MX2012006353A - Tratamiento de enfermedades infecciosas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al tratamiento o prevención de trastornos infecciosos, y a tonabersat o un análogo de la fórmula (I), y a composiciones que comprenden tonabersat o un análogo de la fórmula (I) para el uso en estos tratamientos.

Description

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a tonabersat y sus análogos y a composiciones que comprenden tonabersat o sus análogos para el uso en el tratamiento de trastornos infecciosos, de manera más particular condiciones asociadas con o que resultan de enfermedad infecciosa o infección con un agente infeccioso.

Antecedentes de la Invención La solicitud de patente internacional WO 95/34545 describe una serie de compuestos específicos nombrados, que incluyen tonabersat, conocido de otro modo como cis- 6 -acetil-4 - (S) - (3 -cloro-4-fluorobenzoilamino) -3 , 4-dihidro-2 , 2-dimetil-2H-l-benzopiran-3 - (S) -ol, que es un miembro de la clase de fármacos llamados bloqueadores de la unión de hendidura neuronal, y que actualmente se está investigando para una variedad de condiciones que incluyen migraña, epilepsia, depresión y otras condiciones neurológicas.

La patente de los Estados Unidos No.5948811 (incorporada en la presente como referencia) describe una clase de compuestos ("los análogos de la fórmula I") que se pueden usar para la profilaxis y tratamiento de trastornos dentro del sistema nervioso central y periférico, que incluyen migraña, psicosis, epilepsia y otras condiciones Ref . :231267 neurológicas .

Y es C-Ri; Ri es acetilo; ¾ es hidrógeno, C3.8 cicloalquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno o sustituido por hidroxi, Ci-6 alcoxi o aminocarbonilo sustituido, Ci-6 alquilcarbonilo, Ci-6 alcoxicarbonilo, Ci_6 alquilcarboniloxi , Ci-6 alcoxi, nitro, ciano, halo, trifluorometilo, o CF3 S; o un grupo CF3 -A-, en donde A es -CF2-, -CO-, -CH2 -, CH(OH), S02, SO, CH2 -O, o CON H; o un grupo CF2 H-A' - donde A' es oxígeno, azufre, SO, S02, CF2 o CFH; trifluorometoxi , Ci-6 alquilsulfinilo, perfluoro C2-6 alquilsulfonilo, Ci-6 alquilsulfonilo, Ci-6 alcoxisulfinilo, Ci-S alcoxisulfonilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, fosfono, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, arilsulfonilo, o heteroarilsulfonilo en el cual está opcionalmente sustituida cualquier porción aromática, 01-ß alquilcarbonilamino, C1-6 alcoxicarbonilamino, Ci-6 alquil-tiocarbonilo, Ci-6 alcoxi-tiocarbonilo, C1-6 alquil-tiocarboniloxi , 1-mercapto C2-7 alquilo, formilo, o aminosulfinilo, aminosulfonilo o aminocarbonilo, en el cual está sustituida opcionalmente cualquier porción amino por uno o dos grupos Ci-6 alquilo, o C1-6 alquilsulfinilamino, Ci-6 alquilsulfonilamino, Ci-6 alcoxisulfinilamino o Ci-6 alcoxisulfonilamino, o etilenilo terminalmente sustituido por Ci-6 alquilcarbonilo, nitro o ciano, o -C(Ci-6 alquil) NOH o -C(Ci-6 alquil) H2; o amino opcionalmente sustituido por uno o dos Ci_6 alquilo o por C2-7 alcanoilo; uno de R3 y R4 es hidrógeno o Ci-4 alquilo y el otro es Ci-4 alquilo, CF3 o CH2 Xa es fluoro, cloro, bromo, yodo, Ci- alcoxi, hidroxi, Ci- alquilcarboniloxi , -S-Ci-4 alquilo, nitro, amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos Ci_ 4 alquilo, ciano o C1-4 alcoxicarbonilo; o R3 y R conjuntamente son C2-5 polimetileno opcionalmente sustituido por Ci-4 alquilo; R5 es Ci-g alquilcarboniloxi, benzoiloxi, ON02, benciloxi, feniloxi o Ci-5 alcoxi y R6 y R9 son hidrógeno o R5 es hidroxi y R6 es hidrógeno o C1-2 alquilo y R9 es hidrógeno; R7 es heteroarilo o fenilo, modo de los cuales están opcionalmente sustituidos una o más veces independientemente con un grupo o átomo seleccionado de cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino opcionalmente sustituido una vez o dos veces por C1-4 alquilo, ciano, azido, C1-4 alcoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo; R8 es hidrógeno, Ci-6 alquilo, ORn o NHCORio en donde Rn es hidrógeno, Ci-6 alquilo, formilo, C1 - 6 alcanoilo, aroilo o arilo-Ci-6 alquilo y Rio es hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci- 6 alcoxi, mono o di Ci- 6 alquilo amino, amino, amino- Ci- 6 alquilo, hidroxi- Ci- e alquilo, halo- Ci- 6 alquilo, Ci-6 aciloxi-Ci-6 alquilo, C1-6 alcoxicarbo nilo- Ci- 6 -alquilo, arilo o heteroarilo ; el grupo R8 -N- CO-R7 que está cis al grupo R5 ; y X es oxígeno o NR12 donde R12 es hidrógeno o Ci- 6 alquilo.

Las enfermedades infecciosas son enfermedades clínicamente evidentes que resultan de la presencia de agentes patógenos, incluyendo virus patógenos, bacterias patógenas, hongos, protozoarios , paracitos multicelulares y proteínas anormales conocidas como priones . Un prión es un agente infeccioso que transmite una proteína mal plegada. Las enfermedades asociadas a priones incluyen enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD, por sus siglas en inglés) , encefalopatía espongiforme bovina (BSE, por sus siglas en inglés) , trastorno de Scrapie, síndrome de Gerstmann-Stráussler-Scheinker (GSS, por sus siglas en inglés) , insomnio familiar Fatal (sFI) y Kuru. Colectivamente estas enfermedades se conocen como Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (TSE, por sus siglas en inglés) . Una enfermedad infecciosa no es sinónimo de una infección, y no puede provocar síntomas clínicos importantes o dañar la función del hospedador. Sin embargo, las enfermedades infecciosas muestran una variedad diversa de síntomas que varían dependiendo del agente infeccioso particular y dan por resultado una amplia variedad de trastornos que pueden resultar directamente o de manera indirecta de la presencia de, o del daño provocado por, un agente infeccioso.

Un trastorno infeccioso, como lo opuesto a una enfermedad infecciosa, es un trastorno que resulta directamente de la presencia de un agente infeccioso tal como una proteína prión que puede conducir CJD, o Virus de Inmunodeficiencia Humana que pueda dar por resultado el desarrollo de neuralgia por VIH, o Streptococcus pneumoniae que puede dar por resultado Meningitis, o es un trastorno que resulta indirectamente de una infección actual o previa o de una enfermedad infecciosa actual o previa, o es un trastorno que resulta de daño provocado por un agente infeccioso tal como virus de varicela zoster que puede dar por resultado el desarrollo de neuralgia posherpética . Los trastornos infecciosos frecuentemente son el resultado de una respuesta inflamatoria producida por la presencia de un agente infeccioso.

Hay muchos tratamientos disponibles para enfermedades infecciosas que incluyen tratamientos antivirales, antibacterianos, antifúngicos . Estos tratamientos atacan el agente infeccioso y al hacerlo así erradican o controlan de manera eventual o esperanzadamente la enfermedad infecciosa. Sin embargo, existe una necesidad crítica de métodos y composiciones seguras, alternativas y mejoradas para el tratamiento de trastornos infecciosos.

Descripción Detallada de la Invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona tonabersat, o un análogo de la fórmula I, Ri es acetilo; R2 es hidrógeno, C3-8 cicloalquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno o sustituido por hidroxi, Ci-6 alcoxi o aminocarbonilo, Ci-6 alquilcarbonilo, Ci-6 alcoxicarbonilo, Ci-6 alquilcarboniloxi , Ci-S alcoxi, nitro, ciano, halo, trifluorometil, o CF3 S; o un grupo CF3-A-, donde A es -CF2-, -C0-, -CH2-, CH(OH), S02, SO, CH2 -0, O CONH; O un grupo CF2 H-A' - donde A' es oxígeno, azufre, SO, S02, CF2 o CFH; trifluorometoxi , Ci-6 alquilsulfinilo, perfluoro C2-e alquilsulfonilo, Ci_6 alquilsulfonilo, Ci-6 alcoxisulfinilo, Ci-6 alcoxisulfonilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, fosfono, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi , arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, arilsulfonilo, o heteroarilsulfonilo en el cual cualquier porción aromática está opcionalmente sustituida, Ci-6 alquilcarbonilamino, Ci-6 alcoxicarbonilamino, C1-6 alquil-tiocarbonilo, Ci-6 alcoxi-tiocarbonilo, Ci-6 alquil-tiocarboniloxi , 1-mercapto C2.7 alquilo, formilo, o aminosulfinilo, aminosulfonilo o aminocarbonilo, en el cual cualquier porción amino está opcionalmente sustituida por uno o dos grupos Ci-S alquilo, o Ci-6 alquilsulfinilamino, Ci-6 alquilsulfonilamino, Ci-6 alcoxisulfinilamino o C1-6 alcoxisulfonilamino, o etilenilo terminalmente sustituido por Ci-6 alquilcarbonilo, nitro o ciano, o -C(Ci-6 alquilo) NOH o -C(Ci-6 alquilo) H2 ; o amino opcionalmente sustituido por uno o dos Ci-6 alquilo o por C2-7 alcanoilo; uno de R3 y R4 es hidrógeno o Ci-4 alquilo y el otro es Ci-4 alquilo, CF3 o CH2 Xa es fluoro, cloro, bromo, yodo, Ci-4 alcoxi, hidroxi, Ci-4 alquilcarboniloxi, -S-Ci-4 alquilo, nitro, amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos Ci_4 alquilo, ciano o C1- alcoxicarbonilo; o R3 y R4 conjuntamente son C2-5 polimetileno opcionalmente sustituido por Ci-4 alquilo; R5 es Ci-6 alquilcarboniloxi, benzoiloxi, ON02( benciloxi, feniloxi o Ci-6 alcoxi y R6 y R9 son hidrógeno o R5 es hidroxi y R6 es hidrógeno o Ci-2 alquilo y.R9 es hidrógeno; R7 es heteroarilo o fenilo, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos una o más veces independientemente con un grupo o átomo seleccionado de cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino opcionalmente sustituido una vez o dos veces por Ci- alquilo, ciano, azido, Ci-4 alcoxi, trifluorometoxi y trifluorometil ; R8 es hidrógeno, Ci-6 alquilo, ORn o NHCORio en donde Ru es hidrógeno, Ci-6 alquilo, formilo, Ci-6 alcanoilo, aroilo o aril-Ci-6 alquilo y Ri0 es hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci-e alcoxi, mono o di (_?-e alquilo amino, amino, amino-Ci-6 alquilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, halo-Ci-6 alquilo, Ci_6 aciloxi-C1-6 alquilo, Ci-6 alcoxicarbonilo-Ci-6 -alquilo, arilo o heteroarilo; el grupo R8 -N-CO-R7 que está cis al grupo R5/- y X es oxígeno o NRi2 donde Ri2 es hidrógeno o Ci-6 alquilo o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de trastornos infecciosos.

Un análogo preferido de la fórmula I es el compuesto carabersat o el semidrato de (trans- (+) -6-acetil-4-(S) - (4-fluorobenzoilamino) -3 , 4-dihidro-2 , 2-dimetil-2H-l-benzo [b] piran-3R-ol .

Para la administración terapéutica de acuerdo a la presente invención, el tonabersat o un análogo de la fórmula I, se emplea de manera más preferente en la forma de su base libre, pero también se puede usar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, de manera preferente la sal de clorhidaro. También se pueden utilizar sales alternativas con ácidos farmacéuticamente aceptables en la administración profiláctica y/o terapéutica, por ejemplo sales derivadas de ácidos que incluyen, pero no se limitan a, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido málico, ácido metanosulfónico y ácido p-tolueno-sulfónico .

Todas las referencias a tonabersat o un análogo de la fórmula I, incluyen en la presente todas las sales farmacéuticamente aceptables, y todos los solvatos de los mismos .

También se incluyen dentro del alcance de la presente invención las sustancias polimorfas, solvatos y derivados radiomarcados de tonabersat o un análogo de la fórmula I, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las referencias a tonabersat o un análogo de la fórmula I, incluyen estas sustancias polimorfas, solvatos y derivados radiomarcados de los mismos.

Para la administración profiláctica y/o terapéutica de acuerdo a la invención, se puede administrar el tonabersat o un análogo de la fórmula I, en forma pura, pero se formulará de manera preferente en cualquier composición efectiva y farmacéuticamente aceptable, adecuada que proporcione niveles efectivos del ingrediente activo en el cuerpo.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de trastornos infecciosos, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo o una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona tonabersat, o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos infecciosos.

Por trastornos infecciosos se quiere decir: i) trastornos que resultan directamente de la presencia de agentes microbianos patógenos, tal como virus, bacterias, hongos, protozoarios o priones. Estos trastornos incluyen trastornos bacterianos tal como meningitis de Streptococcus pneumoniae. Estos trastornos también incluyen trastornos relacionados a priones tal como CJD, BSE, Trastorno de Scrapie, síndrome de Gerstmann-Stráussler-Scheinker (GSS) , insomnio familiar Fatal (sFI) y Kuru. Colectivamente, estas enfermedades se conocen como Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (TSE) . ii) trastornos que resultan indirectamente de una infección actual o previa o enfermedad infecciosa actual o previa, tal como síndrome de fatiga crónica, úlcera péptica. iii) trastornos que resultan de daño provocado por un agente infeccioso tal como uno de los virus de herpes que incluyen virus de varicela zoster, herpes simplex, virus de Epstein-Barr y citomegalovirus que pueden dar por resultado el desarrollo de neuralgia posherpética, VIH que provoca daño extenso al sistema nervioso y da por resultado una forma severa de dolor neuropático llamada neuralgia por VIH. La difteria y la lepra son enfermedades bacterianas caracterizadas por daño extenso a nervios periféricos, y la enfermedad de Lyme que pueden provocar una amplia variedad de trastornos neuropáticos .

Todos los tratamientos pueden ser agudos o profilácticos. Para el tratamiento agudo, se prefiere un comienzo rápido de acción, y por lo tanto, serán muy benéficos los fármacos que alcanzan concentraciones máximas en plasma brevemente después de la administración. Por consiguiente, se prefieren composiciones que proporcionan disolución y/o liberación rápida del fármaco.

El tonabersat o un análogo de la fórmula I, se puede administrar solo, pero en general se administrará en la forma de una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende tonabersat o un análogo de la fórmula I, y uno o más diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables seleccionados con respecto al uso propuesto de administración.

El tratamiento con tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede llevar a cabo en una dosis unitaria de entre 1 a 1000 mg, de manera adecuada de 1 a 500 mg, por ejemplo en una cantidad en el intervalo de 2 a 400 mg tal como 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 80, 100, 200, 300 y 400 mg del compuesto activo .

Normalmente se administrarán dosis unitarias una vez o más de una vez por día, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 veces por día, más usualmente de 1 a 4 veces por día, tal que la dosis diaria total esté normalmente en el intervalo para un adulto de 70 kg de 1 a 1000 mg, por ejemplo de 1 a 500 mg, que está en el intervalo de aproximadamente 0.01 a 15 mg/kg/día, más usualmente de 0.1 a 6 mg/kg/día, por ejemplo de 1 a 6 mg/kg/día.

De manera preferente, el tonabersat o un análogo de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al paciente a intervalos de dosis de 0.01 a 15 mg/kg/día, más usualmente de 0.1 a 6 mg/kg/día, por ejemplo de 1 a 6 mg/kg/día.

Se prefiere que el tonabersat o un análogo de la fórmula I, se administre en la forma de una composición farmacéutica, tal como una composición para administración oral, incluyendo sub-lingual, intranasal, rectal, tópica, parenteral (especialmente intravenosa), ocular o aural .

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la distribución de tonabersat o un análogo de la fórmula I, y métodos para su preparación serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica. Estas composiciones y métodos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995) .

Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tal como tabletas, cápsulas que contienen productos en partículas, líquidos, o polvos, pastillas, (incluyendo rellenos de líquido) , gomas de mascar, productos en multi- y nano-partículas , geles, solución sólida, liposoma, películas, óvulos, aspersiones y formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elíxires. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar por la reconstitución de un sólido, por ejemplo, a partir de un sobrecito .

Las composiciones oralmente administrables pueden estar en la forma de composiciones sólidas orales, tal como tabletas, cápsulas, pastillas, comprimidos, pildoras, pastillas, polvos y granulos. La composición puede estar en forma sólida que se funde en el contacto con la lengua del paciente, por ejemplo en la forma de tabletas desintegrantes vendidas bajo el nombre comercial ZYDIS"1. Se prefieren las composiciones orales formadas, puesto que son más convenientes para uso general .

Las formas sólidas para administración oral se presentan usualmente en una dosis unitaria, y contienen aditivos convencionales tal como adyuvantes, agentes de unión, diluyentes, desintegrantes, agentes dispersantes, excipientes, agentes de relleno, agentes de formación de tabletas, lubricantes, colorantes, saborizantes , desecantes, humectantes, y agentes humectantes.

Las pildoras, comprimidos y tabletas se pueden revestir de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica. Las formulaciones sólidas orales también incluyen formulaciones convencionales de liberación sostenida, tal como tabletas o granulos que tienen un revestimiento entérico.

Los agentes de relleno adecuados incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los desintegrantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tal como almidón-glicolato de sodio. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes humectantes adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen lauril-sulfato de sodio.

Las composiciones orales sólidas se preparan por mezcla, y se pueden preparar .por métodos convencionales de mezclado, relleno, formación de tabletas o similares. Se pueden usar operaciones repetidas de mezclado para distribuir el agente activo a todo lo largo de estas composiciones empleando grandes cantidades de agentes de relleno. Por supuesto, estas operaciones son convencionales en la técnica.

También pueden estar en la forma de preparaciones fluidas, orales, incluyendo preparaciones líquidas, tal como mezclas acuosas o aceitosas, mezclas, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes, tinturas y elíxires, y preparaciones de gel.

También se pueden presentar como concentrados fluidos, diluibles o polvos reconstituibles de producto seco para dilución o reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso.

Las preparaciones fluidas orales, incluyendo geles y preparaciones líquidas, pueden contener aditivos convencionales tal como: agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan, o goma de acacia, o vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) , por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres aceitosos tal como ésteres de glicerina, propilenglicol , o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y si se desea, agentes colorantes o saborizantes convencionales.

Las composiciones para administración oral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, en impulsos, controlada, dirigida y programada.

Las composiciones adecuadas para administración parenteral incluyen preparados, mezclas, suspensiones, soluciones, emulsiones y preparaciones de gel de baja viscosidad, acuosos o aceitosos, inyectables y aplicables por infusión. Las composiciones para administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por impulsos, controlada, dirigida y programada.

Las composiciones parenterales para el uso en la invención se pueden preparar como preparaciones de depósito de acción prolongada. Estas formulaciones se pueden administrar por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, la composición de la invención se puede formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite farmacéuticamente aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.

De manera ventajosa, los adyuvantes tal como anestésico local, conservadores y agentes amortiguadores también se disuelven, emulsionan o suspenden en el vehículo.

Estas composiciones se preparan por mezcla del compuesto y un solvente o vehículo. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración, se puede emulsionar, suspender o disolver. Las composiciones parenterales se preparan normalmente con el compuesto y un vehículo que es estéril, y/o la composición si se esteriliza, antes del relleno en un frasco o ampolleta adecuada y se sella.

Para mejorar la estabilidad, la composición también se puede presentar como un polvo reconstituible de producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Una composición fluida se puede congelar después del relleno en el frasco y liofilizar bajo vacío.

El tonabersat o un análogo de la fórmula I, también se puede administrar de manera tópica a la piel o mucosa, es decir, de manera dérmica o transdérmicamente . Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos para espolvorear, apositos, espumas, películas, parches para la piel, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendajes y microemulsiones . También se pueden usar los liposomas. Los portadores típicos incluyen alcohol, agua aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol . Los mej oradores de penetración se pueden incorporar, por ejemplo ver, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, por Finnin y Morgan (Octubre 1999).

Otros medios de administración tópica incluyen distribución o administración por electroporación, iontoforesis , fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o libre de aguja (por ejemplo PowderjectMR, BiojectR, etc . ) .

Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por impulsos, controlada, dirigida, y programada.

Las composiciones para el uso en heridas quirúrgicas se pueden preparar como preparaciones de depósito de acción prolongada. Estas formulaciones se pueden administrar por implantación (por ejemplo de manera subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, la composición de la invención se puede formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.

Es más preferido que el tonabersat o un análogo de la fórmula (I) se administre en la forma de una composición de dosis unitaria para la administración en un orificio corporal temporal o permanente de humano u otro animal, tal como la traquia, fosa nasal, pasaje nasal, recto, conducto de ubre, uretra o vagina, o una herida quirúrgica, por ejemplo, una incisión, o cualquier dispositivo insertado en este orificio temporal o permanente, tal como un catéter, trocar, cánula, tubo endotraquial u otro tubo endoscópico o un tubo de ostomia, por ejemplo, un tubo de traqueostomía o colostomía. Es más preferida la administración intranasal .

Las composiciones intranasalmente administrables en la mucosa pueden estar en la forma de composiciones sólidas, mucosas, intranasales , tal como polvos y gránulos . También pueden estar en la forma de preparaciones fluidas, mucosas, intranasales, incluyendo preparaciones líquidas, tal como preparados, mezclas, suspensiones, soluciones, emulsiones y elíxires y preparaciones en gel acuosas o aceitosas. También se pueden presentar como concentrados fluidos, diluibles o polvos reconstituibles de producto seco para dilución o reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso .

El tonabersat o un análogo de la fórmula I, se puede administra de manera intranasal o por inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco a partir de un inhalador de polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa, o como una partícula componente mezclada, por ejemplo, mezclado con fosfolípidos , tal como fosfatidilcolina) de un inhalador de polvo seco o como una aspersión de aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, aspersión, atomizador, preferentemente un atomizador usando electrodinámica para producir una niebla fina) o un nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano . Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosan o ciclodextrina .

La formas sólidas para administración mucosa intranasal usualmente se presentan en una dosis unitaria, y contienen aditivos convencionales, tal como adyuvantes, diluyentes, agentes dispersantes, excipientes, colorantes, desecantes, humectantes, y agentes humectantes.

Los polvos y granulos se pueden revestir de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica. Las formulaciones sólidas, mucosas, intranasales también incluyen formulaciones convencionales de liberación sostenida, tal como polvos o granulos que tienen un revestimiento resistente.

Los excipientes adecuados incluyen celulosa, manitol, lactosa, quitosan, pectina, derivados de celulosa tal como hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, polioxámeros , tal como poli (óxidos de etileno) , gelatina, polivinilpirrolidona y almidón. Los agentes humectantes adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen lauril-sulfato de sodio.

Se preparan composiciones mucosas, intranasales, sólidas por mezcla, y se pueden preparar por métodos convencionales de mezclado o similares. Se pueden usar operaciones repetidas de mezclado para distribuir el agente activo a todo lo largo de estas composiciones empleando grandes cantidades de excipientes. Por supuesto, estas operaciones son convencionales en la técnica.

Las preparaciones fluidas, mucosas, intranasales, incluyendo geles y preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tal como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes emulsionadores , por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan, goma de acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles, por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ásteres aceitosos tal como ésteres de glicerina, propilenglicol , o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea, agentes colorantes convencionales.

El recipiente presurizado, bomba, aspersión, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión de los compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para administrar, solubilizar, o extender la liberación del agente activo, o un propulsor como solvente y un agente tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbítan, ácido oleico, o un ácido oligoláctico .

Antes del uso en una formulación de suspensión o polvo seco, el producto de fármaco se microniza a un tamaño adecuado para la administración por inhalación (típicamente menos de 5 micrones) . Esto se puede lograr por cualquier método apropiado de trituración, tal como molienda con chorro en espiral, molienda con chorro en lecho fluido, procesamiento con fluido supercrítico para formar nanopartículas , homogeneización a alta presión, o secado por aspersión .

Las cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o de hidroxipropilmetilcelulosa) , blisters y cartuchos para el uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla de polvo del compuesto de la invención, una base adecuada de polvo tal como lactona o almidón o un modificador de desempeño tal como I-leucina, mannitol, o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o estar en la forma del monohidrato, preferentemente este último. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.

Una formulación de solución adecuada para el uso en un atomizador que utiliza electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 yg a 20 mg del compuesto de la invención por accionamiento y el volumen de accionamiento puede variar desde 1 µ? a 10O µ?. Una formulación típica puede comprender un análogo de la fórmula I, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro de sodio. Los solventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol .

Los sabores adecuados, tal como mentol y levomentol, o edulcorantes, tal como sacarina o sacarina sódica, se pueden adicionar a estas formulaciones de la invención propuestas para administración inhalada/intranasal .

El tonabersat o un análogo de la fórmula I, también se puede administrar de manera rectal o vaginalmente , por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesario o enema.

El tonabersat o un análogo de la fórmula I, también se puede administrar directamente al ojo u oído, típicamente en la forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril, ajustada a H, isotónica. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural incluyen ungüentos, implantes biodegradables (por ejemplo esponjas de gel absorbibles, colágenos) y non biodegradables (por ejemplo, silicón) , obleas, lentes y sistema de partículas o vesiculares, tal como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma de gelan, se puede incorporar conjuntamente con un conservador, tal como cloruro de benzalconio. Estas formulaciones también se pueden administrar por iontoforesis .

Las composiciones de tonabersat o un análogo de la fórmula I, también pueden estar en la forma de formas de dosis de dispersión rápida tal como aquellas descritas en Expert Opinión in Therapeutic Patents, 11 (6) , 981-986, por Liang y Chen (2001) y Verma RK et.al. Current Status of Drug Delivery Technologies and Future Directions, Pharmaceutical Technology On-Line, 2001, 25(2), 1-14. También se conocen estas formas de dosis como tableta de disolución rápida, que se disuelve rápidamente, de fusión rápida, de disolución en la boca y de desintegración rápida. La composición puede estar en forma sólida que se funde en el contacto con la lengua del paciente, por ejemplo en la forma de tabletas desintegrantes vendidas bajo el nombre comercial ZYDISMR (RP Scherer, RU) . De manera alternativa, la composición puede estar en la forma del EFVDAS (sistema de absorción de fármaco efervescente, Elan Corporation) , Fusión Rápida (tableta de matriz microfina altamente porosa, Elan Corporation) , Dosis Instantánea (matriz de cardazo que utiliza tecnología en forma de corte, (Fuisz Technologies, EUA) , Tableta Instantánea (tableta en multipartículas orodispersable, Prographarm, Francia) , Multiflash (tableta multiplartículas muíti-unidad de desintegración rápida, Prographarm) , Orasolv (tableta de microcápsula dispersada, efervescente, Cima Labs Inc, EUA) , tabletas Wowtab (Yamanouchi Pharma Technologies, EUA) , LYOC (tabletas de dispersión rápida secadas por congelación, Farmalyoc, Francia) o Quicksolve (tabletas de dispersión rápida secadas por congelación, Janssen Pharamceutica, EUA) .

Otras tecnologías de formulación adecuada pueden incluir INDAS (sistema de absorción de fármaco insoluble, Elan Corporation) , que utiliza una forma amorga estabilizada del fármaco con solubilidad mejorada, tecnología NanoCrystal (Elan Corporation) , que utiliza nanopartículas de fármaco, que tienen típicamente un tamaño de partícula de menos de 400 nm de diámetro, o SoftGel (RP Scherer) , que utiliza una formulación de cápsula de gelatina blanda.

Las tecnologías de formulación descritas en la presente pueden proporcionar de manera ventajosa absorción y disolución más rápida del fármaco. Para las composiciones que se desintegran en la cavidad oral, tal como por debajo de la lengua, se puede incrementar la velocidad de absorción y se reducen los efectos del metabolismo de la primera pasada.

Como es práctica común, las composiciones usualmente se acompañarán por instrucciones descritas o impresas para el uso en el tratamiento médico relacionado.

Las composiciones para el uso en la invención pueden contener de 0.1 I a 99 I en peso, de manera preferente de 1 % - 60 % en peso, del material activo, dependiendo del método de administración.

Lo siguiente da a manera solo de ejemplo para ilustrar y ayudar a entender la invención: Los estudios con tonabersat han empleado varias formulaciones diferentes, que incluyen: - Tabletas de compresión directa, 0.05, 1.0, 10 y 25 mg con peso de núcleo de tableta de 250 mg - Tabletas de compresión directa 15, 25, 40 y 80 mg con peso de núcleo de tableta con 400 mg - Tabletas de compresión directa 20 mg con peso de núcleo de 400 mg - Tabletas de nanopartículas 10, 20 y 40 mg con peso de núcleo de tableta 400 mg Las tabletas de compresión directa utilizan sustancia micronizada de fármaco en tanto que las tabletas de nanopartículas son tabletas de compresión directa que utilizan una sustancia de fármaco en nanopartículas, secada por aspersión, molida en lecho húmedo. Se han llevado a cabo ensayos clínicos que utilizan tabletas de compresión directa, no revestidas, blancas, redondas, de 10, 20, 30, 40, 60 y 80 mg con un peso de núcleo de 400 mg con la siguiente composición unitaria (sólo se presenta la tableta de 20 mg; todas las concentraciones difieren sólo en . el contenido de tonabersat y lactosa) : Una formulación representativa adecuada para el uso en la presente invención se detalla en la Tabla 1.

Tabla 1 Métodos Experimentales Ejemplo 1: Investigación de Neuroinflamación por Priones en Ratones Finalidad Para investigar el efecto de tonabersat en dos modelos de neuropatogénesis por priones: ratones infectados con priones, usando ratones inoculados en falso como controles; e inflamación de cerebro inducida por Pneumococcus, como un modelo de inflamación.

Materiales y Métodos 1. Se usan ratones C57bl6N como un modelo de Scrapie y replicación de prión cepa BSE (inyección intracerebral de 106 LD50 de infectividad de prión) . Se compararon a ratones similares inoculados en falso. Se hizo la inyección aguda y crónica de Tonabersat, a dosis que varían de 0.5mg/kg a 10 y 20 mg/kg (en solución salina o solución amortiguadora de fosfato, con administración i.p. o p.o.) . El grupo se compuso de 10 animales para análisis de EEG y 10 animales para prueba de comportamiento y mortalidad. Los análisis incluyen, durante el período de incubación (en el primer tercio, en el segundo tercio y el último tercio) : (a) análisis de potencia relativa de EEG (se calcularon las potencias espectrales de EEG como la relación de la potencia espectral obtenida por minuto en la sesión de registro de tratamiento con respecto a la potencia espectral obtenida en el tratamiento de registro con vehículo, comparando ratones infectados y no infectados . El procedimiento de ANOVA determina el significado de los resultados . Estas pruebas también incluyen la comparación con fármacos que modifican las señales de EEG o comportamiento de los roedores (imipramina, venlafina, diazepam, anfetamina, fluoxetina, cafeína, clorpromazina, buspirona, a dosis farmacéuticas, es decir, en general de 1 a 32 mg/kg, en NaCL o PBS) , con o sin un modulador de la unión de hendidura (Tonabersat) . Esto ayuda a evaluar el nivel de relación entre las uniones de hendidura y sistemas de neurotransmisores patológicos específicos, muchos de los cuales se dañan durante la infección. (b) Pruebas de comportamiento: nado forzado (es decir, prueba Porsolt o desesperación conductista) , Campo Abierto, Medidor de Actividad, Prueba de Suspensión de Cola, Caja con Oscuridad-Luz . Las pruebas también se hacen en ratones inyectados con fármacos que inducen cambios de comportamiento. La prueba T ayuda a determinar el significado de los resultados . (c) Se evalúa la mortalidad y morbosidad y se evalúa el significado usando el estimador de Kaplan-Meier. (d) Hacen análisis histológicos para evaluar la localización de la inflamación (usando GFAP y marcaciones con Vimentina) y conexinas . 2. Se activa la meningitis (y por lo tanto la neuroinflamación) en ratones usando bacterias patógenas, Streptococcus pneumoniae, a 105 CFU (Unidad Formadora de Colonia) , en la semiesfera cerebral derecha. Se valuaron parámetros similares como aquellos que se refieren a ratones infectados con priones y se compararon a ratones infectados, tratados con antibiótico (el antibiótico se elegirá entre ceftriaxona, vancomicina, cefotaxim, cefdinir a dosis farmacológicas . 3. Se usan lineas de células neuronales y gliales de ratón- infectables por prión de cepa Scrapie (cuantificación bioquímica PrPres) para investigaciones de susceptibilidad a priones . Se investigan los efectos de Tonabersat que se dan antes o después de la infección (22L cepa de prión l03, l04, l05 LD50, en triplicado en formato de placa de seis concavidades) . Se cuantificará PrPres después de 3 pasadas. La toxicidad de Tonabersat en estos modelos celulares se investiga antes del inicio del estudio (un estudio de variación de dosis desde 1 nM a 100 mM se hará en ese momento) . Otro inhibidor de la unión de hendidura se probará también (ácido meclofenámico, ácido glicirrhetínico, ácido fluflenámico, después de estudios de variación de dosis) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Tonabersat o un análogo de la fórmula I Ri es acetilo; R2 es hidrógeno, C3-8 cicloalquilo, Ci-6 alquilo opcionalmente interrumpido por oxigeno o sustituido por hidroxi, Ci-6 alcoxi o aminocarbonilo sustituido, Ci-6 alquilcarbonilo, Ci-5 alcoxicarbonilo, Ci-6 alquilcarboniloxi, Ci-6 alcoxi, nitro, ciano, halo, trifluorometilo, o CF3 S; o un grupo CF3 -A-, en donde A es -CF2-, -CO-, -CH2 -, CH(OH) , S02, SO, CH2 -O, o CON H; o un grupo CF2 H-A' - donde A' es oxígeno, azufre, SO, S02, CF2 o CFH; trifluorometoxi , Ci-6 alquilsulfinilo, perfluoro C2-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilsulfonilo, Ci-G alcoxisulfinilo, Ci_6 alcoxisulfonilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, fosfono, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, arilsulfonilo, o heteroarilsulfonilo en el cual está opcionalmente sustituida cualquier porción aromática, Ci-6 alquilcarbonilamino, Ci-S alcoxicarbonilamino, Ci-6 alquil-tiocarbonilo, C1-6 alcoxi-tiocarbonilo, Ci-S alquil-tiocarboniloxi , 1-mercapto C2- alquilo, formilo, o aminosulfinilo, aminosulfonilo o aminocarbonilo, en el cual está sustituida opcionalmente cualquier porción amino por uno o dos grupos C1-s alquilo, o C1-6 alquilsulfinilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, Ci-6 alcoxisulfinilamino o Ci-6 alcoxisulfonilamino, o etilenilo terminalmente sustituido por Ci_6 alquilcarbonilo, nitro o ciano, o -C(Ci-6 alquilo) NOH o -C(Ci-6 alquilo) NNH2 ; o amino opcionalmente sustituido por uno o dos Ci_6 alquilo o por C2-7 alcanoilo; uno de R3 y R4 es hidrógeno o Ci-4 alquilo y el otro es Ci-4 alquilo, CF3 o CH2 Xa es fluoro, cloro, bromo, yodo, Ci- alcoxi, hidroxi, Ci- alquilcarboniloxi , -S-Ci-4 alquilo, nitro, amino opcionalmente sustituido por uno o dos grupos Ci-4 alquilo, ciano o Ci-4 alcoxicarbonilo; o R3 y R4 conjuntamente son C2-5 polimetileno opcionalmente sustituido por Ci-4 alquilo; R5 es Ci-6 alquilcarboniloxi, benzoiloxi, ON02, benciloxi, feniloxi o C1-6 alcoxi y R6 y R9 son hidrógeno o R5 es hidroxi y R6 es hidrógeno o C1-2 alquilo y R9 es hidrógeno; R7 es heteroarilo o fenilo, modo de los cuales están opcionalmente sustituidos una o más veces independientemente con un grupo o átomo seleccionado de cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, amino opcionalmente sustituido una vez o dos veces por Ci_4 alquilo, ciano, azido, C1-4 alcoxi, trifluorometoxi y trifluorometilo; R8 es hidrógeno, Ci-6 alquilo, OR o NHCORio en donde Rn es hidrógeno, Ci-6 alquilo, formilo, Ci-6 alcanoilo, aroilo o arilo-Ci-6 alquilo y Ri0 es hidrógeno, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, mono o di Ci-6 alquilo amino, amino, amino-C1-6 alquilo, hidroxi-Ci-6 alquilo, halo-Ci-6 alquilo, Ci-6 aciloxi-Ci-6 alquilo, Ci-e alcoxicarbonilo-Ci_s -alquilo, arilo o heteroarilo; el grupo R8 -N-CO-R7 que está cis al grupo R5; y X es oxígeno o NR12 donde R12 es hidrógeno o C1-6 alquilo o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de trastornos infecciosos en donde el trastorno infeccioso resulta de la presencia de bacterias, hongos, protozoarios , priones o virus de herpes.

2. Tonabersat o un análogo de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento de trastornos infecciosos en donde el trastorno infeccioso resulta de la presencia de bacterias, hongos, protozoarios, priones o virus de herpes .

3. Un método para el tratamiento o prevención de trastornos infecciosos, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo o una cantidad farmacéuticamente efectiva de tonabersat o un análogo de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde el trastorno infeccioso resulta de la presencia de bacterias, hongos, protozoarios, priones o virus de herpes.

4. Tonabersat o un análogo de la fórmula I, para el uso de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, o un método de conformidad con reivindicación 3 , en donde el trastorno infecciosos resulta de la presencia de bacterias.

5. Tonabersat o un análogo de la fórmula I para el uso de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, o un método de conformidad con la reivindicación 3 , en donde el trastorno infeccioso resulta de la presencia de virus de herpes .

6. Tonabersat o un análogo de la fórmula I para el uso, o un método de conformidad con la reivindicación 5, en donde el trastorno es neuralgia posherpética .

7. Tonabersat o un análogo de la fórmula I para el uso de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, o un método de conformidad con la reivindicación 3, en donde el trastorno infeccioso resulta de la presencia de priones.

8. Tonabersat o un análogo de la fórmula I para el uso, o un método de conformidad con la reivindicación 7, en donde el trastorno es una Encefalopatía Espongiforme Transmisible .

9. Tonabersat o un análogo de la fórmula I para el uso, o un método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el trastorno es enfermedad de Creutzfeldt-Jakob .

10. Tonabersat o un análogo de la fórmula I para el uso, o un método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el trastorno es síndrome de Gerstmann-Stráussler-Scheinker .

11. Tonabersat o un análogo de la fórmula I para el uso, o un método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el trastorno es insomnio familiar fatal.

12. Tonabersat o un análogo de la fórmula I para el uso, o un método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el trastorno es enfermedad de Kuru.

13. Tonabersat o un análogo de la fórmula I para el uso de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, o un método de conformidad con la reivindicación 4, en donde la bacteria es Streptococcus pneumoniae.

14. Tonabersat o un análogo de la fórmula I para el uso de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, o un método de conformidad con la reivindicación 4, en donde la bacteria provoca difteria, lepra o enfermedad de Lyme.

15. Tonabersat o un análogo de la fórmula I para el uso de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, o un método de conformidad con la reivindicación 3, en donde el trastorno infeccioso provoca síndrome de fatiga crónica o úlceras pépticas.