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MX2012005248A - Aril- y heteroaril-sulfonas como potenciadores alostericos de mglur4, composiciones y metodos de tratamiento de la disfuncion neurologica. - Google Patents

Aril- y heteroaril-sulfonas como potenciadores alostericos de mglur4, composiciones y metodos de tratamiento de la disfuncion neurologica.

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Publication number
MX2012005248A
MX2012005248A MX2012005248A MX2012005248A MX2012005248A MX 2012005248 A MX2012005248 A MX 2012005248A MX 2012005248 A MX2012005248 A MX 2012005248A MX 2012005248 A MX2012005248 A MX 2012005248A MX 2012005248 A MX2012005248 A MX 2012005248A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
optionally substituted
alkyl
cycloalkyl
halogen
Prior art date
Application number
MX2012005248A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles David Weaver
Craig W Lindsley
P Jeffrey Conn
Colleen M Niswender
Corey R Hopkins
Yiu-Yin Cheung
Original Assignee
Univ Vanderbilt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Vanderbilt filed Critical Univ Vanderbilt
Publication of MX2012005248A publication Critical patent/MX2012005248A/es

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Abstract

En un aspecto, la invención se refiere a los compuestos de sulfona que son útiles como potenciadores alostéricos/moduladores alostéricos positivos del subtipo 4 del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR4); los métodos sintéticos para la elaboración de los compuestos; las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos; y los métodos de uso de los compuestos, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos neurológicos y siquiátricos u otros estados de enfermedad asociados con la disfunción del glutamato.

Description

ARIL- Y HETEROARIL- SULFONAS COMO POTENCIADORES ALOSTERICOS DE MGLUR4 , COMPOSICIONES Y METODOS DE TRATAMIENTO DE LA DISFUNCION NEUROLOGICA Antecedentes de la Invención El aminoácido L-glutamato (denominado en la presente simplemente como glutamato) es el principal neurotransmisor excitatorio en el sistema nervioso central de mamíferos (SNC) . Dentro del SNC, el glutamato juega un papel clave en la plasticidad sináptica (por ejemplo, potenciamiento a largo plazo (la base del aprendizaje y la memoria)), el control motor y la percepción sensorial. Es ahora bien comprendido que una variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluyendo, pero no limitados a, esquizofrenia, sicosis general y déficits cognitivos, están asociados con disfunciones en el sistema glutamatérgico . De este modo, la modulación del sistema glutamatérgico es una meta terapéutica importante. El glutamato actúa a través de dos receptores distintos: los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos . La primera clase, los receptores de glutamato ionotrópicos está comprendida de canales de iones de entrada de ligando, multi-subunitarios , que son mediadores de las corrientes post-sinápticas excitatorias. Han sido identificados tres subtipos de receptores de glutamato ionotrópicos, y a pesar REF. 230521 del glutamato que sirve como agonista para los tres subtipos de receptores, han sido descubiertos ligandos selectivos que activan cada subtipo. Los receptores de glutamato ionotrópicos son nombrados después de sus ligandos selectivos respectivos: receptores de kainato, receptores de AMPA y receptores de NMDA.
La segunda clase de receptor de glutamato, denominada receptores de glutamatos metabotrópicos (mGluRs) , son receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) que modulan la liberación de los neurotransmisores o la fuerza de la transmisión sináptica, con base en su localización (pre- o post-sináptica) . Los mGluRs son la familia C de GPCR, caracterizada por un dominio de enlace al agonista grande (~ 560 aminoácidos) de "trampa de vuelo venus" en el dominio amino-terminal del receptor. Este dominio único de enlace al agonista distingue a la familia C de GPCRs de la familia A y B de GPCRs, en donde los dominios de enlace al agonista están localizados dentro de la región de tramo transmembranal de 7 hebras (7TM) o dentro de los bucles extracelulares que conectan las hebras a esta región. A la fecha, han sido identficados , clonados y secuenciados ocho distintos mGluRs . Con base en la similitud estructural, el acoplamiento primario a las vías de señalización intracelulares y a la farmacología, los mGluRs han sido asignados a tres grupos: Grupo I (mGluRl y mGluR5) , Grupo II (mGluR2 y mGluR3) y Grupo III (mGluR4, mGluR6 , mGluR7 y mGluR8) . Los mGluRs del Grupo I son acoplados a través de Gaq/11 para incrementar el fosfato de inositol y el metabolismo, y los incrementos resultantes en el calcio intracelular . Los mGluRs del Grupo I están principalmente localizados post-sinápticamente y tienen un efecto modulador sobre la actividad de los canales de iones y la excitabilidad neuronal . Los mGluRs del Grupo II (mGluR2 y mGluR3) y del Grupo III (mGluR4 , mGluR6 , mGluR7 y mGluR8) están principalmente localizados pre-sinápticamente donde éstos regulan la liberación de los neurotransmisores, tales como el glutamato. Los mGluRs del Grupo II y del Grupo III están acoplados a Gai y sus efectores asociados tales como la adenilato-ciclasa . mGluR4 pertenece a la subfamilia de mGluR del Grupo III y está localizado predominantemente en sitios presinápticos en el sistema nervioso central (Benitez et al . , 2000; Bradley et al., 1996; Bradley et al, 1999; Mateos et al, 1998; Phillips et al, 1997) donde éste funciona como un auto- y heterorreceptor para regular la liberación de GABA y de glutamato. mGluR4 ha mostrado también que es expresado a un bajo nivel en algunos sitios post-sinápticos (Benitez et al, 2000). Numerosos reportes indican que mGluR4 es expresado en la mayoría de las regiones cerebrales, particularmente en las neuronas que se sabe juegan papeles clave en las funciones de los ganglios básales (Bradley et al., 1999; Corti et al., 2002; Kuramoto et al., 2007; Marino et al., 2003a), el aprendizaje y la memoria (Bradley et al, 1996), la visión (Akazawa et al., 1994; Koulen et al., 1996; Quraishi et al., 2007), las funciones cerebrales (Makoff et al, 1996), la alimentación, y la regulación de las hormonas hipotalámicas (Flor et al, 1995), el sueño y la vigilia (Noriega et al., 2007) así como muchos otros. Existen ahora un número de reportes en la literatura que describen un papel para la modulación de mGluR4 en la enfermedad de Parkinson (Battaglia et al., 2006; López et al, 2007; Marino et al, 2005; Marino et al, 2003b; Ossowska et al, 2007; Valenti et al., 2003), la ansiedad (Stachowicz et al., 2006; Stachowicz et al., 2004), los efectos motores después del consumo de alcohol (Blednov et al., 2004), el compromiso del destino neurogénico y la supervivencia neuronal (Saxe et al, 2007), epilepsia (Chapman et al, 2001; Pitsch et al, 2007; Snead et al, 2000; Wang et al, 2005) y cáncer, particularmente el meduloblastoma (Iacovelli et al., 2004).
Además, existe evidencia de que la activación de los receptores mGluR4 (expresados en los islotes de Langerhans) podrían inhibir la secreción del glucagón (Uehara et al., 2004). De este modo, la activación de mGluR4 puede ser un tratamiento efectivo para trastornos que involucran defectos en el metabolismo de la glucosa tales como la hipoglucemia, diabetes Tipo 2, y obesidad.
También, existen reportes de que la activación de los mGluRs del Grupo III, específicamente mGluR4 , pueden ser un tratamiento efectivo para trastornos neuroinflamatorios , tales como la esclerosis múltiple y trastornos relacionados (Besong et al, 2002) .
Existen dos variantes del receptor mGluR4 que son expresadas en tejidos del sabor; y de este modo la activación de mGluR4 puede ser utilizada como aumentadores del sabor, bloqueo de ciertos sabores, o agentes saborizantes , agentes de sabor y otros aditivos alimenticios (Kurihara, 2009; Chaudhari et al, 2009) .
A pesar de los avances en la investigación con mGluR4 , existe todavía una escases de compuestos que potencien de manera efectiva mGluR4 , que sean también efectivos en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción y los trastornos glutamatérgicos de la neurotransmisión, así como trastornos del sistema nervioso central inflamatorios, meduloblastomas , trastornos metabólicos y mejoramiento del sabor asociado con la disfunción glutamatérgica y enfermedades en las cuales está involucrado el receptor mGluR4. Además, los moduladores del receptor mGluR4 convencionales típicamente carecen de la solubilidad acuosa satisfactoria y muestran una biodisponibilidad oral pobre. Estas necesidades y otras necesidades son satisfechas por la presente invención.
Breve Descripción de la Invención De acuerdo con el o los propósitos de la invención, como se ejemplifica y se describe ampliamente en la presente, la invención, en un aspecto, se refiere a los compuestos útiles como moduladores alostéricos de la actividad del receptor mGluR4 , los métodos de elaboración de los mismos, las composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, y los métodos de tratamientos de los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, utilizando los mismos. Se describen además los métodos y las composiciones farmacéuticas útiles para tratar un trastorno relacionado a la actividad de mGluR4. En un aspecto, los compuestos descritos pueden afectar la sensibilidad de los receptores de mGluR4 a los agonistas sin enlazarse al sitio de enlace al agonista ortostérico o que actúan como agonistas ortostéricos mismos .
Se describen los métodos para el tratamiento de una disfunción de la neurotransmisión u otro estado de enfermedad asociado con la actividad de mGluR4 en un mamífero, que comprende el paso de administrarle al mamífero al menos un compuesto en una dosis y en una cantidad, efectivas para tratar la disfunción en el mamífero, teniendo el compuesto una estructura representada por la fórmula (I) : (I) en donde: , X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5 ; X2 se selecciona de: NH, NR7, 0; se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R3; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 / heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0 , S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0 , S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 / o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 / heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0 , S o N , opcionalmente sustituido con uno o más de RB ; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0 - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, C0NR!R2 , CN o CF3 ; R8 se selecciona de: H , OH , NRXR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN , CO R^ , S02NRiR2 , O - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describen los métodos para potenciar la actividad de mGluR4 en un sujeto, que comprende el paso de administrarle al sujeto al menos un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, 0; Rx se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8f cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3/ opcionalmente sustituido con uno o más R8 ¾/ y/o R3, y pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de Rs; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONR^, CN o CF3 ; R8 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, C0NRiR2, S02NR]R2, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en una dosis y en cantidad efectivas para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en el sujeto.
También se describen los métodos para potenciar la actividad de mGluR4 en al menos una célula, que comprende el paso de poner en contacto al menos una célula con al menos un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2/ CR4R5 ; X2 se selecciona de: NH, NR7/ 0; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3 , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo , o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, 5 o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R2, y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ,- R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONRj^ , CN 0 CF3; R8 se selecciona de: H, OH, RiR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, C0NRiR2, S02NRiR2, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en al menos una célula.
Se describen también los compuestos que tienen una estructura representada por la fórmula (I) : (I) en donde: , X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2 , CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, 0; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3í alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2( y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8í- R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C , 0, S o N , opcionalmente sustituido con uno o más Ra ; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 , o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, O, S o N , opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONR1R2 , CN o CF3 ; R8 se selecciona de: H , OH , NRXR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN , CONRiR2 , S02NR;i R2 , O - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se describen las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, O; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2/ y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, C0NRiR2, CN o CF3; R8 se selecciona de: H, OH, NRXR2, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CONR^, S02NRiR2, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
También se describen los métodos para potenciar la actividad de mGluR4 en al menos una célula, que comprende el paso de poner en contacto al menos una célula con al menos un compuesto descrito, en una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en al menos una célula.
Se describen también los métodos para potenciar la actividad de mGluR4 en un sujeto, que comprende el paso de administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto descrito, en una dosis y en una cantidad efectivas para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en el sujeto.
Se describen también los métodos para el tratamiento de un trastorno asociado con una disfunción de la neurotransmisión de mGluR4 u otros estados de enfermedad mediados por mGluR4 en un mamífero, que comprende el paso de administrarle al mamífero al menos un compuesto descrito, en una dosis y en cantidad efectivas para tratar el trastorno en el mamífero.
Se describen también los métodos para elaborar un compuesto, que comprenden los pasos de proporcionar un compuesto de amina que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (I) como se muestra en los Ejemplos siguientes, en donde las variables son definidas en la presente.
Se describen también los productos de los métodos de elaboración descritos.
Se describen también los métodos para la fabricación de un medicamento para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en un mamífero, que comprenden combinar un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula ( I) : en donde: , X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CRR5; X2 se selecciona de: NH, NR7, O; ,R± se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3 , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3, y pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3 , opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N , opcionalmente sustituido con uno o más R8 / o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0 , S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 í- R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0 , S o N , opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, C0 R!R2 , CN o CF3 ; R8 se selecciona de: H , OH , NRiR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN , C0NRiR2 , S02NRiR2 , 0 - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un portador farmacéuticamente aceptable.
Se describen también los productos de los métodos descritos, para la fabricación de un medicamento.
Se describen también los usos de un compuesto para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en un mamífero, en donde el compuesto tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, 0; Rx se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conj ntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o mas R8 ; y/o R3, y pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8( o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONRiR2, CN o CF3; R8 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CONRiR2, S02NRiR2, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen también los métodos para el tratamiento de una disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero, que comprenden el paso de coadministrarle al mamífero al menos un compuesto en una dosis y cantidad efectivas para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, O; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2/ R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 , o puede ciclizarse con para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de Rg; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8/ heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, C0NRiR2, CN o CF3; R8 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, C0NRiR2, S02NRiR2, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un fármaco que tiene un efecto colateral conocido de incrementar la actividad metabotrópica del receptor de glutamato.
Se describen también los métodos para el tratamiento de una disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero, que comprenden el paso de coadministrarle al mamífero al menos un compuesto en una dosis y en cantidad efectivas para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto tiene una estructura representada por la fórmula (I) = en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; se selecciona de: S, S02, CO, CH2 , CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, 0; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8/ cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,-R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0 , S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 , o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0 , S o N , opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0 - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONR3R2 , CN o CF3 ; R8 se selecciona de: H , OH , NRiR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CONR^, S02NRiR2, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con el incremento de la actividad metabotropica del receptor de glutamato.
Se describen también los métodos para el tratamiento de una disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero, que comprenden el paso de coadministrarle al mamífero al menos un compuesto en una dosis y cantidad efectivas para tratar la disfunción en el mamífero, teniendo el compuesto una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, O; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o , opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; ¾/ y/o R3, y pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8/ heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R3; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, C0NRiR2, CN o CF3; R8 se selecciona de: H, OH, RiR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CONR^, SC^R^, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un fármaco conocido para tratar la disfunción de la neurotransmisión o otros estados de enfermedad.
Se describen también los kits que comprenden un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) . También se describen los métodos para el tratamiento de una disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero, que comprenden el paso de coadministrarle al mamífero al menos un compuesto en una dosis y cantidad efectivas para tratar la disfunción en el mamífero, e compuesto tiene una estructura representada por la fórmul (I) : en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, 0; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2/ y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8/ heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONRiR2, CN o CF3; R8 se selecciona de: H, OH, RiR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CONRiR2, S02NRiR2, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más de un fármaco que tiene un efecto colateral conocido de incrementar la actividad metabotrópica del receptor de glutamato, un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con el incremento de la actividad metabotrópica del receptor de glutamato, y/o un fármaco conocido para tratar la disfunción de la neurotransmisión.
Las ventajas adicionales de la invención serán descritas en parte en la descripción siguiente, y en parte serán obvias a partir de la descripción, o pueden ser aprendidas por la práctica de la invención. Las ventajas de la invención serán constatadas y alcanzadas por medio de los elementos y combinaciones particularmente señalados en las reivindicaciones anexas. Se debe entender que la descripción general anterior y la siguiente descripción detallada son ejemplares y de explicación únicamente, y no son restrictivas de la invención, como se reclama.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención puede ser entendida más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada de la invención y los Ejemplos incluidos en ésta.
Antes de que se detallen y se describan los presentes compuestos, composiciones, artículos, sistemas, dispositivos y/o métodos, se debe entender que éstos no están limitados a los métodos sintéticos específicos, a no ser que se especifique de otro modo, o a los reactivos particulares, a no ser que se especifique de otro modo, ya que tales pueden, por supuesto, variar. Se debe también entender que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir los aspectos particulares únicamente y no se pretende que sean limitantes. Aunque cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente pueden ser utilizados en la práctica o prueba de la presente invención, son ahora descritos los métodos y materiales ejemplares.
Todas las publicaciones mencionadas en la presente son incorporadas aquí por referencia para describir y detallar los métodos y/o materiales en conexión con los cuales se citan las publicaciones. Las publicaciones discutidas en la presente son proporcionadas únicamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en la presente debe ser considerado como una admisión de que la presente invención no está autorizada para antefechar tal publicación en virtud de la invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas en la presente pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales, las cuales necesitan ser independientemente confirmadas.
?. Definiciones Como se utilizan en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno", "una", "el" y "la" incluyen los referentes plurales, a no ser que el contexto lo dicte claramente de otro modo. De este modo, por ejemplo, la referencia a "un grupo funcional", "un alquilo", o "un residuo" incluye las mezclas de dos o más de tales grupos funcionales, alquilos, o residuos, y similares.
Los intervalos pueden ser expresados en la presente como desde "aproximadamente" un valor particular, y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando tal intervalo es expresado, un aspecto adicional incluye a partir de un valor particular y/o hasta otro valor particular. Similarmente , cuando los valores son expresados como aproximaciones, por el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma un aspecto adicional. Se entenderá además que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos en relación al otro punto final, e independientemente del otro punto final. Se debe entender también que existen un número de valores descritos en la presente, y que cada valor es también descrito en la presente como "aproximadamente" ese valor particular además del valor mismo. Por ejemplo, si el valor "10" es descrito, entonces "aproximadamente 10" es también descrito. Se debe entender también que cada unidad entre dos unidades particulares es también descrita. Por ejemplo, si 10 y 15 son descritos, entonces 11, 12, 13, y 14 son también descritos.
Como se utilizan en la presente, los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o la circunstancia subsecuentemente descrita puede o no ocurrir, y que la descripción incluye los casos donde dicho evento o circunstancia ocurre y los casos donde no ocurre.
Como se utiliza en la presente, el término "modulador alostérico positivo al receptor" se refiere a cualquier compuesto o agente exógenamente administrado que aumenta directa o directamente la actividad del receptor en presencia o en ausencia del ligando endógeno (tal como el glutamato) en un animal, en particular un mamífero, por ejemplo un humano. El término "modulador alostérico positivo al receptor" incluye un compuesto que es un "potenciador alostérico del receptor" o un "agonista alostérico del receptor", así como un compuesto que tiene actividad mixta como un "potenciador alostérico del receptor" y un "agonista alostérico del receptor mGluR" .
Como se utiliza en la presente, el término "potenciador alostérico del receptor" se refiere a cualquier compuesto o agente exógenamente administrado que aumente directa o indirectamente la respuesta producida por el ligando endógeno (tal como el glutamato) cuando éste se enlaza a un sitio alostérico del receptor en un animal, en particular un mamífero, por ejemplo un humano. El potenciador alostérico del receptor se enlaza a un sitio diferente del sitio ortostérico (un sitio alostérico) y aumenta positivamente la respuesta del receptor hacia un agonista. Debido a que éste no induce la desensibilización del receptor, la actividad de un compuesto como un potenciador alostérico del receptor, proporciona ventajas sobre el uso de un agonista alostérico del receptor, puro. Tales ventajas pueden incluir, por ejemplo, el margen de seguridad incrementado, más alta tolerancia, potencial disminuido para el abuso, y toxicidad reducida.
Como se utiliza en la presente, el término "agonista alostérico del receptor" se refiere a cualquier compuesto o agente exógenamente administrado que aumente directamente la actividad del receptor en ausencia del ligando endógeno (tal como el glutamato) en un animal, en particular un mamífero, por ejemplo un humano. El agonista alostérico del receptor se enlaza al sitio de glutamato alostérico del receptor e influye directamente el sitio ortostérico del receptor.
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un objetivo de administración. El sujeto de los métodos descritos en la presente puede ser un vertebrado, tal como un mamífero, un pez, un ave, un reptil, o un anfibio. De este modo, el sujeto de los métodos descritos en la presente puede ser un humano, un primate no humano, caballo, cerdo, conejo, perro, oveja, cabra, vaca, gato, cobayo o roedor. El término no denota una edad o género particular. De este modo, los sujetos adultos y neonatos, así como los fetos, ya sea masculinos o femeninos, están destinados a ser cubiertos. Un paciente se refiere un sujeto afectado con una enfermedad o trastorno. El término "paciente" incluye los sujetos humanos y veterinarios.
En algunos aspectos de los métodos descritos, el sujeto ha sido diagnosticado con una necesidad para tratamiento de uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos y/o cualquier otro estado de enfermedad asociado con la disfunción del glutamato antes del paso de administración. En algunos aspectos del método descrito, el sujeto ha sido diagnosticado con una necesidad para el potenciamiento de la actividad metabotrópica del receptor de glutamato, antes del paso de administración. En algunos aspectos del método descrito, el sujeto ha sido diagnosticado con una necesidad para el agonismo parcial de la actividad metabotrópica del receptor de glutamato antes del paso de administración. En algunos aspectos, los métodos descritos pueden comprender además un paso de identificación de un sujeto que tiene una necesidad para el tratamiento de un trastorno descrito.
Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" se refiere al manejo médico de un paciente con el intento de curar, mejorar, estabilizar o prevenir un trastorno, condición patológica o enfermedad. Este término incluye el tratamiento activo, es decir, el tratamiento dirigido específicamente hacia el mejoramiento de una enfermedad, condición patológica o trastorno, y también incluye el tratamiento causal, es decir, el tratamiento dirigido hacia la eliminación de la causa de la enfermedad, condición patológica o trastorno asociado. Además, este término incluye el tratamiento paliativo, es decir, el tratamiento diseñado para el alivio de los síntomas, en vez de la curación del trastorno, la condición patológica, o la enfermedad; el tratamiento preventivo, es decir, el tratamiento dirigido a minimizar o inhibir parcial o completamente el desarrollo de la enfermedad, condición patológica, o trastorno asociado; y el tratamiento de apoyo, es decir, el tratamiento empleado para suplementar otra terapia específica dirigida hacia el mejoramiento de la enfermedad, condición patológica, o trastorno asociado.
Como se utiliza en la presente, el término "prevenir" o "prevención" se refiere a excluir, desviar, evitar, impedir, detener u obstruir que algo suceda, especialmente por acción anticipada. Se entiende que en donde se utilizan reducir, inhibir o prevenir en la presente, a no ser que se indique específicamente de otro modo, el uso de las otras palabras es también expresamente descrito.
Como se utiliza en la presente, el término "diagnosticado" significa que ha sido sometido a un examen físico por una persona de experiencia, por ejemplo, un médico, y encontró que tiene una condición que puede ser diagnosticada o tratada por los compuestos, composiciones o métodos descritos en la presente. Por ejemplo, "diagnosticado con un trastorno tratable por el potenciamiento de la actividad de mGluR4 " significa que ha sido sometido a un examen físico por una persona experta, por ejemplo, un médico, y se encontró que tiene una condición que puede ser diagnosticada o tratada por un compuesto o composición que puede potenciar favorablemente la actividad de mGluR4. Como un ejemplo adicional, "diagnosticado con una necesidad para el potenciamiento de la actividad de mGluR4 " se refiere a que ha sido sometido a un examen físico por una persona de experiencia, por ejemplo, un médico, y se encontró que tiene una condición caracterizada por actividad anormal de mGluR4. Tal diagnóstico puede ser en referencia a un trastorno, tal como la enfermedad de Parkinson, y similar, como se discute en la presente.
Como se utiliza en la presente, la frase "identificado para estar en necesidad de tratamiento para un trastorno," o similares, se refiere a la selección de un sujeto con base en la necesidad para el tratamiento del trastorno. Por ejemplo, un sujeto puede ser identificado como poseedor de una necesidad para el tratamiento de un trastorno (por ejemplo, un trastorno relacionado a la actividad de mGluR4) basado en un diagnóstico temprano por una persona de experiencia, y después de esto sometido a tratamiento para el trastorno. Se contempla que la identificación puede, en un aspecto, ser realizada por una persona diferente de la persona que realiza el diagnóstico. Se contempla también, en un aspecto adicional, que la administración puede ser realizada por una persona quien subsecuentemente realizó la administración.
Como se utiliza en la presente, el término "diagnosticado con una necesidad para el potenciamiento de actividad metabotrópica del receptor de glutamato" se refiere a que ha sido sometido a un examen físico por una persona de experiencia, por ejemplo, un médico, y encontró que tiene una condición que puede ser diagnosticada o tratada por el potenciamiento de la actividad metabotrópica del receptor de glutamato .
Como se utiliza en la presente, "diagnosticado con una necesidad para el agonismo parcial de la actividad metabotrópica del receptor de glutamato" significa que ha sido sometido a un examen físico por una persona de experiencia, por ejemplo, un médico, y se encontró que tiene una condición que puede ser diagnosticada o tratada por el agonismo parcial de la actividad metabotrópica del receptor de glutamato.
Como se utiliza en la presente, "diagnosticado con una necesidad para el tratamiento de uno o más de un trastorno neurológico y/o psiquiátrico o cualquier estado de enfermedad asociado con la disfunción del glutamato" significa que ha sido sometido a un examen físico por una persona de experiencia, por ejemplo, un médico, y se encontró que tiene uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato.
Como se utilizan en la presente, los términos "administrar" y "administración" se refieren a cualquier método de proporcionar una preparación farmacéutica a un sujeto. Tales métodos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, e incluyen, pero no están limitados a, la administración oral, la administración transdérmica , la administración por inhalación, administración nasal, administración tópica, administración intravaginal , administración oftálmica, administración intraaural, administración intracerebral, administración rectal y administración parenteral, incluyendo la administración inyectable tal como administración intravenosa, administración intra-arterial , administración intramuscular y administración subcutánea. La administración puede ser continua o intermitente. En diversos aspectos, una preparación puede ser administrada terapéuticamente; es decir, administrada para tratar un trastorno o condición existente. En diversos aspectos adicionales, una preparación puede ser administrada profilácticamente; es decir, administrada para la prevención de un trastorno o condición.
Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que es suficiente para lograr el resultado deseado o para tener un efecto o una condición no deseada. Por ejemplo, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad que es suficiente para lograr el resultado terapéutico deseado o para tener un efecto sobre los síntomas no deseados, pero es en general insuficiente para provocar efectos colaterales adversos. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que es tratado y la severidad del trastorno; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; la hora la administración; la vía la administración; la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está muy por dentro de la experiencia de la técnica iniciar las dosis de un compuesto a niveles menores que aquellos requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado, e incrementar gradualmente la dosis hasta que se alcance el efecto deseado. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en múltiples dosis para fines de administración. En consecuencia, las composiciones de dosis simple pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. La dosis puede ser ajustada por el médico individual en cualesquiera contraindicaciones. La dosis puede variar, y puede ser administrada en una o más administraciones de dosis diaria, por uno o varios días . La guía puede ser encontrada en la literatura para las dosis apropiadas para las clases dadas de productos farmacéuticos. En diversos aspectos adicionales, una preparación puede ser administrada en una "cantidad profilácticamente efectiva" ; es decir, una cantidad efectiva para la prevención de un trastorno o condición.
Como se utiliza en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a las soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas o no acuosas, así como los polvos estériles para la reconstitución en soluciones o suspensiones inyectables estériles, justo antes del uso. Los Ejemplos de los portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos, adecuados, incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol , polietilenglicol y similares), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, por el mantenimiento de un tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y por el uso de tensioactivos . Estas composiciones pueden también contener adyuvantes, tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede ser asegurada por la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos tales como parabeno, clorobutanol , fenol, ácido sórbico y similares. Puede ser también deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser originada por la inclusión de agentes, tales como monoestearato de aluminio y gelatina, los cuales retardan la absorción. Las formas de depósito inyectables son elaboradas mediante la formación de matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicólido, poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede ser controlada la velocidad de liberación del fármaco. Las formulaciones inyectables de depósito son también preparadas mediante el atrapamiento del fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene las bacterias, o mediante incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas o dispersas en agua estéril o en otro medio inyectable estéril justo antes del uso Los portadores inertes adecuados pueden incluir azúcares tales como lactosa. De manera deseable, al menos 95% en peso de las partículas del ingrediente activo tienen un tamaño de partícula efectivo en el intervalo de 0.01 a 10 micrómetros.
Un residuo de una especie química, como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones anexas, se refiere a la porción que es el producto resultante de la especie química en un esquema de reacción particular o la formulación subsecuente o el producto químico, no obstante de si la porción es efectivamente obtenida de la especie química. De este modo, un residuo de etilenglicol en un poliéster se refiere a una o más unidades -OCH2CH20- en el poliéster, no obstante de si el etilenglicol fue utilizado o no para preparar el poliéster. De manera similar, un residuo de ácido sebácico en un poliéster se refiere a una o más porciones -CO(CH2)8CO- en el poliéster, no obstante de si el residuo es o no obtenido por la reacción del ácido sebácico o un éster del mismo para obtener el poliéster.
Como se utiliza en la presente, el término "sustituido" es contemplado para incluir todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen los sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos , y aromáticos y no aromáticos de los compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, aquellos descritos más adelante. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más y los mismos o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los propósitos de esta descripción, los heteroátomos , tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualesquiera sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos descritos en la presente, los cuales satisfagan las valencias de los heteroátomos. Esta descripción no está destinada a ser limitada de ninguna manera por los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. También, los términos "sustitución" o "sustituido con" incluyen la condición explícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente , y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no sufre espontáneamente transformación tal como mediante reacomodo, ciclización, eliminación, etc.
En la definición de los diversos términos, "A1", "A2", "A3", y "A4" se utilizan en la presente como símbolos genéricos para representar diversos sustituyentes específicos. Estos símbolos pueden ser cualquier sustituyente, no limitado a aquellos descritos en la presente, y cuando éstos son definidos por ser ciertos sustituyentes en un caso, éstos pueden, en otro caso, ser definidos como algunos otros sustituyentes.
El término "alquilo" como se utiliza en la presente, es un grupo hidrocarburo saturado, ramificado o no ramificado de 1 a 24 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, s-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo, tetracosilo, y similares. El grupo alquilo puede ser cíclico o acíclico. El grupo alquilo puede ser ramificado o no ramificado. El grupo alquilo puede ser también sustituido o no sustituido. Por ejemplo, el grupo alquilo puede ser sustituido con uno o más grupos que incluyen, pero no están limitados a, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcoxi, amino, éter, haluro, hidroxilo, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol, como se describen en la presente. Un grupo "alquilo inferior" es un grupo alquilo que contiene de uno a seis (por ejemplo, de uno a cuatro) átomos de carbono.
A todo lo largo de la especificación "alquilo" es en general utilizado para referirse a los grupos alquilo no sustituidos y a los grupos alquilo sustituidos; sin embargo, los grupo alquilo sustituidos son también específicamente referidos en la presente por identificación del o de los sustituyentes específicos sobre el grupo alquilo. Por ejemplo, el término "alquilo halogenado" se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con una- o más de haluro, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o yodo. El término "alcoxialquilo" se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos alcoxi, como se describen más adelante. El término "alquilamino" se refiere específicamente a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos amino, como se describen más adelante, y similares. Cuando el grupo "alquilo" es utilizado en un caso y un término específico tal como "alcohol alquílico" es utilizado en otro más, no se entiende que esto implique que el término "alquilo" no se refiera también a términos específicos tales como "alcohol alquílico" y similares.
Esta práctica es también utilizada para otros grupos descritos en la presente. Es decir, mientras que un término tal como "cicloalquilo" se refiere a las porciones cicloalquilo sustituidas y no sustituidas, las porciones sustituidas pueden, además, ser específicamente identificadas en la presente; por ejemplo, un cicloalquilo sustituido particular puede ser referido como, por ejemplo, un "alquilcicloalquilo" . Similarmente , un alcoxi sustituido puede ser específicamente referido como, por ejemplo, un "alcoxi halogenado", una alquenilo sustituido particular puede ser, por ejemplo, un "alcohol alquenílico" , y similares. Nuevamente, la práctica de utilizar un término general, tal como "cicloalquilo", y un término específico, tal como "alquilcicloalquilo, " no se entiende que implique que el término general no incluya también el término específico .
El término "cicloalquilo" como se utiliza en la presente es un anillo basado en carbono, no aromático, compuesto de al menos tres átomos de carbono. Los Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo, y similares. El término "heterocicloalquilo" es un tipo de grupo cicloalquilo como se definió anteriormente, y es incluido dentro del significado del término "cicloalquilo", donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo es reemplazado con un heteroátomo tales como, pero no limitados a, nitrógeno, oxígeno, azufre, o fósforo. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo puede estar sustituidos con uno o más grupos que incluyen, pero no limitados a, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcoxi, amino, éter, haluro, hidroxilo, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol como se describen en la presente.
El término "grupo polialquileno" como se utiliza en la presente es un grupo que tiene dos o más grupos CH2 enlazados uno al otro. El grupo polialquileno puede ser representada por una fórmula — (CH2)a—; donde "a" es un número entero de 2 a 500.
Los términos "alcoxi" y "alcoxilo" como se utilizan en la presente, se refieren a un grupo alquilo o cicloalquilo enlazado a través de un enlace éter; es decir, un grupo "alcoxi" puede ser definido como —OA1 donde A1 es alquilo o cicloalquilo como se definió anteriormente. "Alcoxi" también incluye los polímeros de los grupos alcoxi como recién se describieron; es decir, un grupo alcoxi puede ser un poliéter tal como -C^-OA2 o -OA1- (OA2) a-0A3 , donde "a" es un número entero de 1 a 200 y A1, A2, y A3 son los grupos alquilo y/o cicloalquilo .
El término "alquenilo" como se utiliza en la presente es un grupo hidrocarburo de 2 a 24 átomos de carbono, con una fórmula estructural que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono . Las estructuras asimétricas tales como (?^?2) C=C (A3A4) están destinadas a incluir los isómeros E y Z. Esto puede ser asumido en las fórmulas estructurales en la presente, en donde está presente un alqueno asimétrico, o esto puede ser explícitamente indicado por el símbolo de enlace C=C. El grupo alquenilo puede ser sustituido con uno o más grupos que incluyen, pero no están limitados a, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxilo, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol, como se describen en la presente.
El término "cicloalquenilo" como se utiliza en la presente, es un anillo basado en carbono, no aromático, compuesto de al menos tres átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, por ejemplo, C=C. Los Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, norbornenilo, y similares. El término "heterocicloalquenilo" es un tipo de grupo cicloalquenilo como se definió anteriormente, y es incluido dentro del significado del término "cicloalquenilo, " donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo es reemplazado con un heteroátomo tal como, pero no limitado a, nitrógeno, oxígeno, azufre, o fósforo. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos que incluyen, pero no están limitados a, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxilo, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol como se describen en la presente.
El término "alquinilo" como se utiliza en la presente es un grupo hidrocarburo de 2 a 24 átomos de carbono con una fórmula estructural que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono . El grupo alquinilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos que incluyen, pero no limitados a, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxilo, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol, como se describen en la presente .
El término "cicloalquinilo" como se utiliza en la presente es un anillo basado en carbono no aromático, compuesto de al menos siete átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono . Los Ejemplos de grupos cicloalquinilo, incluyen, pero no están limitados a, cicloheptinilo, ciclooctinilo, ciclononinilo, y similares. El término "heterocicloalquinilo" es un tipo de grupo cicloalquenilo como se definió anteriormente, y es incluido dentro del significado del término "cicloalquinilo, " donde al menos uno de los átomos de carbono del anillo está reemplazado con un heteroátomo tal como, pero no limitado a, nitrógeno, oxígeno, azufre, o fósforo. El grupo cicloalquinilo y el grupo heterocicloalquinilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El grupo cicloalquinilo y el grupo heterocicloalquinilo pueden estar sustituidos con uno o más grupos, que incluyen, pero no están limitados a, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxilo, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol como se describen en la presente.
El término "arilo" como se utiliza en la presente es un grupo que contiene cualquier grupo aromático basado en carbono, que incluye, pero no está limitados a, benceno, naftaleno, fenilo, bifenilo, fenoxibenceno, y similares. El término "arilo" también incluye "heteroarilo" , el cual es definido como un grupo que contiene un grupo aromático que tiene al menos un heteroátomo incorporado dentro del anillo del grupo aromático. Los Ejemplos de heteroátomos incluyen, pero no están limitados a, nitrógeno, oxígeno, azufre, y fósforo. De igual modo, el término "no heteroarilo", el cual está también incluido en el término "arilo", define un grupo que contiene un grupo aromático que no contiene un heteroátomo. El grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más grupos que incluyen, pero no están limitados a, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, aldehido, amino, ácido carboxílico, éster, éter, haluro, hidroxilo, cetona, azida, nitro, sililo, sulfo-oxo, o tiol como se describen en la presente. El término "biarilo" es un tipo específico de grupo arilo y es incluido en la definición de "arilo" . Biarilo se refiere a dos grupos arilo que están enlazados entre sí vía una estructura de anillo fusionado, como en el naftaleno, o están enlazados vía uno o más enlaces carbono-carbono, como en el bifenilo.
El término "aldehido" como se utiliza en la presente es representado por una fórmula —C(0)H. A todo lo largo de esta especificación "C(0)" es una notación abreviada para un grupo carbonilo, por ejemplo, C=0.
Los términos "amina" o "amino" como se utilizan en la presente, son representados por una fórmula NA^A3, donde A1, A2 y A3 pueden ser, independientemente, hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo como se describen en la presente.
El término "ácido carboxílico" como se utiliza en la presente, es representado por una fórmula —C(0)OH.
El término "éster" como se utiliza en la presente es representado por una fórmula— 00(0)?? o —C(0)OA1, donde A1 puede ser un grupo alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo como se describen en la presente. El término "poliéster" como se utiliza en la presente es representado por una fórmula— (??0 (O) C-A2-C (0) 0) a— o — (A^D (0) C-A2-0C (0) ) a-, donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o un heteroarilo como se describen en la presente y "a" es un número entero de 1 a 500. "Poliéster" es el término utilizado para describir un grupo que es producido por la reacción entre un compuesto que tiene al menos dos grupos ácido carboxílico con un compuesto que tiene al menos dos grupos hidroxilo.
El término "éter" como se utiliza en la presente, es representado por una fórmula A1OA2, donde A1 y A2 pueden, ser, independientemente, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo como se describe en la presente. El término "poliéter" como se utiliza en la presente es representado por una fórmula — (A10-A20)a—/ donde A1 y A2 puede ser, independientemente, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo como se describen en la presente y "a" es un número entero de 1 a 500. Los Ejemplos de grupos poliéter incluyen óxido de polietileno, óxido de polipropileno, y óxido de polibutileno.
El término "haluro" como se utiliza en la presente se refiere a los halógenos flúor, cloro, bromo, y yodo.
El término "heterociclo" , como se utiliza en la presente, se refiere a los sistemas de anillo aromáticos o no aromáticos, simples y multicíclicos en los cuales al menos uno de los miembros del anillo es diferente del carbono. Los heterociclos incluyen piridina, pirimidina, furano, tiofeno, pirrol, isoxazol, isotiazol, pirazol, oxazol, tiazol, imidazol, oxazol, incluyendo, 1, 2, 3-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol y 1 , 3 , 4 -oxadiazol , tiadiazol, incluyendo, 1,2,3-tiadiazol, 1 , 2 , 5-tiadiazol , y 1 , 3 , 4 -tiadiazol , triazol, incluyendo, 1 , 2 , 3 -triazol , 1 , 3 , -triazol , tetrazol, incluyendo 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol y 1 , 2 , 4 , 5 -tetrazol , piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, incluyendo 1,2,4-triazina y 1 , 3 , 5-triazina, tetrazina, incluyendo 1,2,4,5-tetrazina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, azetidina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, dioxano, y similares .
El término "hidroxilo" como se utiliza en la presente es representado por una fórmula —OH.
El término "cetona" como se utiliza en la presente es representado por una fórmula A1(0)A2, donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo como se describen en la presente.
El término "azida" como se utiliza en la presente es representado por una fórmula -N3.
El término "nitro" como se utiliza en la presente es representado por una fórmula -N02.
El término "nitrilo" como se utiliza en la presente es representado por una fórmula —CN.
El término "sililo" como se utiliza en la presente es representado por una fórmula —SiA^A3, donde A1, A2, y A3 puede ser, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo como se describen en la presente.
El término "sulfo-oxo" como se utiliza en la presente es representado por una de las fórmulas —S(0)A1, —S(0)2A1, -OS(0)2A1, o -OS(0)2OA1, donde A1 puede ser hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo como se describen en la presente. A todo lo largo de esta especificación "S(0)" es una notación abreviada para S=0. El término "sulfonilo" es utilizado en la presente para referirse a un grupo sulfo-oxo representado por una fórmula —S(0)2A1, donde A1 puede ser hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo como se describen en la presente. El término "sulfona" como se utiliza en la presente es representado por una fórmula A1S(0)2A2, donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo como se describen en la presente. El término "sulfóxido" como se utiliza en la presente es representado por una fórmula A1S(0)A2, donde A1 y A2 pueden ser, independientemente, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo, o heteroarilo como se describen en la presente.
El término "tiol" como se utiliza en la presente es representado por una fórmula —SH.
El término "residuo orgánico" define un residuo que contiene carbono, por ejemplo, un residuo que comprende al menos un átomo de carbono, e incluye pero no está limitado a los grupos residuos o radicales que contienen carbono definidos anteriormente en la presente. Los residuos orgánicos pueden contener diversos heteroátomos , o pueden estar enlazados con otra molécula a través de un heteroátomo, incluyendo oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo, o similares. Los Ejemplos de residuos orgánicos incluyen, pero no están limitados a, los grupos alquilo o alquilos sustituidos, alcoxi o alcoxi sustituido, amino mono- o di-sustituido, grupos amida, etc. Los residuos orgánicos pueden comprender preferentemente 1 a 18 átomos de carbono, 1 a 15, átomos de carbono, 1 a 12 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, o 1 a 4 átomos de carbono. En un aspecto adicional, un residuo orgánico puede comprender 2 a 18 átomos de carbono, 2 a 15, átomos de carbono, 2 a 12 átomos de carbono, 2 a 8 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono, o 2 a 4 átomos de carbono.
Un sinónimo muy parecido del término "residuo" es el término "radical", el cual como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones anexas, se refiere a un fragmento, grupo, o subestructura de una molécula descrita en la presente, no obstante de cómo se prepare la molécula. Por ejemplo, un radical 2 , 4 -tiazolidindiona en un compuesto particular tiene la estructura no obstante de si la tiazolidindiona es utilizada o no para preparar el compuesto. En algunos aspectos, el radical (por ejemplo un alquilo) puede ser adicionalmente modificado (por ejemplo, alquilo sustituido) al tener unido a éste uno o más "radicales sustituyentes" . El número de átomos en un radical dado no es crítico para la presente invención, a no ser que se indique lo contrario en otro sitio en la presente.
Los "radicales orgánicos", como el término es definido y utilizado en la presente, contienen uno o más átomos de carbono. Un radical orgánico puede tener, por ejemplo, 1-26 átomos de carbono, 1-18 átomos de carbono, 1-12 átomos de carbono, 1-8 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, ó 1-4 átomos de carbono. En un aspecto adicional, un radical orgánico puede tener 2-26 átomos de carbono, 2-18 átomos de carbono, 2-12 átomos de carbono, 2-8 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, ó 2-4 átomos de carbono. Los radicales orgánicos a menudo tienen hidrógeno enlazado al menos a algunos de los átomos de carbono del radical orgánico. Un ejemplo de un radical orgánico que no comprende átomos inorgánicos es un radical 5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro-2 -naftilo.. En algunos aspectos, un radical orgánico puede contener 1-10 heteroátomos inorgánicos enlazados a éste o en éste, incluyendo halógenos, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, y similares. Los Ejemplos de radicales orgánicos incluyen, pero no están limitados a, un radical alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, amino mono- sustituido, amino di-sustituido, aciloxi, ciano, carboxilo, carboalcoxi, alquilcarboxamida, alquilcarboxamida sustituida, dialquilcarboxamida, dialquilcarboxamida sustituida, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tioalquilo, tiohaloalquilo, alcoxi, alcoxi sustituido, haloalquilo, haloalcoxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterocíclico, o heterocíclico sustituido, en donde los términos son definidos en otro sitio en la presente. Unos pocos ejemplos no limitantes de radicales orgánicos que incluyen los heteroátomos incluyen los radicales alcoxi, los radicales trifluorometoxi , los radicales acetoxi, los radicales dimetilamino y similares.
"Radicales inorgánicos", como los términos son definidos y utilizados en la presente, no contienen átomos de carbono y por lo tanto contienen únicamente átomos diferentes del carbono. Los radicales inorgánicos comprenden combinaciones enlazadas de átomos seleccionados de hidrógeno, nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, azufre, selenio, y halógenos tales como flúor, cloro, bromo, y yodo, los cuales pueden estar presentes individualmente o enlazados entre sí en sus combinaciones químicamente estables. Los radicales inorgánicos tienen 10 o menos, o preferentemente uno a seis o uno a cuatro átomos inorgánicos como se listan anteriormente enlazados entre si. Los Ejemplos de radicales inorgánicos incluyen, pero no limitados a, los radicales amino, hidroxilo, halógenos, nitro, tiol, sulfato, fosfato, y similares, comúnmente radicales inorgánicos conocidos. Los radicales inorgánicos no tienen enlazados en éstos los elementos metálicos de la tabla periódica (tales como los metales alcalinos, metales alcalinotérreos , metales de transición, metales lantánidos o metales actínidos) , aunque tales iones metálicos pueden algunas veces servir como un catión farmacéuticamente aceptable para radicales inorgánicos aniónicos tales como un radical sulfato, fosfato, o un radical inorgánico aniónico similar. Típicamente, los radicales inorgánicos no comprenden elementos metaloides tales como el boro, aluminio, galio, germanio, arsénico, estaño, plomo o telurio, o los elementos de los gases nobles, a no ser que se indique específicamente de otro modo en otro sitio en la presente.
El término "farmacéuticamente aceptable" describe un material que no es biológicamente o de otro modo indeseable, por ejemplo, sin provocar un nivel inaceptable de efectos biológicos no deseables o que interactúe de una manera dañina.
Como se utiliza en la presente, el término "derivado" se refiere a un compuesto que tiene una estructura derivada de la estructura de un compuesto progenitor (por ejemplo, los compuestos descritos en la presente) y cuya estructura es suficientemente similar a aquellas descritas en la presente, y basada en esa similitud, que podría ser esperado por una persona de experiencia ordinaria en la técnica que muestre las mismas o similares actividades y utilidades como los compuestos reclamados, o que induzca, como un precursor, las mismas o similares actividades y utilidades como los compuestos reclamados. Los derivados ejemplares incluyen sales, ásteres, amidas, sales de ésteres o amidas, y N-óxidos de un compuesto progenitor.
Se entiende que el término "residuo hidrolizable" se refiere a un grupo funcional capaz de sufrir hidrólisis, por ejemplo, bajo condiciones básicas o ácidas. Los Ejemplos de residuos hidrolizables incluyen, sin limitación, residuos de haluro de ácido o ácidos carboxílieos activados, residuos de haluros de trialquilsililo, residuos de haluros de alquiloximetilo, y otros diversos grupos protectores conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999) .
El término "grupo saliente" se refiere a un átomo (o un grupo de átomos) con habilidad de extracción de electrones que puede ser desplazado como una especie estable, tomándolo con los electrones de enlace. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen ésteres de sulfonato, incluyendo, pero no limitados a, triflato, mesilato, tosilato, brosilato, y haluros .
Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más dobles enlaces y, de este modo, dando origen potencialmente a los isómeros cis/trans (E/Z) , así como los otros isómeros conformacionales . A no ser que se establezca de otro modo, la invención incluye todos los posibles isómeros tales, así como mezclas de tales isómeros.
A no ser que se establezca de otro modo, una fórmula con enlaces químicos mostrados únicamente como líneas sólidas y no como cuñas o líneas discontinuas, contempla cada isómero posible, por ejemplo, cada enantiómero y diastereoisómero, y una mezcla de isómeros, tales como una mezcla racémica o escalémica. Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y, de este modo, dando origen potencialmente a diastereoisómeros y estereoisómeros ópticos. A no ser que se indique de otro modo, la presente invención incluye todos los diastereoisómeros posibles así como sus mezclas racémicas, sus enantiómeros resueltos sustancialmente puros, todos los posibles isómeros geométricos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las mezclas de estereoisómeros, así como los estereoisómeros específicos aislados, son también incluidas. Durante el curso de los procedimientos sintéticos utilizados para preparar tales compuestos, o en el uso de los procedimientos de racemización o epimerización conocidos por aquellos expertos en la técnica, los productos de tales procedimientos pueden ser una mezcla de estereoisómeros .
En algunos aspectos, una estructura de un compuesto puede ser representada por una fórmula: La cual se entiende que es equivalente a una fórmula : en donde n es típicamente un número entero. Es decir, se entiende que Rn representa cinco sustituyentes independientes, Rn(a), Rn(b) , Rn(c) , Rn(d) , Rn(e) . Por " sustituyentes independientes", se entiende que cada sustituyente R puede ser independientemente definido. Por ejemplo, si en un caso Rn(a) es halógeno, entonces Rn(b) no es necesariamente halógeno en ese caso. De igual modo, cuando un grupo R es definido como cuatro sustituyentes , se entiende que R representa cuatro sustituyentes independientes, Ra, Rb, Rc, y Rd. A no ser que se indique de otro modo, los sustituyentes no están limitados a ningún orden o arreglo particula .
Se utilizan en la presente las siguientes abreviaturas. DMF: dimetilformamida . EtOAc: acetato de etilo. THF: tetrahidrofurano. DIPEA o DIEA: diisopropiletilamina . HOBt : 1-hidroxibenzotriazol . EDC: clorhidrato de l-etil-3- [3-dimetilaminopropil] carbodiimida . DMSO: sulfóxido de dimetilo. DMAP: 4-Dimetilaminopiridina. RT: Temperatura ambiente, h: Horas. Min: Minutos. DCM: Diclorometano . MeCN: Acetonitrilo. MeOH: metanol. iPrOH: 2-Propanol. n-BuOH: 1-Butanol.
Se describen los compuestos que van a ser utilizados para preparar las composiciones de la invención, así como las composiciones mismas que van a ser utilizadas dentro de los métodos descritos en la presente. Estos y otros materiales son descritos en la presente, y se entiende que cuando se describen las combinaciones, subgrupos, interacciones, grupos, etc. de estos materiales, que mientras que la referencia específica de cada una de las diversas combinaciones y permutaciones individuales y colectivas de estos compuestos, no pueden ser explícitamente descritas, cada una es específicamente contemplada y descrita en la presente. Por ejemplo, si un compuesto particular es descrito y discutido en un número de modificaciones que pueden ser realizadas a un número de moléculas incluyendo los compuestos, específ camente se contempla todas y cada una de las combinaciones y permutaciones del compuesto y las modificaciones que son posibles, a no ser que se indique específicamente de otro modo. De este modo, si una clase de moléculas A, B, y C son descritas, así como una clase de moléculas D, E, y F y un ejemplo de una molécula en combinación, A-D es descrito, entonces incluso si cada una no es individualmente indicada, cada una es individual y colectivamente contemplada, lo que significa las combinaciones, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, y C-F son consideradas y descritas. De igual modo, se describe también cualquier sub-grupo o combinación de éstos. De este modo, por ejemplo, el sub-grupo de A-E, B-F, y C-E podría ser considerado. Este concepto aplica a todos los aspectos de esta solicitud, incluyendo, pero no limitados a, los pasos en los métodos de elaboración y uso de las composiciones de la invención. De este modo, si existen una variedad de pasos adicionales que puedan ser realizados se entiende que cada uno de esos pasos adicionales puede ser realizado con cualquier aspecto o combinación específica de aspectos de los métodos de la invención.
Se entiende que las composiciones descritas en la presente tienen ciertas funciones. En la presente se describen ciertos requerimientos estructurales para realizar las funciones descritas, y se entiende que existen una variedad de estructuras que pueden llevar a cabo la misma función que están relacionadas a las estructuras descritas, y que estas estructuras lograrán típicamente el mismo resultado.
B . COMPUESTOS En un aspecto, la invención se refiere a los compuestos, o los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, útiles como potenciadores de la actividad de mGluR . En general, se contempla que cada derivado descrito pueda ser opcionalmente adicionalmente sustituido. Se contempla también que uno o más derivados puedan ser opcionalmente omitidos de la invención. Se entiende que un compuesto descrito puede ser proporcionado por los métodos descritos. Se entiende también que los compuestos descritos pueden ser empleados en los métodos de uso descritos .
En un aspecto, la invención se refiere a los compuestos que tienen una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: , X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, 0; Rx se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono ; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2/ R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene- C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONR^, CN o CF3 ; R8 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, C0NRiR2, S02NRiR2, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen también los compuestos de la fórmula (I) , en donde R2, y/o R3 y W se ciclizan para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8.
Se describen también los compuestos de la fórmula (I), en donde el R2, y/o el R3 y W se ciclizan para formar un anillo de 4 ó 5 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8.
Se describen también los compuestos de la fórmula (I) , en donde R2, R3 y W se ciclizan para formar un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, oxazino, tiazino, dioxotiazino, pirazino, imidazol .
Se describen también los compuestos de la fórmula (I), en donde R2, R3 y W se ciclizan para formar imidazol.
Se describen también los compuestos de la fórmula (I), en donde R2, R3 y se ciclizan para formar un compuesto de la siguiente fórmula (II) : en donde: X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2 , CR4R5; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 , o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de Ra , o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, C0 RiR2 / CN o CF3 ; R8 se selecciona de: H , OH , NRiR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN , CONR^ , SOaNR^ , 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se describen también los compuestos de la fórmula (II) , en donde X, Z, Y son carbono.
Se describen también los compuestos de la fórmula (II) , en donde Ri es piridina, pirimidina, furano, tiozol opcionalmente sustituidos.
Se describen también los compuestos de la fórmula (II) , en donde Ri es 2-piridina opcionalmente sustituida.
Se describen también los compuestos de la fórmula (II) , en donde Xi es S02 o S.
Se describen también los compuestos de la fórmula (II) , en donde R4 es bencilo opcionalmente sustituido.
Se describen también los compuestos de la fórmula (II) , en donde R4 es bencilo opcionalmente sustituido con al menos un halógeno. Se describen también los compuestos de la fórmula (II) , en donde ¾ es bencilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor y/o cloro.
Se describen también los compuestos de la fórmula (II) , en donde R7 es halógeno.
Se describen también los compuestos de la fórmula (I) , en donde X, W, Z, Y son carbono.
Se describen también los compuestos de la fórmula (I) , en donde es S02 o azufre.
Se describen también los compuestos de la fórmula, en donde X2 es NH.
Se describen también los compuestos de la fórmula, en donde ¾ es bencilo opcionalmente sustituido.
Se describen también los compuestos de la fórmula, en donde ¾ es bencilo sustituido con halógeno.
Se describen también los compuestos de la fórmula, en donde R2 y R3 conjuntamente forman CO.
Se describen también los compuestos de la fórmula, en donde Ri es heteroarilo opcionalmente sustituido.
Se describen también los compuestos de la fórmula, en donde Ri es piridina opcionalmente sustituida.
Se describen también los compuestos de la fórmula I, en donde Ri es pirimidina opcionalmente sustituida.
Se describen también los compuestos de la fórmula I, en donde i es furano opcionalmente sustituido.
Se describen también los compuestos de la fórmula (I) , en donde Rl es piridina sustituida con halógeno y/o sustituida con alquilo.
Se describen también los compuestos de la fórmula (I) , en donde Ri es 2-piridina opcionalmente sustituida.
Se describen también los compuestos de la fórmula (I) , en donde W, X, Y, Z, son todos carbono; X2 es H, R2 y R3 conjuntamente forman CO, Xi es S02, 4 es bencilo opcionalmente sustituido.
Se describen también los siguientes compuestos : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos descritos en la presente pueden incluir todas las formas salinas, por ejemplo, las sales de ambos grupos básicos, entre otros, aminas, así como las sales de grupos ácidos, entre otros, ácidos carboxílieos . Los siguientes son ejemplos no limitantes de aniones que pueden formar sales con grupos básicos protonados: cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, citrato, y similares. Los siguientes son ejemplos no limitantes de cationes que pueden formar sales de grupos ácidos: amonio, sodio, litio, calcio, magnesio, bismuto, lisina, y similares.
Los análogos (compuestos) de la presente descripción están acomodados en varias categorías para ayudar al formulador a aplicar una estrategia sintética racional para la preparación de análogos que no son expresamente ejemplificados en la presente. El arreglo en categorías no implica eficacia incrementada o disminuida para ninguna de las composiciones de interés descritas en la presente.
C. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS En un aspecto, la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos. Es decir, una composición farmacéutica puede ser proporcionada comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto descrito o al menos un producto de un método descrito y un portador farmacéuticamente aceptable.
En ciertos aspectos, las composiciones farmacéuticas descritas comprenden los compuestos descritos (incluyendo la o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) como un ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable, y, opcionalmente, otros ingredientes o adyuvantes terapéuticos. Las presentes composiciones incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, y intravenosa) , aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del paciente particular, y de la naturaleza y la severidad de las condiciones para las cuales está siendo administrado el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden ser convenientemente presentadas en formas de dosis unitaria y preparadas mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede ser convenientemente preparada a partir de las bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo las bases inorgánicas y las bases orgánicas. Las sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (cúpricas y cuprosas) , férricas, ferrosas, de litio, magnesio, manganeso (mangánicas y manganosas) , potasio, sodio, zinc y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de las bases no tóxicas orgánicas, farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como las aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como las aminas sustituidas, de origen natural y sintetizadas. Otras bases no tóxicas, orgánicas, farmacéuticamente aceptables, a partir de las cuales pueden ser formadas las sales, incluyen las resinas de intercambio iónico tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2 -dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina , N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina , lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Como se utiliza en la presente, el término "ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables" incluyen los ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, y sales preparadas a partir de los mismos, por ejemplo, los ácidos acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfónico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Son preferidos los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, y tartárico.
En la práctica, los compuestos de la invención, o la sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de esta invención, pueden ser combinados como el ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico, de acuerdo a las técnicas de composición farmacéutica convencionales. El portador puede tomar una amplia de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa) . De este modo, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser presentadas como unidades discretas, adecuadas para la administración oral tales como cápsulas, pastillas para chupar o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones pueden ser presentadas como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuosos, como un líquido no acuoso, como una emulsión aceite en agua, o como una emulsión líquida agua en aceite. Además de las formas de dosis comunes descritas anteriormente, los compuestos de la invención, y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser también administradas por medios de liberación controlada y/o dispositivos de distribución controlada. Las composiciones pueden ser preparadas mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, tales métodos incluyen un paso de poner en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones son preparadas al mezclar uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos. El producto puede ser luego convenientemente conformado en la presentación deseada.
De este modo, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser también incluidos en las composiciones farmacéuticas, en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos. El portador farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gas. Los Ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, térra alba, sucrosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, y ácido esteárico. Los ejemplos de portadores líquidos son jarabes de azúcar, aceite de cacahuate, aceite de oliva, y agua. Los ejemplos de portadores gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno.
En la preparación de las composiciones para la forma de dosis oral, puede ser empleado cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, el agua, los glicoles, los aceites, los alcoholes, los agentes saborizantes , conservantes, agentes colorantes y similares pueden ser utilizados para formar las preparaciones líquidas orales tales como las suspensiones, elíxires y soluciones; mientras que los portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores y similares puede ser utilizados para formar las preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas son las unidades de dosis oral preferidas con las cuales son empleados los portadores farmacéuticos sólidos. Opcionalmente , las tabletas pueden ser recubiertas mediante técnicas acuosas o no acuosas estándares.
Una tableta que contiene la composición de esta invención puede ser preparada mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas mediante la compresión, en una máquina adecuada, del ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente activo de superficie o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden ser elaboradas mediante moldeo en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender un compuesto de la invención (o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) como un ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales o adyuvantes adicionales. Las presentes composiciones incluyen las composiciones adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, y intravenosa) , aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del paciente particular, y la naturaleza y la severidad de las condiciones para las cuales esté siendo administrado el ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas pueden ser convenientemente presentadas en forma de dosis unitaria y preparada mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia .
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, adecuadas para la administración parenteral pueden ser preparadas como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Un tensioactivo adecuado puede ser incluido tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa . Las dispersiones pueden ser también preparadas en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos en aceites. Además, un conservante puede ser incluido para prevenir el crecimiento dañino de los microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, adecuadas para el uso inyectable, incluyen las soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en las formas de polvos estériles para la preparación extemporánea de tales soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser efectivamente fluida para facilidad de administración con jeringa. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento; de este modo, preferentemente éstas deben ser preservadas contra la acción contaminante de los microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , aceites vegetales, y mezclas adecuadas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para el uso tópico, tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción, polvo de espolvoreo, lavados bucales, gárgaras, y similares. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para el uso en dispositivos transdérmicos . Estas formulaciones pueden ser preparadas utilizando un compuesto de la invención, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por medio de métodos de procesamiento convencionales. Como un ejemplo, se prepara una crema o ungüento al mezclar el material hidrofílico y agua, junto con aproximadamente 5% en peso hasta aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tiene una consistencia deseada.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para la administración rectal, en donde el portador es un sólido. Es preferible que la mezcla forme supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente utilizados en la técnica. Los supositorios pueden ser convenientemente formados al mezclar primeramente la composición con el o los portadores ablandados o fundidos, seguido por el enfriamiento y conformación en moldes.
Además de los ingredientes portadores anteriormente mencionados, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente, pueden incluir, como sea apropiado, uno o más ingredientes portadores adicionales, tales como diluyentes, amortiguadores, agentes saborizantes , aglutinantes, agentes activos de superficie, espesantes, lubricantes, conservantes (incluyendo anti -oxidantes) y similares. Además, otros adyuvantes pueden ser incluidos para hacer a la formulación isotónica con la sangre del paciente pretendido.
Las composiciones que contienen un compuesto de la invención, y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser también preparadas en forma concentrada en polvo o líquido.
Una cantidad potenciada de un agonista de mGluR que va a ser administrada en combinación con una cantidad efectiva de un compuesto descrito, se espera que varíe de aproximadamente 0.1 miligramo por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 100 mg/kg/día y se espera que sea menor que la cantidad que es requerida para proporcionar el mismo efecto cuando se administra sin una cantidad efectiva de un compuesto descrito. Las cantidades preferidas de un agonista de mGluR co-administrado son susceptibles de ser determinadas por una persona experta en la técnica.
En las condiciones de tratamiento que requieren potenciamiento de la actividad metabotrópica del receptor de glutamato, un nivel de dosis apropiado en general será de aproximadamente 0.01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día y puede ser administrado en dosis simples o múltiples. Preferentemente, el nivel de dosis será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; más preferentemente 0.5 a 100 mg/kg por día. Un nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg por día, aproximadamente de 0.05 a 100 mg/kg por día, o aproximadamente de 0.1 a 50 mg/kg por día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser de 0.05 a 0.5, de 0.5 a 5.0 o de 5.0 a 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones son preferentemente proporcionadas en forma de tabletas que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente de 1.0, 5.0, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis del paciente que va a ser tratado. El compuesto puede ser administrado en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferentemente una vez o dos veces al día. Este régimen de dosificación puede ser ajustado para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Se entiende, no obstante, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores. Tales factores incluyen la edad, el peso corporal, la salud general, el género, y la dieta del paciente. Otros factores incluyen la hora y la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco y el tipo y la severidad del trastorno particular que sufre terapia.
Las composiciones farmacéuticas descritas pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos, los cuales son usualmente aplicados en el tratamiento de las condiciones patológicas anteriormente mencionadas.
Se entiende que las composiciones descritas pueden ser preparadas a partir de los compuestos descritos. Se entiende también que las composiciones descritas pueden ser empleadas en los métodos de uso descritos.
Se describen además en la presente las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los potenciadores de mGluR4 descritos, y un portador farmacéuticamente aceptable.
En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención.
Las combinaciones anteriores incluyen las combinaciones de un compuesto descrito no solamente con otro compuesto activo, sino también con dos o más de otros compuestos activos. De igual modo, los compuestos descritos pueden ser descritos en combinación con otros fármacos que son utilizados en la prevención, tratamiento, control, mejoramiento o reducción del riesgo de los trastornos o condiciones para los cuales son útiles de los compuestos descritos. Otros fármacos tales pueden ser administrados, por una vía y en una cantidad comúnmente utilizada para los mismos, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención es utilizado contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, es preferible una composición farmacéutica que contiene otros de tales fármacos además del compuesto de la presente invención. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además un compuesto de la presente invención.
La proporción en peso del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo puede ser variada y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. En general, será utilizada una dosis efectiva de cada uno. De este modo, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención es combinado con otro agente más, la proporción en peso del compuesto de la presente invención al otro agente, en general estará en el intervalo de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, preferentemente de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos en general también estarán dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, debe ser utilizado una dosis efectiva de cada ingrediente activo.
En tales combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden ser administrados separadamente o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser antes de, concurrente con, o subsecuente a la administración del o de los otros agentes.
En consecuencia, los presentes compuestos pueden ser utilizados solos o en combinación con otros agentes, los cuales se sabe que son benéficos en las presentes indicaciones u otros fármacos que afectan los receptores o las enzimas que incrementan la eficacia, la seguridad, la conveniencia, o bien reducen los efectos colaterales no deseados, o la toxicidad de los compuestos descritos. El presente compuesto y los otros agentes pueden ser coadministrados, ya sea en terapia concomitante o en una combinación fija.
En un aspecto, el compuesto puede ser empleado en combinación con agentes anti-Alzheimer, inhibidores de la beta-secretasa, inhibidores de la gamma-secretasa, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, NSAIDS (fármacos antiinflamatorios no esteroides) , incluyendo ibuprofeno, vitamina E, y anticuerpos anti-amiloide . En un aspecto adicional, el presente compuesto puede ser empleado en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos , antipsicóticos , agentes antiansiedad, ciclopirrolonas , imidazopiridinas , pirazolopirimidinas , tranquilizantes menores, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas , barbituratos , antagonistas de 5HT-2, y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimid, alprazolam, amisulpride, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, butabarbital , butalbital, capuride, carbocloral, cloral betaina, hidrato de doral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazina , clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona , divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, tneclocualona, melatonina, mefobarbital , meprobamato, metacualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina , olanzapina, oxazepam, paraldehido, paroxetina, pentobarbital , perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital , prazepam, prometazina, propofol, protriptilina , quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital , sertralina, suproclone, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina , trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, ziprasidona, zolazepam, Zolpidem, y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, o el presente compuesto puede ser administrado en conjunto con el uso de métodos físicos tales como con terapia luminosa o estimulación eléctrica.
En un aspecto adicional, el compuesto puede ser empleado en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo de descarboxilasa extracerebral tal como carbidopa o benserazida) , anticolinérgicos tales como biperiden (opcionalmente como su sal de clorhidrato o lactato) y clorhidrato de trihexifenidilo (benzhexol) , inhibidores de COMT tales como entacapone, inhibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas del receptor de NMDA, antagonistas del receptor de serotonina, y agonistas del receptor de dopamina tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolide, pergolide y pramipexol . Se apreciará que el agonista de dopamina puede estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromhidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolide y mesilato de pergolide. Lisuride y pramipexol son comúnmente utilizados en una forma no salina.
En un aspecto adicional, el compuesto puede ser empleado en combinación con un compuesto a partir de las clases de agentes neurolépticos , fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, difenilbutilpiperidina e indolona . Los ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Los ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen clorprotixeno y tiotixeno. Un ejemplo de dibenzazepina es la clozapina. Un ejemplo de una butirofenona es haloperidol . Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es pimozide. Un ejemplo de una indolona es molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Se apreciará que los agentes neurolépticos, cuando .son utilizados en combinación con el presente compuesto pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina , clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enatato de flurfenazina , decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida y risperidona son comúnmente utilizados en una forma no salina. De este modo, el presente compuesto puede ser empleado en combinación con acetofenazina , alentemol, aripiprazol, amisulpride, benzhexol, bromocriptina, biperiden, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolide, olanzapina, pergolide, perfenazina, pimozide, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpiride, tetrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina o ziprasidona.
En un aspecto, el compuesto puede ser empleado en combinación con un agente antidepresor o anti-ansiedad, incluyendo los inhibidores de la absorción de norepinefriña (incluyendo los tricíclicos de amina terciarios y los tricíclicos de amina secundaria) , inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs) , inhibidores de la monoamina-oxidasa (MAOIs) , inhibidores reversibles de la monoamina-oxidasa (RIMAs) , inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina (SNRIs) , antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) , antagonistas del a-adreno-receptor, antagonistas del receptor de neurocinina-1, antidepresivos atípicos, benzodiazepinas , agonistas o antagonistas de 5-HTJA, especialmente agonistas parciales de 5-HT1A, y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) , los agentes específicos incluyen: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina y trimipramina ; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina ; fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida: venlafaxina; duloxetina; aprepitant; bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En el tratamiento de las condiciones que requieren el potenciamiento de la actividad de mGluR4 , un nivel de dosis apropiado en general será de aproximadamente 0.01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día, que pueden ser administrados en dosis simples o múltiple. Preferentemente, el nivel de dosis será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; más preferentemente aproximadamente de 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosis adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg por día, aproximadamente de 0.05 a 100 mg/kg por día, o aproximadamente de 0.1 a 50 mg/kg por día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser de 0.05 a 0.5, de 0.5 a 5 o de 5 a 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones son preferentemente proporcionadas en la forma de tabletas que contienen 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10, 15. 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, y 10T0 miligramos del ingrediente activo para ajuste asintomático de la dosis al paciente que va a ser tratado. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces al día, preferentemente una vez o dos veces por día. Este régimen de dosificación puede ser ajustado para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. No obstante, se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular pueden ser variados y dependerán de una variedad de factores que incluyan la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el género, la dieta, el modo y la hora de administración. La velocidad de excreción, la combinación del fármaco, la severidad de la condición particular, y el paciente que sufre terapia .
En un aspecto, la invención se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tienen una estructura representada por una fórmula (I) : en donde: , X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, 0; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; 2 y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3/ opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONRiR2, CN o CF3; R8 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CONR^, S02NRiR2 , O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable.
D. MÉTODOS DE USO DE LOS COMPUESTOS Y COMPOSICIONES mGluR4 pertenece a la subfamilia de mGluR del Grupo III y está localizado predominantemente en sitios presinápticos en el sistema nervioso central donde éste funciona como un auto- y hetero-receptor para regular la liberación de GABA y glutamato. Además, mGluR4 es también expresado a un bajo nivel en algunos sitios post-sinápticos . mGluR4 es expresado en la mayoría de las regiones cerebrales, particularmente en las neuronas que se sabe juegan papeles clave en las siguientes funciones del SNC: a) aprendizaje y memoria; b) regulación del movimiento voluntario y otras funciones motoras c) aprendizaje motor d) respuestas emocionales e) formación de hábitos, incluyendo tareas repetitivas y procesos de pensamiento perseverante f) sistemas de recompensa g) visión y olfato h) funciones cerebelares ; i) alimentación y regulación de las hormonas hipotalámicas ; y j) sueño y vigilia.
Como tal, mGluR4 juega un papel principal en la modulación de las enfermedades, síndromes, y trastornos relacionados al SNC, y enfermedades o condiciones no relacionadas al SNC, por ejemplo: a) enfermedad de Parkinson, parkinsonismo, y otros trastornos que involucran acinesia o bradicinesia b) distonia c) enfermedad de Huntington y otros trastornos que involucran movimientos involuntarios y discinesias d) síndrome de Tourette y trastornos relacionados a los tics e) trastorno obsesivo/compulsivo y otros trastornos conductuales perseverantes f) trastornos adictivos (incluyendo abuso de drogas, trastornos de alimentación) g) esquizofrenia y otros trastornos psicóticos h) trastorno de estrés post-traumático i) trastornos de ansiedad; c) efectos motores después del consumo de alcohol y otros trastornos motores inducidos por fármacos; d) compromiso del destino neurogénico y supervivencia neurona1 ; e) epilepsia; f) ciertos cánceres, por ejemplo, meduloblastoma ; g) diabetes tipo 2, y/u otros trastornos metabólicos; y h) aumento/bloqueo del sabor.
Los compuestos descritos pueden actuar . como potenciadores de la actividad metabotrópica del receptor de glutamato (mGluR4) . Por lo tanto, en un aspecto, los compuestos descritos pueden ser utilizados para tratar uno o más trastornos asociados a mGluR4 que dan como resultado disfunción en un mamífero.
Los compuestos descritos pueden ser utilizados como agentes simples o en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejoramiento o reducción del riesgo de los trastornos, enfermedades y condiciones anteriormente mencionados para los cuales tienen utilidad los compuestos de la fórmula I o los otros fármacos, en donde la combinación de fármacos conjuntamente es más segura y más efectiva que cualquier fármaco solo. El o los otros fármacos pueden ser administrados mediante una vía y en una cantidad comúnmente utilizada para la misma, contemporáneamente o de manera secuencial con un compuesto descrito. Cuando un compuesto descrito es utilizado contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, es preferida una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria que contiene tales fármacos y el compuesto descrito. No obstante, la terapia en combinación puede ser también administrada en esquemas traslapados. Se considera también que la combinación de uno o más ingredientes activos y un compuesto descrito, será más eficaz que cualquiera como un agente solo. 1. METODOS DE TRATAMIENTO Los compuestos descritos en la presente son útiles para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de una variedad de trastornos neurológicos y siquiátricos asociados con la disfunción del glutamato. De este modo, se proporciona un método para tratar o prevenir un trastorno en un sujeto, que comprende el paso de administrar al sujeto al menos un compuesto descrito; al menos una composición farmacéutica descrita; y/o al menos un producto descrito en una cantidad y dosis efectivas para tratar el trastorno en el suj eto .
También se proporciona un método para el tratamiento de uno o más trastornos neurológicos y/o siquiátricos asociados con la disfunción del glutamato en un sujeto, que comprende el paso de administrarle al sujeto al menos un compuesto descrito; al menos una composición farmacéutica descrita; y/o al menos un producto descrito, en una dosis y cantidad efectivas para tratar el trastorno en el suj eto .
Los ejemplos de trastornos asociados con la disfunción del glutamato incluyen: trastornos neurológicos y siquiátricos agudos y crónicos tales como déficits cerebrales subsecuentes a la cirugía de derivación cardiaca e injerto, apoplejía, isquemia cerebral, trauma a la médula espinal, trauma encefálico, hipoxia perinatal, paro cardiaco, daño neuronal hipoglucémico, demencia (incluyendo la demencia inducida por el SIDA) , enfermedad de Alzheimer, Corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopática o inducida por fármacos, espasmos musculares y trastornos asociados con la espasticidad muscular, incluyendo tremores, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo dolor de cabeza migrañoso) , incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, comportamiento adictivo, incluyendo adición a sustancias (incluyendo opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas , cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), retiro de tales sustancias adictivas (incluyendo sustancias tales como opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), obesidad, psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastorno, de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, y trastorno obsesivo-compulsivo) , trastornos del humor (incluyendo depresión, manía, trastornos bipolares), neuralgia trigeminal, pérdida del oído, zumbido de oídos, degeneración macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (incluyendo estados de dolor agudo y crónico, dolor severo, dolor intratable, dolor neuropático, y dolor post-traumático) , discinesia tardía, trastornos del sueño (incluyendo narcolepsia) , trastorno de déficit de atención/hiperactividad, trastorno de la conducta, diabetes y otros trastornos metabólicos, alteración del sabor y cáncer.
Los trastornos de la ansiedad que pueden ser tratados o prevenidos por las composiciones descritas en la presente, incluyen trastornos de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo. Los comportamientos adictivos incluyen la adicción a sustancias (incluyendo opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), retiros de tales sustancias adictivas (incluyendo opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.,) y tolerancia a sustancias.
De este modo, en algunos aspectos del método descrito, el trastorno es demencia, delirio, trastornos amnésicos, disminución cognitiva relacionada a la edad, esquizofrenia, sicosis incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme , trastorno esquizoafectivo, trastorno de desilusión, trastorno sicótico breve, trastorno relacionado a sustancias, trastornos del movimiento, epilepsia, corea, dolor, migraña, diabetes, distonia, obesidad, trastornos de la alimentación, edema cerebral, trastornos del sueño, narcolepsia, ansiedad, trastorno afectivo, ataques de pánico, depresión unipolar, trastorno bipolar, depresión sicótica.
También se proporciona un método para tratar o prevenir la ansiedad, que comprende: administrarle a un sujeto al menos un compuesto descrito; al menos una composición farmacéutica descrita; y/o al menos un producto descrito en una dosis y cantidad efectivas para tratar el trastorno en el sujeto. A la fecha, la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.), proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye trastornos de ansiedad y trastornos relacionados. Estos incluyen: trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia del trastorno del pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno del estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a condición médica general, trastorno de ansiedad inducida por sustancias, y trastorno de ansiedad no especificado de otro modo.
En un aspecto, la invención se refiere a los métodos para el tratamiento de una disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero, que comprenden el paso de administrarle al mamífero al menos un compuesto en una dosis y en una cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, teniendo el compuesto una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, O; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más 8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C , O , S o N , opcionalmente sustituido con uno o más R8 , o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C , O , S o N , opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, O, S o N , opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CO R2.R2, CN o CF3 ; R8 se selecciona de: H , OH , NRiR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN , CONRiR2 , S02NRiR2 , O - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto, la invención se refiere a los métodos para potenciar la actividad de mGluR4 en un sujeto, que comprenden el paso de administrarle al sujeto al menos un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: , X, Y y Z son independientemente CH, N o CR ; Xj. se selecciona de: S, S0 , CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, 0; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; 5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONR1R2 , CN o CF3; R8 se selecciona de: H, OH, R1R2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN , CONR^ , S02NRiR2 , O - (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en una dosis y cantidad efectivas para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en el sujeto.
En un aspecto, la invención se refiere a los métodos para potenciar la actividad de mGluR4 en al menos una célula, que comprenden el paso de poner en contacto al menos una célula con al menos un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7 ; Xi se selecciona de: S , S02, CO , CH2 , CR4R5 ; X2 se selecciona de: NH , NR7 , O ; Rx se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2/ y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C , O , S o N , opcionalmente sustituido con uno o más de RB ; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0 -(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONRxR2 , CN o CF3 ; R8 se selecciona de: H , OH , NR R2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN , C0NRiR2 , S02NRiR2 , O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en al menos una célula.
En ciertos aspectos, un sujeto, por ejemplo un mamífero o un humano, ha sido diagnosticado con la disfunción antes del paso de administración. En aspectos adicionales, un método descrito puede comprender además el paso de identificar a un sujeto, por ejemplo un mamífero o un humano, que tiene una necesidad para el tratamiento de una disfunción. En aspectos adicionales, un sujeto, por ejemplo un humano o un mamífero, ha sido diagnosticado con una necesidad para el potenciamiento de la actividad del receptor mGluR4 antes del paso de administración. En aspectos adicionales, un método descrito puede comprender además el paso de identificar un sujeto, por ejemplo a un mamífero o a un humano, que tiene una necesidad para el potenciamiento de la actividad del receptor mGluR4. En aspectos adicionales, una célula (por ejemplo, una célula de mamífero o una célula humana) ha sido aislada de un sujeto, por ejemplo un mamífero o un humano, antes del paso de contacto. En aspectos adicionales, el contacto es vía la administración a un sujeto, por ejemplo un mamífero o un humano.
En un aspecto, la invención se refiere a los métodos para el potenciamiento de la actividad de mGluR4 en al menos una célula, que comprende el paso de poner en contacto al menos una célula con al menos un compuesto descrito, en una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor por mGluR4 en al menos una célula.
En un aspecto, la invención se refiere a los métodos para potenciar la actividad de mGluR4 en un sujeto, que comprende el paso de administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto descrito, en una dosis y en una cantidad efectivas para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en el sujeto.
En un aspecto, la invención se refiere a los métodos para el tratamiento de un trastorno asociado con la disfunción de la neurotransmisión de mGluR4 u otro estado de enfermedad en un mamífero, que comprende el paso de administrarle al mamífero al menos un compuesto descrito en una dosis y cantidad efectivas para tratar el trastorno en el mamífero .
Los compuestos descritos pueden ser utilizados para tratar una amplia gama de trastornos neurológicos y siquiátricos y otros estados de enfermedad asociados con la disfunción del glutamato. Los ejemplos no limitantes de estos trastornos incluyen trastornos del movimiento, incluyendo acinesias y síndromes acinéticos-rígidos (incluyendo enfermedad de Parkinson) , distonia, epilepsia, corea, trastornos neurodegenerativos tales como demencia, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, dolor, migrañas, diabetes, obesidad y trastornos de la alimentación, trastornos del sueño incluyendo narcolepsia, y ansiedad o trastornos afectivos, incluyendo trastornos de ansiedad generalizada, ataques de pánico, depresión unipolar, trastorno bipolar, depresión sicótica, y trastornos relacionados, trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociada con enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, apoplejía, enfermedad del VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y otras condiciones médicas generales o abuso de sustancias) , delirio, trastornos amnésicos, declinación cognitiva relacionada a la edad, esquizof enia o sicosis incluyendo esquizofrenia (paranoide, desorganizada, catatónica o no diferenciada) , trastorno esquizofreniforme , trastorno esquizoafectivo, trastorno de desilusión, trastorno sicótico breve, trastornos relacionados a sustancias, cáncer e inflamación (incluyendo MS) . De los trastornos anteriores, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, los trastornos de movimiento, los trastornos cognitivos, las enfermedades neurodegenera ivas, la obesidad y el dolor son de importancia particular.
En un aspecto, los compuestos descritos pueden ser utilizados para tratar, o pueden ser un componente de una composición farmacéutica utilizada para tratar los trastornos del movimiento. Como tal, se describe en la presente un método para tratar un trastorno del movimiento, que comprende el paso de administrarle a un mamífero en necesidad de tratamiento al menos un compuesto en una dosis y cantidad efectiva para tratar el trastorno en el mamífero, en donde el trastorno se selecciona de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, distonia, enfermedad de ilson, corea, ataxia, balismo, acatesia, atetosis, bradicinesia, rigidez, inestabilidad postural, ataxias heredadas tales como ataxia de Friedreich, enfermedad de Machado-Joseph, ataxias espinocerebelares, síndrome de Tourette y otros trastornos tipo tic, tremor esencial, parálisis cerebral, apoplejía encefalopatías e intoxicación.
En un aspecto adicional, los compuestos descritos pueden ser utilizados para tratar, o pueden ser un componente de una composición farmacéutica utilizada para tratar trastornos cognitivos. Como tal, se describe en la presente un método para el tratamiento de un trastorno cognitivo, que comprende el paso de administrarle a un mamífero en necesidad de tratamiento al menos un compuesto en una dosis y cantidad efectivas para tratar el trastorno en el mamífero, en donde el trastorno se selecciona de demencia (asociada con enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, apoplejía, enfermedad del VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, y otras condiciones médicas generales o abuso de sustancias) , delirio, trastornos amnésicos y declinación cognitiva relacionada a la edad. La cuarta edición (Revisada) del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnóstico para trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociada con enfermedad de Alzheimer, isquemia, trauma, apoplejía, enfermedad del VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y otras condiciones médicas generales o abuso de sustancias) , delirio, trastornos amnésicos y declinación cognitiva relacionada a la edad.
En un aspecto adicional, los compuestos descritos pueden ser utilizados para tratar, o pueden ser un componente de una composición farmacéutica utilizada para tratar trastornos neurodegenerativos. Como tal, se describe en la presente un método para tratar un trastorno neurodegenerativo, que comprende el paso de administrarle a un mamífero en necesidad de tratamiento, al menos un compuesto en una dosis y en una cantidad efectivas para tratar un trastorno neurodegenerativo en el mamífero.
En un aspecto adicional, los compuestos descritos proporcionan un método para tratar la esquizofrenia y la sicosis. Como tal, se describe en la presente un método para tratar un trastorno relacionado a la esquizofrenia o a la sicosis, que comprende el paso de administrarle a un mamífero en necesidad de tratamiento, al menos un compuesto en una dosis y en una cantidad efectiva para tratar el trastorno en el mamífero, en donde el trastorno relacionado a la esquizofrenia o la sicosis se selecciona de trastorno esquizofreniforme paranoide, desorganizado, catatónico o no diferenciado, trastorno esquizoafectivo, trastorno de desilusión, trastorno sicótico breve, trastorno sicótico inducido por sustancias. La cuarta edición (Revisada) del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnóstico para trastornos cognitivos incluyendo trastorno esquizofreniforme paranoide, desorganizado, catatónico o no diferenciado, trastorno esquizoafectivo, trastorno de desilusión, trastorno sicótico breve, trastorno sicótico inducido por sustancias.
Los presentes compuestos son además útiles en la prevención, tratamiento, control, mejoramiento o reducción del riesgo de los trastornos, enfermedades y condiciones anteriormente mencionadas, en combinación con otros agentes, incluyendo un agonista de mGluR. 2. MÉTODOS DE COADMINISTRACIÓN Los compuestos descritos pueden ser utilizados como agentes simples o en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejoramiento o reducción de riesgo de las enfermedades, trastornos y condiciones anteriormente mencionadas para los cuales los compuestos de la fórmula I y los otros fármacos tienen utilidad, donde la combinación de fármacos conjuntamente son más seguros o más efectivos que cualquier fármaco solo. El o los otros fármacos pueden ser administrados mediante una vía y en una cantidad comúnmente utilizada para los mismos, contemporáneamente o de manera secuencial con un compuesto descrito. Cuando un compuesto descrito es utilizado contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, es preferida una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria que contiene tales fármacos y el compuesto. Sin embargo, la terapia en combinación puede ser también administrada en esquemas traslapados. Se considera también que la combinación de uno o más ingredientes activos y un compuesto descrito pueden ser más eficaces que cualquiera como un agente simple.
En un aspecto, los compuestos pueden ser coadministrados con agentes anti-Alzheimer, inhibidores de la beta-secretasa, inhibidores de la gamma-secretasa, agonistas muscarínicos , potenciadores muscarinicos , inhibidores de la HMG-CoA-reductasa , NSAIDs y anticuerpos anti-amiloides . En un aspecto adicional, los compuestos pueden ser administrados en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos , antisicóticos , inhibidores de la reabsorción selectiva de serotonina (SSRIs) , inhibidores de la monoamina-oxidasa (MAOIs) , antagonistas de 5-HT2, inhibidores de GlyTl y similares tales como, pero no limitados a: risperidona, clozapina, haloperidol, fluoxetina, prazepam, xanomelina, litio, Eenobarbitol , y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos.
En un aspecto adicional, el presente compuesto puede ser utilizado en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral ) , anticolinérgicos tales como biperiden, inhibidores de COMT tales como entacapone, agonistas de la adenosina A2a, agonistas colinérgicos , antagonistas del receptor de NMDA y agonistas de dopamina .
En un aspecto, la invención se refiere a los métodos para el tratamiento de una disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero, que comprenden el paso de coadministrarle al mamífero al menos un compuesto en una dosis y cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (I) en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, O; Rx se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3 , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3/ alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3/ y pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, C0NRiR2, CN o CF3; R8 se selecciona de: H, OH, RiR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, C0NRiR2, S02NRiR2/ 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un fármaco que tiene un efecto colateral conocido de incrementar la actividad metabotrópica del receptor de glutamato.
En un aspecto, la invención se refiere a los métodos para el tratamiento de una disfunción de neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero, que comprenden el paso de coadministrarle al mamífero al menos un compuesto en una dosis y en una cantidad efectiva para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto tiene la estructura representada por la fórmula (I) : en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, 0; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3/ alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2/ R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3/ opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3/ opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C , O , S o N , opcionalmente sustituido con uno o más R8 , o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 /- R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, O, S o N , opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0-( alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONR1R2 , CN o CF3 ; R8 se selecciona de: H , OH , RiR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN , CONR^ , S02NRiR2 , 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con el incremento de la actividad del receptor metabotrópico de glutamato.
En un aspecto, la invención se refiere a los métodos para el tratamiento de una disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad asociados con la actividad de mGluR4 en un mamífero, que comprenden el paso de coadministrarle al mamífero al menos un compuesto en una dosis y en una cantidad efectivas para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: W, X , Y y Z son independientemente CH, N o CR7 ; Xi se selecciona de: S, S02 , CO, CH2, CR4R5 ; X2 se selecciona de: NH , NR7 , 0 ; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0 , S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2 , R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3/ opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8/ heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0 -(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, C0NRiR2 , CN o CF3; R8 se selecciona de: H, OH, NRXR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CONR^, S02NRiR2 , O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un fármaco conocido para tratar la disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad.
E. ACTIVIDAD METABOTROPICA DEL RECEPTOR DE GLUTAMATO Las composiciones y compuestos descritos pueden ser evaluados por su habilidad para actuar como un potenciador de la actividad metabotrópica del receptor de glutamato, en particular la actividad de mGluR4, mediante cualquier metodología conocida adecuada, conocida en la técnica. Por ejemplo, las células de ovario de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés) transíectadas con las células mGluR4 o HEK humanas, cotransfectadas con mGluR4 de rata y el canal de Potasio de Rectificación Entrante regulado por proteína G (GIRK, por sus siglas en inglés) , fueron sembradas en placas de ensayo de fondo claro para el ensayo en un lector de placa fluorométrico Hamamatsu FDSS . Las células fueron cargadas ya sea con un colorante fluorescente sensible al Ca2+ o el colorante que responde al talio, y las placas fueron lavadas y colocadas en un lector adecuado de placa cinética. Para los ensayos de mGluR4 humano, fue establecida una línea de inicio de fluorescencia para 3-5 segundos, los compuestos descritos fueron luego agregados a las células, y se midió la respuesta en las células. Aproximadamente dos y medio minutos después, se agregaron a las células una concentración del agonista ortostérico de mGluR4 (por ejemplo glutamato o L-AP4) que promueve aproximadamente 20% (EC20) de la respuesta agonista máxima, y se midió la respuesta. Dos minutos más tarde, se agregó a las células una concentración del agonista mGluR4 (por ejemplo glutamato o L-AP4) que promueve 80% (EC80) de la respuesta agonista máxima, y se midió la respuesta. Para los experimentos con mGluR4/GIR de rata, fue establecido un punto inicial para aproximadamente cinco segundos, se agregaron los compuestos descritos, y se agregó ya sea la concentración de EC20 o EC80 del agonista, aproximadamente dos y medio minutos después. El potenciamiento de la respuesta agonista de mGluR4 por los compuestos descritos, fue observado como un incremento en la respuesta a la concentración de EC20 del agonista en presencia del compuesto, en comparación a la respuesta al agonista en ausencia del compuesto. Similarmente , el antagonismo ; de la respuesta del agonista de mGluR4 por los compuestos descritos fue observado como una disminución en la respuesta a la concentración de EC80 del agonista en presencia del compuesto, en comparación a la respuesta al agonista en ausencia del compuesto.
El ensayo anteriormente descrito operó de dos modos. En el primer modo, se agregó una gama de concentraciones de los compuestos descritos a las células, seguido por una concentración fija simple del agonista. Si el compuesto actúa como potenciador, se determina un valor de EC5o para el potenciamiento y un grado máximo de potenciamiento por el compuesto a esta concentración del agonista, mediante el ajuste de la curva no lineal. Si el compuesto actúa como un antagonista no competitivo, es determinado un valor de ICS0 mediante el ajuste de la curva no lineal. En este segundo modo, varias concentraciones fijas de los compuestos descritos son agregadas a diversos pozos sobre una placa, seguido por un intervalo de concentraciones del agonista para cada concentración del compuesto descrito. Los valores de EC50 para el agonista a cada concentración del compuesto son determinados mediante el ajuste de la curva no lineal. Una disminución en el valor de EC50 del agonista con concentraciones cada vez mayores del compuesto de muestra (un desplazamiento a la izquierda de la curva de concentración-respuesta del agonista) es una indicación del grado de potenciamiento de mGluR4 a una concentración dada del compuesto de muestra. Una disminución en la respuesta máxima del agonista con concentraciones cada vez mayores de los compuestos de muestra, con o sin un desplazamiento hacia la derecha en la potencia del agonista, es una indicación del grado de antagonismo no competitivo en mGluR4. El segundo modo también indica si los compuestos de muestra afectan también las respuestas máximas a mGluR4 para los agonistas.
En particular, se encontró que los compuestos de los siguientes ejemplos tienen actividad en el potenciamiento del receptor mGluR4 en los ensayos anteriormente mencionados, en general con una EC50 para el potenciamiento de menos de aproximadamente 10 µ? . Un aspecto de los compuestos descritos tienen actividad en el potenciamiento de receptores mGluR4 de rata y de humano, con una EC50 para el potenciamiento de menos de aproximadamente 500 nM. Estos compuestos provocaron además un desplazamiento hacia la izquierda de la EC50 del agonista por más de 3 veces . Estos compuestos son moduladores alostéricos positivos (potenciadores ) de mGluR4 de humano y de rata y fueron selectivos para mGluR4 en comparación a otros siete subtipos de receptores de glutamato metabotrópicos .
F. FABRICACIÓN DE UN MEDICAMENTO En un aspecto, la invención se refiere a los métodos para la fabricación de un medicamento para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en un mamífero, que comprende combinar un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: , X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, 0; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3, y pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; 4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más Re, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8/ o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONRiR^ , CN o CF3 ; R8 se selecciona de: H, OH, RiR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CONRiR2, SO2NR1R2, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un portador farmacéuticamente aceptable .
De este modo, los compuestos y las composiciones descritas pueden ser adicionalmente dirigidos a un método para la fabricación de un medicamento para potenciar la actividad del receptor de glutamato (por ejemplo, el tratamiento de uno o más trastornos neurológicos y/o psiquiátricos y otros estados de enfermedad asociados con la disfunción del glutamato) en mamíferos (por ejemplo humanos) , que comprende combinar uno más de los compuestos descritos, los productos o las composiciones descritas con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
G. USOS DE LOS COMPUESTOS En un aspecto, la invención se refiere a los usos de un compuesto para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en un mamífero, en donde el compuesto tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: , X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2f CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, 0; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, C0 R!R2, CN o CF3; R8 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CONR^, S02NRiR2, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los usos descritos para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en un mamífero, pueden ser dirigidos además para el uso en el tratamiento de uno o más trastornos, por ejemplo, trastornos neurológicos y psiquiátricos y otros estados de enfermedad asociados con la disfunción del glutamato (por ejemplo, enfermedad de Parkinson) en un sujeto, por ejemplo un mamífero o un humano.
H. KITS En un aspecto, la invención se refiere a los kits que comprenden un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (I) en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, 0; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; ^2/ y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R3; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONR3.R2 , CN o CF3; Ra se selecciona de: H, OH, Ri 2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CONR1R2, S02NRiR2, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más de un fármaco que tiene un efecto colateral conocido para incrementar la actividad metabotrópica del receptor de glutamato, un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con la actividad cada vez mayor del receptor de glutamato metabotrópico, y/o un fármaco conocido para tratar la disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad.
En diversos aspectos, los kits pueden comprender los compuestos, composiciones y/o productos descritos, coempacados, co- formulados y/o co-distribuidos con otros componentes. Por ejemplo, un fabricante de fármacos, un revendedor de fármacos, un médico o un farmacéutico pueden proporcionar un kit que comprende una de las formas de dosis orales descritas y otro componente más, para la distribución a un paciente.
En aspectos adicionales, los kits pueden comprender uno o más de otros componentes (por ejemplo uno o más de un fármaco que tiene un efecto colateral conocido para incrementar la actividad metabotropica del receptor de glutamato, un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con la actividad cada vez mayor del receptor metabotrópico de glutamato, y/o un fármaco conocido para tratar la disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad) y las instrucciones para la coadministración a un paciente con uno o más de los compuestos, composiciones y/o productos descritos. Por ejemplo, un fabricante de fármacos, un revendedor de fármacos, un médico, y un farmacéutico pueden proporcionar un kit que comprende uno o más de otros componentes (por ejemplo, uno o más de un fármaco que tiene un efecto colateral conocido de incrementar la actividad del receptor metabotrópico de glutamato, un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con la actividad cada vez mayor del receptor metabotrópico de glutamato, y/o un fármaco conocido para tratar la disfunción de la neurotransmisión y otros estados de enfermedad) y las instrucciones para la coadministración a un paciente con uno o más de los compuestos, composiciones y/o productos descritos .
I. EXPERIMENTAL Los siguientes ejemplos son descritos para proporcionar a aquellas personas de experiencia ordinaria en la técnica una descripción completa y detallada de cómo los compuestos, las composiciones, los artículos, los dispositivos y/o los métodos reclamados en la presente son elaborados y evaluados, y están destinados para ser puramente ejemplares de la invención y no se pretende que limiten el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Han sido realizados esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a los números (por ejemplo cantidades, temperaturas etc.) pero algunos errores y desviaciones deben ser tomados en cuanta. A no ser que se indique de otro modo, las partes son partes en peso, la temperatura esta en °C o es a temperatura ambiente, y la presión está en o cerca de la presión atmosférica.
Diversos métodos para preparar los compuestos de esta invención son ilustrados en los siguientes ejemplos. Los materiales iniciales y los intermediarios requeridos son en algunos casos comercialmente disponibles, o pueden ser preparados de acuerdo a los procedimientos de la literatura o como se ilustra en la presente. Todos los espectros de Resonancia Magnética (NMR, por sus siglas en inglés) fueron registrados ya sea sobre un espectrofotómetro Varían Inova 400 (400 MHz) o Varían Inova 500 (500 MHz) . Los desplazamientos químicos ""? son reportados en valores d en ppm de campo bajo a partir de Me4Si como el estándar interno en CDC13. Los datos son reportados como sigue: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singulete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, br = amplio, m = multiplete) , integración, constante de acoplamiento (Hz) . Los desplazamientos químicos 13C son reportados en valores d en ppm con el pico de carbono de CDC13 ajustado a 77.23 ppm. Los espectros de masa de baja resolución fueron obtenidos sobre un aparato HP1100 MSD con ionización de electrorrocío . Los espectros de masa de alta resolución fueron registrados sobre un espectrómetro de masa de resonancia de ciclotrón de iones de transformación de Fourier, Bruker Daltonics 3T (FT/ICR) , con ionización de electrorrocío. La cromatografía analítica en capa delgada fue realizada sobre placas 60-F de gel de sílice de 0.25 mm EM Reagent . La HPLC analítica fue realizada sobre un HP1100 con detección con UV a 214 y 254 nm junto con detección por ELSD, LC/MS (J-Sphere80 -C18 , 3.0 x 50 mm, gradiente de 4.1 min 5% [0.05%TFA/CH3CN] : 95% [0.05%TFA/H2O] hasta 100% [0.05%TFA/CH3CN] . La purificación preparativa fue realizada sobre un sistema de purificación HP1100 acostumbrado (referencia 16) con la recolección disparada por la detección de masa. Los solventes para extracción, lavado y cromatografía fueron grado HPLC. La N-Boc-p-fenilendiamina fue adquirida de Fluka y el dicloruro de 1,2-bencendisulfonilo fue adquirido de TCI America. Todos los otros reactivos fueron adquiridos de Aldrich Chemical Company y fueron utilizados sin purificación Ej emplos Ejemplo 1: 5- (2 -Clorobenciltio) -2- (piridin-2-il) -lH-benzo [d] imidazol Paso 1 : Una mezcla de 4 -bromo-1 , 2 -diaminobenceno (1.00 g, 5.35 mmol) , bisulfito de sodio (1.02 g) en agua (8 mL) y etanol (80 mL) y 2-piridin-carboxaldehído (0.63 g, 5.88 mmol) se calentó a 90 °C por 15 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se dividió entre agua (60 mL) y cloroformo (80 mL) y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron a vacío para dar al producto crudo (1.36 g) . El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo :hexanos 0 a 50%, para proporcionar 594 mg de 5-bromo-2- (piridin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol ( 40%).
LCMS: >98% @ 254 nm, RT = 1.08 min., m/z = 276 [M+H] + Paso 2 : A una solución agitada de 5-bromo-2- (piridin-2-il) -lH-benzo [d] imidazol (0.487 g, 1.77 mmol) , trietilamina (0.50 mL, 3.55 mmol) y 4 -dimetilaminopiridina (0.022g, 0.177 mmol) en THF (12 mL) se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (0.775 g, 3.55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (50 mL) y lavada con HCl 1N (30 mL) , NaHC03 saturado (2 x 30 mL) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró a vacío para dar al producto crudo (0.693 g) . El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato etilo : hexanos 0 a 50% para dar los dos isómeros (5-bromo-2- (piridin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-l-carboxilato de ter-butilo y 5-bromo-2- (piridin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-l-carboxilato de ter-butilo): Isómero 1 (0.221 g, 33%). LCMS : >98% @ 254 nm, RT = 1.61 min., m/z = 276 [M - Boc + H] + Isómero 2 (0.287 g, 43%). LCMS: >98% @ 254 nm, RT = 1.65 min., m/z = 274 [M - Boc + H] + Paso 3 : Un vial para microondas de 5 mL fue cargado con el isómero 1 (0.05 g, 0.134 mmol), disopropiletilamina (46.5 µ?, 0.267 mmol), Pd2(dba)3 (0.0038 g, 0.0067 mmol), Xantphos (0.0077 g, 0.013 mmol), 1 , 4-dioxano (0.28 mL) y 2-clorofenilmetanotiol (17.4 L, 0.134 mmol) . La mezcla de reacción fue purgada con argón por 5 minutos; el vial fue tapado y calentado a 100 °C por 6 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con acetato de etilo (5 mL) , filtrada, lavando con acetato de etilo (10 mL) y el filtrado fue concentrado a vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/hexanos 0 a 25% para proporcionar 23 mg del 5- (2-clorobenciltio) -2- (piridin-2 - il ) -IH-benzo [d] imidazol-l-carboxilato de ter-butilo (o el isómero, 6- (2-clorobenciltio) -2- (piridin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-l-carboxilato de ter-butilo) (38%).
LCMS: >98% @ 254 nm, RT = 2.37 rain., m/z = 452 [M + H] + Paso 4 : A una solución agitada del 5- (2-clorobenciltio) -2-(piridin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-l-carboxilato de ter-butilo (o el isómero, 6- (2-clorobenciltio) -2- (piridin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-l-carboxilato) de ter-butilo) (18 mg, 0.04 mmol) en metanol (2 mL) se agregó HCl 4 en dioxano (1 mL, 4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para dar el 5- (2-clorobenciltio) -2- (piridin-2 - il ) -1H-benzo [d] imidazol (2TFA) (8.8 mg, 38%).
LCMS: >98% @ 214 nm, RT = 2.80 min., m/z = 352 [M+H] + Ej emplo 2 : 5- (2-Clorobencilsulfonilo) -2- (piridin-2-il) - 1H- benzo [d] imidazol Paso 1 : A una solución agitada de 5- (2-clorobenciltio) -2- (piridin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-1 -carboxilato de ter-butilo (o el isómero, 6- (2-clorobenciltio) -2- (piridin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-1 -carboxilato de ter-butilo) (0.023 g, 0.051 mmol) en CH2C12 (1 mL), se agregó ácido 3 - cloroperbenzoico (70% de pureza, 0.023 g, 0.102 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 2 horas. Se agregó fluoruro de potasio (0.009 g, 0.152 mmol) y se formó un precipitado que se filtró a través de celite lavando con cloruro de metileno (15 mL) . El filtrado fue concentrado y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo : hexanos 0 a 40%, para proporcionar 15 mg del 5-(2-clorobencilsulfonilo) -2- ( pi ri din- 2 - i 1 ) -1H-benzo [d] imidazol - 1 - carboxi lato de ter-butilo (o el isómero, 6- (2 -clorobencilsulfonilo) -2- (piridin-2 - il ) -1H benzo [d] imidazol - 1 - carboxi lato de ter-butilo) (61 %) .
LCMS : >98% @ 214 nm, RT = 3.40 min; m/z 384 [M-Boc+H] + .
Paso 2 : A la solución agitada de 5- (2-clorobencilsulfonil) -2- (piridin-2-il) - 1H-benzo [d] imidazol - 1 - carboxi lato de ter-butilo (o el isómero, 6- ( 2 - c lorobenc i 1 sul foni lo ) -2- ( p i ridin - 2 - i 1 ) -??-benzo [d] imidazol - 1 - carboxilato de ter-butilo) (0.015 g, 0.031 mmol) en metanol (1 mL) se agregó HCl 4N en dioxano (0.155 µ???, 0.62 mmol) . La mezcla de reacción se agitó por 15 horas a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico (15 mL) y el precipitado blanco se filtró y se secó a vacío a 45°C por 15 horas para proporcionar 4 mg de 5- (2-c lorobenc i lsulfonil) -2-piridin-2-il) - 1H -benzo [d] imidazol (59%) .
LCMS: >98% @ 214 nm , RT = 2.73 min., m/z = 384 [M + H] + Los ejemplos 3 - 26 fueron preparados de una manera similar.
Ej emplo 27 : N- (4- ( (2-clorobencil) sulfonil) fenil) pi colinamida Paso 1: A una solución de 1 - f luoro - -nit robenceno (1.0 equivalente) y ( 2 - c lorof eni 1 ) me t anot iol (1.0 equivalente) en " DMF (1.0 M) a temperatura ambiente se agregó carbonato de potasio (2.0 equivalentes) . Después de 16 horas, la mezcla de reacción se transfirió a acetato de etilo : agua (1 :1) . La capa orgánica se separó y se lavó secuenc ialment e con agua (2x) y salmuera. El material se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para proporcionar (2-clorobencil) ( 4 - ni t of eni 1 ) sul f ano con un rendimiento de 98%. El material fue recogido sin purificación adic ional .
H NMR (400 MH z , CDC 13 ) : d 8.12 (d, J = 9.2 Hz , 2H) , 7.42 -7.40 (m, 2H) , 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.27-7.22 (m, 2H) , 4.36 (s , 2H) .
Paso 2 : A una solución de ( 2 - clorobenc i 1 ) (4-nitrof enil ) sul f ano (1.0 equivalente) en DCM a 0°C se agregó ra-CPBA (3.0 equivalentes) . Después de 30 minutos, se retiró el baño de hielo. La reacción fue seguida mediante cromatografía líquida en capa delgada (TLC) . La reacción fue agregada a DCM:NaHC03 (saturado) (1:1) y la capa orgánica se separó. Después de lavar la capa orgánica con agua (2x) y salmuera, ésta se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar l-cloro-2-( ( (4-nitrof enil) sulfonil)metil)benceno.
Analítico: Rf = 0.72 (50% EtOAc /hexanos ) ; LCMS (Método 2) : RT = 1.41 min, >90% @ 254 nM , m/z = 333.8 [M + Na] + .
Paso 3 : A una solución de 1 - cloro - 2 - ( ( ( 4 -ni trofenil ) sul foni 1 ) met i 1 ) benceno en acetato de etilo (0.3 M ) se agregó 5% Pd/C (aproximadamente 0.1 equivalente) . Se aplicó una atmosfera de hidrogeno (1 atm) a la mezcla de reacción. Después de 12 horas, la cromatografía en capa delgada confirmó la pérdida del material inicial, de modo que la mezcla de reacción fue filtrada a través de celite y concentrada. El residuo crudo, 4-((2-clorobencil) sulfonil) anilina, fue recogido sin purificación adicional (85-95% de rendimiento en 2 pasos ) .
Analítico: Rf = 0.40 (50% EtOAc/hexanos ) ; LCMS (Método 2): RT = 1.25 min, >98% @ 254 nM, m/z = 281.9 [M + H]+.
Paso 4: A una solución de 4-((2-clorobencil) sulfonil) anilina en DMF : DIEA (4:1) (0.1 M) , se agregó el cloruro de ácido apropiado (1.0 equivalente) y después de 12 horas a 85°C, la N-(4-((2-clorobencil) sulfonil) fenil) picolinamida fue directamente purificada mediante HPLC preparativa guiada en masa.
LCMS: RT = 1.37 min, >98% @ 254 nM, m/z = 375.8 [M + H]+. Los Ejemplos 28 - 32 fueron preparados de una manera similar .
Será aparente para aquellos expertos en la técnica que pueden ser realizadas diversas modificaciones y variaciones en la presente invención sin apartarse del alcance o el espíritu de la invención. Otros aspectos de la invención serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la consideración de la especificación y la práctica de la invención descrita en la presente. Se pretende que la especificación y los ejemplos sean considerados como ejemplares únicamente, con un alcance y espíritu verdadero de la invención que son indicados por las siguientes reivindicaciones.
A no ser que se indique de otro modo, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como las condiciones de reacción, y así sucesivamente, utilizadas en la presente, debe entenderse que son modificadas en todos los casos por el término "aproximadamente". En consecuencia, a no ser que se indique de otro modo, los parámetros numéricos descritos en la presente son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que la presente invención busca determinar .
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (121)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para el tratamiento de una disfunción de la neurotransmisión u otro estado de enfermedad asociado con la actividad de mGluR4 en un mamífero, caracterizado porque comprende el paso de administrarle al mamífero al menos un compuesto, en una dosis y en una cantidad efectivas para tratar la disfunción en el mamífero, teniendo el compuesto una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2 CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, O; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3, y pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0 , S o N, opcionalmente sustituido con uno o más e , o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0 , S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0 , S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONR1R2, CN o CF3 ; R8 se selecciona de: H, OH, R R2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN , C0NR] R2 , S02NRiR2 , O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el mamífero es un humano. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la disfunción es enfermedad de Parkinson . 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la disfunción es esquizofrenia, sicosis, trastorno de "espectro de esquizofrenia", depresión, trastorno bipolar, trastorno cognitivo, delirio, trastorno de amnésico, trastorno de ansiedad, trastorno de atención, obesidad, trastorno de la alimentación o trastorno relacionado al receptor de NMDA. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la disfunción es enfermedad de Parkinson; ansiedad; efectos motores después del consumo de alcohol; compromiso del destino neurogénico y supervivencia neuronal; epilepsia; o ciertos cánceres, por ejemplo, meduloblastoma, inflamación (por ejemplo, esclerosis múltiple) y trastornos metabólicos (por ejemplo, diabetes) y aumento del sabor asociado con la disfunción glutamatérgica y trastornos en los cuales está involucrado el receptor mGluR4. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el mamífero ha sido diagnosticado con la disfunción previamente al paso de administración. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además el paso de identificar un mamífero que tiene una necesidad para tratamiento de la disfunción. 8. Un método para potenciar la actividad de mGluR4 en un sujeto, caracterizado porque comprende el paso de administrarle al sujeto al menos un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: , X , Y y Z son independientemente CH , N o CR7 ; Xi se selecciona de: S, S02, CO , CH2 , CR4R5 ; X2 se selecciona de: NH , NR7 , 0; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R3 , arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C , 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o mas Re ; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3 , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3 , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN ; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONRiR2, CN o CF3 ; R8 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CONRiR2, S02NRiR2, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en una dosis y en una cantidad efectivas para potenciar la actividad del receptor de mGluR4 en el sujeto. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el sujeto es un mamífero. 10. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el sujeto es un humano. 11. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el sujeto ha sido diagnosticado con una necesidad para el potenciamiento de la actividad del receptor mGluR4 antes del paso de administración. 12. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende además el paso de identificar un sujeto que tiene una necesidad para el potenciamiento de la actividad del receptor mGluR4. 13. Un método para potenciar la actividad de mGluR4 en al menos una célula, caracterizado porque comprende el paso de poner en contacto al menos una célula con al menos un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : (I) en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02 , CO, CH2 , CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, O; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; 2/ y/o R3, y pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 / o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, C0NRxR2 , CN o CF3; R8 se selecciona de: H, OH, NRiR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, C0NRiR2 , S02NRiR2 , O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor de mGluR4 en al menos una célula. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la célula es una célula de mamífero. 15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque es una célula de humano. 16. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la célula ha sido aislada de un sujeto antes del paso de contacto. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el sujeto es un mamífero. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el sujeto es un humano. 19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el contacto es vía la administración a un sujeto. 20. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto muestra un potenciamiento de mGluR4 con una EC50 menor de aproximadamente 1.0 x 10"5. 21. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto- muestra un potenciamiento de mGluR4 con una EC50 menor de aproximadamente 1.0 x 10"6. 22. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto muestra un potenciamiento de mGluR4 con una EC50 menor de aproximadamente 1.0 x 10"7. 23. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto muestra un potenciamiento de mGluR4 con una EC50 menor de aproximadamente 1.0 x 10 . 24. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto muestra un potenciamiento de mGluR4 con una EC50 menor de aproximadamente 1.0 x 10"9. 25. Un compuesto, caracterizado porque tiene una estructura representada por una fórmula (I) en donde: , X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR , O; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono ; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3 , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CO R^, CN o CF3; R8 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, C0NRiR2, S02NRiR2, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R2, y/o R3 y W se ciclizan para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contienen carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R2, y/o R3 y W se ciclizan para formar un anillo de 4 o 5 miembros que contiene carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R2, R3 y W se ciclizan para formar un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono arilo, oxazina, tiazina, dioxotiazina, pirazina, imidazol . 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R2, R3 y W se ciclizan para formar imidazol . 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R2, R3 y W se ciclizan para formar un compuesto de la fórmula (II): en donde: X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7 Xi se selecciona de: S, S02/ CO, CH2, CR4R5; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONRiR2, CN o CF3; R8 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CONRiR2, SO2NR1R2, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque X, Z, Y son carbono. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Ri es piridina, tiazol, pirimidina, furano, opcionalmente sustituidos. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Ri es 2-piridina opcionalmente sustituida. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Xi es S02 o S. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R4 es bencilo opcionalmente sustituido. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R4 es bencilo opcionalmente sustituido con al menos un halógeno. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R7 es halógeno. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque X, W, Z, Y son carbono. 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Xi es S02 o S. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque X2 es H. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R es bencilo opcionalmente sustituido. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R es bencilo opcionalmente sustituido con al menos un halógeno. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R2 y R3 conjuntamente forman CO. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque Rx es heteroarilo opcionalmente sustituido. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque Ri es piridina opcionalmente sustituida. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque Rx es pirimidina opcionalmente sustituida. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque Rx es furano opcionalmente sustituido. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque la piridina está sustituida con halógeno y/o sustituida con alquilo. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque Ri es 2-piridina opcionalmente sustituida. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque W, X, Y, Z, son todos carbono; X2 es NH, R2 y R3 conjuntamente forman CO, Xi es S02, R4 es bencilo opcionalmente sustituido. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque tiene las siguientes fórmulas: Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, O; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más Ra, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8í cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R-2/ y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8í o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONR^, CN o CF3 ,· R8 se selecciona de: H, OH, NR^, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CO R^, S02NRiR2, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable. 53. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el compuesto muestra potenciamiento de mGluR4 con una EC50 menor de aproximadamente 1.0 x 10" . 54. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el compuesto muestra potenciamiento de mGluR4 con una EC50 menor de aproximadamente 1.0 x 10"6. 55. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el compuesto muestra potenciamiento de mGluR4 con una EC50 menor de aproximadamente 1.0 x 10"7. 56. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el compuesto muestra potenciamiento de mGluR4 con una EC50 menor de aproximadamente 1.0 x 10"8. 57. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el compuesto muestra potenciamiento de mGluR4 con una EC50 menor de aproximadamente 1.0 x 10"9. 58. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque R2, y/o R3 y W se ciclizan para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contienen carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8. 59. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque R2, y/o R3 y W se ciclizan para formar un anillo de 4 o 5 miembros que contiene carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8. 60. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque R2, R3 y W se ciclizan para formar un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono arilo, oxazina, tiazina, dioxotiazina , pirazina, imidazol . 61. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque R2/ R3 y W se ciclizan para formar imidazol. 62. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 61, caracterizada porque R2, R3 y W se ciclizan para formar un compuesto de la fórmula (II) : en donde: X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, C0NRiR2 , CN o CF3; R8 se selecciona de: H , OH , RiR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN , CO R^ , SC^NR^ , O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 63. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque X , Z, Y son carbono . 64. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque Ri es piridina, tiazol, pirimidina, furano, opcionalmente sustituidos . 65. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque Ri es 2-piridina opcionalmente sustituida. 66. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque Xi es S02 o S . 67. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque R es bencilo opcionalmente sustituido. 68. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque R4 es bencilo opcionalmente sustituido con al menos un halógeno. 69. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 62, caracterizada porque R7 es halógeno . 70. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque X, , Z, Y son carbono. 71. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque Xi es SO2 o S . 72. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque X2 es NH . 73. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque R4 es bencilo opcionalmente sustituido. 74. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque R4 es bencilo opcionalmente sustituido con al menos un halógeno. 75. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque R2 y R3 conjuntamente forman CO . 76. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque Ri es heteroarilo opcionalmente sustituido. 77. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque R es piridina opcionalmente sustituida. 78. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque Ri es pirimidina opcionalmente sustituida. 79. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque Ri es furano opcionalmente sustituido. 80. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 77, caracterizada porque la piridina está sustituida con halógeno y/o sustituida con alquilo. 81. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 77, caracterizada porque Rx es 2-piridina opcionalmente sustituida. 82. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque , X, Y, Z, son todos carbono; X2 es NH, R2 y R3 conjuntamente forman CO, Xi es S02, R4 es bencilo opcionalmente sustituido. 83. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el compuesto es de la siguiente fórmula: 84. Un método para potenciar la actividad de mGluR4 en al menos una célula, caracterizado porque comprende el paso de poner en contacto al menos una célula con al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en una cantidad efectiva para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en al menos una célula. 85. Un método para potenciar la actividad de mGluR4 en un sujeto, caracterizado porque comprende el paso de administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en una dosis y cantidad efectivas para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en el sujeto. 86. El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque el sujeto es un mamífero. 87. El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque el sujeto es un humano. 88. El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque el sujeto ha sido diagnosticado con una necesidad para el potenciamiento de la actividad del receptor mGluR4 antes del paso de administración. 89. El método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque comprende además el paso de identificar a un sujeto que tiene una necesidad para el potenciamiento de la actividad del receptor mGluR4. 90. Un método para el tratamiento de un trastorno asociado con la disfunción de la neurotransmisión de mGluR4 y otros estados de enfermedad en un mamífero, caracterizado porque comprende el paso de administrarle al mamífero al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en una dosis y cantidad efectivas para tratar el trastorno en el mamífero. 91. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el trastorno se selecciona de sicosis, esquizofrenia, trastorno de la conducta, trastorno del comportamiento destructor, trastorno bipolar, episodios sicóticos de ansiedad, ansiedad asociada con sicosis, trastornos sicóticos del humor tales como trastorno depresivo severo mayor; trastornos del humor asociados con trastornos sicóticos, manía aguda, depresión asociada con trastorno bipolar, trastorno del humor asociado con esquizofrenia, manifestaciones conductuales de retraso mental, trastorno de la conducta, trastorno autista; trastornos del movimiento, síndrome de Tourette, síndrome acinético-rígido, trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson, discinesia tardía, discinesias inducidas por fármacos y basadas en neurodegeneración, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos cognitivos, demencias y trastornos de memoria. 92. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el trastorno es enfermedad de Parkinson . 93. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el trastorno es un trastorno neurológico y/o siquiátrico asociado con la disfunción de la actividad al receptor mGluR4. 94. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el trastorno es un trastorno neurológico siquiátrico asociado con la disfunción de la neurotransmisión de mGluR4 seleccionada de: esquizofrenia, sicosis, trastornos del "espectro de la esquizofrenia", depresión, trastorno bipolar, trastornos cognitivos, delirio, trastornos amnésicos, trastornos de ansiedad, trastornos de atención, obesidad, trastornos de la alimentación y trastornos relacionados al receptor de NMDA. 95. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el mamífero es un humano. 96. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque el mamífero ha sido diagnosticado con el trastorno antes del paso de administración. 97. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque comprende además el paso de identificar un mamífero que tiene una necesidad para tratamiento del trastorno. 98. Un método para la fabricación de un medicamento para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en un mamífero, caracterizado porque comprende combinar un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, 0; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más RB, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3/ opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; 6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONRxRa, CN o CF3 ; R8 se selecciona de: H, OH, NRiR2/ halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CONRiR2, S02NRiR2, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un portador farmacéuticamente aceptable. 99. El uso de un compuesto para potenciar la actividad del receptor mGluR4 en un mamífero, en donde el compuesto tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR ; Xi se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: NH, NR7, 0; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente' sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; 2/ y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de Re, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, C0NRiR2, CN o CF3 ; R8 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CONRjRa, SC^R^, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. 100. El uso de conformidad con la reivindicación 99, en donde el compuesto muestra el potenciamiento de mGluR4 con una EC50 menor de aproximadamente 1.0 x 10"5. 101. El uso de conformidad con la reivindicación 99, en donde el compuesto muestra el potenciamiento de mGluR4 con una EC50 menor de aproximadamente 1.0 x 10 . 102. El uso de conformidad con la reivindicación 99, en donde el compuesto muestra el potenciamiento de mGluR4 con una EC50 menor de aproximadamente 1.0 x 10"7. 103. El uso de conformidad con la reivindicación 99, en donde el compuesto muestra el potenciamiento de mGluR4 con una EC50 menor de aproximadamente 1.0 x 10"8. 104. El uso de conformidad con la reivindicación 99, en donde el compuesto muestra el potenciamiento de mGluR4 con una EC50 menor de aproximadamente 1.0 x 10"9. 105. El uso de conformidad con la reivindicación 99, en donde el compuesto es combinado con un portador farmacéuticamente aceptable. 106. El uso de conformidad con la reivindicación 99, en donde el mamífero es un humano. 107. El uso de conformidad con la reivindicación 99, como un aumentador del sabor. 108. El uso de conformidad con la reivindicación 99, como un tratamiento de un trastorno en un mamífero. 109. El uso de conformidad con la reivindicación 99, en donde el trastorno es un trastorno neurológico y/o siquiátrico u otro estado de enfermedad asociado con la disfunción de la actividad del receptor mGluR4. 110. El uso de conformidad con la reivindicación 99, en donde el trastorno es enfermedad de Parkinson. 111. Un método para el tratamiento de una disfunción de neurotransmisión u otro estado de enfermedad asociado con la actividad de mGluR4 en un mamífero, caracterizado porque comprende el paso de coadministrar al mamífero al menos un compuesto en una dosis y cantidad efectivas para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto tiene una estructura representada por la fórmula (I) : ( en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xx se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: H, NR7, O; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más Re; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2/ R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3, y pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o mas R8 ; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8 , o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, C0NRiR2, CN o CF3; R8 se selecciona de: H , OH , NRiR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN , CONR^ , S02NRiR2 , O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un fármaco conocido por incrementar la actividad metabotrópica del receptor de glutamato. 112. Un método para el tratamiento de una disfunción de la neurotransmisión u otro estado de enfermedad asociado con la actividad de mGluR4 en un mamífero, caracterizado porque comprende el paso de coadministrarle al mamífero al menos un compuesto en una dosis y en una cantidad efectivas para tratar la disfunción en el mamífero, e compuesto tiene una estructura representada por la fórmul (I) : (I) en donde: W, X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xx se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CR4R5; X2 se selecciona de: H, NR7, 0; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; ¾/ R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; 2 y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo, de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o mas R8 , heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más Re, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8 ,- R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, O- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, C0NRiR2, CN o CF3; R8 se selecciona de: H, OH, NRXR2 , halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, C0NRiR2, S02NRiR2, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con el incremento de la actividad metabotrópica del receptor de glutamato . 113. Un método para el tratamiento de una disfunción de la neurotransmisión u otro estado de enfermedad asociado con la actividad de mGluR4 en un mamífero, caracterizado porque comprende el paso de coadministrarle al mamífero al menos un compuesto en una dosis y en una cantidad efectivas para tratar la disfunción en el mamífero, el compuesto tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: W , X , Y y Z son independientemente CH , N o CR7 ; Xi se selecciona de: S , S02 , CO , CH2 , CR4R5 ; X2 se selecciona de: NH , NR7 , 0; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más RB , arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8 , cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2 , R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3 , opcionalmente sustituido con uno o más R8 ; R2/ y/o R3 , y pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R7 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, C0NRiR2, CN o CF3; Ra se selecciona de: H, OH, RiR2, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, C0NRiR2, S02NRiR2, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, con un fármaco conocido para tratar la disfunción de la neurotransmisión u otro estado de enfermedad asociado con el potenciamiento de mGluR4. 114. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 111-113, caracterizado porque la coadministración es sustancialmente simultánea. 115. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 111-113, caracterizado porque la coadministración es secuencial. 116. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 111-113, caracterizado porque el mamífero es un humano . 117. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 111-113, caracterizado porque la disfunción es enfermedad de Parkinson. 118. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 111-113, caracterizado porque la disfunción es esquizof enia, sicosis, trastornos del "espectro de la esquizofrenia", depresión, trastorno bipolar, trastornos cognitivos, delirio, trastornos amnésicos, trastornos de ansiedad, trastornos de atención, obesidad, trastornos de la alimentación o trastornos relacionados al receptor de NMDA. 119. Un kit, caracterizado porque comprende un compuesto que tiene una estructura representada por la fórmula (I) : en donde: , X, Y y Z son independientemente CH, N o CR7; Xx se selecciona de: S, S02, CO, CH2, CRR5; X2 se selecciona de: NH, NR7, O; Ri se selecciona de: heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, O, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN; R2, R3 pueden formar conjuntamente: carbonilo, tiocarbonilo, o pueden ciclizarse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R2, y/o R3, y W pueden ciclizarse entre sí para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N en cualquier posición, incluyendo R2 y R3, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8/ o puede ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8; R5 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R8, puede ciclizarse con R4 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más R8, o puede ciclizarse con R6 para formar un anillo de 3 a 8 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R6 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más de R8, o pueden ciclizarse con R5 para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene C, 0, S o N, opcionalmente sustituido con uno o más de R8; R se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , arilo, heteroarilo, CONR^, CN o CF3; R8 se selecciona de: H, OH, NRiR2, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, CN, CONR^, SC^ R^, 0- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , CF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más de : a. un fármaco que tiene un efecto colateral conocido de incrementar la actividad metabotrópica del receptor de glutamato, b. un fármaco conocido para tratar un trastorno asociado con el incremento de la actividad metabot ópica del receptor de glutamato, y/o c. un fármaco conocido para tratar la disfunción de neurotransmisión u otro estado de enfermedad. 120. El kit de conformidad con la reivindicación 119, caracterizado porque el o los compuestos y el o los fármacos son coformulados . 121. El kit de conformidad con la reivindicación 119, caracterizado porque el o los compuestos y el o los fármacos son coempacados .
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