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MX2012005281A - Inhibicion de gpbp utilizando peptidomimeticos q2. - Google Patents

Inhibicion de gpbp utilizando peptidomimeticos q2.

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Publication number
MX2012005281A
MX2012005281A MX2012005281A MX2012005281A MX2012005281A MX 2012005281 A MX2012005281 A MX 2012005281A MX 2012005281 A MX2012005281 A MX 2012005281A MX 2012005281 A MX2012005281 A MX 2012005281A MX 2012005281 A MX2012005281 A MX 2012005281A
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MX
Mexico
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alkyl
alkoxy
crc6
hydroxy
halo
Prior art date
Application number
MX2012005281A
Other languages
English (en)
Inventor
Juan Saus
Santos Fusteroe
F Juan Sanz-Cervera
Enrique Perez-Paya
Rauel Blasco
Francisco Revert-Ros
Fernando Revert
Original Assignee
Fibrostatin S L
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fibrostatin S L filed Critical Fibrostatin S L
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Abstract

Se dan a conocer compuestos de la Fórmula:(ver formula) que inhiben la actividad de GPBP, lo que los hace útiles como agentes terapéuticos en trastornos mediados por anticuerpos, cáncer resistente al tratamiento con fármacos, inflamación, plegamiento erróneo de proteínas y trastornos mediados por estrás del ER, y apoptosis aberrante.

Description

INHIBICIÓN DE GPBP UTILIZANDO PEPTIDO IMÉTICOS Q, CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos que inhiben la actividad de GPBP y su uso como agentes terapéuticos en trastornos mediados por anticuerpos, cáncer resistente al tratamiento con fármacos, inflamación, plegamiento erróneo de proteínas y trastornos mediados por estrés del ER, y apoptosis aberrante.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La conformación del dominio no colagenoso (NC1) de la cadena a3 de la colágena IV de membrana basal [a3(IV)NC1] depende en parte de la fosforilación. La Proteína de Unión al Antígeno de Goodpasture (GPBP) (WO 00/50607; WO 02/061430) es una proteína cinasa no convencional que cataliza la isomerización de conformación del dominio a3(IV)NC1 durante su ensamble supramolecular, lo que resulta en la producción y estabilización de múltiples isómeros de conformación a3(IV)NC1 en las membranas básales. Los niveles incrementados de expresión de GPBP se han asociado con la producción de isómeros de conformación a3(IV)NC1 aberrantes no inmunotolerados, los cuales conducen la respuesta autoinmune que media el síndrome de Goodpasture ("GP"). En los pacientes de GP, los auto-anticuerpos contra el dominio a3(IV)NC1 ("antígeno de Goodpasture" o "antígeno GP") ocasionan una glomérulonefritis rápidamente progresiva y, a menudo, hemorragia pulmonar, las dos manifestaciones clínicas cardinales del síndrome GP. Adicionalmente, se ha propuesto que GPBP regula la inflamación, apoptosis y plegamiento de proteínas, y que la expresión incrementada de GPBP induce glomérulonefritis mediada por anticuerpos (nefropatía por IgA, lupus eritematoso sistémico y síndrome autoinmune de Goodpasture) y resistencia de las células cancerosas a una serie de agentes quimioterapéuticos incluyendo aquellos (es decir, paclitaxel) que inducen estrés del retículo endoplásmico (ER) mediado por plegamiento erróneo de proteínas. De esta manera, los inhibidores de GPBP son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por anticuerpos, cáncer resistente al tratamiento con fármacos, inflamación, plegamiento erróneo de proteínas y trastornos mediados por estrés del ER, y apoptosis aberrante.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un primer aspecto de la invención proporciona compuestos de la Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo CrC6), alcoxi C C6, halo(alcoxi C^Ce), amino, (alquil CrC6)am¡no, di(alqui) C ^amino, hidroxi(alquilo C,-C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C C6, amino(alquilo CrCe), sulfanil(alquilo C C6), (alquil CrC6)sulfanil(alquilo C C6), -(CH2)r-5-C(0)(alcoxi C C6), -(CH2),.5-C(0)NH2, (aril)alquilo C2-C6, y (heteroahl)alquilo C C6; es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C6, halo(alquilo CrC6), alcoxi C C6, halo(alcoxi C C6), hidroxi(alquilo CrC6), (alcoxi C C6)alquilo C Ce, amino(alquilo CrC6), sulfanil(alquilo CrC6), o (alquil CrCe^ulfanilíalquilo Ci-C6); R2 es alquilo Ci-C6, halo(alquilo C^Ce), alcoxi C,-C6, halo(alcoxi Ci-C6), hidroxi(alquilo C,-CB), (alcoxi CrC6)alquilo CrC6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo C C6), sulfanil(alquilo C C6), (alquil CrC6)sulfanil(alquilo CrC6), -(CH2),.5-C(0)OH, -(CH2),.5-C(0)(alcoxi CrC6), -(CH2),.5-C(0)NH2, (aril)alquilo C!-Ce, o (heteroaril)alquilo ?G^; R3 es alquilo C C6, halo(alquilo C^Ce), alcoxi CpCe, halo(alcoxi Ci-C6), hidroxi(alquilo C1-C6), (alcoxi C C6)alquilo C†-C6, formil(alquilo C Ce), amino(alquilo C C6), sulfanil(alquilo C C6), (alquil CrC6)sulfanil(alquilo C C6), -(CH2),.5-C(0)OH, -(CH2),.5-C(0)(alcox¡ CrC6), -(CH2),.5-C(0)NH2, -(CH2),.5-C(0)NH(alquilo CrC6), -(CH2),.5-C(0)N(alqu¡lo 0,-06)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi C,-C6), (aril)alquilo C,-C6, o (heteroaril)alquilo C C6; y R es hidroxi, halógeno, alquilo C C6, alcoxi CrC6, halo(alcoxí C Ce), benciloxi, -(CH2),_5-C(0)OH, -(CH2)R.5-C(0)(alcoxi d-C6), -(CH^.s-CÍOJNHz, -(CH2),.rC(0)NH(alquilo CrC6), -(CH2),. 5-C(0)N(alquilo CrC6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcox¡ C C6), -0(CH2),.s-C(0)OH, -0(CH2)f.5-C(0)(alcoxi CrC6), (aril)alquilo d-C6, o (heteroaril)alquilo C C6.
Un segundo aspecto de la invención proporciona compuestos de la Fórmula (V): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo d-C6), alcoxi -d. halo(alcoxi Ci-C6), amino, (alquil Ci-C6)amino, di(alquil d-d)amino, hidroxi(alquilo d-d), (alcoxi CrC6)alqu¡lo C C6, amino(alquilo d-d), sulfanil(alquilo d-d), (alquil CrC6)sulfanil(alquilo Ci-C6), -(CH2),.5-C(0)OH, -(CH2)r.5-C(0)(alcoxi CrC6), -(CH2)r.5-C(0)NH2, (aril)alquilo C C6, y (heteroaril)alquilo C C6; Ri es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), alcoxi d-d. halo(alcoxi d-d). hidroxi(alquilo d-d). (alcoxi Ci-C6)alquilo d-d. amino(alquilo Ci-C6), sulfanil(alquilo CrC6), o (alquil C C6)sulfanil(alquilo C C6); R2 es alquilo d-d. halo(alquilo d-d). alcoxi CrC6, halo(alcoxi d-d), hidroxi(alquilo C C6), (alcoxi d-C6)alquilo CrC6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo CrC6), sulfanil(alquilo d-d). (alquil d-d)sulfanil(alquilo d-C6), -(CH2),.5-C(0)OH, -(CH2)i-5-C(0)(alcoxi C C6), -(CH2),.s-C(0)NH2, -(CH2)f.rC(0)NH(alquilo CrC6), -(CH2),.5-C(0)N(alquilo C1-C6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi d-d). (aril)alquilo d-d, o (heteroaril)alquilo C C6; y R6 es hidroxi, halógeno, alquilo C C6, alcoxi C C6, halo(alcoxi d-d). benciloxi, -(CH2)r-r C(0)OH, -(CH2)f.5-C(0)(alcoxi d-C6), -(CH2),.rC(0)NH2, -(CH2),.5-C(0)NH(alquilo d-C6), -(CH2),. s-C(0)N(alquilo CrC6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi d-d), -OS(0)2CF3l (aril)alquilo d-d. o (heteroarilo)alquilo d-d- Los compuestos de este primer y segundo aspectos de la invención se han identificado como inhibidores novedosos de GPBP. Se ha reportado que GPBP auto-interactúa y que la agregación regula la actividad de cinasa (WO 00/50607). Al combinar un sistema de dos híbridos en levadura y mutantes con eliminación por cDNA de GPBP, se ha identificado un motivo de cinco residuos (SHCIE) (SEQ ID NO: 1) en la secuencia de aminoácidos de GPBP que es crítico para la auto-interacción. Un péptido sintético que representa el motivo de cinco residuos y regiones de flanqueo (LATLSHCIELMV R) (SEQ ID NO: 2), referido como Q2l inhibió de manera eficiente la auto-fosforilación de GPBP y se demostró que reduce la producción de isómeros de conformación a3(IV)NC1 por la GPBP (véase la Patente de E.U. No. 7,326,768, incorporada para referencia en este documento en su totalidad). Los compuestos de la presente invención son peptidomiméticos del núcleo del sitio de auto-interacción de Q2 (SHCIE), y en este documento se muestra que poseen una actividad inhibitoria de GPBP, lo que los hace útiles como agentes terapéuticos en trastornos mediados por anticuerpos, cáncer resistente al tratamiento con fármacos, inflamación, plegamiento erróneo de proteínas y trastornos mediados por estrés del ER, y apoptosis aberrante.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de este primer o segundo aspecto de la invención, y por lo menos un portador, solvente, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención pueden proporcionarse en un equipo con instrucciones para utilizar el compuesto o composición.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar trastornos mediados por anticuerpos, cáncer resistente al tratamiento con fármacos, inflamación, plegamiento erróneo de proteínas y trastornos mediados por estrés del ER, y apoptosis aberrante, que comprenden administrar uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención a un sujeto en necesidad de ello.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad preferida, los compuestos de la Fórmula (I) son de la Fórmula (II): En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos de las Fórmulas (I) o (II), en donde: R se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo CrC6), alcoxi ( C6, halo(alcoxi CrC6), amino, (alquil Ci-C6)amino, di(alquil Ci-C6)amino, hidroxi(alquilo C-rC6), (alcoxi d-CeJalquilo C C6, amino(alquilo CrC6), sulfanil(alquilo Ct-C6), (alquil C1-C6)sulfanil(alquilo CrC6), -(CH2)Í.5-C(0)(alcoxi d-C6), y -(CH2),-rC(0)NH2; es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo CrC6, halo(alquilo Ci-C6), alcoxi Ci-C6, halo(alcox¡ CrC6), hidroxi(alquilo Ci-C6), (alcoxi C C6)alquilo Ci-Ce, amino(alquilo C†-C6), sulfanil(alquilo CrC6), o (alquil (-VCe^ulfanilfalquilo C C6); R2 es alquilo Ci-C6, halo(alquilo Ci-C6), alcoxi C C6, halo(alcox¡ Ci-C6), h¡droxi(alquilo C C6), (alcoxi CrC6)alquilo CrC6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo Ci-C$), sulfanil(alquilo C Ce), (alquil C C6)sulfanil(alqu¡lo C C6), -(CH2),-5-C(0)OH, -(CH2)(.s-C(0)(alcoxi d-Ce), o -(CH2),.5-C(0)NH2; .
R3 es alquilo C,-Ce, halo(alquilo Ci-C6), alcoxi C C6, halo(alcoxi CrC6), hidroxi(alquilo C C6), (alcoxi CrC6)alquilo C C6, formil(alquilo C Ce), amino(alquilo C-i-Ce), sulfanil(alquilo CrC6), (alquil C C6)sulfanil(alquilo C,-Ce), -(CH2)í.5-C(0)OH, -(CH2),.5-C(0)(alcoxi CVC6), -(CH2),.5-C(0)NH2, -(CH2),.5-C(0)NH(alquilo C Ce), -(CH2),.s-C(0)N(alquilo C,-C6)2, -CH=CH-C(0)OH, o -CH=CH-C(0)(alcoxi CrC6); y R4 es hidroxi, halógeno, alquilo CrC6, alcoxi Ci-Ce, halo(alcoxi C C6), benciloxi, -(CH2)f.s- C(0)OH, -(CH2),.s-C(0)(alcoxi C C6), -(CH2),.rC(0)NH2, -(CH2),.5-C(0)NH(alquilo C Ce), -(CH2),. 5-C(0)N(alquilo C C6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi C C6), -O(CH2)f.s-C(0)0H, o -0(CH2),.5-C(0)(alcoxi d-C6).
En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos de las Fórmulas (I) o (II), en donde: R se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo CrC6), alcoxi C C6, halo(alcoxi C^Ce), amino, (alquil Ci-C6)amino, di(alquil CrC6)am¡no, hidroxi(alquilo CVC6), (alcoxi C C6)alquilo C,-C6, y amino(alquilo C C6); Ri es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), alcoxi CrC6, o halo(alcoxi C C6); R2 es alquilo CrC6, halo(alquilo C C6), hidroxi(alquilo C C6), (alcoxi C,-C6)alquilo C C6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo C C6), sulfanil(alquilo CrC6), o (alquil CrC6)sulfanil(alquilo C Ce); R3 es alquilo C,-C6, -(CH2)í-rC(0)OH, -(CH2),.s-C(0)(alcoxi CrC6), -(CH2),.5-C(0)NH2, -(CH2)f.rC(0)NH(alquilo CrC6), -(CH2),.5-C(0)N(alquilo C Ce)2, -CH=CH-C(0)OH, o -CH=CH-C(0)(alcoxi Ci-C6); y R4 es hidroxi, halógeno, alquilo CrC6, alcoxi C C6, halo(alcoxi C Ce), benciloxi, -(??2)?-5-C(0)OH, -(CH2),.5-C(0)(alcoxi CrCe), -(CH2),.5-C(0)NH2, -(CH2),.rC(0)NH(alquilo CrC6), -(CH2),. 5-C(0)N(alquilo CrC6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi CrC6), -0(CH2),.5-C(0)OH, o -0(CH2),.5-C(0)(alcoxi CrC6).
En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos de la Fórmula (II), en donde R es N. Estos compuestos pueden representarse por la Fórmula (III): Todavía en otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos de la Fórmula (II), en donde R es CR5. Estos compuestos pueden representarse por la Fórmula (IV): En una modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV), en donde R1 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi CrC6.
En una modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV), en donde Rf es hidrógeno.
En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV), en donde R2 es alquilo CrC6, halo(alquilo <- ?6), hidroxi(alquilo C^-Ce), formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo C,-C6), o sulfanil(alquilo CrC6).
Todavía en otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV), en donde R2 es alquilo C C6, halo(alquilo Ci-C6), hidroxi(alquilo CrC6), o formil(alquilo C0-C6).
Todavía en otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV), en donde R2 puede ser alquilo CrC6, halo(alquilo CrCe), o hidroxi(alquilo <- ?6). Por ejemplo, en ciertas modalidades, R2 puede ser alquilo CrQ tal como metilo, etilo, o isopropilo. En otras modalidades, R2 puede ser halo(alquilo C C6) tales como fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo. R2, en ciertas modalidades, puede ser hidroxi(alquilo C Ce). Por ejemplo, el hidroxi(alquilo C^C6) puede ser hidroximetilo, 1-hidroxietilo, o 2-hidroxietilo.
En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV), en donde R2 es alquilo C CÉ. En ciertas modalidades preferidas R2 es metilo.
En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV), en donde R3 es alquilo CrC6> -(CH2)r.5-C(0)OH, -(CH2)f.s-C(0)(alcoxi C C6), -CH=CH-C(0)OH, o -CH=CH-C(0)(alcoxi CrC6).
En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV), en donde R3 es -(CH2) -s-C(0)OH, -(CH2),.5-C(0)(alcoxi CrCe), o -(CH2),.5-C(0)NH2.
Todavía en otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV), en donde R3 es -(CH2)í.2-C(0)OH, o -(CH2)f.2-C(0)(alcox¡ CrC6). Por ejemplo, en ciertas modalidades, R3 puede ser -(CH2)2-C(0)OH, -(CH2)2-C(0)(OCH3), -(CH2)2-C(0)(OCH2CH3), o -(CH2)2-C(0)(OC(CH3)3). En otras modalidades, R3 puede ser -(CH2)2-C(0)OH, o -(CH2)2-C(0)(OCH2CH3).
En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV), en donde R3 es -(??2),.2-C(0)OH. Preferiblemente R3 es -(CH2)2-C(0)OH.
En una modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV), en donde R4 es hidroxi, halógeno, alquilo CrC6, aicoxi Ci-C6, halo(alcoxi C C6), o benciloxi.
En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV), en donde R4 es hidroxi o aicoxi CrC6 (por ejemplo, metoxi). Preferiblemente R es aicoxi C^C . En una modalidad más preferida, R, es metoxi.
En una modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a las Fórmulas (I), (II), o (IV), en donde R5 es alquilo C C6, halo(alquilo CrC6), aicoxi C C6, o halo(alcoxi CrC6).
En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a las Fórmulas (I), (II), o (IV), en donde R5 es alquilo C C6, tal como metilo.
Todavía en otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a las Fórmulas (I), (II), o (IV), en donde R5 es halo(alquilo Cr C6), tal como trifluorometilo.
En ciertas modalidades preferidas, la descripción proporciona compuestos de cualquiera de las Fórmulas (I), (II), o (IV), en donde: R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C^CQ), aicoxi C,-C6, halo(alcoxi C Ce), amino, (alquil Ci-CB)amino, di(alquil CrC6)amino, hidroxi(alquilo CrC6), (aicoxi CrC6)alquilo C C6, y amino(alquilo C C6); es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), aicoxi C C6, o halo(alcoxi 0 06); R2 es alquilo CrC6) halo(alquilo C C6), hidroxi(alquilo CrC6), (alcoxi C C6)alquilo CrC6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo CrC6), sulfanil(alquilo C C6), o (alquil CrC6)tio(alquilo CrC6); R3 es -(CH2)r.2-C(0)OH, -(CH2),.2-C(0)(alcox¡ CrC6), -(CH2)í.2-C(0)NH2, -(CH2),.2-C(0)NH(alqu¡lo C Ce), -(CH2),.2-C(0)N(alquilo CrC6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi Cr C6) y R4 es hidroxi, alcoxi CrC6, halo(alcoxi CrC6), o benciloxi.
En ciertas modalidades preferidas, la descripción proporciona compuestos de la Fórmula (III), en donde: es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), alcoxi CrC6, o halo(alcoxi CrC6); R2 es alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), hidrox¡(alquilo CrC6), (alcoxi CrC6)alquilo CrC6> formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo CrC6), sulfanil(alquilo CrC6), o (alquil CrC6)tio(alquilo CrC6); R3 es -(CH2),.2-C(0)OH, -(CH2),.2-C(0)(alcoxi CrC6); -(CH2)r.2-C(0)NH2, -(CH,),^ C(0)NH(alquilo CrC6), -(??2),-2-?(0) (3^???? CrC6)2, -CH=CH-C(O)0H, -CH=CH-C(0)(alcox¡ C,-C6); y R4 es hidroxi, alcoxi CrC6, halo(alcoxi CrC6), o benciloxi.
En ciertas modalidades preferidas, la descripción proporciona compuestos de cualquiera de las Fórmulas (I), (II), o (IV), en donde R, es hidrógeno; R2 es alquilo CrC<¡, halo(alquilo CrC6), hidroxi(alquilo CrC6), o formil(alquilo CrC6); R3 es -(CH2),.2-C(0)OH, -(CH2),.2-C(0)(alcoxi CrC6), o -(CH2)r.2-C(0)NH2; R4 es hidroxi o alcoxi CrC6; y R5 es alquilo CrC6, halofalquilo C C6), alcoxi CrC6, o halo(alcoxi C C6).
En ciertas modalidades preferidas, la descripción proporciona compuestos de la Fórmula (III), en donde R1 es hidrógeno; R2 es alquilo CrC6, halo(alquilo Ci-Ce), hidroxi(alquilo CrC6), o formil(alquilo CrCe); R3 es -(CH2),.2-C(0)OH, -(CH2),.2-C(0)(alcoxi CrC6), o -(CH2),.2-C(0)NH2; R4 es hidroxi o alcoxi CrC6; y R5 es alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), alcoxi CrC6, o halo(alcoxi Ci-Ce).
En ciertas modalidades preferidas, la descripción proporciona compuestos de cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV), en donde: R, si es el caso, se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo CrC6), alcoxi CrC6, halo(alcoxi CrC6), amino, (alquil ( amino, di(alquil C1-C6)amino, hidroxi(alquilo C)-C6), (alcoxi CrC6)alquilo CrC6, y amino(alquik) ?-,-?ß); es hidrógeno; R2 es alquilo C C6; R3 es -(CH2),.2-C(0)OH; y R4 es alcoxi C C6.
En ciertas modalidades preferidas, la descripción proporciona compuestos de cualquiera de las Fórmulas (l)-(IV), en donde: R, si es el caso, se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6> halo(alquilo CrC6), alcoxi Ci-C6, halo(alcoxi C C6), amino, (alquil (-VC^amino, di(alquil Ci-C^amino, hidroxi(alquilo Ci-C6), (alcoxi C C6)alquilo CrC6, y amino(alquilo CrC6); R1 es hidrógeno; R2 es metilo; R3 es -(CH2) C(0)OH; y R4 es metoxi.
En una modalidad preferida, los compuestos de la Fórmula (V) son de la Fórmula (VI): En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos de las Fórmulas (V) o (VI), en donde: R se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo d-C6), alcoxi d-C6, halo(alcoxi C C6), amino, (alquil d-CeJamino, di(alquil CrC6)amino, hidroxi(alquilo C C6), (alcoxi CrC6)alquilo C C6, amino(alquilo C C6), sulfanil(alquilo d-C6), (alquil C C6)sulfanil(alquilo C C6), -(CH2)i.5-C(0)OH, -(CH2),.5-C(0)(alcoxi C,-C6), y -(CH^.s-dC NH;,; Ri es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), alcoxi d-C6, halo(alcoxi CrC6), hidroxi(alquilo d-C6), (alcoxi d-C6)alquilo CrC6, amino(alquilo C C6), sulfanil(alquilo C Ce), o (alquil CrC6)sulfanil(alquilo CrC6); R2 es alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), alcoxi CrC6, halo(alcoxi CrC6), hidroxi(alquilo Cr C6), (alcoxi CrC6)alquilo CrC6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo CrC6), sulfanil(alquilo CrC6), (alquil CrC6)sulfanil(alquilo CrC6), -(CH2),.<rC(0)OH, -(CH2)r.5-C(0)(alcoxi CrC6), -(CH2)f_5-C(0)NH2 -CH=CH-C(0)OH, o -CH=CH-C(0)(alcoxi C,-C6); y R6 es hidroxi, halógeno, alquilo CrC6, alcoxi CrC6, halo(alcoxi CrC6), benciloxi, -(CH2),.r C(0)OH, -(CH2),.5-C(0)(alcoxi CrC6), -(CH2),.5-C(0)NH2, -(CH2),.5-C(0)NH(alquilo CrC6), -(CH2),. 5-C(0)N(alquilo CrC6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcox¡ CrC6), o -OS(0)2CF3.
En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos de las Fórmulas (V) o (VI), en donde: R se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo CrC6), alcoxi CrC6, halo(alcox¡ C C6), amino, (alquil Ci-C6)amino, di(alquil CrC6)amino, hidroxi(alquilo CrC6), (alcoxi CrC6)alquilo CrC6, y amino(alquilo C C6); es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), alcoxi Ci-C6, o halo(alcoxi CrC6); R2 es alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), hidroxi(alquilo CrC6), (alcoxi C C6)alquilo CrC6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo CrC6), sulfanil(alquilo CrC6), (alquil CrC6)sulfanil(alquilo d-C6), -CH=CH-C(0)OH, o -CH=CH-C(0)(alcoxi d-C6); y R6 es hidroxi, halógeno, alquilo CrC6, alcoxi CrC6, halo(alcoxi CrC6), benciloxi, -(CH2),.5-C(0)OH, -(CH2),.5-C(0)(alcoxi d-C6), -(CH2)t.5-C(0)NH2, -(CH2),.5-C(0)NH(alquilo CrC6), -(CH2),. s-C(0)N(alquilo C1-Ce)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi CrC6), o -OS(0)2CF3.
En una modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (V)-(VI), en donde R\ es hidrógeno.
En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (V)-(VI), en donde R2 es alquilo CrC6, halo(alquilo C C6), hidroxi(alquilo ??-?ß), formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo ?,-?e), sulfanil(alquilo CrC6), -CH=CH-C(0)OH, o -CH=CH-C(0)(alcoxi C C6).
Todavía en otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (V)-(VI), en donde R2 es alquilo C Ce, halo(alquilo CrC6), hidroxi(alquilo C C6), formil(alquilo C0-C6), -CH=CH-C(0)OH, o -CH=CH-C(0)(alcoxi C,-C6).
Todavía en otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (V)-(VI), en donde R2 puede ser alquilo C C6, halo(alquilo C C6), hidroxi(alquilo CrC6), o -CH=CH-C(0)(alcoxi C,-C6). Por ejemplo, en ciertas modalidades, R2 puede ser alquilo C C6 tal como metilo, etilo, o isopropilo. En otras modalidades, R2 puede ser halo(alquilo C C6) tales como fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo. R2, en ciertas modalidades, puede ser hidroxi(alquilo Ci-C6). Por ejemplo, el hidroxi(alquilo <- ?6) puede ser hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, o 2-hidroxietilo.
En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (V)-(VI), en donde R2 es alquilo CrC6. En ciertas modalidades preferidas R2 es metilo.
En una modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (V)-(VI), en donde R6 es hidroxi, halógeno, alquilo C^-Ce, alcoxi Ci-C6, halo(alcoxi CrC6), benciloxi, o -OS(0)2CF3.
En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (V)-(VI), en donde Re es hidroxi o alcoxi C C6 (por ejemplo, metoxi).
En una modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a las Fórmulas (V)-(VI), en donde R5 es alquilo C C6, halo(alquilo Cr C6), alcoxi Ci-C6, o halo(alcoxi CrC6).
En otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a las Fórmulas (V)-(VI), en donde R5 es alquilo C C6, tal como metilo.
Todavía en otra modalidad preferida, la descripción proporciona compuestos como se describe anteriormente con referencia a las Fórmulas (V)-(VI), en donde R5 es halo(alquilo CrC6), tal como trifluorometilo.
En ciertas modalidades preferidas, la descripción proporciona compuestos de cualquiera de las Fórmulas (V)-(VI), en donde: R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C C6), alcoxi C C6, halo(alcox¡ <_ ?6), amino, (alquil d-C6)am¡no, di(alquil C C6)amino, hidroxi(alquilo C C6), (alcoxi d-C6)alquilo d-Ce, y amino(alquilo C CB); R, es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C C6, halo(alquilo C!-Ce), alcoxi d-C6, o halo(alcoxi CrC6); R2 es alquilo Ci-C6, halo(alquilo d-Ce), hidroxi(alquilo Ci-C6), (alcoxi Ci-C6)alquilo C C6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo d-d). sulfanil(alquilo CrC6), (alquil CrC6)tio(alquilo d-C6), o -CH=CH-C(0)(alcoxi d-C6); y Re es hidroxi, alcoxi C C6, halo(alcoxi CrC6), o -OS(0)2CF3.
En ciertas modalidades preferidas, la descripción proporciona compuestos de cualquiera de las Fórmulas (V)-(VI), en donde R, es hidrógeno; R2 es alquilo CVC6, halo(alquilo C,-C6), hidroxi(alquilo d-C6), formil(alquilo C0-C6), o -CH=CH-C(0)(alcoxi CrC6); R6 es hidroxi, alcoxi C C6, o -OS(0)2CF3; y R5 es alquilo d-C6, halo(alquilo d-Ce), alcoxi Ci-C6, o halo(alcox¡ C C6).
Los compuestos de la invención incluyen sales, ésteres, amidas, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo, pero sin limitarse a, sales carboxilato, sales de adición de aminoácidos, ésteres, amidas, y profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, están acordes con una relación razonable beneficio/riesgo, y son efectivos para su uso previsto, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, o al hacer reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislar la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurllsulfonato, y similares. Estos pueden incluir cationes con base en los metales alcalinos y de tierras alcalinas, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y amina incluyendo, pero sin limitarse a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetílamina, trietilamina, etilamina, y similares. (Véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19 que se incorpora en este documento para referencia).
Ejemplos de ésteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen ésteres de alquilo C Ce, en donde el grupo alquilo es lineal o ramificado, ésteres de cicloalquilo C5-C7 sustituido o sin sustituir, así como ésteres de arilalquílo tales como bencilo y trifenilmetilo. Se prefieren ésteres de alquilo CrC4, tales como metilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, y ter-butílo. Los ésteres de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales.
Ejemplos de amidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen amidas derivadas de amoniaco, alquil aminas primarias C C6 y dialquil aminas-secundarias C^-CB, en donde los grupos alquilo son lineales o ramificados. En el caso de las aminas secundarias, la amina también puede estar en forma de un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas de amoniaco, alquil aminas primarias ( C3 y dialquil aminas secundarias C,-C2 se prefieren. Las amidas de los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales.
El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto de origen de las Fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Una discusión exhaustiva de profármacos se proporciona en T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, los cuales se incorporan por la presente para referencia.
En una modalidad, la descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se describe anteriormente con referencia a cualquiera de las Fórmulas (l)-(VI) y por lo menos un portador, solvente, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Para su administración, los compuestos se combinan de manera ordinaria con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidina, y/o alcohol polivinílico, y en tabletas o en cápsulas para su administración convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden disolverse en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, soluciones coloidales de carboximetil celulosa, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, goma tragacanto, y/o diversos reguladores. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien en la técnica farmacéutica. El portador o diluyente puede incluir material de retardo, tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solos o con una cera, u otros materiales reconocidos en la técnica.
Los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico activo, o pueden utilizarse en combinación con uno o más compuestos diferentes, útiles para llevar a cabo los métodos de la invención. Cuando se administran como combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una sola composición.
Los compuestos pueden constituirse en forma sólida (incluyendo gránulos, polvos o supositorios) o en forma líquida (por ejemplo, soluciones, suspensiones, o emulsiones). Los compuestos de la invención pueden aplicarse en una diversidad de soluciones y pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, reguladores, etc.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma oral, tópica, parenteral, por inhalación o rocío, o rectalmente en formulaciones de unidad de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables no tóxicos. El término "parenteral", como se utiliza en este documento, incluye técnicas de inyección o infusión percutánea, subcutánea, intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular, o intratecal, y similares. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de la invención pueden presentarse en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables no tóxicos y, si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la invención pueden estar en forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, losanges, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas rígidas o suaves, o jarabes o elíxires.
Las composiciones destinadas para el uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, con el fin de proporcionar preparaciones de sabor agradable. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulado y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse por técnicas conocidas. En algunos casos, tales recubrimientos pueden prepararse por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, y con ello proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas rígidas de gelatina en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas suaves de gelatina, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que se presenta en la naturaleza, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, etil o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Pueden formularse suspensiones oleosas al suspender los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina espesa o alcohol cetílico. Pueden agregarse agentes edulcorantes y agentes saborizantes para proporcionar preparaciones orales de sabor agradable. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes o los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden presentarse.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas que se presentan en la naturaleza, por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos que se presentan en la naturaleza, por ejemplo, frijol de soya, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Pueden formularse jarabes y elíxires con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol, glucosa o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador, y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida al utilizar aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio.
Además, aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tal como el ácido oleico, son de utilidad en la preparación de inyectables.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios, por ejemplo, para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen mantequilla de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse en forma parenteral en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y concentración utilizados, puede ya sea suspenderse o disolverse en el vehículo. De manera favorable, los adyuvantes tales como los anestésicos locales, conservadores y agentes reguladores, pueden disolverse en el vehículo.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar trastornos mediados por anticuerpos, cáncer resistente al tratamiento con fármacos, inflamación, plegamiento erróneo de proteínas y trastornos mediados por estrés del ER, y apoptosis aberrante, que comprenden administrar una cantidad efectiva de uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas de la invención a un sujeto en necesidad de ello para tratar el trastorno mediado por anticuerpos, cáncer resistente al tratamiento con fármacos, inflamación, plegamiento erróneo de proteínas y trastorno mediado por estrés del ER o apoptosis aberrante. Como se utiliza en este documento, los trastornos mediados por anticuerpos pueden comprender cualquier trastorno mediado por complejos inmunes y autoinmunidad, tal como una glomérulonefritis seleccionada del grupo que consiste en nefropatía por IgA, lupus eritematoso sistémico y síndrome de Goodpasture.
Como se utiliza en este documento, "tratar" o "que trata" significa conseguir uno o más de los siguientes: (a) reducir la severidad del trastorno; (b) limitar o prevenir el desarrollo de síntomas característicos del o los trastornos que se tratan; (c) inhibir el empeoramiento de los síntomas característicos del o los trastornos que se tratan; (d) limitar o prevenir la recurrencia del o los trastornos en pacientes que han tenido previamente el o los trastornos; y (e) limitar o prevenir la recurrencia de los síntomas en pacientes que previamente eran sintomáticos para el o los trastornos.
Los niveles de dosificación del orden de alrededor de 0.01 mg a alrededor de 50 mg por kilogramo de peso corporal por día, y más preferiblemente entre 0.1 mg a alrededor de 50 mg por kilogramo de peso corporal por día, son útiles en el tratamiento de los padecimientos indicados anteriormente. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Las formas de unidad de dosificación generalmente contendrán entre alrededor de 1 mg a alrededor de 500 mg de un ingrediente activo.
Los compuestos o composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos descritos en este documento se administran a un individuo en necesidad de ello. En una modalidad preferida, el sujeto es un mamífero; en una modalidad más preferida, el sujeto es un humano. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran en una cantidad suficiente para llevar a cabo los métodos de la invención. Las cantidades efectivas para estos usos dependen de factores que incluyen, pero no se limitan a, la naturaleza del compuesto (actividad específica, etc.), la ruta de administración, la fase y severidad del trastorno, el peso y estado general de salud del sujeto, y el juicio del médico que prescribe. Los compuestos activos son efectivos en un amplio intervalo de dosificaciones. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrada se determinará por un médico, en vista de las circunstancias relevantes anteriores. Por lo tanto, los intervalos de dosificaciones anteriores no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
Definiciones El término "alquenilo", como se utiliza en este documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos, a menos que se especifique de otra manera, y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4- pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, 3-decen¡lo, y 3J-dimetilocta-2,6-dienilo.
El término "alcoxi", como se utiliza en este documento, significa un grupo alquilo, como se define en este documento, anexado a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
El término "alquilo", como se utiliza en este documento, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, ¡sopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo. Cuando un grupo "alquilo" es un grupo de enlace entre otras dos porciones, entonces también puede ser una cadena lineal o ramificada; los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CHC(CH3)-, -CH2CH(CH2CH3)CH2-.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente. Una "cadena de alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, en donde n es un número entero positivo, preferiblemente de uno a seis, de uno a cuatro, de uno a tres, de uno a dos, o de dos a tres. Una cadena de alquileno sustituido es un grupo polimetileno en el cual uno o más átomos de hidrógeno del metileno se reemplazan con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen aquellos descritos anteriormente para un grupo alifático sustituido. Una cadena de alquileno también puede sustituirse en una o más posiciones con un grupo alifático o un grupo alifático sustituido.
El término "alquinilo", como se utiliza en este documento, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, y que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "arilo", como se utiliza en este documento, significa un fenilo (es decir, arilo monocíclico), o un sistema de anillos bicíclicos que contiene por lo menos un anillo fenilo o un anillo biciclico aromático que contiene solamente átomos de carbono en el sistema de anillos bicíclicos aromáticos. El arilo biciclico puede ser azulenilo, naftilo, o un fenilo fusionado a un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclilo monocíclico. El arilo bicíclico se une a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono contenido en la porción fenilo del sistema bicíclico, o cualquier átomo de carbono con el anillo naftilo o azulenilo. Las porciones fusionadas de cicloalquilo monocíclico o heterociclilo monocíclico del arilo bicíclico se sustituyen opcionalmente con uno o dos grupos oxo y/o tia. Ejemplos representativos de los arilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, azulenilo, naftilo, dihidroinden-1-ilo, dihidroinden-2-ilo, dihidroinden-3-ilo, dihidroinden-4-ilo, 2,3-dihidroindol-4-ilo, 2,3-dihidroindol-5-ilo, 2,3-dihidroindol-6-ilo, 2,3-dihidroindol-7-ilo, inden-1-ilo, inden-2-ilo, inden-3-ilo, inden-4-ilo, dihídronaftalen-2-ilo, dihidronaftalen-3-ilo, dihidronaftalen-4-ilo, dihidronaftalen-1-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ílo, 5,6J,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-4-ílo, 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-6-ilo, 2,3-dihidrobenzofuran-7-ilo, benzo[d][1 ,3]dioxol-4-ilo, benzo[d][1 ,3]dioxol-5-ilo, 2H-cromen-2-on-5-ilo, 2H-cromen-2-on-6-ílo, 2H-cromen-2-on-7-ílo, 2H-cromen-2-on-8-ilo, isoindolin-1,3-dion-4-ilo, isoindolin-1 ,3-dion-5-ilo, inden-1-??-4-ilo, inden-1-on-5-ilo, inden-1-on-6-ilo, ¡nden-1-on-7-ílo, 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxan-5-ilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxan-6-ilo, 2H-benzo[b][1 ,4]oxazin3(4H)-on-5-ilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin3(4H)-on-6-ilo, 2H-benzo[b][1 ,4]oxazin3(4H)-on-7-ilo, 2H-benzó[b][1,4]oxazin3(4H)-on-8-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-5-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-6-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-7-ilo, benzo[d]oxazin-2(3H)-on-8-ilo, quinazolin-4(3H)-on-5-ilo, quinazolin-4(3H)-on-6-ilo, quinazolin-4(3H)-on-7-ilo, quinazolin-4(3H)-on-8-ílo, quinoxalin-2(1 H)-on-5-ilo, quinoxalin-2(1 H)-on-6-ilo, quínoxalin-2(1 H)-on-7-ílo, quinoxalin-2(1 H)-on-8-ilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-??-4-ilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-5-ilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-on-6-ilo, y benzo[d]tiazol-2(3H)-on-7-ilo. En ciertas modalidades, el arilo bicíclico es (i) naftilo o (ii) un anillo fenilo fusionado ya sea a un cicloalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monocíclico de 5 o 6 miembros, o un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, y heterociclilo fusionados se sustituyen opcionalmente con uno o dos grupos que independientemente son oxo o tia.
El término "halo" o "halógeno", como se utiliza en este documento, significa -Cl, -Br, -I o -F. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" se refieren a un grupo alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, el cual se sustituye con uno o más átomos de halógeno.
El término "heteroarilo", como se utiliza en este documento, significa un heteroarilo monocíclico o un sistema de anillos bicíclicos que contiene por lo menos un anillo heteroaromático. El heteroarilo monocíclico puede ser un anillo de 5 o 6 miembros. El anillo de 5 miembros consiste en dos dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno y, opcionalmente, un átomo de oxígeno o azufre. El anillo de 6 miembros consiste en tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. El heteroarilo de 5 o 6 miembros se conecta a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido en el heteroarilo. Ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste en un heteroarilo monocíclico fusionado a un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, un cicloalquenilo monocíclico, un heterociclilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico. La porción cicloalquilo o heterociclilo fusionado del grupo heteroarilo bicíclico se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos que independientemente son oxo o tía. Cuando el heteroarilo bicíclico contiene un anillo cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo fusionado, entonces el grupo heteroarilo bicíclico se conecta a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno contenido en la porción de heteroarilo monocíclico del sistema de anillos bicíclicos. Cuando el heteroarilo bicíclico es un heteroarilo monocíclico fusionado a un anillo benzo, entonces el grupo heteroarilo bicíclico se conecta a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno dentro del sistema de anillos bicíclicos. Ejemplos representativos de heteroarilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxatiadiazolilo, benzotiazolilo, cinolinilo, 5,6-dihidroquinolin-2-ilo, 5,6-dihidroisoquinolin-1-ilo, furopiridinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, naphtiridinilo, quinolinilo, purinilo, 5,6,7,8-tetrahidroqu¡nolin-2-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-4-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-1-ilo, tienopiridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazolilo, y 6,7-dihidrobenzo[c][1 ,2,5]oxadiazol-4(5H)-onllo. En ciertas modalidades, el heteroarilo bicíclico fusionado es un anillo heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros fusionado ya sea a un anillo fenilo, un cicloalquiio monociclico de 5 o 6 miembros, un cicloalquenilo monociclico de 5 o 6 miembros, un heterociclilo monociclico de 5 o 6 miembros, o un heteroarilo monociclico de 5 o 6 miembros, en donde los grupos cicloalquiio, cicloalquenilo, y heterociclilo fusionados se sustituyen opcionalmente con uno o dos grupos que independientemente son oxo o tia.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance de un juicio médico acertado, son adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales, sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones excesivos, proporcionados con una relación razonable de beneficio/riesgo, o que de otra manera se han aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos como aceptables para su uso en humanos o animales domésticos.
La presente invención puede entenderse mejor con referencia a los ejemplos adjuntos que se destinan para propósitos de ilustración solamente, y no debe interpretarse que limitan el alcance de la invención.
EJEMPLOS Síntesis de Peptidomiméticos Q2 Se sintetizan nuevos compuestos teríenilo capaces de imitar el péptido <¾ (SEQ ID NO: 2) (Patente de E.U. 7,326,768) y modular la actividad de cinasa de GPBP. El Esquema 1 muestra el peptidomimético terfenilo propuesto: cada anillo fenilo de este armazón contiene un grupo diferente que imita los siguientes aminoácidos: alanina, serina y ácido glutámico en el caso del compuesto 1. serina, ácido glutámico y valina en el caso del compuesto 2.
Esquema 1 Q2: CH3CO - L- A- T- L- S- H- C- I - E- L- M- V- K- R-NH2 1 2 La estrategia sintética radica en una síntesis modular de derivados terfenilo sustituidos con 3,2',2"-tris por medio de reacciones de acoplamiento recíproco catalizadas por paladio entre los diferentes sintones fenilo (bromoarilos, ariltriflatos, boronatos y ácidos borónicos).
Síntesis Con el fin de diversificar y modificar la solubilidad/lipofilicidad del armazón de terfenilo 1, se introducen los cambios en el anillo fenilo que imita el residuo de alanina: un átomo de nitrógeno y un grupo trifluorometilo incrementan la familia de derivados de terfenilo 1 (Esquema 2).
Esquema 2 R=CCH3 1a R=CCF3 1b R= N 1c La primera etapa de esta síntesis consistió en la bromación regioselectiva de 3- hidroxibenzaldehído comercial, de acuerdo con un procedimiento conocido. El bromoarilo 3 resultante se hizo reaccionar con varios ácidos borónicos o boronatos comerciales diferentes para ofrecer los bifenilos 4 (Esquema 3).
Esquema 3 3 (55%) R= CCH3 4a (80%) R= CCF3 4b (82%) R= N 4c (99%) A su vez, los fenoles 4 se transformaron a los triflatos 5 con anhídrido tríflico y piridina como reactivos. Los triflatos 5 se hicieron reaccionar con boronato 6 bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki para dar los terfenilos 7 (Esquema 4).
Esquema 4 R= CCH, 4a R = CCH3 5a (86%) R = CCH3 7a (85%) R= CCF3 4b R = CCF3 5b (90%) R = CCF3 7b (86%) R= N 4c R = N 5c (60%) R = N 7c (82%) El boronato 6 se sintetizó previamente a partir de 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído 3 (Esquema 5).
Esquema 5 10 (93%) 6 (60%) La hidrogenación catalítica de los intermediarios de terfenilo 7 redujo el doble enlace, escindió el grupo bencilo y también redujo el grupo carbonilo a un grupo metilo para dar los compuestos 11. La hidrólisis básica de los etil ésteres proporcionó los compuestos terfenílicos finales 12 (Esquema 6).
Esquema 6 = CCH3 7a R= CCH3 11a (90%) R= CCH3 12a (99%) R= CCF3 7b R= CCF3 11b (83%) R= CCF3 12b (99%) R= N 7c R= N 11c (— %) La hidrólisis básica de los ésteres 13 proporcionó los compuestos de terfenilo 13 (Esquema 7).
Esquema 7 = CCH3 7a R= CCH3 13a (80%) R= CCH3 1a (99%) R= CCF3 7b R= CCF3 13b (84%) R= CCF3 1 b (98%) R= N 7c R= N 13c (74%) R= N 1c (76%) La fluoración directa del grupo hidroxilo de los terfenilos 13 se llevó a cabo para ofrecer los derivados 14. La hidrólisis de los etil ésteres 14 dio los terfenilos fiuorados finales 15 (Esquema 8).
Esquema 8 R= CCH3 13a R= CCH3 14a (40%) R= CCH3 15a (99%) R= CCF3 13b R= CCF3 14b (35%) R= CCF3 15b (99%) R=N 13c R= N 14c (35%) R= N 15c (99%) La fluoración directa del grupo aldehido de los terfenilos 7 se logró solamente en el compuesto 7c, de modo que la fluoración del grupo carbonilo debe llevarse a cabo con los bifenilos 4a,b. Se obtuvieron los terfenilos difluorados 18a,b. Después de la hidrogenación catalítica, la hidrólisis básica de los etil ésteres 19 dio los terfenilos difluorados finales 20 (Esquema 9).
Esquema 9 R= CCH3 18a R= CCH3 19a (98%) R= CCH3 20a (99%) R= CCF3 18b R= CCF3 19b (97%) R= CCF3 20b (98%) R= N 18c R= N 19c (65 %) R= N 20c (97%) Se realizaron modificaciones de la cadena lateral alquilo en la posición fenólica de las moléculas de terfenilo para incrementar la familia de compuestos sin cambios en los residuos de terfenilo (Esquema 10).
Esquema 10 CH3 '=CH2OH 13a R=CH3 R'=CH2OH 21a (75%) R= CH3 R'= CH2OH 22a (99%) '=CH3 11a R'=CH3 21b (80%) R'= CH3 22b (97%) R'= CH2F 14a R'=CH2F 21c (70%) R'= CH2F 22c (99%) R'=CHF2 19a R'=CHF2 21 d (68%) R'= CHF2 22d (98%) CF3 R'=CH2OH 13b R=CF3 R'=CH2OH 21e (76%) R=CF3 R'= CH2OH 22e (98%) R'=CH3 11b R'= CH3 21f (74%) R'= CH3 22f (99%) R'= CH2F 14b R'=CH2F 21 g (71%) R'= CH2F 22g (99%) R'=CHF2 19b R'=CHF2 21 (73%) R'= CHF2 22h (98%) R=CH3 R'= -Pr 23a (78%) R=CH3 R'=i-Pr 24a (99%) R=CH3 11a R'= CH2C(0)OEt 23b (73%) R'= CH2C02H 24b (99%) R=CF3 11b R=CF3 R'=;-Pr 23c (75%) R= CF3 R'= -Pr 24c (99%) La yodación de ácido 3-(3-metoxifenil)propiónico comercial, seguida por la reacción de boronación de Miyaura, ofreció el boronato 27 (Esquema 11).
Esquema 11 El boronato 27 se acopló con el trifiato 5c para ofrecer el terfenilo 28 con condiciones de reacción similares a aquellas descritas anteriormente. Después de la reducción del carbonilo y la hidrólisis básica del etil éster, se obtuvo el compuesto 22¡ (Esquema 12).
Esquema 12 (72%) 22i (76%) El terfenilo 22k se obtuvo a partir del compuesto 21 i después de la fluoración del grupo hidroxilo y la hidrólisis básica del etil éster (Esquema 13).
Esquema 13 La fluoración directa del terfenilo 28 se logró para dar el compuesto 22I (Esquema 14). Esquema 14 Finalmente, dos compuestos más terfenílicos (22j y 32) se prepararon con la misma metodología descrita anteriormente (Esquema 15).
Esquema 15 R= N R'= H 21j (30%) R= N R'= H 22j (96%) R= CCH3 R'= O e 31 (25%) R= CCH3 R'= OMe 32 (97%) Síntesis de la segunda familia terfenílica Después de la bromación regioselectiva de 3-isopropilfenol comercial, se obtuvo el boronato 35 (Esquema 16).
Esquema 16 Este boronato se acopló con el triflato 37 para ofrecer el nuevo derivado terfenilo 38. La hidrogenación catalítica bajo alta presión de hidrógeno y Pd(OH)2 ocasionó la reducción total del grupo carbonilo y sirvió para sintetizar otro compuesto terfenílico que puede imitar a los residuos de alanina, ácido glutámico y valina (Esquema 17).
Esquema 17 (82%) 2a (97%) Procedimientos Experimentales Método General: Las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno, a menos que se indique de otra manera. El CH2CI2 se destiló a partir de idruro de calcio antes de su uso. Todos los otros solventes y reactivos se utilizaron tal como se recibieron, a menos que se indique de otra manera. Las reacciones se monitorearon con la ayuda de cromatografía en capa fina (TLC) en placas prerecubiertas de gel de sílice de E. Merk de 0.25 mm. La visualización se llevó a cabo con luz UV, solución de molibdato de amonio cérico acuoso o tinción de permanganato de potasio. Se realizó cromatografía de columna instantánea con los solventes indicados en gel de sílice 60 (tamaño de partícula 0.040-0.063 mm). Todos los compuestos son aceites incoloros, si no se indica de otra manera. Los puntos de fusión se midieron con un aparato "Büchi B-540". Los espectros de 1H, 13C, y 19F NMR se registraron en un espectrómetro de 300 MHz Bruker Advance. Los desplazamientos químicos (ó") se dan en ppm. Las constantes de acoplamiento (J) se dan en Hertz (Hz). Las letras m, s, d, t, y q son símbolos de multiplete, singulete, doblete, triplete, y cuartete, respectivamente. Las letras br indican que la señal es amplia. Las mediciones de espectros de masas de alta resolución se llevaron a cabo en un instrumento VGmAutospec (VG Analytical, Micromass Instruments) por el Servicio de Espectrometría de Masas de la Universitat de Valencia.
Ejemplo 1 : 2-bromo-5-h¡droxibenzaldehído (3) 3-hidroxibenzalde ído (10 g, 81.9 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (50 mi) y se enfrió a 15 °C. A la solución agitada se agregó bromo (15.7 g, 98.2 mmol) por goteo mientras se mantenía a una temperatura por debajo de 22 °C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, los productos volátiles se removieron bajo vacío sin calentamiento; el residuo se co-evaporó tres veces con hexano (15 mi) y se recogió en cloroformo tibio. Con el enfriamiento, 9.05 g de 2-bromo-5-hidroxibenzaldehído 3 se obtuvieron como un sólido blanco en dos recolecciones. Rendimiento 55%. 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) d ppm: 10.24 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 3.1 Hz, 1 H). 7.10 (dd, 4 = 8.7 Hz, J2 = 3.1 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CD3COCD3) d ppm: 192.8, 159.3, 136.7, 136.2, 125.1 , 117.3, 117.2; HRMS (El) m/z: cale, para C7H5Br02: 199.9472, encontrado: 199.9463; mp: 132-134 °C.
Procedimiento general para la síntesis de los bifenilos 4, 29 y 36 Bromoarilo (1 equiv), ácido borónico o boronato (1.1 equiv), fosfato de potasio (3 equiv) y paladio tetrakistrifenilfosfina (0.02 equiv) se disolvieron en acetonitrilo/agua (7:3) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 4 h bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se vertió y la capa acuosa se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se removieron in vacuo. El producto de reacción sin purificar resultante se purificó por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice.
Ejemplo 2: 4-Hidroxi-3'-metilbifenil-2-carbaldehído (4a) Rendimiento 80% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 9.93 (s, 7.52 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.20-7.13 (m, 3H), 5.73 (s, 1 H), 2.42 (s, 3H); 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 192.8, 155.3, 139.3, 138.1 , 137.3, 134.5, 132.4, 130.9, 128.6, 128.3, 127.4, 121.4, 112.9, 21.4; HRMS (El) m/z: cale, para C14H1202: 212.0837, encontrado: 212.0827; sólido blanco, mp: 148-150 °C.
Procedimiento general para la síntesis de los trif latos 5, 17, 30 y 37 A una suspensión de bifenilo (1 equiv) y piridina (3 equiv) en CH2CI2 seco (30 mi), se agregó anhídrido tríflico (1.5 equiv) disuelto en CH2CI2 seco (20 mi) por goteo bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante la noche a t. a. y se extinguió con solución saturada de NaHC03 (10 mi). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se secaron' sobre Na2S04, se filtraron, concentraron ¡n vacuo y purificaron por cromatografía instantánea en gel de sílice.
Ejemplo 3: Trifluorometanosulfonato de 2-form¡l-3'-metilbifenil-4-ilo (5a) Rendimiento 86% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 9.84 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -73.19 (s, 3F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 190.4, 148.9, 146.0, 138.6, 135.7, 135.2, 133.0, 130.7, 129.6, 128.6, 127.1 , 126.1 , 120.0, 118.7 (q, 1J = 320.6 Hz), 21.4; HRMS (El) m/z: cale, para C15H11F304S: 344.0330, encontrado: 344.0325; sólido blanco, mp: 60-62 °C.
Ejemplo 4: Ácido (£)-3-(2-bromo-5-hidroxifenil)acrílico (8) piridina (15 mi) y piperidina (0.5 mi) como catalizador se agitó durante la noche a 100 °C. Después de ello, se agregó agua (5 mi) y la mezcla se neutralizó con HCI concentrado. El precipitado resultante se filtró y cristalizó a partir de metanol para dar 4.72 g de 7 como un sólido blanco. Rendimiento 71 %. 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) d ppm: 7.95 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.88 (dd. J, = 8.4 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 2.88 (br s, 1 H); 13C NMR (75 MHz, CD3COCD3) d ppm: 168.2, 159.1 , 144.4, 136.8, 135.9, 123.1 , 121.2, 116.2, 104.2; HRMS (El) m/z: cale, para C9H7Br03: 241.9579, encontrado: 241.9515; mp: 208-210 °C.
Ejemplo 5: 3-(2-Bromo-5-hidroxifenil)acrilato de (E)-etilo (9) Una solución de ácido acrílico 8 (4.35 g, 18.0 mmol) en etanol seco (50 mi) con una pequeña cantidad de resina ácida DOWEX™ (300 mg) se sometió a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró, el solvente se evaporó in vacuo y el producto de reacción sin purificar se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (hexano/AcOEt 10:1 ) para dar 4.36 g del éster 9 como un sólido blanco. Rendimiento 90%. H RMN (300 MHz, CD3COCD3) d ppm: 8.82 (br s, 1 H), 7.94 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J-, = 8.7 Hz, J2 = 2.9 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CD3COCD3) <5 ppm: 167.5, 159.1 , 144.0, 136.7, 135.9, 123.0, 121.3, 116.2, 115.8, 62.1 , 15.6; HRMS (El) m/z: cale, para G^,?,,??^: 269.9892, encontrado: 269.9886; mp: 96-98 °C.
Ejemplo 6: 3-[5-(benciloxi)-2-bromofenil]acrilato de (f)-etilo (10) A una solución del éster 9 (4.9 g, 18.0 mmol) en DMF anhidro (20 mi) se agregó carbonato de potasio (5 g, 36.0 mmol) y bromuro de bencilo (3.38 g, 19.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto de reacción sin purificar resultante se suspendió en agua y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y los productos volátiles se removieron in vacuo para dar 6.06 g del bromoarilo 10 como un sólido blanco. Rendimiento 93%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.94 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.14 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J, = 9.0 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 5.00 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) ó ppm: 166.2, 158.0, 142.8, 136.1 , 135.1 , 133.9, 128.6, 128.2, 127.4, 121.1 , 118.3, 116.1 , 113.6, 70.2, 60.6, 14.2; HRMS (El) m/z: cale, para C18H17Br03: 360.0361 , encontrado: 360.0361 ; mp: 72-74 °C.
Procedimiento general para la síntesis de los boronatos 6, 27 y 35 Haloarilo (1 equiv), bis(pinacolato)diboro (1.1 equiv), acetato de potasio (3 equiv), y complejo [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (0.03 equiv) se disolvieron en dimetiisulfóxido anhidro (15 mi) y la mezcla resultante se calentó durante la noche a 110 °C bajo una atmósfera inerte. Entonces, el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se suspendió en agua y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron. El producto de reacción sin purificar se purificó por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice.
Ejemplo 7: 3-[5-(benciloxi)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acrilato de (£)-etilo (6) Rendimiento 60% (hexano/AcOEt 20:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.54 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.24 (m, 5H), 7.21 (d, J = 2A Hz, 1 H), 6.92 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (s, 12H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 'JC NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 167.1 , 161.0, 145.5, 142.3, 138.1 , 136.5, 128.6, 128.1 , 127.4, 119.2, 115.8, 111.6, 83.8, 69.8, 60.3, 24.8, 14.3; HRMS (El) m/z: cale, para C24H29BO5: 407.2144, encontrado: 407.2103; sólido blanco, mp: 108-110 °C.
Procedimiento general para ia síntesis de los terfenilos 7, 18, 21j, 28, 31 y 38 Triflato (1 equiv), boronato (1.2 equiv) y paladio tetrakistrifenilfosfina (0.03 equiv) se disolvieron en DME/EtOH (9:1 ). Entonces, una solución de Na2C03 ac. 2 M (2 equiv) se agregó a esta solución amarilla y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche. Después de concentrar la mezcla ¡n vacuo, el residuo se recogió en agua y se extrajo con AcOEt. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron. El producto de reacción sin purificar se purificó por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice.
Ejemplo 8: (£)-3-[4M-(Benciloxi)-2,-formil-3-metil-(1,1,;4,,1")terfenil-2',-il]acrilato de etilo (7a) Rendimiento 85% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 10.07 (s, 1 H), 8.06-7.97 (m, 1 H), 7.74 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.63-7.23 (m, 13H), 7.13 (dd, J, = 8.6 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1 H), 6.45 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 192.3, 166.6, 158.5, 144.9, 143.0, 139.1 , 138.2, 137.2, 136.5, 134.9, 134.3, 133.7, 133.6, 131.7, 130.8, 130.6, 128.9, 128.6, 128.4, 128.3, 128.1 , 127.5, 127.3, 119.9, 116.9, 112.5, 70.2, 60.4, 21.4, 14.2; HRMS (El) m/z: cale, para C32H2804: 476.1988, encontrado: 476.1985; sólido blanco, mp: 90-92 °C.
Procedimiento general para la hidrogenación de terfenilo (compuestos 11, 13, 19 y 39) Una solución de terfenilo en AcOEt (15 mi) se hidrogenó durante la noche a temperatura ambiente bajo las siguientes condiciones: 1 ) hidróxido de paladio al 10% sobre carbono como catalizador (25% p/p) y 25 atm de presión o 2) paladio al 10% sobre carbono como catalizador (25% p/p) y 1 atm de presión.
Posteriormente, la mezcla se filtró sobre Celite y los filtrados se concentraron ¡n vacuo. El producto de reacción sin purificar se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice.
Ejemplo 9: 3-[4,,-Hidrox¡-2^(hidroximet¡l)-3-metil-(1,1,;4',1")terfenil-2"-il]propionato de etilo (13a) Rendimiento 80% (hexano/AcOEt 5:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.39 (s, 1 H), 7.27-7.07 (m, 6H), 6.99 (dd, = 8.1 Hz, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.64 (dd, J, = 8.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 173.6, 155.6, 140.5, 140.3, 139.6, 139.3, 137.9, 137.7, 133.6, 131.5, 129.9, 129.2, 128.5, 128.1, 128.0, 126.2, 115.9, 113.6, 63.1 , 60.7, 35.4, 28.4, 21.5, 14.1 ; HRMS (El) m/z: cale, para C25H2e04: 390.1831 , encontrado: 390.1833; sólido blanco, mp: 57-59 °C.
Procedimiento general para la hidrólisis básica de ésteres (compuestos 1 , 2a, 12, 15, 20, 22 y 24) El éster (1 equiv) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano/agua 4:1 (5 mi), se agregó hidróxido de litio monohidratado (3 equiv) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta su terminación. El THF se removió bajo presión reducida, la capa acuosa se acidificó con solución de HCI 1 M, y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se removieron in vacuo bajo presión reducida.
Ejemplo 10: Ácido 3-[4"-hidroxi-2,-(hidroximetil)-3-metil-(1,1,;4,>1,,)terfenil-2"-iljpropiónico (1a) Rendimiento 99%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.50-7.12 (m, 7H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.82-6.62 (m, 2H). 6.08 (br s, 1 H), 4.64 (s, 2H), 2.85 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 177.8, 155.2, 140.4, 140.2, 139.7, 139.0, 137.9, 137.2, 133.8, 131.5, 129.9 (2x), 129.3, 128.5, 128.1 , 128.0, 126.2, 115.7, 113.6, 62.9, 35.0, 29.7, 21.4; HRMS (El) m/z: cale, para C23H2204: 362.1518, encontrado: 362.1516.
Procedimiento general para ta fluoración de hidroxilos y aldehidos (compuestos 14, 16, 21k y 211) Bifenilo o terfenilo (1 equiv) se disolvieron en diclorometano anhidro (10 mi), se agregó DAST (2 equiv) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Entonces, la mezcla de reacción se hidrolizó por la adición de solución de NaHCOs saturado. La capa acuosa se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y el solvente se removió in vacuo bajo presión reducida. El producto de reacción sin purificar resultante se purificó por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice.
Ejemplo 11 : 3-[2,-(Fluorometil)-4"-hidroxi-3-metil-(1 )1,;4,,1,,)terfenil-2,'-il]propionato de etilo (14a) Rendimiento 40% (hexano/AcOEt 10:1 ). H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.39 (s, 1 H), 7.31-7.10 (m, 6H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.69 (dd, Ji = 8.3 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1 H), 5.71 (br s, 1 H), 5.25 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, CDCI3) d ppm: -200.6 (t, J = 47.9 Hz, 1 F); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d ppm: 173.3, 155.3, 140.6, 140.5, 139.7, 139.4, 137.9, 133.6, 133.1 (d, 2J = 15.8 Hz), 131.6, 130.5 (d, 3J = 6.5 Hz), 130.0 (2x), 129.9, 128.2, 128.1 , 126.4, 115.7, 113.4, 82.8 (d, 1J = 163.9 Hz), 60.6, 35.3, 28.3, 21.5, 14.1 ; HRMS (El) m/z: cale, para C25H25FO3: 392.1788, encontrado: 392.1786.
Procedimiento general para la reacción de alquilación (compuestos 21a-h y 23) Una solución de terfenilo (1 equiv), carbonato de potasio (2 equiv) y haluro de alquilo (3 equiv) en acetona (5 mi) se calentó a 70 °C en un matraz de microondas hasta su terminación. Entonces, el solvente se removió in vacuo y el producto de reacción sin purificar se suspendió en agua. La capa acuosa se extrajo con AcOEt y se filtró, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y removieron in vacuo bajo presión reducida. El producto de reacción sin purificar resultante se purificó por medio de cromatografía instantánea en gel de sílice.
Ejemplo 12: 3-[2'-(Hidroximetil)-4"-metoxi-3-metil-(1,1,;4,,1")terfenil-2"-¡l]propionato de etilo (21a) Rendimiento 80% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 5H), 6.79 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J, = 8.3 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 4.60 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.14 (t. J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 173.1 , 159.0, 140.4, 140.3, 139.7, 139.4, 137.9, 134.0, 131.3, 130.0, 129.9, 129.2, 128.5, 128.2, 128.0, 126.2, 114.6, 111.6, 63.3, 60.5, 55.3, 35.6, 28.7, 21.5, 14.2; HRMS (El) m/z: cale, para C26H2.O4: 404.1987, encontrado: 404.1992.
Ejemplo 13: Ácido 3-[4,'-hidroxi-2'-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-(1 ,1';4,,1")terfenil-2"-il]propiónico (1b) Rendimiento 98%. 1H NMR (300 MHz, CD3COCD3) d ppm: 8.40 (br s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.60 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J - 2.1 Hz, 1 H), 6.79 (dd, = 8.3 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2H), 2.92 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, CD3COCD3) ¿5 ppm: -61.89 (s, 3F); 13C NMR (75 MHz, CD3COCD3) d ppm: 175.0, 158.8, 143.6, 143.5, 141.5, 140.9, 139.5, 135.0, 134.7, 133.0, 131.8, 131.6 (q, 2J = 31.7 Hz), 131.4, 130.9, 130.2, 127.7 (q, 3J = 3.8 Hz), 126.4 (q, 1 J = 270.1 Hz), 125.6 (q, 3J = 3.8 Hz), 117.6, 115.1 , 63.6, 36.4, 30.0; HRMS (El) m/z: cale, para C23H19F304: 416.1235, encontrado: 416.1226; sólido blanco, mp: 124-126 °C.
Ejemplo 14: Ácido 3-[4-hidrox¡-3'-(hidroximetil)-4'-(pirid¡n-3-il)bifenil-2-¡l]propiónico (1c) Rendimiento 76%. 1H NMR (300 MHz, MeOD + gotas CDCI3) d ppm: 8.63 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.54 (dd, 4 = 4.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.95 (ddd, = 7.9 Hz, J2 = 2.2 Hz, J3 = 1.7 Hz, 1 H), 7.55-7.47 (m. 2H), 7.31 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J, = 8.3 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 3C NMR (75 MHz, MeOD + gotas CDCI3) d ppm: 174.7, 155.9, 148.0, 146.4, 141.3, 138.5, 137.5, 136.9, 136.3, 134.6, 131.8, 130.1 , 129.3, 128.8, 127.8, 122.7, 114.5, 112.2, 60.8, 34.2, 27.4; HRMS (El) m/z: cale, para C2iH19N04: 350.1392 (M+1 ), encontrado: 350.1393; sólido blanco, mp: 197-199 °C.
Ejemplo 15: Ácido 3-[4"-hidroxi-2M-isopropil-3-metil-(1,1,;4,,1")terfenil-2'-il]propiónico (2a) OH Rendimiento 97%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3 + gotas MeOD) d ppm: 7.18-7.26 (m, 1 H), 7.02-7.15 (m, 6H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J, = 8.1 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 3.00 (sep, J = 6.9 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3 + gotas MeOD) d ppm: 175.6, 156.0, 148.0, 141.3, 141.1 , 140.1 , 137.7, 137.3, 132.7, 131.0, 130.1 , 129.9, 129.7, 128.0, 127.6, 127.3, 126.1 , 112.4, 112.2, 35.0, 29.4, 28.2, 24.1 , 21.3; HRMS (El) m/z: cale, para C25H2603: 374.1882, encontrado: 374.1881 ; sólido blanco, mp: 183-185 °C.
Ejemplo 16: 4-H¡droxi-3'-(trifluorometil)bifenil-2-carbaldehido (4b) Rendimiento 82% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) «5 ppm: 9.89 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.19 (dd, ?? = 8.3 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 6.38 (br s, 1 H); ,9F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.11 (s, 3F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 192.1 , 156.2, 138.3, 137.3, 134.5, 133.6, 132.5,, 131.0 (q, 2J = 32.5 Hz), 128.9, 126.6 (q, 3J = 3.7 Hz), 124.7 (q, 3J = 3.8 Hz), 122.9 (q, 1J = 270.9 Hz), 121.8, 113.6; HRMS (El) m/z: cale, para C14H9F302: 266.0554, encontrado: 266.0537; sólido amarillo, mp: 100-102 °C.
Ejemplo 17: 5-H¡drox¡-2-(piridin-3-il)benzaldehído (4c) Rendimiento 99% (CH2CI2/AcOEt 4:1 ). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 10.16 (s, 1 H), 9.80 (s, 1H), 8.61 (dd, J, = 4.8 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.83 (dt, J, = 7.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 7.2 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.18 (dd, = 8.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) d ppm: 191.2, 157.5, 149.8, 148.3, 137.2, 134.3, 133.3, 132.6, 132.3, 123.2, 121.4, 113.6; HRMS (El) m/z: cale, para C12H9N02: 199.0633, encontrado: 199.0607; sólido blanco, mp: 182-184 °C.
Ejemplo 18: Trifluorometanosulfonato de 2-formil-3'-(trifluorometil)bifenil-4-¡lo (5b) Rendimiento 90% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) <5 ppm: 9.90 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.19 (s, 3F), -73.15 (s, 3F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 189.3, 149.5, 144.0, 136.8, 135.3, 133.3, 133.1, 131.5 (q, 2J = 32.6 Hz), 129.3, 126.5, 126.4 (q, 3J = 3.6 Hz), 125.7 (q, 3J = 3.6 Hz), 123.7 (q, 1J = 270.8 Hz), 120.6, 118.7 (q, 1J = 318.9 Hz); HRMS (El) m/z: cale, para C15H8F60 S: 398.0047, encontrado: 398.0039.
Ejemplo 19: Trifluorometanosulfonato de 3-formil-4-(pir¡din-3-il)fenilo (5c) Rendimiento 60% (CH2CI2/AcOEt 5:1 ). *H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 9.93 (s, 1 H), 8.75 (dt, J, = 4.8 Hz, J2 = 0.9 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.73 (dt, J, = 7.8 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J, = 8.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.47 (dd, = 7.8 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -73.13 (s, 3F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 189.0, 150.1 , 150.0, 149.6, 141.7, 137.1 , 135.4, 133.2, 131.8, 126.6, 123.4, 120.8, 118.7 (q, 1J = 318.9 Hz); HRMS (El) m/z: cale, para C13H8F3N04S: 332.0204 (M+1 ), encontrado: 332.0124.
Ejemplo 20: 3-[4"-(Benciloxi)-2,-form¡l-3-(trifluoromet¡l)-(1>1*;4M")terfenil-2"-'il]acr¡lato de (£)-etilo (7b) Rendimiento 86% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 10.00 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.74 (br s, 2H), 7.67 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.58 (dd, Ji = 7.8 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 7.51-7.41 (m, 5H), 7.39 (dd, «? = 5.7 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2H), 4.22 (q, = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.16 (s, 3F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 191.3, 166.6, 158.7, 142.9, 142.8, 140.2, 138.4, 136.5, 135.2, 133.9, 133.8, 133.6, 133.4, 131.7, 131.1 (q, 2J = 32.4 Hz), 130.8, 129.2, 129.0, 128.7, 128.2, 127.5, 126.5 (q, 3J = 3.7 Hz), 125.0 (q, 2J = 3.9 Hz), 123.9 (q, = 270.4 Hz), 120.2, 117.0, 112.7, 70.3, 60.5, 14.2; HRMS (El) m/z: cale, para C32H25F3O4: 530.1705, encontrado: 530.1681 ; sólido blanco, mp: 116-118 °C.
Ejemplo 21 : a-^-ÍBenciloxiJ-a'-formil-^-Ípiridin-a-ilJbifenil^-iljacn'lato de (£)-et¡lo (7c) Rendimiento 82% (CH2CI2/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) <5 ppm: 10.02 (s, 1 H), 8.71 (dd, J, = 6.7 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.77 (ddd, J, = 7.8 Hz, J2 = 2.2 Hz, J3 = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J, = 7.9 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.51-7.28 (m, 10H), 7.09 (dd, Ji = 8.5 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 6.41 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 190.9, 166.5, 158.6, 150.0, 149.3, 142.7, 140.4, 140.2, 137.1 , 136.4, 135.1 , 133.7, 133.7, 133.3, 131.6, 130.9, 129.4, 128.6, 128.1 , 127.4, 123.1 , 120.2, 116.9, 112.6, 70.1 , 60.4, 14.2; HRMS (El) m/z: cale, para C3oH25N04: 464.1862 (M+1 ), encontrado: 464.1869; sólido amarillento, mp: 126-128 °C.
Ejemplo 22: S- -Hidroxi^^-dimetil-i^V!^ ^terfenil^-illpropionato de etilo (11a) Rendimiento 90% (hexano/AcOEt 5:1 ). H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.20-7.01 (m, 7H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) <5 ppm: 173.2, 154.9, 141.6, 140.4, 140.0, 139.5, 137.6, 135.1 , 134.4, 131.5, 131.3, 130.0, 129.6, 127.9, 127.5, 126.7, 126.3, 115.6, 113.2, 60.5, 35.4, 28.4, 21.5, 20.6, 14.1 ; HRMS (El) m/z: cale, para C25H26O3: 374.1882, encontrado: 374.1881.
Ejemplo 23: 3-[4,^H¡droxi-2,-met¡l-3-(trifluorometil)-(1,1,;4,,1',)terfen¡l-2"-il]prop¡onato de etilo (11b) Rendimiento 83% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.60 (s, 1 H), 7.58-7.52 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (br s, 1 H), 7.12 (dd, J, = 7.5 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 8.4 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.05 (s, 3F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 173.2, 155.1 , 142.4, 140.9, 139.5, 138.8, 135.1 , 134.1 , 132.6, 131.6, 131.5, 130.6 (q, 2J = 31.9 Hz), 129.5, 128.6, 127.0, 126.0 (q, 3J = 3.8 Hz), 124.2 (q, 1J = 270.5 Hz), 123.6 (q, 3J = 4.0 Hz), 115.7, 113.3, 60.5, 35.4, 28.4, 20.4, 14.1; HRMS (El) m/z: cale, para C25H23F3O3: 428.1599, encontrado: 428.1606.
Ejemplo 24: Ácido 3-[4"-Hidroxi-2,>3-dimetil-(1 )1,;4,)1")terfenil-2,,-il]propiónico (12a) Rendimiento 99%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.21-7.03 (m, 7H), 6.79-6.63 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 178.4, 154.9, 141.6, 140.5, 139.9, 139.1 , 137.6, 135.1, 134.5, 131.6, 131.2, 130.0, 129.6, 127.9, 127.5, 126.7, 126.3, 115.6, 113.4, 34.9, 28.1 , 21.5, 20.6; HRMS (El) m/z: calc. para C23H2203: 346.1569, encontrado: 346.1562.
Ejemplo 25: Ácido 3-t4,,-hidrox¡-2,-metil-3-(trifluoromet¡l)-(1,1,;4M,,)terfenil-2"-iljpropiónico (12b) Rendimiento 99%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.57 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (br s, 1 H), 7.10 (dd, = 8.1 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.70 (dd, 4 = 8.3 Hz, J2 = 2.6 Hz, H), 2.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.03 (s, 3F); 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 178.4, 155.0, 142.3, 140.7, 139.1 , 138.9, 135.1 , 134.2, 132.6, 131.6, 131.5, 130.6 (q, 2J = 32.0 Hz), 129.6, 128.6, 127.0, 126.0 (q, 3J= 3.8), 124.2 (q, 1J = 270.5 Hz), 123.6 (q, 3J = 3.9 Hz), 115.6, 113.4, 34.9, 28.0, 20.4; HRMS (El) m/z: calc. para C23H19F303: 400.1286, encontrado: 400.1282.
Ejemplo 26: 3-[4"-H¡drox¡-2,-(h¡drox¡met¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-(1,1,;4,,1")terfenH-2"-iljpropionato de etilo (13b) Rendimiento 84% (hexano/AcOEt 4:1 ). 1H NMR (300 Hz, CDCI3) d ppm: 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (dd, Jn = 8.3 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 6.39 (br s, 1 H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.68 (br s, 1 H), 2.47 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.01 (s, 3F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 173.6, 155.5, 141.3, 141.1 , 139.3, 138.2, 137.7, 133.5, 132.6, 131.4, 130.7 (q, J = 32.0 Hz), 129.9, 129.7, 128.8, 128.7, 126.0 (q, 3J = 4.1 Hz), 124.1 (q, 1J = 270.8 Hz), 124.0 (q, 3J = 3.8 Hz), 115.8, 1 13.5, 62.9, 60.7, 35.4, 28.4, 14.1 ; HRMS (El) m/z: cale, para C25H23F3O4: 444.1548, encontrado: 444.1535.
Ejemplo 27: 3-[4-H¡droxi-3'-(hidrox¡metil)-4'-(p¡rid¡n-3-il)bifenil-2-il]propionato de etilo (13c) Rendimiento 74% (CH2CI2/AcOEt 1 :1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J, = 4.9 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 7.80 (td, = 7.9 Hz, J2 = 1.7 Hz, J3 = 1.7 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.31 (dd, J, = 7.8 Hz, J2 = 5.1 Hz, 1 H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.67 (dd, = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 173.3, 156.5, 148.8, 147.3, 141.8, 139.0, 138.1 , 137.6, 136.7, 135.2, 132.6, 131.3, 130.1, 129.8, 128.8, 123.5, 115.9, 113.6, 62.4, 60.5, 35.3, 28.3, 14.0; HRMS (El) m/z: cale, para C23H23NO4: 378.1705 (M+1 ), encontrado: 378.1700; sólido blanco, mp: 46-48 °C.
Ejemplo 28: 3-[2,-(Fluorometil)-4"-hidroxi-3-(trifluorometil)-(1l1,;4,,1")terfenil-2"- il]propionato de etilo (14b) Rendimiento 35% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.73-7.48 (m, 5H), 7.41 -7.37 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.2 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.04 (s, 3F), -199.0 (t, J = 48.2 Hz, 1 F); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d ppm: 173.4, 155.6, 141.5, 140.5, 139.3, 139.2, 133.2, 133.1 (d, 2J = 15.6 Hz), 132.7, 131.5, 131.2 (d, 3J = 6.3 Hz), 130.8 (q, 2J = 32.4 Hz), 130.3, 130.0, 128.8, 126.0 (q, 3J = 3.4 Hz), 124.3 (q, 3J = 3.4 Hz), 124.0 (q, 1J = 272.5 Hz), 115.8, 113.5, 82.6 (d, 1J = 165.6 Hz), 60.7, 35.3, 28.3, 14.1.
Ejemplo 29: 3-[3'-(Fluorometil)-4-hidroxi-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propionato de etilo (14c) Rendimiento 35% (CH2CI2/AcOEt 5:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) <5 ppm: 8.72 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.68 (dd, J, = 4.9 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J, = 7.8 Hz, J2 = 2.1 Hz, J3 = 1.8 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (dd, Jt = 8.2 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 8.0 Hz. 2H), 2.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, CDCI3) d ppm: -197.7 (t, J = 48.0 Hz, 1 F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 172.9, 156.4, 149.2, 148.1 , 142.0, 139.4, 137.4, 136.6, 136.0, 133.3 (d, 2J = 15.9 Hz), 132.5, 131.6 (d, 3J = 6.1 Hz), 131.4, 130.5, 130.2, 123.5, 116.0, 113.6, 82.6 (d, J = 166.1 Hz), 60.5, 35.3, 28.3, 14.1.
Ejemplo 30: Ácido S-^-ifluorometil ^hidroxi-S-metil-t !^^^^terfenil-a". ¡Ijpropiónico (15a) Rendimiento 99%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.37 (s, 1 H), 7.31-7.09 (m, 6H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.73 (d. J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J, = 8.3 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1 H), 5.24 (d, J = 47.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.44 (t, = 7.7 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, CDCI3) d ppm: -200.7 (t, J = 47.9 Hz, 1 F); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d ppm: 178.5, 155.1 , 140.7, 140.4, 139.6, 139.1 , 137.9, 133.8, 133.2 (d, 2J = 15.3 Hz), 131.7, 130.5 (d, 3J = 6.6 Hz), 130.0 (2x), 129.8, 128.2 (2x), 126.4, 115.7, 1 13.5, 82.8 (d, \7 = 163.9 Hz), 34.9, 28.0, 21.5; HRMS (El) m/z: cale, para C23H21FO3: 364.1475, encontrado: 364.1471.
Ejemplo 31 : Ácido 3-[2,-(fluorometil)-4"-hidroxi-3-(trifluorometilH1 ,1,;4,,1")terfenil-2"- iljpropiónico (15b) Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J, = 8.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, H), 5.28 (d, J = 47.9 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.04 (s, 3F), -199.0 (t, J = 47.9 Hz, 1 F); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d ppm: 178.7, 155.4, 141.3, 140.5, 139.3, 139.0, 133.3, 133.1 (d, 2J = 15.9 Hz), 132.7, 131.6, 131.1 (d, J = 6.1 Hz), 130.8 (q, 2J = 32.4 Hz), 130.2, 130.0, 128.8, 126.0 (q, 3J = 3.1 Hz), 124.3 (q, 3J = 3.1 Hz), 124.0 (q, 1J = 272.5 Hz), 1 15.7, 113.6, 82.6 (d, 'j = 165.6 Hz), 34.9, 27.9.
Ejemplo 32: Ácido 3-[3'-(fluorometil)-4-hidroxi-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propiónico (15c) Rendimiento 99%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3 + gotas MeOD) d ppm: 8.55 (s, 1 H), 8.51 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.87 (dt, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J, = 8.2 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 48.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.39 (t, J - 8.0 Hz, 2H); 9F RMN (282 MHz, CDCI3 + gotas MeOD) d ppm: -197.4 (t, J = 48.1 Hz, F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3 + gotas MeOD) <5 ppm: 175.4, 156.4, 148.8, 147.7, 142.0, 139.1 , 137.4, 136.3, 136.0, 133.1 (d, 2J = 15.7 Hz), 132.0, 131.4 (d, 3J = 5.9 Hz), 131.1 , 130.4, 129.9, 123.4, 115.5, 113.3, 82.4 (d, J = 165.5 Hz), 35.0, 28.1 ; sólido blanco, mp: 200-202 °C.
Ejemplo 33: 2-(Difluorometil)-3'-metilbifenil-4-ol (16a) Rendimiento 79% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (dt, = 8.1 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1 H), 6.42 (t, J = 54.9 Hz, 1 H), 2.33 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -108.38 (d, J = 54.7 Hz, 2F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 155.1 , 138.3, 138.1 , 134.3 (t, 3J = 6.7 Hz), 133.0 (t, 2J = 21.8 Hz), 131.7, 130.3, 128.3, 128.2, 126.6, 117.6 (t, 4J = 1.9 Hz), 112.9 (t, J = 234.9 Hz), 111.0 (t, 3J = 5.3 Hz), 21.4; HRMS (El) m/z: cale, para C14H12F20: 234.0856, encontrado: 234.0844; aceite amarillento.
Ejemplo 34: 2-(Difluoromet¡l)-3'-(trifluorometil)bifenil-4-ol (16b) Rendimiento 56% (hexano/AcOEt 10:1 ). ? NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.59 (d, J Hz, 1 H), 7.53 (br s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 6.96 (dt, 4 = 8.4 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1 H), 6.36 (t, J = 54.8 Hz, 1 H), 5.23 (s, 1 H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) <5 ppm: -63.19 (s, 3F), -108.56 (d, J = 54.8 Hz, 2F); 3C NMR (75 MHz, CDCI3) <5 ppm: 155.7, 139.2, 133.2 (t, 2J = 21.9 Hz), 132.9, 132.4 (t, 3J = 6A Hz), 131.9, 131.0 (q, 2J = 32.2 Hz), 128.9, 126.2 (q, 3J = 3.8 Hz), 124.5 (q, 3J = 3.7 Hz), 124.0 (q, 1J = 270.7 Hz), 118.0, 112.6 (t, 'J = 235.7 Hz), 112.4 (t, 3J = 5.7 Hz); HRMS (El) m/z: cale, para C14H9F50: 288.0574, encontrado: 288.0548; aceite amarillento.
Ejemplo 35: Trifluorometanosulfonato de 2-(difluorometil)-3'-metilbifenil-4-ilo (17a) Rendimiento 79% (hexano/AcOEt 10:1 ). H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.59 (br s, 1 H), 7.36 (br s, 2H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -73.22 (s, 3F), -108.83 (d, J = 51.2 Hz, 2F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 155.1 , 138.3, 138.1 , 134.3 (t, 3J = 6.6 Hz), 133.0 (t, 2J = 21.8 Hz), 131.7, 130.3, 128.3, 128.2, 126.7, 118.7 (q, 1J = 318.9 Hz), 1 17.8 (t, J = 1.9 Hz), 112.9 (t, J = 234.9 Hz), 112.0 (t, 3J = 5.3 Hz), 21.4; HRMS (El) m/z: cale, para C^HuFsOaS: 366.0349, encontrado: 366.0315.
Ejemplo 36: Trifluorometanosulfonato de 2-(difluorometil)-3'-(trifluorometil)bifenil-4-ilo (17b) Rendimiento 83% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.62 (br s, 1 H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.36 (t, J = 54.3 Hz, 1 H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.29 (s, 3F), -73.18 (s, 3F), -109.22 (d, J = 54.1 Hz, 2F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 149.3, 140.0 (t, 3J = 6.1 Hz), 137.6, 134.3 (t, 2J = 22.6 Hz), 132.6 (t, 4J = 1.2 Hz), 132.5, 131.4 (q, 2J = 32.5 Hz), 129.3, 126.1 , 126.0 (q, 3J = 3.8 Hz), 125.5 (q, 3J = 3.7 Hz), 123.7 (q, J = 270.7 Hz), 119.2 (t, 3J=6.0 Hz), 118.8 (q, J= 318.8 Hz), 111.6 (t, 1J = 237.4 Hz); HRMS (El) m/z: cale, para C15H8F303S: 420.0066, encontrado: 420.0030.
Ejemplo 37: (EJ-S- Benciloxi^-idifluorometi -S-meti ^r^M-Jterfenil-Z"- ¡Ijacrilato de etilo (18a) Rendimiento 67% (hexano/AcOEt 20:1). *H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.66 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 7.43-7.19 (m, 10H), 7.19-7.08 (m, 3H), 7.01 (dd, ^ = 8.3??, J2=2.3Hz, 1H), 6.51 (t, J= 54.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 9F RMN (282 MHz, CDCI3) d ppm: -107.9 (d, J = 54.7 Hz, 2F); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) Sppm: 166.6, 158.4, 143.2, 140.3, 139.1, 138.2, 136.5, 134.6, 133.8, 131.9, 131.7 (t, 2J= 22.1 Hz), 131.7, 130.2, 130.1, 128.7 (2x), 128.3, 128.1, 127.5 (2x), 126.9 (t, 3J = 4.8 Hz), 126.5, 119.9, 117.0, 113.0 (t, = 234.7 Hz), 112.5, 70.2, 60.5, 21.4, 14.2; HRMS (El) m/z: cale, para C32H28F2O3: 498.2007, encontrado: 498.1991; sólido blanco, mp: 124-126 °C.
Ejemplo 38: (EJ-S- '-tBenciloxiJ^'-ídifluorometi -S-ttrifluorometi -íl.r^'.l'^terfenil- 2"-¡l]acrilato de etilo (18b) Rendimiento 70% (hexano/AcOEt 20:1). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.65 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.44-7.23 (m, 8H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J, = 8.4 Hz, J2= 2.4 Hz, 1H), 6.45 (t, J= 54.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.16 (s, 3F), -108.1 (d, J = 54.7 Hz, 2F); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d ppm: 166.6, 158.6, 143.0, 140.1, 139.1, 138.5 (t, 3J = 5.5 Hz), 136.5, 134.3, 133.8, 132.8, 132.2, 131.8 (t, 2J = 22.3Hz), 131.7, 131.0 (q, 2J = 32.6 Hz), 130.2, 129.0, 128.7 (2x), 128.2, 127.5 (2x), 127.2 (t, 3J = 5.2 Hz), 126.2 (q, 3J = 3.8 Hz), 124.8 (q, 3J = 3.8 Hz), 123.9 (q, 1J = 272.4 Hz), 120.1 , 1 17.0, 112.8 (t, 1J = 237.2 Hz), 1 12.6, 70.3, 60.5, 14.2; HRMS (El) m/z: cale, para C32H25F503: 552.1724, encontrado: 552. 725.
Ejemplo 39: 3-[4-(Bencilox¡)-3'-(difluorometil)-4'-(p¡r¡din-3-¡l)b¡fenil-2-il]acr¡lato de (£)-etilo (18c) Rendimiento 55% (CH2CI2/AcOEt 10:1 ). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8.70 (dd, J = 4.7 Hz, 1.6 Hz, 2H), 7.77 (ddd, = 7.8 Hz, J2 = 2.1 Hz, J3 = 1.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.51-7.34 (m, 9H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J, = 8.5 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 6.54 (t, J = 54.7 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 5.16 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 9F RMN (282 MHz, CDCI3) d ppm: -107.99 (d, J = 54.7 Hz, 2F); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d ppm: 166.6, 158.6, 149.8, 149.2, 143.0, 140.2, 139.2, 136.8, 136.5, 136.3 (t, 3J = 5.7 Hz), 134.2, 133.8, 132.2, 132.1 (t, 2J = 21.9 Hz), 131.7, 130.4, 128.7, 128.2, 127.5, 127.3 (t, 3J = 5.6 Hz), 123.2, 120.2, 117.0, 114.0, 112.8 (t,' 1J = 237.5 Hz), 112.6, 70.2, 60.5, 14.2; HRMS (El) m/z: cale, para C3oH25F2 03: , encontrado: ; sólido amarillento, mp: 93-95 °C.
Ejemplo 40: 3-[2,-(D¡fluoromet¡l)-4',-hidroxi-3-metil-(1,1,;4,,1")terfenil-2,,-¡l]propionato de etilo (19a) Rendimiento 98%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 7.61 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.20-7.08 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J, = 7.7 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 6.51 (t, J = 54.9 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.01 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F RMN (282 Hz, CDCI3) d ppm: -107.8 (d, J = 54.7 Hz, 2F); 1JC RMN (75 MHz, CDCI3) d ppm: 173.4, 155.6, 140.8, 139.9 (t, 3J= 6.2 Hz), 139.4, 138.3, 138.1 , 133.2, 131.6, 131.5 (t, 2J = 21.7 Hz), 131.4, 130.2, 130.1 , 128.6, 128.3, 126.5, 126.4 (t, 2J = 5.0 Hz), 115.8, 113.5 (t, J = 234.6 Hz), 113.1 , 60.7, 35.3, 28.3, 21.4, 14.0; HRMS (El) m/z: cale, para C25H24F2O3: 410.1694, encontrado: 410.1706.
Ejemplo 41 : 3-[2,-(D¡fluorometil)-4"-h¡drox¡-3-(trifluorometil)-(1,1';4,,1")terfen¡l-2"- ¡l]propionato de etilo (19b) Rendimiento 97%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.62 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 7.52 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J,= 30.1 Hz, J2 = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J, = 8.3 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.1 (s, 3F), -107.9 (d, J = 54.8 Hz, 2F); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d ppm: 173.4, 155.8, 141.7, 139.3, 139.2, 138.1 (t, 3J = 6.0 Hz), 132.8, 131.7, 131.6 (t, 2J = 22.0 Hz), 131.5, 131.0 (q, 2J = 32.4 Hz), 130.2, 128.9, 126.8 (t, 3J = 5.1 Hz), 126.2 (q, 3J = 3.8 Hz), 124.7 (q, 3J = 3.8 Hz), 123.9 (q, 1v/ = 272.6 Hz), 115.8, 113.6, 112.9 (t, = 236.9 Hz), 60.8, 35.3, 28.3, 14.0; HRMS (El) m/z: cale, para C25H21F5O3: 464.1411 , encontrado: 464.1424.
Ejemplo 42: 3-[3'-(Difluorometil)-4-hidroxi-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propionato de etilo (19c) Rendimiento 65% (CH2CI2/AcOEt 4:1 ). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.70 (dd, J, = 4.9 Hz, J2 = 1.6 Hz, 2H), 7.83 (ddd, J, = 7.8 Hz, J2 = 2.1 Hz, J3 = 1.8 Hz, 2H), 7.72 (br s, 1 H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.82 (dd, = 8.2 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 6.53 (t, J = 54.8 Hz, 1 H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, CDCI3) 6 ppm: -107.7 (d, J = 54.8 Hz, 2F); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d ppm: 172.9, 156.6, 149.2, 148.5, 142.2, 139.4, 137.5, 135.3 (t, 3J = 5.7 Hz), 134.9, 132.2, 131.9 (t, 2J = 23.1 Hz), 131.5, 130.4, 127.1 (t, 3J = 5.4 Hz), 123.5, 116.0, 113.7, 113.0 (t, 1J = 236.1 Hz), 60.5, 35.3, 28.2, 14.1.
Ejemplo 43: Ácido 3-[2,-(difluorometil)-4··-hidroxi-3-metil-(1,1,;4,,1,,)terfenil-2,,- iljpropiónico (20a) Rendimiento 99%. H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.60 (s, 1 H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.20-7.08 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.51 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, CDCI3) d ppm: -107.81 (d, J = 55.0 Hz, 2F); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) <5 ppm: 178.4, 155.3, 140.7, 140.0 (t, 3J = 6.2 Hz), 139.1 , 138.3, 138.2, 133.4, 131.7, 131.6 (t, 2 = 21.6 Hz), 131.4, 130.2, 130.1 , 128.6, 128.3, 126.6, 126.4 (t, 2J = 4.9 Hz), 115.7, 113.6, 113.1 (t, 1J= 234.6 Hz), 34.9, 27.9, 21.4; HRMS (El) m/z: cale, para C23H20F2O3: 382.1381 , encontrado: 382.1377; sólido blanco, mp: 40-42 °C.
Ejemplo 44: Ácido a-^'-ldifluorometilJ-^'-hidroxi-S-ítrifluorometilHI.r^'.VJterfenil- 2"-il]propiónico (20b) Rendimiento 98%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.76-7.57 (m, 5H), 7.41 (dd, J, = 27.2 Hz, J2 = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J, = 8.2 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 54.8 Hz, 1 H), 2.94 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.1 (s, 3F), -108.0 (d, J = 54.8 Hz, 2F); 1JC RMN (75 MHz, CDCI3) d ppm: 178.5, 155.5, 141.6, 139.2, 139.1 , 138.2 (t, 3J = 6.2 Hz), 133.1 , 132.8, 131.6 (t, 2J = 22.0 Hz), 131.6, 131.0 (q, 2J = 32.5 Hz), 130.3, 128.9, 126.8 (t, 3J = 5.3 Hz), 126.2 (q, 3J = 3.3 Hz), 124.7 (q, 3J = 3.3 Hz), 123.9 (q, 'j = 272.3 Hz), 115.8, 113.7. 112.9 (t, 1J = 237.0 Hz), 34.8, 27.9; HRMS (El) m/z: cale, para C23H17F503: 435.1020 (M-1 ), encontrado: 435.1029; sólido blanco, mp: 131-133 °C.
Ejemplo 45: Ácido 3-[3'-(d¡fluoromet¡l)-4-hidrox¡-4'-(pirid¡n-3-il)bifenil-2-¡l]prop¡ónico (20c) Rendimiento 97%. 1H RMN (300 MHz, MeOD) d ppm: 8.60 (dd, = 4.7 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1 H), 7.90 (ddd, ^ = 8.1 Hz, J2 = 2.1 Hz, J3 = 1.8 Hz, 2H), 7.65 (br s, 1 H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.73 (dd, = 8.3, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 6.66 (t, J = 54.8 Hz, 1 H), 2.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.8 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, MeOD) d ppm: -107.9 (d, J = 54.8 Hz, 2F); 13C RMN (75 MHz, MeOD) d ppm: 176.5, 158.6, 150.2, 149.5, 143.9, 140.7, 139.1 , 136.9 (t, 3J = 5.0 Hz), 133.4 (t, 2J = 21.7 Hz), 133.2, 133.1 , 132.3, 132.0, 128.3 (t, 3J = 6.1 Hz), 125.0, 116.8, 115.1 (t, = 236.5 Hz), 1 14.6, 36.2, 29.5; sólido blanco, mp: 211-213 °C.
Ejemplo 46: 3-[4"-Metoxi-3,2,-climet¡l-(1,1,;4,,1,,)terfenil-2,,-il]propionato de etilo (21b) Rendimiento 75% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.04 (m, 7H), 6.78 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.74 (dd, ^ = 8.1 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) d ppm: 172.9, 158.9, 141.6, 140.4, 140.0, 139.4, 137.6, 135.0, 134.4, 131.3, 131.3, 130.0, 129.6, 127.9, 127.5, 126.7, 126.3, 114.5, 111.5, 60.4, 55.3, 35.5, 28.6, 21.5, 20.6, 14.2; HRMS (El) m/z: cale, para C26H2803: 388.2038, encontrado: 388.2042.
Ejemplo 47: 3-[2'-(Fluorometil)-4"-metoxi-3-metil-(1,1,;4,,1")terfenil-2"-il]prop¡onato de etilo (21c) Rendimiento 70% (hexano/AcOEt 20:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.40 (s, 1 H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.15 (s, 2H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.75 (dd, 4 = 8.3 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -201.04 (t, J = 48.0 Hz, 1 F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) <5 ppm: 172.8, 159.1 , 140.6 (d, 3J = 4.5 Hz), 140.5, 139.7, 139.4, 137.9, 133.7, 133.2 (d, 2J = 15.9 Hz), 131.3, 130.5, 130.4, 130.0, 129.9, 129.8, 128.1 (d, 3J = 3.4 Hz), 126.3, 114.5, 111.6, 82.8 (d, 1J= 164.1 ), 60.4, 55.3, 35.4, 28.5, 21.5, 14.1 ; HRMS (El) m/z: cale, para C26H27FO3: 406.1944, encontrado: 406.1921.
Ejemplo 48: 3-[2,-(D¡fluoromet¡l)-4"-metox¡-3-met¡l-(1,1,;4,,1")terfen'il-2"-il]propionato de etilo (21 d) Rendimiento 68% (hexano/AcOEt 20:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.62 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J, = 8.3 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 6.52 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -107.87 (d, J = 55.0 Hz, 2F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 172.7, 159.3, 140.8, 139.9 (t, 3J = 6.6 Hz), 139.4, 138.3, 138.1 , 133.3, 131.5 (t, 2J = 21.5 Hz), 131.3, 130.2, 130.1 , 128.6, 128.3, 126.6, 126.4 (t, 3J = 5.0 Hz), 114.6, 113.1 (t, 1J = 234.6 Hz), 111.7, 60.4, 55.3, 35.4, 28.4, 21.4, 14.1 ; HRMS (El) m/z: cale, para C26H26F2O3: 424.1850, encontrado: 424.1820.
Ejemplo 49: 3-[2'-(Hidroximetil)-4"-metoxi-3-(trif luoromet¡l)-(1 ,1 ';4\1•,)terfenil-2"-¡IJpropionato de etilo (21 e) 7.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.83 (dd, = 8.2 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.02 (s, 3F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 173.1 , 159.1 , 141.2, 141.1 , 139.3, 138.2, 137.9, 133.8, 132.6, 131.2, 130.6 (q, 2J = 32.0 Hz), 129.9, 129.7, 128.7, 128.6, 126.0 (q, 3J = 3.7 Hz), 124.1 (q, 1 J = 270.7 Hz), 124.0 (q, 3J = 3.7 Hz), 114.6, 111.7, 62.9, 60.5, 55.2, 35.5, 28.6, 14.1 ; HRMS (El) m/z: cale, para 026?2¾?3?4: 458.1705, encontrado: 458.1685.
Ejemplo 50: 3-[2,-Wletil-4"-metoxi-3-(trifluorometil)-(1 ,1,;4,,1")terfenil-2"-il]propionato de etilo (21f) 4H), 7.23-7.11 (m, 4H), 6.83 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J, = 8.3 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.01 (s, 3F); 1JC NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 172.8, 159.0, 142.4, 140.9, 139.3, 138.8, 135.0, 134.1 , 132.6, 132.6, 131.5, 131.2, 130.5 (q, 2J = 32.2 Hz), 129.5, 128.5, 127.0, 126.0 (q, 3J = 3.7 Hz), 124.2 (q, 'j = 270.8 Hz), 123.6 (q, 3J = 3.7 Hz), 114.5, 111.6, 60.3, 55.2, 35.4, 28.5, 20.4, 14.1 ; HRMS (El) m/z: cale, para C26H25F303: 465.1653 (M+Na), encontrado: 465.1664.
Ejemplo 51 : 3-[2,-(Fluorometil)-4"-metoxi-3-(trifluoromet¡IH1,1,;4,,1")terfen¡l-2"- ¡l]prop¡onato de etilo (21 g) Rendimiento 71 % (hexano/AcOEt 20:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.62 (s, 1 H), 7.57 {á, J= 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.31 (s, 2H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.76 (dd, ^ = 8.3 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 5.21 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.12 (s, 3H), -199.34 (t, J = 48.0 Hz, 1 F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 172.7, 159.3, 141.5, 140.6, 139.4, 139.2 (d, 3J = 4.1 Hz), 133.4, 133.2 (d, 2J = 15.8 Hz), 131.3, 131.2, 131.1 , 130.7 (q, 2J = 32.1 Hz), 130.3 (d, 3J = 3.5 Hz), 130.0, 128.8, 126.1 (q, 3J = 3.8 Hz), 124.3 (q, 3J = 3.8 Hz), 124.1 (q, 1J = 270.7 Hz), 114.6, 11 1.7, 82.6 (d, J = 164.9 Hz), 60.4, 55.3, 35.4, 28.5, 14.1 ; HRMS (El) m/z: cale, para C26H24F403: 460.1662, encontrado: 460.1690.
Ejemplo 52: S-p^Difluorometi -^'-metoxi-S-ltrifluorometilHI.ri^.r^terfenil- '- il]propionato de etilo (21 h) Rendimiento 73% (hexano/AcOEt 20:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.64 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J, = 8.1 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 6.44 (t, J = 54.8 Hz, 1 H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.16 (s, 3F), -108.04 (d, J = 54.7 Hz, 2F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 172.7, 159.4, 141.8, 139.4, 139.3, 138.1 (t, 3J = 6.3 Hz), 133.0, 132.8, 131.7, 131.6 (t, 2J = 21.8 Hz), 131.3, 131.0 (q, 2J = 32.2 Hz), 130.2, 128.9, 126.8 (t, 3J = 5.4 Hz), 126.2 (q, 3J = 3.8 Hz), 124.7 (q, 3J = 3.8 Hz), 124.1 (q, 1J = 270.8 Hz), 114.7, 112.9 (t, 1J = 235.6 Hz), 111.8, 60.5, 55.3, 35.4, 28.4, 14.1 ; HR S (El) m/z: cale, para C26H23F5O3: 478.1567, encontrado: 478.1513.
Ejemplo 53: 3-[3'-(Hidroximetil)-4-metoxi-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propionato de etilo (21 i) El terfenilo 28 (102 mg, 0.26 mmol) se disolvió en etanol seco (10 mi) y la solución resultante se enfrió con un baño de hielo. Entonces, borohidruro de sodio (1.5 equiv) se agregó lentamente y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La reacción se hidrolizó con agua (1 mi), y el etanol se removió bajo presión reducida. La capa acuosa se extrajo con AcOEt y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y removieron in vacuo bajo presión reducida. El producto de reacción sin purificar se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice (CH2CI2/AcOEt 1 :1 ) para obtener 74 mg de 21i. Rendimiento 72%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.56 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.48 (dd, J, = 4.8 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 7.75 (dt, J, = 7.8 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1 H), 7.28 (dd, = 7.5 Hz, J2 = 4.2 Hz, 1 H), 7.22 (br s, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J, = 8.1 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 4.54 (br s, 2H), 3.99 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.88 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 173.0, 159.0, 149.6, 148.2, 141.4, 139.3, 138.4, 136.8, 136.2, 135.8, 133.7, 131.2, 130.0, 129.9, 128.7, 123.1, 114.6, 111.6, 62.6, 60.5, 55.2, 35.5, 28.5, 14.1 ; HRMS (El) m/z: cale, para C24H25 O4: 391.1784, encontrado: 391.1768.
Ejemplo 54: 3-[4-Metoxi-3'-metil-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propionato de etilo (21 j) Rendimiento 30% (CH2CI2/AcOEt 20:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.66 (d, J = 1.5 Hz, H), 8.61 (dd, J, = 4.8 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1 H), 7.71 (ddd, J, = 7.8 Hz, J2 = 2.2 Hz, J3 = 1.7 Hz, 1 H), 7.37 (ddd, Ji = 7.8 Hz, J2 = 4.8 Hz, J3 = 0.8 Hz, 1 H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, = 8.3 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 172.8, 159.0, 150.0, 148.1 , 141.1 , 139.3, 137.2, 136.5, 135.4, 134.0, 131.6, 131.3, 129.7, 127.1 , 123.0, 114.5, 111.6, 60.4, 55.3, 35.4, 28.5, 20.4, 14.2.
Ejemplo 55: 3-[3'-(Fluorometil)-4-metoxi-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propionato de etilo (21 k) Rendimiento 46% (CH2CI2/AcOEt 5:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.66 (dd, Ji = 4.8 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.80 (dt, = 7.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.84 (dd, = 8.4 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -198.37 (t, J = 48.8 Hz, 1 F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 172.7, 159.2, 149.8, 148.8, 141.6, 139.3, 137.0 (d, 3J = 3.8 Hz), 136.7, 136.6, 135.4, 133.3 (d, 2J = 15.8 Hz), 131.4, 131.3, 130.4 (d, 3J = 3.5 Hz), 130.1 , 123.1 , 114.5, 111.7, 85.1 (d, J = 164.9 Hz), 60.4, 55.3, 35.4, 28.4, 14.1; HRMS (El) m/z: cale, para C24H24FNO3: 393.1740, encontrado: 393.1713.
Ejemplo 56: 3-[3'-(Difluoromet¡l)-4-metoxi-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propionato de etilo (211) Rendimiento 43% (CH2CI2/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.69 (dd, J, = 4.7 Hz, Ja = 1.7 ??, 2H), 7.76 (dt, J, = 7.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.72 (br s, 1 H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, 7, = 8.0 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.85 (dd, = 8.3 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 6.53 (t, J = 54.9 Hz, 1 H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -107.88 (d, J - 56.1 Hz, 2F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 172.6, 159.4, 149.9, 149.2, 141.9, 139.3, 136.8, 135.8 (t, 3J = 5.8 Hz), 134.3, 132.9, 131.9 (t, 2J = 21.9 Hz), 131.8, 131.3, 130.4, 126.9 (t, 3J = 5.4 Hz), 123.1 , 114.6, 112.9 (t, = 235.8 Hz), 111.8, 60.4, 55.3, 35.4, 28.4, 14.1 ; HRMS (El) m/z: cale, para C24H23F2 03: 411.1646, encontrado: 411.1658.
Ejemplo 57: Ácido 3-[2,-(hidroximetil)-4,,-metoxi-3-metil-(1,1,;4',1")terfenil-2"- il]propiónico (22a) Rendimiento 97%. H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.28-7.14 (m, 5H), 7.12 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 6.80-6.72 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 177.5, 159.0, 140.3, 140.3, 139.8, 139.0, 137.9, 137.7, 134.1 , 131.3, 129.9, 129.3, 128.5, 128.1 , 128.0, 126.2, 114.6, 111.7, 63.1 , 55.3, 35.2, 28.4, 21.5; HRMS (El) m/z: cale, para Q^C : 376.1674, encontrado: 376.1657.
Ejemplo 58: Ácido 3-[4"^ß????-3,2·^???ß??-(1,1';4·,1")?ßG?ß???-2"-??]?G???????? (22b) Rendimiento 99%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) <5 ppm: 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.19-7.02 (m, 7H), 6.80-6.70 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); 3C RMN (75 MHz, CDCI3) <5 ppm: 178.5, 158.9, 141.6, 140.5, 139.9, 139.0, 137.6, 135.1 , 134.4, 131.4, 131.2, 130.0, 129.6, 127.9, 127.5, 126.7, 126.3, 114.5, 111.6, 55.3, 35.1 , 28.3, 21.5, 20.6; HRMS (El) m/z: cale, para C24H24O3: 360.1725; encontrado: 360.1727.
Ejemplo 59: Ácido 3-[2,-(fluorometil)-4"-metoxi-3-metil-(1,1,;4M")terfenil-2"- iljpropiónico (22c) Rendimiento 99%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.47 (s, 1 H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.25- 7.18 (m, 4H), 6.79 (d, = 2.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, 4 = 8.2 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.90 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -201.25 (t, J = 47.9 Hz, 1 F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 178.1 , 159.2, 140.7 (d, 3J = 4.4 Hz), 140.5, 139.7, 139.0, 138.0, 133.8, 133.3 (d, 2J = 15.9 Hz), 131.4, 130.5, 130.4, 130.0, 129.9, 129.8, 128.2 (d, 3J = 4.9 Hz), 126.4, 114.6, 111.8, 82.8 (d, 1 J = 164.3 Hz), 55.3, 35.0, 28.3, 21.5; HRMS (El) m/z: cale, para C24H23FO3: 378.1631 , encontrado: 378.1637.
Ejemplo 60: Ácido a-p'-ldifluorometi -^'-metoxi-S-metil-tl.r^'.r'Jterfenil-a"- iljpropiónico (22d) Rendimiento 98%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.64 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 {ó, J = 2A Hz, 1 H), 6.80 (dd, J, = 8.1 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 6.54 (t, J = 54.9 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H); 9F NMR (282 MHz, CDCI3) ó" ppm: -107.88 (d, J = 55.9 Hz, 2F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 178.7, 159.3, 140.7, 140.0 (t, 3J = 6.3 Hz), 139.0, 138.3, 138.1 , 133.4, 131.6 (t, 2J = 20.4 Hz), 131.4, 131.3 (2x), 130.2, 130.1 , 128.6, 128.3, 126.6, 126.4 (t, 3J = 4.8 Hz), 114.6, 113.1 (t, 1J = 234.7 Hz), 1 1.8, 55.3, 35.0, 28.1 , 21.4; HRMS (El) m/z: cale, para C24H22F2O3: 396.1537, encontrado: 396.1527.
Ejemplo 61: Ácido 3-[2,-(hidroximet¡l)-4,,-metoxi-3-(trifluorometil)-(1,1';4,,1,,)terfenil-2"-il]propiónico (22e) Rendimiento 98%. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.63 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 2.6 Hz, H), 6.76 (dd, = 8.0 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.89 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.05 (s, 3F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) ó" ppm: 177.5, 159.2, 141.3, 141.2, 139.0, 138.3, 137.7, 133.8, 132.6, 131.3, 130.7 (q, 2J = 32.1 Hz), 130.0, 129.8, 128.9, 128.7, 126.0 (q, 3J = 3.8 Hz), 124.1 (q, 1J = 270.6 Hz), 124.0 (q, 3J = 3.8 Hz), 114.7, 111.8, 62.9, 55.3, 35.2, 28.4; HRMS (El) m/z: calc. para C24H2iF304: 430.1392, encontrado: 430.1314.
Ejemplo 62: Ácido a-^'-metil-^'-metoxi-S-ttrifluorometilHI.I'^'.VJterfenil-^'-iljpropiónico (22f) 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.85 (dd, Jt = 8.2 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H) 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.02 (s, 3F); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d ppm: 178.9, 159.0, 142.4, 140.8, 138.9, 138.9, 135.1 , 134.1 , 132.6, 131.5, 131.4, 130.5 (q, 2J = 32.1 Hz), 129.6, 128.5, 127.0, 126.0 (q, 3J = 3.8 Hz), 124.2 (q, J = 270.8 Hz), 123.6 (q, 3J = 3.5 Hz), 114.6, 111.7, 55.3, 35.1 , 28.2, 20.4; HRMS (El) m/z: cale, para C24H21 F3O3: 4 3.1365 (M-1); encontrado: 413.1366.
Ejemplo 63: Ácido 3-[2'-(fluorometil)-4"-metoxi-3-(tr¡fluorometil)-(1,1,;4,,1")terfenil-2"-iljpropiónico (22g) Rendimiento 99%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.38 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J, = 8.2 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1 H), 5.29 (d, J = 47.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.55 (t. J = 7.9 Hz, 2H); 9F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.09 (s, 3F), -199.50 (t, J = 47.9 Hz, 1 F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 178.2, 159.3, 141.4, 140.6, 139.3 (d, 3J = 4.2 Hz), 139.0, 133.4, 133.2 (d, 2J = 15.8 Hz), 131.4, 131.1 , 131.0, 130.8 (q, 2J = 32.1 Hz), 130.2 (d, 3J = 3.3 Hz), 130.0, 128.8, 126.1 (q, 3J = 3.8 Hz), 124.3 (q, 3J = 3.8 Hz), 124.1 (q, 1J = 270.8 Hz), 114.7, 111.8, 82.6 (d, 1J = 165.1 Hz), 55.3, 35.0, 28.2; HRMS (El) m/z: cale, para C24H20F4O3: 432.1349, encontrado: 432.1337.
Ejemplo 64: Ácido 3-t2'-(difluorometil)-4,,-metoxi-3-(trifluoromet¡l)-(1 ,1,;4,,1,,)terfenil-2"-il]propiónico (22h) 5.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.79-6.71 (m, 2H), 6.40 (t, J = 54.8 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 19F NMR (282 Hz, CDCI3) d ppm: -63.15 (s, 3F), -108.02 (d, J = 54.7 Hz, 2F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 159.4, 141.7, 139.3, 138.1 (t, 3J = 6.0 Hz), 133.0, 132.8, 131.7, 131.7 (t, 2J = 19.5 Hz), 131.3, 131.0 (q, 2J = 32.4 Hz), 130.2, 128.9, 126.8 (t, 3J = 5.4 Hz), 126.2 (q, 3J = 3.4 Hz), 124.7 (q, 3J = 3.9 Hz), 124.0 (q, 1J = 270.8 Hz), 114.7, 112.9 (t, 1J = 235.6 Hz), 111.7, 55.3, 29.7, 28.3; HRMS (El) m/z: cale, para C24H19F503: 450.1254, encontrado: 450.1260.
Ejemplo 65: Ácido 3-[3'-(hidroximetil)-4-metoxi-4'-(pirid¡n-3-il)bifenil-2-il]propiónico (22i) Rendimiento 76%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm: 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.59 (dd, = 4.8 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 7.91 (dt, J, = 7.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.50 (br s, 1 H), 7.48 (dd, J = 7.8 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.29 (dd, 4 = 7.8 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.86 (dd, ? = 8.4 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 4.44 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) <5 ppm: 173.7, 158.6, 149.3, 148.1, 140.6, 139.6, 139.4, 136.4, 135.6, 134.9, 133.4, 130.8, 129.4, 129.2, 127.8, 123.1 , 114.3, 111.4, 60.7, 55.0, 34.7, 27.8; HRMS (El) m/z: cale, para C22H21NO4: 363.1471, encontrado: 363.1420; aceite amarillento, mp: 174-176 °C.
Ejemplo 66: Ácido 3-[4-metoxi-3'-metil-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propiónico (22j) Rendimiento 96%. 1H N R (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.67 (s, 1 H), 8.57 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 7.42 (dd, = 7.8 Hz, J2 = 4.9 Hz, 1 H), 7.24-7.16 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.82 (dd, = 8.4 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 177.5, 159.1, 148.9, 146.6, 141.4, 139.6, 137.9, 137.6, 135.9, 135.4, 134.0, 131.6, 131.1 , 129.7, 127.2, 123.4, 114.5, 111.5, 55.3, 35.7, 28.7, 20.4; HRMS (El) m/z: cale, para C22H21N03: 348.1600 (M+1 ), encontrado: 348.1595; sólido blanco, mp: 153-155 °C.
Ejemplo 67: Ácido 3-[3'-(fluorometil)-4-metoxi-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propiónico (22k) Rendimiento 89%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8.72 (s. 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.33-7.47 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J, = 7.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 5.26 (d, J = 48.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -197.91 (t, J = 48.1 Hz, 1 F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 159.3, 148.8, 147.6, 141.9, 139.6, 137.7, 136.6, 136.0, 133.3 (d, 2J = 17.6 Hz), 133.2, 131.5 (d, 3J = 5.7 Hz), 131.2, 130.5, 130.2, 123.5, 114.6, 11 1.5, 82.5 (d, 1 J = 164.5 Hz), 55.2, 35.8, 28.6; HRMS (El) m/z: cale, para C22H2oFN03: 365.1427, encontrado: 365.1400; sólido amarillento.
Ejemplo 68: Ácido S-lS'-ídifluorometilJ^-metoxi^'-Ípiridin-S-ilJbifenil^-ilJpropiónico (22!) Rendimiento 86%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 ppm: 8.71 (s, 1 H), 8.66 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J, = 7.8 Hz, J2 = 5.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.83 (dd, 4 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 6.49 (t, J = 54.8 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 8.1 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) <5 ppm: -107.94 (d, J = 54.7 Hz, 2F); 13C NMR (75 MHz. CDCI3) 5 ppm: 176.6, 159.4, 148.9, 147.9, 142.1 , 139.5, 137.8, 135.3 (t, 3J = 5.6 Hz), 134.9, 132.9, 131.9 (t, 2? = 2-\ .7 Hz), 131.2, 130.5, 127.0 (t, 3J = 5.2 Hz), 123.5, 114.6, 1 13.0 (t, 'j = 236.1 Hz), 111.7, 55.3, 35.5, 28.5; HRMS (El) m/z: cale, para C22H19F2N03: 383.1333, encontrado: 383.1313; sólido blanco.
Ejemplo 69: 3-[3,2,-D¡metil-4M-propoxi-(1,1,;4',1")terfenil-2"-il]propionato de etilo (23a) Rendimiento 78% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.18-7.08 (m, 6H), 6.82 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.80 (sex, J = 7.1 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) d ppm: 172.9, 158.4, 141.7, 140.3, 140.1 , 139.3, 137.6, 135.0, 134.2, 131.3, 130.0, 129.5, 127.9, 127.4, 126.7, 126.3, 115.1 , 1 12.1 , 69.5, 60.3, 35.5, 28.6, 22.6, 21.5. 20.5, 14.2, 10.5; HRMS (El) m/z: cale, para C28H32O3: 439.2249 (M+Na), encontrado: 439.2245.
Ejemplo 70: S-t^EtoxicarbonilmetoxiH^^dimetil-i r!^^^^terfenil^ iijpropionato de etilo (23b) Rendimiento 73% (hexano/AcOEt 7:1 ). 1H N R (300 Hz, CDCI3) d ppm: 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.27-7.11 (m, 7H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 4.65 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) <5 ppm: 172.8, 168.9, 157.1 , 141.6, 140.5, 139.8, 139.6, 137.6, 135.5, 135.1 , 131.4, 131.2, 130.0, 129.6, 127.9, 127.5, 126.7, 126.3, 115.4, 112.0, 65.5, 61.4, 60.4, 35.4, 28.5, 21.5, 20.5, 14.2; HRMS (El) m/z: cale, para C29H32O5: 483.2147 (M+Na), encontrado: 483.2140.
Ejemplo 71 : 3-[2,-Metil-4"-propox¡-3-(trifluorometil)-(1 ,1,;4',1")terfenil-2"-il]propionato de etilo (23c) Rendimiento 75% (hexano/AcOEt 20:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.68-7.51 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J1 = 8.3 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.84 (sex, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.05 (s, 3F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 172.9, 158.6, 142.4, 141.0, 139.3, 138.7, 135.0, 133.9, 132.6, 131.5, 131.2, 130.6 (q, 2J = 31.9 Hz), 129.5, 128.6, 127.0, 126.0 (q, 3J = 3.8 Hz), 124.2 (q, 1J = 270.5 Hz), 123.6 (q, 3J = 4.0 Hz), 115.1 , 112.1 , 69.5, 60.4, 35.5, 29.7, 28.5, 22.6, 20.4, 14.2, 10.6.
Ejemplo 72: Ácido 3-[3,2,-dimetil-4"-propoxi-(1,1,;4,,1,,)terfenil-2"-il]propiónico (24a) 7.7 Hz, 1 H), 7.25-7.15 (m, 6H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.86 (dd, .7, = 8.3 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.87 (sex, J = 7.1 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 179.1 , 158.5, 141.6, 140.4, 140.0, 138.8, 137.6, 135.1 , 134.2, 131.3, 131.2, 130.0, 129.6, 127.9, 127.4, 126.7, 126.3, 115.1 , 112.2, 69.5, 35.2, 28.2, 22.6, 21.4, 20.5, 10.5; HRMS (El) m/z: cale, para C26H2803: 387.1960 (M-1 ), encontrado: 387.1955.
Ejemplo 73: Ácido 3-[4' carboximetoxi)-3,2'-dimetil-(1,1';4,,1',)terfenil-2,,-il]propiónico (24b) Rendimiento 99%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.25-7.13 (m, 6H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.6 Hz, H), 4.74 (s, 2H), 3.02 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 ppm: 179.4, 174.8, 156.7, 141.5, 140.6, 139.5, 139.2, 137.6, 135.7, 135.2, 131.5, 131.1, 130.0, 129.6, 127.9, 127.5, 126.6, 126.3, 115.2, 112.3, 64.8, 34.9, 28.1 , 21.4, 20.5; HRMS (El) m/z: cale, para C25H24O5: 403.1545 (M-1 ), encontrado: 403.1543; sólido blanco, mp: 130-132 °C.
Ejemplo 74: Ácido 3-[2,-metil-4"-propoxi-3-(trifluorometil)-(1 )1';4M")terfenil-2"-iljpropiónico (24c) Rendimiento 99%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.69-7.50 (m, 4H), 7.24-7.12 (m, 4H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J, = 8.3 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97. (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.83 (sex, J = 7.1 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -63.03 (s, 3F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 177.9, 158.6, 142.4, 140.9, 139.3, 138.8, 135.1 , 133.9, 132.6, 131.5, 131.3, 130.6 (q, 2J = 31.8 Hz), 129.6, 128.5, 127.0, 126.1 (q, 3J = 3.8 Hz), 124.2 (q, 1J = 270.5 Hz), 123.6 (q, 3J = 3.8 Hz), 115.1 , 1 12.2, 69.6, 35.0, 28.3, 22.6, 20.4, 10.5.
Ejemplo 75: 3-(3- etoxifenil)propionato de etilo (25) Una solución de ácido 3-metoxifenilsuccínico (1.500 g, 8.32 mmol) en etanol seco (15 mi) con una pequeña cantidad de resina de intercambio iónico con carácter de ácido fuerte DOWEX™ se sometió a reflujo durante 22 h. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó in vacuo para dar 1.618 g del éster 25. Rendimiento 93%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.15 (q, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.65-6.70 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.86 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 172.9, 159.7, 142.2, 129.4, 120.6, 114.0, 1 1 1.6, 60.4, 55.1 , 35.8, 31.0, 14.2; HRMS (El) m/z: cale. para Ci2H1603: 208.1099, encontrado: 208.1 104.
Ejemplo 76: 3-(2-Yodo-5-metoxifenil)propionato de etilo (26) A una solución de bromuro de n-b u ti Itrif e n i If osf o n i o (7.188 g, 18.00 mmol) en agua/acetona (10:1 , 200 mi) se agregó una solución de peroxodisulfato de potasio (2.433 g, 9.00 mmol) en agua (50 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua destilada fría y se secó en un desecador sobre cloruro de calcio.
A una solución del éster 25 (1.618 g, 7.77 mmol) en acetonitrilo (100 mi), se agregaron yodo (1.972 g, 7.77 mmol) y peroxodisulfato de n-butiltrifenilfosfonio (6.455 g, 7.77 mmol) y se sometió a reflujo durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el yodo en exceso se removió por la adición por goteo de solución de Na2S203 1 M. La solución incolora se transfirió a un embudo de separación y la capa orgánica se separó y secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente seguida por medio de cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/isopropiléter 10:1 ) dio 1.982 mg del éster yodado 26 como un aceite amarillento. Rendimiento 76%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J, = 8.7 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1 H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.00 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 172.4, 160.0, 144.0, 139.9, 115.5, 114.1 , 88.6, 60.5, 55.3, 35.9, 34.4, 14.2; HRMS (El) m/z: cale, para C12H15I03: 334.0065, encontrado: 334.0082.
Ejemplo 77: 3-[5-Metoxi-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]propionato de etilo (27) Rendimiento 60% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.75 (d, J Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.32 (s, 12H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); '3C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 173.3, 161.8, 150.0, 138.2, 115.1 , 110.8, 83.2, 60.1 , 55.0, 37.3, 31.4, 24.8, 14.3; HRMS (El) m/z: cale, para CieH27B05: 333.1987, encontrado: 333.1967.
Ejemplo 78: 3-[3'-Form¡l-4-metoxi-4'-(p¡r¡d¡n-3-¡l)b¡fenil-2-il]propionato de etilo (28) Rendimiento 62% (CH2CI2/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) ó" ppm: 10.03 (s, 1 H), 8.72 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, H), 7.77 (dt, = 8.1 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J, = 8.1 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.45 (dd, 4 = 8.1 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J, = 8.1 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1 H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.94 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 191.2, 172.6, 159.5, 150.2, 149.4, 142.0, 140.1 , 139.3, 137.2, 134.8, 133.7, 132.6, 131.3, 131.0, 129.3, 123.2, 114.7, 111.8, 60.4, 55.3, 35.3, 28.4, 14.1 ; HRMS (El) m/z: cale, para C24H23N04: 389.1627, encontrado: 389.1580; aceite amarillento.
Ejemplo 79: 3-Metil-4-(p¡r¡din-3-il)fenol (29a) Rendimiento 75% (CH2CI2/AcOEt 5: 1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.57 (dd, J, = 2.3 Hz, J2 = 0.7 Hz, 1 H), 8.55 (dd, J, = 5.0 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1 H), 7.73-7.66 (m, 1 H), 7.38 (ddd, = 7.8 Hz, J2 = 4.9 Hz, J3 = 0.8 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.83 (dd, = 8.1 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 2.21 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 157.1 , 149.4, 146.7, 138.0, 137.5, 137.0, 131.0, 129.2, 123.4, 117.6, 113.4, 20.5; HRMS (El) m/z: cale, para C^HuNO: 186.0919 (M+1 ), encontrado: 186.0920.
Ejemplo 80: 4'-Metoxi-2,3'-dimetilbifenil-4-ol (29b) Rendimiento 63% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.1 1 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.89 (dd, ^ = 6.9, J2 = 2.1 Hz, 1 H), 6.73 (ddd, J, = 8.1 Hz, J2 = 2.7 Hz, J3 = 0.5 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J, = 2.2 Hz, 0.5 Hz, 1 H), 5.42 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); 3C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 ppm: 156.4, 154.3, 137.1 , 134.5, 133.6, 131.7, 131.0, 127.6, 126.1 , 116.8, 112.6, 109.6, 55.4, 20.6, 16.2; HRMS (El) m/z: cale, para C15H1602: 227.1072 (M-1 ), encontrado: 227.1068.
Ejemplo 81: Trifluorometanosulfonato de 3-metil-4-(piridin-3-il)fenilo (30a) Rendimiento 55% (CH2CI2/AcOEt 5:1): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 8.63 (dd, ^ = 4.9 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J, = 2.3 Hz, J2 = 0.9 Hz, 1 H), 7.62 (ddd, 4 = 7.8 Hz, J2 = 2.3 Hz, J3 = 1.7 Hz, 1 H), 7.37 (ddd, 4 = 7.8 Hz, J2 = 4.9 Hz, J3 = 0.9 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J, = 8.3 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -72.9 (s, 3F); 3C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 149.6, 149.0, 148.8, 138.6, 138.5, 136.3, 135.6, 131.5, 123.1 , 123.0, 118.8, 118.7 (q, 1J = 320.7 Hz), 20.5; HRMS (El) m/z: cale, para Ci3H10F3NO3S: 318.0412 (M+1 ), encontrado: 318.0419.
Ejemplo 82: Trifluorometanosulfonato de 4'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilo (30b) Rendimiento 97% (hexano/AcOEt 50:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -72.96 (s, 3F). -73.15 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 157.2, 148.2, 142.2, 138.3, 132.0, 131.4, 131.3, 127.4, 126.5, 122.6, 118.8 (q, 1J = 318.7 Hz), 118.3, 109.6, 55.3, 20.7, 16.2.
Ejemplo 83: 3-[4,4"-D¡metox¡-3,2,-dimetil-(1 )1,;4M")terfenil-2"-il]propionato de etilo Rendimiento 25% (hexano/AcOEt 20:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) <5 ppm: 7.26-7.11 (m, 6H), 6.93-6.88 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, = 8.3 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 172.9, 158.8, 156.7, 140.1 , 139.7, 139.4, 135.1 , 134.5, 133.7, 131.6, 131.3, 131.3, 129.7, 127.5, 126.7, 126.1 , 114.5, 111.5, 109.5, 60.3, 55.3, 55.3, 35.5, 28.6, 20.7, 16.3, 14.2; HRMS (El) m/z: cale, para C27H30O4: 441.2042 (M+Na), encontrado: 441.2047.
Ejemplo 84: Ácido 3-[4,4"-dimetox¡-3,2,-climet¡l-(1,r;4,I1,,)terfen¡l-2"-il]prop¡ón¡co (32) Rendimiento 97%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) <5 ppm: 7.25-7.09 (m, 6H), 6.91-6.87 (m, 1 H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J, = 8.2 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 178.5, 158.9, 156.7, 140.2, 139.6, 139.0, 135.2, 134.5, 133.6, 131.7, 131.4, 131.2, 129.7, 127.5, 126.6, 126.1 , 114.5, 111.6. 109.5, 55.3, 55.3, 35.1 , 29.7, 28.3, 20.7, 16.3; HRMS (El) m/z: cale, para C25H26O4: 389.1753 (M-1 ), encontrado: 389.1760.
Ejemplo 85: 1-(benciloxi)-3-isopropilbenceno (33) A una solución de 3-isopropilfenol (953 mg, 7.00 mmol) en DMF anhidro (20 mi) se agregaron carbonato de potasio (1.934 g, 14.00 mmol) y bromuro de bencilo (1.316 g, 7.70 mmol).
La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto de reacción sin purificar resultante se suspendió en agua y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y los productos volátiles se removieron in vacuo para dar 1.583 g de 9. Rendimiento 99%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.32-7.51 (m, 5H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.80-6.94 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 2.92 (sep, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 158.9, 150.6, 137.2, 129.2, 128.5, 127.9, 127.5, 119.2, 113.4, 111.6, 69.9, 34.1 , 23.9; HRMS (El) m/z: cale, para C16H180: 226.1358, encontrado: 226.1350.
Ejemplo 86: 4-(benciloxi)-1-bromo-2-isopropilbenceno (34) A una solución de 33 (452 mg, 2.00 mmol) en CCI4 (20 mi) se agregaron N- bromosuccinimida (373 mg, 2.10 mmol) y gel de sílice (1 g) y la mezcla se agitó en oscuridad a temperatura ambiente durante 36 horas. Entonces, la mezcla se filtró y los filtrados se lavaron con solución saturada de tiosulfato de sodio (10 mi). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo para dar 564 mg de bromoarilo 34. Rendimiento 93%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.32-7.51 (m, 6H), 6.92 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J, = 8.7 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2H), 3.31 (sep, J = 6.9 Hz, 1 H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 158.4, 148.5, 136.7, 133.2, 128.6, 128.1 , 127.5, 115.0, 114.0, 113.3, 70.2, 33.0, 22.7; HRMS (El) m/z: cale, para C 6H17BrO: 304.0463, encontrado: 304.0465.
Ejemplo 87: 2-[4-(benciloxi)-2-isopropilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (35) Rendimiento 45% (hexano/AcOEt 50:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.33-7.48 (m, 5H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.79 (dd, = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2H), 3.75 (sep, v7 = 6.9 Hz, 1 H), 1.35 (s, 12H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H); láC NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 161.2, 158.1 , 137.9, 137.0, 128.5, 127.9, 127.5, 112.0, 110.5, 83.1 , 69.7, 31.3, 24.8, 24.3; HRMS (El) m/z: cale, para C22H30BO3: 352.2324, encontrado: 352.2281.
Ejemplo 88: (£)-3-[3'-Formil-4-(hidroxib¡fenil)-2-il]acrilato de etilo (36) Rendimiento 58% (hexano/AcOEt 10:1 ). H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 9.99 (s, 1 H), 7.82 (dt, </, = 7.2 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.74 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.52-7.55 (m, 1 H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.89 (dd, = 8.3 Hz, J2 = 2.6 Hz, 1 H), 6.30 (ó, J = 15.9 Hz, 1 H), 5.29 (br s, 1 H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 3C NMR (75 MHz, CDCI3) 5 ppm: 192.2, 166.7, 155.6, 142.7, 140.7, 136.5, 135.9, 134.2, 133.9, 131.8, 130.9, 129.0, 128.6, 120.1 , 117.5, 113.2, 60.6, 14.2; HRMS (El) m/z: cale, para Ci8H1604: 296.1049, encontrado: 296.1043; sólido blanco, mp: 148-149 °C.
Ejemplo 89: (£)-3-[3'-Formil-4-(trifluorometanosulfoniloxi)bifenil-2-il]acrilato de etilo (37) Rendimiento 85% (hexano/AcOEt 10:1 ). ? NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 10.07 (s, 1 H), 7.96 (dt, J, = 7.6 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1 H), 7.83 (t, J = 1.4 Hz, H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.56 (dt, = 8.1 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, Ji = 8.5 Hz, J2 = 2.5 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, CDCI3) d ppm: -73.17 (s, 3F); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 191.6, 165.9, 149.2, 141.2, 140.7, 139.1 , 136.7, 135.4, 135.2, 132.3, 130.4, 129.6, 129.3, 122.4, 122.2, 119.6, 118.7 (q, J = 318.8 Hz), 60.8, 14.2; HRMS (El) m/z: cale, para C19H15F306S: 428.0541 , encontrado: 428.0546; sólido blanco, mp: 77-78 °C.
Ejemplo 90: (E)-3-[4"-(Benciloxi)-3-formil-2',-isopropil-(1 ,1,;4,I1,,)terfenil-2,-il]acr¡lato de etilo (38) Rendimiento 15% (hexano/AcOEt 5:1 ). 1H N R (300 MHz, CDCI3) d ppm: 10.09 (s, 1 H), 7.88-7.96 (m, 2H), 7.61-7.72 (m, 5H), 7.33-7.55 (m, 8H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J, = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 6.40 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.12 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.07 (sep, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) <5 ppm: 192.0, 177.4, 166.6, 158.8, 148.0, 142.9, 142.0, 140.8, 139.5, 137.0, 136.6, 135.7, 132.4, 131.2, 130.9, 130.9, 130.1 , 129.0, 128.7, 128.6, 128.0, 128.0, 127.6, 120.1 , 112.7, 111.5, 70.1 , 60.5, 29.5, 24.2, 14.2; HRMS (El) m/z: cale, para C34H32O4: 504.2301 , encontrado: 504.2318.
Ejemplo 91 : 3-[4"-Hidroxi-2"-¡sopropil-3-met¡l-(1,1';4',1")terfenil-2,-il]propionato de etilo (39) Rendimiento 82% (hexano/AcOEt 10:1 ). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d ppm: 7.27-7.36 (m, 1H), 7.12-7.24 (m, 6H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.69 (dd, = 8.4 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 5.06 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10 (sep, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) d ppm: 173.0, 155.2, 148.2, 141.3, 140.9, 140.3, 137.8, 137.4, 133.6, 131.2, 130.1 , 130.0, 129.8, 128.1 , 127.7, 127.4, 126.2, 1 12.5, 112.3, 60.3, 35.5, 29.5, 28.4, 24.2, 21.5, 14.1 ; HRMS (El) m/z: cale, para C27H3o03: 402.2195, encontrado: 402.2197.
Actividad Biológica de los Peptidomiméticos Q2 Ejemplo 92: La proteína de unión al antígeno de Goodpasture (GPBP) es una cinasa Ser/Thr no convencional que se orienta a y fqsforila el dominio no colagenoso (NC1) de la cadena a3 de la colágena IV de tipo humano [a 3(IV)NC1], conocido como antígeno de Goodpasture. La expresión de GPBP se ha asociado con la glomérulonefritis mediada por anticuerpos, artritis reumatoide y cáncer resistente al tratamiento con fármacos. Se ha reportado que GPBP auto-interactúa, que la agregación y auto-fosforilación regulan la actividad de cinasa, y que el péptido Q2 inhibe la auto-fosforilación y la actividad de cinasa de GPBP (WO 00/50607). La actividad inhibitoria de cinasa de GPBP de una serie de compuestos terfenílicos que imitan a Q2, un péptido que representa un motivo GPBP crítico que es relevante para la estabilización de la estructura cuaternaria de GPBP, se ha probado en la capacidad de auto-fosforilación de GPBP. La capacidad de auto-fosforilación de GPBP se ha utilizado para probar la actividad inhibidora de cinasas de GPBP de varios compuestos terfenílicos (Esquema 18) derivados de la estructura química del péptido Q2, que a su vez representa la secuencia peptídica de GPBP relevante para la auto-interacción.
Esquema 18 R'= H R"= H R= CH2OH 1a R'= H R= CH2OH 1b R= CH3 12a R= CH3 12b R= CH2F 15a R= CH2F 15b R= CHF2 20a R= CHF2 20b R"= Me R= CH2OH 22a R- Me R= CH2OH 22e R= CH3 22b R= CH3 22f R= CH2F 22c R= CH2F 22g R= CHF2 22d R= CHF2 22h R"= ;-Pr R= CH3 24a R'= /-Pr R= CH3 24c R"= CH2C02H R= CH3 24b R'= OMe R"= Me R= CH3 32 H R= CH2OH 1c Me R= CH2OH 22i R= CH3 22j R= CH2F 22k R= CHF2 22I Doscientos nanogramos de FLAG-GPBP recombinante de levadura se sometieron a ensayos de fosforilación en ausencia (vehículo) o presencia de una concentración 10 µ de cada uno de los compuestos peptidomiméticos (¾ indicados o un intermediario de síntesis utilizado como control negativo (C), durante 5 min a 30 °C. Las reacciones se sometieron a SDS-PAGE, Western blot y autoradiografía. Las bandas en la autoradiografía se cuantificaron al utilizar el software Image-Quant TL. La actividad de cinasa de GPBP en presencia de los compuestos indicados se refirió a la muestra que contiene el vehículo, a la cual se le dio un valor de 100. La Tabla 1 muestra el resultado de los ensayos de auto-fosforilación de FLAG-GPBP realizados en presencia o ausencia de los diferentes compuestos peptidomiméticos Q2 representados en el Esquema 18.
Tabla 1 Ejemplo 93: Materiales y Métodos Adicionales La producción y purificación de FLAG-GPBP recombinante en levadura también se realizó. Los tiempos de ensayo de auto-fosforilación de GPBP se limitaron a 10 min a 30 °C.
Se comprende que los ejemplos y modalidades descritos en este documento son para propósitos ilustrativos solamente. A menos que se excluya claramente por el contexto, todas las modalidades dadas a conocer para un aspecto de la invención pueden combinarse con modalidades dadas a conocer para otros aspectos de la invención, en cualquier combinación adecuada. Será aparente para los expertos en la técnica que pueden hacerse diversas modificaciones y variaciones a la presente invención sin apartarse del alcance de la invención. De esta manera, se pretende que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones de esta invención siempre que estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patentes citadas en este documento se incorporan por la presente en este documento para referencia para todo propósito.

Claims (39)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R se selecciona de N y CRS; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hídroxí, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C C6), alcoxi C†-C6, halo(alcox¡ C C6), amino, (alquil C CeJamino, di(alquil Ci-C^amino, hidroxi(alquilo Ci-C6), (alcoxi (VC^alquilo C C6, amino(alquilo C Ce), sulfanil(alquilo C C6), (alquil CVCeJsulfani alquilo C C6), -(CH2),.5-C(0)(alcoxi CrC6), -(CH2)r-5-C(0)NH2, (aril)alquilo C2-C6, y (heteroaril)alquilo C^-Ce, R1 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo CrC6, halo(alquilo CrCe), alcoxi CrC6> halo(alcoxi CrC6), hidroxi(alquilo C Ce), (alcoxi C C6)alquilo C Ce, amino(alquilo C C6), sulfanil(alquilo C Ce), o (alquil d-C^sulfanilíalquilo C Cs); R2 es alquilo C^Ce, halo(alquilo Ci- 6), alcoxi C,-C6, halo(alcox¡ Ci-C6), hidroxi(alquilo C C6), (alcoxi CrC6)alquilo C Ce, formil(alquilo Co-C6), amino(alquilo ?,-?T), sulfanil(alquilo C,-C6), (alquil CrC6)sulfanil(alquilo C,-C6), -(CH2),.5-C(0)OH, -(CH2),.5-C(0)(alcoxi C C6), -(CH2)f.s-C(0)NH2, (aril)alquilo CrC6, o (heteroaril)alquilo C C6; R3 es alquilo C^-C6, halo(alquilo C Ce), alcoxi Ci-C6, halo(alcoxi CrC6), hidroxi(alquilo Cr C6), (alcoxi CrC6)alquilo C C6, formil(alquilo CrC6), amino(alquilo C^-Ce), sulfanil(alquilo C Ce), (alquil Ci-C6)sulfanil(alquilo CTC6), -(CH2),.RC(0)OH, -(CH2),-5-C(0)(alcox¡ C,-C6), -(CH2),.5-C(0)NH2, -(CH2),.5-C(0)NH(alquilo CrC6), -(CH2),^-C(0)N(alquilo Ci-Ce)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi Ci-C6), (aril)alquilo Ci-C6> o (heteroaril)alquilo C C6; y R4 es hidroxi, halógeno, alquilo CrC6, alcoxi C C6, halo(alcoxi CrCe), benciloxi, -(CH2),.5-C(0)OH, -(CH2),.5-C(0)(alcoxi CrC6), -(CH2),.5-C(0)NH2, -(CH2),.5-C(0)NH(alquilo CrC6), -(CH2),. 5-C(0)N(alquilo CrC6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi C C6), -0(CH2)r.5-C(0)OH, - 0(CH2)).s-C(0)(alcox¡ C C6), (aril)alquilo d-C6, o (heteroaril)alquilo C C6.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que tiene la Fórmula: en donde: R se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C C6), alcoxi d-d, halo(alcoxi Ci-C6), amino, (alquil Ci-C6)amino, di(alquil d-C6)amino, hidroxi(alquilo C C6), (alcoxi C1-C6)alquilo C C6, amino(alquilo C C6), sulfanil(alquilo Ci-C6), (alquil CrC6)sulfanil(alquilo C C6), -(CH2)f-5-C(0)(alcoxi C,-Ce). y -(CH2),.5-C(0)NH2; R, es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C6, halo(alquilo d-Ce), alcoxi C C6, halo(alcoxi CrCe), hidroxi(alquilo d-C6), (alcoxi CrC6)alquilo C C6, amino(alqu¡lo C C6), sulfanil(alquilo CrC6), o (alquil d-C6)sulfanil(alquilo d-C6); R2 es alquilo d-C6, halo(alquilo d-C6), alcoxi d-C6, halo(alcoxi d-C6), hidroxi(alquilo d-C6), (alcoxi C,-C6)alquilo d-d. formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo Ci-C6), sulfanilfalquilo d-C6), (alquil CrC6)sulfanil(alquilo C C6), -(CH2),.5-C(0)OH, -(CH2),-s-C(0)(alcoxi d-d). o -(CH2)f-5-C(0)NH2; R3 es alquilo d"d. halo(alquilo CrC6), alcoxi CrC5, halo(alcoxi d-C6), hidroxi(alquilo d- CG), (alcoxi d-Ce)alquilo d-C6, formil(alquilo d-C6), amino(alquilo d-C6), sulfanil(alquilo d-C6), (alquil C C6)sulfanil(alquilo d-C<¡), -(CH2)f.rC(0)OH, -(CH2)f-s-C(0)(alcox¡ C C6), -(CH2),.r C(0)NH2, -(CH2),.5-C(0)NH(alquilo C C6), -(CH2),.5-C(0)N(alquilo d-C6)2, -CH=CH-C(0)OH, o -CH=CH-C(0)(alcoxi C C6); y R4 es hidroxi, halógeno, alquilo d-C6, alcoxi C C6, halo(alcoxi d-d). benciloxi, -(CH2)f..¡- C(0)OH, -(CH2)r.5-C(0)(alcoxi C C6), -(CH2)í.5-C(0)NH2, -(CH2),.5-C(0)NH(alquilo d-C6), -(CH2),. s-C(0)N(alquilo CrC6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi d-C6), -0(CH2),.5-C(0)OH, o -0(CH2)M-C(0)(alcoxi C C6).
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde R se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C C6), alcoxi CrC6, halo(alcoxi CrC6), amino, (alquil C C^amino, di(alquil C C6)amino, hidroxi(alquilo CrC6), (alcoxi CrC6)alquilo Ci-C6, y amino(alquilo C Ce); Ri es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), alcoxi CrC6, o halo(alcox¡ d-Ce); R2 es alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), hidroxi(alquilo CrC6), (alcoxi CrC6)alquilo CrC6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo CrC6), sulfanil(alquilo CrC6), o (alquil CrC6)sulfanil(alquilo Cr Ce); R3 es alquilo CrC6, -(CH2)i.5-C(0)OH, -(CH2),.5-C(0)(alcoxi CrC6), -(CH2)f.5-C(0)NH2, -(CH2),.rC(0)NH(alquilo CrC6), -(CH2),.5-C(0)N(alquilo CrC6)2, -CH=CH-C(0)OH, o -CH=CH-C(0)(alcoxi CrC6); y 4 es hidroxi, halógeno, alquilo CrC6, alcoxi CrC6, halo(alcoxi CrC6), benciloxi, -(CH2),.5- C(0)OH, -(CH2)(.5-C(0)(alcoxi CrC6), -(CH2)(.5-C(0)NH2, -(CH2),_s-C(0)NH(alquilo CrC6), -(CH2),. 5-C(0)N(alquilo CrC6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi CrC6), -0(CH2),.5-C(0)OH, o -0(CH2)f.5-C(0)(alcoxi CrC6).
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene la Fórmula:
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene la Fórmula:
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R, es hidrógeno.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2 es alquilo C C6, halo(alquilo Ci-Ce), hidrox C Ce alquilo), formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo C^-C6), o sulfanil(alquilo C C6).
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde R2 es alquilo C Q, halo(alquilo CrC6), o hidroxi(alquilo CrC6).
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 8, en donde R3 es alquilo CrC6, -(CH2)1.5-C(0)OH, -(CH2)r.5-C(0)(alcoxi C C6), -CH=CH-C(0)OH, o -CH=CH-C(0)(alcoxi CrC6).
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde R3 es -(CH2)(.r C(0)OH, o -(CH2),.2-C(0)(alcoxi C C6).
1 1. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R es hidroxi, halógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi C^-C6, halo(alcoxi Ci-CB), o benciloxi.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , en donde R4 es hidroxi o alcoxi C,-C6.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, y 4 a 12, en donde R5 es alquilo CrC6, halo(alquilo Ci-C<¡), alcoxi C C6, o halo(alcoxi CrC6).
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R5, si es el caso, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C,-C6), alcoxi C C6, halo(alcoxi Ci-C6), amino, (alquil CrC6)amino, di(alquil C1-C6)amino, hidroxiíalquilo Ci-C6), (alcoxi C C6)alqu¡lo CrC6, y amino(alquilo C C6); R-i es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), alcoxi C C6, o halo(alcoxi CrC6); R2 es alquilo C Ce, halo(alquilo CrC6), hidroxi(alquilo C -C6), (alcoxi CrCeJalquilo C C6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo CrCe), sulfanil(alqu¡lo CrC6), o (alquil CT-Ce^ioíalquilo C^Ce); R3 es -(CH2),.2-C(0)OH, -(CH2),.2-C(0)(alcoxi d-Ce), -(CH2)í.2-C(0)NH2, -(CH2),.2-C(0)NH(alquilo C C6), -(CH2),.2-C(0)N(alquilo C,-C6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi C,-c6); y R4 es hidroxi, alcoxi C^Cg, halo(alcoxi C^-C6), o benciloxi.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R, es hidrógeno; R2 es alquilo C^-Ce, halo(alquilo 0,-06), hidroxi(alquilo C C6), o formil(alqu¡lo Ci-C6); R3 es -(CH2),.2-C(0)OH, -(CH2),.2-C(0)(alcoxi CrC6), o -(CH2),.2-C(0)NH2; R es hidroxi o alcoxi Ci-C6; y R5, si es el caso, es alquilo Ci-C6, halo(alquilo CrC6), alcoxi CrCe, o halo(alcoxi C C6).
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R, si es el caso, se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo CrCe), alcoxi Ci-Ce, halo(alcoxi C C6), amino, (alquil VCyamino, di(alquil CrC6)amino, hidroxi(alquilo CrC6), (alcoxi C C6)alquilo C^-C6, y amino(alquilo C C6); es hidrógeno; R2 es alquilo C C6; R3 es -(CH^. CÍOJOH; y R4 es alcoxi CrC6.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R, si es el caso, se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C,-C6), alcoxi Ci-C6, halo(alcoxi CrC6), amino, (alquil Ci-C6)amino, di(alquil C C6)amino, hidroxi(alquilo C,-C6), (alcoxi Ci-C6)alqu¡lo Ci-Ce, y amino(alquilo Ci-C6); Ri es hidrógeno; R2 es metilo; R3 es -(CH2)2-C(0)OH; y R4 es metoxi.
18. Un compuesto de la Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo CrC6), alcoxi C-|-C6, halo(alcoxi CrC6), amino, (alquil CrC^amino, di(alquil CrC6)amino, hidroxi(alquilo CrC6), (alcoxi CrC6)alquilo CrC6, amino(alquilo C C6), sulfanil(alquilo CrC6), (alquil CrC^sulfani alquilo CrC6), -(CH2)f.5-C(0)OH, -(CH2),.s-C(0)(alcoxi C Ce), -(CH2),.rC(0)NH2, (aril)alquilo C C6, y (heteroaril)alquilo d-Ce; Ri es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C C6, halo(alquilo C-,-C6), alcoxi C,-Ce, halo(alcoxi C^-C6), hidroxi(alquilo C C6), (alcoxi CrC6)alqu¡lo Ci-C6, amino(alquilo C C6), sulfanil(alquilo C Ce), o (alquil C1-C6)sulfanil(alquilo Ci-C6); R2 es alquilo C C6, halo(alquilo CrC6), alcoxi C Ce, halo(alcoxi C Ce), hidroxi(alquilo Cr C6), (alcoxi CrC6)alquilo C C6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo Ci-Ce), sulfanil(alquilo C -C6), (alquil CrC6)sulfanil(alquilo CI-CB), -(CH2),.5-C(0)OH, -(CH2)).5-C(0)(alcoxi C C6), -(CH2),.r C(0)NH2, -(CH2),.5-C(0)NH(alquilo CrC6), -(CH2),.5-C(0)N(alquilo C C6)2, -CH=CH-C(0)OH, - CH=CH-C(0)(alcoxi d-C6), (aril)alquilo CrC6, o (heteroaril)alquilo Ci-C6; y R6 es hidroxi, halógeno, alquilo d-C6, alcoxi C Ce, halo(alcoxi CrC6), benciloxi, -(CH2)f-5- C(0)OH, -(CH2),.5-C(0)(alcoxi d-Ce). -(CH2),.5-C(0)NH2, -(CH2)f.rC(0)NH(alquilo d-C6), -(CH2),. s-C(0)N(alquilo CrC6)2, -CH=CH-C(O)0H, -CH=CH-C(0)(alcoxi CrC6), -OS(0)2CF3, (aril)alquilo CrC6, o (heteroarilo)alquilo CrC6.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, que tiene la Fórmula:
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 o 19, en donde R se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo CrC6), alcoxi Ci-C6, halo(alcoxi CrC6), amino, (alquil d-CeJamino, di(alquil -CeJamino, hidroxi(alquilo CrC6), (alcoxi CrC6)alquilo C C6, amino(alquilo CrC6), sulfanil(alquilo CrC6), (alquil d-C6)sulfanil(alquilo CrC6), -(CH2),-5-C(0)OH, -(CH2)).5-C(0)(alcoxi d-C6), y -(CH2),.rC(0)NH2; R, es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo CrC5, halo(alquilo CrC6), alcoxi d-C6, halo(alcoxi CrC6), hidroxi(alquilo CrC6), (alcoxi C C6)alquilo CrC6, am¡no(alquilo CrC6), sulfanil(alquilo CrC6), o (alquil CrC6)sulfanil(alquilo d-C6); R2 es alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), alcoxi CrC6, halo(alcoxi CrC6), hidroxi(alquilo d- C6), (alcoxi d-C6)alqu¡lo CrC6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo d-C6), sulfanil(alquilo CrC6), (alquil CrC6)sulfanil(alquilo d-C6), -(CH2),.5-C(0)OH, -(CH2),.s-C(0)(alcoxi d-C6), -(CH5),.s-C(0)NH2 -CH=CH-C(0)OH, o -CH=CH-C(0)(alcoxi d-C6); y R6 es hidroxi, halógeno, alquilo CrC6, alcoxi CrC6, halo(alcoxi CrC6), benciloxi, -(CH2)i-r C(0)OH, -(CH2),.s-C(0)(alcoxi CrC6), -(CH2),.rC(0)NH2, -(CH2),.5-C(0)NH(alquilo CrC6), -(CH2),. 5-C(0)N(alquilo C,-C6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi CrC6), o -OS(0)2CF3.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18 o 19, en donde R se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo CrC6> alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C^Ce), alcoxi Ci-C6> halo(alcoxi C C6), amino, (alquil d-CeJamino, di(alquil (VC^amino, hidroxi(alquilo CrC6), (alcoxi C C6)alquilo C C6, y amino(alquilo Ci-C6); Ri es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo Ci-C6, halo(alquilo C C6), alcoxi CVC6, o halo(alcoxi C C6); R2 es alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), hidroxi(alquilo C C6), (alcoxi Ci-C6)alquilo C^-C6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo C^-Ce), sulfanil(alquilo C C6), (alquil C sulfaniKalquilo C C6), -CH=CH-C(0)OH, o -CH=CH-C(0)(alcoxi C,-C6); y R6 es hidroxi, halógeno, alquilo C C6, alcoxi C C^ halo(alcoxi CrC6), benciloxi, -(CH2)r-5- C(0)OH, -(C^Ji-s- OKalcoxi C C6), -(CH2),.5-C(0)NH2, -(CH2),.rC(0)NH(alquilo d-C6), -(CH2)f. s-C(0)N(alquilo C,-C6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi C C6), o -OS(0)2CF3.
22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21 , en donde es hidrógeno.
23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en donde R2 es alquilo Ci-Ce, halo(alquilo CrC6), hidroxi(alquilo CrC6), formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo C C6), sulfanil(alquilo C C6), -CH=CH-C(0)OH, o -CH=CH-C(0)(alcoxi C C6).
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, en donde R2 es alquilo Cr C6, halo(alquilo CrC6), hidroxi(alquilo CrC6), o -CH=CH-C(0)(alcoxi C C6).
25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 24, en donde R6 es hidroxi, halógeno, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, halo(alcoxi C-|-C6), benciloxi, o -OS(0)2CF3.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en donde R6 es hidroxi o alcoxi Ci-C6.
27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 26, en donde R5 es alquilo C C6, halo(alquilo CrC6), alcoxi C C6, o halo(alcoxi CrC6).
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, en donde R5 es alquilo C C6 o halo(alquilo CrC6).
29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21 , en donde R se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo CrC6), alcoxi C C6, halo(alcoxi C Ce), amino, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C,-C6)amino, hidroxi(alquilo C^-Ce), (alcoxi C -C8)alquilo CrCe, y amino(alquilo C C6 , R-i es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C C6, halo(alquilo C C6), alcoxi C¡-C6, o halo(alcoxi C -C6); R2 es alquilo C C6, halo(alquilo C -C3), hidroxi(alquilo Ci-C6), (alcoxi CrC6)alquilo C C6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo CrC6), sulfanil(alquilo C C6), (alquil d-CeJtioíalquilo C Ce), o -CH=CH-C(0)(alcoxi C C6); y R6 es hidroxi, alcoxi C C6, halo(alcoxi C C6), o -OS(0)2CF3.
30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en donde R se selecciona de N y CR5; i es hidrógeno; R2 es alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), hidroxi(alquilo CrC6), formil(alquilo C0-C6), o -CH=CH-C(0)(alcox¡ C C6); R6 es hidroxi, alcoxi C C6, o -OS(0)2CF3; y R5 es alquilo C C6, halo(alquilo CrC6), alcoxi C C6, o halo(alcoxi C C).
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , el cual es: (£)-3-[4"-(benc¡loxi)-2,-formil-3-metil-(1 ,1,;4,,1 ")terfenil-2"-il]acrilato de etilo; 3-[4"-hidroxi-2'-(hidroximetil)-3-metil-(1 ,1';4',1 ")terfenil-2"-il]propionato de etilo; ácido 3-[4,,-hidroxi-2 hidroximetil)-3-metil-(1 , 1 ^4',1 ',)terfenil-2,'-il]prop¡ónico; 3-[2'-(fluorometil)-4"-hidroxi-3-met¡l-( 1 , 1 ';4', 1 ")terfen¡l-2"-il]propionato de etilo; 3-[2'-(hidroximetil)-4"-metoxi-3-met¡l-(1 , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]propionato de etilo; ácido 3-[4"-hidroxi-2'-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-( 1 , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]propiónico; ácido 3-[4-hidroxi-3'-(hidroximet¡l)-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]prop¡ónico; ácido 3-[4''-hidroxi-2''-isopropil-3-metil-(1 ,1^4\1")terfenil-2'-il]propiónico; 3-[4,'-(benc¡loxi)-2,-formil-3-(trifluorometil)-(1 ,1';4',1")terfenil-2"-il]acr¡lato de (£E)-etilo; 3-[4-(benc¡loxi)-3'-formil-4'-(piridin-3-il)b¡fenil-2-il]acrilato de (E)-etilo; 3-[4"-hidroxi-2\3-dimetil-(1 ,1';4',1")terfenil-2"-il]propionato de etilo; 3-[4',-hidroxi-2'-metil-3-(trifluorometil)-(1 ,1';4',1,,)terfenil-2M-il]propionato de etilo; ácido 3-[4"- h i d roxi -2 ' , 3-d i m et i I -( 1 , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]propiónico; ácido S- -hidroxi^'-metil-S^trifluorometilHI , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]propiónico; S-K^ idroxi^^ihidroximetiO-S-itrifluorometilH 1 , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]propionato de etilo; 3-[4-hidroxi-3'-(hidroximetil)-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propionato de etilo; 3-[2'-(fluorometil)-4"-hidroxi-3-(trifluorometil)-(1 ,1^4\r')terfenil-2"-il]propionato de etilo; 3-[3'-(fluorometil)-4-hidroxi-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propionato de etilo; ácido 3-[2'-(fluorometil)-4"-hidroxi-3-metil-(1 ,1';4',1")terfenil-2"-il]propiónico; ácido 3-[2'-(fluorometil)-4"-hidroxi-3-(trifluorometil)-(1 ,1';4',1")terfenil-2"-il]propiónico; ácido 3-[3'-(fluorometil)-4-hidroxi-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propiónico; (E)-3-[4"-(benciloxi)-2'-(difluorometil)-3-metil-( 1 , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]acrilato de etilo; (E)-3-[4"-(benciloxi)-2'-(difluorometil)-3-(trifluorometil)-(1 ,1';4',1")terfenil-2"-il]acrilato de etilo; 3-[4-(benciloxi)-3 difluorometil)-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]acrilato de (£)-etilo; 3-[2'-(difluorometil)-4"-hidroxi-3-metil-(1 , 1 ';4',1 ")terfenil-2"-il]propionato de etilo; 3-[2'-(difluorometil)-4"-hidroxi-3-(trifluorometil)-(1 , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]propionato de etilo; 3-[3'-(difluorometil)-4-hidroxi-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propionato de etilo; ácido 3-[24difluorometil)-4"-hidroxi-3-metil-(1,1';4\1")terfenil-2"-il]propiónico; ácido 3-[2"-(difluorometil)-4"-hidroxi-3-(trifluorometil)-(1 , 1 ';4', 1 ")terfenii-2"-¡l]propiónico; ácido 3-[3'-(difluorometil)-4-hidroxi-4'-(pirid¡n-3-il)bifenil-2-il]prop¡ónico; 3-[4"-metoxi-3,2'-dimetil-(1 ,1';4',1")terfenil-2"-il]propionato de etilo; 3-[2 fluorometil)-4',-metoxi-3-met¡l-(1 ,1';4,,1")terfen¡l-2''-il]propionato de etilo; 3-[2'-(difluorometil)-4"-metoxi-3-metil-(1 , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]propionato de etilo; 3-[2'-( idroximetil)-4"-metoxi-3-(trifluorometil)-(1 , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]propionato de etilo; 3-[2'-metil-4"-metoxi-3-(trifluorometíl)-( 1 , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]propionato de etilo; 3-[2'-(fluorometil)-4"-metoxi-3-(trifluorometil)-(1 ,1';4',1")terfenil-2"-il]propionato de etilo; 3-[2'-(difluorometil)-4"-metoxi-3-(trifluorometil)-(1 ,1';4',1")terfenil-2"-il]propionato de etilo; 3-[3'-(hidroximetil)-4-metoxi-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propionato de etilo; 3-[4-metoxi-3'-nnetil-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propionato de etilo; S- fluorometilH-metoxi^^Piridin-S-i bifenil^-illpropionato de etilo; 3-[3'-(difluorometil)-4-metoxi-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propionato de etilo; ácido 3-[2'-(hidroximetil)-4''-rrietoxi-3-metil-(1 ,1,;4,,1,,)terfenil-2''-il]propi0nico; ácido 3-[4"-metoxi-3,2'-dimetil-(1 , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]propiónico; ácido 3-[2'-(fluorometil)-4,'-metoxi-3-metil-(1 ,1';4',1,,)terfenil-2',-il]propiónico; ácido 3-[2'-(difluorometil)-4"-metoxi-3-metil-( 1 , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]propiónico; ácido 3-[2'-(hidroximet¡l)-4"-metoxi-3-(trifluorometil)-( 1 , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]propiónico; ácido 3-[2'-met¡l-4,,-metoxi-3-(trifluorometil)-(1,1';4\1")terfenil-2"-il]propiónico; ácido 3-[2Xfluorometil)-4,'-metoxi-3-(trifluorometil)-(1,1';4\1',)terfenil-2''-il]propiónico; ácido 3-[2'-(difluorometil)-4"-metoxi-3-(trifluorometil)-(1 ,1';4',1")terfenil-2"-il]propiónico; ácido 3-[3'-(hidroximetil)-4-metoxi-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-¡l]propiónico; ácido 3-[4-metoxi-3'-metil-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propiónico; ácido 3-[3'-(fluorometil)-4-metoxi-4'^piridin-3-il)bifenil-2-il]propiónico; ácido 3-[3'-(difluorometil)-4-metoxi-4'-(p¡ridin-3-il)bifenil-2-il]prop¡ónico; 3-[3,2'-dimetil-4"-propoxi-(1 ,1';4',1")terfenil-2"-il]propionato de etilo; 3-[4"-(etoxicarbonilmetoxi)-3,2'-dimetil-(1 ,1';4',1")terfenil-2"-il]propionato de etilo; 3-[2'-metil-4"-propoxi-3-(trifluorometil)-( 1 , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]propionato de etilo; ácido 3-[3,2'-dimetil-4"-propoxi-( 1 , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]propiónico; ácido 3-[4,'-(carboximetoxi)-3,2'-dimetil-(1 ,1,;4,,1")terfenil-2"-il]propiónico; ácido 3-[2'-metil-4"-propoxi-3-(trifluorometil)-(1 ,1';4',1")terfenil-2"-il]propi0nico; 3- [3'-formil-4-metoxi-4'-(piridin-3-il)bifenil-2-il]propionato de etilo; S-^^^dimetoxi-a^ -dimetil-i^rj^^^terfenil-Z^illpropionato de etilo; ácido 3-[4,4"-dimetoxi-3,2'-dimetil-( 1 , 1 ';4', 1 ")terfenil-2"-il]propiónico; (E)-3-[4' benciloxi)-3-formil-2"-isopropil-(1 ,V;4\1^terfenil-2'-il]acrilato de etilo; 3-[4',-hidroxi-2,'-isopropil-3-metil-(1 ,1 ,;4,,1,')terfenil-2'-il]propionato de etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, el cual es: 4- hidroxi-3'-met¡lbifenil-2-carbaldehído; trifluorometanosulfonato de 2-formil-3'-metilbifenil-4-ilo; 4-hidroxi-3'-(trifluorometil)bifenil-2-carbaldehído; 5- hidroxi-2-(piridin-3-il)benzaldehído; trifluorometanosulfonato de 2-formil-3'-(trifluorometil)bifenil-4-ilo; trifluorometanosulfonato de 3-formil-4-(piridin-3-il)fenilo; 2- (difluorometil)-3'-metllbifenil-4-ol; 2-(difluorometil)-3'-(tr¡fluorometil)bifenil-4-ol; trifluorometanosulfonato de 2-(difluorometil)-3'-metilbifenil-4-ilo; trifluorometanosulfonato de 2-(difluorometil)-3'-(trifluorometil)bifenil-4-ilo; 3- metil-4-(piridin-3-il)fenol; 4'-metoxi-2,3'-dimetilbifenil-4-ol; trifluorometanosulfonato de 3-metil-4-(piridin-3-il)fenilo; trifluorometanosulfonato de 4'-metoxi-2-metilbifenil-4-ilo; (£)-3-[3'-formil-4-(hidroxibifenil)-2-il]acrilato de etilo; (£)-3-[3'-formil-4-(trifluorometanosulfoniloxi)bifenil-2-il]acrilato de etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 y por lo menos un portador, solvente, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
34. Un uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para tratar trastornos mediados por anticuerpos, cáncer resistente al tratamiento con fármacos, inflamación, plegamiento erróneo de proteínas y trastornos mediados por estrés del ER, y apoptosis aberrante.
35. El uso de conformidad con la reivindicación 34, en donde los trastornos mediados por anticuerpos se seleccionan del grupo que consiste en nefropatía por IgA, lupus eritematoso sistémico y síndrome de Goodpasture.
36. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula: con un compuesto de la Fórm en donde R se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo C C6), alcoxi Ci-C6, halo(alcoxi CrC6), amino, (alquil Ci-C6)amino, di(alquil Ci-CeJamino, hidroxi(alquilo C C6), (alcoxi CrC6)alquilo C C6, amino(alquilo C C6), sulfanil(alquilo C C6), (alquil CrCeJsulfani alquilo CrC6), -(CH2)i-5-C(0)OH, -(CH2)í.5-C(0)(alcoxi C C6), -(CH2),.5-C(0)NH2, (aril)alquilo C,-C6, y (heteroaril)alquilo d-Ce; R, es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C Ce, halo(alquilo Ci-C6), alcoxi C,-C6, halo(alcoxi CrC6), hidroxi(alquilo CrC6), (alcoxi C C6)alquilo C C6, amino(alquilo C,-C6), sulfanil(alquilo CrC6), o (alquil C1-C6)sulfanil(alquilo CrC6); R2 es alquilo CyC&, halo(alquilo CrC6), alcoxi CrC6, halo(alcoxi C C6), hidroxi(alquilo Cr C6), (alcoxi CrC6)alquilo CrC6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo CrC6), sulfanil(alquilo CrC6), (alquil C1-C6)sulfanil(alquilo CrC6), -(CH2),.5-C(0)OH, -(CH2),.5-C(0)(alcox¡ CrC6), -(CH2),.5-C(0)NH2, (aril)alquilo CrC6, o (heteroaril)alquilo CrC6; R3 es alquilo CrC6, halo(alquilo CrC6), alcoxi C C6, halo(alcoxi C Ce), hidroxi(alquilo C C6), (alcoxi C C6)alquilo CrCe, formil(alquilo CrC6), amino(alquilo CrC6), sulfanil(alquilo CrC6), (alquil CrC6)sulfanil(alquilo C,-C6), -(CH2),.5-C(0)OH, -(CH2),.5-C(0)(alcoxi C,-C6), -(CH2),.s-C(0)NH2, -(CH2),.rC(0)NH(alquilo CrC6), -(CH2),.s-C(0)N(alquilo CrC6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi CrC6), (aril)alquilo CrC6, o (heteroaril)alquilo CrC6; y R4 es hidroxi, halógeno, alquilo CrC6, alcoxi CrC6, halo(alcoxi CrC6), benciloxi, -(CH2)j.r C(0)OH, -(CH2)í.5-C(0)(alcoxi CrC6), -(CH2),.5-C(0)NH2, -(CH2),.5-C(0)NH(alquilo CrC6), -(CH2),. 5-C(0)N(alquilo CrC6)2l -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi CrCe), -0(CH2),.5-C(0)OH, -0(CH2),.5-C(0)(alcoxi CrC6), (aril)alquilo CrC6, o (heteroaril)alquilo C,-C6; y cada R" es independientemente hidrógeno, o alquilo CrC6, o dos R", en conjunto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo dioxaborolanilo o dioxaborinanilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo CrC6.
37. El proceso de conformidad con la reivindicación 36 para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
38. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula: con un compuesto de la Fórmula: en donde R se selecciona de N y CR5; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo(alquilo CrC6), alcoxi CVC6, halo(alcoxi C C6), amino, (alquil Ci-C6)amino, di(alquil Ci-CeJamino, hidroxi(alquilo C:-C6), (alcoxi C C6)alquilo C,-C6, amino(alquilo C C6), sulfanil(alquilo C C6), (alquil d- sulfani alquilo C C6), -(CH2),.5-C(0)OH, -(CH2)f.5-C(0)(alcox¡ C C6), -(CH2),.s-C(0)NH2, (aril)alquilo CrC6, y (heteroaril)alquilo CrC6; Ri es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo d-C6, halo(alquilo d-Ce), alcoxi Ci-C6, halo(alcoxi C,-C6), hidroxi(alquilo Ci-Ce), (alcoxi CrC6)alquilo CrCe, amino(alquilo d-C6), sulfanil(alquilo C C6), o (alquil d-C6)sulfanil(alqu¡lo CrC6); R2 es alquilo <- -06, halo(alquilo CrC6), alcoxi CrC6, halo(alcoxi d-Ce), hidroxi(alquilo C C6), (alcoxi Ci-C6)alquilo Ci-C6, formil(alquilo C0-C6), amino(alquilo Ci-Q), sulfanil(alquilo Ci-C6), (alquil Ci-C6)sulfanil(alquilo Ci-C6), -(CH2)f-5-C(0)OH, -(CH2),.5-C(0)(alcox¡ Ci-CB), -(CH2),.s-C(0)NH2, -(CH2),.5-C(O)NH(alquil0 d-C6), -(CH2),_5-C(0)N(alquilo d-C6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi Ci-C6), (aril)alquilo C C6, o (heteroaril)alquilo d-Ce! y R6 es hidroxi, halógeno, alquilo CrC6, alcoxi CrC6, halo(alcoxi -Ce), benciloxi, -(CH2)r.s-C(0)OH, -(CH2),.s-C(0)(alcoxi CrC6), -(0?2),.G0(?)??2, -(CH2),.5-C(0)NH(alquilo d-C6), -(CH2)(. 5-C(0)N(alquilo C C6)2, -CH=CH-C(0)OH, -CH=CH-C(0)(alcoxi Ci-C6), -OS(0)2CF3, (aril)alquilo C Cs, o (heteroarilo)alquilo C C6; X es halógeno; y cada R" es independientemente hidrógeno, o alquilo C C6, o dos R", en conjunto con los átomos a los cuales se unen, forman un anillo dioxaborolanilo o dioxaborinanilo, cada uno opcionalmente sustituido con alquilo CrC6.
39. El proceso de conformidad con la reivindicación 36 para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 30.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103403030A (zh) * 2011-02-21 2013-11-20 菲布他丁有限合伙公司 治疗和诊断疾病的方法
US9066938B2 (en) * 2012-07-02 2015-06-30 Fibrostein, S.L. GPBP-1 inhibition and its therapeutic use
ES2489815B1 (es) 2013-02-21 2015-08-10 Centro De Investigación Príncipe Felipe Nuevos p-terfenilos hexakis-sustituidos con grupos bilaterales para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) y otras enfermedades
DK3013796T3 (da) 2013-06-27 2020-03-16 Lg Chemical Ltd Biarylderivater som gpr120-agonister
CN105723224A (zh) * 2013-09-27 2016-06-29 菲布他丁有限合伙公司 古德帕斯丘抗原结合蛋白检测和抑制以及其在糖尿病中的应用
BR112017013465A2 (pt) * 2014-12-24 2018-03-06 Lg Chem, Ltd derivado de biarila, e, composição farmacêutica.
US20160184274A1 (en) 2014-12-31 2016-06-30 Fibrostatin, S.L. Methods for inhibiting mesenchymal phenotype after epithelial-to-mesenchymal transition
WO2017134146A1 (en) * 2016-02-02 2017-08-10 Fibrostatin, S.L. Gpbp inhibitors and uses and scaleable synthesis thereof
CN112479941B (zh) * 2020-11-30 2023-01-13 沧州维智达美制药有限公司 一种2-取代-3-芳基卤苄衍生物的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5723500A (en) 1995-09-22 1998-03-03 Colgate-Palmolive Company Antiplaque oral composition and method
KR100338855B1 (ko) * 1996-07-31 2002-12-28 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 신규 파라테르페닐 화합물
US6103720A (en) * 1996-12-11 2000-08-15 Basf Aktiengesellschaft Ketobenzamides as calpain inhibitors
DE60025704T2 (de) 1999-02-24 2006-09-07 Juan Saus Das goodpasture-antigen bindende protein
US6881547B1 (en) 2001-01-31 2005-04-19 Juan Saus Methods and reagents for treating autoimmune disorders
DE60229059D1 (de) * 2001-05-08 2008-11-06 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
WO2004070025A2 (en) 2003-02-05 2004-08-19 Juan Saus Novel goodpasture antigen-binding protein isoforms and protein misfolded-mediated disorders
CA2515544A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
US7279600B2 (en) * 2003-05-02 2007-10-09 Wyeth Hydroxy-biphenyl-carbaldehyde oxime derivatives and their use as estrogenic agents
GB0416508D0 (en) * 2004-07-23 2004-08-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0500784D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
JP4776279B2 (ja) * 2005-06-09 2011-09-21 株式会社Ａｄｅｋａ 新規化合物及び液晶組成物
WO2007043357A1 (ja) * 2005-10-07 2007-04-19 Mitsubishi Chemical Corporation 炭化水素化合物、電荷輸送材料、電荷輸送材料組成物および有機電界発光素子
EP1995234B1 (en) * 2006-01-25 2016-01-06 Hodogaya Chemical Co., Ltd. p-TERPHENYL COMPOUND MIXTURE AND ELECTROPHOTOGRAPHIC PHOTORECEPTORS MADE BY USING THE SAME
WO2009008311A1 (ja) * 2007-07-07 2009-01-15 Idemitsu Kosan Co., Ltd. クリセン誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
KR20100075608A (ko) * 2007-10-04 2010-07-02 메르크 세로노 에스. 에이. 옥사다이졸 유도체
AU2008312612B2 (en) * 2007-10-19 2013-11-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinyl and piperazinyl modulators of gamma-secretase
CN101932562B (zh) * 2007-12-20 2013-06-12 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为dgat1抑制剂190的氨基甲酰基化合物

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