fluidez del fármaco durante la formulación y que ayuden a la redisposición durante la compresión. Los deslizantes pueden incluir almidón, talco, sílice pirogénica y silicoaluminato hidratado.
Para ayudar a la disolución del agente terapéutico en el medio acuoso, podría añadirse un tensioactivo como agente humectante. Los tensioactivos pueden incluir detergentes amónicos tales como laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio y dioctilsulfonato de sodio. Se podrían usar detergentes catiónicos e incluirían cloruro de benzalconio o cloruro de bencetonio. La lista de detergentes no iónicos potenciales que podrían incluirse en la formulación como tensioactivos es lauromacrogol 400, estearato de polioxilo 40, polioxietileno-aceite de ricino hidrogenado 10,50 y 60, monoestearato de glicerol, polisorbato 40,60,65 y 80, éster de ácido graso de sacarosa, metilcelulosa y carboximetil celulosa. Estos tensioactivos podrían estar presentes en la formulación de un compuesto de la presente invención solos o como una mezcla en diferentes relaciones.
Son aditivos que potencialmente aumentan la absorción del compuesto de la presente invención, por ejemplo, los ácidos grasos ácido oleico, ácido linoleico y ácido linolénico. Puede ser deseable una formulación oral de liberación controlada. El fármaco podría incorporarse en una matriz inerte que permita la liberación por mecanismos de difusión o infiltración, por ejemplo gomas. En la formulación también pueden incorporarse matrices de degeneración lenta. Algunos recubrimientos entéricos también tienen un efecto de liberación retardada.
Otra forma de liberación controlada de este agente terapéutico es por medio de un método basado en el sistema terapéutico Oros (Alza Corp.), es decir, el fármaco se encierra en una membrana semipermeable que permite la entrada de agua y expulsa el fármaco a través de una sola abertura pequeña debido a efectos osmóticos.
Para la formulación pueden usarse otros recubrimientos. Éstos incluyen una diversidad de azúcares que podrían aplicarse en una bandeja de recubrimiento. El agente terapéutico también podría proporcionarse en un comprimido recubierto con película y los materiales usados en este caso se dividen en dos grupos. Los primeros son los materiales no entéricos e incluyen metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietil celulosa, metilhidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil-metil celulosa, carboxi-metil celulosa sódica, povidona y los polietilenglicoles. El segundo grupo consta de los materiales entéricos que son comúnmente ésteres de ácido itálico.
Podría usarse una mezcla de materiales para proporcionar el recubrimiento de película óptimo. El recubrimiento de película puede realizarse en un recubridor de bandeja o un lecho fluidizado o por medio de recubrimiento por compresión.
Administración Pulmonar En la presente memoria también se contempla la administración pulmonar del compuesto de la presente invención, solo o en una composición farmacéutica. El compuesto se administra a los pulmones de un mamífero mientras se inhala y atraviesa el revestimiento del epitelio pulmonar hasta llegar a la corriente sanguínea. Otros informes de esto incluyen Adjei et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7:565-569; Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63: 135-144 (acetato de leuprolide); Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13(supl. 5): 143-146 (endotelina-1); Hubbard et al., 1989, Annals of Internal Medicine, Vol. III, p. 206-212 (al- antitripsina); Smith et al., 1989, J.CIin. Invest. 84: 1145- 1146 (a-l-proteinasa); Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery 11, eystone, Colorado, Marzo, (hormona de crecimiento humana recombinante); Debs et al., 1988, J. Imrnunol. 140:3482-3488 (interferón-y y factor de necrosis tumoral alfa) y Platz et al., Patente de EEUU No. 5.284.656 (factor estimulante de colonias de granulocitos). En la Patente de EEUU No. 5.451.569, expedida del 19 de septiembre de 1995 a Wong et al se describe un método y composición para la administración pulmonar de fármacos para conseguir un efecto sistémico.
Para uso en la práctica de esta invención se contempla una amplia serie de dispositivos mecánicos diseñados para la administración pulmonar de productos terapéuticos, incluyendo, pero sin limitación, nebulizadores, inhaladores de dosis medidas e inhaladores de polvo, con los que estarán familiarizados los expertos en la materia.
Algunos ejemplos específicos de dispositivos disponibles comercialmente adecuados para la práctica de esta invención son el nebulizador Ultravent fabricado por Wallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri; el nebulizador Acorn ll, fabricado por Marquest Medical Products, Englewood, Colorado; el inhalador de dosis medidas Ventolín fabricado por Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina; y el inhalador de polvo Spinhaler, fabricado por Fisons Corp., Bedford, Massachusetts, por nombrar algunos. Todos estos dispositivos requieren el uso de formulaciones adecuadas para la distribución del compuesto de la presente invención. Típicamente, cada formulación es específica para el tipo de dispositivo empleado y puede implicar el uso de un material propelente apropiado, además de los diluyentes, adyuvantes y/o vehículos habituales útiles en terapia. Además, se contempla el uso de liposomas, microcápsulas o microesferas, complejos de inclusión u otros tipos de vehículos. Un compuesto modificado químicamente de la presente invención también puede prepararse en diferentes formulaciones dependiendo del tipo de modificación química o del tipo de dispositivo empleado.
Las formulaciones adecuadas para uso con un nebulizador, en chorro o ultrasónico, comprenderán típicamente el compuesto de la presente invención disuelto en agua a una concentración de aproximadamente 0,1 a 25 mg de compuesto por mL de disolución. La formulación también puede incluir un tampón y un azúcar sencillo (por ejemplo, para la estabilización y regulación de la presión osmótica). La formulación del nebulizador también puede contener un tensioactivo para reducir o prevenir la agregación inducida en la superficie del compuesto producida por la atomización de la disolución para formar el aerosol.
Las formulaciones para uso con un dispositivo inhalador de dosis medida generalmente comprenderán un polvo finamente dividido que contiene el compuesto de la invención suspendido en un propelente con la ayuda de un tensioactivo. El propelente puede ser cualquier material convencional empleado para este fin, tal como un clorofluorocarburo, hidroclorofluorocarburo, hidrofluorocarburo o hidrocarburo, incluyendo triclorofluorometano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetanol y 1,1,1,2- tetrafluoroetano, o combinaciones de estos. Los tensioactivos adecuados incluyen trioleato de sorbitán y lecitina de soja. También puede ser útil como tensioactivo el ácido oleico.
Las formulaciones para distribuir desde un dispositivo inhalador de polvo comprenderán un polvo seco finamente dividido que contiene el compuesto de la invención, y también pueden incluir un agente para proporcionar volumen, tal como lactosa, sorbitol, sacarosa o manitol en cantidades que facilitan la dispersión del polvo desde el dispositivo, por ejemplo, de 50 a 90% en peso de la formulación. Lo más ventajoso es que el compuesto de la presente invención se prepare en forma particulada con un tamaño medio de partículas menor de 10 mm (o micrómetros), lo más preferiblemente 0,5 a 5 mm, para proporcionar la administración más eficaz en un sitio distal del pulmón.
Administración Nasal También se contempla la administración nasal del compuesto de la presente invención. La administración nasal permite el paso del compuesto a la corriente sanguínea directamente después de administrar el producto terapéutico en la nariz, sin la necesidad de la deposición del producto en el pulmón. Las formulaciones para administración nasal incluyen las que tienen dextrano o ciclodextrano.
Administración Infraocular También se contempla la administración infraocular del compuesto de la presente invención. En la técnica se conocen diversos y numerosos métodos para la administración infraocular de un fármaco. La administración infraocular permite el paso del compuesto al fluido infraocular directamente después de administrar el producto terapéutico en el ojo, sin la necesidad de administración oral del producto. Las formulaciones para la administración infraocular pueden incluir, pero no se limitan a, disoluciones o suspensiones en medios acuosos o no acuosos.
Administración Transdérmica En la técnica se conocen diversos y numerosos métodos para la administración transdérmica de un fármaco, por ejemplo, mediante un parche transdérmico. Los métodos de administración transdérmica tienen aplicaciones en la presente invención. Se describen parches transdérmicos, por ejemplo, en la Patente de EEUU No. 5.407.713, expedida el 8 de abril de 1995 a Rolando et al.; Patente de EEUU No. 5.352.456, expedida el 4 de octubre de 1994 a Fallón et al.; Patente de EEUU No. 5.332.213 expedida el 9 de agosto de 1994 a D'Angelo et al.; Patente de EEUU No. 5.336.168, expedida el 9 de agosto de 1994 a Sibalis; Patente de EEUU No. 5.290.561 , expedida el 1 de marzo de 1994 a Farhadieh et al.; Patente de EEUU No. 5.254.346, expedida el 19 de octubre de 1993 a Tucker et al.; Patente de EEUU No. 5.164.189, expedida el 17 de noviembre de 1992 a Berger et al.; Patente de EEUU No. 5.163.899, expedida el 17 de noviembre de 1992 a Sibalis; Patente de EEUU No. 5.088.977 y 5.087.240, ambas expedidas el 18 de febrero de 1992 a Sibalis; Patente de EEUU No. 5.008.110, expedida el 16 de abril de 1991 a Benecke et al.; y Patente de EEUU No. 4.921.475, expedida el 1 de mayo de 1990 a Sibalis, incorporándose en la presente memoria por referencia en su totalidad las descripciones de cada una de estas patentes.
Se apreciará fácilmente que la ruta de administración transdérmica puede potenciarse por medio del uso de un potenciador de la penetración dérmica, por ejemplo, tales como los potenciadores descritos en la Patente de EEUU No. 5.164.189 (supra), Patente de EEUU No. 5.008.110 (supra), y Patente de EEUU No. 4.879.119, expedida el 7 de noviembre de 1989 a Aruga et al., incorporándose en la presente memoria por referencia en su totalidad las descripciones de cada una de estas patentes..
Administración Tópica Para la administración tópica, pueden usarse geles (basados en agua o en alcohol), cremas o pomadas que contienen compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden incorporar también en un gel o en una base de matriz para la aplicación en un parche, lo que permitiría una liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica.
Administración Rectal Las composiciones sólidas para administración rectal incluyen supositorios formulados de acuerdo con métodos conocidos y que contienen el compuesto de la invención.
Dosificaciones El porcentaje de ingrediente activo en la composición de la invención puede variarse, siendo necesario que constituya una proporción tal que se obtenga una dosificación adecuada. Obviamente, se pueden administrar varias formas unitarias de dosificación aproximadamente al mismo tiempo. La dosis empleada será determinada por el médico, y depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento, y la condición del paciente. En el adulto, las dosis son generalmente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50, preferiblemente aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5, mg por kg de peso corporal al día por inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente 0,1 a 70, más especialmente 0,5 a 10, mg por kg de peso corporal al día por administración oral, y de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, preferiblemente 0,01 a 1, mg por kg de peso corporal al día por administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis serán determinadas de acuerdo con los factores característicos del sujeto a tratar, tales como la edad, el peso, el estado general de salud y otras características que pueden influir en la eficacia del producto medicinal.
Además, el compuesto según la invención puede administrarse tan frecuentemente como sea necesario para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder con rapidez a una dosis mayor o menor y pueden encontrar adecuada una dosis de mantenimiento mucho más baja. Para otros pacientes, puede ser necesario proporcionar tratamientos a largo plazo en la proporción de 1 a 4 dosis al día, de acuerdo con los requisitos fisiológicos de cada paciente en particular. Generalmente, el producto activo puede administrarse por vía oral de 1 a 4 veces al día. Por supuesto, para algunos pacientes, no será necesario prescribir más de una o dos dosis al día.
Naturalmente, un paciente en el que la administración del compuesto de la presente invención es un régimen terapéutico eficaz es preferiblemente un ser humano, pero puede ser cualquier animal. De esta manera, como puede apreciar fácilmente un experto en la materia, los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente adecuados para la administración a cualquier animal, particularmente un mamífero, e incluyendo pero sin limitarse de ninguna manera a animales domésticos, tales como gatos o perros, animales de granja tales como, pero sin limitación, vacas, caballos, cabras, ovejas y cerdos, animales silvestres (tanto en estado silvestre como en un zoológico), animales de investigación tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc, especies aviares tales como pollos, pavos, pájaros cantores, etc, es decir, para uso en medicina veterinaria.
Detalles de Preparación El compuesto de fórmula I puede prepararse por la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por lo que se entiende métodos usados en la presente memoria o descritos en la bibliografía, por ejemplo los descritos por R.C.Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989, o como se describe en la presente memoria.
En las reacciones descritas posteriormente en la presente memoria, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos amino, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la práctica estándar, véase por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley y Sons, 1991. En particular, el compuesto de fórmula I se puede preparar como se muestra a lo largo de los Ejemplos 1-20 siguientes. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención es un profármaco quiral cuya preparación comprende una síntesis convergente.
Tal y como se usan a lo largo de la especificación, debe entenderse que las siguientes abreviaturas y definiciones, a menos que se indique lo contrario, tienen los significados siguientes: Lista de Abreviaturas APCI ionización química a presión atmosférica BOC dicarbonato de tere-butilo BOC anhídrido anhídrido de di-terc-butil dicarbonilo t-Bu tere-butilo t-BuOH terc-butanol CDC13 cloroformo deuterado metanol deuterado diclorometano, CH2CI2 o cloruro de metileno 4-dimetilaminopiridina dimetilformamida dimetilsulfóxido dimetil-d6 sulfóxido 1 , 1 '-bis(difenilfosfíno)ferroceno equivalente(s) etilo éter dietílico trietilamina etanol acetato de etilo l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida cromatografía líquida de alta resolución hidrógeno Litro cromatografía liquida-espectrometría de masas molar metilo acetonitilo metanol sulfato de magnesio megahercio minuto metóxido bicarbonato de sodio carbonato de sodio cloruro de sodio hidróxido de sodio yoduro de sodio NaOMe metóxido de sodio Na2S04 sulfato de sodio /7-BuOAc acetato de n-butilo RMN resonancia magnética nuclear Pd/C Paladio sobre carbón Pd(PPh3)4 tetraquistrifenilfosfína paladio Pd(PPh3)2Cl2 dicloruro de bistrifenilfosfína paladio (II) PdCl2dppf dicloruro de l, -bis(difenilfosfíno)ferroceno paladio (II) Pd(dtbpf)Cl2 dicloruro de (l,l '-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno paladio Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) Pd(OAc)2 acetato de paladio(II) P(Cy)3 triciclohexilfosfina t-Bu3P tri-t-butilfosfina PPh3 trifenilfosfína PrOH propanol /-PrOH wo-propanol Pt/C platino sobre carbón t-BuOK fórc-butóxido de potasio rt temperatura ambiente Rt Tiempo de retención sat saturado Si02 sílice TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrorurano TLC cromatografía en capa fina TMS trimetilsililo Detalles de Preparación EJEMPLO 1 Hidrocloruro de (S>2-Amino-N-|Y4-fluoro-3-{ l- l-(2-metoxi-etil>4-(morfolin-4-carbonil)-lH-indol-3-carbonil1-piperidin-4-il}-bencilcarbamoil)-metill-3-metil-butiramida 1A. Ester /erc-butílico del ácido (YS)-l-{|"(4-Fluoro-3 -{ !-[! -Q-metoxi-etil -Qnorfolin^-carbonilHH-indol-3-carbonill-piperidin-4-il)-te propiD-carbamico Se disolvió hidrocloruro de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-l-il]-[l-(2-metoxi-etil)-4-(morfolin-4-carbonil)-lH-indol-3-il]-metanona (100 mg, 0,18 mmoles) en DMF (2,6 mL) bajo nitrógeno y se agitó a 0°C durante 5 min. A esto se añadió secuencialmente hidroxibenzotriazol (77 mg, 0,57 mmoles), BOC-Val-Gly-OH (59 mg, 0,21 mmoles), trietilamina (0,05 mL, 0,36 mmoles) seguido de hidrocloruro de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (41 mg, 0,21 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con disolución salina concentrada (30 mL). La disolución salina concentrada se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 30 mL) y las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron con ácido cítrico al 10% (2 x 30 mL), disolución saturada de bicarbonato sódico (2 x 30 mL) y disolución salina concentrada (30 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío para proporcionar el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna de Si02 usando 5% MeOH/CH2Cl2 como eluyente para rendir éster terc-butílico del ácido (l-{[(4-fluoro-3-{ l-[ 1 -(2-metoxi-etil)-4-(morfolin-4-carbonil)- 1 H-indol-3 -carbonil] -piperidin-4-il } -bencilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-2-metil-propil)-carbámico (100 mg, 72%). 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7,40-7,30 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,98-6,85 (m, 1H), 5,00-4,90 (br s, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,85-3,70 (br m, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,20-2,90 (br m, 2H), 1,90-1,60 (br m, 6H), 1,30-1,24 (m, 10H), 1,80-1,70 (br m, 6H); 19F RMN (282 MHz, CDC13) d -57,60 (s, 1F); MS m/z: [M+H]+ = 779. 1. Hidrocloruro de (S)-2-Amino-N- (4-fluoro-3-n-[l-(2-metoxi-etin-4-(morfolin-4-carbonil)-lH-indol-3-carbonil1-piperidin-4-iU-bencilcarbamoil)-metil1-3-metil-butiramida Se añadió 4N HC1 en dioxano (2,5 mL) a éster terc-butílico del ácido ((S)-l-{[(4-fluoro-3-{ 1 - [ 1 -(2-metoxi-etil)-4-(morfolin-4-carbonil)- 1 H-indol-3 -carbonil]-piperidin-4-il } -bencilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-2-metil-propil)-carbámico (0,94 mg, 0,12 mmoles). La disolución incolora resultante se agitó bajo N2 a rt toda la noche. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el resto se trituró con Et20 (10 mL). La capa etérea se eliminó y el sólido amarillo claro se lavó con Et20 (3 10 mL). El sólido se secó en vacío para rendir el producto (85 mg, 99%). ? RMN (300 MHz, DMSO-c¾ 5 8,74-8,71 (m, 1H), 8,54-8,51 (m, 1H), 8,20 (br s, 2H), 7,7,63-7,60 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 1H), 7,32-7,21 (m, 1H), 7,13-7,05 (m, 1H), 7,01-6,98 (d, 1H), 4,39 (t, 2H), 4,25 (d, 2H), 4,21-4,15 (m, 1H), 3,88-3,83 (m, 2H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,69 (t, 2H), 3,62 (br s, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,08-2,88 (m, 2H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1 ,85-1,60 (m, 6H), 1,1 1-1 ,07 (m, 1H), 0,94 (d, 6H); MS m/z: [M+H]+ = 679.
EJEMPLO 2 Hidrocloruro de (S)-2-Amino-N-(4-fluoro-3-( l-[l-(2-metoxi-etin-4-(morfolin-4-carbonin-lH-indol-3-carbonil1-piperidin-4-il|-bencilV3-metil-butiramida 2A. Ester terc-butílico del ácido |"(S)-l-(4-Fluoro-3-{ l-[l-(2-metoxi-etil)-4-(morfolin-4-carboniiyiH-indol-3-carbonil1-piperidin-4-^ El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 1A usando BOC-L-Val-OH como material de partida. ? RMN (300 MHz, CDC13) d 7,41-7,33 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,12-7,02 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 6,45 (br s, 1H), 4,40 (br s, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,80 (br s, 2H), 3,72 (t, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,19-2,95 (m, 2H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,81-1,68 (m, 6H), 1,59 (s, 9H), 1,27-1,24 (m, 1H), 0,94-0,84 (m, 6H); MS m/z: [M+H]+= 722. 2 Hidrocloruro de (S")-2-Amino-N-(4-fluoro-3-( l-[l-(2-metoxi-etil')-4-(morfolin-4-carbonil)-lH-indol-3-carbonin-piperidin-4-il|-bencil")-3-metil-butirarnida El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo IB usando éster terc-butílico del ácido [(S)-l-(4-fluoro-3-{ l-[l-(2-metoxi-etil)-4-(morfolin-4-carbonil)-lH-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-bencilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbámico (0, 134 mg, 0,18 mmoles) como material de partida. ? RMN (300 MHz, OMSO-d6) d 8,90 (br s, 1H), 8,14 (br s, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,22-7,08 (m, 4H), 6,96 (d, 1H), 4,42-4,17 (m, 4H), 3,75-3,62 (m, 4H), 3,56-3,52 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,09-2,89 (m, 4H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,76-1,58 (m, 6H), 1,05 (t, 1H), 0,87 (d, 6H); MS miz: [M+H]+= 622.
EJEMPLO 3 Hidrocloruro de (R~)-2-Amino-N-(4-fluoro-3-( l-|"l-(2-metoxi-etilV4-(morfolin-4-carbonilV 1 H-indol-3-carbonil] -piperidin-4-il \ -benciQ-3 -metil-butiramida 3A. Éster ferc-butílico del ácido r(RVl-(4-Fluoro-3-í l-ri-(2-metoxi-etin-4-(morfolin-4-carbonin-lH-indol-3-carbonil1-piperidin-4-iU-bencilcarbamoilV2-metil-propil]-carbámico El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 1A usando BOC-D-Val-OH como material de partida. ? RMN (300 MHz, CDC13) d 7,42-7,36 ( m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,96-6,91 (m, 1H), 6,56 (br s, 1H), 4,39 (br s, 2H), 4,29 (t, 2H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,80 (br s, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,16-3,05 (m, 2H), 2,19-2,10 (m, 1H), 1,89-1,69 (m, 6H), 1 ,40 (s, 9H), 1 ,28-1,23 (m, 1H), 0,92-0,84 (m, 6H); MS m/z: [M+H]+ = 722. 3 Hidrocloruro de (RV2-Amino-N-f4-fluoro-3-{ l-[l-(2-metoxi-etil)-4-(morfolin-4-carbonilVlH-indol-3-carbonill-piperidin-4-ill-bencilV3-metil-butiramida El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo IB usando éster terc-butílico del ácido [(R)-l-(4-fluoro-3-{l-[l-(2-metoxi-etil)-4-(morfolin-4-carbonil)-lH-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-bencilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbámico como material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d 8,89 (br s, 1H), 8,14 (br s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,30-7,12 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 4,41-4,19 (m, 4H), 3,71-3,65 (m, 4H), 3,63-3,55 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,12-2,95 (m, 4H), 2,12-2,03 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 6H), 1,09 (t, 1H), 0,91 (d, 6H); MS m/z: [M+H]+= 622.
EJEMPLO 4 Hidrocloruro de (S)-2-Amino-N-('4-fluoro-3-n-r7-fluoro-l-('2-metoxi-etin-4-trifluorometoxi- 1 H-indol-3-carbonil1-piperidin-4-il) -bencil)-3-metil-butiramida 4A. Ester ferc-butílico del ácido r(SVl-(4-Fluoro-3-{ l-r7-fluoro-l-(2-metoxi-etil)-4-trífluorometoxi-lH-indol-3-carbonil1-piperidin-4-il}-bencilcarbamoil)-2-metil-propin carbámico Guiral Una disolución de hidrocloruro de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-l-il]-[7-fluoro-l-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-lH-indol-3-il]-metanona (0,3g, 0,55 mmoles), BOC-Val-OH (0,143g, 0,66 mmoles), EDCI (0,126g, 0,66 mmoles), HOBT (0,224g, 1,65 mmoles), y Et3N (0,23 mi, 1,65 mmoles) en CH2CI2 (30 mL ) se agitó a rt toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc y la capa orgánica se lavó con ácido cítrico al 10% y disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró en vacío para proporcionar el producto crudo. La purificación por cromatografía flash en Si02 eluyendo con 3% MeOH / CH2C12 rindió el producto deseado (0,39 g, 99%).
? RMN (300 MHz, CDC13) d 7,4 (s, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,0-6,8 (m, 3H), 6,3 (bs, 1H), 5,0 (bs, IH), 4,5-4,3 (m, 4H), 3,9 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,0-1,6 (m, 6H), 1,4 (s, 9H), 0,9 (m, 6H). MS m/z: [M+H]+= 711. 4. Hidrocloruro de (S)-2-Amino-N-(4-fluoro-3-n-[7-fluoro-l-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-lH-indol-3-carbonill-piperidin-4-iU-bencilV3-metil-butiramida Cl A una disolución de éster férc-butílico del ácido [(S)-l-(4-fluoro-3-{ l-[7-fluoro-l-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi- 1 H-indol-3 -carbonil] -piperidin-4-il } -bencilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbámico ( 0,35g, 0,49 mmoles) en éter (20 mL) se añadió 2M HCl en éter (10 mL, 20,0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt toda la noche. El precipitado resultante se recogió para proporcionar el producto del título (260 mg, 82%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-; d 9,0 (m, IH), 8,3 (bs, 2H), 7,7 (s, IH), 7,3-7,0 (m, 5H), 4,5 (m, 2H), 4,4-4,2 (m, 2H), 3,7-3,5 (m, 6H), 3,2 (s, 3H), 3,1- 2,9 (m, 2H), 2,1 (m, IH), 1,85-1,5 (m, 4H), 0,9 (m, 6H). MS m/z: [M+H]+ = 61 1.
EJEMPLO 5 Hidrocloruro de (S)-2-Amino-N-IT4-fluoro-3-( 1 -r7-fluoro- 1 -(2-metoxi-etilV4-trifluorometoxi- 1 H-indol-3 -carbonil]-piperidin-4-iU -bencilcarbamoiD-metil] -3 -metil-butiramida 5A. Ester ferc-butílico del ácido ((SVl-([(4-Fluoro-3-(l-[7-fluoro-l-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi- 1 H-indol-3 -carbonil]-piperidin-4-il 1 -bencilcarbamoilVmeti 1] -carbamoil | -2-metil-propiD-carbámico Quiral Una disolución de hidrocloruro de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-l-il]-[7-fluoro-l-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-l H-indol-3 -il]-metanona (0,3 g, 0,55 mmoles), BOC-Val-GlyOH (0,18g, 0,66 mmoles), EDCI (0,126g, 0,66 mmoles), HOBT (0,224g, 1,65 mmoles), y Et3N (0,23 mi, 1,65 mmoles) en DMF (15 mL ) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y disolución salina concentrada. La capa orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró en vacío para proporcionar el producto crudo. La purificación por cromatografía flash en Si02 eluyendo con 3% MeOH / CH2C12 proporcionó el producto deseado (0,4 g, 95%). ? RMN (300 MHz, CDC13) d 7,4 (s, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,0-6,8 (m, 3H), 6,7 (bs, 1H), 5,1 (bs, 1H), 4,5-4,3 (m, 4H), 4,1-3,7 (m, 6H), 3,35 (s, 3H), 3,1 (m, 3H), 2,1 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 6H), 1,4 (s, 9H), 0,9 (m, 6H). MS m/z: [M+H]+= 768. 5. Hidrocloruro de (S)-2-Amino-N-rr4-fluoro-3-( l-r7-fluoro-l-r2-metoxi-etin-4-trifluorometoxi- 1 H-indol-3 -carbonil~l-piperidin-4-il } -bencilcarbamoiO-metil] -3 -metil-butiramida El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 4B usando éster terc-butílico del ácido ((S)- 1 - { [(4-fluoro-3 - { 1 - [7-fluoro- 1 -(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi- 1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-bencilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-2-metil-propil)-carbámico como material de partida. ? RMN (300 MHz, DMSO-t¾ 6 8,8 (m, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,3 (bs, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,3-7,0 (m, 5H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,7-3,5 (m, 6H), 3,2 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,8-1,5 (m, 4H), 0,9 (m, 6H). MS m/z: [M+H]+= 668.
EJEMPLO 6 Hidrocloruro de (RV2-Amino-N-(4-fluoro-3-| l-[7-fluoro-l-(2-metoxi-etilV4-trifluorometoxi-lH-indol-3-carbonil1-piperidin-4-il}-bencil -3-metil-butiramida 6A. Ester terc-butílico del ácido [(R)-l-(4-Fluoro-3-( l-[7-fluoro-l-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-lH-indol-3-carbonil1-piperidin-4-il}-bencilcarbamoil)-2-metil-propi^ carbámico Quiral El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 5A usando D-BOC-Val-OH como material de partida. 1H RMN (300 MHz, CDC13) 6 7,4 (s, IH), 7,1 (m, 2H), 7,0-6,8 (m, 3H), 6,3 (bs, IH), 5,0 (bs, IH), 4,5-4,3 (m, 4H), 3,9 (m, IH), 3,8 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 2,0-1,6 (m, 6H), 1,4 (s, 9H), 0,9 (m, 6H). MS m/z: [M+H]+= 711. 6. Hidrocloruro de ('RV2-Amino-N-(4-fluoro-3-( l-f7-fluoro-l-("2-metoxi-etilV4-trifluorometoxi- 1 H-indol-3 -carbonil] -piperidin-4-il } -bencil)-3-metil-butiramida Cl El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 4B usando éster terc-butílico del ácido [(R)-l-(4-fluoro-3-{ l-[7-fluoro-l-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-lH-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-bencilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbámico como material de partida. ? RMN (300 MHz, DMSO-<¾) d 9,0 (m, IH), 8,3 (bs, 2H), 7,7 (s, IH), 7,3-7,0 (m, 5H), 4,5 (m, 2H), 4,4-4,2 (m, 2H), 3,7-3,5 (m, 6H), 3,2 (s, 3H), 3,1- 2,9 (m, 2H), 2,1 (m, IH), 1,85-1,5 (m, 4H), 0,9 (m, 6H). MS m/z: [M+H]+= 61 1.
EJEMPLO 7 Hidrocloruro de (SV2-Amino-N-r(S -l-(4-fluoro-3-( l-r7-fluoro-l-(2-metoxi-etilV4-trifluorometoxi-lH-indol-3-carbonill-piperidin-4-ill-bencilcarbamoin-2-metil-propil1-3-metil-butiramida Quiral 7A. Éster ferc-butílico del ácido í(S l-r(S)-l-(4-Fluoro-3-( l-r7-fluoro-l-(2-metoxi-etin-4-trifluorometoxi-lH-indol-3-carbonil]-piperidin-4-iU-bencilcarbamoin-2-metil-propilcarbamoill-2-metil-propil ) -carbámico Quiral El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 5A usando BOC-Val-Val-OH como material de partida. ? RMN (300 MHz, CDC13) d 7,4 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 6,7 (bs, 1H), 6,5 (bs, 1H), 5,0 (bs, 1H), 4,6-4,2 (m, 5H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,4-2,2 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 5H), 1,4 (s, 9H), 0,9 (m, 12H). MS m/z: [M+H]+ = 810. 7. Hidrocloruro de (SV2-Amino-N-r(S)-l-("4-fluoro-3-í l-r7-fluoro-l-r2-metoxi-etilV4-trifluorometoxi-lH-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-bencilcarbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-butiramida Quiral El compuesto del título se preparó de una manera similar al Ejemplo 4B usando éster terc-butílico del ácido {(S)-l-[(S)-l-(4-fluoro-3-{ l-[7-fluoro-l-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi- 1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il } -bencilcarbamoil)-2-metil-propilcarbamoil]-2-metil-propil}-carbámico como material de partida. ? RMN (300 MHz, DMSO-4 d 8,7 (m, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,2 (m, 3H), 7,7 (s, 1H), 7,3-7,0 (m, 5H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 3,9-3,7 (m, 6H), 3,3 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1 ,8-1,6 (m, 4H), 0,9 (m, 12H). MS m/z: [M+H]+ = 710.
Los materiales de partida para preparar el compuesto I según el Esquema 1 siguiente están disponibles comercialmente.
ACTIVIDAD BIOLÓGICA Las propiedades del compuesto de la presente invención se demuestran por: 1) la Potencia Inhibidora de beta-Triptasa del compuesto parental (valores CI50 y K¡) y 2) la estabilidad del profármaco en el plasma de rata.
PROCEDIMIENTO DE ENSAYO IN VITRO Como todas las acciones de la triptasa, como se ha descrito en la sección de antecedentes, dependen de su actividad catalítica, entonces los compuestos que inhiben su actividad catalítica inhibirán potencialmente las acciones de la triptasa. La inhibición de esta actividad catalítica puede medirse por medio del ensayo enzimático in vitro y el ensayo celular.
La actividad de inhibición de la triptasa se confirma usando triptasa aislada de pulmón humano o beta triptasa humana recombinante expresada en células de levadura. Se obtienen resultados esencialmente equivalentes usando la enzima nativa aislada o la enzima expresada. El procedimiento de ensayo emplea una microplaca de 96 pocilios (Costar 3590) usando L-piroglutamil-L-prolil-L-arginina-para-nitroanilida (S2366: Quadratech) como sustrato (esencialmente como describe McEuen et. al. Biochem Pharm, 1996, 52, páginas 331-340). Los ensayos se realizan a temperatura ambiente usando sustrato 0,5 mM (2 x Km) y la microplaca se lee en un lector de microplacas (lector de placas Beckman Biomek) a una longitud de onda de 405 nm.
Materiales y Métodos para el cribado primario de la Triptasa (Ensayo cromogénico Tampón de ensayo Tris (pH 8,2) 50 mM, NaCl 100 mM, Tween 20 al 0,05%, 50 µg/mL de heparina.
Sustrato S2366 (Disoluciones madre de 2,5 mM).
Enzima Disoluciones madre de beta Triptasa recombinante purificada de 310 g/mL.
Protocolo (Determinación de un solo punto) • Añadir 60 µ? de sustrato diluido (concentración final de 500 µ? en tampón de ensayo) a cada pocilio • Añadir compuesto por duplicado, concentración final de 20 µ?, volumen 20 µ?.
• Añadir enzima a una concentración final de 50 ng/mL en un volumen de 20 µ? · El volumen total de cada pocilio es de 100 µ?, • Agitar brevemente para mezclar e incubar a temperatura ambiente en oscuridad durante 30 minutos • Leer las absorbancias a 405 nM Cada placa tiene los siguientes controles: Totales: 60 µ?, de sustrato, 20 µ?, de tampón (con una concentración final del 0,2% de DMSO), 20 µ?. de enzima No específico: 60 µ?. de sustrato, 40 µ?. de tampón (con DMSO al 0,2%) Totales: 60 µ?. de sustrato, 20 µ?, de tampón (Sin DMSO), 20 µ? de enzima No específico: 60 µ?^ de sustrato, 40 µ?. de tampón (Sin DMSO) Protocolo (determinación de CISQ V ¡) El protocolo es esencialmente igual que el anterior con la excepción de que el compuesto se añade por duplicado a las siguientes concentraciones finales: 0,01, 0,03, 0,1 , 0,3, 1, 3, 10 µ? (Todas la diluciones se realizan manualmente). Para cada ensayo, ya sea la determinación de un solo punto o del valor de CI50 se usa un compuesto patrón para obtener la CI50 para comparación. A partir del valor de CI50, la K¡ puede calcularse usando la siguiente fórmula: K¡ = CI5o/(l + [Sustrato]/ m).
La potencia inhibidora de beta-Triptasa para los compuestos parentales de los profármacos de fórmula I son: Tabla 1 : Actividad del fármaco parental frente a beta-Triptasa Estabilidad en Plasma La estabilidad en plasma de rata del Ejemplo 1 se ensayó por incubación del compuesto en plasma de rata a 100 ng/mL seguido de bioanálisis por LC-MS/MS para medir el compuesto parental que permanece respecto a la condición de tiempo cero (sin incubación). Las concentraciones de 1 que permanecieron en 1 y 4 hr después de la incubación a 37° C fueron 19% y 0%, lo que indica que 1 era muy inestable en estas condiciones. Como 1 se diseñó como un profármaco, la inestabilidad en plasma es un atributo deseable.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I): en el que, X e Y se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, flúor, cloro, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, morfolin-4-il-metanona de manera que dos de los sustituyentes no son hidrógeno al mismo tiempo; R1 es H, alquilo inferior o alquilo sustituido; R se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y aminoácidos naturales y no naturales; un N-óxido de dicho compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, un solvato de dicho compuesto o un hidrato de dicho compuesto.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y -C(0)CH(CH(CH3)2)NH2.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que X es -OCF3.
4. El compuesto de la reivindicación 2 en el que X es morfolin-4-il-metanona.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es isopropilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en: Hidrocloruro de (S)-2-Amino-N-[(4-fluoro-3-{ 1 -[1 -(2-metoxi-etil)-4-(morfolin-4-carbonil)-lH-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-bencilcarbamoil)-metil]-3-metil-butiramida, Hidrocloruro de (S)-2-Amino-N-(4-fluoro-3-{ 1 -[1 -(2-metoxi-etil)-4-(morfolin-4-carbonil)-1 H-indol-3 -carbonil] -piperidin-4-il} -bencil)-3 -metil-butiramida, Hidrocloruro de (R)-2-Amino-N-(4-fluoro-3 - { 1 - [ 1 -(2-metoxi-etil)-4-(morfolin-4-carbonil)-lH-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-bencil)-3-metil-butiramida, Hidrocloruro de (S)-2-Amino-N-(4-fluoro-3-{ l-[7-fluoro-l-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-lH-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-bencil)-3-metil-butiramida, Hidrocloruro de (S)-2-Amino-N-[(4-fluoro-3-{ l-[7-fluoro-l-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-lH-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-bencilcarbamoil)-metil]-3-metil-butiramida, Hidrocloruro de (R)-2-Amino-N-(4-fluoro-3-{ l-[7-fluoro-l-(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi-lH-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-bencil)-3-metil-butiramida, e Hidrocloruro de (S)-2-Amino-N-[(S)- 1 -(4-fluoro-3 - { 1 -[7-fluoro- 1 -(2-metoxi-etil)-4-trifluorometoxi- 1 H-indol-3 -carbonil] -piperidin-4-il } -bencilcarbamoil)-2-metil-propil]-3 -metil-butiramida. Una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de fórmula 1 como se indica en la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de fórmula 1 como se indica en la reivindicación 1 y uno o más compuestos adicionales farmacéuticamente activos que son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Una composición farmacéutica como se indica en la reivindicación 8 en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 en la que dichos uno o más compuestos adicionales farmacéuticamente activos se eligen del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios conocidos. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 en la que dichos uno o más compuestos adicionales farmacéuticamente activos se eligen del grupo que consiste en compuestos conocidos para tratar la inflamación de las vías aéreas. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 en la que dichos uno o más compuestos adicionales farmacéuticamente activos se eligen del grupo que consiste en compuestos conocidos para tratar la inflamación de las articulaciones. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que la condición fisiológica se selecciona del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria, una enfermedad de destrucción del cartílago de las articulaciones, conjuntivitis ocular, conjuntivitis vernal, enfermedad inflamatoria del intestino, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, fibrosis miocárdica, neurofibroma, cicatrización hipertrófica, condición dermatológica, condición relacionada con la ruptura de placas ateroscleróticas, enfermedad periodontal, retinopatía diabética, crecimiento tumoral, anafilaxia, esclerosis múltiple, úlcera péptica e infección producida por un virus sincitial. El método de tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias por la administración de uno o más de los compuestos de fórmula 1 como se indica en la reivindicación 1. El método de tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias por la administración de uno o más de los compuestos de fórmula 1 como se indica en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El método de tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias por la administración de uno o más de los compuestos de fórmula 1 como se indica en la reivindicación 1, un agente antiinflamatorio conocido y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2784894A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Sanofi Indolyl-piperidinyl benzylamines as beta-tryptase inhibitors
ES2481790T3 (es) 2009-12-23 2014-07-31 Sanofi Profármacos de [4[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(1H-pirrolo-piridin-il)-metanonas y síntesis de los mismos

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
US4879119A (en) 1984-02-21 1989-11-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Patch
US4925673A (en) 1986-08-18 1990-05-15 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
ATE107176T1 (de) 1989-12-04 1994-07-15 Searle & Co System zur transdermalen albuterol applikation.
JP3507486B2 (ja) 1991-03-15 2004-03-15 アムジエン・インコーポレーテツド 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
JPH07502219A (ja) 1991-12-18 1995-03-09 ミネソタ　マイニング　アンド　マニュファクチャリング　カンパニー 多重層型バリアー構造体
ATE132381T1 (de) 1992-01-29 1996-01-15 Voelkl Franz Ski Ballspielschläger, insbesondere tennisschläger
US5451569A (en) 1994-04-19 1995-09-19 Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited Pulmonary drug delivery system
KR100858642B1 (ko) * 2000-05-22 2008-09-17 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 트립타제 억제제로서 사용하기 위한 아릴메틸아민 유도체
GB0012362D0 (en) 2000-05-22 2000-07-12 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
ES2556764T3 (es) * 2008-08-22 2016-01-20 Sanofi [4-(5-Aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-metoxietil)-4-trifluorometoxi-1H-indol-3-il]metanona como inhibidor de triptasa de mastocitos
ES2481790T3 (es) 2009-12-23 2014-07-31 Sanofi Profármacos de [4[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(1H-pirrolo-piridin-il)-metanonas y síntesis de los mismos

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