MX2012005513A - Pemirolast para el tratamiento de inflamacion sistemica de bajo grado. - Google Patents

Abstract

Según la invención es proporcionado el pemirolast, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de inflamación sistémica de bajo grado.

Description

PEMIROLAST PARA EL TRATAMIENTO DE INFLAMACIÓN SISTÉMICA DE BAJO GRADO CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se relaciona a un nuevo uso de un de un compuesto que inhibe mastocitos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La inflamación es caracterizada típicamente como una respuesta localizada de tejido a por ejemplo invasión de microorganismos, ciertos antígenos, células dañadas o factores físicos y/o químicos. La respuesta inflamatoria es normalmente un mecanismo protector que sirve para destruir, diluir o secuestrar tanto agentes perjudiciales como el tejido lesionado, así como para iniciar la curación del tejido.

Muchas condiciones/trastornos son caracterizados por y/o causados por inflamación anormal que lesiona los tejidos. Tales condiciones son caracterizadas típicamente por la activación de mecanismos de defensa inmune, teniendo como resultado un efecto que es más perjudicial que beneficioso al anfitrión, y están asociados generalmente con grados variables de rojez de tejido o hiperemia, la hinchazón, la hipertermia, el dolor, la comezón, la muerte celular, destrucción de tejido, proliferación celular y/o pérdida de función. Ejemplos incluyen las enfermedades inflamatorias de intestinos, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la soriasis, glomerulonefritis y rechazo de trasplante.

Típicamente, una serie compleja de acontecimientos tiene como resultado cambios inflamatorios como flujo sanguíneo aumentado por la dilatación de los vasos sanguíneos locales, teniendo como resultado la rojez y el calor, la extravasación de leucocitos y plasma, a menudo teniendo como resultado la hinchazón localizada, la activación de nervios sensorios (teniendo como resultado dolor en algunos tejidos) y la pérdida de función. Estos cambios inflamatorios son provocados por una cascada de acontecimientos celulares y bioquímicos que involucran células como los neutrófilos, los monocitos, los macrófagos y los linfocitos junto con mediadores inflamatorios como aminas vasoactivas, citocinas, factores de complemento y especies reactivas al oxígeno.

La mayoría de las reacciones inflamatorias se queda local sin causar efectos sistémicos como fiebre y fríos. Sin embargo, en algunas situaciones, la inflamación es diseminada o intensa de manera que los mediadores inflamatorios aumentan en la sangre circulante y comienzan a afectar el cuerpo entero. Un ejemplo de esto es la neumonía bacteriana que es asociada generalmente con síntomas sistémicos como fiebre alta (cuando los mediadores/estímulos inflamatorios alcanzan el cerebro), los fríos y/o el malestar.

Tal reacción es llamada típicamente inflamación "sistémica". En tales situaciones, las citosinas proinflamatorias y (principalmente de monocitos/macrófagos; vea por ejemplo Eklund, Adv. Clin. Chem., 48, 11 1 (2009)) también alcanza el hígado, que responde produciendo los llamados reactivo de fase aguda que son liberados en la sangre. La mejor conocida de las proteínas de fase aguda que es liberada es la proteína C-reactiva (CRP). Esta, junto con otros reactivos de fase aguda, pueden ayudar a limitar la lesión del tejido, para aumentar la resistencia del anfitrión a la infección, y para promover la reparación y resolución del tejido de la inflamación (vea The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 18th edition (2006)).

El nivel de CRP en plasma es un marcador útil de la inflamación y es medido rutinariamente en ambas de las prácticas médica y veterinaria clínica. Los niveles en plasma más altos de CRP (a menudo más de 100 mg/L) son vistos típicamente en infecciones bacterianas severas. Las exacerbaciones de las enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes como la enfermedad inflamatoria del intestino y la artritis reumatoide también son asociadas con niveles altos de CRP (a menudo alrededor de 50 mg/L) Igualmente, los niveles de CRP en pacientes con cáncer a veces son aumentados notablemente, mientras la inflamación suave y muchas infecciones víricas causan concentraciones de CRP en plasma en el intervalo de 10-50 mg/L.

Utilizar ensayos sumamente sensibles para medir niveles bajos de CRP (llamados hsCRP), ha sido encontrado que la concentración mediana de CRP (o hsCRP) en sujetos aparentemente sanos está en el intervalo 0.6- 0.8 mg/L (vea Wilkins ef al, Clin. Chem., 44, 1358 (1998)). Sin embargo, las concentraciones de hsCRP en sujetos aparentemente sanos tiene una distribución sesgada. Esto fue ilustrado por Shine ef al (Clínica Chimica Acta, 117, 13 (1981 )), que informó eso, entre casi 500 sueros de donantes de sangre voluntarios, adultos y normales, el valor mediano de hsCRP fue 0.8 mg/L, con un extremo de valores más altos con el percentil 90 en 3 mg/L y el percentil 99 en 10 mg/L.

Dado que la producción de CRP es activada por la inflamación, es considerado que estos sujetos tienen la llamada "inflamación sistémica de bajo grado" (SLGI). Aunque los mecanismos moleculares exactos detrás del SLGI todavía no sean comprendidos completamente, es considerada como siendo una condición distinta en sí misma.

El SLGI puede ser diagnosticado detectando elevaciones menores de CRP (CRP entre 0.9 y 10 mg/L; vea por ejemplo Ridker et al, N. Engl. J. Meó., 352, 20 (2005) y Eklund, Adv. Clin. Chem., 48, 1 1 1 (2009)).

Ha sido mostrado que el nivel de CRP (en el intervalo de baja de concentración que corresponde al SLGI) es un pronosticador de acontecimientos cardiovasculares (por ejemplo infarto al miocardio y accidente cerebrovascular) y es verdaderamente un mejor pronosticador de tales acontecimientos que los niveles de colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL) (Ridker et al, N. Engl. J. Med, 347, 1557 (2002)). Recientemente, el estudio de JUPITER fue informado. Esta fue una inmensa prueba aleatohzada, doblemente ciega, controlada a placebo de multicentros realizada en 1315 sitios en 26 países. La prueba fue realizada durante 1.9 años. Esta prueba mostró que la reducción farmacológica del CRP elevado (en el intervalo de baja de concentración que corresponde al SLGI) con rosuvastatina (en sujetos aparentemente sanos con colesterol LDL normal o bajo) reduce apreciablemente la morbilidad/mortalidad cardiovascular (Ridker et al, ibid., 359, 2195 (2008)).

Sin embargo, las estatinas sufren de la desventaja de que no son igualmente efectivas en todos los pacientes y son conocidas por tener ciertos efectos secundarios (por ejemplo cambios en la función de hígado, la miopatía y rabdomiolisis). Además, las enfermedades cardiovasculares, como ateroesclerosis, siguen siendo una causa principal de mortalidad e incapacidad. Verdaderamente, un artículo reciente de revisión (Briel et al, JAMA, 295, 2046 (2006)) sugiere que las estatinas no reducen acontecimientos cardiovasculares graves durante los primeros cuatro meses de tratamiento en pacientes con síndromes coronarios agudos. Hay así una necesidad clínica, no cumplida y verdadera para tratamientos más seguros y/o más efectivos de enfermedades cardiovasculares, y en particular para reducir el riesgo de la morbilidad y/o la mortalidad cardiovasculares.

El SLGI también puede predecir, y puede participar en el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 en sujetos inicialmente sanos (vea Pickup, Diabetes Technol. Ther., 8, 1 (2006)).

Como es mencionado antes, la etiología del SLGI todavía no está clara. Ciertamente no hay una liga directa conocida entre la actividad del mastocito y los niveles de SLGI/hsCRP. De hecho, una falta de correlación entre los niveles circulantes de triptasa de mastocito y CRP ha sido encontrada en pacientes con la enfermedad cardiovascular (vea van Haeist et al, Int. J. Cardiol., 78, 75 (2001) y Kervinen et al, ibid. 104, 138 (2005)), que apoyan el concepto de que el SLGI no está relacionado a la activación del mastocito. (La triptasa es rica en gránulos secretores de mastocitos y la triptasa de plasma es utilizada como un marcador selectivo y seguro para la actividad de mastocitos (vea por ejemplo Payne and Kam, Anaesthesia, 59, 695 (2004)).

Además, el fármaco bien conocido inhibidor de mastocitos ketotifen ha demostrado no reducir el CRP en sujetos con prediabetes y signos de inflamación sistémica (TNF-alfa elevado en suero, medido cerca de la mitad de los pacientes; vea Bóhmer et al , Diabetes Care, 17, 139 (1994)). Más recientemente, la teofilina, un inhibidor de fosfodiesterasa conocido por inhibir la activación de mastocitos ha demostrado no reducir el hsCRP en pacientes con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Kanehara et al, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics, 21 , 874 (2008)). Por lo tanto, de la literatura, no existe una base para esperar que un fármaco anti-alérgico y/o anti-asmático que inhibe los mastocitos tenga algún efecto en el SLGI.

Por lo tanto, es sorprende que hayamos encontrado que el fármaco anti-alérgico/anti-asmático inhibidor de mastocitos pemirolast reduce notablemente los niveles de CRP en sujetos con CRP en plasma >0.9 mg/L. Tales reducciones han sido observadas en sujetos aparentemente sanos no alérgicos/no asmáticos, así como en sujetos con condiciones cardiovasculares preexistentes. Por lo tanto es considerado que el pemirolast puede ser útil en el tratamiento de SLGI caracterizado por niveles de CRP encima del cual el riesgo de acontecimientos cardiovasculares (por ejemplo morbilidad y/o mortalidad) ha sido demostrado que aumentada (vea Ridker et al, N. Engl. J. Med, 352, 20 (2005)).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Según un primer aspecto de la invención, es proporcionado el pemirolast, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de SLGI.

El término "SLGI" será comprendido incluyendo esas condiciones referidas en la literatura de forma diversa como "inflamación de bajo grado sistémica", "inflamación sistémica de bajo grado", "inflamación sistémica subclínica", "inflamación de bajo grado crónica", "inflamación de bajo grado persistente" o, dependiendo del contexto, solo "inflamación de bajo grado" o "inflamación sistémica" (vea, para el ejemplo (see, for example Márz et al, Circulation, 110, 3068 (2004) y Nicklas et al, CMAJ, 172, 1 199 (2005)). Aunque otros marcadores inflamatorios (por ejemplo citosinas circulantes, moléculas de adhesión y glóbulos blancos) son conocidas por ser indicativas de SLGI y pueden ser medidos, y pueden ser reducidos, de acuerdo con la invención, el SLGI siempre es caracterizado por entre otros, niveles de CPR en plasma en sujetos (y por ejemplo de otro modo en sujetos mamíferos externamente sanos y/o no alérgicos/no asmáticos) que son menos que aproximadamente 10 mg/L, pero cuyos niveles están por encima de aproximadamente 7 mg/L, por ejemplo por encima de aproximadamente 5 mg/L, preferiblemente encima de aproximadamente 3 mg/L, más preferiblemente encima de aproximadamente 2 mg/L, especialmente encima de aproximadamente 1 mg/L y más especialmente encima de aproximadamente 0.9 mg/L. Tales niveles de CPR en plasma pueden ser reducidos por la administración de una cantidad farmacológicamente efectiva apropiada de pemirolast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Según un segundo aspecto de la invención, es proporcionado un método de tratamiento de SLGI, cuyo método comprende la administración de una cantidad farmacológicamente efectiva de pemirolast, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente necesitado de tal tratamiento.

Para evitar dudas, en el contexto de la invención presente, los términos "tratamiento", "terapia de "terapia" y "método de terapia" incluye el tratamiento terapéutico, o paliativo, de pacientes necesitados, así como el tratamiento y/o el diagnóstico profilácticos de pacientes que son susceptibles a, SLGI, u otras condiciones pertinentes mencionadas en la presente.

Los "pacientes" incluyen pacientes mamíferos (incluyendo humanos).

Según dos aspectos adicionales de la invención, es proporcionado pemirolast, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la reducción de niveles de CPR en plasma en un paciente (a debajo de cualquiera de los valores mencionados anteriormente), así como a un método de reducción de niveles de CRP en plasma en un paciente (a debajo de cualquiera de los valores mencionados anteriormente), que comprende administrar pemirolast, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente.

Como se mencionó anteriormente, se sabe que el SLGI está ligado a, por ejemplo, el síndrome metabólico, diabetes mellitus (por ejemplo diabtes tipo 2), síndrome de resistencia a la insulina, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares (por ejemplo ateroesclerosis, aneurismas aórticos abdominales y otros acontecimientos cardiovasculares), y algunos cánceres (por ejemplo cáncer de colon). La elevación menor en los niveles de CRP también puede ser el único signo de la enfermedad en sujetos de otro modo aparentemente sanos.

Las elevaciones menores en CRP también pueden predecir resultados o complicaciones indeseadas (por ejemplo acontecimientos) en varias condiciones médicas, o la probabilidad de morir por enfermedades diferentes. En particular las elevaciones de CRP pueden predecir acontecimientos como la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares, y/o el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2, el riesgo de ambos de los cuales puede, de acuerdo con la invención, ser reducido con pemirolast, o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Según un aspecto adicional de la invención, es proporcionado un método para reducir el riesgo de (es decir prevenir) la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares, y/o de reducir (es decir prevenir) el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2, en un paciente, dicho método comprende: (a) medir un nivel de CRP en plasma en ese paciente; (b) determinar si el nivel de CRP en plasma está encima de uno de los valores mencionados anteriormente, y especialmente encima de aproximadamente 0.9 mg/L; y (c) Si ese es el caso, administrar pemirolast, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a ese paciente por un tiempo y en una dosis apropiada para reducir el nivel de CRP, por ejemplo a debajo del valor relevante mencionado anteriormente.

La Asociación norteamericana del Corazón (AHA) y los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) ha evaluado al CRP como una herramienta de evaluación de riesgo y sugirió que puntos de corte de debajo de 1 mg/L, entre 1 y 3 mg/L, y más que 3 mg/L sean utilizados para identificar sujetos en riesgo más bajo, promedio y relativo alto, de desarrollar la morbilidad o la mortalidad cardiovasculares, respectivamente.

El término "morbilidad" será comprendido por la persona experta incluyendo cualquier estado de malestar, incapacidad, enfermedad y/o salud deficiente en general. La morbilidad " cardiovascular" por lo tanto incluye tales estados exhibidos como resultado de una complicación cardiovascular subyacente, que puede en sí misma ser una consecuencia de una o de más de las otras condiciones mencionadas anteriormente, como la obesidad, síndrome metabólico, (por ejemplo tipo 2) diabetes mellitus, etc (vea infra).

La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno que es caracterizado por una respuesta disminuida de tejidos periféricos a la insulina (resistencia a la insulina) y disfunción de células beta que es manifestada como secreción inadecuada de insulina ante la resistencia a la insulina e hipoglucemia (vea por ejemplo Robbins and Cotran, Pathologic Basis of Disease, 8th edition, Saunders Elsevier). Los síntomas de la diabetes mellitus tipo 2 incluyen fatiga crónica, la producción excesiva de orina, sed excesiva y toma excesiva de fluidos. Los criterios de diagnóstico actuales de la Organización Mundial de la Salud para la diabetes son (a) un nivel de glucosa en plasma de ayuno de por lo menos 7.0 mmoles/L o (b) un nivel de glucosa en plasma de por lo menos 1 1.1 mmoles/L en una prueba oral de tolerancia de glucosa (OGTT). Por "reducir el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2", incluimos la prevención del comienzo de la diabetes mellitus tipo 2 además del tratamiento de SLGI para prevenir el desarrollo (por ejemplo empeoramiento) de una condición preexistente.

Hemos encontrado que el pemirolast no reduce concomitantemente los niveles de triptasa en plasma en los sujetos con CRP encima de 0.9 mg/L, y también que no hay correlación entre los niveles de CPR en plasma y los niveles de triptasa de mastocito en los sujetos.

Así, es preferido que los usos y los métodos descritos en la presente sean en, o de, pacientes no alérgicos. Por no alérgico, se entiende que el paciente no exhibe signos exteriores (en el momento de recibir un tratamiento según la invención) de un trastorno ató-pico del sistema inmunológico. En este sentido, tal paciente no puede mostrar signos de hipersensibilidad a alérgenos, caracterizado por una respuesta inmunológica que incluye la activación de mastocitos y/o basófilos a través de IgE. La determinación de si un paciente es no alérgico puede ser llevada a cabo rutinariamente mediante por ejemplo la prueba (por ejemplo en la piel) de respuestas a alérgenos conocidos o analizando la sangre para la presencia y niveles de IgE específico de alérgenos.

Es preferido además que los usos y los métodos descritos en la presente sean en, o de, pacientes de no asmáticos. Por no asmático, nosotros entendemos que el paciente no exhibe signos exteriores (en el momento de recibir un tratamiento según la invención) de predisposición a la inflamación crónica de los pulmones en los que los bronquios son estrechados reversiblemente por medio de la constricción de las células del músculo liso en ellos, inflamación de las vías aéreas y dificultades para respirar. El asma puede ser alérgico o no alérgico.

Los usos y los métodos preferidos de tratamiento según la invención incluyen ésos en que el paciente tiene hipertensión o, más preferiblemente, es un fumador o es una persona que ha dejado de fumar, el sujeto tiene diabetes mellitus y/o síndrome metabólico, o tiene un índice de masa corporal encima de 25.

Las sales farmacéuticamente aceptables de pemirolast que pueden ser mencionadas incluyen sales de adición ácida y sales de adición básica. Tales sales pueden ser formadas por medios convencionales, por ejemplo por reacción de un ácido libre o una base libre de un ingrediente activo con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiados, opcionalmente en un solvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguida por la eliminación de dicho solvente, o dicho medio, utilizando técnicas estándar (por ejemplo al vacío, liofilizando o por filtración). Las sales también pueden ser preparadas intercambiando un contra-ión de un ingrediente activo en forma de una sal con otro contra-ión, utilizando por ejemplo una resina conveniente de intercambio iónico.

Las sales preferidos de pemirolast incluyen las sales de tierras alcalinas, y más especialmente las sales de metal alcalino, como calcio, el magnesio, preferiblemente sodio, y especialmente sales de potasio (por ejemplo pemirolast potásico).

En los usos y métodos descritos en la presente, el pemirolast y las sales del mismo son administrados preferiblemente localmente o sistémicamente, por ejemplo oralmente, intravenosamente o intraarterialmente (incluyendo por intravascular u otros dispositivos perivasculares/formas de dosis (por ejemplo stents)), intramuscularmente, cutáneamente, subcutáneamente, transmucosalmente (por ejemplo sublingualmente o por la boca), rectalmente, transdermalmente, nasalmente, pulmonarmente (por ejemplo traquealmente o bronquialmente), tópicamente, o por cualquier otra ruta parenteral, en forma de una preparación farmacéutica que comprende el compuesto en una forma de dosis farmacéuticamente aceptable. Los modos preferidos de entrega incluyen la entrega oral (especialmente), intravenoso, cutáneo o subcutáneo, nasal, intramuscular, o intraperitoneal.

El Pemirolast y las sales del mismo serán administrados generalmente en la forma de una o más formulaciones farmacéuticas en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, que puede ser seleccionado con consideración debida a la ruta destinada de la administración y la práctica farmacéutica estándar. Tales portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser químicamente inertes para los compuestos activos y pueden no tener efectos laterales dañinos o toxicidad bajo las condiciones de uso. Tales portadores farmacéuticamente aceptables también pueden impartir una liberación inmediata, o modificada, de un compuesto de la invención.

Las formulaciones farmacéuticas convenientes pueden estar disponibles comercialmente o de otro modo son descritas en la literatura, por ejemplo, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995) y Martindale - The Complete Drug Reference (35, Edition) y los documentos referidos en ellos, las descripciones relevantes en todos dichos documentos son incorporados a la presente como referencia. De otro modo, la preparación de formulaciones convenientes puede ser lograda no inventivamente por la persona experta que utiliza técnicas rutinarias.

La cantidad de pemirolast o sal del mismo en la formulación dependerá de la severidad de la condición, y en el paciente, a ser tratado, así como los compuestos que es/son empleados, pero puede ser determinado no inventivamente por la persona experta.

Dependiendo del trastorno, y del paciente, a ser tratado, así como fr la ruta de la administración, el pemirolast o la sal del mismo puede ser administrado al variar terapéuticamente las dosis efectivas a un paciente necesitado del mismo.

Sin embargo, la dosis administrada a un mamífero, especialmente un humano, en el contexto de la invención presente debe ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica en el mamífero en un marco de tiempo razonable (como se describió anteriormente). Un experto en la técnica reconocerá que la selección de la dosis exacta y la composición y el régimen más apropiado de entrega también será influenciada por, entre otras cosas, las propiedades farmacológicas de la formulación, la naturaleza y la severidad de la condición a ser tratada, y el estado físico y la agudeza mental del recipiente, así como la edad, la condición, el peso corporal, el sexo y la respuesta del paciente a ser tratado, y la fase/severidad de la enfermedad, así como las diferencias genéticas entre los pacientes.

La administración del pemirolast o una sal del mismo puede ser continua o intermitente (por ejemplo por inyección de bolo). La dosificación también puede determinarse por el horario y la frecuencia de la administración.

Las dosis convenientes incluyen ésas referidas en la literatura médica, como Martindale - The Complete Drug Reference (35th Edition) y los documentos referidos en la misma, las descripciones relevantes en todos dichos documentos son incorporadas a la presente como referencia. Las dosis convenientes del pemirolast o una sal del mismo (calculada como el ácido libre) están por lo tanto en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1 ,000 mg/kg de peso corporal. Los intervalos más preferidos son aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg diariamente, cuando se da oralmente.

Sin embargo, las dosis convenientes de pemirolast son conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las dosis de peroral (calculadas como el ácido libre) pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1.2 g, tal como aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 900 mg, por día. Por ejemplo, los límites más bajos convenientes de intervalos diarios de dosis son aproximadamente 1 mg, tal como aproximadamente 2 mg, por ejemplo aproximadamente 5 mg, tal como aproximadamente 10 mg, y más preferiblemente aproximadamente 20 mg; y los límites superiores convenientes de intervalos diarios de la dosis son aproximadamente 200 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg, tal como aproximadamente 80 mg. Las dosis diarias de peroral así pueden estar entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 100 mg (por ejemplo aproximadamente 50 mg), tal como aproximadamente 5 mg y aproximadamente 60 mg (por ejemplo aproximadamente 40 mg), y preferiblemente aproximadamente 10 mg y aproximadamente 50 mg (por ejemplo aproximadamente 30 mg). Las dosis individuales convenientes pueden ser aproximadamente 40 mg, o, más preferiblemente, aproximadamente 30 mg (tal como aproximadamente 25 mg).

En cualquier caso, el practicante médico, u otra persona con experiencia, será capaz de determinar de manera rutinaria la dosificación real, que será la más adecuada para un paciente individual. Las dosis antes mencionadas son ejemplares del caso promedio; puede, por supuesto, haber casos individuales donde se ameriten intervalos más altos o más bajos de dosis, y las mismas están dentro del alcance de esta invención.

En los usos y métodos descritos en la presente, el pemirolast y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo también pueden ser combinados con uno o más ingredientes activos que son útiles en el tratamiento de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares, y/o de diabetes mellitus tipo 2. Tales pacientes pueden así también (y/o ya) recibir terapia con base en la administración de uno o de más de tales ingredientes activos, por los cuales entendemos recibir una dosis prescrita de uno o de más de esos ingredientes activos mencionados en la presente, antes de, además de, y/o después, del tratamiento con pemirolast o una sal del mismo.

Tales ingredientes activos incluyen antagonistas de tromboxano A2, antagonistas de P2Y-I2, agonistas de PPARy, los compuestos que inhiben la formación y/o la acción de angiotensina II, otros fármacos inhibidores de la agregación de plaquetas, fármacos anti- diabéticos, fármacos reductores de lípidos y, más preferiblemente, estatinas.

El término "antagonista de tromboxano A2" incluye cualquier compuesto que es capaz de inhibir, a un grado experimentalmente determinable en pruebas in vitro y/o in vivo, los efectos del tromboxano A2 por uno o por más de (i) bloquear el receptor de tromboxano TP, (¡i) inhibir la enzima sintasa del tromboxano, o (iii) inhibir (por ejemplo selectivamente) la ciclooxigenasa-1 de plaquetas, con lo cual se inhibe por ejemplo la agregación de plaquetas.

Los antagonistas preferidos de tromboxano A2 incluyen seratrodast, más preferiblemente egualen, especialmente ozagrel, más especialmente, picotamida y terutroban, especialmente aspirina/ácido acetilsalicílico y más especialmente ramatroban.

El término "antagonista de P2Y12" incluye cualquier compuesto que es capaz de inhibir (por ejemplo selectivamente), a un grado experimentalmente determinable en pruebas in vitro y/o in vivo, la unión de ADP al receptor P2Y12 de plaquetas, con lo cual se inhibe la agregación de plaquetas.

Los antagonistas de P2Y12 preferidos incluyen prasugrel, ticagrelor, y especialmente clopidogrel.

El término agonista de "PPARy" incluye cualquier compuesto que es capaz de unir a, y/o influir en la función del receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma a un grado experimentalmente determinable en pruebas in vitro y/o in vivo.

Los agonistas de PPARy preferidos por lo tanto incluyen los compuestos colectivamente conocidos en conjunto como tiazolidindionas, incluyendo rivoglitazona, naveglitazar, balaglitazona o, más preferiblemente, rosiglitazona, y especialmente pioglitazona. Otros agonistas de PPARy que pueden ser mencionados incluye chiglitazar, etalocib, farglitazar, lobeglitazona, netoglitazona, sodelglitazar, así como esos definidos en la literatura por medio de los códigos de desarrollo de fármaco siguientes: THR-0921 (Theracos Inc.) o, más preferiblemente, AVE-0847 y AVE-0897 (ambos de Sanofi-Aventis), CLX-0921 (Calyx Therapeutics), CS-7017 (Daiichi Sankyo Co Ltd), DRF-1 1605 (Dr Reddy's Laboratories Ltd), GFT-505 (Genfit SA), GSK-376501 (GlaxoSmithKIine pie), INT-131 (Amgen Inc; InteKrin Therapeutics), (LBM-642; cevoglitazar; Novartis AG), ONO-5129 (Ono Pharmaceutical Co Ltd), (PLX-204; indeglitazar; Plexxikon Inc) y SDX-101.

El término "compuesto que inhibe la formación y/o la acción de angiotensina II" incluye cualquier compuesto que es capaz de inhibir (por ejemplo selectivamente), a un grado experimentalmente determinable en pruebas in vitro y/o in vivo, la formación y/o la acción de angiotensina II y será comprendido que incluye los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), los bloqueadores del receptor de angiotensina (ARBs) y los inhibidores de renina.

El término "inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE)" incluye cualquier compuesto que es capaz de inhibir (por ejemplo selectivamente), a un grado experimentalmente determinable en pruebas in vitro y/o in vivo, la conversión de angiotensina I a angiotensina II.

Los inhibidores de ACE que pueden ser mencionados incluyen alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, fosinopril, gemopatrilat, glycopril, idrapril, ilepatril, imidapril, libenzapril, lisinopril, microginin-FR1 , mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, omapatrilat, Prentyl, perindopril, quinapril, ramipril, sampatrilat, spirapril, Synecor, temocapril, trandolapril, utibapril, zofenopril y zabiciprilat. Los inhibidores de ACE más preferidos incluyen benazepril, cilazapril, ilepatril, imidapril, moexipril, spirapril, temocapril y zofenopril, más preferiblemente fosinopril y trandolapril, más especialmente enalapril, lisinopril y quinapril, y especialmente captopril, perindopril y ramipril.

El término "bloqueador del receptor de angiotensina (ARB)" será comprendido por la persona experta siendo en gran parte sinónimo con el término "antagonista del receptor de angiotensina AT1", y así incluye cualquier sustancia que es capaz de bloquear la activación (por ejemplo selectivamente), a un grado experimentalmente determinable en pruebas in vitro y/o in vivo, del receptor de angiotensina AT1 II.

Los ARB que puede ser mencionados incluye azilsartan, medoxomil de azilsartan, candesartan, cilexetil de candesartan, la Dival angiosina, elisartan, elisartan potásico, eprosartan, embusartan, fimasartan, fonsartan, irbesartan, losartan, milfasartan, olmesartan, pomisartan, pratosartan, ripisartan, saprisartan, saralasin, tasosartan, telmisartan, valsarían y zolasartan. Los ARB más preferidos incluye azilsartan, eprosartan, fimasartan y pratosartan, más preferiblemente telmisartan, más especialmente irbesartan y olmesartan, y especialmente candesartan, losarían y valsarían.

El término "inhibidor de renina" será comprendido por la persona experta que incluye cualquier sustancia que es capaz de bloquear la función (por ejemplo selectivamente), a un grado experimentalmente determinable en pruebas in vitro y/o in vivo, de renina en el sistema de renina-angiotensina.

Los inhibidores de renina que pueden ser mencionados incluyen ciclotiazomicina, aliskiren, ciprokiren, ditekiren, enaikiren, remikiren, terlakiren y zankiren. Los inhibidores preferidos de renina incluyen aliskiren.

Los compuestos que inhiben la formación y/o la acción de angiotensina II también incluyen esos definidos en la literatura por medio de los códigos de desarrollo de fármaco siguientes: 100240, 606A, A-65317, A-68064, A-74273, A-81282, A-81988, A-82186, AB-47, BIBR-363, BIBS-222, BIBS-39, BILA-2157BS, BL-2040, BMS-180560, BMS-181688, BMS-182657, BMS-183920, BMS-184698, BRL-36378, CGP-38560, CGP-38560a, CGP-421 12-A, CGP-421 12, CGP-421 132-B, CGP-48369, CGP-49870, CGP-55128A, CGP-56346A, CGS-26670, CGS-26582, CGS-27025, CGS-28106, CGS-30440, CHF-1521 , CI-996, CL-329167, CL-331049, CL-332877, CP-191 166, CP-71362, CV-1 1 194, CV-11974, DMP-581 , DMP-81 1 , DU-1777, DuP-167, DuP-532, E-4030, E-4177, EC-33, EK-1 12, EMD-56133, EMD-58265, EMD-66684, ER-32897, ER-32935, ER-32945, ES-1005, ES-305, ES-8891 , EXP-408, EXP-597, EXP-6803, EXP-771 1 , EXP-929, EXP-970, FPL-66564, GA-0050, GA-0056, GA-01 13, FK-739, FK-906, GR-137977, GR- 70982, GW-660511 , Hoe-720, ICI-219623, ICI-D-6888, ICI-D-8731 , JT-2724, KR-30988, KRH-594, KRI-1314, KT3-866, KW-3433, L-158809, L-158978, L-159093, L-159689, L-159874, L-159894, L-159913, L-161 177, L-161290, L-161816, L-162223, L-162234, L-162313, L-162389, L-162393, L-162441 , L-162537, L-162620, L-163007, L-163017, L-163579, L-163958, L-363564, L-746072, LCY-018, LR-B-057, LY-285434, LY-301875, LY-315996, MDL-102353, MDL-27088, MDL-27467A, ME-3221 , MK-8141 , MK-996, PD-123177, PD-123319, PD-132002, PD-134672, PS-433540, RB-106, RS-66252, RU-64276, RU-65868, RWJ-38970, RWJ-46458, RWJ-47639, RXP-407, S-2864, S-5590, SB-203220, SC-50560, SC-51316, SC-51895, SC-52458, SC-54629, SC-565254, Sch-47896, Sch-54470, SK-1080, SKF-107328, SL-910102, SQ-30774, SQ-31844, SQ-33800, SR-43845, TA-606, TH-142177, U-97018, UK-63831 , UK-77568, UK-79942, UP-275-22, WAY-121604, WAY-126227, VNP-489, XH-148, XR-510, YM-21095, YM-26365, YM-31472, YM-358 y ZD-7155.

Otros fármacos inhibidores de la agregación de plaquetas que pueden ser mencionados incluyen los donadores de óxido nítrico derivados de aspirina/ácido acetilsalicílico (por ejemplo NCX-4016, NicOx S.A.) o, más preferiblemente, anagrelide, argatroban, beraprost, cangrelor, cilostazol, dipiridamole, limaprost, parogrelil, procainamida, sarpogrelato (por ejemplo clorhidrato de sarpogrelato), ticlopidina, tirofiban y triflusal, así como esos definidos en la literatura por medio de los códigos de desarrollo de fármaco siguientes: DA-697b (vea la solicitud de patente internacional WO 2007/032498; Daiichi Seiyaku Co Ltd), DG-041 (deCODE Genetics Inc), K-134 (CAS RN 189362-06-9), PL-2200 (CAS RN 50-78-2), PRT-60128 (Portóla Pharmaceuticals Inc), SH-529 (un caltrato de iloprost/beta-ciclodextrina; Bayer Schering Pharma AG) y YY-280 (una terapia de combinación de ticlopidina y EGb-761 (tanamina; un extracto de Ginkgo biloba; Yuyu Inc.)).

Las fármacos reductores de lípidos incluyen resinas (como colestiramina, como colesevelam, como colestipol, o como cualquier otro fármaco que actúa uniendo los ácidos biliares, causando así que el hígado produzca más de este último y agote el colesterol en el proceso); la vitamina B niacina, fibratos (como bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil y fenofibrato), o cualquier otro fármaco que es capaz de reducir los niveles de triglicérido, bajando los niveles de LDL y/o aumentando los niveles de HDL; y ezetimibe, o cualquier otro fármaco que actúa inhibiendo la absorción de colesterol del intestino.

El término "estatina" incluye cualquier inhibidor de HMG-CoA reductasa e incluye fluvastatina, simvastatina, lovastatina, rosuvastatina, pitavastatina, glenvastatina, cerivastatina, pravastatina, mevastatina, bervastatina, dalvastatina y atorvastatina.

Otras estatinas que pueden ser mencionadas incluyen Acitemato, benfluorex, Clestina, colestolona, dihidromevinolina, meglutol, rawsonol, así como los compuestos con los siguientes nombres en código: ATI-16000, BAY-10-2987, BAY-x-2678, BB-476, BIO-002, BIO-003, BIO-2, BMS-180431 , CP-83101 , DMP-565, FR-901512, GR-95030, HBS-107, KS-01-019, L-659699, L-669262, NR-300, P-882222, PTX-023595, RP 61969, S- 2468, SC-32561 , sc-45355, SDZ-265859, SQ-33600, U-20685, y estatinas no potenciadoras/liberadoras, como NCX-6550 (nitropravastatina) y NCX-6560 (nitroatorvastatina).

Las estatinas más preferidas incluyen pitavastatina (por ejemplo Livalo®, Pitava®), fluvastatina (por ejemplo Lescol®), simvastatina (por ejemplo Zocor®, Lipex®), lovastatina (por ejemplo Mevacor®, Altocor®), rosuvastatina (por ejemplo Crestor®), pravastatina (por ejemplo Pravachol®, Selektine®, Lipostat®) y atorvastatina (por ejemplo Lipitor®, Torvast®). Las estatinas especialmente preferidas incluyen simvastatina, más especialmente atorvastatina, y especialmente rosuvastatina.

Las sales farmacéuticamente aceptables de otros ingredientes activos útiles en el tratamiento de la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares que pueden ser mencionadas incluyen sales de adición ácida y sales de adición básica. Tales sales pueden ser formadas por medios convencionales, por ejemplo como se describió anteriormente para el pemirolast.

Las sales de picotamida que pueden ser mencionadas incluyen sales de cloridrato, bisulfato, maleato y tosilato. Las sales de ozagrel, terutroban, egualen y aspirina que pueden ser mencionadas incluyen sales de metal alcalino, como sales de litio, de sodio y de potasio. Las sales preferidas de ozagrel y egualen incluyen sales de sodio.

Las sales preferidas de clopidogrel incluyen sales de bisulfato, pero otras sales que pueden ser mencionadas, así como sales de ticagrelor que pueden ser mencionadas, incluyen sales de clorhidrato, bisulfato, maleato y tosilato. Las sales preferidas de prasugrel que pueden ser mencionadas incluyen sales de clorhidrato, pero otras sales que pueden ser mencionadas incluyen sales de bisulfato, maleato y tosilato.

Las sales preferidas de pioglitazona que pueden ser mencionadas incluyen sales de clorhidrato, pero otras sales que pueden ser mencionadas incluyen sales de bisulfato, maleato y tosilato. Las sales preferidas de rosiglitazona que pueden ser mencionadas incluyen sales de maleato, pero otras sales que pueden ser mencionadas incluyen sales de clorhidrato, bisulfato y tosilato. Las sales de rivoglitazona que pueden ser mencionadas incluyen sales de clorhidrato, bisulfato, maleato y tosilato. Las sales preferidas de naveglitazar incluyen sales de sodio, pero otras sales que pueden ser mencionadas incluyen sales de litio y potasio. Las sales preferidas de baiagiitazona que pueden ser mencionadas incluyen sales de sodio, de potasio y de calcio.

Las sales preferidas de los compuestos que inhiben la formación y/o la acción de angiotensina II incluyen, por ejemplo, las sales de clorhidrato, bisulfato, maleato, mesilato, tosilato, de metal alcalino térreo, como calcio y magnesio, o como sales de metal alcalino, como sales de sodio y potasio. Tales sales pueden ser preparadas utilizando técnicas rutinarias para compuestos incluyendo perindopril, enalapril, lisinopril, quinapril, irbesartan, olmesartan, trandolapril, telmisartan, benazepril, cilazapril, moexipril, spirapril, eprosartan y fimasartan. Las sales de clorhidrato, bisulfato, maleato, mesilato y tosilato son preferidas para compuestos como ramipril y aliskiren. Las sales de metal alcalino térreo, y más especialmente las sales de metal alcalino son preferidas para compuestos como candesartan, valsarían, captopril, losarían, y especialmente fosinopril, las sales preferidas de las cuales incluyen sales de calcio, magnesio, potasio, y especialmente de sodio. Las sales preferidas de benazepril y moexipril que pueden ser mencionadas incluyen sales de clorhidrato, pero otras sales que pueden ser mencionadas incluyen sales de bisulfato, maleato, mesilato y tosilato. Las sales preferidas de eprosarten que pueden ser mencionadas incluyen sales de mesilato, pero otras sales que pueden ser mencionadas incluyen sales de clorhidrato, bisulfato, maleato y tosilato.

Las sales preferidas de estatinas incluyen sales de sodio, de potasio y de calcio, pitavastatina cálcica, fluvastatina sódica, pravastatina sódica, rosuvastatina cálcica y atorvastatina cálcica.

Las dosis convenientes de otros ingredientes activos incluyen ésas que son útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares (o trastornos diabéticos, según sea apropiado), y especialmente la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares y/o diabetes mellitus tipo 2, son conocidas por esos expertos en la técnica e incluyen ésas listadas para los fármacos en cuestión en la literatura médica, como Martindale - The Complete Drug Reference (35th Edition) y los documentos referidos en el mismo, las descripciones relevantes en todos dichos documentos son incorporados a la presente como referencia.

Dondequiera que la palabra "cerca de" sea empleada en la presente, por ejemplo en el contexto de cantidades (por ejemplo niveles de CRP en plasma y las dosis de ingredientes activos), será apreciado que tales variables son aproximadas y como tal pueden variar por ± 10%, por ejemplo ± 5% y preferiblemente ± 2% (por ejemplo ± 1 %) para los números especificados en la presente.

Los usos/métodos descritos en la presente pueden tener la ventaja que, en el tratamiento de SLGI, pueden ser más convenientes para el médico y/o el paciente que, ser más eficaz que, es menos tóxico que, tiene un intervalo más amplio de actividad que, es más potente que, produce menos efectos secundarios que, o que puede tener otras propiedades farmacológicas útiles sobre, los métodos semejantes (tratamientos) conocido en la técnica previa para el uso en tal Terapia.

La invención es ilustrada, pero de ninguna manera limitada, por el ejemplo siguiente, en que: La figura 1 ilustra niveles de CRP en plasma en cuatro voluntarios sanos con SLGI antes de y después de tratamiento con pemirolast potásico durante cinco días. La línea de puntos indica el punto de corte a 0.9 mg/L de CRP en plasma.

La figura 2 ilustra niveles de CRP en plasma en un paciente con una enfermedad cardiovascular durante tratamiento con pemirolast potásico durante catorce días.

EJEMPLO 1 Reducción de SLGI por Tratamiento de Peroral Pemirolast El estudio fue aprobado por la Agencia sueca de Productos Médicos y realizado por Berzelius Clinical Research Centre AB en Linkóping, Suecia.

Los objetivos de este estudio fueron determinar la farmacocinética, la seguridad y tolerabilidad del pemirolast oralmente administrado (10, 30 o 50 mg b.i.d. como se describe en lo siguiente). Brevemente, los resultados mostraron que el pemirolast fue tolerado bien, la absorción fue relativamente rápida, y la AUC y Cmax aumentaron en una manera proporcional a la dosis. Desde una perspectiva de seguridad, no hubo conclusiones clínicamente importantes en los valores de laboratorio, signos vitales ni electrocardiograma. Sin embargo, fue encontrado sorprendentemente que el pemirolast redujo los niveles de CRP en plasma en pacientes con niveles de hsCRP> 0.9 mg/L (es decir ésos con SLGI, como se describió antes).

El CRP en plasma fue determinado con un ensayo de CRP de alta sensibilidad (basado en la metodología de la tasa de Inmunoensayo de Partículas Cerca del Infrarrojo) en un instrumento UniCel DxC 800 de Beckman Coulter (análisis realizado en el Departamento de Química Clínica, Laboratorio de la Universidad de Karolinska, Estocolmo, Suecia). El grado de actividad de los mastocitos fue determinado midiendo triptasa de plasma con el ensayo fluoroinmuno-enzimático de Triptasa InmunoCAP en un instrumento InmunoCAP 250 de Phadia (análisis realizadoó en Inmunología Clínica y Medicina de Transfusión, Laboratorio de la Universidad de Karolinska, Estocolmo, Suecia).

El muestreo de la sangre para los análisis de plasma fue realizado inmediatamente antes de la primera dosis de pemirolast (CRP y triptasa) y dos (triptasa) o cuatro (CRP) horas después de la última dosis (los niveles en plasma de pemirolast permanecieron en esencia estables durante el período de muestreo después de la última dosis).

Diecisiete voluntarios sanos no alérgicos (todos masculinos, edad de 18-45 años, edad media de 25 años) fueron tratados peroralmente con 10 mg (n=6), 30 mg (n=5) o 50 mg (n=6) de pemirolast potásico (10 tabletas de 10 mg de Ulgixal compradas a Taiyo Pharmaceutical Industry Co., Ltd, Japón). Cada sujeto recibió la primera dosis de pemirolast por la mañana del día 1. Durante 2-4 días, cada sujeto recibió una dosis por la mañana y una dosis por la tarde con un intervalo de tiempo de 12 horas entre las dosis diarias. La última dosis (8a) de pemirolast fue administrada por la mañana del día 5. Además del uso ocasional de descongestionantes nasales o paracetamol, los sujetos fueron instruidos para no utilizar otros fármacos, alcohol o nicotina durante el estudio.

Cuatro de los diecisiete sujetos tuvieron niveles de CRP en plasma encima de 0.9 mg/L (es decir, como se discutió en la presente, indicativo de un nivel de SLGI por encima del cual el riesgo de acontecimientos cardiovasculares ha sido demostrado que aumenta, vea Ridker et al, N. Engl. J. Med., 352, 20 (2005)) antes del tratamiento de pemirolast.

El Pemirolast (10 mg (un sujeto), 30 mg (un sujeto), o 50 mg (dos sujetos) administrado durante el día 1-5 como se describió antes) redujo notablemente los niveles de CRP en estos cuatro sujetos (vea la Figura 1 ). El nivel medio de CRP en estos cuatro sujetos fue reducido apreciablemente de 1.8 mg/L antes del tratamiento a 1.1 mg/L al final del tratamiento de pemirolast (P<0.05). En los sujetos restantes con niveles de línea de base de CRP debajo de 0.9 mg/L, el nivel medio de CRP fue 0.32 mg/L antes del tratamiento y 0.38 mg/L al final del tratamiento de pemirolast (n=13).

Para determinar si los niveles de triptasa en plasma (reflejando el grado de actividad de mastocitos) tuvo correlación con los niveles de CRP, los niveles de triptasa también fueron analizados antes y después del tratamiento de pemirolast. Los niveles de triptasa estuvieron entre 1.8 y 14 g/L y no hubo tendencia para la correlación positiva ni negativa entre el CRP en plasma y la triptasa (coeficiente de correlación 0.001 ). En los cuatro sujetos que tuvieron SLGI con CRP en plasma >0.9 mg/L, y en los cuales el pemirolast redujo el SLGI, el tratamiento de pemirolast no redujo los niveles de triptasa, es decir el nivel medio de triptasa en plasma fue 4.8 pg/L tanto antes como después del tratamiento de pemirolast. Esto sugiere que el efecto inhibitorio del pemirolast en SLGI no estuvo relacionado a la inhibición de mastocitos. (Estas dos observaciones juntas proporcionan evidencia adicional (además de las descripciones de la técnica previa discutidas anteriormente) de que los mastocitos no están implicados en el origen de SLGI).

EJEMPLO 2 Reducción de SLGI por Tratamiento de Peroral Pemirolast en un Paciente con Enfermedad Cardiovascular El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de pemirolast en el nivel de proteína C-reactiva (CRP) en plasma en un paciente con enfermedad cardiovascular, y más específicamente un paciente con la enfermedad de arteria coronaria (CAD). El estudio fue aprobado por la Agencia sueca de Productos Médicos, y realizado por Berzelius Clinical Research Centre AB en Linkóping, Suecia (la clínica).

El CRP en plasma fue determinado con el ensayo de CRP de alta sensibilidad (hsCRP) descrito en el Ejemplo 1 anterior.

El paciente de CAD (vea lo siguiente) fue tratado con 30 mg de pemirolast potásico (tabletas de 10 mg de Ulgixal compradas a Taiyo Pharmaceutical Industry Co., Ltd, Japón) b.i.d. por dos semanas. La primera dosis (3 X 10 mg) fue administrada por la mañana del Día 1 en la clínica, la segunda dosis por la tarde del Día 1 en casa, y entonces 3 X 10 mg b.i.d. en casa durante los Días 2 a 14. La última dosis fue administrada por la tarde del Día 14 en casa. El muestreo de sangre para los análisis de CRP en plasma fue realizado inmediatamente antes de la primera dosis de pemirolast en el Día 1 , por la mañana del Día 8 (después de la dosis de la mañana de pemirolast ese día) y por la mañana del Día 15.

El paciente de CAD fue un hombre de 63 años de edad Caucásico con una altura de cuerpo de 188 cm y un peso corporal de 103 kg. Estuvo en tratamiento con enalapril 20 mg QD (una vez diario) para la hipertensión desde 2006. Después de un infarto al miocardio en 2009, comenzó el tratamiento con simvastatina 40 mg QD, ácido acetilsalicílico 75 mg QD, y metoprolol 100 mg QD (los tres fármacos comenzaron en junio 2009). Desde enero de 2010, el paciente también fue tratado con felodipina 5 mg QD. Durante las dos semanas de tratamiento con pemirolast, el paciente continuó tomando estas medicinas. A entrar al estudio, el paciente tuvo un examen físico y electrocardiograma normales.

En el Día 1 (antes de la primera dosis de pemirolast), el paciente tuvo un nivel de CRP de 6.4 mg/L. En el Día 8 de tratamiento de pemirolast, el nivel de CRP fue reducido a 4.0 mg/L, y por la mañana del Día 15, el nivel de CRP estuvo abajo de 1.8 mg/L (vea la Figura 2).

El paciente no informó ningún acontecimiento adverso durante el estudio.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Pemirolast, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de inflamación sistémica de bajo grado.

2 - El uso de pemirolast, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de inflamación sistémica de bajo grado.

3.- Un compuesto o el uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 (según sea apropiado), en donde la inflamación sistémica de bajo grado es caracterizada por niveles de proteína C-reactiva en plasma encima de aproximadamente 0.9 mg/L.

4. - El uso de pemirolast, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para reducir niveles de proteína C-reactiva en plasma en un paciente.

5. - El uso de pemirolast, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para reducir el riesgo de la morbilidad y/o la mortalidad cardiovasculares en un paciente, en donde se ha determinado un nivel de proteína C-reactiva en plasma de más de aproximadamente 0.9 mg/L en dicho paciente, y el medicamento está adaptado para ser administrable por un tiempo y en una dosis apropiada para reducir el nivel de proteína C-reactiva en plasma.

6. - El uso de pemirolast, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para reducir el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 en un paciente, en donde se ha determinado un nivel de proteína C-reactiva en plasma de más de aproximadamente 0.9 mg/L en dicho paciente, y el medicamento está adaptado para ser administrable por un tiempo y en una dosis apropiada para reducir el nivel de proteína C-reactiva en plasma.

7. - Un compuesto o el uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 (según sea apropiado) en donde el paciente es no alérgico y/o no asmático.

8. - Un compuesto o el uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 (según sea apropiado) en donde el paciente tiene hipertensión, es un fumador o una persona que ha dejado de fumar, tiene diabetes mellitus, tiene síndrome metabólico, y/o tiene un índice de masa corporal encima de 25.

9. - Un compuesto o el uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 (según sea apropiado), en donde el paciente también recibe terapia que comprende la administración de un ingrediente activo seleccionado de un antagonista de tromboxano A2, un antagonista de P2Yi2, un agonista de PPARy, un compuesto que inhibe la formación y/o la acción de angiotensina II, un fármaco inhibidor de la agregación de plaquetas y una estatina.

10. - Un compuesto o el uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el ingrediente activo es una estatina.

1 1. - Un compuesto o el uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el ingrediente activo es atorvastatina o rosuvastatina.

12. - Un compuesto o el uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde el ingrediente activo es aspirina/ácido acetilsalicílico, egualen, ozagrel, picotamida, terutroban, seratrodast, ramatroban, prasugrel, ticagrelor, clopidogrel, rivoglitazona, naveglitazar, balaglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, captopril, perindopril, ramipril, candesartan, losarían, valsarían o aliskiren.