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MX2012006413A - Derivados de hidroxilamina bis-acilados. - Google Patents

Derivados de hidroxilamina bis-acilados.

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Publication number
MX2012006413A
MX2012006413A MX2012006413A MX2012006413A MX2012006413A MX 2012006413 A MX2012006413 A MX 2012006413A MX 2012006413 A MX2012006413 A MX 2012006413A MX 2012006413 A MX2012006413 A MX 2012006413A MX 2012006413 A MX2012006413 A MX 2012006413A
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MX
Mexico
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tert
carbonyl
butoxy
alkyl
sulfonamido
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Application number
MX2012006413A
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MX356796B (es
Inventor
Stephen Martin Courtney
Vincent J Kalish
Frederick Arthur Brookfield
John P Toscano
Lisa Marie Frost
Art Sutton
Original Assignee
Cardioxyl Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cardioxyl Pharmaceuticals Inc filed Critical Cardioxyl Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2012006413A publication Critical patent/MX2012006413A/es
Publication of MX356796B publication Critical patent/MX356796B/es

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Abstract

La invención proporciona ciertos compuestos derivados de hidroxilamina bis-acilados, las composiciones farmacéuticas y los kits que comprenden tales compuestos, y los métodos de uso de tales compuestos o las composiciones farmacéuticas. En particular, la invención proporciona los métodos de uso de tales compuestos o las composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir o retardar el inicio y/o el desarrollo de un trastorno o condición. En algunas modalidades, el trastorno o condición se selecciona de trastornos cardiovasculares, isquemia, daño por reperfusión, enfermedad cancerosa, hipertensión pulmonar condiciones que responden a la terapia con nitroxilo.

Description

DERIVADOS DE HIDROXILAMINA BIS-ACILADOS Descripción de la Invención Insuficiencia Cardiaca Congestiva (CHF) La insuficiencia cardiaca congestiva (CHF, por sus siglas en inglés) es en general una condición progresiva que amenaza la vida, en la cual la contractilidad miocardiaca está deprimida, tal que el corazón es incapaz de bombear adecuadamente la sangre que regresa a éste, también denominada como descompensación. Los síntomas incluyen insuficiencia respiratoria, fatiga, debilidad, hinchazón de las piernas e intolerancia excesiva. En el examen físico, los pacientes con insuficiencia cardiaca a menudo tienen ritmos cardiaco y respiratorio elevados (una indicación del fluido en los pulmones) , edema, distención venosa yugular, y/o corazones agrandados. La causa más común de la CHF es la ateroesclerosis , la cual provoca bloqueos en las arterias coronarias que proveen flujo sanguíneo al músculo cardiaco. Al final, tales bloqueos pueden provocar infarto del miocardio con disminución subsecuente en la función cardiaca e insuficiencia cardiaca resultante. Otras causas de CHF incluyen enfermedad cardiaca valvular, hipertensión, infecciones virales del corazón, consumo de alcohol, y diabetes. Algunos casos de CHF ocurren sin etiología clara y son llamados idiopáticos. Los efectos de CHF sobre un REF. 231051 individuo que experimenta la condición pueden ser fatales.
Existen varios tipos de CHF. Dos tipos de CHF son identificados de acuerdo a los cuales el sitio de bombeo cardiaco es más afectado. La insuficiencia cardiaca sistólica ocurre cuando disminuye la habilidad del corazón para contraerse. El corazón no puede bombear con suficiente fuerza para empujar una cantidad suficiente de sangre hacia la circulación, lo que conduce a una fracción de expulsión ventricular izquierda reducida. La congestión pulmonar es un síntoma típico de la insuficiencia cardiaca sistólica. La insuficiencia cardiaca diastólica se refiere a la capacidad del corazón para relajarse entre las contracciones y permitir que suficiente sangre entre a los ventrículos. Se requieren presiones de llenado más altas para mantener la producción cardiaca, pero la contractilidad como es medida por la fracción de expulsión ventricular izquierda es típicamente normal. La hinchazón (edema) en el abdomen y en las piernas es un síntoma típico de la insuficiencia cardiaca diastólica. A menudo, un individuo que experimenta insuficiencia cardiaca tendrá cierto grado de insuficiencia cardiaca sistólica e insuficiencia cardiaca diastólica.
La CHF es también clasificada de acuerdo a su severidad. La Asociación Cardiaca de Nueva York clasifica la CHF en cuatro clases: Clase I involucra síntomas no obvios, sin limitaciones sobre la actividad física; la Clase II involucra algunos síntomas durante o después de la actividad normal, con limitaciones leves de la actividad física; la Clase III involucra síntomas con actividad menos que ordinaria, con limitaciones de actividad física moderada a significativas; y la Clase IV involucra síntomas significativos en descanso, con limitaciones de actividad física severas totales. Típicamente, un individuo progresa a través de las clases conforme él vive con la condición.
Aunque se piensa en general que la CHF es una condición progresiva crónica, ésta puede también desarrollarse repentinamente. Este tipo de CHF es llamada CHF aguda, y es una emergencia médica. La CHF aguda puede ser provocada por daño miocardiaco agudo que afecta ya sea el funcionamiento miocardiaco, tal como infarto del miocardio, o la integridad valvular/de la cámara, tal como la regurgitación mitral o la ruptura septal ventricular, lo cual conduce a una elevación aguda en la presión ventricular izquierda y diastólica, lo que da como resultado edema pulmonar y disnea.
Los agentes de tratamiento comunes para CHF incluyen vasodilatadores (fármacos que dilatan los vasos sanguíneos) , inótropos positivos (fármacos que incrementan la habilidad del corazón para contraerse) , y diuréticos (fármacos para reducir el fluido) . Además, los beta-antagonistas (fármacos que antagonizan los receptores beta-adrenérgicos) se han vuelto agentes estándares para tratar la insuficiencia cardiaca leve a moderada. Lowes et al., Clin. Cardiol. 2000, 23, III, 1-6.
Los agentes inotrópicos positivos incluyen agonistas beta-adrenérgicos , tales como dopamina, dobutamina, dopexamina, e isoproterenol . No obstante, el uso de un beta-agonista tiene complicaciones potenciales, tales como arritmogénesis y demanda incrementada de oxígeno por el corazón. Además, el mejoramiento de corta vida inicial de la contractilidad miocardiaca proporcionada por estos fármacos es seguida por una tasa de mortalidad acelerada, que resulta en gran medida de una mayor frecuencia de muerte repentina. Katz, Heart Failure: Pathophysiology, Molecular Biology And Clinical Management 1999, Lippincott, Williams & Wilkins.
Los beta-antagonistas antagonizan la función de los receptores beta-adrenérgicos. Mientras que inicialmente están contra- indicados en la insuficiencia cardiaca, se ha encontrado que éstos proporcionan una reducción notable en la mortalidad y en morbididad en pruebas clínicas. Bouzamondo et al., Fundam. Clin. Pharmacol . 2001, 15, 95-109. En consecuencia, éstos se han vuelto una terapia establecida para la insuficiencia cardiaca. No obstante, incluso los individuos que mejoran con la terapia de beta-antagonista pueden subsecuentemente descompensarse y requerir tratamiento agudo con un agente inotrópico positivo. Desafortunadamente, como su nombre lo sugiere, los beta-antagonistas bloquean el mecanismo de acción de los beta-agonistas inotrópicos positivos que son utilizados en centros de cuidado de emergencia. Bristow et al., J. Card. Fail. 2001, 7, 8-12.
Los vasodilatadores, tales como la nitroglicerina, han sido utilizados por un periodo largo de tiempo para tratar la insuficiencia cardiaca. No obstante, la causa del efecto terapéutico de la nitroglicerina no era conocido sino hasta finales del siglo pasado cuando se descubrió que la molécula de óxido nítrico (NO) era responsable de los efectos benéficos de la nitroglicerina. En algunos individuos que experimenten insuficiencia cardiaca, es administrado un donador de óxido nítrico en combinación con un agente inotrópico positivo para provocar la vasodilatación y para incrementar la contractilidad miocardiaca. No obstante, esta administración combinada puede deteriorar la efectividad de los agentes de tratamiento inotrópicos positivos. Por ejemplo, Hart et al, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001, 281, 146-54, reportaron que la administración del donador del óxido nítrico el nitroprúsido de sodio, en combinación con inotrópico positivo, la dobutamina agonista beta-adrenérgica, deterioraba el efecto inotrópico positivo de la dobutamina. Haré et al., Circulation 1995, 92, 2198-2203, también describieron el efecto inhibitorio del óxido nítrico sobre la efectividad de la dobutamina.
Como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 6,936,639, los compuestos que donan nitroxilo (HNO) bajo condiciones fisiológicas tienen efectos inotrópicos positivos y lusotrópicos , y ofrecen ventajas significativas sobre los tratamientos existentes para los corazones con insuficiencia. Debido a su acción concomitante, inotrópica positiva/lusotrópica y a los efectos de descarga, los donadores de nitroxilo fueron reportados como útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares caracterizadas por una alta carga resistiva y pobre funcionamiento contráctil. En particular, los compuestos donadores de nitroxilo fueron reportados como útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, incluyendo insuficiencia cardiaca en individuos que reciben la terapia con beta-antagonistas.
Isquemia La isquemia es una condición caracterizada por una interrupción o suministro inadecuado de sangre a los tejidos, la cual provoca agotamiento de oxígeno en el tejido afectado. La isquemia miocardiaca es una condición provocada por un bloqueo o constricción de una o más de las arterias coronarias, tal como puede ocurrir con la oclusión o ruptura de la placa ateroesclerótica . El bloqueo o la constricción provoca agotamiento de oxígeno del tejido no perfundido, lo cual puede provocar daño al tejido. Además, después de la reperfusión con la reoxigenación subsiguiente del tejido, cuando la sangre es capaz de fluir nuevamente o la demanda de oxígeno del tejido desciende, el daño adicional puede ser provocado por agresión oxidativa.
El daño por isquemia/reperfusión se refiere al daño tisular provocado por privación de oxígeno seguido por reoxigenación. Los efectos del daño por isquemia/reperfusión en un individuo que experimenta la condición pueden ser fatales, particularmente cuando el daño ocurre en un órgano crítico tal como el corazón o el cerebro.
En consecuencia, los compuestos y las composiciones efectivas en la prevención o protección contra el daño por isquemia/reperfusión podrían ser agentes farmacéuticos útiles. Los compuestos tales como la nitroglicerina han sido utilizados por un periodo largo de tiempo para ayudar a controlar el tono vascular y a proteger contra el daño por isquemia/reperfusión miocardiaca. Se descubrió que la molécula de óxido nítrico era responsable por los efectos benéficos de la nitroglicerina. Este descubrimiento promovió el interés en los usos médicos para el óxido nítrico y las investigaciones hacia especies relacionadas tales como el nitroxilo. Como se reporta en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 10/463,084 (Publicación de los Estados Unidos No. 2004/0038947) , la administración de un compuesto que dona nitroxilo bajo condiciones fisiológicas, antes de la isquemia, puede atenuar el daño por isquemia/reperfusión a los tejidos, por ejemplo, los tejidos miocardiacos . Este efecto benéfico fue reportado como un resultado sorprendente dado que se reportó previamente que el nitroxilo incrementa el daño por isquemia/reperfusión (ver, Ma et al., Proc . Nat 11 Acad. Sci. 1999, 96(25), 14617-14622, reportando que la administración de la sal de Angeli (un donador de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas) a conejos anestesiados durante la isquemia y 5 minutos antes de la reperfusión, incrementaba el daño miocardiaco por isquemia/reperfusión, y Takahira et al., Free Radical Biology & Medicine 2001, 31(6), 809-815, que reporta que la administración de la sal de Angeli durante la isquemia y 5 minutos antes de la reperfusión del tejido renal de rata, contribuía a la infiltración de neutrófilos hacia el tejido, lo cual se cree que es mediador del daño por isquemia/reperfusión) . En particular, la administración pre-isquémica de la sal de Angeli y la isopropilamina/NO ha sido reportada que previene o que reduce el daño por isquemia/reperfusión.
Cáncer Uno de los retos en el desarrollo de fármacos anticancerosos es descubrir los compuestos que son selectivamente tóxicos para las células tumorales sobre las células normales. Se ha encontrado que los tejidos tumorales tienen un microambiente ácido con un pH de 6.0 a 7.0, mientras que el medio extra- e intracelular de las células normales tiene un pH de 7.4. Se ha reportado que la sal de Angelí muestra fuerte citotoxicidad hacia las células cancerosas en soluciones débilmente ácidas, mientras que no se observó toxicidad a pH de 7.4 (Stoyanovsky, D.A. et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 210-217; y Publicación del PCT No. WO/2003/020221) . En un modelo de xenoinjerto subcutáneo de feocromocitoma, se encontró que la sal de Angelí inhibe el crecimiento tumoral a una dosis que era no tóxica para los ratones desnudos. Los derivados de nitroxilo que son conocidos por liberar HNO, tales como ruboxilo, un análogo de nitroxilo de la daunorrubicina, han mostrado que son activos contra las metástasis hepáticas del carcinoma colorrectal (Sirovich, I. et al Tumor Biol . 1999, 20, 270-276).
Norris A. J. et al, Intl. J. Cáncer 2008, 122, 1905-1910, reportaron que la sal de Angelí inhibe la proliferación de las células cultivadas de cáncer de mama y disminuye la masa tumoral en un modelo de xenoinjerto en ratón. Norris A. J. et al propusieron que el HNO liberado de la sal de Angelí bloquea la glucólisis en las células cancerosas al inhibir la enzima gliceraldehído-3 -fosfato-deshidrogenasa (GAPDH) , dando como resultado niveles disminuidos de la proteína HIF-1 a (factor inducible por hipoxia) y de actividad, menor producción de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) , angiogénesis tumoral disminuida y un incremento en las células apoptóticas.
Hipertensión Pulmonar La hipertensión pulmonar (PH, por sus siglas en Inglés) es un término genérico para un grupo de condiciones caracterizadas por presión sanguínea elevada en las arterias de los pulmones (arterias pulmonares) . En pacientes con PH, los cambios característicos ocurren dentro de la circulación pulmonar. Estos cambios incluyen el engrosamiento de los revestimientos y obstrucción de los vasos sanguíneos pulmonares pequeños. Como resultado de estos cambios, la presión en la circulación pulmonar se eleva, y la resistencia en la sangre que fluye a través de los vasos se incrementa. Esta resistencia incrementada impone una tensión sobre el lado derecho del corazón ya que éste debe trabajar más duro para bombear sangre hacia los pulmones. Esta tensión puede provocar que el corazón se agrande. Tarde o temprano, puede desarrollarse la insuficiencia cardiaca.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) en su clasificación de PH1 (1 - El intento inicial para desarrollar una clasificación para PH fue emprendido durante la Conferencia de la OMS sobre PH en 1973. Desde entonces, la clasificación de PH ha sido revisada tres veces, primero en el 2do. Simposio Mundial de 1998 en Evian, Francia, luego en el 3er. Simposio Mundial de 2003 en Venecia, Italia, y más recientemente en el to. Simposio mundial del 2008 en Dana Point, California) como se actualizó en la 4 o Conferencia Mundial en Dana Point, California, del 2008, incluye cinco grupos: hipertensión arterial pulmonar (PAH) (Grupo 1), PH debida a enfermedad cardiaca izquierda (Grupo 2) , PH debido a enfermedades pulmonares y/o hipoxia (Grupo 3) , tromboembólica crónica PH (Grupo 4) , y PH con mecanismos multifactoriales no claros (Grupo 5) .
No obstante de la clasificación actual de la OMS, alguna literatura todavía se refiere al sistema antiguo de clasificación de PH "primaria" y "secundaria". PH primaria se refiere a la PH idiopática, mientras que la PH secundaria se refiere a la PH que se desarrolla a partir de otra condición médica. Por ejemplo, bajo el sistema antiguo de clasificación, el PH debido a enfermedad cardiaca izquierda fue clasificada como PH secundaria a la enfermedad cardiaca izquierda.
Las terapias actuales para PH incluyen oxígeno suplementario, diuréticos, vasodilatadores orales tales como bloqueadores de los canales de calcio, anticoagulantes, agentes inotrópicos, prostanoides , antagonistas del receptor de endotelina, e inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5. Mientras que tales terapias han cumplido con algún éxito, muchos pacientes con PH fallan en responder a estas terapias.
Donadores de Nitroxilo Debido a su reactividad inherente, el H O debe ser generado in situ a partir de compuestos donadores. Hasta la fecha, la gran mayoría de los estudios del efecto biológico de HNO han utilizado el donador a-oxihiponitrito de sodio ("sal de Angelí" o "AS") . No obstante, la estabilidad química de la AS, la ha hecho inadecuada para desarrollarse como un agente terapéutico. La sal de Angelí también libera nitrito, la cual posee su propio perfil biológico. La N-hidroxibencensulfonamida ("ácido de Piloty" o "PA") ha mostrado previamente que es un donador de nitroxilo únicamente a un pH alto (> 9) (Bonner, F.T. et al., Inorg. Chem. 1992, 31, 2514-2519). Bajo condiciones fisiológicas, el PA ha mostrado que es un donador de óxido nítrico por medio de una vía oxidativa (Zamora, R. et al, Biochem. J. 1995, 312, 333-339) . La Solicitud de Patente del PCT Publicación No. WO/2007/109175 describe los derivados de N-hidroxilsulfonamida que donan nitroxilo bajo condiciones fisiológicas .
Los compuestos aciloxi-nitrosos han sido reportados como productores de nitroxilo in situ cuando se hacen reaccionar con nucleófilos (Sha, X. et al, J. Am. Chem. Soc . 2006, 128, 9687-9692) . Aunque Rehse et al, Arch. Pharm. Med.
Chem. 1998, 331, 104-110, mostraron que los compuestos aciloxi-nitrosos inhiben la agregación plaquetaria y la formación de trombos (indicadora de la liberación de NO) , éstos generan únicamente pequeñas cantidades (< 1%) de NO y HNO bajo condiciones neutras. La Solicitud de Patente Internacional Publicación WO 2007/120839 describe los conjugados de los compuestos fe aciloxi -nitroso con fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID, por sus siglas en inglés) como donadores de nitroxilo para tratar la insuficiencia cardiaca congestiva.
Necesidad Médica Significativa A pesar de los esfuerzos hacia el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de trastornos y condiciones descritas anteriormente, sigue existiendo una necesidad médica significativa para compuestos adicionales o alternativos que prevengan, traten o retrasen el inicio y/o el desarrollo de estas y otras condiciones o trastornos relacionados. En particular, sigue existiendo una necesidad médica significativa para terapias alternativas o adicionales para tratamiento de trastornos o condiciones que responden a la terapia con nitroxilo. Los nuevos compuestos que donan nitroxilo bajo condiciones fisiológicas y los métodos para utilizar los compuestos que donan nitroxilo bajo condiciones fisiológicas deben de este modo encontrar uso como terapias para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de trastornos o condiciones que responden a la terapia con nitroxilo, incluyendo la insuficiencia cardiaca, el daño por isquemia/reperfusión y cáncer. Preferentemente, los agentes terapéuticos pueden mejorar la calidad de vida y/o prolongar el tiempo de supervivencia para pacientes con la enfermedad o la condición.
La figura 1 muestra los efectos intravenosos de un donador de nitroxilo (HNO) sobre la presión arterial pulmonar (PAP) media y sistólica (pico) en ratas.
La figura 2 muestra los efectos intravenosos de un donador de nitroxilo (HNO) sobre la presión arterial media (MPAP) y el ritmo cardiaco en ratas.
La figura 3 muestra los efectos intravenosos de un donador de nitroxilo (HNO) sobre el cambio medio en la presión arterial pulmonar sistólica (SPAP) durante el periodo hipóxico con relación al periodo normóxico comparado al citrato de sildenafil en perros.
Definiciones A no ser que se indique claramente de otro modo, los siguientes términos como se utilizan en la presente, tienen los significados indicados en seguida.
"Un", "uno", "una" y similares se refieren a uno o más .
"Eq" o "equiv" o "equivalente" se refieren a equivalente molar.
"Hr" o "h" se refieren a hora.
"Min" o "m" se refieren a minutos.
"Alquilo" significa las estructuras de hidrocarburo lineales que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, de 1 a 12 átomos de carbono o de 1 a 8 átomos de carbono . Los grupos alquilo de menos átomos de carbono son abarcados también, tales como los denominados grupos "alquilo inferior" que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo" también significa las estructuras de hidrocarburo ramificadas o lineales que tienen de 3 a 20 átomos de carbono, de 3 a 12 átomos de carbono y de 3 a 8 átomos de carbono. Para cualquier uso del término "alquilo", a no ser que se indique claramente de otro modo, se pretende que éste abarque todas las variaciones de los grupos alquilo descritos en la presente, como son medidos por el número de átomos de carbono, al igual como si todos y cada uno de los grupos alquilo fuera explícita e individualmente listado para cada uso del término. Por ejemplo, cuando un grupo tal como R3 puede ser un "alquilo", se pretende que sea un alquilo de 1 a 20 átomos de carbono o un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o un alquilo inferior o un alquilo de 2 a 20 átomos de carbono o un alquilo de 3 a 12 átomos de carbono o un alquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Lo mismo es cierto para otros grupos listados en la presente, los cuales pueden incluir grupos bajo otras definiciones, donde un cierto número de átomos es listado en la definición. Cuando el grupo alquilo es cíclico, éste puede ser también denominado como un grupo cicloalquilo y tener, por ejemplo, 1 a 20 átomos de carbono anulares, 1 a 12 átomos de carbono anulares y 1 a 8 átomos de carbono anulares. Cuando un residuo de alquilo que tiene un número específico de carbonos es nombrado, todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos están destinados a ser abarcados; de este modo, por ejemplo, "butilo" se entiende que incluye n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y t-butilo; "propilo" incluye n-propilo e iso-propilo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo, n-heptilo, octilo, ciclopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, norbornilo, y similares.
"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 sustituyentes . Por ejemplo, un grupo alquilo sustituido con un grupo tal como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS (0) 2-alquilo, y similares es un grupo alquilo sustituido. De igual modo, "alquenilo sustituido" y "alquinilo sustituido" se refiere a los grupos alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 5 sustituyentes.
"Sustituido" significa que un radical hidrógeno sobre un compuesto o grupo (tal como, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo , heterocicloalquilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido) es reemplazado con un grupo (el " sustituyente " ) que no afecta sustancialmente de manera adversa la estabilidad del compuesto. En algunas modalidades, los sustituyentes son aquellos que no afectan de manera adversa la actividad de un compuesto. El término "sustituido" se refiere a uno o más sustituyentes (los cuales pueden ser los mismos o diferentes) , cada uno reemplazando un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no están limitados a, halo (flúor, cloro, bromo o yodo) , hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, diarilamino, ciano, nitro, mercapto, oxo, carbonilo, tio, imino, formilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, mercaptoalcoxi , arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, en donde alquilo, alquenilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, ciclilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, amino, mercapto, ciano, nitro, oxo (=0) , tioxo (=S) , o imino (=Nalquilo) . En algunas modalidades, los sustituyentes sobre cualquier grupo (tales como, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido) están en cualquier átomos de ese grupo (tal como sobre el átomo de carbono de la cadena de carbono primaria de un grupo alquilo sustituido o sobre un sustituyente ya presente sobre un grupo alquilo sustituido) , en donde cualquier grupo que puede estar sustituido (tal como, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, ciclilo, heterocicloalquilo, y heterociclilo) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (los cuales pueden ser los mismos o diferentes) , cada uno reemplazando un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no están limitados a alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, halo, haloalquilo, ciano, nitro, alcoxi, ariloxi, hidroxilo, hidroxilalquilo, oxo, carbonilo, carboxilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi , ariloxicarbonilo, heteroariloxi , heteroariloxicarbonilo, tio, mercapto, mercaptoalquilo, arilsulfonilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, o alcoxicarbonilamino; alquilamino, arilamino, diarilamino, alquilcarbonilo, o arilamino-arilo sustituido; arilalquilamino, aralquilamino-carbonilo, amido, alquilamino-sulfonilo, arilamino-sulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carbamido, carbamilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, o mercaptoalcoxi . Los ejemplos adicionales de los sustituyentes incluyen, sin limitación, halo, CN, N02, OR11, SR11, S(0)2OR11, NR11R12 , perfluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, perfluoroalcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, 1 , 2 -met ilendioxi , (=0) , (=S) , (=NR11) , 0(CH2)nORn, CÍOR11, C(0)0Rn, C(0R11)R12, C(0)NRnR12, OC(0)R13, OC (0)NR1:LR12( R^CÍOJNR^R12, C (NR12 ) NR11R12 , NR1:1C (NR1 ) NR1:LR12 , S (O) 2NR11R12R13 , C(0)H, C(0)R13, NR^CfOR13, NR C(0)0R13, Si(Rn)3, 0Si(Rn)3, Si(0H)2Ru, B(0H)2, P(O) (0R11)2l S(0)R13, y S(0)2R13. Cada R11 es independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo. Cada R12 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada R13 es independientemente cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido con cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclilo, heteroarilo y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en cada R11, R12 y R13 puede estar opcionalmente sustituido con halo, CN, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, COOH, C (O) O- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , NH2, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono. Cada n es un número entero de 1 a 6. Los sustituyentes pueden también ser "grupos extractores de electrones".
"Alquenilo" se refiere a un grupo de 2 o más átomos de carbono, tales como de 2 a 10 átomos de carbono y de 2 a 6 átomos de carbono, y que tienen al menos un doble enlace. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen -C=CH2, CH2CH=CHCH3 y -CH2CH=CH-CH=CH2.
"Alquinilo" se refiere a un grupo que tiene 2 o más átomos de carbono, tal como de 2 a 10 átomos de carbono y de 3 a 6 átomos de carbono, y que tiene al menos un triple enlace, tal como la porción -C=CH.
"Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" se refieren a un residuo de cicloalquilo en el cual uno a cuatro de los átomos de carbono está reemplazado con un heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos de heterociclos cuyos radicales son grupos heterociclilo incluyen tetrahidropirano, morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazolidina, oxazol, oxazolina, isoxazol, dioxano, tetrahidrofurano y similares. Un ejemplo específico de un residuo heterociclilo es el tetrahidropiran-2-ilo.
"Heterociclilo sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido" se refieren a un grupo heterociclilo que tiene de 1 a 5 sustituyentes . Por ejemplo, un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 5 grupos tales como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxialquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS (0) 2-alquilo, y similares es un alquilo sustituido. Un ejemplo particular de un heterocicloalquilo sustituido es el N-metilpiperazino .
"Arilo" se refiere a un radical de anillo aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico. En algunas modalidades, un grupo arilo es anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene: un sistema de anillo aromático bicíclico de 9 ó 10 miembros (lo que significa que el sistema de anillo tiene de 9 ó 10 átomos anulares) ; o un sistema de anillo aromático tricíclico de 13 ó 14 miembros (lo que significa que el sistema de anillo tiene de 13 ó 14 átomos anulares) . Los ejemplos de radicales arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftalenilo, indanilo y tetralinilo.
"Arilo sustituido" se refiere a un grupo que tiene de 1 a 3 sustituyentes . Por ejemplo, un grupo arilo sustituido con 1 a 3 grupos, tal como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS (0) 2-alquilo y similares, es un arilo sustituido .
"Aralquilo" se refiere a un residuo en el cual una porción arilo está enlazada a la estructura progenitora vía un residuo de alquilo. Los ejemplos incluyen bencilo (-CH2-Ph) , fenetilo (-CH2CH2Ph), fenilvinilo (-CH=CH-Ph), fenilalilo y similares.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que tiene al menos un heteroátomo anular seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre. Un grupo heteroarilo es preferentemente un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1-3 heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; un sistema de anillo aromático bicíclico de 9 ó 10 miembros (lo que significa que el sistema de anillo tiene 9 ó 10 átomos anulares) que contiene 1-3 heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre; o un sistema de anillo aromático tricíclico de 13 ó 14 miembros (lo que significa que el sistema de anillo tiene 13 ó 14 átomos anulares) que contiene 1-3 heteroátomos anulares seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos de grupos cuyos radicales son los grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, bencimidazol , benzoxazol, benztiazol, quinolina, isoquinolina , quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol y pirazol .
"Alcoxi" se refiere a un grupo alquilo que está conectado a la estructura progenitora a través de un átomo de oxígeno (-O-alquilo) . Cuando un grupo cicloalquilo está conectado a la estructura progenitora a través de un átomo de oxígeno, el grupo puede ser denominado como un grupo cicloalcoxi. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi , isopropoxi, ciclopropiloxi , ciclohexiloxi y similares. Cuando el grupo cicloalquilo contiene uno o más heteroátomos , el grupo puede ser también denominado como un grupo "heterocicloalcoxi " . Los ejemplos de heteroátomos incluyen oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, selenio, silicio y similares. Un "perhaloalcoxi " significa un grupo perhaloalquilo enlazado a la estructura progenitora a través de un oxigeno, tal como el residuo -0-CF3.
"Ariloxi" se refiere a un grupo arilo que está conectado a la estructura progenitora a través de un átomo de oxígeno (-O-arilo), el cual a manera de ejemplo incluye los residuos fenoxi, naftoxi, y similares. "Ariloxi sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido conectado a la estructura progenitora a través de un átomo de oxígeno (arilo -O-sustituido) .
"Grupo extractor de electrones" se refiere a un grupo que reduce la densidad electrónica de la porción a la cual está enlazado (con relación a la densidad de la porción sin el sustituyente) . Los ejemplos incluyen, sin limitación, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3/ -N02í -SH, -C(0)H, -C (0) alquilo, -C(0)0-alquilo, -C(0)0H, -C(0)C1, -S(0)20H, -S(0)2NH0H, -NH3 y similares .
"Halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo. "Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo -S02-alquilo y -S02- (alquilo sustituido) , el cual incluye los residuos -S02-cicloalquilo, -S02- (cicloalquilo sustituido) , S02-alquenilo, -S02- (alquenilo sustituido) , -S02-alquinilo, -S02 (alquinilo sustituido), donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido son como se definen en la presente.
"N-hidroxilsulfonamidilo" se refiere a -S(0)2NR0H, donde R es H o alquilo.
" Perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo donde cada H del hidrocarburo es reemplazado con flúor. Los ejemplos de grupos perhalo incluyen -CF3 y -CF2CF3.
"Alquilsulfañilo" se refiere a un grupo alquilo que está conectado a la estructura progenitora a través de un átomo de azufre (-S-alquilo) y se refiere a los grupos -S-alquilo y alquilo-S-sustituido, los cuales incluyen los residuos -S-cicloalquilo, cicloalquilo-S-sustituido, -S-alquenilo, alquenilo-S-sustituido, -S-alquinilo, y alquinilo-S-sustituido, donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido son como se definen en la presente. Cuando un grupo cicloalquilo está conectado a la estructura progenitora a través de un átomo de azufre, el grupo puede también ser denominado como un grupo cicloalquilsulfañilo. A manera de ejemplo, el alquilsulfañilo incluye -S-CH(CH3), -S-CH2CH3 y similares.
"Alquilsulfinilo" se refiere a un grupo alquilo que está conectado a la estructura progenitora a través de una porción S (0) y se refiere los grupos -S (O) -alquilo y -S (0) -alquilo sustituido, el cual incluye los residuos -S(0)-cicloalquilo, -S (0) -cicloalquilo sustituido, -S (0) -alquenilo, -S (0) -alquenilo sustituido, -S (0) -alquinilo, -S (0) -alquinilo sustituido, donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido son como se definen en la presente. A manera de ejemplo, el alquilsulfinilo incluye los residuos -S (0) CH (CH3) , -S(0)CH3, -S (0) -ciclopentano y similares .
"Arilsulfinilo" se refiere a un grupo arilo que está conectado a la estructura progenitora a través de la porción S(0) , la cual a manera de ejemplo incluye el residuo -S (0) Ph.
"Acilo" se refiere a e incluye los grupos -C(0)H, -C (O) -alquilo, -C (0) -alquilo sustituido, -C (O) -alquenilo, C (0) -alquenilo sustituido, -C (0) alquinilo, -C (0) -alquinilo sustituido, -C (0) -cicloalquilo, -C (0) -cicloalquilo sustituido, -C(0)arilo, -C(0)-arilo sustituido, -C(0)-heteroarilo, -C (0) -heteroarilo sustituido, -C(0)-heterocíclico y -C (0) -heterocíclico sustituido en donde el alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definen en la presente o son de otro modo conocidos en la técnica.
"Dialquilamino" se refiere a el grupo -NR2 donde cada R es un grupo alquilo. Los ejemplos de grupos dialquilamino incluyen -N(CH3)2, -N ( CH2CH2CH2CH3 ) 2 , y N(CH3) ( CH2CH2CH2CH3 ) .
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia subsecuentemente descrito puede o no puede ocurrir, y que la descripción incluye los casos donde el evento o la circunstancia ocurre y los casos en los cuales ésta no ocurre. Por ejemplo, un alquilo que está "opcionalmente sustituido" abarca un alquilo que está no sustituido y un alquilo que está sustituido.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para un paciente desde un punto de vista farmacológico y/o toxicológico, y/o a un químico farmacéutico fabricante desde un punto de vista físico y/o químico con respecto a la composición, la formulación, la estabilidad, la aceptación del paciente, la biodisponibilidad, y la compatibilidad con otros ingredientes .
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto descritos en la presente, tal como un compuesto de la fórmula (I) , (la) o (II) u otros donadores de nitroxilo, cuyas sales pueden ser derivadas de una variedad de iones contrarios orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica, e incluyen, a manera de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares; cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, las sales de los ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como el clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. Las sales ilustrativas incluyen, pero no están limitadas a, las sales de sulfato, citrato, acetato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, besilato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, y p-toluensulfonato . En consecuencia, una sal puede ser preparada a partir de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente que tenga un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional ácido carboxílico, y una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero no están limitadas a, hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio, y litio; los hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como de calcio y magnesio; los hidróxidos de otros metales, tales como de aluminio y zinc; amoniaco, y aminas orgánicas, tales como la mono-, di-, o trialquilaminas no sustituidas o sustituidas con hidroxilo; diciclohexilamina ; tributilamina ; piridina; N-metil,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris- (2-hidroxi-alquilaminas inferiores), tales como mono-, bis-, o tris- (2-hidroxietil) amina, 2-hidroxi-ter-butilamina, o tris- (hidroximetil) metilamina, N, , -di- (alquil inferior) -N- (hidroxi-alquil inferior) -aminas, tales como N,N-dimetil-N- (2-hidroxietil) amina, o tri - (2 -hidroxietil ) amina ; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares. Una sal puede ser también preparada a partir de un compuesto de cualquiera de las fórmulas descritas en la presente que tenga un grupo funcional básico, tal como un grupo funcional amino, y un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Los ácidos adecuados incluyen el sulfato ácido, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico (HCl) , bromuro de hidrógeno (HBr) , yoduro de hidrógeno (HI) , ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, y ácido p-toluensulfónico .
"Excipientes farmacéuticamente aceptables" se refieren a cualquier sustancia, no por sí misma un agente terapéutico, utilizado como un portador, diluyente, adyuvante, aglutinante y/o vehículo para la distribución de un agente terapéutico a un paciente, o agregado a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manejo o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de un compuesto o composición en una forma de dosis unitaria para la administración. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en las técnicas farmacéuticas y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co . , Easton, Pa (por ejemplo, 20a Ed. , 2000) , y Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., (por ejemplo, la, 2da y 3a Eds., 1986, 1994 y 2000, respectivamente). Como será conocido por aquellos expertos en la técnica, los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden proporcionar una variedad de funciones y pueden ser descritos como agentes humectantes, agentes amortiguadores, agentes suspensores, agentes lubricantes, emulsificantes , desintegradores, absorbentes, conservantes, tensioactivos , colorantes, saborizantes , y endulzantes. Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen sin limitación: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sucrosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, acetato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa ; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tal como manteca de cacao y ceras para supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya; (10) glicoles, tales como propilenglicol ; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol ,· (12) ásteres, tal como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones amortiguadoras de pH; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhídridos ; y (22) otras sustancias no tóxicas compatibles, empleadas en las formulaciones farmacéuticas.
"Forma de dosis unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como una dosis unitaria para pacientes humanos u otros pacientes animales. Cada forma de dosis unitaria puede contener una cantidad predeterminada de una sustancia activa (por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I), (la) o (II)) calculada para producir un efecto deseado.
A no ser que se indique claramente de otro modo, un "individuo" o "paciente" se refiere a un animal, tal como un mamífero, incluyendo pero no limitado, a un humano. Por lo tanto, los métodos descritos en la presente pueden ser útiles en terapia humana y en aplicaciones veterinarias. En algunas modalidades, el individuo o el paciente es un mamífero. En algunas modalidades, el individuo o el paciente es un humano.
"Cantidad efectiva" se refiere a tal cantidad de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual en combinación con sus parámetros de eficacia y toxicidad, así como basado en el conocimiento del especialista practicante, debe ser efectiva en una forma terapéutica dada. Como es entendido en la técnica, una cantidad efectiva puede ser una o más dosis.
"Tratamiento" o "tratar" es un procedimiento para obtener un resultado benéfico deseado, incluyendo los resultados clínicos. Para fines de esta invención, los resultados benéficos o deseados incluyen, pero no están limitados a, la inhibición y/o supresión del inicio y/o el desarrollo de un trastorno o condición, o la reducción de la severidad de tal trastorno o condición, tal como la reducción del número y/o severidad de los síntomas asociados con el trastorno o condición, el incremento de la calidad de vida de aquellos que sufren el trastorno o condición, la disminución de la dosis de otros medicamentos requeridos para tratar el trastorno o la condición, el aumento del efecto de otro medicamento que un individuo está tomando para el trastorno o condición, y la prolongación de la supervivencia de los individuos que tengan el trastorno o la condición.
"Prevención" se refiere a la reducción de la probabilidad del desarrollo de un trastorno o condición en un individuo quien no tiene, pero que está en riesgo de desarrollar un trastorno o condición. Un individuo "en riesgo" puede o no tener el trastorno o la condición detectable, y puede o no haber mostrado un trastorno o condición detectable antes de los métodos de tratamiento descritos en la presente. "En riesgo" denota que un individuo tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros mensurables para correlacionarse con el desarrollo de un trastorno o condición y son conocidos en la técnica. Un individuo que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una más alta probabilidad de desarrollar el trastorno o condición que un individuo sin éste o estos factores de riesgo.
"Nitroxilo" se refiere a las especies de HNO.
"Donador de nitroxilo" o "donador de HNO" se refieren a un compuesto que dona del nitroxilo bajo condiciones fisiológicas. Como se utiliza en la presente, donadores de nitroxilo pueden ser alternativamente denominados como "un compuesto" o "el compuesto." En algunas modalidades, el donador de nitroxilo es capaz de donar una cantidad efectiva of nitroxilo in vivo y tiene un perfil de seguridad que indica que el compuesto sería tolerado por un individuo en la cantidad necesaria para lograr un efecto terapéutico. Una persona de experiencia ordinaria en la técnica sería capaz de determinar la seguridad de administrar compuestos y dosis particulares a sujetos vivos. Una persona de experiencia en la técnica puede también determinar si un compuesto es un o no un donador de nitroxilo al evaluar si éste libera o no HNO bajo condiciones fisiológicas. Los compuestos son fácilmente probados para la donación de nitroxilo con experimentos rutinarios. Aunque no es práctico medir directamente si el nitroxilo es o no donado, son aceptadas varias pruebas para determinar si un compuesto dona o no el nitroxilo. Por ejemplo, el compuesto de interés puede ser colocado en solución, por ejemplo en solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) o solución amortiguada con fosfato a un pH de aproximadamente 7.4, en un recipiente sellado. Después de que ha transcurrido un tiempo suficiente para la disociación, tal como de varios minutos a varias horas, el gas del espacio superior es retirado y analizado para determinar su composición, tal como mediante cromatografía de gases y/o espectroscopia de masa. Si se forma el gas N20 (lo cual ocurre por la dimerización del HNO) , la prueba es positiva para la donación de nitroxilo y el compuesto es un donador de nitroxilo. El nivel de habilidad de donación de nitroxilo puede ser expresado como un porcentaje de un máximo teórico del compuesto. Un compuesto que dona un "nivel significativo de nitroxilo" significa un compuesto que dona 4 % o más o 50% o más de su cantidad máxima teórica de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos para el uso en la presente donan 60% o más de la cantidad teórica máxima de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos para el uso en la presente donan 70% o más de la cantidad teórica máxima de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos para el uso en la presente donan 80% o más de la cantidad teórica máxima de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos para el uso en la presente donan 90% o más de la cantidad teórica máxima de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos para el uso en la presente donan entre aproximadamente 70% y aproximadamente 90% de la cantidad teórica máxima de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos para el uso en la presente donan entre aproximadamente 85% y aproximadamente 95% de la cantidad teórica máxima de nitroxilo. En algunas modalidades, los compuestos para el uso en la presente donan entre aproximadamente 90% y aproximadamente 95% de la cantidad teórica máxima de nitroxilo. Los compuestos que donan menos de 40% o menos de 50% de su cantidad teórica de nitroxilo, son todavía donadores de nitroxilo, y pueden ser utilizadas en la invención descrita en la presente. Un compuesto que dona menos de 50% de la cantidad teórica del nitroxilo, puede ser utilizada en los métodos descritos, y puede requerir niveles de dosis más altos en comparación a los compuestos que donan un nivel significativo de nitroxilo. La donación de nitroxilo puede ser también detectada por la exposición del compuesto de prueba a la metmioglobina (Mb3+) . El nitroxilo reacciona con Mb3+ para formar un complejo Mb2+-N0, el cual puede ser detectado por los cambios en el cambio de ultravioleta/visible o mediante Resonancia Paramagnética de Electrones (EPR, por sus siglas en inglés) . El complejo Mb +-NO tiene una señal de EPR centrada alrededor de un valor g de aproximadamente 2. El óxido nítrico, por otra parte, reacciona con el b3+ para formar un complejo Mb3+-NO que está ausente de EP . En consecuencia, si el compuesto candidato reacciona con Mb3+ para formar un complejo detectable mediante métodos comunes, tal como ultravioleta/visible o EPR, entonces la prueba es positiva para la donación de nitroxilo. La prueba para la donación de nitroxilo puede ser realizada a un pH fisiológicamente relevante. Los ejemplos de donadores de nitroxilos incluyen, sin limitación, dioxotrinitrato de sodio ("sal de Angelí" o "AS"), N-hidroxibencensulfonamida ("ácido de Piloty" o "PA"), y los compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,936,639, y las Publicaciones de Patentes de los Estados Unidos Nos. 2004/0038947, 2007/0299107 y 2009/0163487, y las Publicaciones del PCT Nos. WO/2007/002444 , O/2005/074598 y O/2009/137717 , las descripciones completas de cuyas patentes y publicaciones se incorporan por referencia en la presente.
"Inótropo positivo" se refiere a un agente que provoca un incremento en la función contráctil miocardiaca. Tal agente incluye un agonista del receptor beta-adrenérgico, un inhibidor de la actividad fosfodiesterasa, y sensibilizadores de calcio. Los agonistas del receptor beta-adrenérgico incluyen, entre otros, dopamina, dobutamina, terbutalina, e isoproterenol . Los análogos y derivados de tales compuestos son también abarcados. Por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 4,663,351 describe un profármaco de dobutamina que puede ser administrado oralmente. Una persona experta en la técnica sería capaz de determinar si un compuesto es o no capaz de provocar efectos inotrópicos positivos y también compuestos beta-agonistas adicionales. En modalidades particulares, el agonista del beta-receptor es selectivo para el receptor beta-1. En otras modalidades el beta-agonista es selectivo para el receptor beta-2, y no es receptivo para ningún receptor particular.
Los trastornos o condiciones que son "respondedores a la terapia con nitroxilo" incluyen cualquier trastorno o condición en la cual, la administración de un compuesto que dona una cantidad efectiva de nitroxilo bajo condiciones fisiológicas, trata y/o previene el trastorno o la condición, como esos términos son definidos en la presente. Un trastorno o condición cuyos síntomas son suprimidos o disminuidos después de la administración del donador de nitroxilo es un trastorno o condición que responde a la terapia con nitroxilo. Los ejemplos no limitantes de trastornos o condiciones que responden a la terapia con nitroxilo incluyen obstrucciones coronarias, enfermedad de las arterias coronarias (CAD, por sus siglas en inglés) , angina, ataque cardiaco, infarto al miocardio, presión sanguínea alta, cardiomopatía isquémica e infarto, insuficiencia cardiaca diastólica, congestión pulmonar, edema pulmonar, fibrosis cardiaca, enfermedad cardiaca valvular, enfermedad pericardiaca, estados congestivos circulatorios, edema periférico, ascitis, enfermedad de Chagas, hipertrofia ventricular, enfermedad de las válvulas cardiacas, insuficiencia cardiaca, incluyendo pero no limitado a insuficiencia cardiaca congestiva tal como insuficiencia cardiaca congestiva aguda e insuficiencia cardiaca descompensada aguda. Otros trastornos o condiciones cardiovasculares son también abarcados, como lo son los trastornos o condiciones que implican daño por isquemia/reperfusión. El cáncer es otro ejemplo más de trastorno o condición que responde a la terapia con nitroxilo .
"Hipertensión pulmonar" o "PH" se refiere a una condición en la cual la presión arterial pulmonar está elevada. La definición hemodinámica actual de PH es una presión pulmonar arterial media (MPAP, por sus siglas en inglés) en reposo, mayor que o igual a 25 mmHg . (Badesch D. et al. Diagnosis and assessment of pulmpnary arterial hypertension . J Am Coll Cardiol 2009; 54(Suppl) : S55-S66). Los ejemplos de PH incluyen, pero no están limitados a, las condiciones listadas en la clasificación actualizada de PH (Tabla 1) . (Simonneau G. et al. Updated clinical classif ication of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54(1 Suppl) : S43-54) .
Tabla 1. Clasificación de la Hipertensión Pulmonar 1. Hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés) o 1.1. PAH idiopática o 1.2. Heredable • 1.2.1. BMPR2 • 1.2.2. ALKl, endoglin (con o sin telangiectasia hemorrágica hereditaria • 1.2.3. Desconocida o 1.3. Inducida por f rmacos y toxinas o 1.4. Asociada con: • 1.4.1. Enfermedad de los tejidos conectivos • 1.4.2. Infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) • 1.4.3. Hipertensión portal • 1.4.4. Trastornos cardiacos congestivos • 1.4.5. Esquistosomiasis o 1.5 Hipertensión pulmonar persistente del neonato o 1'. Trastorno veno-oclusivo pulmonar (PVOD, por sus siglas en inglés) y/o hemangiomatosis capilar pulmonar (PCH, por sus siglas en inglés) 2. Hipertensión pulmonar debida a trastorno cardiaco izquierdo o 2.1. Disfunción sistólica o 2.2. Disfunción diastólica o 2.3. Trastornos valvular 3. Hipertensión pulmonar debida a enfermedad pulmonar y/o hipoxemia o 3.1. Trastorno pulmonar obstructivo crónico o 3.2. Trastornos pulmonar intersticial o 3.3. Otros trastornos pulmonares con patrón restrictivo y obstructivo mixto o 3.4. Respiración de trastorno del sueño o 3.5. Trastornos de hipoventilación alveolar o 3.6. Exposición clínica a alta altitud o 3.7. Anormalidades del desarrollo 4. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH, por sus siglas en inglés) 5. Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales no claros o 5.1. Trastornos hematológicos : trastornos mieoloproliferativos , esplenectomía o 5.2. Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis pulmonar de células de Langerhans : linfangioleiomiomatosis , neurofibromatosis, vasculitis o 5.3. Trastornos metabólicos: trastorno de almacenamiento del glucógeno, enfermedad de Gaucher, trastornos tiroideos o 5.4. Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica en diálisis La invención proporciona ciertos compuestos derivados de hidroxilamina bis-acilados , los métodos de usos de tales compuestos, y las composiciones farmacéuticas y los kits que comprenden tales compuestos.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: L es un enlace, -S02- u -O- ; Y es alquilo, arilo, heteroarilo o bencilo, en donde el alquilo, arilo, heteroarilo y bencilo están sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de W; W es halo, -CN, -N02, -COR3, -COOR3, -CONR3R4, -CH(C(0)R3)2, -S02R3 o -COX, en donde X es halo, y R3 y R4 son independientemente alquilo o arilo, o R3 y R4 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo y heterocicloalquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi, benciloxi, -NR5R6, -N(OR5)R6 , -NR5C(0)R6 o -O-heterocicloalquilo, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi, benciloxi, -N(OR5)R6 , NR5C(0)R6 y -O-heterocicloalquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes ; y R5 y R6 son independientemente alquilo o arilo, en donde el alquilo y el arilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes.
En algunas modalidades, L es un enlace, -S02- u -0-; Y es alquilo, o arilo, en donde el alquilo y el arilo están sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de ; es halo, -CN, -N02, -COR3, -COOR3, -CONR3R4, -CH (C (O) R3) 2 , -S02R3 o -COX, en donde X es halo, y R3 y R4 son independientemente alquilo o arilo, o R3 y R4 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo y heterocicloalquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi, benciloxi o -NR5R6, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi y benciloxi están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y R5 y R6 son independientemente alquilo o arilo.
En algunas modalidades, cuando L es -S02-, R2 es fenilo o alquilo, e Y es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de W, entonces W no es 4 -cloro o 4-nitro; y cuando L es -S02-, R2 es alquilo, e Y es fenilo sustituido con dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de W, entones dos de los sustituyentes no son 3-nitro y 5-nitro.
Incluidas en cualquiera de las modalidades anteriormente descritas, están las siguientes modalidades adicionales que pueden ser combinadas en cualquier variación.
En algunas modalidades, L es -S02- .
En algunas modalidades, Y es arilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de W.
En algunas modalidades, Y es arilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de W.
En algunas modalidades, Y es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de W.
En algunas modalidades, Y es heteroarilo, en donde el heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de W.
En algunas modalidades, Y es bencilo en donde el bencilo está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de W.
En algunas modalidades, W es halo, -S02R3 o -N02.
En algunas modalidades, es cloro, bromo, fluoro o -N02.
En algunas modalidades, R1 y R2 son independientemente alquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, fenilo, bencilo o benciloxi, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, fenilo, bencilo y benciloxi están no sustituidos o sustituidos con uno o más sust tuyentes independientemente seleccionado de halo, alquilo, nitro, alquilsulfonilo, trihalometilo, fenilo, -C(0)OR1:L, -C(0)R13, -OC(0)R13, -NR^R12, -NR1:LC (0) OR13 y -OR11.
En algunas modalidades, R1 y R2 son independientemente alquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, fenilo o benciloxi, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, fenilo, y benciloxi están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de halo, alquilo, nitro, alquilsulfonilo y trihalometilo .
En algunas modalidades, R11 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alcoxi.
En algunas modalidades, R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En algunas modalidades, R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En algunas modalidades, R5 y R6 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes.
En algunas modalidades, R5 y R6 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, heteroarilo y -C(0)0R1:L.
En algunas modalidades, R1 y R2 son independientemente alquilo, heterocicloalquilo , alcoxi, fenilo o benciloxi, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, fenilo y benciloxi están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, nitro, alquilsulfonilo y trihalometilo .
En algunas modalidades, R1 es alquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, fenilo o benciloxi, en donde el alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más halos, y el heterocicloalquilo está no sustituido o sustituido con alquilo; y R2 es alquilo o arilo.
En algunas modalidades, Y es alquilo, en donde el alquilo está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de .
En algunas modalidades, Y es alquilo, en donde el alquilo está sustituido con uno o más halos.
En algunas modalidades, Y es alquilo, en donde el alquilo está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de W; y R1 y R2 son independientemente alquilo, alcoxi, fenilo o benciloxi, en donde el alquilo y el fenilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes .
En algunas modalidades, Y es alquilo, en donde el alquilo está sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de W; y R1 y R2 son independientemente alquilo, alcoxi, fenilo o benciloxi, en donde el alquilo y el fenilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de halo, nitro, alquilsulfonilo y trihalometilo .
En algunas modalidades, R1 es alquilo o alcoxi; y R2 es alquilo o fenilo, en donde el fenilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, nitro, alquilsulfonilo y trihalometilo .
En algunas modalidades, Y es fenilo sustituido con halo y -CONR3R4.
En algunas modalidades, R3 y R4 son tomados conjuntamente para formar a cicloalquilo .
En algunas modalidades, R3 y R4 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido con uno o más sustituyentes.
En algunas modalidades, R3 y R4 son tomados conjuntamente para formar un heterocicloalquilo .
En algunas modalidades, R3 y R4 son tomados conjuntamente para formar un heterocicloalquilo en donde el heterocicloalquilo está sustituido con uno o más sustituyentes .
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (la) (la) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: L es un enlace, -S02- u -0- ; Y es un heteroarilo, en donde el heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de ; W es halo, -C , -N02í -COR3, -C00R3, -C0NR3R4, -CH(C(0)R3)2, -S02R3 o -COX, en donde X es halo, y R3 y R4 son independientemente alquilo o arilo, o R3 y R4 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo o heterocicloalquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi, benciloxi o -NR5R6, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi, y benciloxi están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, nitro, alquilsulfonilo y trihalometilo; y R5 y R6 son independientemente alquilo o arilo.
En algunas modalidades, L es -S02- .
En algunas modalidades, Y es heteroarilo no sustituido .
En algunas modalidades, Y es heteroarilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado de W.
En algunas modalidades, Y es tienilo, furilo, pirrolilo, piridilo o benzofuranilo .
En algunas modalidades, Y es tienilo, furilo, pirrolilo, piridilo o benzofuranilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de W.
En algunas modalidades, Y es tienilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de .
En algunas modalidades, Y es benzofuranilo .
En algunas modalidades, Y es piridilo.
En algunas modalidades, es halo.
En algunas modalidades, W es cloro o bromo.
En algunas modalidades, R1 es alcoxi.
En algunas modalidades, R2 es alquilo.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II) (11) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: W es halo, -OH, -C , -N02, -COR3, -COOR3, -CONR3R4, -CH(C(0)R3)2, o -COX, en donde X es halo, y R3, R4 y R5 son independientemente alquilo o arilo, o R3 y R4 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo y heterocicloalquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi, benciloxi o -NR6R7, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi y benciloxi están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; y R6 y R7 son independientemente alquilo o arilo.
En algunas modalidades, cuando R1 y R2 son cada uno fenilo, entonces W no es -CN; y cuando R1 es feniletilo y R2 es metilo, entonces W no es cloro.
Incluidas en cualquiera de las modalidades descritas anteriormente, están las siguientes modalidades adicionales que pueden ser combinadas en cualquier variación.
En algunas modalidades, W es cloro.
En algunas modalidades, W es bromo.
En algunas modalidades, W es fluoro.
En algunas modalidades, R1 y R2 son independientemente alquilo, alcoxi o fenilo, en donde el alquilo y el fenilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, nitro, alquilsulfonilo y triha1ornet i lo .
En algunas modalidades, W es -CONR3R4.
En algunas modalidades, R3 y R4 son tomados con untamente para formar un cicloalquilo .
En algunas modalidades, R3 y R4 son tomados conj ntamente para formar un cicloalquilo en donde el cicloalquilo está sustituido con uno o más sust ituyentes .
En algunas modalidades, R3 y R4 son tomados conjuntamente para formar un heterocicloalquilo .
En algunas modalidades, R3 y R4 son tomados conj ntamente para formar un heterocicloalquilo en donde el heterocicloalquilo está sustituido con uno o más sust ituyentes .
Los compuestos representativos de las fórmulas (I), (la) y (II) incluyen, pero no están limitados a, los siguientes compuestos (Tabla 2) .
Tabla 2. Compuestos representativos de las fórmulas (I), Tabla 2. Compuestos representativos de las fórmulas (I) , (la) y (II) : El compuesto 18 fue previamente reportado por H. T. Nagasawa et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 3648-3652.
En algunas modalidades, el compuesto es uno que dona nitroxilo bajo condiciones fisiológicas.
Para todos los compuestos descritos en la presente, donde es aplicable debido a la presencia de un estereocentro, el compuesto está destinado a abarcar todos los posibles estereoisómeros del compuesto detallado o descrito. Las composiciones que comprenden un compuesto con al menos un estereocentro son también abarcadas por la invención, e incluyen las mezclas racémicas o las mezclas que contienen un exceso enantiomérico de un enantiómero o diastereoisómeros simples o mezclas diastereoisoméricas . Todas las formas isoméricas tales de estos compuestos son expresamente incluidas en la presente igualmente como si todas y cada una de las formas isoméricas fueran específica e individualmente listadas. Los compuestos en la presente pueden también contener enlaces (por ejemplo, enlaces carbono-carbono) en donde la rotación del enlace está restringida alrededor de ese enlace particular, por ejemplo, la restricción que resulta de la presencia de un anillo o un doble enlace. En consecuencia, todos los isómeros cis/trans y E/Z son también expresamente incluidos en la presente invención. Los compuestos en la presente pueden ser también representados en formas tautoméricas múltiples, en tales casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente, aun cuando únicamente puede ser representada una forma tautomérica simple.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto sustancialmente puro. "Sustancialmente puro" significa una preparación del compuesto que contiene no más de 25% de impurezas (por ejemplo, % en peso) , cuya impureza puede ser otro compuesto conjuntamente o una forma diferente del compuesto (por ejemplo, una sal o isómero diferente) . El porcentaje de pureza puede ser evaluado mediante métodos conocidos en la materia. En algunas modalidades, es proporcionada una preparación del compuesto sustancialmente puro, donde la preparación contiene no más del 15% de la impureza. En algunas modalidades, una preparación del compuesto sustancialmente puro es proporcionada, en donde la preparación contiene no más de 10% de impureza. En algunas modalidades, es proporcionada una preparación del compuesto sustancialmente puro, donde la preparación contiene no más de 5% de impureza. En algunas modalidades, es proporcionada una preparación del compuesto sustancialmente puro, donde la preparación contiene no más de 3% de impureza. En algunas modalidades, es proporcionada una preparación del compuesto sustancialmente puro, en donde la preparación contiene no más de 1% de impureza.
En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto en forma purificada y/o aislada, por ejemplo después de cromatografía en columna, cromatografía líquida de alta presión, recristalización, u otras técnicas de purificación. Donde los estereoisómeros particulares de los compuestos de esta invención son denotados, tales estereoisómeros pueden estar sustancialmente libres de otros estereoisómeros.
Composiciones Farmacéuticas En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos descritos anteriormente, tales como portadores, agentes activos de superficie, agentes espesantes o emulsificantes , aglutinantes sólidos, auxiliares de la dispersión o la suspensión, solubilizadores , colorantes, agentes saborizantes , recubrimientos, agentes de desintegración, lubricantes, endulzantes, conservantes, agentes isotónicos y combinaciones de los mismos. La selección y uso de los excipientes farmacéuticamente aceptables se muestran en "Remington: The Science y Practice of Pharmacy" , 21a Edición. (Lippincott Williams & Wilkins 2005) , la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para la administración en forma sólida o líquida, incluyendo aquellas adaptadas para los siguientes: (1) administración oral, por ejemplo, enjuagues (por ejemplo, soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas) , tabletas (por ejemplo, aquellas dirigidas para la absorción bucal, sublingual y sistémica) , oblongos, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación a la lengua, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda, rocíos bucales, pastillas para chupar, pellas, jarabes, suspensiones, elíxires, líquidos, emulsiones y microemulsiones ; (2) administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o epidural, por ejemplo, como una suspensión o solución estéril; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento, parche, almohadilla o rocío aplicado a la piel; (4) intravaginalmente o intrarrectalmente , por ejemplo, como un pesario, crema o espuma; (5) sublingualmente ; (6) ocularmente; (7) transdérmicamente ; o (8) nasalmente . Las composiciones farmacéuticas pueden ser para la liberación inmediata, sostenida o controlada.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas son formuladas para la administración oral. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas son formuladas para la administración intravenosa. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas son formuladas para administración por inhalación.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden ser preparadas como cualquier forma de dosis unitaria apropiada, tales como cápsulas, sacos, tabletas; polvos, gránulos, soluciones, suspensiones en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso, emulsión líquida aceite en agua, emulsión líquida agua en aceite, liposomas y bolos.
Las tabletas pueden ser elaboradas mediante compresión, moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios . Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas mediante compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente activo de superficie o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden ser elaboradas mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden ser opcionalmente recubiertas o muescadas y pueden ser formuladas para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo en éstas. Los métodos de formulación de tales composiciones de liberación lenta o controlada de los ingredientes farmacéuticamente activos, tales como aquellos de la presente y otros compuestos conocidos en la técnica, son conocidos en la técnica y descritos en varias Patentes expedidas de los Estados Unidos, algunas de las cuales incluyen, pero no están limitadas a, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,369,174 y 4,842,866, y referencias citadas en éstas. Los recubrimientos pueden ser utilizados para la distribución de compuestos al intestino (ver, por ejemplo Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,638,534, 5,217,720 y 6,569,457, y referencias citadas en éstas). Un experto en la técnica reconocerá que además de las tabletas, otras formas de dosis pueden ser formuladas para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo. Tales formas de dosis incluyen pero no están limitadas a, cápsulas, granulaciones y cápsulas de gel (gel-caps) .
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración tópica incluyen, sin limitación, pastillas para chupar que comprenden los ingredientes en una base saborizada, tal como sucrosa, acacia y tragacanto y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada o en una base inerte, tal como gelatina y glicerina.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral incluyen, sin limitación, soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que contienen, por ejemplo, antioxidantes, amortiguadores, bacterioestáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del paciente pretendido; y las suspensiones estériles acuosas y no acuosas que contienen, por ejemplo, agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones pueden ser presentadas en recipientes de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas selladas y viales, y pueden ser almacenadas en una condición secada por congelamiento ( liofilizada) que requiere únicamente la adición de un portador líquido estéril, tal como agua, inmediatamente antes del uso. En algunas modalidades, la composición acuosa es ácida, teniendo un pH de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 7.
Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea pueden ser preparadas a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas.
Métodos de Uso de los Compuestos y las Composiciones Farmacéuticas En algunas modalidades, la invención proporciona un método para modular (tal como para incrementar o reducir) los niveles de nitroxilo in vivo, que comprende administrarle a un individuo en necesidad del mismo, un compuesto o una composición farmacéutica como se describe en la presente. En algunas modalidades, el individuo tiene, está sospechoso de tener, o está en riesgo de tener o desarrollar un trastorno o condición que responde a la terapia con nitroxilo.
En algunas modalidades, la invención proporciona un método para tratar, prevenir o retardar el inicio y/o el desarrollo de un trastorno o condición, que comprende administrarle a un individuo (incluyendo un individuo identificado como en necesidad de tal tratamiento, prevención o retraso) una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica como se describe en la presente. La identificación de un individuo en necesidad del mismo puede ser al juicio de un médico, personal clínico, personal de respuestas de emergencia, u otro profesional del cuidado de la salud y puede ser subjetiva (por ejemplo, opinión) u objetiva (por ejemplo, mensurable por una prueba o método de diagnóstico) .
Los trastornos o condiciones particulares abarcados por los métodos descritos en la presente incluyen, sin limitación, trastornos cardiovasculares, isquemia, daño por reperfusión, trastornos cancerosos, hipertensión pulmonar y condiciones que responden a la terapia con nitroxilo.
Trastornos Cardiovasculares En algunas modalidades, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno cardiovascular, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica como se describe en la presente a un individuo en necesidad del mismo.
Los ejemplos de trastornos cardiovasculares incluyen, sin limitación, trastornos cardiovasculares que responden a la terapia con nitroxilo, obstrucciones coronarias, trastornos de las arterias coronarias (CAD) , angina, ataque cardiaco, infarto del miocardio, presión sanguínea alta, cardiomiopatía isquémica e infarto, congestión pulmonar, edema pulmonar, fibrosis cardiaca, trastorno cardiaco valvular, trastorno pericardiaco, estados congestivos circulatorios, edema periférico, ascitis, enfermedad de Chagas, hipertrofia ventricular, trastorno de las válvulas cardiacas, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca diastólica, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca congestiva agua, insuficiencia cardiaca descompensada aguda, e hipertrofia cardiaca.
En algunas modalidades, el individuo está experimentando insuficiencia cardiaca. En algunas modalidades, el individuo está experimentando insuficiencia cardiaca y/o está sufriendo tratamiento con un inótropo positivo. En algunas modalidades, el individuo está experimentando insuficiencia cardiaca y/o está sufriendo tratamiento con un antagonista del receptor beta-adrenérgico (también denominado en la presente como beta-antagonista o beta-bloqueador) . Un beta-antagonista incluye cualquier compuesto que actúe efectivamente como un antagonista en los receptores beta-adrenérgicos de un individuo, y proporciona resultados terapéuticos o farmacéuticos deseados, tales como tono vascular y/o ritmo cardiaco disminuidos. Un individuo que está sufriendo tratamiento con un beta-antagonista es cualquier individuo a quien ha sido administrado un beta-antagonista y en quien el beta-antagonista continúa actuando como un antagonista en los receptores beta-adrenérgicos del individuo. Los ejemplos de beta-antagonistas incluyen, sin limitación, propranolol, metoprolol, bisoprolol, bucindolol, y carvedilol .
En algunas modalidades, el individuo está experimentando insuficiencia cardiaca y/o está sufriendo tratamiento con un agonista del receptor beta-adrenérgico (también denominado en la presente como beta-agonista) . Los ejemplos de beta-agonistas incluyen, sin limitación, dopamina, dobutamina, isoproterenol , y análogos y derivados de tales compuestos.
La determinación de si un individuo está o no sufriendo tratamiento con un inótropo positivo, beta-antagonista o beta-agonista puede ser realizado por examen de la historia médica del individuo, o la selección del individuo para la presencia de tales agentes mediante pruebas químicas, tales como cromatografía líquida de alta velocidad, como se describe en Thevis et al., Biomed. Chromatogr. 2001, 15, 393-402.
En algunas modalidades, el método comprende además administrar una cantidad efectiva de al menos otro inótropo positivo al individuo. En algunas modalidades, el método comprende además administrar una cantidad efectiva de un beta-antagonista al individuo. En algunas modalidades, el método comprende además administrar una cantidad efectiva de un beta-agonista al individuo.
En algunas modalidades, el trastorno cardiovascular es insuficiencia cardiaca. La insuficiencia cardiaca puede ser de cualquier tipo o forma, incluyendo cualquiera de las insuficiencias cardiacas descritas en la presente.
Los ejemplos no limitantes de insuficiencia cardiaca incluyen insuficiencia cardiaca de etapa temprana, insuficiencia cardiaca Clase I, II, III o IV, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) e insuficiencia cardiaca congestiva aguda.
En algunas modalidades, el trastorno cardiovascular es CHF, y el método comprende además administrar una cantidad efectiva de al menos otro agente inotrópico positivo al individuo. En algunas modalidades, el individuo está experimentando insuficiencia cardiaca. En algunas modalidades, al menos otro inótropo positivo es un agonista beta-adrenérgico . En algunas modalidades, el agonista beta-adrenérgico es la dobutamina.
Isquemia o Daño por Reperfusión En algunas modalidades, la invención proporciona un método de tratamiento, prevención o retraso del inicio y/o el desarrollo de la isquemia o el daño por reperfusión, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición farmacéutica como se describe en la presente, a un sujeto en necesidad del mismo.
En algunas modalidades, el método es para prevenir la isquemia o el daño por reperfusión. En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica se administra antes del inicio de la isquemia. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es administrada antes de los procedimientos en los cuales puede ocurrir la isquemia miocardiaca, por ejemplo una angioplastia o cirugía, tal como una cirugía de injerto de derivación de arterias coronarias. En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica es administrada después de la isquemia pero antes de la reperfusión. En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica es administrada después de la isquemia y la reperfusión.
En algunas modalidades, el sujeto es un individuo. En algunas modalidades, el sujeto es un individuo en riesgo para un evento isquémico. En algunas modalidades, el individuo está en riesgo para un evento isquémico futuro, pero no tiene evidencia presente de isquemia. La determinación de si un individuo está o no en riesgo de un evento isquémico, puede ser realizada mediante cualquier método conocido en la técnica, tal como el examen del individuo o de la historia médica del individuo. En algunas modalidades, el individuo ha tenido un evento isquémico previo. De este modo, el individuo puede estar en riesgo de un primero o subsiguiente evento isquémico. Los ejemplos de individuos en riesgo de un evento isquémico incluyen los individuos con hipercolesterolemia conocidas, cambios en EKG asociados con isquemia (por ejemplo, ondas T en pico o invertidas o elevaciones o depresión en el segmento ST en un contexto clínico apropiado) , EKG anormal no asociado con isquemia activa, CKMB elevado, evidencia clínica de isquemia (por ejemplo, dolor de pecho por aplastamiento subesternal o dolor de brazos, insuficiencia respiratoria y/o diaforesis) , historia previa de infarto al miocardio, colesterol elevado en suero, estilo de vida sedentario, evidencia angiográfica de obstrucción parcial de la arteria coronaria, evidencia ecocardiográfica de daño miocardiaco o cualquier otra evidencia de un riesgo para un evento isquémico futuro. Los ejemplos de eventos isquémicos incluyen, sin limitación, infarto del miocardio (MI, por sus siglas en inglés) e isquemia neurovascular , tal como un accidente cerebrovascular CVA, por sus siglas en inglés) .
En algunas modalidades, el sujeto es un órgano que va a ser trasplantado. En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica es administrado antes de la reperfusión del órgano de recipiente de trasplante. En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica es administrado antes del retiro del órgano desde el donador, por ejemplo a través de las cánulas de reperfusión utilizadas en el proceso de remoción de órganos. Si el donador del órgano es un donador vivo, por ejemplo un donador de riñon, el compuesto o la composición farmacéutica puede ser administrado al donador del órgano. En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica es administrada mediante almacenamiento del órgano en una solución que comprende el compuesto o la composición f rmacéutica. Por ejemplo, el compuesto o la composición farmacéutica puede ser incluido en la solución de preservación del órgano, tal como la solución de la Universidad de Wisconsin "UW" , que es una solución que comprende hidroxietil-almidón sustancialmente libre de etilenglicol , etilenclorohidrina y acetona (ver, Patente de los Estados Unidos No. 4,798,824). En algunas modalidades, la cantidad del compuesto o la composición farmacéutica es tal que la isquemia o el daño por reperfusión a los tejidos del órgano es reducido después de la reperfusión en el recipiente del órgano trasplantado. En algunas modalidades, el método reduce la necrosis tisular (el tamaño del infarto) en tejidos en riesgo.
La isquemia o el daño por reperfusión pueden dañar los tejidos diferentes de aquellos del miocardio, y la invención abarca los métodos de tratamiento o prevención de tal daño. En algunas modalidades, la isquemia o el daño por reperfusión es no miocardiaco. En algunas modalidades, el método reduce el daño por isquemia o reperfusión en el tejido del cerebro, el hígado, el intestino, el riñon, el intestino grueso, o cualquier parte del cuerpo diferente del miocardio. En algunas modalidades, el individuo está en riesgo de tal daño. La selección de una persona en riesgo para la isquemia no miocardiaca, podría incluir una determinación de los indicadores para evaluar el riesgo para la isquemia miocardiaca. No obstante, otros factores pueden indicar un riesgo para la isquemia/reperfusión en otros tejidos. Por ejemplo, los pacientes con cirugía a menudo experimentan isquemia relacionada a la cirugía. De este modo, los individuos programados para la cirugía deben ser considerados en riesgo de un evento isquémico. Los siguientes factores de riesgo para la apoplejía (o un subgrupo de estos factores de riesgo) podrían demostrar el riesgo de un individuo para la isquemia del tejido cerebral: hipertensión, fumar cigarrillo, estenosis de arterias carótidas, inactividad física, diabetes mellitus, hiperlipidemia, ataque isquémico transitorio, fibrilación atrial, trastorno de la arterias coronarias, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio pasado, disfunción ventricular izquierda con trombos murales, y estenosis mitral . Ingall, Postgrad. Med. 2000, 107(6), 34-50. Además, las complicaciones de diarrea infecciosa no tratada en las personas de edad avanzada pueden incluir isquemia miocardiaca, renal, cerebrovascular e intestinal. Slotwiner-Nie et al, Gastroenterol . Clin. N. Am. 2001, 30(3), 625-635. Alternativamente, podrían ser seleccionados los individuos con base en los factores de riesgo para el intestino isquémico, trastornos renales o hepáticos. Por ejemplo, el tratamiento podría ser iniciado en individuos de edad avanzada en riesgo de episodios hipotensivos (tales como pérdida quirúrgica de sangre) . De este modo, los individuos que presentan tal indicación podrían ser considerados en riesgo para un evento isquémico. En algunas modalidades, el individuo tiene una o más de las condiciones listadas en la presente, tales como diabetes mellitus o hipertensión. Otras condiciones que pueden dar como resultado la isquemia, tales como la malformación ateriovenosa cerebral, podrían demostrar ser un riesgo para el individuo, para un evento isquémico.
En algunas modalidades, el método comprende además administrar un agente terapéutico adicional. El agente terapéutico puede ser, por ejemplo, un compuesto donador de nitroxilo, tal como una sal de Angelí u otro compuesto descrito en la presente, un beta-bloqueador, un bloqueador de los canales de calcio, un agente anti -plaquetario o cualquier otro agente terapéutico para reducir el daño isquémico o para proteger al miocardio en el individuo.
Trastornos Cancerosos En algunas modalidades, la invención proporciona un método para tratar, prevenir o retardar el inicio y/o el desarrollo de un trastorno canceroso, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o la composición farmacéutica como se describe en la presente, a un individuo en necesidad del mismo.
En algunas modalidades, el individuo tiene o está sospechoso de tener un trastorno canceroso, por ejemplo cáncer .
Los cánceres que pueden ser tratados mediante los métodos descritos en la presente incluyen, sin limitación, cánceres de cabeza y cuellos, los cuales incluyen tumores de la cabeza, el cuello, la cavidad nasal, los senos paranasales, la nasofaringe, la cavidad oral, la orofaringe, la laringe, la hipofaringe, las glándulas salivales, y los paragangliomas ; los cánceres del hígado y árbol biliar, tales como el carcinoma hepatocelular ; cánceres intestinales, tales como el cáncer colorrectal cáncer de ovario; cáncer pulmonar microcítico y no microcítico; sarcomas de cáncer de mama, tales como fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, rabdomiosocarcoma embrionario, leiomiosarcoma , neurofibrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma sinovial, liposarcoma, y sarcoma de la parte blanda alveolar; neoplasmas del sistema nervioso central, tales como cáncer de cerebro; linfomas tales como linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmacitoide , linfoma folicular, linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa, linfoma de células epiteliales, linfoma de células grandes de la línea B, linfoma de Burkitt, y linfoma macrocítico de células T.
En algunas modalidades, el método comprende además administrar una cantidad efectiva de un agente terapéutico adicional al individuo. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente anti-canceroso o un agente citotóxico. Los ejemplos de tales agentes incluyen, sin limitación, agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis , antimetabolitos, rompedores de ADN, reticuladores de ADN, intercaladores de ADN, enlazadores del canal menor del ADN, enediinas, inhibidores de la proteína 90 de choque térmico, inhibidores de la desacetilasa de histona, estabilizadores de los microtúbulos , análogos de nucleósidos (purina o pirimidina) , inhibidores de la exportación nuclear, inhibidores de proteasoma, inhibidores de topoisomerasa (I o II) inhibidores de la tirosina-cinasa . Agentes específicos anti-cáncer o citotóxico incluyen, por ejemplo, beta-lapachona, ansamitocina P3 , auristatina, bicalutamida , bleomicina, bortezomib, busulfan, caliqueamicina , calistatina A, camptotecina , capecitabina, cisplatino, criptoficinas , daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, duocarmicina, dinemicina A, etopósido, floxuridina, floxuridina, fludarabina, fluoruracilo, gefitinib, gemcitabina, hidroxiurea, imatinib, interferones , interleucinas , irinotecan, metotrexato, mitomicina C, oxaliplatino , paclitaxel, espongistatinas , ácido suberoilanilido-hidroxámico (SAHA) , tiotepa, topotecan, tricostatina A, vinblastina, vincristina y vindesina.
Hipertensión Pulmonar En algunas modalidades, la invención proporciona un método para el tratamiento, prevención o retraso del inicio y/o del desarrollo de la hipertensión pulmonar, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o la composición farmacéutica como se describe en la presente, a un individuo en necesidad del mismo. En algunas modalidades, la hipertensión pulmonar se selecciona de los trastornos y condiciones listadas anteriormente en la Tabla 1. En algunas modalidades, la hipertensión pulmonar es la hipertensión arterial pulmonar (PAH) . En algunas modalidades, la hipertensión pulmonar es la hipertensión pulmonar debida a trastorno cardiaco izquierdo. En algunas modalidades, el trastorno cardiaco izquierdo es insuficiencia cardiaca izquierda. En algunas modalidades, la insuficiencia cardiaca izquierda es la insuficiencia cardiaca sistólica. En algunas modalidades, la insuficiencia cardiaca izquierda es insuficiencia cardiaca diastólica. En algunas modalidades, la insuficiencia cardiaca izquierda es crónica o agudamente descompensada. En algunas modalidades, la hipertensión pulmonar es hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.
En algunas modalidades, la invención proporciona un método para reducir la presión arterial pulmonar media (MPAP) , que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en la presente, a un individuo en necesidad del mismo. En algunas modalidades, la MPAP es reducida por hasta aproximadamente 50%. En algunas modalidades, la MPAP es reducida por hasta aproximadamente 25%. En algunas modalidades, la MPAP es reducida por hasta 20%. En algunas modalidades, la MPAP es reducida por hasta 15%. En algunas modalidades, la MPAP es reducida por hasta 10%. En algunas modalidades, la MPAP es reducida por hasta 5%. En algunas modalidades, la MPAP es reducida hasta aproximadamente 12 a 16 mmHg. En algunas modalidades, la MPAP es reducida hasta aproximadamente 15 mmHg .
Modos de Administración, Regímenes y Niveles de Dosis Cualquier régimen de administración bien conocido para aquellos expertos en la técnica para regular la sincronización y la secuencia de distribución del fármaco, puede ser utilizado y repetido como sea necesario para efectuar el tratamiento en los métodos descritos en la presente. Por ejemplo, el compuesto o la composición farmacéutica pueden ser administrados 1, 2, 3 ó 4 veces al día, mediante una dosis simple, múltiples dosis discretas o la venoclisis continua.
El compuesto o la composición farmacéutica pueden ser administrados antes de, sustancialmente al mismo tiempo con, o después de la administración de un agente terapéutico adicional. El régimen de administración puede incluir el pretratamiento y/o la co-administración con el agente terapéutico adicional. En tal caso, el compuesto o la composición farmacéutica y el agente terapéutico adicional puede ser administrado simultáneamente, separadamente o secuencialmente .
Los ejemplos de regímenes de administración incluyen sin limitación: La administración de cada compuesto, la composición farmacéutica y el agente terapéutico de una manera secuencial; y La co-administración de cada compuesto, la composición farmacéutica y el agente terapéutico de una manera sustancialmente simultánea (por ejemplo, como en una forma de dosis unitaria simple) o en múltiples formas de dosis unitaria separadas, para cada compuesto, composición farmacéutica y agente terapéutico.
La administración del compuesto o la composición farmacéutica puede ser vía cualquier modo aceptado conocido para una persona experta en la técnica, por ejemplo, oralmente, parenteralmente , mediante rocío de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente , in raoculármente , intrapulmonarmente, o vía un depósito implantado. El término "parenteralmente" incluye sin limitación subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intraperitonealmente , intratecalmente , intraventricularmente , intrasternalmente , intracranealmente , mediante inyección intraósea y mediante técnicas de venoclisis. La administración puede involucrar la exposición sistémica o puede ser local, tal como cuando un compuesto o la composición farmacéutica es administrado en el sitio de interés. Diversas herramientas pueden ser utilizadas para la administración en el sitio de interés, tales como catéteres, trocares, proyectiles, geles pluronics, stents, polímeros de liberación sostenida de fármaco u otros dispositivos que proporcionan acceso interno. Donde el compuesto o la composición farmacéutica es administrada a un órgano que va a ser donado, tal órgano puede ser bañado en un medio que contiene el compuesto o la composición farmacéutica. Alternativamente, el compuesto o la composición farmacéutica pueden ser pintados sobre el órgano o pueden ser aplicados de cualquier manera adecuada.
Será apreciado por aquellos expertos en la técnica que la "cantidad efectiva" o el "nivel de dosis" dependerán de diversos factores tales como el modo de administración particular, el régimen de administración, el compuesto y la composición seleccionada, y el trastorno particular y el paciente que es tratado. Por ejemplo, el nivel de dosis apropiado puede variar dependiendo de la actividad, la velocidad de excreción y la posible toxicidad del compuesto específico o la composición empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el género y la dieta del paciente que es tratado; la frecuencia de administración; el o los otros agentes terapéuticos que son co-administrados ; y el tipo y la severidad del trastorno.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, pueden ser administrados a un nivel de dosis adecuado. En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica es administrado a un nivel de dosis de aproximadamente 0.0001 a 4.0 gramos una vez por día (o múltiples dosis por día en dosis divididas) para adultos. De este modo, en algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica es administrado a un intervalo de nivel de dosis en el cual el extremo inferior del intervalo es cualquier cantidad entre 0.1 mg/día y 400 mg/día y el extremo superior del intervalo es cualquier cantidad entre 1 mg/día y 4000 mg/día (por ejemplo, 5 mg/día y 100 mg/día, 150 mg/día y 500 mg/día) . En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica es administrado a un intervalo de nivel de dosis en el cual el extremo inferior del intervalo es cualquier cantidad entre 0.1 mg/kg/día y 90 mg/kg/día y el extremo superior del intervalo es cualquier cantidad entre 1 mg/kg/día y 100 mg/kg/día (por ejemplo, 0.5 mg/kg/día y 2 mg/kg/día, 5 mg/kg/día y 20 mg/kg/día) .
En algunas modalidades, el compuesto o la composición farmacéutica es administrado a una dosis base en peso. En algunas modalidades, el nivel de dosis es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10,000 mg/kg/d. En algunas modalidades, el nivel de dosis es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1,000 mg/kg/d. En algunas modalidades, el nivel de dosis es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg/d. En algunas modalidades, el nivel de dosis es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg/d. En algunas modalidades, el nivel de dosis es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg/kg/d. En algunas modalidades, el nivel de dosis es menor de aproximadamente 1 g/kg/d.
El nivel de dosis puede ser ajustado para la administración intravenosa. En tal caso, el compuesto o la composición farmacéutica puede ser administrado en una cantidad de entre aproximadamente 0.01 µg/kg/minuto hasta aproximadamente 100 pg/kg/minuto, aproximadamente 0.05 pg/kg/minuto hasta aproximadamente 95 pg/kg/minuto, aproximadamente 0.1 pg/kg/minuto hasta aproximadamente 90 pg/kg/minuto, aproximadamente 1.0 pg/kg/minuto hasta aproximadamente 80 pg/kg/minuto, aproximadamente 10.0 pg/kg/minuto hasta aproximadamente 70 pg/kg/minuto, aproximadamente 20 pg/kg/minuto hasta aproximadamente 60 pg/kg/minuto, aproximadamente 30 pg/kg/minuto hasta aproximadamente 50 pg/kg/minuto, aproximadamente 0.01 pg/kg/minuto hasta aproximadamente 1.0 pg/kg/minuto, aproximadamente 0.01 pg/kg/minuto hasta aproximadamente 10 pg/kg/minuto, aproximadamente 0.1 pg/kg/minuto hasta aproximadamente 1.0 pg/kg/minuto, aproximadamente 0.1 pg/kg/minuto hasta aproximadamente 10 pg/kg/minuto, aproximadamente 1.0 pg/kg/minuto hasta aproximadamente 5 pg/kg/minuto, aproximadamente 70 pg/kg/minuto hasta aproximadamente 100 pg/kg/minuto, aproximadamente 80 pg/kg/minuto hasta aproximadamente 90 pg/kg/minuto .
El intervalo de dosificación puede ser ajustado de acuerdo a las necesidades del individuo. Para intervalos de administración más prolongados, pueden ser utilizadas formulaciones de depósito o de liberación prolongada.
Kits gue Comprende los Compuestos o las Composiciones Farmacéuticas En algunas modalidades, la invención proporciona un kit que comprende un compuesto o una composición farmacéutica descrita en la presente.
En algunas modalidades, el kit comprende además las instrucciones para utilizar el compuesto o la composición farmacéutica. Las instrucciones pueden ser en cualquier forma apropiada, tal como en forma escrita o electrónica. En algunas modalidades, las instrucciones pueden ser instrucciones escritas. En algunas modalidades, las instrucciones están contenidas en un medio de almacenamiento electrónico (por ejemplo, disco flexible magnético o disco óptico) . En algunas modalidades, las instrucciones incluyen la información respecto al compuesto o a la composición farmacéutica y la manera de administrar el compuesto o la composición farmacéutica a un individuo. En algunas modalidades, las instrucciones se refieren a un método de uso descrito en la presente (por ejemplo, tratamiento, prevención y/o retardo del inicio y/o desarrollo de un trastorno o condición seleccionado de los trastornos cardiovasculares, isquemia, daño por reperfusión, trastorno canceroso, hipertensión pulmonar, y condiciones que responden a la terapia con nitroxilo) .
En algunas modalidades, el kit comprende además el empaque adecuado. En donde el kit comprende más de un compuesto o la composición farmacéutica, los compuestos o las composiciones farmacéuticas pueden ser empacados individualmente en recipientes separados, o combinado en un recipiente donde la reactividad cruzada y la vida de anaquel lo permiten.
Aparte de los ejemplos de trabajo, o donde se indique de otro modo, todos los números que expresan cantidades de los ingredientes, condiciones de reacción, y similares utilizados en la especificación y en las reivindicaciones, deben entenderse que son modificados por el término "aproximadamente". En consecuencia, a no ser que se indique lo contrario, tales números son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se buscan obtener por la presente invención. Al menos, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe ser considerado a la luz del número de dígitos significativos y las técnicas de redondeo ordinarias .
Mientras que los intervalos numéricos y los parámetros que describen el amplio alcance de la invención son aproximaciones, los valores numéricos descritos en los ejemplos de trabajo son reportados de manera tan precisa como sea posible. Cualquier valor numérico, no obstante, contiene inherentemente ciertos errores que resultan necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus respectivas mediciones de prueba.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son presentados para fines ilustrativos y no deben servir para limitar el alcance de la invención .
Métodos Sintéticos Generales Todos los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) son registrados en uno de los siguientes instrumentos; espectrómetro Bruker AVANCE 400MHz, Bruker 250, 360 ó 500 que opera a temperatura de sonda ambiental utilizando un candado de deuterio interno. Los desplazamientos químicos son reportados en partes por millón (ppm) a menor frecuencia con relación al tetrametilsilano (TMS, por sus siglas en inglés) . A todo lo largo son utilizadas abreviaturas estándares (s: singulete; br. s: singulete amplio; d: doblete; dd: doblete de dobletes; t: triplete; q: cuadruplete ; quin: quintuplete; m: multiplete) . Las constantes de acoplamiento son reportadas en Hertzios (Hz) .
EJEMPLO 1: Síntesis de los Compuestos 1-15 N-halo-N-aciloxi-amidas (1-15) . Las hidroxilaminas N, O-bis-aciladas son sintetizadas mediante métodos conocidos en la literatura. La hidroxilamina N, O-bis-acilada es disuelta en diclorometano y se agregan 0.5 equivalentes (equiv) del ácido trihaloisocianúrico en la oscuridad. Después de la terminación de la reacción (como es indicada por TLC) , la solución es filtrada a través de celite. El filtrado es evaporado bajo presión reducida a temperatura ambiente para dar los productos deseados típicamente con 90 a 100 de rendimiento.
N-cloro-N-benzoiloxi-benzamida (1) . 1H NMR (400 MHz , d) 7.39 (4H, m) , 7.49 (1H, m) , 7.59 (1H, m) , 7.79 (2H, d) , 7.89 (12H, d) ; 13C NMR (100 MHz , d) 125.98, 128.58, 128.90, 129.35, 129.94, 130.02, 133.23, 134.83, 163.36, 173.51; IR (KBr, cm"1) 1730.0, 1770.2.
N-cloro-N- (4 -clorobenzoiloxi) -4 -clorobenzamida (2) . JH NMR (400 MHz, d) 7.38 (2H, d) , 7.40 (2H, d) , 7.7.3 (2H, d) , 7.86 (2H, d) ; IR (KBr, cm"1) 1733.1, 1770.0.
N-cloro-N- (4-nitrobenzoil) -4-nitrobenzamida (3) . XH NMR (400 MHz, d) 7.99 (2H, d) , 8.16 (2H, d) , 8.30 (4H, m) ; IR (KBr, cm"1) 1732.8, 1770.0.
N-cloro-N- (4-nitrobenzoil) -benzamida (4) . XH NMR (400 MHz , d) 7.34 (2?, m) , 7.47 (1?, m) , 7.71 (2H, d) , 8.03 (2H, d) , 8.19 (2H, d) .
N-cloro-N- (2 , 6-difluorobenzoil) -benzamida (5) . 1H NMR (400 MHz , d) 6.91 (2H, t) 7.40 (2H, m) , 7.46 (1H, t), 7.52 (1H, t) , 7.77 (2H, d) .
N-cloro-N-acetoxi-benzamida (6) . 1H NMR (400 MHz , d) 1.99 (1H, s) , 7.41 (2H, ra), 7.54 (1H, m) , 7.71 (2H, d) ; IR (KBr, cm"1) 1722.2, 1804.1.
N-cloro-N-dicloroacetiloxi-benzamida ( 7 ) . 1H NMR (400 MHz, d) 7.48 (2H, m) , 7.60 (1H, m) , 7.78 (2H, d) ; IR (KBr, cm"1) 1736.0, 1811.9.
N-cloro-N-acetiloxi-acetaraida (9) . 1H NMR (400 MHz, d) 2.13 (3H, s) , 2.17 (3H, s) ; IR (KBr, cm"1) 1732.9, 1805.1.
N-cloro-N-acetiloxi-ter-butil-carbamato (10) . 1H NMR (400 MHz, d) 1.51 (9H, s) , 2.16 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, d) 18.49, 27.59, 86.76, 155.63, 167.32; IR (KBr, cm"1) 1764.6, 1804.4.
N-cloro-N-etil-carbonoxi-etil-carbamato (11) . 1H NMR (400 MHz, d) 1.37 (6H, q) , 4.37 (4H, t) ; IR (KBr, cm"1) 1772.6, 1799.9.
N-cloro-N- (trimetilacetiloxi) -trimetilacetamida (12) . ¾ NMR (400 MHz, d) 1.26 (9H, s) , 1.28 (9H, s) .
N-cloro-N- (4-nitrobenzoiloxi) -ter-butil -carbamato (13) . XH NMR (400 MHz, d) 1.53 (9H, s) , 8.24 (2H, d) , 8.32 (2H, d) ; 13C NMR (100 MHz, d) 27.60, 87.53, 123.92, 131.26, 132.07, 151.28, 155.41, 161.74; IR (KBr, cm"1) 1753.7, 1780.0.
N-cloro-N- (acetiloxi) -trimetilacetamida (14) ""? NMR (400 MHz , d) 1.27 (9H, s) , 2.21 (3H, s) ; 13C NMR (100 MHz, d) 18.72, 27.48, 41.26, 166.26, 181.47; IR (KBr, cm"1) 1731.3, 1811.0.
N-bromo-N-acetiloxi-acetamida (15) . 1H NMR (400 MHz, d) 2.21 (3H, s) , 2.26 (3H, s) ; 13C NMR (100 MHz, d) IR (KBr, cm"1) 1702.7, 1798.0.
EJEMPLO 2: Síntesis de los Compuestos 18-33 N-sulfonil-N-aciloxi-amidas (18-33) . Al N-sulfonil-N-aciloxi-ter-butil-carbamato (ver protocolo para 36 40 más adelante) , se agregan 5 equivalentes del ácido trifluoroacético y la mezcla se agita por cinco minutos. La mezcla se lava varias veces con hexano. La N-aciloxi-sulfonamida resultante es purificada mediante cromatografía en columna. A una solución de la N-aciloxi-sulfonamida agitando en tetrahidrofurano, se agregan 1.1 equivalentes de trietilamina . Después de cinco minutos, se agregan 1.1 equivalentes de un cloruro de ácido apropiado la solución se agita hasta la terminación de la reacción (como es indicada por TLC) . El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto crudo es purificado mediante cromatografía en columna .
N- (4-clorobencensulfonil) -N-acetiloxi-acetamida (18) 5 (El compuesto 18 fue previamente reportado por H.T.
Nagasawa et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 3648-3652.) XH NMR (400 MHz , d) 2.19 (3H, s) , 2.30 (3H, s) , 7.54 (2H, d) , 7.97 (2H, d) ; 13C NMR (100 MHz, d) 17.99, 22.60, 129.57, 130.73, 135.65, 141.78, 167.19, 167.68; IR (KBr, cm"1) 1723.5, 1811.9.
N- (2-bromobencensulfonil) -N-acetiloxi-acetamida (19) . XH NMR (400 MHz, d) 2.20 (3H, s) , 2.41 (3H, s), 7.51 (2H, m) , 7.76 (1H, m) , 8.22 (1H, m) ; 13C N R (100 MHz, d) 17.84, 23.48, 121.01, 127.97, 133.62, 135.53, 136.03, 136.50, 166.45, 166.56; IR (KBr, cm"1) 1723.3, 1811.9; FAB-MS 335.95413 (M+H) (335.95347 cal).
N- (2-clorobencensulfonil) -N-acetiloxi-acetamida (20) . XH NMR (400 MHz, d) 2.18 (3H, s) , 2.37 (3H, s), 7.46 (1H, t), 7.56 (2H, m) , 8.16 (1H, d) ; 13C NMR (100 MHz, d): 17.69, 23.24, 127.38, 132.36, 132.89, 133.13, 134.64, 135.64, 166.38, 166.53; IR (KBr, cm"1) 1722.2, 1816.2; FAB-MS 292.00380 (M+H 35Cl) (292.00465), 294 .00236 (M+H 37C1) (294.00 170 cal) .
N- (2-bromo-4 , 6 -difluoro-bencensulfonil ) -N-acetiloxi-acetamida (21) . XH NMR (400 MHz, d) 2.26 (3H, s) , 2.47 (3H, s), 7.00 (1H, dd) , 7.41 (1H, d) ; IR (KBr, cm"1) 1728.9, 1815.9; FAB-MS 371.93531 (M+H 79Br) (371.93529 cal).
N- (2 , 6-dibromobencensulfonil) -N-acetiloxi-acetamida (22) . XH NMR (400 MHz, d) 2.24 (3H, s) , 2.45 (3H, s) , 7.26 (1H, t) , 2.81 (2H, d) ; 13C NMR (100 MHz, d) 17.75, 23.46, 124.45, 134.76, 134.85, 136.48, 166.04, 166.27; IR (KBr, cm"1) 1722.6, 1813.6; FAB-MS 413.86393 (M+H 2x 79Br) (413.86464 cal) .
N- (2 , 6-diclorobencensulfonil) -N-acetiloxi-acetamida (23) . ¾ NM (400 MHz , d) 2.24 (3H, s) , 2.44 (3H, s) , 7.45 (1H, t) , 7.52 (2H, d) ; 13C NMR (100 MHz , d) 17.77, 23.41, 131.55, 132.30, 134.45, 136.93; IR (KBr, cm"1) 1718.8, 1813.6; FAB-MS 325.96597 (M+H 35C1) (325.96567 cal).
N- ( 2 , 6 -difluorobencensulfonil ) -N-acetiloxi -acetamida (24) . ?? NMR (400 MHz, d) 2.23 (3?, s) , 2.43 (3?, s) , 7.10 (2?, m) , 7.67 (1?, m) ; 13C NMR (100 MHz, d) 17.60, 23.05, 113.5 (acoplamiento F múltiple), 137.24, 158.72, 161.32, 166.18, 166.34; IR (KBr, cm"1) 1738.7, 1809.5; FAB-MS 294.02434 (M+H) (294.02478).
N- (2 -Nitrobencensulfonil) -N-acetiloxi-acetamida (25) . XH NMR (400 MHz, d) 2.29 (3H, s), 2.32 (3H, s) , 7.78 (3H, m) , 8.30 (1H, d) ; 13C NMR (100 MHz, d) 17.74, 22.72, 124.84, 130.31, 132.29, 133.63, 135.81, 148.10, 166.86, 167.16; IR (KBr, cm"1) 1728.8, 1813.5; FAB-MS 303.02861 (M+H) (303.02870 cal) .
N- (clorometilsulfonil) -N-acetiloxi-acetamida (26) .
¾ NMR (400 MHz, d) 2.23 (3H, s) , 2.26 (3H, s) , 4.91 (2H, d) ; 13C NMR (100 MHz, d) 17.56, 22.15, 56.49, 167.17, 168.27; IR (KBr, cm"1) 1734.8, 1818.5.
N- (2 , 6-diclorobencensulfonil) -N-acetiloxi -benzamida (28). XH NMR (400 MHz, d) 2.19 (3H, s) , 7.47 (6H, (2H, d) ; IR (KB , cm"1) 1719.3, 1813.5; FAB-MS 387.98177 (M+H 2x35Cl) (387.98132 cal).
N- (2 , 6 -diclorobencensulfonil) -N-acetiloxi-bencil-carbamato (29) . XK NMR (400 MHz , d) 2.22 (1H, s) , 2.32 (2H, s) , 5.23 (2H, s) , 7.20-7.45 (8H, m) ; IR (KBr, cm"1) 1762.4, 1815.4.
N- (2 , 6-diclorobencensulfonil) -N-acetiloxi-dicloroacetamida (30) . XH N R (400 MHz , d) 2.24 (3H, s) , 6.65 (1H, s), 7.49 (3H, m) ; 13C NMR (100 MHz , d) 17.58, 64.10, 132.19, 135.48, 136.91, 160.43, 165.88, 168.39; IR (KBr, cm"1) 1732.9, 1825.5; FAB-MS 393.88707 (M+H) (393.8873).
N- (2 , 5-diclorobencensulfonil) -N-acetiloxi-trimetilacetamida (31) . XH NMR (400 MHz, d) 1.30 (9H, s) , 2.37 (3H, s), 7.51 (2H, d) , 7.55 (2H, d) , 8.20 (1H, s) ; 13C NMR (100 MHz, d) 23.02, 26.62, 38.39, 131.17, 133.00, 133.33, 133.41, 135.34, 136.12, 166.55, 173.84; IR (KBr, era"1) 1717.2, 1796.2; FAB-MS 368.01253 (M+H 2x35Cl) (368.01263 cal) .
N- (2 -nitrobencensulfonil ) -N-acetiloxi-trimetilacetamida (32) . XH NMR (400 MHz, d) 1.25 (9H, s), 2.25 (3H, s) , 7.65-7.80 (3H, ra), 8.25 (1H, d) ; IR (KBr, cm"1) 1728.6, 1798.4.
N- (2 , 6-diclorobencensulfonil) -N-acetiloxi-triraetilacetamida (33) . XH NMR (400 MHz, d) 1.19 (9H, s) , 2.39 (3H, s) , 7.39 (1H, m) , 7.50 (2H, d) ; IR (KBr, cm"1) 1692.4, 1812.1.
EJEMPLO 3: Síntesis de los Compuestos 36-40 N-sulfonil-N-aciloxi-ter-butil-carbamatos (36-40) . El N-aciloxi-ter-butil-carbamato se disuelve en tetrahidrofurano anhidro y se agregan 1.05 equivalentes de hidruro de sodio. La solución se agita por cinco minutos hasta que se termina el desprendimiento de gas. A esta solución se agregan 0.95 equivalentes de un cloruro de sulfonilo apropiado y se agitan hasta que la reacción se termina (como es indicado por TLC) . El solvente es eliminado bajo presión reducida y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna.
N- (2-bromobencensulfonil) -N-acetiloxi-ter-butil-carbamato (36) . *H NMR (400 MHz , d) 1.38 (9H, s) , 2.33 (3H, s) , 7.52 (2H, m) , 7.80 (1H, d) , 8.27 (1H, d) .
N- (2 , 6-diclorobencensulfonil) -N-acetiloxi-ter-butil-carbamato (37) . ?? NMR (400 Hz , d) 1.37 (9H, s) , 2.29 (3H, s) , 7.44-7.51 (3H, m) ; 13C NMR (100 MHz, d) 17.60, 27.73, 86.91, 131.61, 133.81, 134.25, 136.44, 147.89, 167.20; IR (KBr, cm"1) 1766.6, 1815.5.
N- (2 , 6-dibromobencensulfonil) -N-acetiloxi -ter-butil-carbamato (38) . XH NMR (400 MHz , d) 1.28 (9H, s) , 2.21 (3H, s) , 7.21 (1H, t), 7.74 (2H, d) ; 13C NMR (100 MHz, d) 17.94, 27.37, 86.79, 123.73, 134.51, 136.24, 136.37, 147.68, 167.19; IR (KBr, cm"1) 1762.4, 1813.1; FAB-MS 473.90390 (M+H 79Br/81Br) (473.90446 cal).
N- (metansulfonil) -?-4-nitrobenzoiloxi-ter-butil-carbamato (39) . ½ NMR (400 MHz , d) 1.52 (9H, s) , 3.49 (3H, s) , 8.27 (2H, d) , 8.31 (2H, d) ; 13C NMR (100 MHz , d) 27.85, 42.07, 87.40, 123.96, 131.22, 131.55, 148.72, 151.43, 162.78; IR (KBr, cnf1) 1762.2, 1795.0.
N- (2 , 6-diclorobencensulfonil) -?-4-nitrobenzoiloxi) ter-butil-carbamato (40) . XH NMR (400 MHz, d) 1.39 (9?, s) , 7.50-7.56 (3?, m) , 8.33 (4?, m) ; 13C NMR (100 MHz , d) 27.76, 87.65, 123.93, 131,47, 131.64, 131.77, 134.02, 134.11, 136.52, 147.86, 151.33, 162.00.
EJEMPLO 4: Síntesis de los Compuestos 41-47, 50, 51, 53-78, 103-111 Síntesis de los Intermediarios de hidroxilamina N,0 disubstituida (Esquema de reacción 1) Esquema de Reacción 1 una solución agitada del N-hidroxicarbamato equiv) en éter dietílico (50 vol) enfriada a 0°C se agregan secuencialmente trietilamina (1 equiv) y una solución de un cloruro de ácido (1 equiv) en éter dietílico. La mezcla de reacción se agita a 0°C hasta que se observa el consumo completo del material inicial mediante tic, después de cuyo tiempo la reacción es filtrada para eliminar el clorhidrato de trietilamina y el filtrado resultante se lava con solución de bicarbonato de sodio (10 vol) . Los materiales orgánicos resultantes se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo. El material crudo es ya sea utilizado directamente sin purificación adicional o bien es purificado mediante cromatografía en columna eluyendo con heptano : acetato de etilo.
Síntesis de los Compuestos a partir del Intermediario de Hidroxilamina N, O-disubstituida (Esquema de Reacción 2) Esquema de Reacción 2 Todos los compuestos son sintetizados vía los métodos estándares utilizando el método general detallado por H.T. Nagasawa et al., J. ed. Chem. 1992, 35, 3648-3652. Una solución de la hidroxilamina N, O-disubstituida (1 equiv) en THF (5 vol) es agregada gota a gota a una solución agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 1 equiv) en THF (5 vol) . La agitación es continuada por 30 minutos, después de lo cual se agrega cloruro de sulfonilo (1 equiv) . La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que todo el material inicial se consume (monitorizado por tic) . La reacción es apagada por la adición de agua (10 vol) y extraída en éter (30 vol) . Los materiales orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo para producir el material deseado, el cual es purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo.
Preparación del (acetiloxi) [ (2-bromofeni) sulfonil] carbamato de ter-butilo (41) Acetato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino es preparado a partir de cloruro de acetilo y la N-ter-butoxicarbonil -hidroxilamina de acuerdo al Esquema de Reacción 1 y el método descrito por Carpino et al. J. Am. Chem. Soc . 1959, 955-957. (10 g, 100%), ¾ NMR (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 10.57 (1H, br. s.), 2.10 (3H, s) , 1.41 (9H, s) . (acetiloxi) [ (2 -bromofenil ) sulfonil] carbamato de ter-butilo (41) es preparado de acuerdo al Esquema de Reacción 2. Una solución de acetato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino (0.68 g, 3.9 mmol) en THF (5 mi) se agrega gota a gota a una solución agitada de hidruro de sodio (0.16 g de una dispersión a 60%, 3.9 mmol) en THF (10 mi) . La agitación se continuó por 30 minutos, después de lo cual se agrega cloruro de 2-bromobencen-sulfonilo (1.0 g, 3.9 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 3 horas, después de cuyo tiempo la tic (heptano acetato de etilo 1:1) muestra que ya no queda material inicial. La mezcla de reacción se apaga por la adición de agua (30 mi) y se extrae en éter (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo para producir el material deseado como un aceite amarillo, el cual es purificado mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo (4: 1; v:v) . (0.96 g, 60%), K NMR (360 MHz, DMS0-d6) d ppm 8.12 - 8.26 (1H, m) , 7.87 - 8.06 (1H, m) , 7.61 - 7.79 (2H, m) , 2.32 (3H, s) , 1.26 (9H, s) .
Preparación del (acetiloxi) ( [2- (metilsulfonil ) fenil] sulfonil } carbamato de ter-butilo (42) (acetiloxi{ [2- (metilsulfonilfenil] sulfonil}-carbamato de ter-butilo (42) es preparado a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencensulfonilo, hidruro de sodio y acetato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (0.5 g, 16%), ^ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 8.26 - 8.34 (1H, m) , 8.17 - 8.25 (1H, m) , 8.03 - 8.11 (2H, m) , 3.46 (3H, s) , 2.32 (3H, s) , 1.28 (9H, s) .
Preparación del (acetiloxi) [ (3-bromotiofen-2-il) sulfonil] carbamato de ter-butilo (43) (acetiloxi) [ (3-bromotiofen-2-il) sulfonil] carbamato de ter-butilo (43) es preparado a partir del cloruro de 3-bromotiofen-2 -sulfonilo, hidruro de sodio y acetato de [ (ter-butoxi) carbonil] mino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (0.8g, 35%) , t? NMR (250 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 7.68 (1H, d, 5.3Hz), 7.15 (1H, d, 5.2Hz) , 2.30 (3H, s) , 1.48 (9H, s) .
Preparación del { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil) (propanoiloxi ) carbamato de ter-butilo (44) El propanoato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino es preparado a partir del cloruro de propionilo y la N-ter-butoxicarbonil-hidroxilamina de acuerdo al Esquema de Reacción 1 descrito por Carpino et al. J. Am. Chem. Soc . 1959, 955-957. (3.4g, 48%) , H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.57 (1H, br. s.) , 2.40 (2H, q, 7.5Hz), 1.40 (9H, s) , 1.07 (3H, t, 7.4Hz) . { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} (propanoiloxi) -carbamato de ter-butilo (44) es preparado a partir de cloruro de 2-metilsulfonilbencensulfonilo, hidruro de sodio y propanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (1.09 g, 68%) , XH NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.16 - 8.37 (2H, m) , 8.00 - 8.15 (2H, m) , 3.46 (3H, s) , 2.61 (2H, q, 7.5Hz), 1.29 (9H, s) , 1.15 (3H, t, 7.5Hz) . Preparación del [ (2-metilpropanoil) oxi] { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil } carbamato de ter-butilo (45) 2-metilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino es preparado a partir de cloruro de isobutirilo y N-ter-butoxicarbonil-hidroxilamina de acuerdo al Esquema de Reacción 1 utilizando el método descrito por Carpino et al. J. Am. Chem. Soc. 1959, 955-957. (6.36g, 83%) , ?? NMR (250 MHz , DMSO-d6) d ppm 10.51 (1H, br . s.), 2.65 (1H, sept, 7.0Hz), 1.40 (9H, s) , 1.13 (6H, d, 7.0Hz). [ (2-metilpropanoil) oxi] { [2- (metilsulfonil ) fenil] sulfonil } carbamato de ter-butilo (45) es preparado a partir de 2-metilsulfonilbencensulfonilo, hidruro de sodio y 2 -metilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (1.2 g, 72%), H NMR (250 MHz, DMS0-d6) d ppm 8.18 - 8.34 (2H, m) , 8.00 - 8.14 (2H, m) , 3.46 (3H, s) , 2.86 (1 H, sept, 7.1Hz), 1.29 (9H, s) , 1.21 (6H, d, 7.0Hz) .
Preparación del [ (2 , 2-dimetilpropanoil ) oxi] { [2 - (metilsulfonil ) fenil] sulfonil } carbamato de ter-butilo (46) 2 , 2 -dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino es preparado a partir del cloruro de trimetilacetilo y N-ter-butoxicarbonil-hidroxilamina de acuerdo al Esquema de Reacción 1 descrito por Carpino et al. J. Am. Chem. Soc . 1959, 955-957. (6.4g, 78%), XH NMR (250 MHz, DMSO-dg) d ppm 10.46 (1H, br. s.), 1.40 (9H, s) , 1.20 (9H, s) . [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil } carbamato de ter-butilo (46) es preparado a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencensulfonilo, hidruro de sodio y 2,2-dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (1.5 g, 78%), XH NMR (250 MHz, DMSO-ÓL6) d ppm 8.18 - 8.37 (2?, m) , 7.94 - 8.15 (2H, m) , 3.46 (3H, s) , 1.30 (9H, s) , 1.29 (9H, s).
Preparación de { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil) - [ (fenilcarbonil) oxi] carbamato de ter-butilo (47) Benzoato de [ (ter-butoxi) carbonil] mino es preparado a partir del cloruro de benzoilo y N-ter-butoxicarbonil-hidroxilamina de acuerdo al Esquema de Reacción 1 descrito por Carpino et al. J. Am. Chem. Soc . 1959, 955-957. (7.2g, 80%), XH NMR (250 MHz , DMSO-d6) d ppm 10.89 (1H, br. s.), 7.90 - 8.12 (2H, m) , 7.68 - 7.82 (1H, m) , 7.51 - 7.65 (2H, m) , 1.43 (9H, s) . { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil) [ (fenilcarbonil) -oxi] carbamato de ter-butilo (47) es preparado a partir del cloruro de 2 -metilsulfonilbencensulfonilo, hidruro de sodio y benzoato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (1.7 g, 91%), 2H NMR (250 MHz, DMS0-d6) d ppm 8.25 - 8.45 (2H, m) , 8.03 - 8.20 (4H, m) , 7.77 - 7.93 (1H, m) , 7.59 - 7.73 (2H, m) , 3.48 (3H, s) , 1.29 (9H, s) .
Preparación del (acetiloxi) { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil } carbamato de bencilo (50) Acetato de [ (benciloxi ) carbonil] amino es preparado a partir de N- (benciloxicarbonil) -hidroxilamina y cloruro de acetilo de acuerdo al Esquema de Reacción 1. (1.24 g, 33%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.18 (1H, br. s.), 7.32 - 7.45 (5H, m) , 5.22 (2H, s) , 2.22 (3H, s) . (acetiloxi { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil } -carbamato de bencilo (50) es preparado a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencensulfonilo, hidruro de sodio y acetato de [ (benciloxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (0.33 g, 28%), XH NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.21 - 8.47 (2H, m) , 7.79 - 7.88 (1H, m) , 7.65 - 7.74 (1H, m) , 7.30 -7.41 (3H, m) , 7.16 - 7.24 (2H, m) , 5.18 (2H, br. s.), 3.31 (3H, s) , 2.29 (3H, s) .
Preparación del { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil) -(propanoiloxi) carbamato de bencilo (51) Propanoato de [ (benciloxi) carbonil] amino es preparado a partir de la N- (benciloxicarbonil) hidroxilamina y cloruro de propionilo de acuerdo al Esquema de Reacción 1. (3.6g, 89%>) , JH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d d ppm 8.18 (1H, s) , 7.32 - 7.43 (5H, m) , 5.22 (2H, s) , 2.50 (2H, q, 7.6Hz), 1.22 (3H, t, 7.6Hz) . { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil) - (propanoiloxi ) carbamato de bencilo (51) es preparado a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencensulfonilo, hidruro de sodio y propanoato de [ (benciloxi ) carbonil] -amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (0.56g, 50%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.39 (1H, d, 7.9Hz), 8.35 (1H, d, 7.9Hz), 7.80 - 7.86 (1H, m) , 7.68 -7.73 (1H, m) , 7.30 - 7.39 (3H, m) , 7.18 - 7.23 (2H, m) , 5.17 (2H, br . s.), 3.30 (3H, s) , 2.58 (2H, br. s.), 1.23 (3 H, t, 7.5Hz).
Preparación del 2 , 2-dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] [2-cloro-5-(dimetilcarbamoil) bencen] sulfonamido (53) Ácido 4-cloro-3- (clorosulfonil ) benzoico El siguiente método para la clorosulfonilación de los ácidos benzoicos es descrito en Bioorg. Med. Chem. 2002, 639-656 : A un matraz que contiene ácido clorosulfónico (17 mi, 250 mmol) enfriado a 0°C se agrega ácido 4 -clorobenzoico (5.2 g, 33.3 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calienta a 130°C por 24 horas o hasta el consumo completo del material inicial . La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente antes de la adición cuidadosa al hielo. El sólido resultante es filtrado y lavado con agua fría (50 mi) . El producto húmedo se disuelve en éter dietílico (100 mi) , se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo para producir el compuesto del título sin la necesidad de purificación adicional. (6.1 g, 71%) , 1H NMR (500 MHz, MeOD) d ppm 8.57 (1H, s) , 7.42 -7.76 (2H, m) .
Cloruro de 4 -cloro-3 - (clorosulfonilbenzoilo El ácido 4-cloro-3- (clorosulfonil ) benzoico (6.1 g, 24 mmol) es suspendido en tolueno (50 mi) . Se agrega gota a gota cloruro de tionilo (3.5 mi, 47 mmol) y la mezcla se calienta a reflujo por 14 horas bajo atmósfera de nitrógeno hasta que el consumo completo del ácido carboxílico es observado por LCMS . La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad para proporcionar el cloruro de ácido esperado el cual se utiliza para el siguiente paso sin purificación adicional .
Cloruro de 2-cloro-5- (dimetilcarbamoilbenceno-l-sulfonilo El siguiente método es descrito en Journal of Pharmacy and Pharmacology 1963, 202-211: Clorhidrato de dimetilamina (0.5 g, 6.2 mmol) es agregado a una solución agitada de cloruro de 4-cloro-3-(clorosulfonil) benzoilo (1.6 g, 5.88 mmol) en clorobenceno (10 mi) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo por 2 horas, o hasta que se observa el consumo completo del material inicial por LCMS. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y el residuo es recogido en éter dietílico (20 mi) . El precipitado se filtra y se lava con éter dietílico (2 x 10 mi) para proporcionar el compuesto del título. (1.1 g, 64%), XH N R (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 7.86 (1H, d, 2.0Hz), 7.43 (1H, d, 8.1Hz), 7.34 (1H, dd, 8.1, 2.2Hz), 2.97 (3H, br. s) , 2.90 (3H, br. s) . 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi carbonil] [2 -cloro-5- (dimetilcarbamoilbencen] sulfonamido (53) es sintetizado a partir del cloruro de 2-cloro-5- (dimetilcarbamoil)bencen-l-sulfonilo, hidruro de sodio y 2 , 2 -dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (0.5g, 40%), 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.04 (1H, s) , 7.46 - 7.79 (2H, m) , 2.92 (3H, br. s.), 2.83 (3H, br. s.), 1.18 (9H, s) 1.12 (9H, s) . Preparación del 2 - (acetiloxi ) benzoato de N- [ (ter-butoxi carbonil] (2 -metansulfonilbencen) sulfonamido (54) 2- (acetiloxi) benzoato de [(ter-butoxi) carbonil] amino es preparado a partir del cloruro de acetilsaliciloilo y N-ter-butoxicarbonil-hidroxilamina de acuerdo al Esquema de Reacción 1 descrito por Carpino et al. J. Am. Chem. Soc . 1959, 955-957. XH NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.89 (1H, br. s.), 7.97 (1H, dd, 7.8, 1.7Hz), 7.75 (1H, td, 7.8, 1.8Hz), 7.46 (1H, td, 7.6, 1.1Hz), 7.31 (1H, dd, 8.1, 0.9Hz), 2.27 (3H, s) , 1.42 (9H, s) . 2- (acetiloxi) benzoato de N- [ (ter-butoxi carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (54) es sintetizado a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencensulfonilo, hidruro de sodio y 2 - (acetiloxi) benzoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (5.5g, 89%), XH NMR (250 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.34 - 8.43 (1H, m) , 8.07 - 8.21 (3H, m) , 7.94 -8.05 (1H, m) , 7.77 (1H, td, 7.9, 1.8Hz), 7.56 - 7.66 (1H, m) , 7.07 - 7.16 (1H, m) , 3.45 (3H, s) , 2.48 (3H, s.), 1.43 (9H, s) . Preparación del 2 , 2-dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] -1-benzofuran-2 -sulfonamido (55) 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] 1 -benzofuran-2 -sulfonamido (55) es preparado a partir del 2 , 2-dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino, hidruro de sodio y cloruro de l-benzofuran-2-sulfonilo de acuerdo al ~ * Esquema de Reacción 2. (4.0g, 87%), *H NMR (250 MHz, DMS0-d6) d ppm 8.06 (1H, d, 0.8Hz), 7.92 (1H, d, 7.3Hz), 7.81 (1H, dd, 8.5, 0.8Hz), 7.64 (1H, ddd, 8.5, 7.2, 1.4Hz), 7.42 - 7.53 (1H, m) , 1.37 (9H, s) , 1.28 (9H, s) .
Preparación del acetato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] -1- benzofuran-2-sulfonamido (56) El acetato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] -1- benzofuran- 2 -sulfonamido (56) es preparado a partir del acetato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino, hidruro de sodio y cloruro de 1-benzofuran-2-sulfonilo de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (3.1g, 75%), ?? NMR (250 MHz, DMF) d ppm 8.07 (1H, d, 0.9Hz), 7.91 (1H, d, 7.3Hz), 7.82 (1H, dd, 8.5, 0.8Hz), 7.64 (1H, td, 7.8, 1.4Hz), 7.41 - 7.52 (1H, m) , 2.32 (3H, s) , 1.37 (9H, s) .
Preparación del benzoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2- bromobencen) sulfonamido (57) El benzoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2- bromobencen) sulfonamido (57) es sintetizado a partir del cloruro de 2 -bromobencensulfonilo, hidruro de sodio benzoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (4.8g, 87%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.34 (1H, dd, 7.6, 2.1Hz), 8.12 - 8.22 (2H, m) , 7.82 (1H, dd, 7.5, 1.7Hz), 7.63 - 7.70 (1H, m) , 7.48 - 7.57 (4H, m) , 1.39 (9H, s) .
Preparación del 2 , 2-dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxicarbonil] 3 -bromotiofen-2 -sulfonamido (58) El 2 , 2-dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi carbonil] 3-bromotiofen-2 -sulfonamido (58) es sintetizado a partir del cloruro de 3-bromotiofen-2-sulfonilo (sintetizado de acuerdo al método detallado en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1996, 6, 2651 - 2656), hidruro de sodio y 2 , 2 -dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (0.2g, 12%), H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.25 (1H, d, 5.2Hz), 7.44 (1H, d, 5.2 Hz) , 1.39 (9H, s) , 1.29 (9H, s) .
Preparación del 2 , 2-dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] 3-clorotiofen-2-sulfonamido (59) El cloruro de 3-clorotiofen-2-sulfonilo es sintetizado de acuerdo al método descrito en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1996, 6, 2651 - 2656: A una solución agitada de 3-clorotiofeno (10 g, 84 mmol) en diclorometano (25 mi) enfriado a 0°C se agrega ácido clorosulfónico (16 mi, 252 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agita luego por 2 horas a 0°C y luego se vacía cuidadosamente sobre hielo y se extrae en diclorometano (2 x 250 mi) . Los extractos orgánicos son combinados y secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados in vacuo para proporcionar el compuesto del título como una mezcla con el otro isómero. Ambos isómeros son separados y el compuesto del título aislado mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con hexano : acetato de etilo. (3.7g, 20%), 1H NMR (500 MHz , CL0R0F0RM0-d) d ppm 7.75 (1H, d, 5.3Hz), 7.15 (1H, d, 5.3Hz) . 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] 3-clorotiofen-2 -sulfonamido (59) es sintetizado a partir del cloruro de 3 -clorotiofen-2 -sulfonilo, hidruro de sodio y 2,2-dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (1.72g, 94%), XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.29 (1H, d, 5.3Hz), 7.40 (1H, d, 5.2Hz), 1.39 (9H, s) , 1.28 (9H, s) .
Preparación del 2 -metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi carbonil] (2 -bromobencen) sulfonamido (60) 2 -metilpropanoato N- [ (ter-butoxi ) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido (60) es preparado de acuerdo al cloruro de 2 -bromobencen-sulfonilo, hidruro de sodio y 2-metilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (1.96g, 59%), H NMR (250 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.23 - 8.37 (1H, m) , 7.72 - 7.88 (1H, m) , 7.42 - 7.59 (2H, m) , 2.67 - 3.02 (1H, m) , 1.37 (9H, s) , 1.34 (3H, s) , 1.32 (3H, s) .
Preparación del 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi carbonil] (2 -bromobencen) sulfonamido (61) 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-but carbonil] (2 -bromobencen) sulfonamido (61) preparado acuerdo al cloruro de 2-bromobencensulfonilo, hidruro de sodio y 2 , 2 -dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (2.57g, 75%>) , XH NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.13 - 8.52 (1H, m) , 7.71 -7.96 (1H, m) , 7.38 - 7.61 (2H, m) , 2.64 - 3.03 (1H, m) , 1.37 (9H, s) , 1.33 (6H, d, 7.0Hz) .
Preparación del 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] (2-clorobencen) sulfonamido (62) 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-clorobencen) sulfonamido (62) es preparado a partir del cloruro de 2-clorobencensulfonilo, hidruro de sodio y 2 , 2 -dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] -amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (4.1g, 81%), 1H NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.63 - 7.70 (1H, m) , 7.55 - 7.6 (2H, m) , 7.40 - 7.50 (1H, m) , 1.38 (9H, s) , 1.37 (9H, s).
Preparación del acetato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] [2-cloro-5- (dimetilcarbamoil ) bencen] sulfonamido (63) Acetato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] [2-cloro-5 (dimetilcarbamoil ) bencen] sulfonamido (63) es preparado a partir del cloruro 2-cloro-5- (dimetilcarbamoil) bencen-1-sulfonilo, hidruro de sodio y acetato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (1.2g, 95%>) , 2H NMR (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 8.11 (1H, s) , 7.87 (2H, s) , 3.00 (3H, s), 2.91 (3H, s) , 1.40 (3H, s) , 1.29 (9H, s) .
Preparación del 2-metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi carbonil] (2-clorobencen) sulfonamido 64) 2-metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-clorobencen) sulfonamido (64) es preparado a partir del cloruro de 2 -clorobencensulfonilo, hidruro de sodio y 2-metilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (3.4g, 91%), XH NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.16 - 8.29 (1H, m) , 7.52 - 7.63 (2H, m) , 7.39 - 7.51 (1H, m) , 2.86 (1H, quin, 7.0Hz), 1.38 (9H,s), 1.33 (6H, d, 7.0Hz) .
Preparación del 2 -fenilacetato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido (65) 2 - fenilacetato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino es preparado a partir del cloruro de fenilacetilo y N-ter-butoxicarbonil-hidroxilamina de acuerdo al Esquema de Reacción 1, utilizando las condiciones de la literatura. (8.8g, 100%), H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.66 (1H, br. s.), 7.24 - 7.38 (5H, m) , 3.80 (2H, s), 1.38 (9H, s) . 2-fenilacetato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido (65) es preparado a partir del cloruro de 2-bromobencensulfonilo, hidruro de sodio y 2-fenilacetato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.16 -8.23 (1H, m) , 7.95 - 8.00 (1H, m) , 7.66 - 7.75 (2H, m) , 7.26 - 7.41 (5H, m) , 4.04 (2H, s) , 1.24 (9H, s) .
Preparación del 2-metil-2-fenilpropanoato de N-[ (ter-butoxi) carbonil] (2 -bromobencen) sulfonamido (66) 2 -metil -2 - fenilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino Una solución del ácido a, a-dimetilfenilacético (2 g, 12.18mmol) en cloruro de tionilo (20 mi) es calentado a reflujo por 1 hora después de cuyo tiempo todo el ácido inicial ha sido consumido. La mezcla de reacción es concentrada in vacuo y el cloruro de ácido resultante es utilizado directamente para la síntesis del 2-metil-2-fenilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] mino, el cual es preparado a partir del cloruro de ácido descrito y N-ter-butoxicarbonil-hidroxilamina de acuerdo al Esquema de Reacción 1. (2.76g, 81%), H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.64 (1H, s) , 7.29 (4H, dt , 15.6, 7.8Hz), 7.12 - 7.23 (1H, m) , 1.60 (6H, s) , 1.38 (9H, s) . 2-metil-2-fenilpropanoato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] (2 -bromobencen) sulfonamido preparado de acuerdo al cloruro de 2 -bromobencensulfonilo, hidruro de sodio y 2-metil-2-fenilpropanoato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (1.46g, 82%), 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.12 -8.21 (1H, m) , 7.65 - 7.78 (1H, m) , 7.41 -7.49 (4H, m) , 7.37 (2H, t, 7.7Hz), 7.26 - 7.31 (1H, m) , 1.75 (6H, s) , 1.36 (9H, s) .
Preparación del 1-fenilciclopentan-l-carboxilato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] ( 2 -bromobencen) sulfonamido (67) 1-fenilciclopentan-l-carboxilato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino Una solución del ácido 1-fenilciclopentan-carboxílico (2g, 10.5 mmol) en cloruro de tionilo (20 mi) es calentado a reflujo por 1 hora, después de cuyo tiempo todo el ácido inicial ha sido consumido. La mezcla de reacción es concentrada in vacuo y el cloruro de ácido resultante es utilizado directamente para la síntesis del 1-fenilciclopentan-l-carboxilato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino, el cual es preparado a partir del cloruro de ácido descrito y N-ter-butoxicarbonil-hidroxilamina de acuerdo al Esquema de Reacción 1. (2.4g, 75%), XH N R (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.62 (1H, s) , 7.18 -7.49 (5H, m) , 2.63 -2.86 (2H, m) , 1.93 - 2.11 (2H, m) , 1.71 - 1.90 (4H, m) , 1.45 (9H, s) . 1-fenilciclopentan-l-carboxilato de N- [ (ter-butoxi carbonil] (2 -bromobencen) sulfonamido (67) es sintetizado a partir del cloruro de 2 -bromobencensulfonilo, hidruro de sodio y 1-fenilciclopentan-l-carboxilato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (1.41g, 82%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.09 -8.18 (1H, m) , 7.62 - 7.75 (1H, m) , 7.38 - 7.49 (4H, m) , 7.34 (2H, t, 7.6Hz), 7.23 - 7.30 (1H, m) , 2.68 - 2.94 (2H, m) , 1.76 - 2.17 (6H, m) , 1.29 (9H, s) .
Preparación del pirrolidin-1 , 2 -dicarboxilato de 2-N-[(ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido-l-ter-butilo (68) Pirrolidin- 1 , 2 -dicarboxilato de 2-[(ter-butoxi) carbonil] amino-l-ter-butilo es sintetizado utilizando un método detallado en in Tetrahedron 1994, 5049-5066. (1.78g, 81%), XH NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.56 -8.33 (1H, s), 4.43 (1H, ddd, 15.6, 8.3, 4.3Hz), 3.20 - 3.85 (2H, m) , 2.11 - 2.39 (2H, m) , 1.81 - 2.10 (2H, m) , 1.56 -1.65 (9H, s) , 1.49 (9H, s) .
Pirrolidin-1 , 2 -dicarboxilato de 2 -N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido-l-ter-butilo (68) es sintetizado a partir del cloruro de 2-bromobencensulfonilo, hidruro de sodio y 1-ter-butil-pirrolidin- 1 , 2 -dicarboxilato de 2 -[ (ter-butoxi ) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (0.97g, 73%), 1H NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.21 - 8.32 (1H, m) , 7.72 -7.84 (1H, m) , 7.41 - 7.58 (2H, m) , 4.55 - 4.70 (1H, m) , 3.53 - 3.68 (1H, m) , 3.31 - 3.53 (1H, m) , 2.22 - 2.42 (2H, m) , 1.85 - 2.14 (2H, m) , 1.44 - 1.50 (9H, s) , 1.38 (9H, s) .
Preparación del 2- [4- (dimetilamino) fenil] acetato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido (69) 2- [4- (dimetilamino) fenil] acetato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino A una solución del ácido 4-dimetilamino-fenil- acético (2.0g, 11.6 mmol) en DCM (20 mi) es agregado EDCI.HCl (3.2 g, 16.74 mmol) y trietilamina (4.7 mi, 33.48 mmol). La reacción se agita por 30 minutos antes de la adición de N-ter-butoxicarbonilhidroxilamina (2.2g, 16.74 mmol). La reacción se agita por 18 horas y luego se apaga con agua (10 mi) . Los extractos orgánicos se separan, se lavan dos veces con agua (2 x 5 mi) , se secan sobre sulfato de sodio y se concentran in vacuo. La purificación del compuesto del título es lograda mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo (4: 1, v:v) . (2.08 g, 63%), H NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.89 (1H, s) , 7.11 - 7.23 (2H, m) , 6.63 - 6.76 (2H, m) , 2.94 (6H, s) , 1.47 (9H, s) . 2- [4- (dimetilamino) fenil] acetato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2 -bromobencen) sulfonamido (69) es sintetizado a partir del cloruro de 2 -bromobencensulfonilo, hidruro de sodio y 2- [4- (dimetilamino) fenil] acetato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (0.39g, 23%), H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.16 -8.33 (1H, m) , 7.74 - 7.82 (1H, m) , 7.43 - 7.54 (2H, m) , 7.21 (2H, d, 8.5Hz), 6.71 (2H, d, 8.1Hz), 3.80 (2H, s), 2.94 (6H, s) , 1.34 (9H, s) .
Preparación del l-acetilpirrolidin-2-carboxilato de N-[ (ter-butoxi) carbonil] (2 -bromobencen) sulfonamido (70) [ (ter-butoxi) carbonil] amino-l-acetil-L-pirrolidin-2 -carboxilato es sintetizado utilizando el método detallado en Tetrahedron 1994, 5049-5066. (1.05g, 36%), ¾ NMR (250 MHz, CL0R0F0RM0-d) d ppm 8.15 (1H, br. s.), 4.49 - 4.73 (1H, m) , 3.60 - 3.74 (1H, m) , 3.45 -3.59 (1H, m) , 2.13 - 2.41 (2H, m) , 2.10 (3H, s) , 1.91 - 2.08 (2H, m) , 1.41 - 1.51 (9H, m) . l-acetil-L-pirrolidin-2-carboxilato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido ( 70 ) es sintetizado a partir del cloruro de 2-bromobencensulfonilo, hidruro de sodio y [ (ter-butoxi) carbonil] amino- 1-acetil-L-pirrolidin-2-carboxilato de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (0.66g, 35%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.21 -8.34 (1H, m) , 7.75 - 7.83 (1H, m) , 7.44 - 7.56 (2H, m) , 4.51 - 4.65 (1H, m) , 3.63 - 3.77 (1H, m) , 3.45 - 3.62 (1H, m) , 2.31 - 2.55 (2H, m) , 2.15 - 2.31 (2H, m) , 2.11 (3H, s) , 1.49 (9H, s) .
Preparación del (2S) -2-fenilpropanoato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] (2 -bromobencen) sulfonamido (71) (2S) -2-fenilpropanoato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino es sintetizado utilizando el método detallado en Tetrahedron 1994, 5049-5066. (2.57g, 73%), XU NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.77 (1H, s) , 7.33 - 7.37 (4H, m) , 7.28 - 7.32 (1H, m) , 3.90 (1H, q, 7.2Hz), 1.60 (3H, d, 7.3Hz) , 1.45 (9H, s) . (2S) -2-fenilpropanoato de N- [ (ter-butoxi carbonil] (2 -bromobencen) sulfonamido (71) es sintetizado a partir del cloruro de 2 -bromobencensulfonilo, hidruro de sodio y (2S) -2 -fenilpropanoato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (0.36 g, 20%), 1H NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.10 (1H, d, 8.2Hz), 7.81 -7.91 (1H, m) , 7.79 (1H, d, 8.2Hz), 7.33 - 7.41 (5H, m) , 6.95 - 7.05 (1H, m) , 4.13 (1H, q, 7.1Hz), 1.67 (3H, d, 7.2Hz), 1.59 (9H, s) .
Preparación del (2R) -2-fenilpropanoato de N- [(ter-butoxi ) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido (72) (2R) -2-fenilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino es sintetizado utilizando el método detallado en Tetrahedron 1994, 5049-5066. (0.92g, 69%), XH NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.78 (1H, s), 7.15 - 7.40 (5H, m) , 3.90 (1H, q, 7.1Hz), 1.60 (3H, d, 7.2Hz), 1.45 (9H, s) . (2R) -2-fenilpropanoato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil ] ( 2-bromobencen) sul fonamido ( 72 ) es sintetizado a partir del cloruro de 2-bromobencensulfonilo, hidruro de sodio y (2R)-2-feni lpropanoato de [( ter-butoxi ) carboni 1 ] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (0.66g, 35%>), 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 8.02 - 8.36 (1H, m) , 7.67 - 7.85 (1H, m) , 7.28 -7.53 (7H, m) , 3.89 - 4.06 (1H, m) , 1.66 (3H, d, 7.2Hz), 1.37 (9H, s).
Preparación del 2-metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] -5-clorotiofen-2 -sulfonamido (73) 2 -metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] -5-clorotiofen-2 -sulfonamido (73) es sintetizado a partir del cloruro de 5-clorotiofensulfonilo, hidruro de sodio y 2-metilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (1.7g, 100%), XH NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 7.65 (1H, d, 4.1Hz), 6.99 (1H, d, 4.1Hz), 2.81 (1H, sept, 7.0Hz), 1.49 (9H, s) , 1.31 (6H, d, 7.0Hz). Preparación del 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi carbonil] -5-clorotiofen-2-sulfonamido (74) 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi carbonil] -5-clorotiofen-2 -sulfonamido (74) es sintetizado a partir del 5-clorotiofensulfonilo, hidruro de sodio y 2,2-dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (1.89g, 100%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.65 (1H, d, 4.1Hz), 6.99 (1H, d, 4.1Hz), 1.48 (9H, s) , 1.35 (9H, s) .
Preparación del 2 , 2-dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] ( 3 -metansulfonilbencen) sulfonamido (75) 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-Butoxi) carbonil] (3 -metansulfonilbencen) sulfonamido (75) es sintetizado a partir del cloruro de 2 -metansulfonilbencensulfonilo, hidruro de sodio y 2 , 2 -dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (0.63g, 37%), *? NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.60 (1H, s) , 8.35 (1H, d, 7.9Hz), 8.26 (1H, d, 7.8Hz), 7.81 (1H, t, 7.9Hz), 1.43 (9H, s) , 1.37 (9H, s) .
Preparación del 2-metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] ( 3 -metansulfonilbencen) sulfonamido (76) 2-metil-propanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (3-metansulfonilbencen) sulfonamido (76) es sintetizado a partir del cloruro de 2-metansulfonilbencensulfonilo, hidruro de sodio y 2-metilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (1.3g, 78%), 1H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.60 (1H, t, 1.7Hz), 8.35 (1H, d, 7.9Hz), 8.26 (1H, d, 7.8Hz), 7.82 (1H, t, 7.9Hz), 2.78 - 2.88 (1H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.33 (6H, d, 7.0Hz).
Preparación del 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] iridin-3 -sulfonamido (77) 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] piridin-3 -sulfonamido (77) es sintetizado a partir del cloruro de 3 -piridinsulfonilo, hidruro de sodio y 2 , 2 -dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (0.99g, 58%>) , H NMR (500 MHz, CL0R0F0RM0-d) d ppm 9.16 - 9.26 (1H, m) , 8.89 (1H, d, 4.4Hz), 8.36 (1H, d, 8.2Hz), 7.54 (1H, dd, 8.2, 4.9Hz), 1.42 (9H, s) , 1.37 (9H, s) Preparación del 2-metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi carbonil] piridin-3 -sulfonamido (78) 2 -metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi carbonil] piridin-3-sulfonamido (78) es sintetizado a partir del cloruro de 3-piridinsulfonilo, hidruro de sodio y 2-metilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. (0.6g, 37%), H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.21 (1H, d, 1.6Hz), 8.89 (1H, dd, 4.7, 1.3Hz), 8.34 (1H, dd, 7.4, 1.4Hz), 7.53 (1H, dd, 8.2, 4.9Hz), 2.84 (1H, sept, 7.0Hz), 1.42 (9H, s) , 1.32 (6H, d, 6.9Hz). ter-butil (acetiloxi) [ (3-bromotiofen-2-il ) sulfonil] carbamato (103) es preparado a partir del cloruro de 3-bromotiifen-2-sulfonilo, hidruro de sodio y [ (ter-butoxi ) carbonil] aminoacetato de acuerdo al Esquema de Reacción 2. d? (250 MHz, CHLORFORMO-d) 7.68 (1H, d, 5.3Hz), 7.15 (1H, d, 5.2Hz), 2.30 (3H, s) , 1.48 (9H, s) . 2 , 2-dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] 1-benzofuran-2-sulfonamido (104) es preparado a partir del 2,2-dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino, hidruro de sodio y cloruro de 1-benzofuran-2-sulfonilo de acuerdo al Esquema de Reacción 2. d? (250 MHz, DMS0-d6) 8.06 (1H, d, 0.8Hz), 7.92 (1H, d, 7.3Hz), 7.81 (1H, dd, 8.5, 0.8Hz), 7.64 (1H, ddd, 8.5, 7.2, 1.4Hz), 7.42 -7.53 (1H, m) , 1.37 (9H, s) , 1.28 (9H, s) .
Acetato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] 1-benzofuran-2-sulfonamido (105) es preparado a partir del acetato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino, hidruro de sodio y cloruro de 1-benzofuran-2-sulfonilo de acuerdo al Esquema de Reacción 2. d? (250 MHz, DMF) 8.07 (1H, d, 0.9Hz), 7.91 (1H, d, 7.3Hz), 7.82 (1H, dd, 8.5, 0.8Hz), 7.64 (1H, td, 7.8, 1.4Hz), 7.41 -7.52 (1H, m) , 2.32 (3H, s), 1.37 (9H, s) . 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] 3 -bromotiofen-2 -sulfonamido (106) es sintetizado a partir del cloruro de 3-bromotiofen-2-sulfonilo (sintetizado de acuerdo al método detallado en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1996, 6, 2651 - 2656), hidruro de sodio y 2,2-dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. d? (500 Hz, DMSO-d6) 8.25 (1H, d, 5.2Hz), 7.44 (1H, d, 5.2 Hz) , 1.39 (9H, s) , 1.29 (9H, s) . 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] 3-clorotiofen-2 -sulfonamido (107) es sintetizado a partir del cloruro de 3-clorotiofen-2-sulfonilo, hidruro de sodio y 2,2-dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. d? (500 MHz, DMS0-d6) 8.29 (1H, d, 5.3Hz), 7.40 (1H, d, 5.2Hz), 1.39 (9H, s) , 1.28 (9H, s).
El cloruro de 3 -clorotiofen-2 -sulfonilo es sintetizado de acuerdo al método detallado en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1996, 6, 2651 - 2656. A una solución agitada de 3-clorotiofeno (10 g, 84 mmol) en diclorometano (25 mi) enfriado a 0°C se agrega ácido clorosulfónico (16 mi, 252 mmol) gota a gota. Después de 2 horas a 0°C, la mezcla de reacción se vacía cuidadosamente sobre hielo y se extrae en diclorometano (2 x 250 mi) . Los extractos orgánicos son combinados y secados sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados in vacuo para proporcionar el compuesto del título como una mezcla con el otro isómero. Ambos isómeros son separados y el compuesto del título es aislado mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con hexano: acetato de etilo (3.7g, 20%). d? (500 MHz, CLOROFORMO-d) 7.75 (1H, d, 5.3Hz), 7.15 (1H, d, 5.3Hz). 2-metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] 5 -clorotiofen-2-sulfonamido (108) es sintetizado a partir del cloruro de 5-clorotiofensulfonilo, hidruro de sodio y 2-metilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. d? (500 MHz , CLOROFORMO-d) 7.65 (1H, d, 4.1Hz), 6.99 (1H, d, 4.1Hz), 2.81 (1H, sept, 7.0Hz), 1.49 (9H, s) , 1.31 (6H, d, 7.0Hz) . 2 , 2-dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi carbonil] 5-clorotiofen-2-sulfonamido (109) es sintetizado a partir del cloruro de 5-clorotiofensulfonilo, hidruro de sodio y 2,2-dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. d? (500 MHz, CLOROFORMO-d) 7.65 (1H, d, 4.1Hz), 6.99 (1H, d, 4.1Hz), 1.48 (9H, s) , 1.35 (9H, s) . 2 , 2-dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] piridin-3-sulfonamido (110) es sintetizado a partir del cloruro de 3-piridinsulfonilo, hidruro de sodio y 2 , 2-dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. d? (500 MHz, CLOROFORMO-d) 9.16 - 9.26 (1H, m) , 8.89 (1H, d, 4.4Hz), 8.36 (1H, d, 8.2Hz) , 7.54 (1H, dd, 8.2, 4.9Hz), 1.42 (9H, s) , 1.37 (9H, s) 2 -metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] piridin-3 -sulfonamido (111) es sintetizado a partir del cloruro de 3-piridinsulfonilo, hidruro de sodio y 2 -metilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 2. d? (500 MHz, CLOROFORMO-d) 9.21 (1H, d, 1.6Hz) , 8.89 (1H, dd, 4.7, 1.3Hz) , 8.34 (1H, dd, 7.4, 1.4Hz) , 7.53 (1H, dd, 8.2, 4.9Hz) , 2.84 (1H, sept, 7.0Hz) , 1.42 (9H, s) , 1.32 (6H, d, 6.9Hz) .
EJEMPLO 5: Síntesis de los Compuestos 48 y 49 Esquema de Reacción 3 Preparación del (acetiloxi ) { [2 - (metilsulfonil ) fenil] sulfonil } -carbamato de etilo (48) N- (acetiloxi) -2- (metilsulfonil ) bencensulfonamida A una solución de (acetiloxi) { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfoniljcarbamato de ter-butilo (0.5 g, 1.27 mmol) en DCM (10 mi) se agrega ácido trifluoroacético (4 mi) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente hasta que la eliminación completa del grupo BOC es identificada por LC-MS (2 horas) . La mezcla de reacción cruda es concentrada in vacuo y el sólido resultante es purificado mediante trituración con éter dietílico. (0.24g, 64%), 1H NMR (400 MHz , D S0-d6) d ppm 10.63 (1H, br. s.), 8.28 (1H, dd, 7.5, 1.6Hz), 8.21 (1H, dd, 7.5, 1.6Hz), 8.00 -8.11 (2H, m) , 3.47 (3H, s) , 2.03 (3H, s) . (acetiloxi) { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil) -carbamato de etilo (48) es preparado de acuerdo al Esquema de Reacción 3. A una solución de la N- (acetiloxi) -2- (metilsulfonil ) bencen-sulfonamida (0.085 g, 0.29 mmol) en diclorometano (5 mi) se agrega trietilamina (50 µ?, 0.35 mmol) y cloroformiato de etilo (30 µ?, 0.32 mmol) . La mezcla de reacción se agita por 3 horas antes de apagar con agua (1 mi) . Los extractos orgánicos se separan y se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo para producir el compuesto del título el cual es purificado mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo con 40% de acetato de etilo : heptano . (60 mg, 57 %) , XH NMR (250 MHz, CL0R0FORMO-d) d ppm 8.47 - 8.58 (1H, m) , 8.34 - 8.45 ( 1H, m) , 7.82 - 7.94 (2H, m) , 4.25 (2H, q, 7.2Hz), 3.42 (3H, s) , 2.31 (3H, s) , 1.25 (3H, t, 7.2Hz).
Preparación del (acetiloxi) [ (2-bromofenil) sulfonil] carbamato de etilo (49) (acetiloxi) [ (2 -bromofenil ) sulfonil] carbamato de etilo (49) es preparado a partir del cloroformiato de etilo y N- (acetiloxi ) -2-bromobencensulfonamida de acuerdo al Esquema de Reacción 3. d? (250 MHz , CLOROFORMO-d) d 8.23 - 8.37 (1H, m) , 7.74 - 7.85 (1H, m) , 7.45 - 7.60 (2H, m) , 4.21 (2H, q, 7.2Hz), 2.34 (3H, s) , 1.19 (3H, t, 7.2Hz).
EJEMPLO 6: Síntesis del Compuesto 52 Esquema de Reacción 4 A una solución del compuesto formado en el Esquema de Reacción 2 en DCM se agrega ácido trifluoroacético . La reacción se agita por 3 horas a temperatura ambiente y se concentra in vacuo para producir el compuesto del título como una goma incolora clara. La purificación es lograda mediante trituración a partir de heptano : acetato de etilo.
Esquema de Reacción 5 N- [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] -4-metil-N-{ [2 (metilsulfonil) fenil] sulfonil }piperazin-l-carboxamida ( 52 ) es preparada a partir del 2 , 2 -dimetilpropanoato de ( 2 -metansulfonilbencen) sulfonamido y N-metilpiperazina de acuerdo al Esquema de Reacción 5. A una solución del compuesto formado en el Esquema de Reacción 4 en DCM enfriado a 0°C se agrega trietilamina (2 equiv) . La solución se agita a esa temperatura por 5 minutos antes de que se agregue fosgeno (una solución 1.9 M en tolueno, 1.5 equiv) . La solución se agita por 45 minutos adicionales antes de apagar con agua. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo. El cloruro de carbamoilo crudo es disuelto nuevamente en DCM y trietilamina (1.1 equiv) y se agrega una amina secundaria (1 equiv) . La reacción se agita a temperatura ambiente por 1 hora antes de apagarse con agua. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo.
La purificación es lograda mediante trituración con heptano: acetato de etilo. d? (500 MHz , CLOR0F0RMO-d) d 8.42 (2H, ddd, 12.3, 7.3, 2.1Hz), 7.83 - 7.92 (2H, m) , 3.75 - 3.87 (4H, m) , 3.37 (3H, s) , 2.53 (4H, t, 4.1Hz), 2.34 (3H, s) , 1.25 (9H, s) .
EJEMPLO 7: Síntesis de los Compuestos 79-102 Esquema de Reacción 6 una solución agitada de N- ter-butoxicarbonil hidroxilamina (1 equiv) y un ácido carboxílico (1 equiv) en DCM (10 vol) es agregado EDCI.HCl (1 equiv) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que el consumo completo del material inicial es observado por tic. La mezcla de reacción se lava con agua (2 x 10 vol) , se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El material crudo se purifica mediante cromatografía en columna eluyendo con heptano : acetato de etilo.
Esquema de Reacción 7 A una solución del N-hidroxicarbamato de ter-butilo (1 equiv) en THF (20 vol) se agrega difosgeno (0.48 equiv) seguido por piridina (1 equiv) gota a gota. La mezcla de reacción se agita hasta que todo el material inicial es consumido (monitorizado por tic) , filtrado y concentrado in vacuo. El residuo se disuelve en DCM (10 vol) y se agrega gota a gota una solución de amina (1 equiv) , y trietilamina (1 equiv por centro básico en el compuesto) en DCM (10 vol) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente (progreso de la reacción monitorizado por tic) , antes de ser lavado con agua (2 x 10 vol) y re-extraído con alícuotas adicionales de DCM (20 vol) . El producto crudo se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo.
El compuesto es purificado directamente mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo o bien DCM:metanol seguido por trituración, donde sea necesario.
Esquema de Reacción 8 A una solución de N-hidroxicarbamato de ter-butilo (1 equiv) en THF (4 vol) y piridina (1 equiv) a 0°C se agrega cloroformiato de para-nitrofenilo (1 equiv) en THF (2.5 vol) gota a gota. La mezcla de reacción se agita hasta que todo el material inicial es consumido (monitorizado por tic) antes de ser filtrado, y la amina (1 equiv) es agregada. La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente (el progreso de la reacción es monitorizado por tic) y concentrado in vacuo. Los compuestos sin centros básicos son disueltos en DCM y lavados con solución de NaHC03 (2 x 10 vol) antes de ser secado sobre sulfato de sodio, filtrados y concentrados in vacuo. El compuesto es purificado directamente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo o DCM:metanol, seguido por trituración donde sea necesario, o HPLC preparativa de fase inversa.
Esquema de Reacción 9 A una solución de N-hidroxicarbamato de ter-butilo (0.9 equiv) en DCM (10 vol) se agrega carbonildiimidazol (1 equiv) . La reacción se agita a temperatura ambiente por 1 hora cuando se agrega la amina (1 equiv) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que el material inicial se consume (monitorizado por tic) y lavado con agua (2 x 5 vol) antes de ser secados sobre sulfato de sodio, filtrado y concentrado in vacuo. El compuesto es purificado directamente ya sea mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo o DCM:metanol Esquema de Reacción 10 A una solución de un alcohol (1 equiv) en THF (10 vol) enfriados a 5°C se agrega secuencialmente una solución al 20% de fosgeno en tolueno (1 equiv) y piridina (1 equiv) . La reacción es agitada por 5 minutos antes de la adición de N-hidroxicarbamato de ter-butilo (1 equiv) y piridina (1 equiv) . La agitación se continúa a temperatura ambiente hasta que todo el material inicial se consume (monitorizado por tic) antes de que la mezcla de reacción se filtre a través de CeliteMR y los extractos orgánicos resultantes se concentran in vacuo. La reacción cruda se diluye con éter dietílico (20 vol) , se lava con HC1 0.1N (5 vol) y agua (5 vol) , se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo y se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo o HPLC preparativa de fase inversa.
Esquema de Reacción 11 A una solución de hidroxilamina N, O-disustituida (1 equiv) en DCM (20 vol) y trietilamina (1 equiv) se agrega dimetilaminopiridina (0.1 equiv) y un cloruro de sulfonilo (1 equiv) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se observa el consumo completo del cloruro de sulfonilo por tic, después de lo cual la mezcla de reacción se apaga por la adición de agua (10 vol) y se extrae en DCM (10 vol) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (10 vol) , se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo y se utilizan ya sea directamente sin purificación adicional, o bien ser purifican directamente mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo o HPLC preparativa de fase inversa.
Preparación del (2S) -2- ( [ (terbutoxi) carbonil] (metil) amino} -4-metilpentanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (79) (2S) -2- { [ (ter-butoxi) carbonil] (metil) amino} -4-metilpentanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino es preparado a partir del ácido (2S) -2- { [ (ter-butoxi) carbonil] (metil) amino} -4-metilpentanoico y N- ter-butoxicarbonilhidroxilamina de acuerdo al Esquema de Reacción 6. El compuesto existe como los rotámeros y es reportado como tal. (1.8g, 58%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.49 - 8.06 (1H, m) , 4.75 -5.10 (1H, m) , 2.86 (3 H, d, 7.8Hz) , 1.66 -1.88 (2H, m) , 1.54 - 1.64 (1H, m) , 1.50 (9H, s) , 1.47 (9H, d, 3.7Hz), 0.96 (6H, dd, 10.7, 6.6Hz) . (2S) -2- { [ (terbutoxi) carbonil] (metil) amino} -4-metilpentanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencensulfonamido (79) es sintetizado a partir del cloruro de 2-metansulfonilbencensulfonilo y (2S) -2- {[ (terbutoxi) carbonil] (metil) amino} -4 -metilpentanoato de [ (terbutoxi ) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (0.51 g, 63%) , XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.34 -8.48 (2H, m) , 7.80 - 7.90 (2H, m) , 4.94 -5.31 (1H, m) , 3.42 (3H, d, 9.3Hz), 2.77 - 2.92 (3H, m) , 1.73 - 1.93 (2H, m) , 1.58 - 1.68 (1H, m) , 1.47 (9H, d, 6.4Hz), 1.41 (9H, s) , 0.98 (6H, t, 7.4Hz) .
Preparación del (2R) -2- { [ (ter-butoxi ) carbonil] (metil) amino}propanoato de N- [ (ter-butoxi carbonil] (2-metansulfonilbencensulfonamido (80) (2R) -2- { [ (ter-butoxi) carbonil] (metil) amino} -propanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino es preparado a partir del ácido (2R) -2- {[ (ter-butoxi ) carbonil] (metil ) amino}propanoico y N-ter-butoxicarbonilhidroxilamina de acuerdo al Esquema de Reacción 6. El compuesto existe como rotámeros y es reportado como tales. (0.95gf 60%), ? NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 7.81 - 7.95 (1H, m) , 4.60 - 5.04 (1H, m) , 2.85 - 2.93 (3H, m) , 1.40 - 1.54 (18H, m) , 1.22 - 1.33 (3Hf m) . ( 2R) - 2 - { [ (ter-butoxi ) ca boni 1 ] (met i 1 ) amino ) - ropanoato de -[( ter - butoxi ) carboni 1 ] (2-metansul foni lbencen) sulfonamido (80) es sintetizado a partir del cloruro de 2 -me tansul foni lbencensul foni lo y (2R) -2- { [ (ter-butoxi ) carboni 1 ] (met i 1 ) amino }propanoato de [(ter-butoxi ) carboni 1 ] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 11. ' (0.71g, 44%) , 1E NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.23 - 8.50 (2H, m) , 7.78 - 7.99 (2H, m) , 4.79 - 5.34 (1H, m) , 3.39 - 3.51 (3H, m) , 2.59 - 2.95 (3H, m) , 1.47 (9H, s) , 1.41 (9H, s) , 1.27 (3H, t , 7.2Hz) .
Preparación del (2S) -2- { [ (ter-butoxi) carbonil] (metil) aminojpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (81) (2S) -2- { [ (ter-butoxi) carbonil] (metil) amino} -propanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino es preparado a partir del ácido (2S) -2- {[ (ter-butoxi ) carbonil] (metil) amino}propanoico y N-ter-butoxicarbonilhidroxilamina de acuerdo al Esquema de Reacción 6. (0.96g, 61%) . El compuesto existe como rotámeros y es reportado como tales. ?? NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 7.73 - 7.89 (1H, m) , 4.61 - 5.04 (1H, m) , 2.86 - 2.96 (3H, m) , 1.41 - 1.53 (21H, m) . (2S)-2-{ [ (ter-butoxi) carbonil] (metil) amino)propanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (81) es sintetizado a partir del cloruro de 2-metansulfonilbencensulfonilo (2S) -2- { [ (ter-butoxi) carbonil] (metil) amino}propanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (0.03g, 18%), ¾ NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.21 - 8.53 (2H, m) , 7.73 - 8.02 (2H, m) , 4.81 - 5.40 (1H, m) , 3.36 -3.51 (3H, m) , 2.60 - 2.98 (3H, m) , 1.47 (9H, s) , 1.33 - 1.44 (12H, m) .
Preparación del 2- {[ (terbutoxi) carbonil] (metil) aminojacetato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencensulfonamido (82) 2- { C (ter-butoxi) carbonil] (metil) aminojacetato de [ (ter-Butoxi) carbonil] amino es preparado a partir del {[(ter-butoxi) carbonil] (metil ) amino} acetato y N-ter-butoxicarbonilhidroxilamina de acuerdo al Esquema de Reacción 6. El compuesto existe como rotámeros y es reportado como tales. (1.5g, .93%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.92 (1 H, d, m) , 4.03 - 4.23 (2 H, m) , 2.95 - 3.01 (3 H, m) , 1.41 - 1.54 (18 H, m) . 2- {ter-butoxi) carbonil] (metil) aminojacetato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] ( 2 -metansulfonilbencen) sulfonamido (82) es sintetizado a partir del cloruro de 2-metansulfonilbencensulfonilo y 2-{ [(ter-butoxi) carbonil] (metil ) amino} -acetato de [(ter-butoxi ) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (1.3g, 51%), ? NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.48 (1 H, dd, 7.5, 1.5 Hz) , 8.35 - 8.44 (1 H, m) , 7.81 - 7.93 (2 H, m) , 3.90 - 4.63 (2 H, m) , 3.42 (3 H, d, J=2.0 Hz), 2.97 (3 H, d, 14.2 Hz) , 1.41 - 1.50 (18 H, m) .
Preparación del (2S) -2- {[ (ter-butoxi) carbonil] (metil) amino} -3 -metilbutanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (83) (2S) -2-{ [ (ter-butoxi) carbonil] (metil) amino}-3-metilbutanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino es preparado a partir del (2S) -2- {[ (ter-butoxi) carbonil] (metil) amino} -3-metilbutanoato y N- ter-butoxicarbonilhidroxilamina de acuerdo al Esquema de Reacción 6. El compuesto existe como rotámeros y es reportado como tales. (1.18g, 42%), H NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.50 - 8.11 (1H, m) , 4.02 - 4.94 (1H, m) , 3.49 - 3.50 (3H, m) , 2.07 -2.41 (1H, m) , 1.37 - 1.55 (18H, m) , 0.83 - 1.17 (6H, m) . (2S) -2- { [ (ter-butoxi) carbonil] (metil) amino} -3-metilbutanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (83) es sintetizado a partir del cloruro de 2 -metansulfonilbencensulfonilo (2S) -2- {[ (ter-butoxi) carbonil] - (metil) amino} -3-metilbutanoato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 11. 0.68g, 68%), H NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.31 - 8.50 (2 H, m) , 7.77 - 7.97 (2 H, m) , 4.25 -5.02 (1 H, m) , 3.31 -3.47 (3 H, m) , 2.79 - 2.93 (3 H, m) , 2.21 - 2.41 (1 H, m) , 1.36 - 1.52 (18 H, m) , 1.03 - 1.12 (3 H, m) , 0.91 - 1.00 (3 H, m) Preparación del 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi carbonil] [ (4-clorofenil) metan] sulfonamido (84) 2 , 2dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] [ (4 -clorofenil ) metan] sulfonamido ( 84 ) es preparado a partir del cloruro de (4-clorofenil) metansulfonilo y 2,2-dimetilpropanoato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (0.4g, 32%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.33 - 7.43 (4H, m) , 4.56 - 5.04 (2H, m) , 1.55 (9H, s) , 1.29 (9H, s) .
Preparación del 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (benciloxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (85) 2 , 2 -dimetilpropanoato de [ (benciloxi ) carbonil] amino A una solución de hidroxicarbamato de bencilo (1 g, 5.98 mmol) en DCM (20 mi) se agrega trietilamina (0.6 g, 5.98 mmol) y cloruro de 2 , 2-dimetilpropanoilo (0.74 mi, 5.98 mmol) . Después de 2 horas la mezcla de reacción se apaga por la adición de agua (10 mi) y los extractos orgánicos se extraen en DCM (2 x 20 mi) , se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo el cual se utiliza sin ninguna purificación adicional. (1.6 g, 100%), ""? NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.02 (1H, br. s.), 7.29 -7.43 (5H, m) ( 5.22 (2H, s) , 1.30 (9H, s) . 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (benciloxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (85) es preparado a partir del cloruro de 2 -metilsulfonilbencensulfonilo y 2,2-dimetilpropanoato de [ (benciloxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (0.9g, 15%), XH NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.42 (1H, dd, 8.0, 0.9Hz), 8.35 (1H, dd, 7.9, 1.3Hz), 7.83 (1H, td, 7.6, 1.3Hz), 7.72 (1H, td, 7.7, 1.3Hz), 7.30 - 7.36 (3H, m) , 7.21 (2H, dd, 7.4, 1.9Hz), 5.15 (2H, d, 19.7Hz), 3.32 (3H, s) , 1.32 (9H, s) .
Preparación del N, -dimetilcarbamato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (86) N, -dimetilcarbamato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino es preparado a partir del cloruro de N-hidroxicarbamato de ter-butilo y cloruro de dimetilcarbamoilo de acuerdo al Esquema de Reacción 1. (2.4g, 78%), 2H NMR (500 MHz, CLOROFORMO- ) d ppm 7.82 (1H, br. s.), 3.02 (3H, s) , 2.98 (3H, s) , 1.49 (9H, s) .
N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido-N, -dimetilcarbamato (86) es preparado a partir del N, -dimetilcarbamato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino y cloruro de 2-metilsulfonilbencensulfonilo de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (0.45g, 42%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.54 - 9.01 (1H, m) , 8.32 - 8.44 (1H, m) , 7.76 - 7.90 (2H, m) , 3.42 (3H, s) , 3.09 (3H, s) , 3.03 (3H, s) , 1.41 (9H, s) .
Alternativamente, el carbamato de N- [ (ter-butoxi carbonil] (2-metansulfonilbencen-sulfonamido-N,N-dimetilo (86) es preparado por el siguiente método: Una solución de N, N-dimetilcarbamato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino (1 g, 4.9 mmol) en THF (5 mi) se agrega gota a gota a una solución agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 0.24g, 5.2 mmol) en THF (25 mi) . La agitación se continuó por 30 minutos, después de lo cual se agrega el cloruro de 2 -metilsulfonilbencensulfonilo (1.35 g, 5.4 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 3 horas, después de cuyo tiempo la tic (heptano : acetato de etilo 1:1) no mostró material inicial remanente. La mezcla de reacción es apagada por la adición de agua (5 mi) y se extrae en éter dietílico (2 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se agitan y se concentran in vacuo para proporcionar el material deseado, el cual se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con heptano: acetato de etilo (1:1; v:v) (1.1 g, 53%).
Preparación del N, -dimetilcarbamato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido (87) N, -dimetilcarbamato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido (87) es preparado a partir del N-dimetilcarbamato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino y cloruro de 2 -bromobencensulfonilo de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (0.655 g, 37%), ? NMR (250 MHz, CLOR0F0RMO-d) d ppm 8.25 -8.37 (1H, m) , 7.71 - 7.82 (1H, m) , 7.44 - 7.55 (2H, m) , 3.02 (3H, s) , 2.99 (3H, s) , 1.50 (9H, s) .
Preparación del morfolin-4-carboxilato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (88) Morfolin-4 -carboxilato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino es preparado a partir del cloruro de morfolin-4 -carbonilo de acuerdo al Esquema de Reacción 1. (1.71 g, 105%), LH NMR (500 MHz, CL0R0F0RM0-d) d ppm 7.78 (1H, s) , 3.66 - 3.78 (4H, m) , 3.46 - 3.65 (4H, m) , 1.50 (9H, s) .
Morfolin-4-carboxilato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (88) es preparado a partir del morfolin-4 -carboxilato de [(ter-butoxi ) carbonil] amino y el cloruro de 2-metilsulfonilbencensulfonilo de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (1.12g, 61%), XK NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.54 - 8.66 (1H, m) , 8.32 - 8.43 (1H, m) , 7.74 - 7.91 (2H, m) , 3.49 - 3.86 (8H, m) , 3.41 (3H, s) , 1.43 (9H, s) .
Preparación del 4-acetilpiperazin-l-carboxilato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (89) 4 -acetilpiperazin-1-carboxilato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino es preparado de acuerdo al Esquema de Reacción 7. A una solución de N-hidroxicarbamato de ter-butilo (1.0 g, 7.44 mmol) en THF (20 mi) se agrega difosgeno (0.44 mi, 3.57 mmol) seguido por piridina (0.6 mi, 7.44 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agita por 1 hora a temperatura ambiente, se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en DCM (10 mi) y se agrega gota a gota a una solución de 4-acetilpiperazina (0.95 g, 7.44 mmol), en trietilamina (1.0 mi, 7.44 mmol) y DCM (10 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se lava con agua (2 x 2 mi), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. El compuesto del título se purifica directamente mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con acetato de etilo produciendo el compuesto del título como un sólido blanco. (0.75g, 35%), K NMR (500 MHz, CL0R0F0R 0-d) d ppm 7.70 (1H, br. s.), 3.24 - 3.68 (8H, m) , 2.06 (3H, s) , 1.43 (9H, s) . 4 -acetilpiperazin-l-carboxilato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (89) es preparado a partir del 4 -acetilpiperazin- 1-carboxilato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino y cloruro de 2-metilsulfonilbencensulfonilo de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (0.89g, 70%), E NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.45 - 8.62 (1H, m) , 8.23 - 8.37 (1H, m) , 7.72 - 7.83 (2H, m) , 3.35 - 3.75 (8H, m) , 3.32 (3H, s) , 2.04 - 2.10 (3H, m) , 1.35 (9H, s) Preparación del N-ciclohexil-N-metilcarbamato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (90) N- { [ciclohexil (metil) carbamoil] oxi ) carbamato de ter-butilo es preparado de acuerdo al Esquema de Reacción 8.
A una solución de N-hidroxicarbamato de ter-butilo (2.0 g, 15.0 mmol) en THF (8 mi) y piridina (1.2 mi, 15.0 mmol)) a 0°C se agrega cloroformiato de para-nitrofenilo (3.0 g, 15.0 mmol) en THF (7.5 mi) gota a gota. La mezcla de reacción se agita por 1 hora antes de ser filtrada y se agrega N-metilciclohexanamina (1.96 mi, 15.0 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 18 horas y se concentra in vacuo. Se disuelve en DCM (20 mi) y se lava con solución de NaHC03 (2 x 5 mi) antes de ser secada sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo, el compuesto del título es purificado directamente mediante cromatografía en columna de sílice eluyendo con DCM:metanol y se lleva al siguiente paso sin purificación adicional (0.81 g) .
N-ciclohexil-N-metilcarbamato de N- [ (ter-butoxi carbonil] (2 -metansulfonilbencen) sulfonamido (90) es preparado a partir del cloruro de 2-etilsulfonilbencensulfonilo y N-{ [ciclohexil] (metil) carbamoil] oxi }carbamato de ter-butilo de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (0.44g, 6% en dos pasos), ¾ MR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.52 - 8.65 (1H, m) , 8.23 -8.36 (1H, m) , 7.69 - 7.82 (2H, m) , 3.79 - 4.00 (1H, m) , 3.34 (3H, s) , 2.86 (3H, s) , 0.90 - 1.88 (19H, m) .
Preparación del 4-ter-butilpiperazin-l,4-dicarboxilato de 1-N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencensulfonamido (91) -ter-butilpiperazin-1 , 4 -dicarboxilato de 1- [ (ter-butoxi) carbonil] amino es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de ter-butilo y piperazin-l-carboxilato de ter-butilo de acuerdo al Esquema de Reacción 8. (0.75 g, 35%), ?? NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.76 (1H, s) , 3.43 -3.62 (8H, m) , 1.50 (9H, s) , 1.48 (9H, s) . 4-ter-butilpiperazin-l, 4-dicarboxilato de 1-N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (91) es preparado a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencensulfonilo y 4-ter-butilpiperazin-l, 4-dicarboxilato de 1- [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (0.86g, 57%), ¾ N R (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.52 - 8.67 (1H, m) , 8.31 - 8.49 (1H, m) , 7.76 - 7.96 (2H, m) , 3.45 - 3.78 (8H, m) , 3.40 (3H, s) , 1.48 (9H, s) , 1.42 (9H, s) .
Preparación del N- (2-metoxietil) carbamato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (92) N- (2-metoxietil) carbamato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de ter-butilo y (2-metoxietil) (metil) amina de acuerdo al Esquema de Reacción 7. (0.58 g, 32%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.79 (1H, s) , 3.46 - 3.64 (4H, m) , 3.36 (3H, d, 4.4Hz), 3.06 (3H, d, 10.6Hz), 1.50 (9H, s) N- (2-metoxietil) carbamato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (92) es preparado a partir del cloruro de 2-metilsulfonilbencensulfonilo y N- (2 -metoxietil ) carbamato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino de acuerdo al Esquema de Reacción 11 (0.58g, 53%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.63 -8.73 (1H, m) , 8.29 - 8.42 (1H, m) , 7.86 (2H, dd, 5.8, 3.2Hz), 3.50 - 3.75 (4H, m) , 3.43 (3H, d, 4.4Hz), 3.38 (3H, d, 4.6Hz), 3.14 (3H, d, 14.0Hz), 1.42 (9H, s) .
Preparación del N, -dietilcarbamato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (93) N, -dietilcarbamato de [ (ter-butoxi ) carbonil] amino es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de ter-butilo cloruro de dietilcarbamoilo de acuerdo al Esquema de Reacción 1. (0.67g, 39%), H NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 7.84 (1H, br. s.), 3.33 (4H, q, 7.1Hz), 1.48 (9H, s) , 1.11 - 1.28 (6H, m) . ?,?-dietilcarbamato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (93) es preparado a partir del N, -dietilcarbamato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino y cloruro de 2-metilsulfonilbencensulfonilo de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (0.47g, 36%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.55 - 8.70 (1H, m) , 8.29 - 8.36 (1H, m) , 7.77 - 7.87 (2H, m) , 3.18 - 3.52 (7H, m) , 1.35 (9H, s) , 1.22 (3H, t, 7.1Hz), 1.16 (3H, t, 7.0Hz).
Preparación del N-metoxi-N-metilcarbamato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (94) N-metoxi-N-metilcarbamato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de ter-butilo y cloruro de N-Metoxi-N-metilcarbamoilo de acuerdo al Esquema de Reacción 1. (2.48 g, 100%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.83 (1H, s) , 3.76 (3H, s) , 3.23 (3H, s) , 1.48 (9H, s) .
N-metoxi-N-metilcarbamato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido (94) es preparado a partir del N-metoxi-N-metilcarbamato de [ (ter-butoxi) carbonil] amino y cloruro de 2-metilsulfonilbencensulfonilo de acuerdo al Esquema de Reacción 11. ¾ NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.55 - 8.63 (1H, m) , 8.34 - 8.42 (1H( ra), 7.81 -7.88 (2H, m) , 3.80 (3H( s) , 3.42 (3H, s) , 3.30 (3H, s) , 1.42 (9H, s) .
Preparación del N- [ (2-metansulfonilbencen) sulfonil] -N-{ [metil (piridin-3-ilmetil) carbamoil] oxi}carbamato de ter-butilo (95) N- { [metil (piridin-3-ilraetil) carbaraoil] oxi } carbamato de ter-butilo es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de ter-butilo y metil (piridin-3-ilmetil) amina de acuerdo al Esquema de Reacción 1.
Este material es utilizado en la síntesis de N-[(2-metansulfonilbencen) sulfonil] -N- { [metil (piridin-3-ilmetil ) carbamoil] oxi } carbamato de ter-butilo sin purificación adicional (0.52 g) .
N- [ (2-metansulfonilbencen) sulfonil] -N-{ [metil (piridin-3-ilmetil) carbamoil] oxi}carbamato de ter-butilo (95) es preparado a partir del N- { [metil (piridin-3-ilmetil) carbamoil] oxi }carbamato de ter-butilo y cloruro de 2-metilsulfonilbencensulfonilo de acuerdo al Esquema de Reacción 7. (0.26g, 7% sobre dos pasos), ¾ NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.54 - 8.82 (3H, m) , 8.28 -8.46 (1H, m) , 7.94 - 8.19 (1H, m) , 7.80 - 7.94 (2H, m) , 7.54 (1H, br. s.), 4.53 - 4.84 (2H, m) , 3.42 (3H, s) , 2.93 - 3.18 (3H, m) , 1.44 (9H, s) .
Preparación del 2- { [2- (ter-butoxi) -2-oxoetil] [( {N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamidojoxi ) -carbonil] aminojacetato de ter-butilo (96) 2- ( [2- (ter-butoxi) -2-oxoetil] [ ( { [ter- butoxi) carbonil] aminojoxi) carbonil] amino} acetato de ter-butilo es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de ter-butilo y 2 , 2 ' -iminodiacetato de di-ter-butilo de acuerdo al Esquema de Reacción 9. (2.46g, 59.7%), XH NMR (500 MHz , CL0R0F0RM0-d) d ppm 7.72 (1H, s) , 4.08 (2H, s) , 4.04 (2H, s) , 1.41 -1.51 (27H, m) . 2- { [2- (ter-butoxi) -2-oxoetil] [ ( {N- [ (ter-butoxi ) carbonil] ( 2 -metansulfonilbencen) sulfonamido}oxi) -carbonil] amino} acetato de ter-butilo (96) es preparado a partir del 2-{ [2- (ter-butoxi) -2-oxoetil] [({ [ (ter-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] amino} acetato de ter-butilo y cloruro de 2 -metilsulfonilbencensulfonilo de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (0.74g, 13.6%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.48 - 8.55 (1H, m) , 8.27 - 8.31 (1H, m) , 7.71 -7.80 (2H, m) , 3.90 - 4.13 (4H, m) , 3.33 (3H, s) , 1.42 (9H, s) , 1.40 (9H, S) , 1.34 (9H, s) .
Preparación del 4- { [ ( {N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido} oxi ) carbonil] oxi}oxano (97) 4 - { [ ( { [ (ter-butoxi) carbonil] amino} oxi ) carbonil] -oxi }oxano es preparado de acuerdo al Esquema de Reacción 9. A una solución de tetrahidropiran-4 -ol (2 g, 19.6 mmol) en THF (20 mL) enfriado a 5°C se agrega secuencialmente una solución al 20% de fosgeno en tolueno (10.3 mL, 19.6 mmol) y piridina (1.6 mL, 19.6 mmol). La reacción se agita por 5 minutos antes de la adición de N-hidroxicarbamato de ter- butilo (2.6g, 19.6 mmol) y piridina (1.6 mL, 19.6 mmol) . La agitación se continuó por 30 minutos a temperatura ambiente antes de que la mezcla de reacción se filtre a través de CeliteMR y los extractos orgánicos resultantes se concentran in vacuo. La reacción cruda se diluye con éter dietílico (50 mL) , se lava con 0.1N HC1 (10 mi) y agua (10 mi), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra in vacuo. La purificación es lograda mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con heptano : acetato de etilo (1:1; v:v) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro claro. (3.64g, 71%), XH NMR (500 MHz , CL0ROFORM0-d) d ppm 7.78 (1H, s) , 4.92 (1H, tt, 8.4, 4.0Hz), 3.88 - 3.98 (2H, m) , 3.55 (2H, ddd, 11.8, 8.7, 3.1Hz), 1.98 - 2.09 (2H, m) , 1.80 (2H, m) , 1.50 (9H, s) . 4-{ [ ({N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamidojoxi) -carbonil] oxi }oxano (97) es preparado a partir del 4- {[({[(terbutoxi) carboni1] amino}oxi) -carbonil] oxi} oxano y cloruro de 2 -metilsulfonilbencensulfonilo de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (0.5g, 27% rendimiento), XH NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.36 - 8.49 (2H, m) , 7.83 -7.90 (2H, m) , 4.91 - 5.04 (1H, m) , 3.87 - 4.02 (2H, m) , 3.51 - 3.64 (2H, m) , 3.43 (3H, s) , 1.98 -2.13 (2H, m) , 1.74 - 1.94 (2H, m) , 1.58 (9H, s) .
Preparación del 4- { [ ( (N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido}oxi) carbonil] -oxi}oxano (98) 4- ( [ ( (N-ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido}oxi) carbonil] oxi joxano (98) es sintetizado a partir del cloruro de 2-bromobencensulfonilo y 4 -{[({[ (ter-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] oxi Joxano de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (1.17g, 77%), XH NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.22 - 8.30 (1H, m) , 7.76 - 7.84 (1H, m) , 7.47 -7.57 (2H, m) , 4.98 - 5.11 (1H, m) , 3.91 - 4.02 (2H, m) , 3.52 - 3.64 (2H, m) , 1.98 - 2.14 (2H, m) , 1.73 -1.93 (2H, m) , 1.39 (9H, s) .
Preparación de 1- ( { [ (ter-butoxi ) carbonil] [ (metoxicarbonil ) oxi] amino} sulfonil ) -2 -metansulfonilbenceno (99) 2- ( { [ (metoxicarbonil) oxi] carbamoil}oxi) -2-metilpropano A una solución de N-hidroxicarbamato de ter-butilo (1.4 g, 10.6 mmol) en DCM (10 mi) se agrega trietilamina (1.5 mi, 10.6 mmol) a 0°C. Se agrega gota a gota cloroformiato de metilo (814 µ?, 10.6 mmol) la reacción se agita por 18 horas a temperatura ambiente antes de ser lavada con agua (2 x 10ml) , NaHC03 (2 x 10 mi) , secada sobre sulfato de magnesio y concentrada in vacuo para dar el producto del título como un aceite. (1.76g, 87%), ? NMR (500 MHz, CLOROF0RM0-d) d ppm 7.71 (1H, br. s.), 3.92 (3H, s) , 1.50 (9H, s) . 1- ( { [ (ter-butoxi) carbonil] [ (metoxicarbonil) oxi] -amino} sulfonil) -2 -metansulfonil-benceno (99) es preparado a partir del 2- ( { [ (metoxicarbonil) oxi] -carbamoil}oxi) -2-metilpropano de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (0.96g, 60%), H NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.38 -8.47 (2H, m) , 7.82 - 7.90 (2H, m) , 3.99 (3H, s) , 3.42 (3H, s) , 1.40 -1.47 (9H, m) .
Preparación del 1- ( { [ (ter-butoxi) carbonil] ( { [ (2-metoxietoxi) carbonil] oxi} ) amino} sulfonil) -2-metansulfonilbenceno (100) 1- { [ ( { [ (ter-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] -oxi } -2 -metoxietano : A una solución de N-hidroxicarbamato de ter-butilo (1.5 g, 11.3 mmol) en DCM (50 mi) se agregó trietilamina (1.6 mi, 11.3 mmol) a 0°C. Se agregó gota a gota cloro(2-metoxietoxi ) metanona (1.56 g, 11.3 mmol). La reacción se agitó por 18 horas a temperatura ambiente antes de ser lavada con agua (2 x 10 mi) , NaHC03 (2 x 10 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo para dar el producto del título como un aceite. (0.67g, 25%), U NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.74 - 8.46 (1H, m) , 4.23 - 4.73 (2H, m) , 3.45 - 3.84 (2H, m) , 3.34 (3H, s) , 1.41 (9H, s) . 1- ({ t (ter-butoxi) carbonil] ( { [ (2-metoxietoxi) carbonil] oxi} ) amino} -sulfonil) -2-metansulfonilbenceno (100) es preparado a partir del 1-{ [ ( { [ (ter-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] oxi} -2- metoxietano y cloruro de 2-metilsulfonilbencensulfonilo de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (0.59g, 46%), 1H NMR (500 MHz , CLOROFORMO-d) d ppm 8.16 - 8.80 (2H, m) , 7.54 - 8.02 (2H, m) , 4.47 - 4.47 (2H, m) , 3.66 (2H, d, 4.1Hz), 3.41 (3H, s) , 3.38 (3H, s) , 1.42 (9H, s) Preparación del 1- ( { [ (ter-butoxi) carbonil] ( { [2- (2-metoxietoxi ) ethoxi] carbonil }oxi ) -amino} sulfonil ) -2 -metansulfonilbenceno (101) 1- (2- { [ ( { [ (ter-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] -oxi }etoxi) -2 -metoxietano es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de ter-butilo y 2- (2-metoxietoxi) etanol utilizando solución al 20% de fosgeno en tolueno de acuerdo al Esquema de Reacción 10. (9.95g, 82%), lE NMR (250 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.88 (1H, s) , 4.36 - 4.45 (2H, m) , 3.72 -3.80 (2H, m) , 3.61 - 3.68 (2H, m) , 3.51 - 3.58 (2H, m) , 3.37 (3H, s) , 1.49 (9H, s) . l-({ [ (ter-butoxi) carbonil] ({[2- (2-metoxietoxi) etoxi] carbonil}oxi) -amino}sulfonil) -2-metansulfonilbenceno (101) es preparado a partir del 1- (2- { [ ( { [ (ter-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] oxi}etoxi) -2-metoxietano y cloruro de 2-metilsul onilbenceno de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (2.72g, 70%), ¾ NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.40 (2H, ddd, 12.7, 7.5, 1.5Hz), 7.86 (2 H, m) , 4.37 -4.56 (2H,m), 3.71 - 3.85 (2H, m) , 3.62 - 3.71 (2H, m) , 3.50 - 3.60 (2H, m) , 3.43 (3H, s) , 3.39 (3H, s) , 1.43 (9H, s) .
Preparación del 1- ( { [ (ter-butoxi) carbonil] ( { [ (13-dietoxipropan-2 - il ) oxi] carbonil }oxi) -amino) sulfonil ) -2 -metansulfonilbenceno (102) 2- { [ ( { [ (ter-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] -oxi } -1 , 3 -dietoxipropano es preparado a partir del N-hidroxicarbamato de ter-butilo y 1, 3-dietoxipropan-2-ol utilizando una solución al 20% de fosgeno en tolueno de acuerdo al Esquema de Reacción 10. (10.37g, 85%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.73 (1H, s) , 5.03 (1H, quin, 5.2Hz) , 3.64 (4H, dd, 5.1, 2.7Hz) , 3.48 - 3.57 (4H, m) , 1.50 (9H, s) , 1.19 (6H, t, 7.0Hz) . 1- ( { [ (ter-butoxi) carbonil] ( { [ (1, 3-dietoxipropan-2-il) oxi] carbonil }oxiamino} sulfonil) -2 -metansulfonilbenceno (102) es preparado a partir del 2-{ [({ [(ter-butoxi) carbonil] amino}oxi) carbonil] oxi } -1 , 3-dietoxipropan y cloruro de 2 -metilsulfonilbenceno de acuerdo al Esquema de Reacción 11. (2.3g, 47%), XH NMR (500 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.39 (2H, ddd, 12.2, 7.5, 1.5Hz), 7.84 (2H, m) , 5.06 (1H, quin, 5.1Hz), 3.68 (4H, t, 4.9Hz) , 3.48 - 3.61 (4H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.27 (3H, t, 7.2Hz), 1.19 (3H, t, 6.9Hz) .
EJEMPLO 8: Producción de HNO Vía la Cuantificación de N20 El óxido nitroso es producido vía la dimerización y deshidratación del HNO, y es el marcador más común para la producción de HNO (Fukuto, J.M. et al, Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 790-801) . El HNO, no obstante, puede ser también parcialmente apagado por el oxígeno para producir un producto que no produce el N20 (ver Mincione, F. et ah, J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284; and Scozzafava, A. et al, J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687) . Utilizando la sal de Angelí (AS) como un punto de referencia, las cantidades relativas del N20 liberado de los compuestos son examinadas vía el análisis del espacio superior por cromatografía de gases (GC, por sus siglas en inglés) .
Es evaluada la habilidad de los compuestos para donar HNO . Los resultados son proporcionados en la Tabla 3. Los resultados de N20 son reportados con relación a la sal de Angelí. Todas las descomposiciones son llevadas a cabo a 37 °C bajo atmósfera de argón.
Tabla 3 Compuesto incubado en agua DI 7 Compuesto incubado en amortiguador de PBS, pH 7.4. 8 Compuesto incubado en amortiguador de carbonato de pH 10.3. 9 Compuesto incubado en amortiguador PBS, pH 7.4 y 2 a 4 mg de esterasa agregada. 10 Tiempo requerido para completar la descomposición del compuesto incubado en amortiguador de PBS, pH 7.4 como es determinado por HPLC; cuando se mide, es reportado una vida media aproximada en paréntesis.
EJEMPLO 8A: Producción de HNO Vía la Cuantif icación de N20 Los compuestos son probados en el ensayo descrito en el Ejemplo 7, con la siguiente modificación. Los compuestos son evaluados con y también sin la adición de la esterasa hepática de cerdo (PLE por sus siglas en Inglés) a 37 °C por 90 minutos en amortiguador de PBS a pH 7.4. Ciertos compuestos descritos en la presente son probados y muestran niveles detectables de HNO. Ciertos compuestos descritos en la presente muestran producción aumentada de HNO en presencia de PLE. La estabilidad del compuesto es también determinada por la evaluación de la vida media de los compuestos en PBS a 37 °C a pH 7.4 con y sin la adición de PLE de acuerdo a los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo en la publicación del PCT No.
EJEMPLO 9: Modelo In Vitro para Determinar la Habilidad de los Compuestos o las Composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el Desarrollo de un Trastorno o Condición Trastornos o Condiciones Cardiovasculares Los modelos In Vitro del trastorno cardiovascular pueden ser también utilizados para determinar la habilidad de cualquiera de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de un trastorno o condición cardiovascular en un individuo. Un modelo In Vitro Los modelos In Vitro podrían ser utilizados para evaluar las propiedades de vasorrelaj ación de los compuestos y las composiciones farmacéuticas. La tensión isométrica en el segmento del anillo aórtico torácico de rata, aislado, puede ser medida como se describe previamente por Crawford, J.H. et al, Blood 2006, 107, 566-575. Después del sacrificio, los segmentos de anillo aórticos son extirpados y limpiados de grasa y el tejido adherido. Los vasos son luego cortados en segmentos de anillo individuales de (2-3 mm de anchura) y suspendidos de un transductor de desplazamiento de fuerza en un baño de te idos. Los segmentos de anillos son bañados a 37 °C en una solución de Krebs-Henseleit (K-H) amortiguada con bicarbonato, de la siguiente composición (mM) : NaCl 118; KC1 4.6; NaHC03 27.2; KH2P04 1.2; MgS04 1.2; CaCl2 1.75; Na2EDTA 0.03; y glucosa 11.1 y administrados por venoclisis continuamente con 21% 02/5% C02/74% N2. Una carga pasiva de 2 g es aplicada a todos los segmentos de anillo y mantenida a este nivel a todo lo largo de los experimentos . Al comienzo de cada experimento, los segmentos de anillo tratados con indometacina son despolarizados con KC1 (70 mM) para determinar la capacidad contráctil máxima de vaso. Los anillos son luego lavados extensamente y se dejan equilibrar. Para experimentos subsiguientes, los vasos son submáximamente contraídos (50% de respuesta de KCl) con fenilefrina (PE, 3 x 10"8 - 10"7 M) , y L-NMMA, 0.1 mM, es también agregada para inhibir la producción de eNOS y de NO endógeno. Después de que el desarrollo de la tensión alcanza una meseta, los compuestos o las composiciones farmacéuticas son agregados acumulativamente al baño del recipiente y los efectos sobre la tensión son monitorizados .
Pueden ser utilizados modelos In Vitro para determinar los efectos de los compuestos y las composiciones farmacéuticas en los cambios en la fuerza desarrollada y el calcio intracelular en los músculos cardiacos. La fuerza desarrollada y el calcio intracelular pueden ser medidos en trabéculas de rata de normales o enfermas (por ejemplo ratas con insuficiencia cardiaca congestiva o hipertrofia) como se describe previamente (Gao W.D. et al, Circ. Res. 1995, 76: 1036-1048) . Las ratas (Sprague-Dawley, 250-300 g) son utilizadas en estos experimentos. Las ratas son anestesiadas con pentobarbital (100 mg/kg) vía una inyección intra-abdominal, el corazón expuesto mediante esternotomía media, rápidamente extirpado y colocado en una caja de disección. La aorta es canulada y el corazón perfundido retrógrado (-15 mM/min) con solución de disección de Krebs-Henseleit (H-K) , equilibrado con 95% de 02 y 5% de C02. La solución K-H de disección está compuesta de (m ) : NaCl 120, NaHC03 20, KCl 5, MgCl2 1.2, glucosa 10, CaCl2 0.5, y monooxima de 2,3-butanodiona (BDM) 20, pH 7.35-7.45 a temperatura ambiente (21-22°C) . Las trabéculas del ventrículo derecho del corazón son disectadas y montadas entre un transductor de fuerza y un brazo motor, y perfundidas con solución de K-H normal (KCl, 5 mM) a una velocidad de -10 mi minuto y estimuladas a 0.5 Hz . Las dimensiones de los músculos son medidas con una cuadrícula de calibración en el ocular del microscopio óptico (x40, resolución -10 pm) .
La fuerza es medida utilizando un sistema transductor de fuerza y es expresada en milinewtons por milímetro cuadrado de área transversal. La longitud del sarcómero es medida mediante difracción con láser. La longitud del sarcómero en reposo es ajustada a 2.20-2.30 pm a todo lo largo de los experimentos.
El calcio intracelular es medido utilizando la forma de ácido libre de fura-2 como se describe en los estudios previos (Gao et al., 1994; Backx et al., 1995; Gao et al., 1998) . La sal de potasio de fura-2 es microinyectada ionto oráticamente dentro de una celda y se deja dispersar a todo lo largo del músculo completo (vía las uniones de espacio vacío) . La punta del electrodo (-0.2 µp? de diámetro) es llenada con la sal de fura-2 (1 mM) y el resto del electrodo es llenado con cloruro de potasio 150 mM. Después de un empalamiento exitoso dentro de una célula superficial en el músculo no estimulado, se hace pasar una corriente de hiperpolarización de 5-10 nA continuamente por -15 minutos. La epifluorescencia de fura-2 es medida mediante la excitación a 380 y 340 nm. La luz fluorescente es recolectada a 510 nm por un tubo fotomultiplicador . La salida del fotomultiplicador es recolectada y digitalizada. Se utiliza Rianodina (1.0 µ ) para hacer posible la activación en estado de reposo. Después de 15 minutos de exposición a la rianodina, diferentes niveles de tetanización son inducidos brevemente (-4-8 segundos) mediante la estimulación de los músculos a 10 Hz con calcio extracelular variado (0.5-20 mM) . Todos los experimentos son realizados a temperatura ambiente (20-22° C) .
Enfermedades y condiciones que implican isquemia/reperfusión Los modelos In Vitro pueden ser también utilizados para determinar la habilidad de cualquiera de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de un trastorno o condición que implica daño por isquemia/reperfusión en un individuo.
Cáncer Las actividades antitumorales de los compuestos descritos en la presente pueden ser evaluados utilizando los ensayos de proliferación In Vitro de las células tumorales utilizando métodos bien conocidos, tales como se describen en Norris A. J. et al. Intl. J. Cáncer 2008, 122: 1905-1910.
Las células de una línea celular apropiada, por ejemplo la línea de células de cáncer de mama humano MCF-7, son sembradas en placas de microtitulación de cultivos de tejidos de 96 pozos a aproximadamente células por pozo para una incubación de toda la noche. Se agregan diluciones seriales al 10 por ciento de los compuestos de prueba y las células son incubadas por 72 horas. La viabilidad celular es determinada utilizando el Ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente CellTiter-Glo1^ (Promega; Madison, I) . La IC50 es medida como la concentración del fármaco, requerida para inhibir el crecimiento celular por 50%.
EJEMPLO 10: Modelos in vivo y/o ex vivo para determinar la viabilidad de los compuestos y las composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de un trastorno o condición.
Trastornos o Condiciones Cardiovasculares Los modelos in vivo del trastorno cardiovascular pueden ser también utilizados para determinar la habilidad de cualquiera de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de un trastorno o condición cardiovascular en un individuo. Un modelo animal ejemplar de trastorno cardiaco es descrito más adelante.
Los efectos cardiovasculares in vivo obtenidos con un compuesto o una composición farmacéutica pueden ser evaluados en un perro control (normal) . El estudio es conducido en perros mongrel adultos de (25 kg) (machos) crónicamente instrumentados para el análisis hemodinámico consiente y toma de muestra sanguínea, como se describió previamente (Katori, T. et al, Circ. Res. 2005, 96, 234-243.). Los transductores macromanométricos en el ventrículo izquierdo proporcionan la presión, mientras que los catéteres atrial derecho y aórtico descendente proporcionan las presiones del fluido y los conductos de toma de muestra. Los sonomierómetros endocardiales (anteroposterior, septal- lateral) miden las dimensiones del eje corto, un oclusor neumático alrededor de la vena cava inferior facilitó las manipulaciones pre-carga para el análisis de relación a la presión. Guías de electroestimulación epicardial son colocadas sobre el atrio derecho, y otro par más es colocado sobre la pared libre del ventrículo derecho conectada a un marcapasos permanente para inducir la insuficiencia cardiaca de paso rápido. Después de 10 días de recuperación, los animales son evaluados en el ritmo de seno basal y con el paso atrial (120-160 bpm) . Las mediciones incluyen registros hemodinámicos consientes para la mecánica cardiaca.
Los compuestos descritos en la presente son administrados a un perro control saludable a la dosis de 1-5 g/kg/min y se obtienen datos cardiovasculares resultantes.
La demostración de que un compuesto descrito en la presente mejora la hemodinámica cardiaca en los corazones con insuficiencia congestiva: después de la terminación de los protocolos bajo las condiciones básales, la insuficiencia cardiaca congestiva es inducida mediante electroestimulación taquicardiaca (210 bpm x 3 semana, 240 bpm x 1 semana) , como se describió previamente (Katori, T. et al, Circ. Res. 2005, 96: 234-243.). En resumen, la presión diastólica final y dP/dtmax son medidas semanalmente para monitorizar la progresión de la insuficiencia. Cuando los animales demuestran una elevación en EDP mayor de 2x, y dP/dtmax >50% del valor basal, estos son considerados listos para los estudios de insuficiencia cardiaca congestiva.
Los valores para los compuestos de prueba y las composiciones farmacéuticas son obtenidos después de 15 minutos de venoclisis intravenosa continua (2.5 o 1.25) en preparaciones control y de insuficiencia cardiaca, respectivamente, ambas en ausencia y en presencia de restauración volumétrica. Para comparación, se obtienen las mismas mediciones hemodinámicas con AS en preparaciones de insuficiencia cardiaca.
Trastornos y Condiciones que Implican Isquemia/Reperfusión Los modelos ex vivo de la isquemia/reperfusión pueden también ser utilizados para determinar la habilidad de cualquiera de los compuestos descritos en la presente para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de un trastorno o condición que implica daño por isquemia/reperfusión en un individuo. Un modelo ex vivo ejemplar del daño por isquemia/reperfusión se describe más adelante .
Ratas macho Wistar son alojadas en jaulas idénticas y se les permite acceso al agua de la llave y una dieta de roedores estándar ad libitum. Cada animal es anestesiado con 1 g/kg uretano i.p. 10 minutos después del tratamiento con heparina (2,500 U, i.m.). El pecho es abierto, y el corazón es rápidamente extirpado colocado en solución amortiguadora enfriada con hielo, y pesado. Los corazones de rata aislados son acoplados a un aparato de perfusión y retrógradamente perfundidos con solución amortiguadora oxigenada a 37° C. Los corazones son instrumentados como se describió previamente en Rastaldo et al, Am. J. Physiol. 2001, 280, H2823- H2832, y Paolocci et al, Am. J. Physiol. 2000, 279, H1982-H1988. El flujo es mantenido constante (aproximadamente 9 mL/min/g de peso) para alcanzar una presión de perfusión coronaria típica de 85-90 mmHg. Una proporción constante de 10% de la velocidad de flujo es aplicada por medio de una de las dos bombas de perfusión (Terumo, Tokio, Japón) utilizando una jeringa de 50 mL conectada a la cánula aórtica. Las aplicaciones de fármacos son realizadas al cambiar de la jeringa que contiene amortiguador sola a la jeringa de la otra bomba que contiene el fármaco (compuesto o composición farmacéutica descrita en la presente) disuelto en un vehículo a una concentración de lOx hasta la concentración final deseada en el corazón. Un pequeño orificio en la pared ventricular izquierda permite el drenado del flujo tebesiano y un globo de cloruro de polivinilo es colocado dentro del ventrículo izquierdo y conectado a un elecromanómetro para el registro de la presión ventricular izquierda (LVP, por sus siglas en inglés) . Los corazones son eléctricamente estimulados a 280-300 bpm y mantenidos en una cámara controlada en temperatura (37° C) . La presión de perfusión coronaria (CPP, por sus siglas en inglés) y el flujo coronario son monitorizados con un segundo electromanómetro y una sonda de flujo electromagnético, respectivamente, ambos colocados a lo largo de la línea de perfusión. La presión ventricular izquierda, el flujo coronario y la presión de perfusión coronaria son registradas utilizando un registrador TEAC R-71, digitalizado a 1000 Hz y analizado fuera de línea con el software DataQ- Instruments/CODAS , el cual permite la cuantificación de la velocidad máxima de incremento de la LVP durante la sístole (dP/dtmax) .
Los corazones son perfundidos con solución de Krebs-Henseleit gasificada con 95% de 02 y 5% de C02 de la siguiente composición: bicarbonato de sodio 17.7 mM, cloruro de sodio 127 mM, cloruro de potasio 5.1 mM, cloruro de calcio 1.5 mM, cloruro de magnesio 1.26 mM, D-glucosa 11 mM, suplementado con 5 g/mL de lidocaína.
El compuesto de prueba o las composiciones farmacéuticas son diluidos en amortiguador inmediatamente antes del uso. Los corazones se dejan estabilizar por 30 minutos, y se registran los parámetros de línea base. Típicamente, el flujo coronario es ajustado dentro de los primeros 10 minutos y mantenido constante a partir de éstos. Después de 30 minutos de estabilización, los corazones son aleatoriamente asignados a uno de los grupos de tratamiento, y sometidos a 30 minutos de isquemia sin flujo, global, seguida por 30 minutos de reperfusión (I/R) - La electroestimulación de los corazones es detenida al comienzo del periodo isquémico y reiniciada después del tercer minuto de la reperfusión.
Los corazones en un grupo control son perfundidos con un amortiguador por 29 minutos adicionales después de la estabilización. Los corazones tratados son expuestos a un compuesto de prueba o a una composición farmacéutica (por ejemplo, concentración final de 1 µ? por aproximadamente 20 minutos, seguido por un periodo de lavado con amortiguador de 10 minutos) .
En todos los corazones, la electroestimulación es suspendida al inicio de la isquemia y reiniciada 3 minutos después de la reperfusión. Ya que las preparaciones de los corazones aislados pueden deteriorarse con el tiempo (típicamente después de 2 a 2.5 horas de perfusión), la duración del re-flujo es limitada a 30 minutos con el fin de minimizar los efectos producidos por la perfusión cristaloides sobre el rendimiento del corazón, y consistentemente con otros reportes.
Evaluación de la función ventricular : Para obtener la LVP desarrollada máxima, el volumen del globo intraventricular es ajustado a una LVP diastólica final de 10 mmHg durante el periodo de estabilización, como es reportado por Paolocci, supra, y Haré et ah, J. Clin. Invest. 1998, 101, 1424-31. Los cambios en la LVP desarrollada, dP/dtmax y el valor diastólico final inducido por el protocolo I/R, son continuamente monitorizados . La diferencia entre la LVP diastólica final (EDLVP, por sus siglas en inglés) antes del final del periodo isquémico y durante las condiciones preisquémicas , se utiliza como un índice del grado de desarrollo de contractura. La recuperación máxima de la LVP desarrollada y dP/dtmax durante la reperfusión es comparada con los valores preisquémicos respectivos.
Evaluación del daño miocardiaco : la liberación de la enzima es una medida del daño miocardiaco severo que tiene todavía que progresar a daño celular irreversible. Las muestras del efluente coronario (2 mL) son extraídas con un catéter insertado dentro del ventrículo derecho vía la arteria pulmonar. Las muestras son tomadas inmediatamente antes de la isquemia y a los 3, 6, 10, 20 y 30 minutos de reperfusión. La liberación de LDH es medida como se describió previamente por Bergmeyer et al., Verlag Chemie 1974. Los datos son expresados como valores acumulativos para el periodo de reflujo completo.
Para corroborar los datos relacionados al daño miocardiaco, determinado por la liberación de LDH, las áreas de infarto son también evaluadas de una manera en ciego. Al final del curso (30 minutos de reperfusión), cada corazón es rápidamente retirado del aparato de perfusión, y el LV disectado en rebanadas circunferenciales de 2 a 3 mm . Después de 15 minutos de incubación a 37° C, en solución al 0.1% de nitroazul de tetrazolio en amortiguador de fosfato como se describe en Ma et al, Proc . Nati. Acad. Sci. 1999, 96, 14617-14622, el tejido necrótico no teñido es separado del tejido viable teñido. Las áreas de tejido viable y necrótico son cuidadosamente separadas por un observador independiente quien no está enterado del origen de los corazones. El peso de los tejidos necrótico y no necrótico es luego determinado y la masa necrótica expresada como un porcentaje de la masa ventricular izquierda total.
Los datos pueden ser sometidos a métodos estadísticos tales como análisis de varianza (ANOVA por sus siglas en Inglés), seguido por la corrección de Bonferroni para las pruebas t post hoc .
Cáncer Las actividades anticancerosas de los compuestos descritos en la presente pueden ser evaluadas utilizando los modelos de xenoinjerto de ratón in vivo utilizando los métodos descritos en Norris A. J. et al, Intl. J. Cáncer 2008, 122, 1905- 1910 y Stoyanovsky, D.A. et al, J. Med. Chem. 2004, 47, 210-217).
Los ratones son inoculados con células tumorales apropiadas mediante inyección subcutánea dentro del flanco inferior. La terapia puede ser inicial después de 1-3 semanas cuando los tumores han alcanzado un volumen promedio de aproximadamente 50-60 mm3. Los diámetros tumorales son medidos con calibradores digitales, y el volumen tumoral es calculado. La eficacia antitumoral de los compuestos de prueba es evaluada por comparación del tamaño del tumor en el grupo de prueba con aquel en el grupo control.
EJEMPLO 11: Estudios de Animales In vivo (Tratamiento Agudo, Infusión Intravenosa) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para disminuir la presión arterial pulmonar en ratas con PH inducida con monocrotalina .
Las ratas (250-250 g) son anestesiadas vía una inyección intramuscular (i.m.) de cetamina/xilazina (80/10 mg/kg) . Una dosis media (40 mg/kg cetamina/5 mg/kg de xilazina) es administrada como anestesia suplementaria, como sea necesario. Los animales son colocados en un lecho de calentamiento ajustado para mantener la temperatura corporal aproximadamente a 37°C. La temperatura corporal es monitorizada a todo lo largo del experimento. Una vez que se pierde la conciencia, un transductor de presión es insertado dentro de la arteria femoral para medir la presión sanguínea arterial . Un catéter relleno con fluido es insertado a través de la vena yugular derecha dentro de la arteria pulmonar para medir la presión arterial pulmonar vía un transductor de presión. Una cánula es colocada dentro de la vena yugular izquierda para la dosificación.
La monocrotalina es administrada vía una inyección subcutánea simple (60 mg/kg) aproximadamente 3 semanas antes del procedimiento terminal. Una presión de la arteria pulmonar basal >30 mmHg es requerida para iniciar el estudio de los compuestos descritos en la presente. Un donador de nitroxilo o una composición farmacéutica como se describe en la presente, es administrado intravenosamente de una manera con elevación de dosis a intervalos de 20 minutos desde las dosis de 10 hasta 300 ug/kg/minuto . Son medidos los índices hemodinámicos , incluyendo MAP (presión arterial media) , SAP (presión arterial sistólica) , DAP (presión arterial diastólica) , HP (ritmo cardiaco) , MPAP (presión arterial pulmonar media) , SPAP (presión arterial sistólica) , DPAP (presión arterial pulmonar diastólica) . Los resultados de los compuestos de prueba son ilustrados en la FIG. 1, FIG. 2 y FIG. 3.
Para el procedimiento terminal, después de la instrumentación quirúrgica y un periodo de equilibrio predosis aproximado de 10 minutos, el compuesto de prueba o la soluciones de la composición farmacéutica son infundidas vía el catéter de la vena yugular. Al final del experimento, las ratas son sacrificadas bajo anestesia con una sobredosis de pentobarbital .
EJEMPLO 12: Estudios con Animales In vivo (Tratamiento Agudo, Infusión Intravenosa o Administración inhalada) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para disminuir la presión arterial pulmonar en perros con PH inducida por hipoxia.
Perros saludables (10-15 kg) son anestesiados con pentobarbital (20-40 mg/kg intravenosamente) y la anestesia es mantenida mediante venoclisis continua de pentobarbital a una velocidad de 5-10 mg/kg/h. Los perros son intubados vía una traqueotomía , y artificialmente respirados (mientras que se monitoriza el oxígeno inspirado y el C02 expirado) . La vena y la arteria femorales izquierda son canuladas para la administración de la dosis y para registrar la presión sanguínea arterial. La vena yugular derecha es canulada con un catéter de presión arterial pulmonar (catéter de Swan Ganz) , para medir la presión arterial pulmonar (PAP) y la presión de la cuña pulmonar (PWP) . Este catéter es también utilizado para la medición de la producción cardiaca vía las técnicas de termodilucion después de la inyección rápida de 5 mL de solución salina fría. Los electrocardiogramas son monitorizados a todo lo largo del experimento.
Durante las mediciones basal y control, el oxígeno inspirado es mantenido a 40%. La hipoxia es inducida por la adición de nitrógeno al gas respiratorio a una velocidad suficiente para reducir el oxígeno expirado a 10% (FiO2=10%) . Cada condición hipóxica es mantenida por 15-30 minutos y luego es devuelta la condición control normóxica (FiO2=40%) . Cada dosis del compuesto de prueba o de la composición farmacéutica es intravenosamente administrada durante la condición hipóxica de 30 minutos; ningún fármaco es infundido durante la normoxia subsecuente hasta que se administra la siguiente dosis. Los compuestos de prueba o las composiciones farmacéuticas son administradas intravenosamente en el intervalo de 1 a 100 pg/kg/minutos y son registrados diversos índices hemodinámicos . Alternativamente, en este experimento los compuestos de prueba o las composiciones farmacéuticas son administrados utilizando un nebulizador de inhalación a niveles de dosis de 0.1-1 g/kg en un periodo de tiempo de 5-10 minutos durante cada periodo de hipoxia.
EJEMPLO 13: .Estudios con Animales In vivo (Tratamiento crónico, Infusión Intravenosa Continua) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para retardar la progresión del trastorno en ratas con PH inducida con monocrotalina .
Las ratas (200-250 g) son quirúrgicamente implantadas con un transmisor de telemetría equipado con un transductor de presión. El montaje de transmisor es asegurado internamente; el catéter relleno con fluido es colocado dentro de la vena yugular con la punta del transductor de presión colocada en el ventrículo derecho para la recolección de los datos de presión ventricular derecha (RVP) . Además, todos los animales, con la excepción del grupo control negativo, son implantados con cánulas de vena femoral para los propósitos de la dosificación.
Se administra monocrotalina (MCT) a los animales control con vehículo mediante inyección subcutánea. Una semana después de la inyección MCT, los animales control con vehículo son administrados con solución salina o una dosis baja o alta de un compuesto de prueba o la composición farmacéutica mediante infusión intravenosa continua por dos semanas. El artículo control de prueba y de vehículo es administrado por una bomba externa. Son realizadas observaciones clínicas semanales sobre los animales.
Para las evaluaciones cardiovasculares, los datos de RVP son recolectados con los animales a los que se les permite libre movimiento en la jaula de alojamiento. Los animales son monitorizados por al menos 24 horas antes de la administración de MCT. La RVP es también monitorizada las 24 horas después del final de la infusión de dos semanas, y ocurre por al menos 24 horas. Todos los animales son sacrificados al final del estudio. Los pesos de los pulmones y la arteria pulmonar, el corazón y cada cámara individual son evaluados. Los pesos del corazón LV, RV, y la proporción al peso corporal son reportados . Las arterias pulmonares pequeñas de cada animal son evaluadas para el espesor medio, la neoíntima, y la hipertrofia del músculo liso.
EJEMPLO 14: Estudios con Animales In vivo (Tratamiento Crónico, Administración Oral) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para retardar la progresión de la enfermedad en ratas con PH inducida por monocrotalina .
La metodología general para este experimento es similar a aquella del ejemplo 12 anterior.
Una diferencia es que la vía de administración es oral, con un régimen de dosificación de una vez a cuatro veces al día a niveles de dosis de 0.1-1 g/kg.
EJEMPLO 15: Estudio con Animales In vivo (Tratamiento Crónico, Infusión Intravenosa Continua) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para revertir la progresión de la enfermedad en ratas con PH inducida con monocrotalina.
En este estudio, las ratas (200-250 g) son quirúrgicamente implantadas con un transmisor de telemetría equipado con transductor de presión. El montaje de transmisor es asegurado internamente; el catéter relleno con fluido es colocado dentro de la vena yugular con la punta del transductor de presión colocado en el ventrículo derecho para la recolección de los datos de la presión ventricular derecha (RVP) . Además, todos los animales, con la excepción del grupo control negativo, son implantados con cánulas en la vena femoral para fines de dosificación.
El vehículo y el artículo control, la monocrotalina (MCT) , son administrados mediante inyección subcutánea. Tres semanas después de la inyección de MCT, los animales son administrados con solución salina o una dosis baja o alta de un compuesto de prueba o la composición farmacéutica mediante infusión intravenosa continua por tres semanas. El compuesto de prueba o la composición farmacéutica y el artículo control con vehículo son administrados por una bomba externa. Observaciones clínicas semanales son realizadas sobre los animales .
Para las evaluaciones cardiovasculares, los datos de RVP son recolectados con animales a los que se les permite libre movimiento en la jaula de alojamiento. Los animales son monitorizados por al menos 24 horas antes de la administración de MCT. La RVP es también monitorizada por al menos 24 horas después del final de la infusión de dos semanas. Todos los animales son sacrificados al final del estudio. Los pesos de los pulmones y la arteria pulmonar, el corazón y cada cámara individual son evaluados. Los pesos del corazón, LV, RV, y la proporción al peso corporal, son reportados. Las arterias pulmonares pequeñas de cada animal son evaluadas para el espesor medio, la neoíntima, y la hipertrofia del músculo liso.
EJEMPLO 16 : Estudio con Animales In vivo (Tratamiento Crónico, Administración Oral) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para revertir la progresión de la enfermedad en ratas con PH inducida con monocrotalina .
La metodología general es similar a aquella del Ejemplo 14, con la excepción de que la vía de administración es oral, con un régimen de dosificación de una a cuatro veces al día a niveles de dosis de 0.1-1 g/kg.
EJEMPLO 17 : Estudio con Animales In vivo (Tratamiento Crónico, Administración Inhalada) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para retardar la progresión de la enfermedad en ratas con PH inducida con monocrotalina.
La metodología general es similar a aquella del ejemplo 12 anterior, con la excepción de que la vía de administración es vía la inhalación, con un régimen de dosificación de una a cuatro veces al día a niveles de dosis de 0.1-1 g/kg.
EJEMPLO 18: Estudio con Animales In vivo (Tratamiento Crónico, Administración Inhalada) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para revertir la progresión de la enfermedad en ratas con PH inducida con monocrotaliña .
La metodología general es similar a aquella del ejemplo 12, con la excepción de que la vía de administración es la inhalación, con un régimen de dosificación de una a cuatro veces al día a niveles de dosis de 0.1-1 g/kg.
EJEMPLO 19: Estudio con Animales In vivo (Tratamiento Agudo, Infusión Intravenosa y Administración Inhalada) Este ejemplo demuestra la eficacia de los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para disminuir la presión arterial pulmonar en perros con PH inducida con tromboxano.
La PH es inducida mediante infusión continua de un análogo del agonista del receptor de tromboxano A2 (por ejemplo U46619, Tocris Bioscience) . La velocidad de infusión del análogo del agonista del receptor de tromboxano A2 (0.1-1 mg/kg/minutos) es ajustada para mantener una presión arterial pulmonar sistólica (PAP, por sus siglas en inglés) a 40 mmHg en perros anestesiados y mecánicamente ventilados. La vena femoral izquierda y la arteria son canuladas para la administración de la dosis y para registrar la presión sanguínea arterial . La vena yugular derecha es canulada con un catéter de presión arterial (catéter de Swan Ganz) , para medir la presión arterial pulmonar (PAP) y la presión de la cuña pulmonar (PWP, por sus siglas en inglés) . Este catéter es también utilizado para la medición de la producción cardiaca vía las técnicas de termodilución después de la inyección rápida de 5 mi de solución salina fría. Los electrocardiogramas son monitorizados a todo lo largo del experimento.
Una vez que se alcanza un estado de reposo estable en la hemodinámica, diversas dosis de los compuestos de prueba o de las composiciones farmacéuticas son administradas intravenosamente a velocidades de dosis en el intervalo de 1 a 100 yg/kg/minutos y son registrados diversos índices hemodinámicos . Alternativamente, en este experimento los compuestos de prueba o las composiciones farmacéuticas son administrados utilizando un nebulizador de inhalación a niveles de dosis de 0.1-1 g/kg en un periodo de tiempo de 5-10 minutos.
EJEMPLO 20: Estudio con Humanos In vivo (Tratamiento Agudo, Infusión Intravenosa y Administración Inhalada) Este ejemplo demuestra la eficacia de los donadores de HNO para disminuir la presión arterial pulmonar en sujetos humanos con diversas causas de hipertensión pulmonar.
Los pacientes (de cualquier género) con diversas causas de hipertensión pulmonar son seleccionados para este estudio. Las características hemodinámicas básales de los pacientes son evaluadas por los diversos índices hemodinámicos recolectados utilizando la cateterización cardiaca derecha (por ejemplo, presión atrial derecha, presión media de la arteria pulmonar, índice cardiaco) , y perfil de gases sanguíneos. El ritmo cardiaco es monitorizado utilizando electrocardiografía continua, y la presión arterial es monitorizada utilizando una manga de presión. Los pacientes son probados para la reversibilidad de la hipertensión pulmonar utilizando óxido nítrico (NO) mediante inhalación. Los índices hemodinámicos son luego re-evaluados . Una vez que todos los índices han regresado al valor inicial después del cese de la administración del NO, y es establecido un valor inicial, las diversas dosis de los donadores de HNO son administradas intravenosamente a velocidades de dosis en el intervalo de 1 a 100 µ9/]^/p\??^? (ya sea dosis continua o de una manera con elevación de dosis) y los diversos índices hemodinámicos son registrados. Alternativamente, en este experimento los donadores de HNO son administrados utilizando un nebulizador de inhalación a niveles de dosis de 0.1-1 g/kg en un periodo de tiempo de 5-10 minutos. Los índices hemodinámicos son evaluados en diversos puntos de tiempo durante el periodo de infusión. Unos pocos pacientes reciben placebo en vez del donador de HNO de una manera aleatorizada en doble ciego. A partir de los datos recolectados durante los diversos periodos de la prueba, son calculadas las resistencias vasculares pulmonar y sistémica.
EJEMPLO 21: Pruebas Clínicas en Humanos para Determinar la Habilidad de los Compuestos o las Composiciones Farmacéuticas para Tratar, Prevenir y/o Retardar el Inicio y/o el Desarrollo de un Trastorno o Condición Cualquiera de los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden también ser probados en humanos para determinar la habilidad de los compuestos o las composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir y/o retardar el inicio y/o el desarrollo de un trastorno o condición. Pueden ser utilizados métodos estándares para estar pruebas clínicas. En un método ejemplar, los individuos con el trastorno o condición descrito en la presente, tal como la insuficiencia cardiaca congestiva, son enrolados en un estudio de fase I de tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de una terapia utilizando los compuestos descritos en la presente en los protocolos estándares. Luego, es realizada una prueba controlada aleatorizada, en doble ciego de fase II para determinar la eficacia de los compuestos utilizando protocolos estándares .
Será aparente para aquellos expertos en la técnica que las modalidades específicas de la invención pueden ser dirigidas a una, algunas o a todas las modalidades anteriormente indicadas, indicadas más adelante, en cualquier combinación.
Mientras que la invención ha sido descrita en cierto detalle a manera de ilustración y ejemplo para fines de claridad de entendimiento, debe ser entendido por aquellos expertos en la técnica que pueden ser realizados diversos cambios y los equivalentes pueden ser sustituidos sin apartarse del espíritu y alcance verdaderos de la invención. Por lo tanto, la descripción y los ejemplos no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención.
Todas las referencias, publicaciones, patentes y solicitudes de patentes descritas en la presente son incorporadas por referencia aquí en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I) (1) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: L es un enlace, -S02- o -0-; Y es alquilo, arilo, heteroarilo o bencilo, en donde el alquilo, arilo, heteroarilo y bencilo están sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de W; W es halo, -CN, -N02, -COR3, -C00R3, -CONR3R4, -CH(C(0)R3)2, -S02R3 o -COX, en donde X es halo, y R3 y R4 son independientemente alquilo o arilo, o R3 y R4 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi, benciloxi, -NR5R6 , -N(OR5)R6 , -NR5C(0)R6 o -O-heterocicloalquilo, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi, benciloxi, -N(OR5)R6 -NR5C(0)R6 y -O-heterocicloalquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes ; y R5 y R6 son independientemente alquilo o arilo, donde el alquilo y el arilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes. con la condición de que cuando L sea -S02-, R es fenilo o alquilo, e Y es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de W, entonces W no es 4 -cloro o 4 -nitro; y con la condición de que cuando L es -S02-, R2 es alquilo, e Y es fenilo sustituido con dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de W, entonces dos de los sustituyentes no son 3-nitro y 5-nitro.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es -S02- .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es arilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de W.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es arilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de W.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de W.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es heteroarilo y el heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de W.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es bencilo y el bencilo es sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de W.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es halo, -S02 3 o -N02.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es cloro, bromo, fluoro o -N02.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente alquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, fenilo o benciloxi, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, fenilo y benciloxi están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, nitro, alquilosulfonilo y trihalometilo .
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es alquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, fenilo o benciloxi, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más halos, y el heterocicloalquilo es no sustituido o sustituido con alquilo; y R2 es alquilo o arilo.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 y R6 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes .
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 y R6 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y el alquilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, heteroarilo y -C(0)ORi:L .
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y es alquilo, en donde el alquilo es sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de W.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y es alquilo, en donde el alquilo es sustituido con uno o más halos.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente alquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, fenilo, bencilo o benciloxi, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, fenilo, bencilo y benciloxi están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, nitro, alquilosulfonilo, trihalometilo, fenilo, -CÍOJOR11, -C(0)R13, -0C(0)R13, -NR1:LR12, -NR^C (0) OR13 y -OR11 .
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: R1 es alquilo o alcoxi; y R2 es alquilo o fenilo, en donde el fenilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, nitro, alquilosulfonilo y trihalometilo.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es seleccionado de: N- (4 -bromobencensulfonil ) -N-acetiloxi-acetamida, N- (2 -bromobencensulfonil) -N-acetiloxi-acetamida, N- (2-clorobencensulfonil) -N-acetiloxi-acetamida, N- (2 -bromo-4 , 6-difluoro-bencensulfonil) -N-acetiloxi-acetamida, N- (2 , 6-dibromobencensulfonil) -N-acetiloxi-acetamida, N- (2 , 6-diclorobencensulfonil) -N-acetiloxi-acetamida, N- (2 , 6-difluorobencensulfonil) -N-acetiloxi-acetamida, N- (2-nitrobencensulfonil) -N-acetiloxi-acetamida, N- (2 , 6-diclorobencensulfonil) -N-acetiloxi-benzamida, N- (2 , 6-diclorobencensulfonil) -N-acetiloxi-bencil-carbamato, N- (2 , 6-diclorobencensulfonil) -N-acetiloxi-dicloroacetamida, N- (2 , 5 -diclorobencensulfonil) -N-acetiloxi-trimet ilacetamida, N- (2-nitrobencensulfonil) -N-acetiloxi -trimeti lacetamida , N- (2 , 6-diclorobencensulfonil) -N-acetiloxi-trimetilacetamida, N- (2-bromobencensulfonil) -N-acetiloxi - ter-butil -carbamato, N- (2 , 6-diclorobencensulfonil) -N-acet iloxi-ter-but i1- carbamato , N- (2 , 6-dibromobencensulfonil) -N-acetiloxi-ter-buti1 - carbamato , N- (2 , 6-diclorobencensulfonil) -?-4-nitrobenzoiloxi) -ter-butil -carbamate, (acetiloxi) [ (2-bromofenil) sulfonil] carbamato de ter-butilo, (acetiloxi) { [2- (metilsulfonil ) fenil] sulfonil} carbamato de ter-butilo, { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} (propanoiloxi) carbamato de ter-butilo, [ (2-metilpropanoil) oxi] { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil } carbamato de ter-butilo, [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] { [2- (metilsulfonil ) fenil] sulfonil } -carbamato de ter-butilo, { [2- (metilsulfonil) fenil] sulfonil} [ (fenilcarbonil) oxi] carbamato de ter-butilo, (acetiloxi) { [2- (metilsulfonil ) fenil] sulfonil}-carbamato de etilo, (acetiloxi) [ (2 -bromofenil ) sulfonil] carbamato de etilo, (acetiloxi) { [2- (met i1sulfonil ) fenil] sulfonil } carbamato de bencilo, { [2 -metilsulfonil ) fenil] sulfonil } -(propanoiloxi ) carbamato de bencilo; N- [ (2 , 2-dimetilpropanoil) oxi] -4 -metil-N- { [2-(metilsulfonil) fenil] sulfonil} -piperazin-l-carboxamida; 2- (acetiloxi)benzoato de N-[(ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido; 2 , 2-dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] 1-benzofuran- 2 - sulfonamido ; acetato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] 1-benzofuran-2 -sulfonamido ; benzoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2 -bromobencen) sulfonamido; 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] -3 -bromotiofen-2-sulfonamido; 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] 3 -clorot iofen- 2 -sulfonamido ; 2-metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido; 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2 -bromobencen) sulfonamido; 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2 -clorobencen) sulfonamido; acetato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] [2-cloro-5- (dimetilcarbamoil)bencen] sulfonamido; 2 -metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-clorobencen) sulfonamido ; 2-fenilacetato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2 -bromobencen) sulfonamido; 2-metil-2-fenilpropanoato de N-[ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido; 1-fenilciclopentan-l-carboxilato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido; 1- ter-butilpirrolidin-l, 2 -dicarboxilato de 2-N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido ; 2- [4- (dimetilamino) fenil] acetato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido; 1- acetilpirrolidin-2-carboxilato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido; (2S) -2-fenilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido; (2R) -2-fenilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido; 2 -metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] -5-clorotiofen-2-sulfonamido; 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] -5 - clorotiofen- 2 - sulfonamido ; 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (3 -metansulfonilbencen) sulfonamido; 2 -metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (3-metansul foni lbencen) sulfonamido ; 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] piridin-3-sulfonamido; 2 -metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] piridin- 3 -sulfonamido; (2S) -2- { [ (ter-butoxi) carbonil] (metil) amino} -4-metilpentanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2 -metansulfonilbencen) sulfonamido; (2R) -2- { [ (ter-butoxi) carbonil] (metil) amino }propanoato de N-[ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido; (2S) -2- { [ (ter-butoxi ) carbonil] (metil) amino }propanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido; 2- { [ (ter-butoxi) carbonil] (metil) amino}acetato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido; (2S) -2- { [ (ter-butoxi) carbonil] (metil) amino} -3-metilbutanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido; 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] [ (4 -clorofenil ) metan] sulfonamido; 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (benciloxi) carbonil] (2-metansul fonilbencen) sulfonamido; N, -dime ilcarbamato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido; N, -dimetilcarbamato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-bromobencen) sulfonamido; morfolin-4-carboxilato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido; -acetilpiperazin-l-carboxilato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido; N- { [ciclohexil (metil) carbamoil] oxi } -N- [ (2-metansulfonilbencen) sulfonil] carbamato de ter-butilo; -ter-butilpiperazin- 1 , 4 -dicarboxilato de 1-N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido; N- (2 -metoxietil) carbamato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido; N, N-dietilcarbamato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido ; N-metoxi-N-metilcarbamato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido; N- [ (2-metansulfonilbencen) sulfonil] -N- { [metil (piridin-3-ilmetil) carbamoil] oxi } carbamato de ter-butilo ; 2- { [2- (ter-butoxi) -2-oxoetil] [ ( {N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido} -oxi) carbonil] amino}acetato de ter-butilo; 4-{ [ ({N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2-metansulfonilbencen) sulfonamido}oxi) -carbonil] oxijoxane; 4-{ [ ({N- [ (ter-butoxi) carbonil] (2- bromobencen) sulfonamidojoxi) carbonil] oxi}oxano; 1- ( { [ (ter-butoxi) carbonil] [ (metoxicarbonil ) -oxi] amino} sulfonil) -2-metansulfonilbenceno; 1- ( { [ (ter-butoxi) carbonil] ( { [ (2-metoxietoxi) carbonil] oxi} ) amino} sulfonil) -2-metansulfonilbenceno; 1- ( { [ (ter-butoxi) carbonil] ( { [2- (2-metoxietoxi) etoxi] carboniljoxi) amino} -sulfonil) -2-metansulfonilbenceno; 1- ({[ (ter-butoxi) carbonil] ({[ (1, 3-dietoxipropan- 2 -il) oxi] carbonil}oxi) amino} -sulfonil) -2-metansulfonilbenceno; (acetiloxi) [ (3-bromotiofen-2-il) sulfonalcarbamato de ter-butilo; 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] -l-benzofuran-2-sulfonamido; acetato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] -l-benzofuran-2-sulfonamido; 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] -3 -bromotiofen-2 -sulfonamido; 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] - 3 -clorotiofen-2-sulfonamido; 2 -metilpropanoato de N- [ (ter-butoxi) carbonil] 5-clorotiofen-2 -sulfonamido; 2 , 2 -dimetilpropanoato de N- [ (ter-butoxi ) carbonil] 5 -clorotiofen-2 -sulfonamido; 2 , 2-dimetilpropanoato de N- [ter-butoxi) carbonil] piridin-3 -sulfonamido; 2-metilpropanoato de N- [ter-butoxi) carbonil] piridin-3 -sulfonamido; y sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
19. un compuesto de la fórmula (II) 00 o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: W es halo, -OH, -CN, -N02, -COR3, -COOR3, -CONR3R4, -CH(C(0)R3)2, o -COX, en donde X es halo, y R3, R4 y R5 son independientemente alquilo o arilo, o R3 y R4 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo y heterocicloalquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes ; R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi, benciloxi o -NR6R7, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi y benciloxi están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, nitro, alquilosulfonilo y trihalometilo; 6 y R7 son independientemente alquilo o arilo; con la condición de que cuando R1 y R2 sean cada uno fenilo, entonces W no es -CN; y con la condición de que cuando R1 sea feniletilo y R2 sea metilo, entonces W no es cloro.
20. Un compuesto de la fórmula (la) (la) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: L es un enlace, -S02- o -0-; Y es a heteroarilo, en donde el heteroarilo es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de W; W es halo, -CN, -N02, -COR3, -COOR3, -CONR3R4, -CH(C(0)R3)2, -S02R3 o -COX, en donde X es halo, y R3 y R4 son independientemente alquilo o arilo, o R3 y R4 son tomados conjuntamente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo, en donde el cicloalquilo o heterocicloalquilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes ,- R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi, benciloxi o -NR5R6, en donde el alquilo, heterocicloalquilo, arilo, bencilo, alcoxi, ariloxi, y benciloxi están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo, nitro, alquilosulfonilo y trihalometilo ,- y R5 y R6 son independientemente alquilo o arilo.
21. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : un compuesto de conformidad con la reivindicación i; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
22. Un método de tratamiento de un trastorno o condición seleccionada de trastornos cardiovasculares, isquemia, daño por reperfusión, enfermedad cancerosa, hipertensión pulmonar y condiciones que responden a la terapia con nitroxilo, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un sujeto en necesidad del mismo.
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque trastorno o condición es un trastorno cardiovascular.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el trastorno cardiovascular es insuficiencia cardiaca.
25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la insuficiencia cardiaca es insuficiencia cardiaca congestiva.
26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la insuficiencia cardiaca es insuficiencia cardiaca congestiva aguda.
27. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la insuficiencia cardiaca es insuficiencia cardiaca descompensada aguda.
28. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el trastorno o condición es isquemia o daño por reperfusión.
29. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el trastorno o condición es una enfermedad cancerosa.
30. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el trastorno o condición es cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer de próstata, o cáncer colorrectal .
31. Un método para modular los niveles de nitroxilo in vivo, caracterizado porque comprende administrar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a un sujeto en necesidad del mismo.
32. Un kit caracterizado porque comprende: un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ; 7 las instrucciones para tratar una condición que responde a la terapia con nitroxilo.
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