MX2012004577A - Combinacion de terapia contra el cancer con compuestos inhibidores de hsp90. - Google Patents

Abstract

Se describe un método para tratar a un sujeto con cáncer, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de paclitaxel o un análogo de paclitaxel y una cantidad efectiva de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las variables representadas en la fórmula estructural se describen en la presente.

Description

COMBINACIÓN DE TERAPIA CONTRA EL CÁNCER CON COMPUESTOS INHIBIDORES DE HSP90 REFERENCIA CRUZADA PARA SOLICITUDES DE PATENTE RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Estadounidense de Solicitud Provisional 61/279,330, presentada el 19/10/2009, incorporada en la presente para referencia en su totalidad. Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud Estadounidense de Solicitud Provisional 61/335,778, presentada el 11/1/2010, incorporada en la presente para referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer sigue siendo una causa principal de muerte en los Estados Unidos y alrededor del mundo. Como tal, existe una necesidad continua para terapias contra el cáncer.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que ciertos inhibidores de HSP90 de triazolona y combinaciones de taxano son efectivos sorprendentemente al tratar sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de colón y eritroleucemia sin incrementar adicionalmente los efectos secundarios. Las terapias de combinación particulares descritas en la presente demuestran sorprendentemente actividad biológica al demostrar los efectos anticáncer significativos mientras que muestra mínimos efectos secundarios .

La presente invención utiliza compuestos de triazolona que inhiben la actividad de Hsp90 y son útiles en el tratamiento de trastornos de cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas) , carcinoma de colón y eritroleucemia en combinación con un compuesto taxano. Un método para tratar un sujeto con cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas) , carcinoma de colón o eritroleucemia incluye las etapas de administrar al sujeto un inhibidor de HSP90 descrito en la presente y un taxano. En una modalidad, la administración del inhibidor de HSP90 y el taxano se hacen simultáneamente. En otra modalidad, la administración del inhibidor de HSP90 y el taxano se hacen secuencialmente . En cualquiera de estas modalidades, el taxano es docetaxel, paclitaxel o Abraxane™. En cualquiera de estas modalidades, el inhibidor de HSP90 es un compuesto representado en la Tabla 1 ó 2.

En una modalidad, la invención incluye el uso de un inhibidor de HSP90 descrito en la presente para la elaboración de un medicamento para tratar cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas) , carcinoma de colón o eritroleucemia en combinación con taxano .

En ciertas modalidades, el tratamiento de combinación que utiliza un compuesto de HSP90 descrito en la presente con otros agentes quimioterapéuticos puede ayudar a prevenir o reducir el desarrollo de cáncer de pulmón resistente a multifármacos (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas) , carcinoma de colón o células de eritroleucemia en un mamífero. En esta modalidad, los compuestos de la invención pueden permitir una cantidad de eficacia reducida de un segundo agente quimioterapéutico dado a un mamífero, debido a que el inhibidor de HSP90 debe inhibir el desarrollo del cáncer de pulmón canceroso resistente a multifármacos (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas) , carcinoma de colón o eritroleucemia. En una modalidad, el segundo agente quimioterapéutico es una axano . En otra modalidad, el taxano es paclitaxel, docetaxel o Abraxane®.

Los taxanos paclitaxel y docetaxel se utilizan ampliamente en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas de fase avanzada (NSCLC) . Para examinar la combinación de los inhibidores de HSP90 de la invención, tal como el Compuesto 1, utilizado en combinación con taxanos, se condujeron estudios in vitro con las células NCI-H1975. Utilizando el método de efecto de mediana de Chau y Talalay, el Compuesto 1 en combinación con cualquiera de paclitaxel o docetaxel exhibió valores de índice de combinación dentro del margen sinergístico (0.23-0.65 CI) (véase Ejemplo 2). In vivo, en el modelo de xenoinjerto de NCI-H1975, la combinación del Compuesto 1 y paclitaxel exhibió mayor eficacia que cualquier agente simple solo (% de T/C valores de 7, 38 y 55, para la combinación, paclitaxel y Compuesto 1, respectivamente) (véase Ejemplo 1) . La sinergia entre el Compuesto 1 y paclitaxel no se debió a alteraciones en los farmacocinéticos de cualquier agente, y el tratamiento de combinación no resultó en toxicidad adicional. La sinergia también se demostró con las células de carcinoma de colón HT29 y las células de eritroleucemia de HEL92.1.7 (Ejemplo 3) .

Estos resultados demostraron que el Compuesto 1 es un inhibidor de Hsp90 altamente potente que exhibe amplia actividad anti-cáncer in vitro e in vivo en modelos de preclínicos de NSCLC, carcinoma de colón y eritroleucemia. Los inhibidores de HSP90 de la invención, tal como el Compuesto 1, también sinergiza con paclitaxel y docetaxel.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra un estudio de xenoinjerto de ratón SCID conducido para determinar los efectos de la combinación del Compuesto 1 más paclitaxel en el índice de crecimiento in vivo de la línea celular NSCLC humana NCI-H1975. Los animales que portan tumores (8 ratones/grupo) se inyectaron vía intravenosa 1 vez por semana durante un total de 3 dosis (cabeza de flecha) con el vehículo solo, el Compuesto 1 solo, el paclitaxel solo o una combinación del Compuesto 1 y paclitaxel dosificado simultáneamente. Los volúmenes de tumor promedio para cada grupo (las barras de error representan SEM) se determinaron cada 3-4 días. El tratamiento con una dosis de 50 mg/kg de peso corporal del Compuesto 1 inhibió moderadamente el crecimiento tumoral, con un valor de %T/C de 55 observado el día 32. El tratamiento con una dosis de 7.5 mg/kg de peso corporal del paclitaxel inhibió moderadamente el crecimiento tumoral, con un valor de %T/C de 38 observado el día 32. El tratamiento simultáneo con una combinación de 50 mg/kg peso corporal del Compuesto 1 más 7.5 mg/kg de peso corporal de paclitaxel inhibe dramáticamente el crecimiento tumoral, con un valor de %T/C de 7 observado el día 32. La eficacia observada para un grupo de tratamiento de combinación fue significati amente mayor que para cualquier agente simple solo (P < 0.05; ANOVA de una vía) . La toxicidad manifiesta no se observó, con el Compuesto 1 más el grupo de tratamiento de combinación paclitaxel que tiene un cambio de peso corporal promedio en el día 29 (último día medido) en relación con el inicio del estudio de +3.1% ( +/- 1.2 SEM), cuando se compara con +5.1% ( +/- 1.4 SEM) para el grupo tratado con el vehículo.

La Figura 2 muestra que el tratamiento de combinación detallado en la Figura 1 no resulto en toxicidad adicional relativa para los agentes simples, con solamente efectos mínimos en los cambios de peso corporal acumulativos promedio durante el curso del estudio.

La Figura 3 muestra que el Compuesto 1 no afectó la exposición de plasma de paclitaxel en ratones desnudos CD-1. Las barras de error se representan +/- La Figura 4 muestra que el paclitaxel no afecto la exposición de plasma del Compuesto 1 en ratones desnudos CD-1.

La Figura 5 muestra que la mitad máxima de la concentración inhibitoria (IC50) para paclitaxel y el Compuesto 1 se determinó utilizando las disoluciones seriales tres veces del compuesto de inicio con una concentración superior de 1 µ?. Los valores IC50 del agente simple para el Compuesto 1 en H1975 se calcularon en 15 nM; para paclitaxel el IC50 fue 7 nM.

La Figura 6 demuestra el resultado del tratamiento actual con la combinación de paclitaxel y el Compuesto 1 en las células H1975.

La Figura 7 demuestra el resultado de un régimen de tratamiento secuencial: tratamiento inicial con paclitaxel seguido después de 24 horas por tratamiento con el Compuesto 1 en las células H1975.

La Figura 8 muestra el porcentaje de células H1975 eliminadas por el Compuesto 1 (Cmpd 1) , el paclitaxel o la combinación de los dos fármacos como concentraciones indicadas .

Las Figuras 9 a-b representan el método de efecto de la mediana de Chau y Talalay (4) y CalcuSyn 2.0 software (Biosoft, Cambridge, Reino Unido) se utilizó para examinar la interacción entre el Compuesto 1 y paclitaxel o docetaxel . Las concentraciones diferentes de cada fármaco se agregaron simultáneamente a las células de NCI-H1975 durante 72 horas y la viabilidad se midió por el ensayo de alamarBlue® (Invitrogen) . (A) La Figura 9a muestra el isobolograma y el análisis de índice de Combinación del Compuesto 1 en combinación con paclitaxel utilizando las células NCI-H1975. Los puntos de datos debajo de la línea roja en el isobolograma indican sinergia, mientras que los puntos de datos arriba de la línea roja indican antagonismo entre los dos fármacos. Los valores de índice de Combinación (CI) < 1 indican sinergia, mientras que CI > 1 indica antagonismo entre dos fármacos. Resultados similares también se observaron utilizando las células HCC827 (datos no mostrados) . El compuesto 1 se encontró potencialmente sinergizado con paclitaxel. (B) La Figura 9b muestra un isobolograma y el análisis de índice de Combinación del Compuesto 1 en combinación con docetaxel utilizando células NCI-H1975 como en lo anterior. El Compuesto 1 se encontró que potencialmente sinergiza con docetaxel .

Las Figuras 10A y 10B muestran isobologramas normalizados (paneles superiores) y valores de CI (paneles inferiores) para el tratamiento simultáneo de paclitaxel (A) o docetaxel (B) con el Compuesto 1 en las células HEL92.1.7.

La Figura 11 muestra los isobologramas normalizados (panel izquierdo) y los valores de CI (panel derecho) para el tratamiento simultáneo de docetaxel con el Compuesto 1 en las células HT29.

La Figura 12 es una gráfica que muestra los efectos de la combinación de 75 mg/kg del Compuesto 1 y 4 mg/kg de docetaxel dosificado IX/semana en el modelo NCI-HCC827 NSCLC. El % de valores de T/C para el día 40 se indica a la derecha. Las barras de errores representan + o - 0.5 SE .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se especifique de otra forma, los siguiente términos utilizados en la presente se definen como sigue: Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada, saturado que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Los alquilos de cadena lineal representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo; mientras que los alquilos ramificados representativos incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, fcer-butilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo , 5-metilhexilo, 2 , 3-dimetilbutilo, 2 , 3-dimetilpentilo, 2 , 4-dimetilpentilo, 2 , 3-dimetilhexilo, 2 , 4-dimetilhexilo, 2 , 5-dimetilhexilo, 2 , 2-dimetilpentilo, 2 , 2-dimetilhexilo , 3 , 3-dimetilpentilo, 3 , 3-dimetilhexilo , 4 , 4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3 -etilpentilo , 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2 , 2-dietilpentilo, 3,3-dietilhexilo, 2 , 2-dietilhexilo, 3 , 3-dietilhexilo, y similares. El término "alquilo de (Ci-C6> " significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada, saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo incluidos en los compuestos de esta invención pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes.

Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace de carbono-carbono. Los alquenilos de (C2-Ci0) de cadena lineal y ramificada representativos incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo , 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2 , 3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, l-nonenilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo, 3-decenilo, y similares. Los grupos alquenilo incluidos en los compuestos de la invención pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes.

Como se utiliza en la presente, el término "alquinilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los alquinilos de cadena lineal y ramificada representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo, 9-decinilo, y similares. Los grupos alquinilo incluidos en los compuestos de la invención pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes.

Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" significa un hidrocarburo no aromático mono o policíclico saturado que tiene de 3 a 20 átomos de carbono. Los cicloalquilos representativos incluyen ciclopropilo, l-metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, octahidropentalenilo, y similares. Los grupos cicloalquilo incluidos en los compuestos de la invención pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes .

Como se utiliza en la presente, el término "cicloalguenilo" significa un hidrocarburo no aromático, mono o policíclico, que tiene al menos un doble enlace de carbono-carbono en el sistema cíclico y que tiene de 3 a 20 átomos de carbono. Los cicloalquenilos representativos incluyen ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, ciclooctenilo , ciclooctadienilo , ciclooctatrienilo, ciclooctatetraenilo, ciclononenilo, ciclononadienilo, ciclodecenilo, ciclodecadienilo, 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 8-hexahidronaftalenilo , y similares. Los grupos cicloalquenilo incluidos en los compuestos de la invención pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes.

Como se utiliza en la presente, el término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo que tiene dos puntos de unión. El término "alquileno de ( Ci -Cs ) " se refiere a un grupo alquileno que tiene de uno a seis átomos de carbono. Los grupos alquileno de (Ci-C6) de cadena lineal se prefieren. Ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-), n-propileno ( -CH2CH2CH2 - ) , isopropileno ( -CH2CH (CH3 ) - ) , y similares. Los grupos alquileno incluidos en los compuestos de esta invención pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes .

Como se utiliza en la presente, el término "inferior" se refiere a un grupo que tiene hasta cuatro átomos. Por ejemplo, un "alquilo inferior" se refiere a un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, "alcoxi inferior" se refiere a "-O-alquilo de (Ci-C4) y un "alquenilo inferior" o "alquinilo inferior" se refiere a un radical alquenilo o alquinilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono.

Como se utiliza en la presente, el término "haloalquilo " significa un grupo alquilo, en el cual uno o más, incluyendo todos, los radicales hidrógeno se reemplazan por uno o más grupos halo, en donde cada grupo halo se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, y -I. Por ejemplo, el término "halometilo" significa un metilo en el cual uno a tres radicales hidrógeno se han reemplazado por un grupo halo. Los grupos haloalquilo representativos incluyen trifluorometilo, bromometilo, 1 , 2-dicloroetilo , 4-yodobutilo, 2-fluoropentilo, y similares.

Como se utiliza en la presente, un "alcoxi" es un grupo alquilo que se une a otra porción mediante un enlazador de oxígeno. Los grupos alcoxi incluidos en compuestos de eta invención pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes .

Como se utiliza en la presente, un "haloalcoxi" es un grupo haloalquilo el cual se une a otra porción mediante un enlazador de oxígeno.

Como se utiliza en la presente, el término un "anillo aromático" o "arilo" significa un hidrocarburo mono-o policíclico, que contiene de 6 a 15 átomos de carbono, en el cual por lo menos un anillo es aromático. Ejemplos de grupos arilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y naftilo, así como también porciones carbocíclicas benzo-fusionadas tales como 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftilo . Los grupos arilo incluidos en los compuestos de esta invención pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes .

En una modalidad, el grupo arilo es un anillo monocíclico, en donde el anillo comprende 6 átomos de carbono, se refiere en la presente como "arilo de (Ce)".

Como se utiliza en la presente, el término "aralquilo" significa un grupo arilo que se une a otro grupo mediante un grupo alquenilo de (Ci-C6) . Los grupos aralquilo representativos incluyen bencilo, 2-fenil-etilo, naft-3-il-metilo y similares. Los grupos aralquilo incluidos en los compuestos de esta invención pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes.

Como se utiliza en la presente, el término "heterocíclico" significa un sistema de anillo o anillo no aromático saturado o insaturado monocíclico o un policíclico, que típicamente contiene 5- a 20-miembros y por lo menos un heteroátomo. El sistema de anillos heterocíclico puede contener anillos saturados o anillos no aromáticos insaturados, o una mezcla de los mismos. Un heterociclo de 3-a 10-miembros puede contener hasta 5 heteroátomos , y un heterociclo de 7- a 20-miembros puede contener hasta 7 heteroátomos. Típicamente, un heterociclo tiene por lo menos un miembro en el anillo de átomo de carbono. Cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, el cual puede oxidizarse (por ejemplo, N(O)) o cuaternizarse, oxígeno y azufre, que incluyen sulfóxido y sulfona. El heterociclo puede unirse mediante cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos representativos incluyen morfolinilo, tiomorfolinilo , pirrolidinonilo , pirrolidinilo , piperidinilo, piperazinilo , hidantoinilo , valerolactamilo , oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidropiranilo , tetrahidropirindinilo , tetrahidropirimidinilo , tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. Un heteroátomo puede sustituirse con un grupo protector conocido por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica, por ejemplo, un átomo de nitrógeno puede sustituirse con un grupo ter-butoxicarbonilo . Además, el heterociclilo incluido en los compuestos de esta invención puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes . Únicamente isómeros estables de tales grupos heterocíclicos sustituidos se contemplan en esta definición .

Como se utiliza en la presente, el término "heteroaromático " , "heteroarilo" , o términos similares, significan un radical insaturado monocíclico o uno policiclico, que contienen por lo menos un heteroátomo, en el cual por lo menos un anillo es aromático. Los anillos heteroarilo policíclicos deben contener por lo menos un heteroátomo, pero no todos los anillos de una porción heteroarilo policíclica deben contener heteroátomos . Cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, que puede oxidizarse (por ejemplo, N(O)) o cuaternizarse, oxígeno y azufre, que incluye sulfóxido y sulfona. Los grupos heteroarilo representativos incluyen piridilo, 1-oxo-piridilo, furanilo, benzo [1 , 3 ] dioxolilo, benzo [ 1 , 4 ] dioxinilo , tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, un isoxazolilo, quinolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, un triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, isoquinolinilo, indazolilo, benzoxazolilo , benzofurilo, indolizinilo , imidazopiridilo , tetrazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo , benzotiadiazolilo , benzoxadiazolilo, indolilo, tetrahidroindolilo, azaindolilo, imidazopiridilo, quinazolinilo, purinilo, pirrólo [2 , 3 ]pirimidinilo, pirazolo [3 , 4]pirimidinilo, imidazo [1, 2-a]piridilo, y benzotienilo . En una modalidad, el anillo heteroaromático se selecciona de anillos heteroarilo monocíclicos de 5-8 miembros. El punto de unión de un anillo heteroaromático o heteroarilo puede ser ya sea un átomo de carbono o un heteroátomo. Los grupos heteroarilo incluidos en compuestos de esta invención pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes . Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo de (C5) " significa un anillo heteroaromático de 5 miembros, en donde por lo menos un átomo de carbono del anillo se reemplaza con un heteroátomo, tal como, por ejemplo, oxígeno, azufre o nitrógeno. Los heteroarilos de (C5) representativos incluyen furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo , pirazinilo, triazolilo, tiadiazolilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo de (C6) " significa un anillo heterocíclico aromático de 6 miembros, en donde por lo menos un átomo de carbono del anillo se reemplaza con un heteroátomo tal como, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre. Los heteroarilos de (Ce) representativos incluyen piridilo, piridazinilo , pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, y similares.

Como se utiliza en la presente, el término "heteroaralquilo " significa un grupo heteroarilo que se une a otro grupo mediante un alquileno de (Ci-Ce) . Los heteroaralquilos representativos incluyen 2- (piridin-4-il ) -propilo, 2- (tien-3-il) -etilo, imidazol-4-il-metilo, y similares. Los grupos heteroalquilo incluidos en compuestos de esta invención pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes.

Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" o "halo" significa -F, -Cl, -Br o -I.

Como se utiliza en la presente el término "heteroalquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado en donde uno o más de los átomos de carbono internos en la cadena se reemplaza por un heteroátomo. Por ejemplo, un heteroalquilo se representa por la fórmula - [CH2]x-Z- [CH2]y [CH3] , en donde x es un entero positivo e y es cero o un entero positivo, Z es 0, NR, S, S(O), o S(0)2, y en donde el reemplazo del átomo de carbono no resulta en un compuesto no estable. Los grupos heteroalquilos incluidos en los compuestos de esta invención pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes.

Los sustituyentes adecuados para unos grupos alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , cicloalquenilo , heterociclilo , arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo incluidos son aquellos sustituidos con forma de un compuesto estable de la invención sin afectar adversamente en forma significativa la reactividad o actividad biológica del compuesto de la invención. Ejemplos de sustituyentes para un alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo incluye un alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteraralquilo heteroalquilo, alcoxi, (cada uno de los cuales puede sustituirse opcional e independientemente), -C(0)NR28R29 -C (S)NR28R29, -C(NR32)NR28R29, -NR33C (0) R31 , -NR33C(S)R31 -NR33C(NR32)R31, halo, -OR33, ciano, nitro, -C(0)R33, -C(S)R33 -C(NR3 )R33, -NR28R29, -C(0)OR33, -C(S)OR33, -C(NR32)OR33 -OC(0)R33, -OC(S)R33, -OC(NR32)R33, -NR30C (0) NR28R2 -NR33C(S)NR28R29, -NR33C (NR32 ) NR28R29 , -OC (0) R28R29 -OC(S)NR28R29, -OC (NR32)NR28R29, -NR33C (O) OR31 , -NR33C (S) OR31 -NR33C(NR32)OR31, -S(0)pR33, -OS(0)pR33, -NR33S (0) PR33 -S (0)pNR28R29, -OS (0)pNR28R29, -NR33S (0) PNR8R29 , guanidino -C(0)SR31, -C(S)SR31, -C (NR32) SR31, -OC(0)OR31, -OC(S)OR31 -OC(NR32)OR31, -SC(0)R33, -SC(0)0R31, -SC (NR32 ) OR31 , -SC(S)R33 -SC(S)0R31, -SC (0) NR28R29, -SC (NR32 ) R28R29 , -SC (S ) NR28R29 -SC (NR32 ) R33 , -0S(0)p0R31, -S(0)p0R31, -NR30S (0) P0R31 , -SS(0)pR33 -SS(0)pOR31, -SS (0)pNR28R29, -0P (O) (OR31) 2 , o -SP (0) (OR31) 2 · Además, cualquier porción saturada de uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, alquileno, heterociclilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, aralquilo y heteroaralquilo, puede también sustituirse con =0, =S, o =N-R32.

Cada R28 y R29 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo , heterociclilo , arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroalquilo , representado por R28 o R29 es opcional e independientemente sustituido.

Cada R31 y R33 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteraralquilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, y heteraralquilo representado por R31 o R33 esta opcional e independientemente sin sustituir.

Cada R32 es independientemente H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteraralquilo, -C(0)R33, -C (0)NR28R29, -S(0)pR33, o -S(0)pNR28 R29, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteraralquilo representado por R32 es opcional e independientemente sustituido .

La variable p es 0, 1 ó 2.

Cuando un grupo heterociclilo, heteroarilo o heteroalquilo contiene un átomo de nitrógeno, puede estar sustituido o sin sustituir. Cuando un átomo de nitrógeno en el anillo aromático de un grupo heteroarilo tiene un sustituyente, el nitrógeno puede ser oxidizado o un nitrógeno cuaternario .

Como se utiliza en la presente, los términos "sujeto", "paciente" y "mamífero" se utilizan intercambiablemente. Los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a un animal (por ejemplo, un ave, tal como un pollo, codorniz o pavo, o un mamífero) , de preferencia un mamífero que incluye un no primate (por ejemplo, una vaca, cerdo, , caballo, oveja, conejo, cobayo, rata, gato, perro, y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé o un humano) y de mayor preferencia un humano. En una modalidad, el sujeto es un animal no-humano, tal como un animal de granja (por ejemplo, un caballo, vaca, cerdo u oveja) , o una mascota (por ejemplo, un perro, gato, cobayo o conejo) . En una modalidad preferida, el sujeto es un humano.

Como se utiliza en la presente, el término "el o los compuestos de esta invención" y términos similares se refieren a un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I)-(III) o (la) -(Illa) o un compuesto en la Tabla 1 ó 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Algunos de los métodos descritos pueden ser particularmente efectivos en tratar sujetos cuyo cáncer se ha vuelto "resistente a los fármacos" o "resistente a multi-fármacos" . Un cáncer que inicialmente respondió a un fármaco anti-cáncer se vuelve resistente al fármaco anti-cáncer cuando el fármaco anti-cáncer ya no es efectivo en tratar al sujeto con el cáncer. Por ejemplo, muchos tumores inicialmente responderán al tratamiento con un fármaco anticáncer al disminuir en tamaño incluso entrar en remisión, solamente para desarrollar resistencia al fármaco. Los tumores "resistentes a fármacos" se caracterizan por una reanudación de su crecimiento y/o reaparición después de haber aparentemente entrado en remisión, a pesar de la administración de dosis incrementadas del fármaco anticáncer. Los cánceres que han desarrollado resistencia a dos o más fármacos anti-cáncer se dice que son "resistentes multi-fármacos" . Por ejemplo, es común para los cánceres volverse resistentes a tres o más agentes anti-cáncer, a menudo cinco o más agentes anti-cáncer y a veces diez o más agentes anticáncer .

Como se utiliza en la presente, el término "sal armacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de un compuesto ce cualquiera de las fórmulas (I)-(III) o (la) -(Illa) o un compuesto en la Tabla 1 ó 2 que tiene un grupo funcional acídico, tal como un grupo funcional de ácido carboxilico, y una base inorgánica u orgánica f rmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a hidróxidos de metales álcali, tales como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tal como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tal como aluminio y zinc; amonio y aminas orgánicas, tales como mono-, di-, o trialquilaminas sin sustituir o hidroxi-sustituidas diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metilo, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, o tris- (2-hidroxi-alquilaminas inferiores), tal como mono-, bis-, o tris- (2-hidroxietil ) amina, 2-hidroxi-ter-butilamina, o tris- (hidroximetil)metilamina, N, , -di-alquilo inferior-N- ( alquil inferior hidroxi ) -aminas , tales como N,N-dimetil-N- (2-hidroxietil ) amina, o tri- (2-hidroxietil) amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal preparada a partir de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I)-(III) o (Ia)- (Illa) o un compuesto en la Tabla 1 ó 2 que tiene un grupo funcional básico, tal como un grupo funcional amina, y un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sulfato de hidrógeno, ácido citrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido clorhídrico (HC1) , bromuro de hidrógeno (HBr) , yoduro de (HI) , ácido nítrico, bisulfuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido isonicotínico, ácido oleico, ácido tánico, ácido pantoténico, ácido sacárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartrático , ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido pamoico, y ácido p-toluensulfónico .

Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener ingredientes inertes que no inhiben indebidamente la actividad biológica de los compuestos. Los portadores farmacéuticamente aceptables deben ser biocompatibles , es decir, no tóxicos, no inflamatorios, no inmunogénicos y desprovistos de otras reacciones indeseadas con la administración a un sujeto. Las técnicas de formulación farmacéuticas estándar pueden emplearse, tales como aquellas descritas en REMINGTON, J. P., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., 17CH ed. , 1985) . Los portadores farmacéuticamente adecuados para administración parenteral incluyen, por ejemplo, agua esterilizada, solución salina fisiológica, solución salina bacteriostática (solución salina que contiene alrededor de 0.9% mg/ml de alcohol bencílico), solución salina amortiguada con fosfato, solución de Hank, lactato de Ringer, y similares. Los métodos para encapsular las composiciones, tal como en un recubrimiento de gelatina dura o ciclodextrano, se conocen en la técnica. Véase BAKER, ET AL., CONTROLLED RELEASE OF BlOLOGICAL ACTIVE AGENTS (John Wiley and Sons, 1986) .

Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de esta invención que sea suficiente para reducir o aminorar la severidad, duración, progresión o inicio de una enfermedad o trastorno, demorar el inicio de una enfermedad o trastorno, retardar o detener el avance de una enfermedad o trastorno, provocar la regresión de una enfermedad o trastorno, evitar o demorar la recurrencia, desarrollo, inicio o progresión de un síntoma asociado con una enfermedad o trastorno, o aumentar o mejorar el o los efectos terapéuticos de otra terapia. La cantidad precisa del compuesto administrado a un sujeto dependerá del modo de administración, el tipo y severidad de la enfermedad o trastorno y de las características del sujeto, tales como salud general, edad, sexo, peso corporal y tolerancia a los fármacos. Por ejemplo, para una enfermedad o trastorno proliferativo, la determinación de una cantidad efectiva dependerá del grado, severidad y tipo de proliferación celular. El técnico experimentado será capaz de determinar la dosis apropiada dependiendo de éstos y otros factores. Cuando se co-administra con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, cuando se co-administra con un agente anti-cáncer, una "cantidad efectiva" de cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales dependerá del tipo de fármaco utilizado. Se conocen las dosis adecuadas para agentes terapéuticos aprobados y pueden ajustarse por el técnico experimentado de acuerdo con la condición del sujeto, el tipo de padecimiento que se trata y la cantidad de un compuesto de la invención que se utilice. En casos en donde ninguna cantidad se note expresamente, una cantidad efectiva debe asumirse. Ejemplos no limitantes de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención se proporcionan en la presente en lo siguiente. En una modalidad específica, la invención proporciona un método para tratar, manejar o aminorar NSCLC, carcinoma de colon o eritroleucemia, o uno o más síntomas del mismo, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una dosis de por lo menos 150 ug/kg, por lo menos 250 pg/kg, por lo menos 500 ug/kg, por lo menos 1 mg/kg, por lo menos 5 mg/kg, por lo menos 10 mg/kg, por lo menos 25 mg/kg, por lo menos 50 mg/kg, por lo menos 75 mg/kg, por lo menos 100 mg/kg, por lo menos 125 mg/kg, por lo menos 150 mg/kg, o por lo menos 200 mg/kg o más de uno o más compuestos de la invención una vez al día, una vez cada 2 días, una vez cada 3 días, una vez cada 4 días, una vez cada 5 días, una vez cada 6 días, una vez cada 7 días, una vez cada 8 días, una vez cada 10 días, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez al mes. La dosis diaria puede administrarse en una porción individual. Alternativamente, la dosis diaria puede dividirse en porciones (típicamente porciones iguales) administradas dos veces, tres veces, cuatro veces o más por día.

La dosis de un agente terapéutico distinto a un compuesto de la invención, el cual ha sido o está siendo actualmente utilizada para tratar, manejar o aminorar el cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC) , carcinoma de colon o eritroleucemia, o uno o más síntomas del mismo, puede utilizarse en las terapias de combinación de la invención. De preferencia, la dosis de cada agente terapéutico individual utilizado en la terapia de combinación es inferior que la dosis de un agente terapéutico individual cuando se da independientemente para tratar, manejar o aminorar una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo. Las dosis recomendadas de agentes terapéuticos actualmente utilizadas para el tratamiento, manejo, o mejora de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, pueden obtenerse a partir de cualquier referencia en la técnica. Véase, por ejemplo, GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF BASIS OF THERAPEUTICS 9TH ED, (Hardman, et al., Eds . , NY:Mc-Graw-Hill (1996)) ; PHYSICIAN'S DESK REFERENCE 57TH ED. (Medical Economics Co . , Inc., Montvale, NJ (2003) ) .

Como se utiliza en la presente, los términos "trato", "tratamiento" y "tratar" se refieren a la reducción o mejora de la progresión, severidad y/o duración de la enfermedad o trastorno, demora del inicio de una enfermedad o trastorno, o la mejora de uno o más síntomas (más preferiblemente, uno o más síntomas discernibles ) de una enfermedad o trastorno, que resultan de la administración de una o más terapias (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos tal como un compuesto de la invención) . Los términos "trato", "tratamiento" y "tratar" también abarcan la reducción del riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno, y la demora o inhibición de la recurrencia de una enfermedad o trastorno. En modalidades específicas, los términos "trato", "tratamiento" y "tratar" se refieren a la mejora de por lo menos un parámetro físico medible de una enfermedad o trastorno, tal como crecimiento de un tumor, no necesariamente discernible por el paciente. En otras modalidades los términos "trato", "tratamiento" y "tratar" se refieren a la inhibición de la progresión de una enfermedad o trastorno, por ejemplo, cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC) , carcinoma de colon o eritroleucemia, ya sea físicamente por la estabilización de un síntoma discernible, fisiológicamente por la estabilización de un parámetro físico, o ambos. En otra modalidad, los términos "trato", "tratamiento" y "tratar" de una enfermedad o trastorno proliferativo se refiere a la reducción o estabilización del tamaño del tumor o conteo de células cancerosas, y/o la demora de la formación del tumor .

Como se utiliza en la presente, los términos "agente terapéutico" y "agentes terapéuticos" se refieren a cualesquier agentes que puedan utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno, por ejemplo cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC), carcinoma de colon o eritroleucemia o uno o más síntomas del mismo. En ciertas modalidades, el término "agente terapéutico" se refiere a un compuesto de la invención. En otras ciertas modalidades, el término "agente terapéutico" no se refiere a un compuesto de la invención. De preferencia, un agente terapéutico es un agentes que se sabe que es útil para, o ha estado o está siendo actualmente utilizado para el tratamiento de enfermedad o trastorno, por ejemplo, cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC) , carcinoma de colon o eritroleucemia, o uno o más síntomas del mismo.

Como se utiliza en la presente, el término "sinergístico" se refiere a una combinación de un compuesto de la invención y otro agente terapéutico, que, cuando se toman juntos, es más efectiva que los efectos aditivos de las terapias individuales . Un efecto sinergístico de una combinación de terapias (por ejemplo, una combinación de agentes terapéuticos) permite el uso de dosis inferiores de uno o más del o los agentes terapéuticos y/o administración menos frecuente de los agentes a un sujeto con una enfermedad o trastorno, por ejemplo, cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC), carcinoma de colon o eritroleucemia. La capacidad para utilizar la dosis inferior de uno o más del agente terapéutico y/o administrar tal agente terapéutico menos frecuentemente reduce la toxicidad asociada con la administración del agente a un sujeto sin reducir la eficacia de la terapia en el tratamiento de una enfermedad o trastorno. Además, un efecto sinergístico puede resultar en eficacia mejorada de agentes en la prevención, manejo o tratamiento de una enfermedad o trastorno, por ejemplo cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC) , carcinoma de colon o eritroleucemia . Finalmente, un efecto sinergístico de una combinación de terapias puede evitar o reducir efectos secundarios adversos o indeseados asociados con el uso de cualquier agente terapéutico solo.

Como se utiliza en la presente, el término "en combinación" se refiere al uso de más de un agente terapéutico. El uso del término "en combinación" no se restringe al orden en el cual los agentes terapéuticos se administran a un sujeto con cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC) , carcinoma de colon o eritroleucemia. Un primer agente terapéutico, tal como un compuesto de la invención, puede administrarse antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ó 12 semanas antes), simultáneamente con, o subsecuente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) la administración de un segundo agente terapéutico, tal como un agente anti-cáncer, un sujeto con cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC) , carcinoma de colon o eritroleucemia .

Como se utiliza en la presente, los términos "terapias" y "terapia" pueden referirse a cualesquier protocolos, métodos y/o agentes que puedan utilizarse en la prevención, tratamiento, manejo, o mejora de cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC), carcinoma de colon o eritroleucemia.

Como se utiliza en la presente, un "protocolo" incluye un programa de dosificación en regímenes de dosificación. Los protocolos en la presente son métodos de uso e incluyen protocolos terapéuticos .

Como se utiliza en la presente, una composición que "sustancialmente" comprende un compuesto significa que la composición contiene más de alrededor de 80% en peso, de mayor preferencia más de 90% en peso, incluso de mayor preferencia más de 95% en peso, y de mayor preferencia más de 97% en peso del compuesto.

Los compuestos de la invención se definen en la presente por su estructura química y/o nombres químicos. Donde un compuesto se refiere por ambos de la estructura química y un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto.

Sólo aquellas selecciones y combinaciones de sustituyentes que resultan en una estructura estable se contemplan. Tales selecciones y combinaciones pueden ser aparentes para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica y pueden determinarse sin experimentación indebida.

La invención puede entenderse más completamente por referencia a la siguiente descripción detallada y ejemplos ilustrativos, los cuales se pretenden para ejemplificar modalidades no limitantes de la invención.

El taxano puede ser cualquier taxano definido en la presente. En modalidades particulares, el taxano es paclitaxel intravenosamente administrado en una dosis semanal de aproximadamente 94 umol/m2 (80 mg/m2) .

Los taxanos empleados en la invención descrita incluyen paclitaxel (por ejemplo, Taxol®) y análogos de paclitaxel. El paclitaxel es un fármaco anti-cáncer bien conocido que puede actuar al mejorar y estabilizar la formación de microtúbulos . De este modo, el término "análogo de paclitaxel" se define en la presente para significar un compuesto que tiene la estructura de paclitaxel básica y la cual estabiliza la formación microtúbulos. Muchos análogos de paclitaxel se conocen, incluyendo docetaxel, también referido como "Taxotere®" . El paclitaxel y docetaxel tienen las fórmulas estructurales respectivas .- Los taxanos empleados en la invención descrita tienen la estructura de taxano básico como característica de estructura común mostrada en lo siguiente en la Fórmula A Estructural : El doble enlace se ha omitido a partir de los anillos de ciclo exano en la estructura de taxano representado por la Fórmula A Estructural. Se entenderá que la estructura de taxano básico puede incluir cero o un enlace doble en uno o ambos anillos ciclohexano, como se indica en los análogos de las Fórmulas B y C Estructurales siguientes. Un número de átomos ha sido también omitido a partir de la Formula A Estructural para indicar sitios en los cuales la variación estructural comúnmente ocurre entre los análogos de paclitaxel .

Una amplia variedad de sustituyentes puede decorar la estructura de taxano sin afectar adversamente la actividad biológica. También, cero, uno o ambos de los anillos de ciclohexano de un análogo de paclitaxel pueden tener un doble enlace en la posición indicada. Por ejemplo, la sustitución en la estructura de taxano con simplemente un átomo de oxígeno indica que el hidroxilo, acilo, alcoxi u otro sustituyente que porte oxígeno se encuentra comúnmente en el sitio. Se entenderá que éstas y otras sustituciones en la estructura de taxano pueden hacerse sin perder la capacidad de mejorar y estabilizar la formación de microtúbulos . De este modo, el término "análogo de paclitaxel" se define en la presente para significar un compuesto que tiene la estructura de paclitaxel básica y que estabiliza la formación de microtúbulos . El término taxano se define en la presente para incluir compuestos tales como paclitaxel y los análogos de paclitaxel descritos en la presente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Típicamente, los taxanos empleados en la invención descrita se representan por las Fórmulas B o C Estructurales: Rio es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, - SR19 , -NHR19 o -OR19.

R11 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido.

R12 es -H, -OH, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido, -O-C (O) - (alquilo inferior), -O-C (O) - (alquilo inferior sustituido), -O-CH2-O- (alquilo inferior) -S-CH2-0- (alquilo inferior) .

R13 es -H, -CH3, o, tomado junto con R1 , -CH2- .

R1 es -H, -OH, alcoxi inferior, -0-C (0) - (alquilo inferior), alcoxi inferior sustituido, -0-C (0) - (alquilo inferior sustituido ), -0-CH2-0-P (0) (OH) 2 , -0-CH2-0- (alquilo inferior), -0-CH2-S- (alquilo inferior) o tomado junto con R2o, un doble enlace .

R15 -H, acilo inferior, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoximetilo, alctiometilo, -C (O) -0 (alquilo inferior), -C (0) -O (alquilo inferior sustituido), -C (0) -NH (alquilo inferior) o -C (0) -NH (alquilo inferior sustituido) .

Ri6 es fenilo o fenilo sustituido.

R17 es -H, acilo inferior, acilo inferior sustituido, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, (alcoxi inferior)metilo o (alquilo inferior) tiometilo .

Ris -H, -CH3 o, tomado junto con R17 y los átomos de carbono a los cuales Ri7 y Ríe se unen, a un anillo heterocíclico no aromático de cinco o seis miembros.

R19 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo fenilo opcionalmente sustituido.

R20 es -H o un halógeno .

R21 es -H, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo inferior o acilo inferior sustituido.

De preferencia, las variables en las Fórmulas B y c Estructurales se definen como sigue: Ri0 es fenilo, ter-butoxi, -S-CH2-CH- (CH3) 2, -S-CH(CH3)3, -S- (CH2) 3CH3 , -0-CH(CH3)3, -NH-CH(CH3) 3, -CH=C(CH3)2 o para-clorofenilo; Ru es fenilo, (CH3 ) 2CHCH2- , -2-furanilo, ciclopropilo o para-toluilo; Ri2 es -H, -OH, CH3C0- o - (CH2) 2-i\-morfolino ; Ri3 es metilo, o, Ri3 y Ri4 , tomados juntos son -CH2-; Ri4 es -H, -CH2SCH3 O -CH2-0-P(0) (OH) 2; R15 es CH3C0-; Ri6 es fenilo; Ri7 -H, o, Ri7 y Ri8 , tomados juntos, son -O-CO-O-; Ri 8 es -H; R20 es -H o -F; y R2i es -H, -C(0)-CHBr- (CH2 ) i3-CH3 o -C (0) - (CH2)i4-CH3; -C (0) -CH2-CH (OH) -C00H, -C (0) -CH2-O-C (0) -CH2CH(NH2) -CONH2 , -C (0) -CH2-0--CH2CH20CH3 o -C (0) -0-C (0) -CH2CH3.

Ejemplos específicos de análogos de paclitaxel incluyen los siguientes compuestos: ?? Análogo de Paclitaxel 5 Análogo de Paclitaxel 6 ?? ?? ?? ?? Un análogo de paclitaxel puede también unirse a uno o más pendientes de un polímero farmacéuticamente aceptable, tal como una poliacrilamida . Un ejemplo de un polímero de este tipo es el análogo de paclitaxel 22, en lo siguiente, que tiene la estructura de un polímero que comprende un grupo análogo de taxol pendiente de la estructura principal de polímero. El polímero es un terpolímero de las tres unidades de monómero mostradas. El término "análogo de paclitaxel", como se utiliza en la presente, incluye tales polímeros.

Análogo de Paclitaxel 22 La presente invención abarca compuestos que tienen cualquiera de las Fórmulas (I)-(III) o (la) -(Illa) y aquellas establecidas en las Tablas 1 y 2 y tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

La presente invención también utiliza compuestos representados por la Fórmula (I) o (la) : Oa) o un tautómero o sal farmacéuticamen e aceptable del mismo, en donde X4i es O, S, o NR42; X42 es CR44 o N; Y4o es N o CR43; Yi es N o CR45; Y42, para cada caso, es independientemente N, C o CR46 ; Z es OH, SH, o NHR7 ; R41 es -H, -OH, -SH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanidino, un haloalquilo, un heteroalquilo un alcoxi, o cicloalcoxi, un holoalcoxi, -NRi0 n, -0R7, -C(0)R7, -C(0)OR7í -C(S)R7, -C(0)SR7, -C(S)SR7, -C(S)OR7, -C ( S ) NRi0Rn , -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NR10Rii, -C(NR8)SR , -OC(0)R7, -OC(0)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(0)R7, -SC(0)OR7, -SC(NR8)OR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -SC(S)OR7, -OC (O) NR10Rii , -OC ( S ) NR10Rii , -OC (NR8)NR10Rn, -SC (O) NRi0Rn , -SC (NR8) NRi0Rn , -SC (S ) NRioRn , -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -C (O) Rio n, -NR8C(0)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)OR7, -NR7C(NR8)R7, -NR7C(0)OR7, -NR7C (NR8) OR7 , -NR7C(O)NRi0Rii, -NR7C (S ) R10R11 , -NRC (NR8) NRi0Rn , -SR7, -S(0)pR7, -OS(0)pR7í -OS(0)pOR7, -OS (O) pNRioRn, -S(0)pOR7, -NR8S(0)pR7, -NR7S (O)p RioRu, ¦ -NR7S (O) pOR7 , -S (O) pNRi0Rii , -SS(0)pR7, -SS(0)pOR7, -SS (O)pNRioR , -OP (O) (OR7) 2, o -SP(O) (OR7)2; R42 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo , alcoxialquilo, un haloalquilo, un heteroalquilo -C(0)R7, - (CH2)mCÍO)OR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -C (0) NR10Ru , -S(0)pR7, -S(0)p0R7, o -S (O)pNRioRu; R43 y R44 son, independientemente, -H, -OH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo, ciano, nitro, guanidino, un haloalquilo, un heteroalquilo -C(0)R7, -C(0)0R , -0C(0)R7, -C(0)NRioRii, -NR8C(0)R7, -SR7í -S(0)pR7, -0S(0)pR7, -S(0)p0R7, -NR8S(0)pR7, -S (O)p RioRn, o R43 y R44 tomados juntos con los átomos de carbono al cual están unidos forman un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R45 es -H, -OH, -SH, -NR7H, -OR26, -SR26, -NHR26 , -0(CH2)m0H, -0(CH2)mSH, -0 (CH2) mNR7H, -S(CH2)mOH, -S(CH2)mSH, -S (CH2)mNR7H, -OC (O) NRIQRII , -SC (0) NR10Ru , -NR7C (0 ) NRi0Ru , -OC(0)R7( -SC(0)R7, -NR7C(0)R7, -OC(0)OR7, -SC(0)OR7, -NR7C(0)OR7, -OCH2C(0)R7, -SCH2C(0)R7, -NR7CH2C (0) R7 , -OCH2C(0)OR7, -SCH2C(0)OR7, -NR7CH2C (O) OR7 , -0CH2C (0) NR10Rn , -SCH2C(O)NR10Rn, -NR7CH2C (0) NR10Rn , -0S(0)pR7, -SS(0)pR7, -NR7S(0)pR7, -OS (O)p RioRii, -SS (O) pNRi0Rn , -NR7S (0) pNR10Rn , -OS(0)pOR7i -SS(0)pOR7, -NR7S (0)P0R7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC ( S ) NR10RU , -SC(S)NRi0Rii, -NR7C (S)NRioRn, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NRC (NR8) R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C (NR8) 0R7 , -OC(NR8)NRi0Rii, -SC (NR8) Ri0Rn , o -NR7C (NR8) NRioRn ; R46, para cada caso, se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanidino, un haloalquilo, un heteroalquilo -NRioRu, -0R7, -C(0)R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -C (0) NR10Rn , -NR8C(0)R7, -SR7, -S(0)pR7/ -0S(0)PR7, -S(0)P0R7, -NR8S(0)pR7, o -S (O)pNR10Rn; R7 y R8, para cada caso, son, independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; Rio Y Riif para cada caso, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; o Rio y Rn, tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R26 es un alquilo inferior; p, para cada caso, es, independientemente, 1 ó 2; y m, para cada caso, es independientemente, 1, 2, 3 ó 4.

En una modalidad, en la fórmula (I) o (la) , X41 es NR42 y 2 es CR44 · En otra modalidad, en la fórmula (I) o (la) , X4i es NR42 y 42 es N.

En otra modalidad, en la fórmula (I) o (la), R41 se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior, y cicloalcoxi inferior.

En otra modalidad, en la fórmula (I) o (la) , R4i se selecciona del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo , metoxi , etoxi, propoxi , y ciclopropoxi .

En otra modalidad, en la fórmula (I) o (la) , X4i es NR42, y R42 se selecciona del grupo que consiste de -H, un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, -C (O) N (R27) 2 , y -C(0)OH, en donde R27 es -H o un alquilo inferior.

En otra modalidad, en la fórmula (I) o (la) , X41 es NR42, y R42 se selecciona del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, te -butilo, n-pentilo, n-hexilo, -C(0)OH, - (CH2)mC (O) OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, y -C(0)N(CH3)2.

En una modalidad, Y40 es CR43. Preferiblemente, Y40 es CR43 y R43 es H o un alquilo inferior.

En otra modalidad, en la fórmula (I) o (la) , R43 y R44 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (I) o (la) , X42 es CR44; Y es CR43; y R43 y R44 junto con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquenilo, un arilo, heterociclilo, o heteroarilo. En un aspecto de esta modalidad, R43 y R44 junto con los átomos de carbono al cual están unidos forman un cicloalquenilo de C5.Ce o un arilo de C5.C8.

En otra modalidad, en la fórmula (I) o (la), R45 se selecciona del grupo que consiste de -H, -OH, -SH, -NH2, un alcoxi inferior y un alquilamino inferior.

En otra modalidad, en la fórmula (I) o (la), R45 se selecciona del grupo que consiste de -H, -OH, metoxi y etoxi .

En otra modalidad, en la fórmula (I) o (la), ?4? es O.

En otra modalidad, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3- (2, 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (2-metil-7-metoxi-benzofuran-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil ) -4- (benzofuran-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (2-metil-l, 3-benzoxaz-5-il ) -5-mercapto- [ 1 , 2 , 4 ] triazol , o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad, en la fórmula (I) o (la), z es -OH.

En otra modalidad, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3- (2, 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (1, 3-dimetil-indol-5-il) -5-hidroxi- [1,2,4] triazol, 3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil ) -4- (1, 3-dimetil-indol-5-il) -5-hidroxi- [1,2, 4] triazol, 3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil ) -4- (1-metil-indol-5-il ) -5-hidroxi- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-isopropil-fen.il) -4- ( 1-isopropil-indol-4-il ) -5-hidroxi- [1 , 2 , 4] triazol , o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, Z es -SH.

En otra modalidad, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3- (2 , 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil ) -4- (1-metil-indazol-5-il ) -5-mercapto- [ 1 , 2 , 4 ] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (1-metil-indazol-6-il) -5-mercapto- [1, 2, 4] triazol, o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La presente invención también utiliza compuestos representados en la fórmula (II) o (lia) : (Ha) o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Zi es -OH O -SH; Y ¾2/ R42/ R-43 y R-45 como se definen en lo anterior .

En una modalidad, en la fórmula (II) o (lia), Zi es -OH.

En otra modalidad, en la fórmula (II) o (lia) , Zx es -SH.

En otra modalidad, en la fórmula (II) o (lia) , R i se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior, y cicloalcoxi inferior.

En otra modalidad, en la fórmula (II) o (lia), R4i se selecciona del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, y ciclopropoxi .

En otra modalidad, en la fórmula (II) o (Ha) , R42 se selecciona del grupo que consiste de alquilo inferior, cicloalquilo inferior, -C (0) N (R2 ) 2 , o -C(0)0H, en donde R27 es -H o un alquilo inferior.

En otra modalidad, en la fórmula (II) o (Ha) , R42 se selecciona del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -C(0)OH, - (CH2) mC (O) OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, y -C(0)N(CH3)2.

En otra modalidad, R43 es H o un alquilo inferior. En otra modalidad, en la fórmula (II) o (lia) , X42 es CR44, y R43 y R44 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo.

En otra modalidad, en la fórmula (II) o (lia) , X2 es CR4 , y R3 y R44, tomados juntos con los átomos de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalquenilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo . Preferiblemente, en esta modalidad, R43 y R44, tomados juntos con los átomos de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquenilo de C5.Cs o un arilo de C5.Cs.

En otra modalidad, en la fórmula (II) o (lia) , R45 se selecciona del grupo que consiste de -H, -OH, -SH, -NH2, un alcoxi inferior y un alquilamino inferior.

En otra modalidad, en la fórmula (II) o (lia), R45 se selecciona del grupo que consiste de -H, -OH, metoxi, y etoxi .

En otra modalidad, en la fórmula (II) o (lia) , X43 es CR44.

En otra modalidad, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3- (2 , 4-dihidroxifenil) -4- ( l-etil-indol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxifenil) -4- (l-isopropil-indol-4-il ) - 5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxifenil) -4- (indol-4-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxifenil) -4- (l-metoxietil-indol-4-il ) -5-mercapto- [1, 2 , 4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil ) -4- ( 1-isopropil-indol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxifenil) -4- ( 1-dimetilcarbamoil-indol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- ( l-propil-indol-4-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2, 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (1, 2 , 3-trimetil-indol-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2, 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (2 , 3-dimetil-indol-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (l-acetil-2 , 3-dimetil-indol-5-il) -5-mercapto- [ 1 , 2 , 4 ] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- ( l-isopropil-7-metoxi-indol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2, 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (l-propil-2, 3-dimetil-indol-5-il) -5-merca to- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (N-metil-tetrahidrocarbozol-7-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (N-metil-ciclononan [a] indol-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- ( 1-n-butil-indol-4-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil ) -4- ( 1-n-pentil-indol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2, -dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (1-n-hexil-indol- 4-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil) -4- (1- (1-metilciclopropil ) -indol-4-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , -dihidroxi-5-ciclopropil-fenil ) -4- (1-isopropil-7-metoxi-indol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil) -4- (1, 2 , 3-trimetil-indol-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- ( l-isopropil-7-metoxi-indol-4-il) -5-mercapto- [1, 2, 4] triazol sal disódica, 3- (2, 4-dihidroxi-5- ter-butil-fenil ) -4- (1-isopropil- 7-metoxi-indol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil) -4- (1-propil-7-metoxi-indol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- ( l-metil-3-etil-indol-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- ( 1 , 3 -dimetil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- ( 1-isopropil-7-metoxi-indol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (l-metil-3-isopropil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (N-etil-carbozol-7-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- ( l-isopropil-7-hidroxi-indol-4-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- ( l-isopropil-7-etoxi-indol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- ( 1 , 2-dimetil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (N-metil-indol-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (1, 3-dimetil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil) -4- (1 , 3-dimetil-indol-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil) -4- (1-metil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil ) -4- (lH-indol-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2, 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- ( 1 , 2-dimetil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil ) -4- (1-etil-indol-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3 - ( 2 , 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil ) -4- ( 1-propil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1 , 2 , 4] triazol , o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

En otra modalidad, en la fórmula (II) o (lia) , X42 es N .

En otra modalidad, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (1-etil-benzimidazol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (1-etil-benzimidazol-4-il) -5-mercapto- [1, 2 , 4] triazol sal de HCL, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (2-metil-3-etil- benzimidazol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (l-etil-2-metil- benzimidazol-5-il ) -5-mercapto- [1 , 2 , 4 ] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil ) -4- (l-metil-2- trifluorometil-benzimidazol-5-il ) -5-mercapto- [1,2, 4] triazol, o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

La presente invención también utiliza compuestos que tienen la fórmula (III) o (Illa) : o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X45 es CR54 o N; ?? es -OH o -SH; R52 se selecciona del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n- exilo, -(CH2)2OCH3, -CH2C(0)OH, y -C (O) N (CH3 ) 2 ; R53 y R54 son cada uno, independientemente, -H, metilo, etilo, o isopropilo; o Rs3 y R54 tomados juntos con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo fenilo, ciclohexenilo , o ciclooctenilo ; R55 se selecciona del grupo que consiste de -H, -OH, -OCH3, y -OCH2CH3; y R56 se selecciona del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, isopropilo, y ciclopropilo .

En una modalidad, en la fórmula (III) o (Illa), Zi es -OH.

En otra modalidad, en la fórmula (III) o (Illa) , Zi es -SH.

En otra modalidad, en la fórmula (ni) o (Illa) , R53 es H o un alquilo inferior.

En otra modalidad, en la fórmula (III) o (Illa) , X45 es CR54. Preferiblemente, R54 es H o un alquilo inferior.

En otra modalidad, X45 es N.

En otra modalidad, el compuesto es 3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil ) -4- (N-metil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1 , 2 , 4 ] triazol o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. i) Compuestos Ejemplares de la invención Los compuestos ejemplares de la invención se muestran en la Tabla 1 siguiente, incluyendo tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables .

Tabla 1 10 25 5 10 15 20 25 Los compuestos utilizados en los métodos descritos pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la Solicitud Estadounidense No. 2006-0167070 y WO2009/023211 , las enseñanzas completas de las cuales se incorporan en la presente para referencia.

Los compuestos de la invención típicamente pueden formar una estructura tautomérica como se muestra en lo siguiente y como se especifica por las estructuras tautoméricas mostradas en las Tablas 1 y 2 : Tautómero ^200~¾' R-5> 0 Rl8 X14 = O, S, o NR7 La invención también proporciona métodos para tratar, manejar o mejorar cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC) , carcinoma de colon o eritroleucemia, o uno o más síntomas del mismo, tales métodos comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo uno o más compuestos de la invención y uno o más terapias distintas (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos que actualmente se utilizan, se han utilizado, se conoce que son útiles o en desarrollo para su uso en el tratamiento o mejora del cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC) , carcinoma de colon o eritroleucemia o uno o más síntomas asociados con el cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC) , carcinoma de colon o eritroleucemia.

Los agentes terapéuticos de las terapias de combinación de la invención pueden administrarse secuencial o simultáneamente. En una modalidad específica, las terapias de combinación de la invención comprenden uno o más compuestos y por lo menos otra terapia que tiene los mismos mecanismos de acción como tales compuestos. En otra modalidad específica, las terapias de combinación de la invención comprenden uno o más compuestos de la invención y por lo menos otra terapia que tiene un mecanismo diferente de acción que tales compuestos. En ciertas modalidades, las terapias de combinación de la presente invención mejoran el efecto terapéutico de uno o más compuestos de la invención al funcionar junto con los compuestos para tener un efecto aditivo o sinergístico . En ciertas modalidades, las terapias de combinación de la presente invención reducen los efectos secundarios asociados con las terapias . En ciertas modalidades, las terapias de combinación de la presente invención reducen la dosis efectiva de una o más de las terapias .

Los agentes terapéuticos de las terapias de combinación pueden administrarse a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano, en la misma composición farmacéutica. En modalidades alternativas, los agentes terapéuticos de las terapias de combinación pueden administrarse simultáneamente a un sujeto en composiciones farmacéuticas separadas. Los agentes terapéuticos pueden administrarse a un sujeto por las misas o diferentes rutas de administración. En una modalidad específica, una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la invención se administra a un sujeto, de preferencia un humano, para evitar, tratar, manejar, o mejorar un trastorno proliferativo , tal como cáncer, o uno o más síntomas del mismo. De acuerdo con la invención, las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden comprender uno o más de otros agentes que se utilizan, se han utilizado, o se conocen que son útiles en el tratamiento o mejora del cáncer de pulmón {por ejemplo, NSCLC) , carcinoma de colón o eritroleucemia o un síntoma del mismo) .

La invención proporciona métodos para manejar, tratar o mejorar el cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC) , carcinoma de colón o eritroleucemia o uno o más síntomas del mismo en un sujeto refractario (ya sea completa o parcialmente) a terapias de agentes existentes para cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC) , carcinoma de colón o eritroleucemia, tales métodos que comprenden administrar a un sujeto una dosis de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de la invención y una dosis de una cantidad efectiva de uno o más terapias. La invención también proporciona métodos para tratar, manejar, o mejorar cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC) , carcinoma de colón o eritroleucemia o un síntoma del mismo al administrar uno o más compuestos de la invención en combinación con cualesquier otras terapias a pacientes quienes han probado ser refractarios a otras terapias pero ya no están en estas terapias .

Los compuestos de la invención y/u otras terapias pueden administrarse a un sujeto por cualquier ruta conocida por alguien con experiencia en la técnica. Los ejemplos de rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral {por ejemplo, inhalación) , intranasal, transdérmica (tópica), transmucosal , y rectal.

La presente invención proporciona composiciones para el tratamiento, y mejora del cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC) , carcinoma de colón o eritroleucemia . En una modalidad específica, una composición comprende uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, una composición de la invención comprende uno o más agentes terapéuticos distintos de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, una composición de la invención comprende uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más agentes terapéuticos. En otra modalidad, la composición comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad preferida, una composición de la invención es una composición farmacéutica o una forma de dosis unitaria simple. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis de la invención comprenden uno o más ingredientes activos en cantidades relativas y formuladas en tal forma que la composición farmacéutica dada o forma de dosis pueden utilizarse para tratar el cáncer de pulmón (por ejemplo, NSCLC) , carcinoma de colón o eritroleucemia. Las composiciones farmacéuticas preferidas y las formas de dosis comprenden un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I)- (III) o (la) -(Illa) o un compuesto en la Tabla 1 o 2, o una farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente en combinación con uno o más agentes activos adicionales .

Una composición farmacéutica de la invención se formula para ser compatible con su ruta pretendida de administración. Los ejemplos de rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación), intranasal, transdérmica (tópica), transmucosal , y rectal. En una modalidad especifica, la composición se formula de acuerdo con los procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para adminis ración intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, intranasal o tópica a seres humanos. En una modalidad preferida, una composición farmacéutica se formula de acuerdo con procedimientos de rutina para la administración subcutánea a seres humanos.

Las formas de dosis unitaria individual de la invención son adecuadas para la administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal, o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección por bolo, intramuscular, o intraarterial) , o transdérmica a un paciente. Los ejemplos de formas de dosis incluyen, pero no se limitan a: tabletas; comprimidos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda; cachets; trociscos; grageas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (emplastos); pastas; polvos; apositos; cremas; compresas; soluciones; parches; aerosoles {por ejemplo, aspersores o inhaladores nasales) ; geles; formas de dosis líquidas adecuadas para administración oral o mucosal administración a un paciente, que incluyen suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o unas emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones, y elíxires; formas de dosis líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosis líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente.

La composición, forma, y tipo de formas de dosis de la invención variarán típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosis adecuada para administración mucosal puede contener una cantidad más pequeña del o de los ingredientes activos que una forma de dosis oral utilizada para tratar la misma indicación. Este aspecto de la invención será fácilmente aparente para aquellos con experiencia en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed. , Mack Publishing, Easton PA.

Las composiciones farmacéuticas típicas y formas de dosis comprenden uno o más excipientes . Los excipientes adecuados son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica de la farmacia, y ejemplos no limitantes de excipientes adecuados se proporcionan en la presente. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosis depende de una variedad de factores bien conocidas en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, la manera en el cual la forma de dosis se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosis orales tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para su uso en formas de dosis parenteral .

La aplicabilidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosis. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos pueden acelerarse por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias (por ejemplo, N-desmetilovenlafaxina y ?,?-didesmetilovenlafaxina) son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. Consecuentemente, esta invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosis que contienen poca, si la hay, lactosa. Como se utiliza en la presente, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para incrementar sustancialmente el índice de degradación de un ingrediente activo. Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y se enlistan, por ejemplo, en la Farmacopea Estadounidense (USP) SP (XXI) /NF (XVI). En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/rellenador, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosis libres de lactosa preferidas comprenden ingredientes activos, celulosa micro-cristalina, almidón pre-gelatinizado, y estearato de magnesio.

Esta invención además abarca composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosis que comprenden ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como un medio de para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como vida de anaquel o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen (1995) Drug Stability: Principies & Practice, 2d. Ed. , Marcel Dekker, NY, NY, 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos . De este modo, el efecto de agua en una formulación puede ser de gran significancia puesto que la humectación y/o humedad se encuentran comúnmente durante fabricación, manejo, envasado, almacenamiento, transportación, y uso de formulaciones.

Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosis de la invención pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o que contienen baja humectación y condiciones baja humectación o baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son de preferencia anhidros si se espera el contacto sustancial con humectación y/o humedad durante la fabricación, envasado, y/o almacenamiento.

Una composición farmacéutica anhidra puede prepararse y almacenarse de tal manera que se mantenga la naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras son de preferencia envasadas utilizando materiales conocidos para evitar exposición al agua de tal manera que pueden incluirse en equipos de formulario adecuados . Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, hojas selladas herméticamente, plásticos, contenedores de unidad de dosis (por ejemplo, frascos) , empaques de ampolla, y empaques de tira.

La invención además abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden uno o más compuestos que reducen el índice por el cual un ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos, los cuales se refieren en la presente como "estabilizadores" incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, amortiguadores de pH, o amortiguadores de sal.

Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para la administración oral pueden estar presentes como formas de dosis discretas, tales como, pero no se limitadas a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , comprimidos, cápsulas, y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados) . Tales formas de dosis contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse por métodos de la farmacia bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Véase generalmente, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed. , Mack Publishing, Easton PA.

Las formas de dosis orales típicas de la invención se preparan al combinar el o los ingredientes activos en una mezcla con al menos un excipiente de acuerdo a técnicas de composición farmacéuticas convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, excipientes adecuados para su uso en formas de líquido oral o dosis en aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores, y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para su uso en las formas de dosis sólidas orales (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas, y comprimidos) incluye, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa micro-cristalina, diluyentes, agentes granulados, lubricantes, aglutinantes, y agentes desintegrantes.

Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de unidad de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse por técnicas acuosas o no acuosas estándar. Tales formas de dosis pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis se preparan al mezclar uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después forman el producto en la presentación deseada si es necesario.

Por ejemplo, una tableta puede prepararse por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvos o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden elaborarse al moldear en una máquina adecuada una mezcla de compuestos en polvo humedecidos con un diluyente líquido inerte.

Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en las formas de dosis orales de la invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenadores , desintegrantes, y lubricantes . Los aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosis incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa, u otros almidones, gelatina, goma natural y sintética tal como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa micro-cristalina, y mezcla de los mismos .

Las formas adecuadas de celulosa micro-cristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezcla de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa micro-cristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los anhidros o excipientes adecuados de baja humectación o aditivos incluyen AVICEL-PH-103 J y Almidón 1500 LM.

Ejemplos de rellenadores adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis descritas en la presente incluye, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , celulosa micro-cristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezcla de los mismos. El aglutinante o rellenador en composiciones farmacéuticas de la invención típicamente se encuentra presente en de alrededor de 50 a alrededor de 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosis.

Los desintegrantes se utilizan en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse en almacenamiento, mientras que las que contienen muy poco pueden no desintegrase en el índice deseado o bajo las condiciones deseadas. De este modo, una cantidad suficiente de desintegrante que ni es demasiado ni es demasiado poco para alterar per udicialmente la liberación de los ingredientes activos debe utilizarse para formar las formas de dosis sólidas orales de la invención. La cantidad de desintegrante utilizada varía basado en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para aquellos con experiencia en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de alrededor de 0.5 a alrededor de 15 por ciento en peso de desintegrante, de preferencia de alrededor de 1 a alrededor de 5 por ciento en peso del desintegrante.

Los desintegrantes que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa micro-cristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, aglicolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezcla de los mismos.

Lubricantes que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol , otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulf to de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y mezcla de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degussa Co . de Piano, TX) , CABO-SIL (a un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, MA) , y mezcla de los mismos. Si se utiliza en todos, los lubricantes típicamente se utilizan en cantidades de menos de alrededor de 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosis en las cuales se incorporan.

Ingredientes activos de la invención pueden administrarse por medio de liberación controlada o por dispositivos de liberación que son bien conocidos a aquellos con experiencia en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Tales formas de dosis pueden utilizarse para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas , liposomas, microesferas , o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, que incluyen aquello descrito en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los ingredientes activos de la invención. La invención de esta manera abarca las formas de dosis unitaria individuales adecuadas para administración oral tales como, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel, y comprimidos que se adaptan para liberación controlada .

Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia del fármaco sobre aquella lograda por su contraparte no controlada. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente designada en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar el padecimiento en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad extendida de los fármacos, frecuencia de dosis reducida, y el cumplimiento de los pacientes incrementado.

La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan a liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce inmediatamente el efecto terapéutico deseado, y la liberación gradual y continua de otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo prolongado. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse a partir de la forma de dosis en un índice que reemplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada y un ingrediente activo pueden estimularse por varias condiciones incluyendo, pero no limitadas a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.

Una formulación de liberación prolongada particular de esta invención comprende una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I)-(III) o (la) -(Illa) o un compuesto en la Tabla 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, en esferoides que además comprenden celulosa micro-cristalina y, opcionalmente, hidroxipropilmetilcelulosa recubierta con una mezcla de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Tales formulaciones de liberación extendida pueden prepararse de acuerdo con la Patente Estadounidense No. 6,274,171, la totalidad de la cual se incorpora en la presente para referencia .

Una formulación de liberación controlada específica de esta invención comprende de alrededor de 6% a alrededor de 40% un compuesto de las fórmulas (I)-(III) o (la) -(Illa) o un compuesto en la Tabla 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, clatrato, o profármaco del mismo, por peso, alrededor de 50%> a alrededor de 94% de celulosa micro-cristalina, NF, por peso, y opcionalmente de alrededor de 0.25% a alrededor de 1% por peso de hidroxipropilmetilcelulosa, USP, en donde los esferoides se revisten con una composición de revestimiento de película comprendida de etilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa.

Las formas de dosis parenterales pueden administrarse un pacientes por varias rutas que incluyen, pero no se limitan a, subcutánea, intravenosa (que incluyen inyección de bolo), intramuscular, e intraarterial . Debido a que la administración típicamente se desvía por las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosis parenterales son de preferencia estériles o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosis parenterales incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones.

Vehículos adecuados que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis parenterales de la invención son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no se limitan a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer's, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer's Lactato; vehículos miscibles en agua tales como, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilenglicol , y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos tales como, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.

Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritas en la presente también pueden ser incorporados en las formas de dosis parenterales de la invención.

Las formas de dosis transdérmica, tópica, y mucosal de la invención incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, aspersores, aerosoles, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formar conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16th y 18th eds . , Mack Publishing, Easton PA y Introduction a Pharmaceutical Dosage Forms (1985) 4th ed. , Lea & Febiger, Philadelphia . Las formas de dosis adecuadas para tratar los tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. Además, las formas de dosis transdérmicas incluyen parches "tipo depósito" o "tipo matriz", que pueden aplicarse a la piel y utilizarse durante un periodo de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingredientes activos .

Los excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis transdérmicas , tópica, y mucosal abarcados por esta invención son bien conocidos por aquellos con experiencia en las técnicas farmacéuticas, y depende del tejido particular al cual una forma de dosis o composición farmacéutica dada se aplicará.

Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol , propilenglicol , butan-1 , 3-diol , miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezcla de los mismos para formar lociones, tintes, cremas, emulsiones, geles o ungüentos, que no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los hidratantes o humectantes también pueden agregarse a las composiciones farmacéuticas y formas de dosis si se desea. Los ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16th y 18th eds . , Mack Publishing, Easton PA.

Dependiendo del tejido específico o a ser tratado, los componentes adicionales pueden utilizarse antes de, junto con, o subsecuente al tratamiento con ingredientes activos de la invención. Por ejemplo, mejoradores de la penetración pueden utilizarse para auxiliar en suministrar los ingredientes activos en el tejido. Los mejoradores de la penetración adecuados incluyen, pero no se limitan a: acetona; diversos alcoholes tales como etanol, oleilo, y tetrahidrofurilo; alquil sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido ; dimetilacetamida; dimetilformamida; polietilenglicol ; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; grados de Kollidon (Povidona, Polividona) ; urea; y diversos esteres de azúcar solubles e insolubles en agua tal como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitan) .

El pH de una composición farmacéutica o forma de dosis, o del tejido al cual la composición farmacéutica o forma de dosis se aplica, también puede ajustarse para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. Similarmente, la polaridad de un portador solvente, su resistencia iónica, o tonicidad pueden ajustarse para mejorar el suministro. Los compuestos tales como estearatos también pueden agregarse a las composiciones farmacéuticas o formas de dosis para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos para mejorar el suministro. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo de lípido para la formulación, como un agente de emulsificación o tensioactivo , y como un agente de mejoramiento de suministro o mejoramiento de penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante.

La cantidad del compuesto o composición de la invención que será efectivo en la prevención, tratamiento, manejo, o mejora de un trastorno proliferativo , tal como cáncer, o uno o más síntomas del mismo, variará con la naturaleza y severidad de las enfermedades o padecimientos, y la ruta por la cual el ingrediente activo se administra. La frecuencia y dosis también variará de acuerdo con los factores específicos para cada paciente dependiendo de la terapia específica (por ejemplo, agentes terapéuticos o profilácticos) administrados, la severidad del trastorno, enfermedad o padecimiento, la ruta de administración, así como la edad, cuerpo, peso, respuesta, y la historia médica pasada del paciente. Las dosis efectivas pueden extrapolarse a partir de la curva de respuesta de dosis derivada de los sistemas de prueba de modelo animal o in vi tro. Los regímenes adecuados pueden seleccionarse por alguien con experiencia en la técnica al considerar tales factores y al seguir, por ejemplo, dosis reportadas en la literatura y recomendadas en Physician's Desk Reference (57th ed. , 2003) .

Las dosis ejemplares de una molécula pequeña incluyen cantidades en miligramos o microgramos de la molécula pequeña por kilogramo del sujeto o peso de muestra (por ejemplo, alrededor de 1 microgramos por kilogramo a alrededor de 500 miligramos por kilogramo, alrededor de 100 microgramos por kilogramo a alrededor de 5 miligramos por kilogramo, o alrededor de 1 microgramos por kilogramo a alrededor de 50 microgramos por kilogramo) .

En general, el margen de dosis de área diaria recomendada de un compuesto de la invención para las condiciones descritas en la presente cae dentro del margen de alrededor de 0.01 mg a alrededor de 1000 mg por día, dando como una sola dosis de una vez al día de preferencia como dosis dividida a través de un día. En una modalidad, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, un margen de dosis diaria debe de ser de alrededor de 5 mg a alrededor de 500 mg por día, más específicamente, entre alrededor de 10 mg y alrededor de 200 mg por día. En el manejo del paciente, la terapia debe iniciarse en una dosis inferior, quizá alrededor de 1 mg a alrededor de 25 mg, e incrementar si es necesario hasta a alrededor de 200 mg a alrededor de 1000 mg por día como cualquiera de una dosis simple o una dosis dividida, dependiendo la respuesta global del paciente. Debe ser necesario utilizar dosis del ingrediente activo fuera de los márgenes descritos en la presente en algunos casos, como será aparente para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Además, se observa que el técnico o medico tratante sabrá cómo y cuándo interrumpir ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta del paciente individual.

Diferentes cantidades terapéuticamente efectivas pueden aplicarse para diferentes trastornos proliferativos , como se conoce fácilmente por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Similarmente , cantidades suficientes para evitar, manejar, tratar o mejorar tales trastornos proliferativos , aunque insuficientes para provocar, o suficientes para reducir, los efectos adversos asociados con los compuestos de la invención también se abarcan por las cantidades de dosis antes descritas y la programación de frecuencia de dosis. Además, cuando a un paciente se le administran dosis múltiples de un compuesto de la invención, no todas las dosis necesitan ser las mismas. Por ejemplo, la dosis administrada al paciente puede incrementarse para mejorar el efecto profiláctico o terapéutico del compuesto o puede disminuirse para reducir uno o más efectos secundarios que un paciente particular este experimentando.

En una modalidad específica, la dosis de la composición de la invención o un compuesto de la invención administrado para evitar, tratar, manejar, o mejorar un trastorno proliferativo , tal como cáncer, o uno o más síntomas del mismo en un paciente es 150 ^g/kg, de preferencia 250 µg/kg, 500 ug/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg, 125 mg/kg, 150 mg/kg, o 200 mg/kg o más de un peso corporal del paciente. En otra modalidad, la dosis de la composición de la invención o un compuesto de la invención administrado para evitar, tratar, manejar, o mejorar un trastorno proliferativo, tal como cáncer, o uno o más síntomas del mismo en un paciente es una dosis unitaria de 0.1 mg a 20 mg, 0.1 mg a 15 mg, 0.1 mg a 12 mg, 0.1 mg a 10 mg, 0.1 mg a 8 mg, 0.1 mg a 7 mg, 0.1 mg a 5 mg, 0.1 a 2.5 mg, 0.25 mg a 20 mg, 0.25 a 15 mg, 0.25 a 12 mg, 0.25 a 10 mg, 0.25 a 8 mg, 0.25 mg a 7 mg, 0.25 mg a 5 mg, 0.5 mg a 2.5 mg, 1 mg a 20 mg, 1 mg a 15 mg, 1 mg a 12 mg, 1 mg a 10 mg, 1 mg a 8 mg, 1 mg a 7 mg, 1 mg a 5 mg, o 1 mg a 2.5 mg. La unidad de dosis pueden administrarse 1, 2, 3, 4 ó más veces diariamente, o una cada 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 días, o una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez al mes.

En una modalidad, el taxano (por ejemplo, paclitaxel o docetaxel) se programa para administrarse una vez cada 3 semanas y el inhibidor de HSP (por ejemplo, Compuesto 1) se administra en la semana 1 y 2 (con una semana de descanso después de eso) antes de comenzar de nuevo. Alternativamente, un régimen de una vez cada tres semanas en una dosis de inicio de 60 mg/m2 que incrementa a 75mg/m2 con paclitaxel o docetaxel se utiliza. En otra alternativa, el régimen de inicio de 3 semanas con/1 semana fuera en 30 mg/m2 que incrementa a 35 mg/m2 con paclitaxel o docetaxel se utiliza. La cantidad del inhibidor de HSP 90 se ajusta de acuerdo a tolerabilidad y eficacia, como se describe en lo anterior.

En otra alternativa, el Paclitaxel se da ya sea una vez a la semana (dosis típica de 90 mg/m2, margen de 70-100) . Alternativamente se da una vez cada tres semanas. La dosis varía de 175 a 225 mg/m2 cuando se da una vez cada tres semanas. La dosis del inhibidor de HSP 90 es comúnmente una dosis de agente individual completa (por ejemplo, 200 mg/m2, o menos, dependiendo de la tolerabilidad, como se describe en lo anterior.

En otra alternativa, docetaxel se da una vez cada tres semanas (nivel de dosis 75 mg/m2, margen 60-100 mg/m2) . También puede darse semanalmente , margen 30-40 mg/m2. La dosis del inhibidor de HSP 90 es comúnmente una dosis de agente individual completa (por ejemplo, 200 mg/m2, o menos, dependiendo de la tolerabilidad, como se describe en lo anterior.

Alternativamente, el ciclo de tratamiento comprende tratamientos semanales durante 2 semanas seguidas por un período de descanso de 1 semana. Los ciclos de tratamiento se repetirán cada 3 semanas. El inhibidor de HSP90 se administra (150 mg/m2 o 200 mg/m2) en los Días 1 y 8 de cada ciclo y docetaxel (60 mg/m2 o 75) mg/m2 se administra en los Días 1 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada tres semanas.

En otra alternativa, los sujetos se les suministra 200 mg/m2 del inhibidor HSP90 seguido por docetaxel 25 mg/m2, 30 mg/m2 o 35 mg/m2 durante tres semanas consecutivas seguido por un intervalo de dosis libre de 1-semana. El tratamiento entonces se repite.

Las dosis de los agentes profilácticos o terapéuticos distintos de los compuestos de la invención, los cuales han sido o están siendo actualmente utilizados para evitar, tratar, manejar, o trastornos proliferativos , tales como cáncer, o uno o más síntomas del mismo pueden utilizarse en las terapias de combinación de la invención. De preferencia, las dosis inferiores que aquellas en las cuales han sido o están siendo actualmente utilizada para evitar, tratar, manejar, o mejorar un trastorno proliferativo , o uno o más síntomas del mismo, se utilizan en la terapia de combinación de la invención. La dosis recomendada de agentes actualmente utilizada para la prevención, tratamiento, manejo, o mejoramiento de un trastorno proliferativo, tal como cáncer, o uno o más síntomas del mismo, pueden obtenerse a partir de cualquier referencia en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, Hardman et al., eds . , 1996, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics 9th Ed, Mc-Graw-Hill, New York; Physician's Desk Reference (PDR) 57ch Ed. , 2003, Medical Economics Co . , Inc., Montvale, NJ, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

En ciertas modalidades, cuando los compuestos de la invención se administran en combinación con otra terapia, las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos o terapéuticos) se administran por menos de 5 minutos de diferencia, menos de 30 minutos de diferencia, 1 hora de diferencia, en alrededor de 1 hora de diferencia, en alrededor de 1 a alrededor de 2 horas de diferencia, en alrededor de 2 horas a alrededor de 3 horas de diferencia, en alrededor de 3 horas a alrededor de 4 horas de diferencia, en alrededor de 4 horas a alrededor de 5 horas de diferencia, en alrededor de 5 horas a alrededor de 6 horas de diferencia, en alrededor de 6 horas a alrededor de 7 horas de diferencia, en alrededor de 7 horas a alrededor de 8 horas de diferencia, en alrededor de 8 horas a alrededor de 9 horas de diferencia, en alrededor de 9 horas a alrededor de 10 horas de diferencia, en alrededor de 10 horas a alrededor de 11 horas de diferencia, en alrededor de 11 horas a alrededor de 12 horas de diferencia, en alrededor de 12 horas a 18 horas de diferencia, 18 horas a 24 horas de diferencia, 24 horas a 36 horas de diferencia, 36 horas a 48 horas de diferencia, 48 horas a 52 horas de diferencia, 52 horas a 60 horas de diferencia, 60 horas a 72 horas de diferencia, 72 horas a 84 horas de diferencia, 84 horas a 96 horas de diferencia, o 96 horas a 120 horas de diferencia. En una modalidad, dos o más terapias (por ejemplo, agentes profilácticos o terapéuticos) se administran dentro la misma visita del paciente.

En ciertas modalidades, uno o más compuestos de la invención y uno o más de otras de las terapias (por ejemplo, agentes terapéuticos) se administran cíclicamente. La terapia cíclica implica la administración de una primera terapia (por ejemplo, agentes de una primera profiláctica o terapéutica) durante un período de tiempo, seguido por la administración de una segunda terapia (por ejemplo, agentes de una segunda profiláctica o terapéutica) durante un período de tiempo, seguida por la administración de una tercera terapia (por ejemplo, agentes de una tercera profiláctica o terapéutica) durante un período de tiempo etcétera, y repitiendo esta administración secuencial, es decir, el ciclo con el fin de reducir el desarrollo de resistencia a uno de los agentes, para evitar o reducir los efectos secundarios de uno de los agentes, y/o para mejorar la eficacia del tratamiento.

En ciertas modalidades, la administración del mismo compuesto de la invención puede repetirse y las administraciones pueden separarse por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses, o 6 meses. En otras modalidades, la administración del mismo agente profiláctico o terapéutico puede repetirse y la administración puede separarse por al menos al en al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses, o 6 meses .

En una modalidad específica, la invención proporciona métodos de evitar, tratar, manejar, o mejorar un trastorno proliferativo, tal como cáncer, o uno o más síntomas del mismo, tales métodos comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo una dosis de por lo menos 150 µg/kg, de preferencia al menos 250 µg/kg, al menos 500 µg/kg, al menos 1 mg/kg, al menos 5 mg/kg, al menos 10 mg/kg, al menos 25 mg/kg, al menos 50 mg/kg, al menos 75 mg/kg, al menos 100 mg/kg, al menos 125 mg/kg, al menos 150 mg/kg, o al menos 200 mg/kg o más de uno o más compuestos de la invención una vez cada día, de preferencia, una vez cada 2 días, una vez cada 3 días , una vez cada 4 días , una vez cada 5 días , una vez cada 6 días, una vez cada 7 días, una vez cada 8 días, una vez cada 10 días, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas, o una vez al mes. Alternativamente, la dosis puede dividirse en porciones (típicamente porciones iguales) administrada dos, tres, cuatro o más veces al día.

La invención se ilustra por los siguientes ejemplos los cuales no se pretenden para ser limitantes de ninguna manera .

Ejemplo 1: La Combinación del Compuesto 1 y Paclitaxel Despliega una Actividad Antitumoral Mejorada contra Células Tumorales Humanas en un Modelo de Xenoinjerto de Ratón SCID Con Células de NSCLC de NCI-H1975 Se obtuvo la línea celular de cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC) humana, NCI-H1975 (ATCC #CRL-5908) de la Colección de Cultivo de Tipo Americano (ATCC; Manassas, Virginia, USA) . La línea celular se cultivó en el medio de crecimiento preparado a partir de 50% del Medio Eagle Modificado de Dulbecco (alta glucosa) , 50% del Medio de RPMI 1640 (4.5 g/L de glucosa), 10% de suero bovino fetal (FBS) , 10 mM de HEPES, 1% de 100X de Penicilina-Estreptomicina, 1% de 100X de piruvato de sodio y 1% de 100X de MEM de ácidos amino no esenciales . El FBS se obtuvo a partir de ATCC y todos los otros reactivos se obtuvieron a partir de Invitrogen Corp. (Carlsbad, California, USA). Las células que se han crioconservado en nitrógeno líquido se descongelan rápidamente a 37 °C y se transfieren a un frasco de cultivo de tejido que contiene un medio de crecimiento y después se incuba a 37°C en un incubador de C02 al 5%. Al expandir la línea celular NCI-H1975, los cultivos fueron divididos 1:5 cada 3 días cuando los frascos de 175 cm2 se volvieron 85% confluentes. Los cultivos se pasaron por lavado con 10 mL de solución salina amortiguada con fosfato (PBS) a temperatura ambiente y después se disasocian las células al agregar 5 mL de IX tripsina-EDTA y de incubar a 37°C hasta que las células se separaron de la superficie del frasco. Para inactivar la tripsina, se agregaron 5 mL del medio de crecimiento y después los contenidos del frasco se centrifugaron para granular las células. Los supernadantes se aspiraron y las células granuladas se resuspendieron en 10 mL del medio de crecimiento y el número de células se determinó utilizando un hemocitómetro . Las células se sembraron en frasco de 175 cm2 que contiene 50 mL del medio de crecimiento y se incubaron a 37°C en un incubador de C02 al 5%. Cuando los frascos alcanzaron 85% de confluencia, el proceso del paso anterior se repitió hasta que células suficientes se obtuvieron para la implantación en ratones .

Se obtuvieron ratones de seis a siete semanas de edad, hembra CB17/Icr-Pr^:dcscid/Crl (SCID) de Charles River Laboratories (Wilmington, Massachusetts, USA). Los animales se alojaron en 4-5/caja en micro-aisladores, con un ciclo de luz-obscuridad de 12hr/12hr, se aclimataron durante por lo menos 1 semana antes de su uso y se alimentaron con comida de laboratorio normal ad libitum. Los animales tenían entre siete a ocho semanas de edad en implantación. Para implantar la célula del tumor de NCI-H1975 en ratones SCID, las células se recolectaron como se describe en lo anterior, se lavaron en PBS y resuspendieron en una concentración de 5 x 10(7) células/mL en 50% del medio no suplementado y 50% de Matriz de Membrana de Basamento de Matrigel (#354234; BD Biosciences ; Bedford, Massachusetts, USA). Utilizando una aguja de calibre 27 y jeringa de 1 ce, 5 x 10(6) células de NCI-H1975 en 0.1 mL de una suspensión celular se inyectaron subcutáneamente en los costados de los ratones SCID.

A los tumores se les permitió entonces desarrollar in vivo hasta que la mayoría alcanzo 95-195 mm3 en volumen de tumor como se requiere ~ 1 1/2 semanas después de la implantación para el modelo de NCI-H1975. Los animales con tumores muy pequeños o grandes, oblongos se descartaron y solamente los animales que portaban tumores que desplegaban los índices de crecimientos consistentes se seleccionaron para los estudios. Los volúmenes de tumor (V) se calcularon al calibrar las mediciones del ancho (W) , longitud (L) y espesor (T) de tumores utilizando la siguiente fórmula: V = 0.5236 x (L x W x T). Los animales fueron aleatorizados en grupos de tratamiento de manera que los volúmenes de tumor promedio de cada grupo fueron similares en el inicio de la dosificación. Los valores de % de T/C, como una medida de eficacia, se determinaron como sigue: (i) Si BT > 0: %T/C = (HT/KC) X 100 (ii) Si HT < 0: %T/C = (IlT/HTo) X 100 (iii) HT = Cambia en el volumen de tumor promedio entre el inicio de dosificación y el final del estudio. (iv) HC : Cambia en el volumen de tumor promedio entre el inicio de dosificación y el final de estudio (v) T0 = Volumen del tumor promedio al inicio de la dosificación.

Para formular el Compuesto 1, el paclitaxel o una combinación de ambos en DRD, las soluciones de existencia del artículo de prueba se prepararon al disolver la cantidad apropiada del compuesto en sulfóxido de dimetilo (DMSO) mediante sonicación en un baño de agua ultrasónico. Las soluciones de existencia se prepararon semanalmente, se almacenaron en -20°C y se diluyeron recién preparadas cada día para la dosificación, una solución de 20% de Cremophore RH40 (polioxil 40 hidrogenado por aceite de ricino; BASF Corp., Aktiengesellschaft , Ludwigshafen, Alemania) en 5% de dextrosa en agua (Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois, USA) también se preparó al calentar primero 100% de Cremophore RH40 a 50-60°C hasta quedar licuado y transparente, diluyendo 1:5 con 100% de D5W, recalentando nuevamente hasta quedar transparente y después se mezcló bien. Esta solución puedo almacenarse a temperatura ambiente durante hasta 3 meses antes de su uso. Para preparar la formulación DRD durante la dosificación diaria, las soluciones de existencia DMSO se diluyeron 1:10 con 20% de Cremophore RH40. La formulación de DRD final para dosificación que contiene 10% DMSO, 18% de Cremophore RH40, 3.6% dextrosa, 68.4% de agua y la cantidad apropiada del artículo de prueba. A los animales se les inyecto intravenosamente (i.v.) con la formulación de 10 mL por kg de peso corporal 1 día cada semana.

El tratamiento con una dosis de 50 mg/kg de peso corporal del Compuesto 1 inhibe moderadamente el crecimiento tumoral de NCI-H1975 en ratones SCID, con un valor de % de T/C de 55. Similarmente, el tratamiento con una dosis de 7.5 mg/kg de peso corporal de paclitaxel inhibe moderadamente el crecimiento tumoral de NCI-H1975 en ratones de SCID, con un valor de % de T/C de 38. En contraste, el tratamiento actual con una combinación de 50 mg/kg de peso corporal del Compuesto 1 más 7.5 mg/kg de peso corporal de paclitaxel inhibe dramáticamente el crecimiento tumoral de NCI-H1975 en ratones de SCID, con un valor de % de T/C de 7. La eficacia observada para el grupo de tratamiento de combinación fue significativamente mayor que el observado para cada grupo de agentes individuales solo (P < 0.05; ANOVA de una vía). Los resultados se muestran en la Figura 1. Este efecto no se asoció con toxicidad excesiva, cuando el grupo de tratamiento de combinación del Compuesto 1 más paclitaxel tuvo un cambio en el peso corporal promedio en el día 29 (último día medido) relativo al inicio del estudio de +3.1% (+/- 1.2 SEM) , cuando se compara con +5.1% (+/- 1.4 SEM) para el grupo tratado con el vehículo. Los resultados se muestran en la Figura 2.

Para examinar el potencial para las interacciones de fármaco-fármaco entre el Compuesto 1 y paclitaxel, se condujo un estudio farmacocinético in vivo. Ratones de siete a ocho semanas de edad, hembras Crl : CD-l-nuBR (desnudos) se obtuvieron a partir de Charles River Laboratories (Wilmington, Massachusetts , USA). Los animales se alojaron en 4-5/cajas en micro-aisladores, con un ciclo de luz/oscuridad de 12hrs/12hrs, aclimatado durante por lo menos 1 semana antes de su uso y con alimento de laboratorio normal ad libitum. Los animales (3/punto de tiempo) fueron dosificados vía intravenosa en un solo punto con 50 mg/kg de peso corporal del Compuesto 1 solo, 10 mg/kg peso de corporal de paclitaxel solo, o una combinación del 50 mg/kg de peso corporal del Compuesto 1 más 10 mg/kg de peso corporal de paclitaxel. Las muestras sanguíneas fueron retiradas en puntos de tiempo múltiples (0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 horas), se preparó plasma, y las concentraciones del Compuesto 1 y paclitaxel se determinaron por HPLC . Como se muestra en la Tabla 3, el Compuesto 1 no tuvo efectos significativos en la vida media del plasma (t½) , la concentración de plasma pico (Cmax) o exposición de plasma total (AUCinf) de paclitaxel. Los resultados se muestran en la Figura 3. Similarmente, el paclitaxel no afectó significativamente en la vida media del plasma (t½) , concentración de plasma pico (Cmax) o exposición de plasma total (AUCinf) del Compuesto 1. Los resultados se muestran en la Figura 4.

Tabla 3 Ejemplo 2; Análisis de Combinación In Vitro del Compuesto 1 y Paclitaxel A. Células y Cultivo de Célula Las células de carcinoma de pulmón de célula no pequeña humana (H1975) de American Type Culture Collection fueron cultivadas en el medio de Eagle modificada de Dulbecco con 4 mM L-glutamina, antibióticos (100 IU/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina) y 10% de suero de bovino fetal de Sigma Aldrich. Las células se subcultivaron en una proporción de 1:3 a 1:6 dos o tres veces por semana. Las curvas de crecimiento se revisaron en las células en placas de 96 pozos de fondo claro, paredes negras para asegurar el crecimiento logarítmico a través de los ensayos de cuatro días descritos en lo siguiente. Al hacerlo, las células fueron plantadas en diferentes densidades en el día cero, y el crecimiento neto total se calculó al comparar el crecimiento total del día cuatro contra el día cero como se determinó por alamarBlue. A partir de los resultados, se determinaron 2000 células/pozos para optimizarse durante un estudio de cuatro días.

B . Los estudios de combinación con Paclitaxel y un Compuesto 1 La concentración inhibitoria máxima media (IC50) para paclitaxel y el Compuesto 1 se determinó utilizando las diluciones seriales tres veces de los compuestos de inicio con una concentración superior de 1 µ?. Después de 72 horas expuesto a cualquier fármaco, la viabilidad se determinó mediante alamarBlue, los datos de los cuales se utilizaron para calcular los valores de IC50 utilizando el software XLFit (ID Business Solutions). El valor IC50 del agente individual para el Compuesto 1 en H1975 se calculó en 15 nM; para paclitaxel el IC50 fue 7 nM (Figura 5) .

Las combinaciones entre paclitaxel y el Compuesto 1 fueron entonces realizadas simultáneamente y se analizaron por el análisis del efecto de la mediana. Los fármacos fueron ya sea combinados en su relación equipotente, basado en la concentración molar IC50 para cada agente, o en proporciones no iguales. Las células se incubaron durante 3 días con las combinaciones de fármaco. Las fracciones supervivientes de las células relativas al control se determinaron utilizando el ensayo de viabilidad de células alamarBlue. El índice de Combinación (CI) se determinó utilizando el software de análisis de efecto de mediana CalcuSyn 2.0 (CalcuSyn, Inc.) para las concentraciones de combinación donde 20-70% de las células fueron afectadas (es decir, eliminadas) . Un índice de Combinación mayor que 1, igual a l o menor que 1 indica antagonismo, aditividad y sinergismo respectivamente.

Mostrado en la Figura 6 y la Tabla 4, la combinación del Compuesto 1 y paclitaxel se encontró que es sinergística cuando las concentraciones de ambos compuestos fueron menores que el IC50 pero mayores que el IC20.

Tabla 4 Valores del índice de Combinación para el tratamiento simultáneo de paclitaxel y el Compuesto 1.

Compuesto 1 (nM) Paclitaxel (nM) CI 3 0.8 1 .085 Ligero antagonismo 3 1.5 0 .772 Sinergismo moderado 3 3 0 .713 Sinergismo moderado 3 6 0 .576 Sinergismo 6 0.8 0 .745 Sinergismo moderado 6 1.5 0 .819 Sinergismo moderado 6 3 0 .701 Sinergismo moderado 6 6 0 .541 Sinergismo Los agentes quimioterapéuticos tales como paclitaxel y otros taxanos tienen su efecto citotóxico durante la mitosis y requiere que la célula progrese a través de esta porción de ciclo celular para su efecto. A partir de trabajos no publicados con el Compuesto 1, así como también estudios previamente publicados en otros inhibidores de HSP90 (Hexner, E. O. et al, Blood 111 (12), 5663 (2008)), estos datos sugieren que la inhibición de la función de Hsp90 conduce a la suspensión del ciclo celular. Por consiguiente, se hacen pruebas para ver sin tratar la célula secuencialmente (primero paclitaxel, seguido por el Compuesto 1 subsecuentemente) puede influenciar la eficacia de la combinación cuando se compara con administración simultánea.

Las células H1975 se trataron con el paclitaxel 5 nM durante 24 horas a 37°C, se lavaron las células para remover el fármaco, y se trataron con cantidades variables del Compuesto 1 durante 24 horas. Las células se lavaron de nuevo con un medio, incubado 24 horas adicionales y después sometidos a análisis de viabilidad por alamarBlue. Mostrado en la Figura 7 y la Tabla 5, el tratamiento con paclitaxel antes que el Compuesto 1 nuevamente condujo a beneficio sinergístico .

Tabla 5. Valores de índice de Combinación para la combinación secuencial de paclitaxel y el Compuesto 1 Compuesto 1 (nM) Paclitaxel (nM) CI 15 5 0.698 Sinergismo 15 5 0.819 Sinergismo moderado 15 5 0.826 Sinergismo moderado 10 5 0.677 Sinergismo 10 5 0.715 Sinergismo moderado 10 5 0.666 Sinergismo 7.5 5 0.53 Sinergismo 7.5 5 0.732 Sinergismo moderado 7.5 5 0.624 Sinergismo 0.689 Sinergismo 0.682 Sinergismo 0.628 Sinergismo Ejemplo 3 Análisis de Combinación In Vitro del Compuesto 1 y Taxanos A. Materiales y Métodos Líneas Celulares Se hicieron crecer las células de carcinoma de pulmón de células no pequeñas NCI-H1975 humanas (American Type Culture Collection) en un medio Eagle modificado de Dulbecco con 4 mM de L-glutamina, antibióticos (100 IU/ml de penicilina y 100 g/ml de estreptomicina) y 10% de suero de bovino fetal (Sigma Aldrich) . Se hicieron crecer las células de eritroleucemia (ATCC) HEL92.1.7 humana con RPMI con 2 mM de L-glutamina, antibióticos (100 IU/ml de penicilina y 100 ug/ml estreptomicina) y 10% de suero de bovino fetal. Se hicieron crecer las células de cáncer de colon (ATCC) HT29 humana en un medio modificado 5a de McCoy con 10% de suero de bovino fetal y antibióticos (100 iu/ml de penicilina y 100 g/ml de estreptomicina) . Todas las células se mantuvieron a 37°C, atmósfera de C02 al 5% y se paso en una proporción de 1:3 a 1:6 dos o tres veces por semana.

Ensayo de Viabilidad Celular La viabilidad celular se midió utilizando el ensayo de alamarBlue. En breve, las células fueron colocadas en placas en placas de 96 pozos por triplicado en 2000 células por pozo (H1975) o 5000 células por pozo (HEL92.1.7) y se incubaron a 37 °C, atmosfera de C02 al 5% durante 24 horas antes de la adición del fármaco o vehículo (0.3% DMSO) en el medio de cultivo. Después de 72 horas, se agregaron 10 µ?/???? de alamarBlue a los pozos y se incubaron durante 3 horas adicionales a 37°C, atmósfera de C02 al 5%. Se midió la fluorescencia (560EX/590EM de nM) con un lector de microplaca SpectraMax (Dispositivo Molecular) y los datos resultantes se utilizaron para calcular la viabilidad celular, normalizada para el control de vehículo.

B . Estudio de Combinación con Paclitaxel y un Compuesto 1 Se determinó la concentración inhibitoria máxima media (IC50) para los taxanos (docetaxel o paclitaxel) o Compuesto 1 utilizando una dilución serial tres veces del compuesto de inicio con una concentración superior de 1 µ?. Después de 72 horas expuestas al fármaco, se midió la viabilidad celular. Los datos se utilizaron para calcular los valores de IC50 utilizando el software de XLFit (ID Business Solutions) y se reportaron en la Tabla 6.

Tabla 6. Valores de IC50 del agente individual (nM) para el Compuesto 1 y taxanos (N/D = no determinado) .

Las combinaciones entre los taxanos y el Compuesto 1 fueron entonces realizadas simultáneamente basadas en el IC50 para cada agente. Específicamente, la dilución de 1.2 veces en serie, el comienzo de IC50 de paclitaxel o docetaxel, se mezclaron con la dilución de veces similares de IC50 del Compuesto 1. Los fármacos combinados, así como también cada fármaco solo, se incubaron con las células durante 3 días y la fracción superviviente de células relativas al control se determinaron utilizando el ensayo de alarma alamarBlue. Se determinó el índice de Combinación (CI) utilizando el software de análisis de efecto de la mediana CalcuSyn 2.0 (CalcuSyn, Inc.) . Un índice de Combinación mayor que 1, igual a l o menor que 1 que indica antagonismo, aditividad y sinergismo, respectivamente (Tabla 7) .

Tabla 7. Descripción de los valores de índice de Combinación.

La Figura 8 presenta un conjunto de datos típicos a partir de un experimento de combinación. En este caso, los resultados muestran el porcentaje de células afectadas por el Compuesto 1, paclitaxel o la combinación de los dos en las células H1975. Los datos entonces se someten a un ajuste de la curva lineal por CalcuSyn para generar el índice de combinación Mostrado en la Figura 9a y 9b, la combinación del Compuesto 1 con cualquiera de docetaxel o paclitaxel en las células de NSCLC de H1975 produce más células muertas que aquellas esperadas de los efectos aditivos de sus dosis respectivas (valores de índice de combinación <1) . Por lo tanto, estas combinaciones son sinergísticas . La sinergia fuerte a muy fuerte se encontró cuando cualquiera de los taxanos se combinó simultáneamente con el Compuesto 1 en la célula de eritroleucemia HEL92.1.7 (Figuras 10A y 10B) . El docetaxel también se encontró que es sinergístico cuando se administró con el Compuesto 1 en las células de carcinoma de colón de HT29 (Figura II). Tomados juntos, los datos demuestran que el Compuesto 1 y los taxanos funcionan sinergísticamente para exterminar las células de cáncer.

Ejemplo 4 La Combinación del Compuesto 1 y Docetaxel Exhibió una Actividad Anti-tumoral Mejorada Contra las Células Tumorales Humanas en un Modelo de Xenoinjerto de Ratón SCID con las Células de NSCLC de HCC827 Los ratones de SCID se implantaron con las células de cáncer de pulmón celular no pequeñas (NSCLC) humanas HCC827 (EGFRDelE726"A750) exactamente como se describe en el Ejemplo 1. A los tumores se les permitió desarrollar in vivo hasta que la mayoría alcanzo 95-195 mm3 y después se trató una vez por semana con el vehículo solo, 75mg/kg a 10 mi por kg de peso corporal del Compuesto 1, 4 mg/kg de docetaxel (formulado similar a paclitaxel), o la combinación de los dos simultáneamente. Como se muestra en la Figura 12, 75 mg/kg Compuesto 1 más 4 mg/kg de docetaxel exhibieron eficacia mejorada comparada con cualquiera de los agentes individuales solo, con valores de %T/C de 0 contra 46 y 26 para docetaxel y el Compuesto 1 solo, respectivamente. Este efecto no se asoció con toxicidad excesiva, y ninguna de las interacciones de fármaco-fármaco se observaron entre el Compuesto 1 y docetaxel en estudios farmacocinéticos (datos no mostrados) .

Claims (31)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar a un sujeto con un cáncer seleccionado de cáncer de pulmón, carcinoma de colon y eritroleucemia, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de paclitaxel o un análogo de paclitaxel y una cantidad efectiva de un compuesto representado por una fórmula estructural seleccionada de: o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X41 es O, S, o NR42; X42 es CR44 o N; Y40 es N o CR43 ; Y4i es ? o CR45; ?42 para cada caso, es independientemente N, C o CR46 ; Z es OH, SH, o NHR7; R 1 es -H, -OH, -SH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo , un alcoxi, o cicloalcoxi, un haloalcoxi, - R10R11, -OR7, -C(0)R7, -C(0)OR7, -C(S)R7, -C(0)SR7, -C(S)SR7, -C(S)OR7, -C (S ) NR10Rii , -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NR10Ru, -C(NR8)SR7, -OC(0)R , -OC(0)OR7, -OC(S)OR7, -OC(NR8)OR7, -SC(0)R7, -SC(0)OR7, -SC(NR8)OR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -SC(S)OR7, -OC (O) NR10Rn , -OC ( S ) NR10Ru , -OC(NR8)NR10Ru, -SC (O) NR10R , -SC (NR8) RioR , -SC ( S) NR10R , -OC(NRs)R7, -SC(NR8)R7, -C (0) NR10Ru , -NR8C(0)R7, -NR7C(S)R7, -NR7C(S)0R7, -NR7C(NR8)R7, -NR7C(0)OR7, -NR7C (NR8) 0R7 , -NR7C (O)NRioRu, -NR7C (S ) R10Rn , -NR7C (NR8) NR10Rii , -SR7, -S(0)pR7, -OS(0)pR7, -OS(0)pOR7, -OS (O) pNR10Rn , -S(0)pOR7, -NR8S(0)pR7, -NR7S (O)pNRioRii, -NR7S (O) pOR7 , -S (O) pNR10Rii , -SS(0)pR7, -SS(0)p0R7, -SS (O) pNRi0Rii , -OP (O) (OR7) 2» O -SP(O) (OR7)2; R42 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, un haloalquilo, un heteroalquilo -C(0)R7, - (CH2)mC (0)OR7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -C (O) NR10Rn , -S(0)pR7, -S(0)p0R7, O -S(O)pNRi0Rii; R43 y R44 son, independientemente, -H, -OH, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo -C(0)R7, -C(0)OR7, -OC(0)R7, -C(O)NR10Ru, -NR8C(0)R7, -SR7, -S(0)pR7, -OS(0)pR7, -S(0)pOR7, -NR8S(0)pR7, -S (0) pNRioRn , o R43 y 44 tomados juntos con los átomos de carbono al cual están unidos forman un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R45 es -H, -OH, -SH, -NR7H , -OR26, -SR26, -NHR26, -0(CH2)mOH, -0(CH2)mSH, -0 (CH2)mNR7H, -S(CH2)m0H, -S(CH2)mSH, -S (CH2)mNR7H, -OC(O)NR10Ru, -SC (O) NR10R11 , -NR7C (0) R10R11 , -0C(0)R7, -SC(0)R7, -NR7C(0)R7, -0C(0)0R7, -SC(0)0R7, -NR7C(0)OR7, -OCH2C(0)R7, -SCH2C(0)R7, -NR7CH2C (0 ) R7 , -OCH2C(0)OR7í -SCH2C(0)OR7, -NR7CH2C (0 ) 0R7 , -0CH2C (0) NR 0Rii , -SCH2C(O)NR10Rii, -NR7CH2C (0) NR10R11 , -0S(0)pR7, -SS(0)pR7, -NR7S(0)pR7, -OS (O)pNRioRn, -SS (O) pNRi0Rn , -NR7S (O ) pNRi0Rn , -OS(0)pOR7, -SS(0)p0R7, -NR7S (0)P0R7, -0C(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC ( S ) NRi0Rn , -SC(S)NRi0Rii, -NR7C (S)NRioRn, -OC(NR8)R7, -SC(NR8)R7, -NR7C (NR8) R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C (NR8 ) 0R7 , -OC(NR8)NR10Ru, -SC(NR8)NRi0Rii, O -NR7C (NR8) NR10Rn ; R46, para cada caso, se selecciona independientemente, del grupo que consiste de H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteraralquilo opcionalmente sustituido, halo, ciano, nitro, guanadino, un haloalquilo, un heteroalquilo -NRioRu, -0R7, -C(0)R7) -C(0)OR7, -OC(0)R7, -C (0) R10R , -NR8C(0)R7, -SR7, -S(0)pR7( -0S(0)PR7, -S(0)p0R7í -NR8S(0)pR7, y -S (O)pNRioRii; R7 y Rs, para cada caso, son, independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido ; Rio Y Riií para cada caso, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; o Rio y Ra, tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R26 para cada caso, es independientemente, un alquilo inferior; p, para cada caso, es, independientemente, 1 ó 2; y m, para cada caso, es independientemente, 1, 2, 3 ó 4.

2. El método de la reivindicación 1, en donde 1 es NR42 y X42 es CR44 ·

3. El método de la reivindicación 1, en donde X41 es NR42 y X 2 es N.

4. El método de la reivindicación 1, en donde R4i se selecciona del grupo que consiste de -H, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo inferior, y cicloalcoxi inferior .

5. El método de la reivindicación 1, en donde R41 se selecciona del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi , propoxi, y ciclopropoxi .

6. El método de la reivindicación 1, en donde X41 es NR42 , y R42 se selecciona del grupo que consiste de -H, un alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, -C (O) N (R27) 2 , y -C(0)OH, en donde cada uno de R27 es independientemente -H o un alquilo inferior.

7. El método de la reivindicación 1, en donde X 1 es NR42 , y R42 se selecciona del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, te -butilo, n-pentilo, n-hexilo, -C(0)OH, - (CH2)mC (O) OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, y -C (O) N (CH3 ) 2.

8. El método de la reivindicación 1, en donde R43 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo .

9. El método de la reivindicación 1, en donde X42 es CR44; Y40 es CR43 ; y R43 y R44 junto con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquenilo , un arilo, heterociclilo, o heteroarilo.

10. El método de la reivindicación 9, en donde R43 y R44 junto con los átomos de carbono al cual están unidos forman un cicloalquenilo de C5-C8 o un arilo de C5-Cs.

11. El método de la reivindicación 9, en donde R45 se selecciona del grupo que consiste de -H, -OH, -SH, -NH2, un alcoxi inferior, y un alquilamino inferior.

12. El método de la reivindicación 11, en donde R45 se selecciona del grupo que consiste de -H, -OH, metoxi y etoxi .

13. El método de la reivindicación 9 , en donde X41 es O.

14. El método de la reivindicación 13, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil ) -4- (2-metil-7-metoxi-benzofuran-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil ) -4- (benzofuran-5-il ) -5-mercapto- [1, 2 , 4] riazol, y 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (2-metil-l , 3-benzoxaz-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

15. El método de la reivindicación 1, en donde Z es -OH o -SH.

16. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por una fórmula estructural seleccionada de: o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Zi es -OH o -SH.

17. El método de la reivindicación 16, en donde X42 es CR44 , y R43 y R44 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y ciclopropilo .

18. El método de la reivindicación 16, en donde X42 es CR44, y R43 y R4 , tomados juntos con los átomos de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalquenilo , arilo, heterociclilo, o heteroarilo.

19. El método de la reivindicación 18, en donde R43 y R44, tomados juntos con los átomos de carbono al cual están unidos, forman un cicloalquenilo de C5-C8 o un arilo de C5-C8.

20. El método de la reivindicación 16, en donde X42 es CR44

21. El método de la reivindicación 16, en donde X42 es N.

22. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por una fórmula estructural seleccionada de: o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: x45 es CR54 o N; Zl es -OH o -SH; R56 se selecciona del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, isopropilo, y ciclopropilo; R52 se selecciona del grupo que consiste de -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, -(CH2)2OCH3, -CH2C(0)0H, y -C (O) N (CH3 ) 2 ; R53 y R54 son cada uno, independientemente, -H, metilo, etilo, o isopropilo; o R53 y R54 tomados juntos con los átomos de carbono al cual están unidos forman un anillo fenilo, ciclohexenilo, o ciclooctenilo; y R55 se selecciona del grupo que consiste de -H, -OH, -OCH3, y -OCH2CH3.

23. El método de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3- (2 , 4-dihidroxifenil) -4- ( l-etil-indol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxifenil) -4- (l-isopropil-indol-4-il) - 5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxifenil) -4- (indol-4-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxifenil) -4- (l-metoxietil-indol-4-il) -5-mercapto- [1 , 2 , 4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil ) -4- ( 1-isopropil-indol-4-il) -5-mercapto- [1,2, 4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxifenil) -4- (1-dimetilcarbamoil-indol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2, 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- ( l-propil-indol-4-il ) -5-mercapto- [ 1 , 2 , 4 ] triazol , 3- (2, 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (1,2, 3-trimetil-indol-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (2 , 3-dimetil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2, 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (l-acetil-2 , 3-dimetil-indol-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil ) -4- ( l-isopropil-7-metoxi-indol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (l-propil-2, 3-dimetil-indol-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2, 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (N-metil-tetrahidrocarbozol-7-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2, 4-di idroxi-5-etil-fenil) -4- (N-metil-ciclononan [a] indol-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- ( l-n-butil-indol-4-il) -5-mercapto- [1,2,4] riazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- ( 1-n-pentil-indol 4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- ( 1-n-hexil-indol- 4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil) -4- (1- (1-metilciclopropil ) -indol-4-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil) -4- (1-isopropil-7-metoxi-indol-4-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil) -4- (1, 2 , 3-trimetil-indol-5-il ) -5-mercapto- [l,2,4]triazol, 3- (2, 4-dihidroxi-5-etil-fenil ) -4- ( l-isopropil-7-metoxi-indol-4-il ) -5-mercapto- [1 , 2 , 4] triazol sal disódica, 3- (2, 4-dihidroxi-5- ter-butil-fenil ) -4- (1-isopropil 7-metoxi-indol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil ) -4- (1-propil-7-metoxi-indol-4-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (l-metil-3-etil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2, 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (1 , 3-dimetil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-isopropil-fen.il ) -4- (1-isopropil 7-metoxi-indol-4-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2, 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (l-metil-3-isopropil-indol-5-il ) -5-merca to- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (N-etil-carbozol-7-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (l-isopropil-7-hidroxi-indol-4-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- ( l-isopropil-7-etoxi-indol-4-il ) -5-mercapto- [1, 2, 4] triazol, 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (1 , 2-dimetil-indol-5-il ) -5-mercapto- [ 1 , 2 , 4 ] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (N-metil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2, 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil ) -4- (1, 3-dimetil indol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil) -4- (1,3-dimetil-indol-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-ciclopropil-fenil) -4- (1-metil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil ) -4- (lH-indol-5-il) -5-mercapto- [1,2,4] triazol, 3- (2, 4-dihidroxi-5-etil-fenil) -4- (1, 2-dimetil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , 3- (2 , 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil )-4-(l-etil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , y 3- (2 , 4-dihidroxi-5-isopropil-fenil ) -4- (1-propil-indol-5-il ) -5-mercapto- [1,2,4] triazol , fosfato de dihidrógeno de (4- (2 , 3-dihidro-lH-inden 5-il) -5-hidroxi-4H-l, 2, 4-triazol-3 -il ) -5-hidroxi-2-isopropilfenilo ; fosfato de dihidrógeno de hidroxi-4- ( 5-hidroxi-4 (6-morfolinopiridin-3-il) -4H-1,2 , 4-triazol-3 -il ) -2-isopropilfenilo ; fosfato de dihidrógeno de 5-hidroxi-4- ( 5-hidroxi-4 (l-metil-lH-indol-5-il) -4H-1, 2 , -triazol-3-il ) -2-isopropilfenilo ; fosfato de sodio de 5-hidroxi-4- (5-hidroxi-4- (1-metil-lH-indol-5-il ) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-il) -2-sopropilfenilo; fosfato de dihidrógeno de 2- (4- (2 , 3-dihidro-lH inden-5-il ) -5-hidroxi-4H-l , 2 , 4-triazol-3-i1 ) -5-hidroxi-4-isopropilfenilo ; fosfato de dihidrógeno de 4- ( 2 , 3-dihidro-lH-inden 5-il) -5- (2, 4-dihidroxi-5-isopropilfenil) -4H-1, 2 , 4-triazol-3-ilo; fosfato de dihidrógeno de 4-(4-(1',3'-dihidrospiro [[1,3] dioxolan-2 , 21 -inden] -5 ' -il ) -5-mercapto-4H-1,2, 4-triazol-3-il ) -5-hidroxi-2-isopropilfenilo; fosfato de dihidrógeno de 2- (3 , 4-dimetoxifenetil ) -5-hidroxi-4- ( 5-hidroxi-4- ( l-metil-lH-indol-5-il ) -4H-1, 2, 4-triazol-3 -il ) fenilo; fosfato de dihidrógeno de 4- (4- (2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il) -5- ( fenilamino) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il) -5-hidroxi-2-isopropilfenilo ; fosfato de dihidrógeno de 5-hidroxi-2-isopropil-4-( 5-mercapto-4- ( 4-metoxibenzil ) -4H-1, 2 , 4-triazol-3 -il ) fenilo; fosfato de dihidrógeno de 5-hidroxi-4- ( 5-hidroxi-4-(4-metoxibenzcil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il ) -2-isopropilfenilo; fosfato de dihidrógeno de 4- (4- ((2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-il)metil) -5-hidroxi-4H-l , 2 , 4-triazol-il ) -5-hidroxi-2-isopropilfenilo; fosfato de dihidrógeno de 4- (4- (4-bromo-2-metilfenil ) -5-hidroxi-4H-1 , 2 , -triazol-3 -il ) -3-hidroxifenilo; o fosfato de dihidrógeno de 4- ( 4- ( 1 , 3 -dimetil-lH-indol-5-il) -5-hidroxi-4H-l, 2, 4-triazol-3 -il) -2-etil-5-hidroxifenilo; o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

24. Un método para tratar a un sujeto con cáncer de pulmón, comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de paclitaxel o un análogo de paclitaxel y una cantidad efectiva de 3- (2 , 4-Dihidroxi-5-etil-fenil ) -4- (1, 3-dimetil-indol-5-il ) -5-hidroxi- [1 , 2 , 4] triazol , o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

25. Un método para tratar a un sujeto con cáncer de pulmón, comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de paclitaxel o un análogo de paclitaxel y una cantidad efectiva de 3 - (2 , 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil ) -4- ( 1 , 3-dimetil-indol-5-il) -5-hidroxi- [1 , 2 , 4] triazol , o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

26. Un método para tratar a un sujeto con cáncer de pulmón, comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de paclitaxel o un análogo de paclitaxel y una cantidad efectiva de 3- (2 , 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil) -4- (1-metil-indol-5-il) -5-hidroxi- [1, 2 , 4] triazol, o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

27. Un método para tratar a un sujeto con cáncer de pulmón, comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de paclitaxel o un análogo de paclitaxel y una cantidad efectiva de 3- (2 , 4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil ) -4- ( 1-isopropil-indol-4-il ) -5-hidroxi- [1 , 2 , 4 ] riazol , o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

28. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-27, en donde el análogo de paclitaxel es docetaxel .

29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en donde el cáncer es cáncer de pulmón de célula no pequeña .

30. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en donde el cáncer es carcinoma de colón.

31. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en donde el cáncer es eritroleucemia . RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describe un método para tratar a un sujeto con cáncer, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de paclitaxel o un análogo de paclitaxel y una cantidad efectiva de un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las variables representadas en la fórmula estructural se describen en la presente .