MX2012003315A

MX2012003315A - Dispositivo y metodo mejorados para el suministro de un medicamento.

Info

Publication number: MX2012003315A
Application number: MX2012003315A
Authority: MX
Inventors: Seth D Rose; James Edward Turner; Thangaraju Murugesan; Jed E Rose
Original assignee: Philip Morris Products Sa
Priority date: 2009-09-16
Filing date: 2010-08-31
Publication date: 2012-06-08
Also published as: CN102612361A; RU2012114814A; IL218661A0; ZA201201975B; AU2010295883B2; WO2011034723A1; BR112012005972A2; AU2010295883A1; NZ599060A; EP2477607A4; US9974743B2; CN102612361B; KR20120104183A; BR112012005972B1; US20120255567A1; PH12012500540A1; CA2774264A1; JP2013505240A; RU2519959C2; MY163517A

Abstract

La descripción se refiere a un método mejorado para aumentar las concentraciones de nicotina en un vehículo gaseoso. Los métodos son adaptables para el suministro de nicotina para efecto terapéutico en varias enfermedades, en particular, nicotina para cesar el uso de productos de tabaco, substitución y/o reducción dañina. La descripción además se refiere a varios dispositivos y principios de diseño de dispositivo para practicar estos métodos.

Description

DISPOSITIVO Y METODO MEJORADOS PARA EL SUMINISTRO DE UN MEDICAMENTO CAMPO TECNICO La invención se refiere a dispositivos y métodos para suministrar un medicamento a un usuario. Más particularmente, la invención se refiere a dispositivos y métodos para suministrar un aerosol de un medicamento a los pulmones de un usuario.

TECNICA PREVS A Se han utilizado por décadas sistemas de suministro de fármaco pulmonares para , suministrar medicamentos para el tratamiento de trastornos respiratorios. El principio detrás del suministro de fármaco pulmonar es la aerosolizacion de compuestos de fármaco que se van a suministrar a bronquiolos y alveolos. A pesar de enfrentarse a retos como optimización y degradación de tamaño de partícula, un número de compañías ha desarrollado tecnologías para suministrar tratamientos para diabetes, migraña, osteoporosís y cáncer.

Los sistemas de suministro disponibles incluyen inhaladores de dosis medida (MDI), inhaladores de polvo seco (DPI), y nebulizadores. Los MDI estuvieron entre los primeros en introducirse en los Estados Unidos a mediados de la década de los cincuentas. El MDI basado en HFA (presurizado) se introdujo los Estados Unidos en 1995. Aunque se introdujeron DPI en la década de los setentas, su uso estado limitado debido al dominio abrumador de MDI. Los nebulizadores se utilizan generalmente dentro de establecimientos de hospital. Los avances tecnológicos dentro de los mercados de tecnologías de suministro de fármaco pulmonar están llevándose a cabo en MDI basados en no CFC, DPI, e inhaladores basados en líquido (LBI).

Muchos estudios pre-clínicos y clínicos han demostrado que el suministro pulmonar de medicamentos es un método eficiente para el tratamiento de enfermedades respiratorias y sistémicas. Las muchas ventajas del suministro pulmonar se han reconocido bien e incluyen inicio rápido, auto-administración de paciente, efectos secundarios reducidos, facilidad de suministro por inhalación, y la eliminación de agujas.

Sin embargo, los métodos para la administración de la mayoría de los medicamentos no se han desviados significativamente del suministro a través de rutas intravenosas/intramusculares y orales tradicionales para incluir suministro pulmonar a través de inhalación. El uso de suministro pulmonar ha estado limitado principalmente a la administración de medicamentos para el tratamiento de asma.

Se ha reportado que con el fin de suministrar un polvo directamente dentro de las regiones respiratorias inferiores el polvo generalmente debe tener un tamaño de partícula menor que 5 pm. Además, los polvos en el rango de 5-1C pm se han encontrado que no penetran tan profundamente y a su vez tienden a estimular las regiones de tracto respiratorio superiores.

Cuando se fabrican formulaciones de fármaco para inhaladores de polvo seco (DPI), el medicamento primero debe molerse para obtener un tamaño de partícula aceptable para suministro pulmonar. Este paso de micronización puede causar problemas durante la fabricación. Por ejemplo, el calor producido durante la molienda puede causar degradación del medicamento. Adicionalmente, el metal puede frotar algunos molinos y contaminar el medicamento. Además, debido al tamaño pequeño de las partículas, las formulaciones de polvo seco tienden a aglomerarse, especialmente la presencia de humedad.

La aglomeración resulta en baja fluidez de las partículas que disminuye la eficacia de la formulación de polvo seco. Como un resultado, se requiere supervisión cuidadosa durante molienda, mezclado, flujo de polvo, llenado y administración uniforme para asegurar que los aerosoles de polvo seco se suministran apropiadamente.

De esa forma, existe una necesidad de nuevos métodos para preparar aerosoles para el suministro de medicamento. La presente descripción describe en parte un método para combinar nicotina u otros medicamentos con un compuesto que mejora el suministro en una corriente gaseosa para generar un aerosol para suministro pulmonar, sin la necesidad de excipientes u otros aditivos que incluyen solventes.

DESCRIPCION DE LA INVENCION BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En algunas modalidades, la descripción se refiere a un método para suministrar nicotina a un sujeto por inhalación, el método comprende los pasos de: a) colocar primero un portador gaseoso que comprende un compuesto que mejora el suministro en comunicación con una fuente de nicotina que comprende la nicotina, y b) en segundo lugar proporcionar el portador gaseoso que comprende la nicotina a un sujeto.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método del párrafo anterior, que además comprende el paso de colocar el portador gaseoso en comunicación con una fuente de compuesto de mejora de suministro que comprende el compuesto de mejora de suministro.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde el paso de colocar el portador gaseoso en comunicación con la fuente de compuesto de mejora de suministro precede el paso de colocar el portador gaseoso que comprende ei compuesto para mejora de suministro en comunicación con la fuente de nicotina.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a los métodos anteriores, en donde la fuente de compuesto de mejora de suministro comprende una pluralidad de compartimentos que comprenden dos o más compuestos precursores.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde el compuesto de mejora de suministro comprende cloruro de amonio y los dos o más compuestos precursores incluyen amoniaco y cloruro de hidrógeno.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a los métodos anteriores, en donde la concentración de nicotina en el portador gaseoso aumenta con relación a la concentración de nicotina que estará contenida en el portador gaseoso sin el compuesto de mejora de suministro.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a los métodos anteriores, en donde el compuesto de mejora de suministro comprende un ácido.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde el ácido es un ácido orgánico.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde el ácido orgánico tiene una presión de vapor mayor que la base de nicotina a una temperatura dada.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde la temperatura dada es 25, 30, 40, 45, 70 y 100°C.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a los métodos anteriores, e n donde el ácido se selecciona del grupo que consiste de ácido 3-met¡l-2-oxovalérico, ácido pirúvico, ácido 2-oxovalérico, ácido 4-metil-2-oxovalérico, ácido 3-metil-2- oxobutanoico, ácido 2-oxooctanoico, ácido propiónico, ácido fórmico, ácido acético y combinaciones de los mismos. Una combinación particular contemplada es ácido propiónico, ácido fórmico, y ácido acético, preferiblemente con una relación 2:1 de ácido acético a ácido fórmico.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a los métodos anteriores, en donde el compuesto de mejora de suministro interactúa con la nicotina para formar partículas.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método de anterior, en donde las partículas son menores a 6 mieras en Diámetro Aerodinámico Mediano de Masa.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde las partículas son menores que 1 miera en Diámetro aerodinámico mediano de masa En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior], en donde al menos algunas de las partículas están entre 0.5 y 5 mieras en Diámetro aerodinámico mediano de masa.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a los métodos anteriores, que además comprende el paso de aumentar la temperatura de compuesto de mejora de suministro, la fuente de compuesto de mejora de suministro, la nicotina, la fuente de nicotina y/o el portador gaseoso.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde la temperatura aumenta al menos a 30°C.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a los métodos anteriores, en donde el portador gaseoso comprende al menos 20 µ9 de nicotina en un volumen de portador gaseoso proporcionado al sujeto.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde el volumen de portador gaseoso suministrado al sujeto se proporciona como un volumen individual.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a un método de alto de uso de producto de tabaco que comprende uno o más de los métodos anteriores y que además comprende un suministro de sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de nicotina para remplazar al menos parcialmente nicotina suministrada derivada de un producto de tabaco.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a un método para tratar una enfermedad para la cual la nicotina es terapéuticamente benéfica que comprende uno o más de los métodos anteriores, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de nicotina se proporciona al sujeto.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método de anterior, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de adicción a nicotina, obesidad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinsoh, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, depresión, esquizofrenia, manejo de dolor, ADHD y combinaciones de los mismos.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a un método de substitución de producto de tabaco que comprende suministrar nicotina a un sujeto por los métodos anteriores] para sustituir nicotina derivada de un producto de tabaco.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a un método de reducción de daño de producto de tabaco que comprende suministrar nicotina a un sujeto por los métodos anteriores para remplazar nicotina derivada de un producto de tabaco.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a un dispositivo configurado para ser capaz de llevar a cabo los métodos anteriores.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a un dispositivo para suministrar nicotina a un sujeto, el dispositivo comprende un alojamiento, el alojamiento comprende: a) una entrada y una salida en comunicación entre sí y adaptadas para que el portador gaseoso pueda pasar dentro del alojamiento a través de la entrada, a través del alojamiento y fuera del alojamiento a través de la salida, el dispositivo comprende en serie de entrada a salida: b) una primera área interna en comunicación con la entrada, la primera área interna que comprende una fuente de compuesto de mejora de suministro, c) una segunda área interna en comunicación con la primera área interna, la segunda área interna comprende una fuente de nicotina, y d) opcionalmente, una tercera área interna en comunicación con la segunda área interna y la salida.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al dispositivo del párrafo anterior, en donde un vacío parcial de la salida es capaz de jalar el portador gaseoso a través de la entrada, el primer compartimento, el segundo compartimento, el tercer compartimento, cuando están presentes, y entonces a través de la salida.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al dispositivo anterior, en donde la fuente de compuesto mejora el suministro y comprende un elemento de absorción con el compuesto de mejora de suministro absorbido ahí y/o en donde la fuente de nicotina comprende un elemento de absorción con la nicotina absorbida ahí.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al dispositivo anterior, e n donde el elemento de absorción o los elementos comprenden al menos uno de vidrio, aluminio, tereftalato de polietileno (PET), tereftalato de polibutileno (PBT), politetrafluoroetileno (ePTFE o teflón®), politetrafluoroetileno expandido (ePTFE) (ePTFE se describe por ejemplo en la Patente de E.U.A. No. 4,830,643), y BAREX®.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a los dispositivos anteriores, que además comprenden un primer depósito en comunicación con la primera área interna, el primer depósito comprende el compuesto de mejora de suministro.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a los dispositivos anteriores, que además comprende un segundo depósito en comunicación con la segunda área interna, el segundo deposito que comprende nicotina. 1 o En algunas modalidades, la descripción se refiere a los dispositivos anteriores, que comprende la tercera área interna, la tercera área interna comprendiendo un tercer elemento de área interna.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al dispositivo anterior, en donde el tercer elemento de área interna comprende un agente de purificación.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al dispositivo anterior, en donde el agente de purificación comprenae carbón activado.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a los dispositivos anteriores, en donde el tercer elemento de área interna comprende un agente saborizante.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a los dispositivos anteriores, en donde el tercer elemento de área interna comprende un medicamento.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al dispositivo anterior, en donde el medicamento comprende nicotina.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a los dispositivos anteriores, en donde el alojamiento simula un producto para fumar de tabaco.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al dispositivo anterior, en donde el producto para fumar de tabaco es un cigarro.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a los dispositivos anteriores, en donde el alojamiento simula un dispositivo de inhalación farmacéutica.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al dispositivo anterior, en donde el dispositivo de inhalación farmacéutica simulado se selecciona del grupo que consiste de un inhalador de dosis medida, un inhalador de dosis medida presurizado, un inhalador de polvo seco, un nebulizador, y un inhalador basado en líquido.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a un método para aumentar la concentración de nicotina en un portador gaseoso que comprende un paso de colocar el portador gaseoso que comprende un compuesto de mejora de suministro en comunicación con la fuente de nicotina que comprende la nicotina.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde el paso de colocar el portador gaseoso en comunicación con la fuente de compuesto de mejora de suministro precede el paso de colocar el portador gaseoso que comprende el compuesto de mejora de suministro en comunicación con la fuente de nicotina.

En algunas modalidades, la presente descripción se refiere al método anterior, en donde la fuente de compuesto de mejora de suministro comprende una pluralidad de compartimentos que comprenden dos o más compuestos precursores.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde el compuesto de mejora de suministro comprende cloruro de amonio y los dos o más compuestos precursores incluyen amoníaco y cloruro de hidrógeno.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde la concentración de nicotina en el portador gaseoso aumenta con relación a la concentración de nicotina que estará contenida en el portador gaseoso sin el compuesto de mejora de suministro.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde el compuesto de mejora de suministro comprende un ácido.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método del párrafo anterior, en donde el ácido es un ácido orgánico.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde el ácido orgánico tiene una presión de vapor mayor de nicotina en una temperatura dada.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde la temperatura dada es 25, 30, 40, 45, 70 ó 100 grados Celsius.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al anterior, en donde el ácido se selecciona del grupo que consiste de ácido 3-metil-2 oxovalérico, ácido pirúvico, ácido 2-oxovalérico, ácido 4-metil-2-oxovalérico, ácido 3-metil-2-oxobutanoico, ácido 2- oxooctanoico, ácido propiónico, ácido fórmico, ácido acético y combinaciones de los mismos. Una combinación particular contemplada es ácido propiónico, ácido fórmico, y ácido acético, preferiblemente con una relación 2:1 de ácido acético a ácido fórmico.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método de los párrafos anteriores, en donde el compuesto de mejora de suministro interactúa con la nicotina para formar partículas.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde algunas o todas las partículas son menores a 6 mieras en Diámetro aerodinámico mediano de masa.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde algunas o todas las partículas son menores a 1 miera en Diámetro aerodinámico mediano de masa.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde al menos algunas de las partículas están entre 0.5 y 5 mieras en Diámetro aerodinámico mediano de masa.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, que además comprende el paso de aumentar la temperatura del compuesto de mejora de suministro, la fuente de compuesto de mejora de suministro, la nicotina, la fuente de nicotina y/o el portador gaseoso.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde la temperatura aumenta al menos a 30 grados Celsius.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde la temperatura se eleva por una pluralidad de pasos de calentamiento.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a una nicotina para dejar el uso de producto de tabaco, la nicotina suministrada por el método anterior, que además comprende el paso de proporcionar el portador gaseoso a un sujeto después del paso de colocar el portador gaseoso que comprende el compuesto de mejora de suministro en combinación con la fuente de nicotina.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a la nicotina anterior, en donde el portador gaseoso comprende al menos 20 g de nicotina en un volumen de portador gaseoso proporcionado al sujeto.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a la nicotina anterior, en donde el volumen de portador gaseoso suministrado al sujeto se proporciona como un volumen individual.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a una nicotina para reducción de daño de producto de tabaco, la nicotina suministrada por el método anterior, que además comprende el paso de proporcionar el portador gaseoso a un sujeto después del paso de colocar el portador gaseoso que comprende el compuesto de mejora de suministro en comunicación con la fuente de nicotina.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a una nicotina para substitución de producto de tabaco, la nicotina suministrada por el método anterior, que además comprende el paso de proporcionar el portador gaseoso a un sujeto después del paso de colocar el portador gaseoso que comprende el compuesto de mejora de suministro en comunicación con la fuente de nicotina.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a la nicotina anterior, en donde el portador gaseoso comprende al menos 20 pg de nicotina en un volumen de portador gaseoso proporcionado al sujeto.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a una nicotina para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de adicción a nicotina, obesidad, enfermedad Alzheimer, enfermedad de Parkinson, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, depresión, esquizofrenia, manejo de dolor, ADHD y combinaciones de los mismos, la nicotina suministrada por el método délos párrafos anteriores, que además comprende el paso de proporcionar el portador gaseoso a un sujeto después del paso de colocar el portador gaseoso que comprende el compuesto de mejora de suministro en comunicación con la fuente de nicotina.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a un dispositivo configurado para ser capaz de llevar a cabo a) el método de los párrafos anteriores; y/o b) configurado para ser capaz de suministrar la nicotina de los párrafos anteriores.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a un uso de nicotina para la fabricación de un medicamento para suministro por el método de los párrafos anteriores.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a un uso de nicotina para la fabricación de un medicamento para dejar el uso de producto de tabaco para suministro por el método de los párrafos anteriores.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a un uso de nicotina para la fabricación de un medicamento para reducción de daño del producto de tabaco para suministro por el método de los párrafos anteriores.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a un uso de nicotina para la fabricación de un medicamento para substitución de producto de tabaco para suministro por el método de los párrafos anteriores.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a un uso de nicotina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de adicción a nicotina, obesidad, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, depresión, esquizofrenia, manejo de dolor, ADHD y combinaciones de los mismos, la nicotina suministrada por el método de los párrafos anteriores, que además comprende el paso de proporcionar el portador gaseoso a un sujeto después del paso de colocar el portador gaseoso que comprende el compuesto de mejora de suministro en comunicación con la fuente de nicotina.

En algunas modalidades, la descripción se refiere a un método para suministrar un medicamento a un usuario, el método comprende: pasar una corriente gaseosa en una primera substancia para crear una primera corriente gaseosa que contiene vapor; pasar la primera corriente gaseosa que contiene vapor en una segunda substancia para crear partículas en la corriente gaseosa; y suministrar la corriente gaseosa que contiene las partículas a un usuario.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método del párrafo anterior, en donde el paso de crear una primera corriente gaseosa que contiene vapor comprende capturar un vapor de la primera substancia en la corriente gaseosa.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde el paso de crear todas las partículas comprende contactar un vapor de la segunda substancia con la primera corriente gaseosa que contiene vapor.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde el paso de crear las partículas comprende una interacción entre las primeras y las segundas substancias.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde la interacción comprende una reacción de ácido- base.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde las primeras y segundas substancias son substancias volátiles.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde la primera substancia es más volátil a temperatura ambiente que la segunda substancia.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde una de la primera substancia y/o la segunda substancia comprende una nicotina.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde la nicotina comprende nicotina de base libre.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde las partículas comprenden partículas que contienen nicotina.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método de anterior, en donde la corriente gaseosa suministrada a un usuario contiene más de 20 µg de partículas que contienen nicotina.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior], en donde las partículas comprenden partículas de sal de nicotina.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde la primera substancia comprende un ácido.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método de anterior, en donde el ácido comprende ácido pirúvico.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde las partículas comprenden piruvato de nicotina.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde el ácido comprende ácido 3-metil-2-oxobutanoico.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde las partículas comprenden 3-metil-2-oxobutanoato de nicotina.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde al menos algunas de las partículas son partículas visibles.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde al menos algunas de las partículas se suministran a los pulmones del usuario.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde las partículas son menores a 6 mieras de diámetro.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método anterior, en donde al menos algunas de las partículas están entre 0.5 y 5 mieras de diámetro.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al método de los párrafos anteriores; o el método anterior; o el uso, en donde un medicamento listado más adelante, tal como un compuesto identificado por números 1-170 más adelante, se utiliza a su vez, o además de, la nicotina mencionada en todos los párrafos anteriores.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al dispositivo anterior, en donde el dispositivo estará adaptado para suministrar un medicamento listado más adelante, tal como un compuesto identificado por números.1-70 más adelante, en lugar, o además de, la nicotina.

En algunas modalidades, la descripción se refiere al uso de un medicamento que se presenta más adelante, tal como un compuesto identificado por los números 1-70 más adelante, para suministro por los métodos de los párrafos anteriores para tratamiento de una enfermedad para la cual el medicamento es terapéuticamente benéfico.

Fuente de Nicotina Mejorada En algunas modalidades, la descripción se refiere a un método de todos los párrafos anteriores; o un dispositivo listado anteriormente para llevar a cabo el método, en donde la fuente de nicotina comprende la nicotina y un compuesto de formación de electrólito, ambos en una solución acuosa.

En algunas modalidades, el compuesto de formación de electrólito del método anterior es un hidróxido u óxido de metal alcalino; o un óxido metálico de tierra alcalina; o una sal (que incluye base) o seleccionada del grupo que consiste de los compuestos listados en el Cuadro 11 más adelante tal como las bases hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de calcio (Ca(OH)2), e hidróxido de potasio (KOH) y combinaciones de los mismos.

En algunas modalidades, la nicotina del método anterior se selecciona de la base de nicotina y una sal de nicotina tal como HCI de nicotina, bitartrato de nicotina, bitartrato de nicotina y combinaciones de los mismos.

En algunas modalidades, la nicotina del método de los párrafos anteriores se selecciona de base de nicotina y bitartrato de nicotina y combinaciones de los mismos y el compuesto de formación de electrólito se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de calcio (Ca(OH)2), e hidróxido de potasio KOH) y combinaciones de los mismos.

En algunas modalidades, la nicotina del método de los párrafos anteriores se selecciona de base de nicotina y bitartrato de nicotina en combinaciones de los mismos y el compuesto de formación de electrólito comprende KOH.

En algunas modalidades del método de los párrafos anteriores, el pH de la solución a cosa es igual a o mayor que 9.0 para que sea igual a o mayor que el pH 10, 11, 12, 13 ó 14.

En modalidades del método de los párrafos anteriores, en donde el compuesto de formación de electrólito es KOH, la relación de KOH a base de nicotina (o equivalentes de base) es 10:40, 10:60, 10:80 ó 10:100 con 10:60 preferido. Estos puntos también forman los límites de varios rangos ilustrativos dentro de la presente invención tal como el rango de 10:40 a 10:100.

En algunas modalidades del método de los párrafos anteriores, el método además comprende el paso de mezclar el compuesto de formación de electrólito con la nicotina en una solución acuosa.

En algunas modalidades del método anterior, el compuesto de formación de electrólito es exotérmico cuando se disuelve en la solución acuosa, y preferiblemente se agrega en la cantidad suficiente para elevar la temperatura de la solución acuosa de nicotina, tal como aproximadamente a 80°C o superior.

Lo anterior ha descrito más bien de forma amplia las características y las ventajas técnicas de la presente invención con el fin de que puede entenderse mejor la descripción detallada de la invención a continuación. Características y ventajas adicionales de la invención se describirán aquí en lo sucesivo y forman el tema de las reivindicaciones de la invención. Se debe apreciar por aquellos expertos en la técnica que la concepción y la modalidad específica descritas pueden utilizarse fácilmente como una base para modificar o diseñar otras substancias para llevar a cabo los mismos propósitos de la presente invención. También se debe entender por aquellos expertos en la técnica que tales construcciones equivalentes no se desvían del espíritu y alcance de la invención como se describe en las reivindicaciones anexas. Las características novedosas que se cree que son características de la invención, tanto para su organización como para el método de operación, junto con objetivos y ventajas adicionales se entenderán mejor a partir de la siguiente descripción cuando se considera en conjunto con las figuras anexas. Se va a e ntender expresamente, sin embargo, que cada una de las figuras se proporciona para el propósito de ilustración y descripción únicamente y no se pretende como una definición de los límites de la presente invención.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Para un entendimiento más completo de la presente invención, ahora se hace referencia a las siguientes descripciones tomadas en conjunto con el dibujo anexo, en. donde: La Figura 1 es una vista en perspectiva del exterior de un dispositivo de suministro ilustrativo que simula un cigarro; La Figura 2 es una vista en perspectiva del interior de un dispositivo de suministro ilustrativo que simula un cigarro; La Figura 3 es una vista en perspectiva del dispositivo de suministro ilustrativo de las Figuras 1 y 2 en' uso; La Figura 4 es una vista en sección de los sub-componentes de un dispositivo de suministro ilustrativo que muestra las etapas de ensamble y la configuración final de los componentes para el uso del dispositivo; La Figura 5 es una vista en perspectiva de varios elementos de fuente para proporcionar la nicotina u otro medicamento y el compuesto que mejora el suministro; La Figura 6 es una vista transversal de los subcomponentes de un dispositivo de suministro ilustrativo que muestra porciones reutilizables y desechables; La Figura 7 es una vista transversal de los subcomponentes de un dispositivo de suministro ilustrativo reutilizable que muestra el dispositivo y una unidad de recarga para suministrar nicotina u otro medicamento y el compuesto que mejora el suministro; La Figura 8 es una vista transversal de un dispositivo de suministro ilustrativo reutilizable que muestra el dispositivo y una vista en perspectiva de una unidad de recarga para suministrar nicotina u otro medicamento y el compuesto que mejora el suministro; y La Figura 9 es una vista transversal de un dispositivo de suministro ilustrativo reutilizable que muestra el dispositivo y una unidad de recarga; 9A muestra la unidad de recarga sola, 9B muestra el dispositivo de suministro asentado en la unidad de recarga y 9C muestra el dispositivo de suministro después de compresión de las bombas de dosificación medidas de la unidad de recarga para reabastecer nicotina u otro medicamento y el compuesto que mejora el suministro; La Figura 10A es una vista en sección de un dispositivo de suministro ilustrativo con un componente de calentamiento ahí mostrado en perspectiva como un componente separado; 10B un dispositivo de suministro ilustrativo que tiene una unidad de calentamiento externa dentro de la cual se asienta el dispositivo de suministro para control de temperatura del dispositivo y/o sus constituyentes; La Figura 11 es una vista en sección de un dispositivo ilustrativo que simula un inhalador de dosis medida comúnmente utilizado para suministro farmacéutico de medicamentos inhalados; La Figura 12 es una vista en sección de un dispositivo ilustrativo que simula un inhalador de dosis medida comúnmente utilizado para suministro farmacéutico de medicamentos inhalados; La Figura 13 es una vista en sección de un dispositivo ilustrativo que simula un inhalador de dosis medida comúnmente utilizado para suministro farmacéutico de medicamentos inhalados; La Figura 14 es una vista en sección de un dispositivo ilustrativo que simula un inhalador de dosis medida comúnmente utilizado para suministro farmacéutico de medicamentos inhalados; La Figura 15 es una vista en sección de un dispositivo ilustrativo que simula un inhalador de dosis medida comúnmente utilizado para suministro farmacéutico de medicamentos inhalados.

DESCRIPCION DETALLADA "Partículas" como se utiliza aquí puede referirse a una pequeña gota de líquido, una partícula sólida o una combinación de ambos tal como una pequeña gota de líquido con núcleo por una partícula sólida.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza aquí puede referirse a una concentración o cantidad de nicotina u otro medicamento que logra un efecto terapéutico en un sujeto, generalmente un sujeto humano. El sujeto tiene una mejora en una condición de enfermedad o médicamente definida. La mejora es cualquier mejora o remedio de los síntomas asociados con la enfermedad. La mejora es una mejora observable o conmensurable. De esa forma, un experto en la técnica se da cuenta que un tratamiento puede mejorar la condición de la enfermedad, pero puede no ser una cura completa para la enfermedad. El efecto terapéutico en algunas modalidades puede incluir reducción o eliminación de antojo de nicotina en un sujeto que sufre adicción de nicotina o en un sujeto que experimenta síntomas de abstinencia de uso de nicotina.

"Compuesto de formación de electrolitos" como se utiliza aquí puede referirse a una substancia n eutra o iónica que se disocia en iones en solución.

Para ayudar en el entendimiento de los conceptos de la presente invención, las modalidades se describirán aquí con referencia a dispositivos y métodos para suministro de nicotina. Se apreciará por un experto en la técnica que los medicamentos listados anteriormente pueden utilizarse en lugar de o además de la nicotina de acuerdo con las enseñanzas aquí.

Los métodos aquí descritos se refieren a un descubrimiento sorprendente con respecto a la dosis de nicotina obtenida de dispositivos de suministro de nicotina. Los inventores han identificado inesperadamente métodos para aumentar la dosis de nicotina suministrada a un sujeto por inhalación. La importancia de este descubrimiento yace en una confiabilidad mejorada para sustituir el suministro de nicotina que experimentan los sujetos mientras fuman cigarros y productos de tabaco similares. Con perfiles de suministro de nicotina mejorados, los sujetos que aplican los métodos aquí descritos se les proporcionarán con terapia de remplazo de nicotina superior durante intentos en abstinencia de fumar, reducción y/o substitución de daño. Con el problema global continuo de problemas de salud relacionados con fumar, los métodos aquí descritos atienden una necesidad crítica en esfuerzos médicos para ayudar a los fumadores a abandonarlo.

Si desear limitar su portería, se cree que pasar el vapor de una primera substancia volátil (es decir, un compuesto que mejora suministro) en una fuente de nicotina resulta en la formación de partículas en un estado líquido o sólido, que subsecuentemente permite que más de la nicotina se evapore y combine con la primera substancia, generando partículas adicionales. La cantidad de formación de partícula (masa suministrada) en una temperatura dada será mayor que la formada cuando se pasa el vapor de nicotina en una segunda substancia volátil. Similarmente, la cantidad de formación de partícula en la temperatura dada será mayor que la formada cuando los vapores de las dos substancias se combinan en un aparato de mezcla paralelo (como se describe en la técnica previa), debido a que la cantidad de formación de partícula está limitada por la volatilidad de substancia menos volátil y a la dilución de la substancia activa al mezclarse con el volumen de gas que contiene la otra substancia. También, permitiendo el paso secuencial de una substancia en una segunda substancia puede permitir una combinación más eficiente de las dos substancias que en la mezcla paralela como se describe en la técnica previa. Otra posibilidad es que la interacción entre las primeras y segunda substancias sea un proceso exotérmico. En otras palabras, se libera energía en la forma de calor como un resultado de la interacción exotérmica. Sin desear limitarse a portería, se cree que el calor liberado puede mejorar la evaporación de la nicotina.

En algunas modalidades, los métodos involucran el paso de llevar un portador gaseoso en comunicación con una fuente de nicotina. El portador gaseoso en estas modalidades contiene un compuesto que mejora suministro capaz de aumentar la cantidad de nicotina en el portador gaseoso, con relación a la canti-dad de nicotina que estará en el portador gaseoso carente del compuesto que mejora suministro. En algunas modalidades, el compuesto que mejora suministro es capaz de reaccionar con base en nicotina u otro medicamento para formar una sal. En modalidades particulares, el compuesto que mejora suministro es capaz de reaccionar con base en nicotina para formar partículas de sal. En modalidades preferidas, las partículas son menores a 6 µ??, más preferiblemente menores a 1 µ?t?, en Diámetro aerodinámico mediano de masa (para determinaciones de Diámetro aerodinámico mediano de masa, ver Katz IM, Schroeter JD, Martonen TB, factores que afectan la deposición de insulina aerosilizada, Diabetes technology & Therapeutics, volumen 3(3) 2001, páginas 387-337, incorporada por referencia en esta enseñanza).

Los métodos aquí descritos pueden adaptarse para uso con una variedad de otros medicamentos que tienen propiedades biofísicas y/o químicas similares a nicotina. Los siguientes compuestos son alifáticos y aromáticos, bases de nitrógeno saturadas o no saturadas (ion de hidrógeno que contiene nitrógeno o compuestos de aceptación de ácido de Lewis) en donde un átomo de nitrógeno está presente en un anillo heterocíclíco o en una cadena acíclica (substitución). Además, los compuestos se han seleccionado basándose en punto de fusión (bajo 150°C) o punto de ebullición (bajo 300°C) que lo esperado para favorecer la volatilización: Medicamentos diferentes a Nicotina 1. 7-Hifdroximitraginina 2. Anfetamina 3. Arecolina 4. Atropina 5. Bupropion 6. Catina (C-norpseudoefedrina) 7. Catinona (ß-cetoanfetamina) 8. Clorfeneramina 9. Dibucaina 10. Dimemorfano 11. Dimetiltriptamina 12. Difenhidramina 13. Efedrina 14. Hordenina 15. Hiosciamina 16. Isoarecolina 17. Levorf anol 18. Lobelina 19. Mescalina 20. Mesembrina 21. Mitraginina 22. Muscarina 23. Parahidroxianfet amina 24. Procaína 25. Pseudoefedrina 26. Pirilamina 27. Racloprida 28. Ritodri na 29. Scopolamina 30. Sparteina (lupinidina) 31. T i c I o p i d ¡ n a Constituyentes de Humo de Tabaco: 32. 1 ,2,3,4-Tetrahidroisoquinolinas 33. Anabasina 34. Anatabina 35. Cotinina 36. Miosmina 37. Nicotrina Norcotinina Nornicotina Fármacos anti-asmáticos 40. Orciprenalina 41. Propanolol 42. Terbutalina Fármacos anti-angina 43. Nicorandil 44. Oxprenolol 45. Verapamil Fármacos Anti-arrítmicos 46. Lidocaína Agentes receptores nicotínicos A. Agonista nicotínico 47. Epibatidina 48. 5-(2R)-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) 49. (S)-3-met¡l-5-(1-metil-2-pirrol¡d¡n¡l)isoxazol(ABT 418) 50. (±)2-(3-Pirid¡nil)-1-azabiciclo[0.2.2]octano (RJR-2429) B. Antagonista nicotínico: 51. Metilicacotinina 52. Mecamilamina C. Inhibidores de acetil colinesterasa 53. Galantamina 54. Piridostigmina 55. Fisostigmina 56. Tacrina Inhibidores MAO 57. 5-metoxi-N,N-dimetiltriptam 58. 5-metoxi-a-metiltriptamina 59. Alfa-metiltriptamina 60. I proclozida 61. Iproniazida 62. Isocarboxazida 63. Linezolido 64. Meció be mida 65. N,N-Dimetiltriptamina 66. Fenelzina 67. Fenil etilamina 68. Toloxatona 69. Tranilcipromina 70. Triptamina Portador Gaseoso y Fuente del Mismo El portador gaseoso puede ser cualquier gas capaz de contener base en nicotina y el compuesto que mejora suministro. Un experto en la técnica será capaz fácilmente de seleccionar fácilmente un portador gaseoso apropiado basándose en el uso deseado, la forma de nicotina y el compuesto(s) que mejora suministro e specífico. En modalidades preferidas, el portador gaseoso es substancialmente inerte con respecto a la forma de nicotina y/o el compuesto que mejora suministro transportado, al menos por el período de tiempo contemplado para suministro a un sujeto. En algunas modalidades, el portador gaseoso es aire ambiental. En otras modalidades el portador gaseoso es un gas substancialmente puro tal como dióxido de carbono o gas de nitrógeno, o una mezcla de tales gases. En tales modalidades, el portador gaseoso se suministra desde un contenedor diseñado para retener y suministrar el portador gaseoso en una forma para realizar los métodos aquí descritos. Por ejemplo, en modalidades que utilizan dispositivos de inhalador de dosis medida, el portador gaseoso puede contener hidrofluorocarburos, que incluyen hidrofluoroalcanos (HFA) como propelentes. En algunas de estas modalidades, los HFA, son uno o más de HFA 134a y HFA 227.

Compuestos que Mejoran Suministro Los compuestos que mejoran suministro son aquellos compuestos capaces de aumentar la concentración total de nicotina en un portador gaseoso cuando el portador gaseoso se coloca en comunicación con una fuente de nicotina. La nicotina tiene una presión de vapor de 0.04 mm HFA 25°C. Los compuestos que mejoran el suministro que tienen una presión de vapor mayor que nicotina a una temperatura dada se prefieren si se utilizan temperaturas ambiente. Ejemplos no limitantes incluyen ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y ácidos orgánicos que incluyen ácidos alifáticos saturados y no saturados, ácidos alicílicos saturados y no saturados, ácidos aromáticos (que incluyen aromático heterocíclico), ácidos policarboxílicos, ácidos hidroxi, alcoxi, septo, y oxo, tioácidos, aminoácidos, y cada uno de los precedentes opciona Imente sustituido con uno o más átomos heterogéneos, que incluyen pero no se limitan a halógenos. En algunas modalidades, el compuesto que mejora suministro es un ácido carboxílico. En algunas de estas modalidades, el ácido carboxílico está en la clase denominada "ácidos 2-oxo". En algunas de estas modalidades, el ácido carboxílico está en la clase de ácidos alfa-seto conocidos como "ácidos 2-seto". En algunas de estas modalidades, el ácido se selecciona del grupo que consiste de ácido 3-metil-2-oxovalérico, ácido pirúvico, ácido 2-oxovalérico, ácido 4-metil-2-oxovalérico, ácido 3-metil-2-oxobutanoico, ácido 2-oxooctanoico y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el compuesto que mejora suministro forma partículas sólidas, por ejemplo partículas de sal. En otras modalidades, el compuesto que mejora suministro forma un aerosol de pequeña gota de líquido.

Alternativamente, el compuesto que mejora suministro forma un aerosol en partículas, cuyas partículas pueden, por ejemplo, absorber o absorber base de nicotina. En modalidades particulares, el aerosol en partículas incluye partículas de sal de cloruro de amonio. En modalidades que comprenden formación de partícula de nicotina o adsorción/absorción sobre partículas, las partículas formadas son preferiblemente menores que 6 mieras, más preferiblemente menores que 6 mieras o menores que 1 miera en tamaño.

Fuentes de Nicotina (u otro medicamento) Las modalidades de una fuente de nicotina utilizan un compuesto que comprende cualquier químico capaz de proporcionar una forma volátil de nicotina tal como base de nicotina o sales de nicotina (por ejemplo, nicotina-HCI, -bitartrato, -d ita rtrato) . Aunque más de una forma de nicotina puede u tilizarse, se prefiere n icotina de base libre. La frente de nicotina puede comprender otros compuestos tal como antioxidantes (por ejemplo, BHA, BHT, y ascorbato) para estabilizar la nicotina. En algunas modalidades, la nicotina se absorbe en un elemento para proporcionar una fuente de nicotina. La nicotina absorbida se mantiene en la superficie de un material relativamente inerte. Ejemplos no limitantes de materiales de elemento de absorción incluyen vidrio, acero inoxidable, aluminio, PET, PBT, PTFE, ePTFE, y BAREX®. La absorción es un proceso que ocurre cuando un soluto de gas, líquido o sólido se acumula sobre la superficie de un sólido o, de forma más rara, un líquido (adsorbente), que forma una película molecular o atómica (el adsorbato). La absorción física es típicamente el resultado de fuerzas van der Waals y fuerzas electrostáticos entre m oléculas de absorbato y los átomos que componen la superficie absorbente. De esa forma los adsorbentes están caracterizados por propiedades de superficie tal como área de superficie y polaridad.

Es preferible una gran área de superficie específica para proporcionar gran capacidad de adsorción, pero la creación de un área de superficie interna grande en un volumen limitado proporciona inevitablemente surgimiento a grandes números de poros de tamaño pequeño entre superficies de absorción. El tamaño de los microporos determina la capacidad de acceso de moléculas de adsorbato a la superficie de absorción interna para que la distribución de tamaño de poro de microporos sea otra propiedad importante para caracterizar la capacidad de absorción de los adsorbentes. La polaridad de superficie corresponde a afinidad con substancias polares tal como agua o alcoholes. Los adsorbentes polares de esa forma se denominan "hidrófilos" y aluminosilicatos tales como zeolitas, alúmina porosa, gel de sílice, o sílice-alúmina son ejemplos de adsorbentes de este tipo. Por otro lado, los adsorbentes no polares son generalmente "hidrófobos". Los adsorbentes carbónicos, adsorbentes de polímero y silicato son adsorbentes no polares típicos. Estos adsorbentes tienen más afinidad con aceite o hidrocarburos que el agua. En algunas modalidades, la superficie adsorbente también estrecha material adsorbido por acción capilar, cuando el absorbente está en forma líquida. El estrechamiento ocurre cuando las fuerzas intermoleculares adhesivas entre el liquido y una superficie absorbente son más fuertes que las fuerzas intermoleculares cohesivas dentro del líquido. El efecto causa un menisco cóncavo para formarse en donde la substancia está tocando una superficie absorbente vertical. Las superficies adsorbentes pueden seleccionarse o diseñarse para estrechar líquidos hidrófilos o hidrófobos.

En modalidades alternativas, el elemento de fuente de nicotina puede comprender un material absorbente, (ya sea poroso o no poroso). Ejemplos no limitantes de materiales de elemento de fuente de nicotina incluyen polietileno (PE) y polipropileno (PP).

Una fuente de nicotina puede en algunas modalidades ser o estar en comunicación con un depósito de nicotina. En algunas modalidades, el depósito contiene un volumen de nicotina en forma líquida con el depósito de líquido en comunicación con un elemento de fuente de nicotina adsorbente o absorbente. En otras modalidades, el depósito de nicotina es o forma parte del elemento de fuente de nicotina. Un ejemplo no limitante de tal fuente de combinación y depósitos será un material (por ejemplo, PE o PP) saturado con solución de nicotina. En modalidades particulares, el depósito proporciona suficiente solución de nicotina para permitir a un dispositivo de suministro proporcionar dosis terapéuticamente efectiva de nicotina sobre un marco de tiempo deseado. Ejemplos nc limitantes serían dispositivos capaces de suministrar 0-100 g de nicotina por volumen de 5 cm3 "bocanada" de portador gaseoso para un número deseado de bocanadas por día (por ejemplo, 200) en un número deseado de días (por ejemplo, 1-7 días) En ciertas modalidades, la cantidad de nicotina suministrada es entre 10 y 110, 20 y 100, 50 y 100, ó 40 y 60 pg de nicotina por "bocanada" de volumen de 35 cm3.

Otros medicamentos enlistados en párrafos anteriores pueden utilizarse el lugar o además de nicotina para formar fuentes de medicamento(s) utilizando los mismos principios aplicados a base de nicotina como las especies ilustrativas anteriores.

Fuente de Nicotina Mejorada En las modalidades del predecesor de esta solicitud de mejora en donde nicotina fue el medicamento, se redujo el suministro de nicotina a niveles indeseablemente bajos después de cierto número de bocanadas mientras cantidades significativas de nicotina permanecieron en los dispositivos previos. El perfil de caída de suministro de nicotina se contrarrestó por la inclusión de más nicotina. Sin embargo esta mayor cantidad de nicotina dejó un recién incluso mayor de nicotina en la fuente de nicotina, después de que el suministro de aerosol cayó bajo los niveles útiles. Aunque los dispositivos de la técnica previa funcionaron bien para suministrar nicotina para efecto terapéutico, estas limitaciones, a) la cantidad de nicotina requerida y b) el contenido de nicotina residual después de uso, plantearon problemas al diseñar un dispositivo de aerosol eficiente para producción comercial. Por ejemplo, nicotina residual significativa en un dispositivo activará problemas de aprobación regulatorios en algunos países.

Por la aplicación predecesora, un método para aumentar la eficiencia de uso el de nicotina y extender el perfil de suministro útil en las bocanadas por unidad de contenido de nicotina va a aplicar calor. Cuando se aplica calor a la base de nicotina, el suministro de nicotina aumentó dramáticamente y también el número de bocanadas que tiene niveles de suministro de nicotina útiles aumentó. Por lo tanto, se concluye q ue la aplicación de calor a la base de nicotina fue útil para mejorar el suministro de aerosol de nicotina y también ayudó a disminuir el índice de caída de concentración de nicotina por bocanada con el tiempo. Sin embargo, la m eta fue evitar el uso de elementos de calentamiento en el dispositivo para mejorar el suministro de nicotina a medida que esta tecnología aumentaría el costo de producción que pasará eventualmente al consumidor, y también puede hacer trayectoria a la aprobación obligatoria más difícil.

De esa forma se buscan alternativas para calentamiento para aumentar la eficiencia de suministro y para reducir la cantidad de nicotina residual en un dispositivo después de que se completó el uso. En un experimento con fuentes de nicotina, se descubrió inesperadamente que la adición de compuestos de formación de electrólito a sales de nicotina o base de nicotina en soluciones de agua/nicotina resultó en mejoras dramáticas en suministro y nicotina residual reducida con relación a soluciones de nicotina acuosas sin compuestos de formación de electrólito y comparado con base de nicotina sin compuestos de formación de electrólito agregados. Los compuestos de formación de electrólito ilustrativos pueden encontrarse en el Cuadro 11 a continuación e incluir bases fuertes tal como hidróxido de sodio (NaOH) e hidróxido de potasio (KOH), con KOH particularmente preferido. Las formas preferidas de nicotina para uso en la fuente mejorada son base de nicotina y/o bitartrato de nicotina. Una combinación especialmente preferida es base de nicotina y KOH en agua. Estas formulaciones de nicotina mejorada más compuestos de formación de electrólitos son completamente compatibles con los dispositivos y posiciones de la solicitud predecesora. Las mejoras dramáticas y sorprendentes vis-tas con estás vistas de fuentes de nicotina modificadas se demostraron en los Experimentos de Mejora Adicionales #1-6 y los Diseños #1-3 a continuación.

Fuentes de Compuesto que mejora Suministro En algunas modalidades de los métodos, el portador gaseoso se proporciona pre-combinado con el compuesto que mejora suministro. Otras modalidades de los métodos aquí descritos incluyen un paso para cargar el portador gaseoso con un compuesto que mejora suministro antes o concurrentemente con el paso del portador gaseoso en la fuente de nicotina. En modalidades que abarcan un paso de cargar el portador gaseoso con un compuesto que mejora suministro, el compuesto que mejora suministro se proporciona generalmente en la forma de una fuente de compuesto que mejora suministro. El portador gaseoso en estas modalidades se lleva generalmente en comunicación directa con la fuente de compuesto que mejora suministro para que el compuesto que mejora suministro pueda ingresar al portador gaseoso desde la fuente de compuesto que mejora suministro. En algunas modalidades, una fuente de compuesto que mejora suministro comprende un elemento de fuente de compuesto que mejora suministro que contiene materiales que adsorben o absorben el compuesto que mejora el suministro. Los materiales de elementos de fuente de compuesto que mejoran suministro serán generalmente inertes con respecto al compuesto que mejora suministro. En algunas modalidades, el compuesto que mejora suministro es un ácido como se describió anteriormente. Ejemplos no limitantes de materiales de elemento de adsorción para tales modalidades incluyen vidrio, acero inoxidable, aluminio, PET, PBT, PTFE, ePTFE, ePTFE, y BAREX®. Ejemplos no limitantes de materiales de elemento de absorción para tales modalidades incluyen PE y PP.

Una fuente de compuesto que mejora suministro en algunas modalidades puede hacer, o estar en comunicación con un depósito de compuesto que mejora suministro. En algunas modalidades, el depósito contiene un volumen de compuesto que mejora suministro en forma líquida con el elemento de fuente de compuesto. En algunas modalidades, el depósito de nicotina es o forma parte del elemento de fuente de compuesto que mejora suministro. Un ejemplo no limitante de tal fuente de combinación y depósitos será un material (por ejemplo con PE o PP) saturado con solución de compuesto que mejora suministro. En modalidades particulares, el depósito proporciona suficiente solución de compuesto que mejora suministro para permitir a un dispositivo de suministro proporcionar dosis terapéuticamente efectivas de nicotina en un marco de tiempo deseado. Ejemplos no limitantes serán dispositivos capaces de suministrar compuesto que mejora suministro suficiente para permitir el suministro de 0-100 de nicotina por "bocanada" de volumen de 35 cm3 de portador gaseoso para un número deseado de bocanadas por día (por ejemplo, 200) en un número deseado de días (por ejemplo 1-7 días). En ciertas modalidades, la cantidad de nicotina suministrada está entre 10 y 110, 20 y 100, 50 y 100, ó 40 y 60 g de nicotina por "bocanada" de volumen de 35 cm3. Las modalidades que suministran 0 microgramos de nicotina generalmente se desean para ser los puntos finales de una reducción de nicotina gradual basada, en programa de alta de producto de tabaco.

Temperatura En algunas modalidades de los métodos, el método involucra un paso de aumentar la temperatura de uno o más del portador gaseoso, la fuente de nicotina y/o la fuente de potenciador (cuando está presente). Tales pasos de control de temperatura se utilizan generalmente para regular o para mejorar además la cantidad de suministro de nicotina. En algunas modalidades, el aumento de temperaturas utiliza únicamente si los niveles de nicotina suministrados generalmente se esperarán de otra forma para caer bajo un mínimo deseado. En algunas modalidades esto puede ser más de 20 pg, preferiblemente más de 30 pg, y más preferiblemente más de 40 pg de nicotina por bocanada de volumen de 35 ce. Por ejemplo, una concentración de suministro objetivo es 40-50 pg de nicotina por "bocanada" de volumen de 35 cm3 como se mide por una técnica conocida en el campo de suministro de nicotina. Ver The FTC Cigarette Test Method for Determining Tar, Nicotine and Carbón Monoxide Yield of U.S. Cigarettes; Report of the NCI Ad Hoc Committe. Smoking and Tabacco Control Monograph #7. Dr. R. Shopland (Ed.) Darby, PA: Diane Publishing Co, 1996. En algunas modalidades, generalmente se utiliza una temperatura inferior primero con la temperatura que aumenta en el tiempo para sostener una concentración de suministro de nicotina deseada desde una fuente de nicotina. En otras modalidades se mantiene una temperatura constante durante uso. En algunas modalidades, la temperatura se eleva a un mínimo de 100 grados centígrados, un máximo de 70 grados centígrados, o la temperatura se eleva a 40±5 grados centígrados. Por ejemplo, ácido pirúvico como un compuesto que mejora suministro puede calentarse a 40 grados centígrados los sentidos para facilitar el suministro de nicotina sostenido en múltiples bocanadas en un rango de concentración de nicotina deseada (por ejemplo 20-50 pg por bocanada). El control de temperatura en algunas modalidades puede realizarse por un elemento de control de temperatura. Tales elementos pueden ser cualquier mecanismo conocido capaz de lograr la temperatura objetivo deseada para el portador gaseoso, la nicotina y/o el compuesto(s) que mejora suministro. Ejemplos particulares de elementos de control de temperatura se ilustran a continuación en los dispositivos ilustrativos proporcionados. Alternativamente, el calor químico exotérmico puede emplearse para mejorar el suministro de nicotina. Por ejemplo, los compuestos base pueden mezclarse con la nicotina y/o agua en el tiempo de formación de aerosol para generar calor exotérmico y consecuentemente aumentar la eficiencia de uso de nicotina y sostener el suministro de nicotina en un número aumentado de bocanadas con relación a la formación de aerosol a temperatura ambiente. La reacción exotérmica puede estar separada de la fuente de nicotina por ejemplo una mezcla de agua-KOH para producir sólo calor para temperatura aumentada. La base también puede mezclarse con la nicotina de la fuente de nicotina, con o sin agua pero preferiblemente con agua, para generar calor y además mejorar el suministro de nicotina como se discute para fuente de nicotina mejorada. En cualquier caso, el calor exotérmico puede endurecerse para elevar la temperatura de cualquier componente de un dispositivo de suministro, tal como uno o más del portador gaseoso, la fuente de nicotina y/o la fuente potenciadora (cuando está presente); y otros componentes tal como compuestos de sabor para presentar el portador de nicotina/gaseoso más apetitoso para inhalación.

Dispositivos Los métodos aquí descritos generalmente se llevan . a cabo utilizando dispositivos de suministro especialmente adaptados configurados para llevar a cabo los métodos aquí descritos durante la operación de dispositivo. Un experto en la técnica será capaz de diseñar y producir una variedad de dispositivos de suministro utilizando la guía anterior. Sin embargo los inventores proporcionan aquí un número de configuraciones de dispositivo de suministro para además ilustrar los métodos aquí y su aplicación práctica a manera de ejemplos específicos. El portador gaseoso suministrado a un usuario de dispositivo puede incluir una dosis terapéuticamente efectiva de nicotina para dejar de fumar, reducción de daño y/o substitución. Las modalidades preferidas de dispositivo de suministro son sistemas de suministro pulmonar. Los sistemas de suministro pulmonar tienen la capacidad de suministrar dosis consistentes con tamaño de partícula adecuado y variabilidad de tamaño de partícula baja, el pulmón profundo Las ventajas de suministro de fármaco pulmonar no están limitadas para dosificación libre de aguja y sus mejoras acompañantes en aceptación y cumplimiento de paciente. De las varias tecnologías de suministro de fármaco no invasivas disponibles, incluyendo inyecciones nasales, transdérmicas, bucales, y libres de aguja, el suministro pulmonar ofrece potencial único para titulación de dosis precisa, absorción rápida, y alta biodisponibilidad para suministrar componentes terapéuticos novedosos y mejorar el suministro de compuestos existentes.

MODOS PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Filtrado para un diseño experimental adecuado para formación de aerosol de nicotina Se probaron varios diseños experimentales como se describen a continuación para evaluar la generación de partículas de aerosol al permitir que el vapor y ácido de reacción instantáneamente con vapor de base.

Experimento #1: se utilizaron ácido clorhídrico y amoníaco para generar una mezcla de vapores en un tubo con forma de "Y" que entonces se paso en la base libre de nicotina Objetivo: El propósito fue evaluar la efectividad de un sistema ácido/base químicamente voluminoso para generar un aerosol de características suficientes para aerosolizar base libre de nicotina.

Diseño experimental: El diseño experimental incluyó dos tubos de prueba de vidrio idénticos (el Tubo A contuvo 5 mi de ácido clorhídrico (HCI) y el Tubo B contuvo 5 mi de amoníaco (NH3) conectado a través de un tubo con forma de "Y" diseñado para permitir que los vapores desde los dos tubos de prueba se mezclen instantáneamente en la tubería con forma de "Y" entonces pase y sobre base libre de nicotina utilizando un Aparato de volumen de bocanada controlado, CPDA (40 ce de aire en una duración de 2 segundos (intervalo de 3 segundos) por 100 veces (100 bocanadas)). La mezcla de vapores HCI y NH3 produjo una nube blanca, densa y visible.

Resultados: Cuadro 1. Cantidad de nicotina obtenida después de hacer pasar HCI y NH3 sobre nicotina Discusión: El uso de ácido clorhídrico, amoníaco, y nicotina resultó en el suministro de nicotina significativo contra nicotina únicamente, como se muestra en el Cuadro 1. Sin embargo, debido a la reacción química y la naturaleza corrosiva del ácido y la base de elegidos para este experimento, se evaluaron constituyentes alternativos que son más factibles a uso humano tal como alternativas de ácido no corrosivo, que incluyen ácidos orgánicos o volátiles y de baja volatilidad (por ejemplo, ácidos grasos).

Experimento #2: filtrado para candidatos de ácido adecuados para usarse en el desarrollo de ácido sobre disposición de suministro de aerosol de base de nicotina Objetivo: El objetivo de este experimento fue evaluar una serie de candidatos de ácido por su capacidad de mezclarse con base libre de nicotina para formar un aerosol adecuado para suministro pulmonar. Los candidatos superiores que crearon aerosoles que contienen la mayor masa de base libre de nicotina reportada como microgramo/bocanadas se seleccionaron para evaluación adicional. Se seleccionaron ácidos carboxilicos volátiles como el ácido orgánico de elección debido a su volatilidad relativamente alta y al hecho de que son constituyentes de los cigarros y otros productos comerciales para consumo humano tal como aditivos de comida, agentes saborizantes y agentes endulzantes.

Diseño experimental: Dos cámaras de vidrio rectangulares idénticas que miden 4 cm x 2 cm x 1 cm cada uno contuvo dos puertos de entrada/salida que se extienden externamente a través de la parte superior de la cámara antes de girar 90° lejos del centro de la cámara. Estos puertos se colocaron sobre lados opuestos y cerca del borde de las cámaras. Internamente, estos puertos consistieron de un tubo de vidrio hueco que se extienden cerca del fondo de la cámara. El propósito de estos puertos es proporcionar una trayectoria controlada por el movimiento de aire a través de un volumen de base libre de nicotina (cámara "B") o ácido candidato (cámara "A"). Para este experimento en la cámara B se lleno con 200 µ? de base libre de nicotina y la cámara A se llenó con 200 µ? de ácido pirúvico. Los volúmenes de base libre de nicotina y el ácido pirúvico se agregaron por la pipeta de Eppendorf. La base libre de nicotina limpia y el ácido pirúvico limpio se almacenaron a 4°C y bajo gas de nitrógeno. Los volúmenes operativos de la base libre en nicotina y el ácido pirúvico se almacenaron bajo condiciones refrigeradas pero no bajo nitrógeno. Los volúmenes operativos se sellaron a temperatura ambiente antes de transferir a las cámaras. Se utilizó una zona de temperatura para verificar que los volúmenes operativos alcanzaron una temperatura ambiente. Se elaboró un portal de llenado en cada cámara y se colocó sobre el panel central superior y se utilizo para Henar las cámaras con los reactivos apropiados. Una vez que se agregó el volumen apropiado a la cámara individual, se selló el portal utilizando un tapón de PARAFILM® que se colocó en capas exterior con la cinta de TEFLON®. Las cámaras entonces se conectaron secuencialmente utilizando tubería de TEFLON®, asegurada por PARAFILM®. La salida desde la cámara B entonces se conecto p or tuberías de TYGON® a un soporte de filtro que contiene un filtro de Cambridge (diámetro de 44 mm) utilizado para recolectar el producto de reacción. Ver Pillsbury HC, parámetros de máquina para fumar para recolección de materia en partículas total y gases desde los cigarros potenciales de baja ignición. Bajo el contrato con la Comisión de seguridad de producto de consumidor de E.U.A. #CPSC-S-92-5472 I i marzo 14, 1993. El lado opuesto del alojamiento de filtro se conectó a una jeringa de 100 ce mediante tubería de TYGON®. La jeringa se fijó a un sistema automatizado que forma el Aparato de Volumen de bocanada controlado (CPVA). Para metodología detallada, ver Levin ED, Rose JE y Behm F. Controlar el volumen de bocanada sin interrumpir la topografía de fumar. Behavior Research Methods Instruments & Computers, 21:383-386, 1989, cuyas enseñanzas se incorporan aquí por referencia. El tiempo total para preparar la configuración para llenar la primera cámara para iniciar el primer intervalo de muestreo fue de aproximadamente 5 minutos. El CPVA se programó para jalar un volumen de 35 ce de aire en una duración de 2 segundos (intervalos de 30 segundos) por 20 veces (20 bocanadas). Las cámaras de llenado se sumergieron en media altura dentro de un baño de agua y se dejaron equilibrar a 70°C durante 10 minutos antes del muestreo.

Antes de la evaluación de los ácidos candidatos, se condujo un experimento de control en el cual se mantuvo una base libre de nicotina en una cámara y se extrajeron vapores de nicotina a través de un filtro de Cambridge durante 20 veces (20 bocanadas de 35 ce de aire en una duración de 2 segundos y un intervalo de bocanada de 30 segundos). Todas las muestras se cuantificaron Cromatografía de gas (GC) utilizando un NPD (detector de fósforo de nitrógeno).

Resultados: El siguiente cuadro muestra los resultados del filtro de ácido así como el experimento de control. Se reportaron los resultados por la cantidad de nicotina medida en cada bocanada.

Cuadro 2. Suministro de nicotina de ácido sobre base a ~70°c Discusión: Los r esultados experimentales muestran que aproximadamente a 70°C, ácido 3-metil-2-oxovalérico sobre nicotina suministra la mayor cantidad de nicotina (363.89 µg/bocanadas), seguido por ácido pirúvico (362.28 g/bocanadas), ácido 2-oxovalérico (297.75 pg/bocanadas), ácido 4-metil-2 oxovalérico (281.39 pg/bocanadas), ácido 3-metil-2-oxobutanoico (213.99 pg/bocanadas) y ácido 2-oxooctanoico 90.48 pg/bocanadas. Estos candidatos se evaluaron bajo condiciones ambiente como se describe en el siguiente experimento. Ácido 3-metil-2-oxovalérico, ácido pirúvico, ácido 2-oxovalérico, ácido 4-metil-2-oxovalérico, ácido 3-metil-2-oxobutanoico y ácido 2-oxooctanoico representan el género de ácidos carboxilicos denominado "ácidos 2-ceto" o ácidos "alfa-ceto".

Experimento #3: evaluación de candidatos de ácido delanteros bajo temperatura ambiente Objetivo: El objetivo de este experimento fue valorar cuando los candidatos de ácido delanteros seleccionados del experimento descrito anteriormente suministrarán la mayor cantidad de nicotina bajo condiciones ambientales.

Diseño experimental: El experimento actual se lleva a cabo como se describe en el experimento previo excepto que las cámaras de vidrio no se sumergieron en un baño de agua calentado, pero se muestrearon a temperatura ambiente. Los experimentos individuales se llevaron a cabo utilizando los candidatos de ácido seleccionados: ácido 3-metil-2 oxovalérico, ácido pirúvico, ácido 2-oxovalérico, ácido 4-metil-2-oxovalérico, ácido 3-metil-2-oxobutano¡co y ácido 2-oxooctanoico.

Para cada experimento se colocó un ácido diferente en la Cámara A como en el experimento previo con base libre de nicotina en la cámara B. El experimento de control de base libre de nicotina también se condujo como en el experimento previo.

Resultados: El siguiente cuadro muestra los resultados de la valoración de los candidatos de ácido delanteros m uestreados bajo condiciones ambiente. Los resultados se reportaron como la cantidad de nicotina medida en cada bocanada.

Cuadro 3. Suministro de nicotina utilizando ácidos seleccionados sobre base (temperatura ambiente) Discusión : Los datos de temperatura ambiente muestran que el ácido pirúvico es el candidato superior para formar aerosol de nicotina con el suministro de 44.68 µg/bocanada.

Experimento #4: valoración de candidatos de ácido delanteros de los experimentos previos a 70°C de y a temperatura ambiente (experimentos 2 y 3 respectivamente) que utilizan el diseño de la técnica previa para generación de aerosol Objetivo: El objetivo de este experimento fue comparar la configuración de la técnica previa con la orientación secuencial de ácido y base para determinar cuál genera suministro de nicotina superior. Los dos candidatos de ácido delanteros que generaron suministro de nicotina similar a ~70°C y un candidato de ácido que suministró la mayor cantidad de nicotina bajo la temperatura ambiente (desde los Experimentos #2-3) se probaron bajo 70°C y condiciones ambiente, respectivamente.

Diseño experimental: En este experimento, se emplearon dos cámaras de vidrio rectangulares idénticas exactamente como las utilizadas en el experimento #2. La cámara A contuvo 200 µ? del ácido delantero y la cámara B contuvo 200 µ? de base libre de nicotina. Las dos cámaras se conectaron a través de un conector de vidrio con forma de "Y" que entonces se conectó al mismo alojamiento PTFE que contiene un filtro de Cambridge como se describió previamente. Se permitieron que los valores desde los tubos se mezclaran instantáneamente con el conector de vidrio con forma de "Y" al extraer un volumen de 35 ce de aire en una duración de 2 segundos (intervalo de 30 segundos) 20 veces (20 bocanadas) utilizando un aparato de volumen de bocanada controlado (CPVA). Para los experimentos de temperatura elevada, se sumergieron cámaras de ácido y nicotina a una altura media en un baño de agua con una temperatura de agua de aproximadamente 70°C. Se permitió que las cámaras se equilibraran durante 10 minutos antes de muestreo. Para los experimentos a temperatura ambiente, se colocaron ambas cámaras en un marco de laboratorio. Se analizaron las muestras recolectadas para nicotina que utiliza cromatografía de gas con un detector de fósforo de nitrógeno.

Resultados: El siguiente cuadro muestra los resultados de la valoración de los candidatos de ácido delanteros muestreados a una temperatura elevada (aproximadamente a 70°C) y condiciones ambiente y al emplear sistemas de la técnica previa; también reportados para comparación son los resultados que utilizan un diseño de ácido sobre base secuencial (de los Experimentos #2-3). Se reportaron resultados como la masa de nicotina a medida en cada bocanada.

Cuadro 4. El suministro de nicotina que utiliza un diseño con forma de "Y" (técnica previa) Discusión: Con base en los datos actuales el suministra de nrcotina en el diseño de la técnica previa es significativamente inferior que el diseño secuencial y por lo tanto el diseño secuencial es el método superior para el suministro de aerosol de nicotina.

Experimento #5: efectividad de una disposición secuencial de un depósito de ácido y un depósito de base para proporcionar un ácido sobre ambiente base en el desarrollo de una nube de aerosol con suficientes concentraciones de nicotina Objetivo: El objetivo de este experimento fue determinar la influencia de la disposición de los depósitos de ácido y base en secuencia permitiendo que los vapores ácidos se eleven en una cámara de base libre de nicotina y sobre la nicotina para generar una nube de columna con cantidades suficientes de base libre de nicotina. Se leccionó ácido pirúvico para uso en este experimento Diseño experimental: El diseño experimental fue el mismo que en el Experimento #2. El experimento se dividió en dos partes, A y B. La primera parte, A, involucró la valoración del uso de 200 µ? cada uno de base libre de nicotina y ácido pirúvico en cámaras separadas recolectadas en tres muestras (20 bocanadas por muestra). La segunda parte del experimento (parte B) involucró una comparación del sistema anterior probado al utilizar condiciones ambiente y a 40°C para evaluar el efecto de calor medio en la formación de aerosol y suministro de nicotina.

Resultados (parte A): Los siguientes cuadros muestran los resultados del ácido pirúvico en experimento de base libre de nicotina bajo condiciones ambientales (parte A). Se reportaron resultados por la masa total de nicotina y la cantidad de nicotina medida en cada bocanada.

Cuadro 5. Suministro de nicotina de ácido sobre base Discusión (parte A): Estos resultados indican que existe una caída global en la generación de nicotina desde la primera muestra hasta la última, por aproximadamente 32%.

Resultados (parte B) Los siguientes cuadros muestran los resultados del ácido pirúvico sobre experimento de base libre de nicotina a 40°C. Los resultados se reportaron por la masa total de nicotina y la cantidad de nicotina a medida en cada bocanada.

Cuadro 6. Suministro de nicotina de ácido sobre base a 40°C Discusión (parte B): Se observó un aumento de 3 a 4 veces en la masa de nicotina/bocanada bajo condiciones calentadas cuando se compara con condiciones ambientales. Además, el coeficiente de variación mejoró significativamente aproximadamente a 5% que representa buen control de las dinámicas de suministro. Además, no hubo caída significativa en suministro de nicotina a través de bocanadas.

Experimento #6: investigación de formación de aerosol de nicotina y suministro al utilizar la configuración secuencial con ácido pirúvico en un dispositivo miniaturizado/de tamaño de cigarro (8 cm de largo e ID de 8 mm) Materiales y métodos Materiales de matriz utilizados: Se utilizaron muestras de adsorbente refrescante de aire hechas de una mezcla de fibras PE y PP (vendidas como fibra X-40495 de Porex Technologies) como una matriz en la cual se cargó ácido pirúvico y Membrana médica GORE™ (tamaño de poro de 0.2 mieras) que consiste de una membrana médica PTFE expandida con un soporte de membrana PET no tejido (vendido como SMPL-MMT314 de W.L. Gore & Associates, Inc.) se utilizó como una matriz para cargar base libre de nicotina. La lámina de membrana se enrolló dentro de una configuración de popote para proporcionar una pared interior de poliéster y una pared exterior de TEFLÓN® que tiene dimensiones aproximadas de ID de 1.5 mm y cortada en piezas de 4 cm de largo.

Diseño experimental: Se cargó una pieza de adsorbente refrescante de aire con 180 µ? de ácido pirúvico (elemento de fuente de ácido pirúvico) y las paredes interiores (lado de poliéster) de tres piezas de la membrana médica enrollada de 4 cm de largo y de ID 1.5 mm se revistieron con 90 µ? (3 x 30 µ?) de base libre de nicotina. El refrescante de aire con ácido pirúvico cargado se insertó en el extremo distal de ID de 8 mm y tubo de TEFLON® transparente de 9 cm de largo y las tres piezas de la membrana médica con base libre de nicotina se insertaron de forma justa en una arandela de TEFLON® que tuvo tres orificios (elemento de fuente de nicotina). El elemento de fuente de nicotina se insertó en el tubo de TEFLON® de 9 cm de largo, diámetro interno de 8 mm (ID) con el elemento de fuente de ácido pirúvico que deja un espacio entre el elemento de ácido pirúvico y el elemento de fuente de nicotina de 2 cm. La disposición de los elementos fue de tal forma que un volumen medido de aire (35 ce en una duración de 2 segundos y un intervalo de bocanada de 30 segundos por 20 veces) se extrajo por una bomba de jeringa automatizada que se desplazó primero a través del elemento de fuente de ácido pirúvico y entonces a través del elemento de fuente de nicotina para formar un aerosol. El extremo próximo del dispositivo se conectó a un aparato de volumen de bocanada controlado (CPVA) que contiene un filtro de CAMBRIDGE (para recolectar producto de aerosol). Para el experimento de temperatura elevada (40°C), el dispositivo de 9 cm de largo (que tuvo tanto ácido pirúvico como elementos de fuente de nicotina) se sumergió completamente en un baño de agua y se equilibro durante 10 minutos antes de muestreo. El experimento de condición ambiental se llevó a cabo al colocar las cámaras en un marco de laboratorio Resultados: Las muestras se analizaron por contenido de nicotina y se reportaron en el Cuadro 7 y Cuadro 8.

Cuadro 7. Suministro de nicotina en un Experimento Dispositivo miniaturizado a ~40° Cuadro 8. Suministro de nicotina en un experimento dispositivo miniaturizado a temperatura ambiente Discusión: Los datos indican que cuando el ácido y la base se cargan en una matriz, en este caso, absorbente de refrescante de aire para ácido y membrana médica para base libre de nicotina, se obtuvo un suministro de nicotina comparable como con el aparato experimental previo utilizado en el Experimento 5. Además, la condición de ~40°C mostró una cantidad significativamente superior de suministro de. , nicotina (aproximadamente 3 veces) cuando se compara con la condición ambiental.

Experimentos de mejora Experimento #1: filtrado para agentes químicos adecuados para nicotina para mejorar la eficiencia de formación de aerosol con ácido pirúvico Objetivo: El experimento actual se condujo para identificar un agente químico adecuado para nicotina para formar un aerosol eficiervte, por vapor de ácido pirúvico.

Materiales y métodos: Soluciones de bitartrato de nicotina: se preparó base de nicotina como por los siguientes procedimientos: Se mezclaron aproximadamente 16 mg de bitartrato de nicotina (equivalente a 5 mg de base de nicotina) con 200 mg de pellas de hidróxido de sodio en un tubo de prueba de brazo lateral y se agregó y se agitó por vórtice 1 mi de agua destilada [base de nicotina NaOH].

Se mezclaron aproximadamente 16 mg de ditartrato de nicotina (equivalente a 5 mg de base de nicotina) con 200 mg de hidróxido de calcio en un tubo de prueba de brazo lateral y se agregó y se agitó por vórtice 1 mi de agua destilada a base de nicotina Ca(OH)2].

Se mezclaron aproximadamente 16 mg de bitartrato de nicotina (equivalente a 5 mg de base de nicotina) con 200 mg de hidróxido de potasio en un tubo de prueba de brazo lateral y se agregó y se agitó por vórtice 1 mi de agua destilada [base nicotina KOH].

Se disolvieron aproximadamente 16 mg de bitartrato de nicotina (equivalente a 5 mg de base de nicotina) en un tubo de prueba de brazo lateral en 1 mi de agua destilada y se calentaron a 75-80°C (temperatura para coincidir con condición exotérmica) [control para experimento exotérmico] Se disolvieron aproximadamente 16 mg de bitartrato de nicotina (equivalente a 5 mg de base de nicotina) en un tubo de prueba de brazo lateral y se disolvieron en 1 mi de agua destilada [control para experimento de temperatura ambiente] Ácido pirúvico: se midió aproximadamente 1 mi de ácido pirúvico en un tubo de prueba de vidrio de brazo lateral para cada experimento y se introdujo el flujo de aire a través de una pipeta de Pasteur.

Procedimiento de prueba: se utilizaron dos tubos de vidrio de brazo lateral idénticos (Tubo A y B) para este experimento. El tubo A contuvo aproximadamente 1 mi de ácido pirúvico y el Tubo B contuvo nicotina alcalinizada. La nicotina con base o nicotina sola (control) en el tubo de prueba de brazo lateral independiente se conectó inmediatamente con la fuente de ácido pirúvico (que mide a temperatura como un índice del proceso exotérmico que resulta de la adición de agua a la b ase seleccionada). Para los experimentos de conexión de temperatura ambiente, el tubo de nicotina se enfrió a temperatura ambiente antes de conectarse a la altura de ácido pirúvico. El vapor de ácido pirúvico (desde el Tubo A) pasó sobre la nicotina mezclada con el agente químico (Tubo B) y la salida desde el tubo B se conectó a un filtro de Cambridge para recolectar el producto de reacción al extraer un volumen de 35 ce de aire a una duración de 2 segundos (intervalo de 5 segundos) por 5 veces (5 bocanadas), 10 veces (10 bocanadas), 20 veces (20 bocanada) o 50 veces (50 bocanadas) al utilizar una bomba de jeringa automatizada. El vapor formado en el Tubo A se introdujo en el Tubo B por medio de aire que fluye a través de una pipeta de vidrio fijada al Tubo A. Todas las muestras se cuantificaron por una Cromatografía de Gas (GC) que utiliza un NPD (detector de fósforo de nitrógeno).

Resultados: Se analizaron las muestras por contenido de nicotina y la cantidad media de nicotina suministrada en forma de aerosol se elaboró en el Cuadro 1A y 1B.

Cuadro 1A. Suministro de nicotina cuando vapor de ácido pirúvico pasó sobre la mezcla de bitartrato de nicotina y soluciones base bajo condición de calor exotérmico Cuadro 1B. Suministro de nicotina con vapor de ácido pirúvico pasado sobre mezcla de ditartrato de nicotina y soluciones base a temperatura ambiente Discusión: El suministro de aerosol de nicotina obtenido de los experimentos se condujo al mezclar tres bases diferentes [NaOH; KOH y Ca(OH)2] con base de nicotina demostró un resultado distintivo. Además, las dos condiciones experimentales (bajo condición de calor exotérmico y condición de temperatura ambiente) también han producido resultados diferentes con respecto al suministro de aerosol de nicotina.

Bajo la condición de calor exotérmico, los suministros de aerosol de nicotina media fueron 31.33 pg/bocanada en donde la base de nicotina se mezcló con idróxido de sodio (NaOH), 0.66 pg/bocanada cuando la base de nicotina se mezcló con hidróxido de calcio [Ca(OH)2] y 29.79 pg/bocanada cuando la base de nicotina se mezcló con hidróxido de potasio (KOH). El experimento de control entregó aproximadamente 1.25 pg/bocanada de aerosol de nicotina bajo la condición experimental idéntica sin ningún agente químico (base). Es importante observar que la mezcla de [Ca(OH)2] con agua y base de nicotina no generó ningún calor mientras otras dos bases (NaOH y KOH) generaron calor. El hidróxido de sodio y el hidróxido de potasio se conocen como "hidróxidos de metal alcalino" mientras el hidróxido de calcio como "hidróxido de metal alcalinotérreo". Los resultados experimentales actuales indican que el suministro de aerosol de nicotina mejoró significati amente cuando la base de nicotina se mezcló con hidróxidos de metal alcalino cuando se compara con hidróxido de metal alcalinotérreo bajo condiciones de prueba idénticas.

Cuando se condujeron los experimentos a temperatura ambiente (ambiente), los suministros de aerosol de nicotina media fueron 27.26 pg/bocanada cuando la base de nicotina se mezcló con hidróxido de sodio (NaOH), 0.43 pg/bocanada cuando la base nicotina se mezcló con hidróxido de calcio [Ca(OH)2] y 29.57 pg/bocanada cuando la base de nicotina se mezcló con hidróxido de potasio (KOH). El experimento de control suministró aproximadamente 0.55 pg/bocanada de aerosol de nicotina bajo la condición experimental idéntica sin ninguna base De forma interesante, a temperatura ambiente el suministro de aerosol de nicotina fue ligeramente superior que la base de nicotina que se mezcló con KOH cuando se compara con NaOH.

El suministro de nicotina en el experimento que utilizo hidróxido de potasio (un hidróxido de metal alcalino) aumentó ligeramente con relación a NaOH. Por lo tanto, se condujeron los siguientes experimentos utilizando hidróxido de potasio como un agente preferido.

Experimento #2: ácido pirúvico pasado sobre bitartrato de nicotina y mezcla de hidróxido de potasio bajo calor exotérmico Objetivo: En los experimentos previos, se observó que el calor liberado de la reacción exotérmica jugó un papel significativo al mejorar el suministro de nicotina inicial en forma de aerosol. La investigación actual se llevó a cabo para probar la sostenibilidad de la mejora del suministro de aerosol de nicotina por calor exotérmico. Se utilizó bitartrato de nicotina como una fuente de base de nicotina para este experimento.

Materiales y métodos: Soluciones de bitartrato de nicotina alcalinizadas: se prepararon dos concentraciones diferentes de base de nicotina alcalinizada utilizando los siguientes procedimientos: Se mezclaron aproximadamente 250 mg de sal de bitartrato de nicotina (equivalente a 81 mg de base de nicotina) con 500 mg de pellas de hidróxido de potasio en un tubo de prueba de brazo lateral y se agregó y se mezcló 1 mm de agua destilada a fondo.

Se mezclaron aproximadamente 125 mg de sal de bitartrato de nicotina (equivalente a 40 mg de base de nicotina) con 250 mg de pellas de hidróxido de potasio en un tubo de prueba de brazo lateral y se agregó y se mezcló 1 mi de agua destilada a fondo. Ácido pirúvico: se midió aproximadamente 1 mi de ácido pirúvico en un tubo de prueba de vidrio de brazo lateral para cada experimento y se introdujo flujo de aire a través de una pipeta de Pasteur.

Procedimiento de prueba: la solución de base de nicotina alcalinizada en un tubo de prueba de brazo lateral independiente se conectó a la fuente de ácido pirúvico como por el método descrito en el Experimento #1.

Resultados: Se analizaron las muestras por contenido de nicotina y la cantidad media de nicotina suministrada en cada 50 bocanadas por hasta 150 bocanadas se elaboraron en el Cuadro 2.

Cuadro 2. Suministro de nicotina cuando el vapor de ácido pirúvico pasó sobre soluciones de bitartrato de nicotina alcalinizadas bajo condición de calor exotérmico Discusión.

Los resultados que muestra la cantidad de nicotina suministrada en las primeras 50 bocanadas. (76.7 g/boca.nadas en Experimento-A y 57.8 pg/bocanada en el Experimento B) sugieren que el calor generado de las reacción exotérmica, como un resultado de reacción entre hidróxido y potasio y agua, mejoró dramáticamente la formación de aerosol de nicotina con ácido pirúvico en las primeras 50 bocanadas; el tiempo requerido para completar 50 bocanadas por aproximadamente 30 minutos, durante los cuales el calor generado de la reacción exotérmica sostuvieron una temperatura elevada. Los resultados experimentales actuales son significativos y únicos en el sentido que no hay calentamiento externo requerido para obtener el suministro de nicotina mejorado en las primeras 50 bocanadas. Este resultado de nuevo confirma nuestro uso de solicitud previo de calor para mejorar suministro de nicotina y demuestra que este mecanismo alternativo para calentamiento puede aplicarse para mejorar el suministro de un número de bocanadas que representan una opción práctica y comercialmente viable. Con aislamiento apropiado, el calor exotérmico debe ser útil para mejorar el suministro a través de incluso más de 50 bocanadas aquí mostradas.

Experimento #3: ácido pirúvico basado sobre mezcla, de bitartrato de nicotina e hidróxido potasio Objetivo: el experimento actual se diseñó para investigar el suministro de nicotina en forma de aerosol cuando se pasó vapor de ácido pirúvico en la base de nicotina alcalinizada. Se utilizó bitartrato de nicotina como la fuente de base de nicotina.

Materiales y métodos: Solución de bitartrato de nicotina alcalinizada: se mezclaron aproximadamente 500 mg de sal de bitartrato de nicotina (equivalente a 162 mg de base de nicotina) con 1 g de pellas de hidróxido de potasio en un tubo de prueba de brazo lateral y se agregaron y mezclaron a fondo 2 mi de agua destilada. Ácido pirúvico: se midió aproximadamente 1 mi de ácido pirúvico en un tubo de prueba de vidrio de brazo lateral para cada experimento y se introdujo flujo de aire a través de una pipeta de Pasteur.

Procedimiento de prueba: La solución de base de nicotina alcalinizada en los tubos de prueba de brazo lateral independientes se conectaron inmediatamente (así el calor exotérmico puede medirse) a la fuente de ácido pirúvico como por el método descrito en el Experimento #1.

Resultados: Las muestras se analizaron por contenido de nicotina y las cantidades medias de nicotina suministradas en cada 50 bocanadas de volumen de 35 ce se elaboraron en el Cuadro 3. Los resultados se compararon con los datos obtenidos de un diseño experimental idéntico con una cantidad relativamente equivalente (700 µ?) de ácido pirúvico y una cantidad significativamente superior (700 mg) de base de nicotina no alcalinizada.

Cuadro 3. Suministro de nicotina cuando el vapor de ácido pirúvico pasó sobre la solución de bitartrato de nicotina alcalinizada temperatura ambiente comparado con suministro de nicotina desde una base de nicotina no alcalinizada Discusión: Fue remarcable que el suministro de nicotina en las 200 bocanadas (media de 71.12 pg/bocanada) del experimento actual aumentó dramáticamente (aproximadamente 3.5 veces) cuando se compara con los resultados experimentales previos (el valor de nicotina medio fue 21.66 pg/bocanadas) . De forma más importante, la cantidad de base libre de nicotina total utilizada en el experimento actual fue significativamente inferior (162 mg) que el experimento previo (700 mg). Otro hallazgo importante fue que la nicotina suministrada en las primeras 50 bocanadas fue más pesada que las bocanadas subsecuentes. Observamos que cuando la sal de nicotina reaccionó con hidróxido de potasio y agua, hubo una cantidad significativa de energía liberada en la forma de calor (calor exotérmico). La temperatura elevada (aproximadamente a 80°C) se sostuvo durante aproximadamente 15 a 20 minutos. Por lo tanto, el suministro de nicotina aumentado en las primeras 50 bocanadas fue probablemente debido al calor exotérmico. Sin embargo, de forma importante, el suministro mejorado de nicotina en bocanadas 100-200 no puede atribuirse fácilmente a una respuesta exotérmica transitoria. Más bien, la adición de hidróxidos de metal alcalino con nicotina per se (es decir algún efecto de la adición de base más allá de calentamiento exotérmico) parece ser responsable del aumento sostenido en la generación de aerosol de nicotina. A partir de datos experimentales actuales, puede concluirse que el uso de un agente de hidróxido de metal alcalino ayudó a reducir la cantidad de base de nicotina necesaria para formar un aerosol eficiente con suministro de aerosol de nicotina significativamente mejorado cuando se compara con el experimento de control (en donde no hay hidróxido de metal alcalino presente).

Las observaciones no se llevaron a conducir el siguiente grupo de experimentos utilizando pequeñas cantidades de sales de nicotina.

Experimento #4: Ácido pirúvico pasado sobre cantidad reducida de bitartrato de nicotina en mezcla de hidróxido de potasio a temperatura ambiente Objetivo: El experimento actual se diseñó para determinar la menor cantidad de bitartrato de nicotina que puede utilizarse para formar un aerosol eficiente con vapor de ácido pirúvico. Para este propósito, se utilizaron tres diferentes cantidades de bitartrato de nicotina como una fuente de base de nicotina para formar un aerosol con vapor de ácido pirúvico. Las muestras de aerosol se recolectaron en ausencia de calor exotérmico al esperar que los tubos alcancen temperatura ambiente.

Materiales y métodos: Soluciones de bitartrato de nicotina: se prepararon las tres diferentes concentraciones de base de nicotina alcalinizada para los experimentos actuales como a continuación: Se mezclaron aproximadamente 32 mg de sal de bitartrato de nicotina (equivalente a 10 mg de base nicotina) con 100 mg de pellas de hidróxido de potasio en un tubo de prueba de brazo lateral y 200 µ? de agua destilada y se agregaron y se mezclaron a fondo 200 pide agua destilada.

Se mezclaron aproximadamente 20 mg de sal de bitartrato y nicotina (equivalente a 6.5 mg de base de nicotina) con 100 mg de pellas e hidróxido de potasio en un tubo de prueba de brazo lateral y se agregaron y mezclaron a fondo 200 µ? de agua destilada.

Se mezclaron aproximadamente 9 mg de sal de bitartrato de nicotina (equivalente a 2.9 mg de base de nicotina) con 100 mg de pellas de hidróxido de potasio en un tubo de prueba de brazo lateral y se agregaron y mezclaron a fondo 200 µ? de agua destilada.

Las soluciones anteriores en tubos de prueba de brazo laterai independiente se mantuvieron a temperatura ambiente durante 20 minutos para permitir que los tubos alcancen una temperatura ambiente. Ácido pirúvico: se midió aproximadamente 1 mi de ácido pirúvico en un tubo de prueba de vidrio de brazo lateral para cada experimento y se introdujo el flujo de aire a través de una pipeta de Pasteur.

Procedimiento de prueba: el método descrito en el Experimento #10 se siguió aquí.

Resultados: Las muestras se analizaron por contenido de nicotina y la cantidad media de nicotina suministrada en cada 10 bocanadas por las primeras 100 bocanadas se elaboró en el Cuadro 4.

Cuadro 4. Suministro de nicotina cuando vapor de ácido pirúvico pasó sobre mezcla, de concentraciones inferiores de nicotina y solución de hidróxido de potasio a temperatura ambiente Discusión: Los resultados experimentales demuestran que la cantidad media de nicotina suministrada en las primeras 100 bocanadas de aerosol 35.55 µg/bocanada con una pequeña cantidad (10 mg) de nicotina en solución de hidróxido de potasio, 28.07 g/bocanada con una menor cantidad (6.5 mg) de nicotina en solución de hidróxido de potasio, y 25.10 pg/bocanada con la menor cantidad (2.9 mg) de nicotina en solución de hidróxido de potasio. Los tres experimentos han exhibido suministro de aerosol de nicotina significativo incluso el nivel significativamente inferior de nicotina cuando se compara con el experimento previo en donde aproximadamente 700 mg de base de nicotina se utilizaron (Cuadro 3). Incidentemente, el suministro de aerosol de nicotina con la menor cantidad (2.9 mg) de nicotina alcalinizada fue superior al experimento que utilizó 700 mg de base de nicotina. Fue remarcable observar que la adición de hidróxido de potasio a la solución de bitartrato de nicotina forma tal aerosol de nicotina eficiente incluso utilizando pequeñas cantidades de nicotina.

Se puede concluir que combinar bitartrato de nicotina con hidróxido de potasio fue útil al superar la caída en suministro de aerosol de nicotina por las primeras 100 bocanadas incluso en concentraciones significativamente inferiores de base de nicotina.

Experimento #5: Evaluación de balance de masa para nicotina suministrada en aerosol cuando ácido pirúvico pasa sobre una mezcla de bitartrato de nicotina e hidróxido de potasio Objetivo: El objetivo primario del experimento actual fue investigar la cantidad de nicotina suministrada en forma de aerosol y calcular el porcentaje de recuperación para nicotina. El propósito secundario fue determinar la sostenibilidad de una cantidad deseable de suministro de nicotina en dos concentraciones diferentes de soluciones de bitartrato de nicotina e hidróxido potasio.

Materiales y métodos: Soluciones de bitartrato de nicotina: se prepararon dos diferentes concentraciones de base de nicotina como por los siguientes procedimientos: Se mezclaron aproximadamente 32 mg de sal de bitartrato de nicotina (equivalente a 10 mg de base de nicotina) con 100 mg de pellas de hidróxido de potasio en un tubo de prueba de brazo lateral y se agregaron y mezclaron a fondo 200 µ? de agua destilada.

Las soluciones anteriores en los tubos de prueba de brazo lateral independientes se mantuvieron a temperatura ambiente durante 20 minutos para prevenir cualquier influencia de calor exotérmico en la formación de aerosol de nicotina. Ácido pirúvico: se midió aproximadamente 1 mi de ácido pirúvico dentro de un tubo de prueba de vidrio de brazo lateral para cada experimento y se introdujo el flujo de aire a través de una pipeta de Pasteur.

Procedimiento de prueba: las soluciones de base de nicotina alcalinizada en un tubo de prueba de brazo lateral independiente estuvieron conectadas a la fuente de ácido pirúvico como por el método descrito en el Experimento #1.

Resultados: Se analizaron las muestras por contenido de nicotina y la cantidad media de nicotina suministrada en cada 10 bocanadas se elaboró en el Cuadro 5.

Cuadro 5. Suministro de nicotina cuando vapor de ácido pirúvico pasó sobre la mezcla de soluciones de bitartrato de nicotina e hidróxido de potasio Discusión: La cantidad total de nicotina suministrada en las primeras 280 bocanadas desde el experimento que contuvo 10 mg de nicotina en idróxido de potasio fue de aproximadamente 7.9 mg con una cantidad de nicotina media de 31.13 µg/bocanada. La suma de nicotina suministrada (en 120 bocanadas) en el experimento que contuvo aproximadamente 2.9 mg de base de nicotina alcalinizada fue 2.88 mg con una cantidad de nicotina media de 24.03 pg/bocanada. La formación de aerosol y el suministro aún estuvo presente (como se evidencia a partir de suministro de nicotina de dígitos dobles observada en la bocanada 280ava.) en el experimento que contuvo aproximadamente 10 mg de base de nicotina alcalinizada; mientras la formación de aerosol duró únicamente 120 bocanadas en el experimento en el cual se utilizaron aproximadamente 2.9 mg de base de nicotina alcalinizada. Fue remarcable observar que la recuperación fue de aproximadamente 99.3% en el experimento en donde se utilizaron 2.88 mg de base de nicotina alcalinizada que utilizada y 79.0% de recuperación en donde se utilizaron 10 mg de base de nicotina alcalinizada. Por lo tanto, los resultados experimentales actuales han demostrado claramente que la mayoría de la nicotina (más de 79%) se ha utilizado eficientemente para formar un aerosol con ácido pirúvico. Además, los resultados experimentales de corriente mostraron que la sostenibilidad de suministrar de aerosol de nicotina depende de la cantidad de nicotina en el hidróxido de potasio utilizado.

Experimento #6: investigaciones para desarrollar un dispositivo adecuado para generar y suministrar aerosol de piruvato de nicotina Objetivo: El propósito del grupo de experimentos actuales fue mover el diseño de laboratorio para hacer un dispositivo comercialmente útil.

Diseño #1: ácido pirúvico en tubo de prueba de brazo lateral y base de nicotina en tubos de vidrio de ID 2 mm Materiales y métodos Solución de base de nicotina: se mezclaron aproximadamente 10 µ? (10 mg) de base de nicotina con 30 µ? de solución de solución saturada de hidróxido de potasio. La solución se revistió (4 x 10 µ?) sobre las superficies interiores de cuatro piezas de tubos de vidrio de 10 cm de largo y de ID de 2 mm y los tubos revestidos se alojaron en un tubo de teflón de ID de 8 mm (unidad de base de nicotina). Ácido piruvico: se midió aproximadamente 1 mi de ácido pirúvico (PA) en un tubo de prueba de vidrio de brazo lateral para cada experimento y el flujo de aire se introdujo a través de una pipeta de Pasteur (unidad de ácido pirúvico).

Procedimiento de prueba: la unidad se vidrio de nicotina se conectó a la unidad de ácido pirúvico y las muestras de aerosol se recolectaron como por el método descrito en el Experimento #1.

Diseño #1: ácido pirúvico en el tubo de prueba de brazo lateral y nicotina en hidróxido de potasio revestido sobre la superficie interior de tubos de vidrio de ID de 2 mm Materiales y métodos Soluciones de base nicotina: Se mezclaron aproximadamente 10 µ? (10 mg) de base de nicotina con 30 µ? de solución saturada de hidróxido de potasio (KOH). La solución se revistió (4 x 10 µ?) sobre las superficies interiores de cuatro piezas de tubos de vidrio de 10 cm de largo e ID de 2 mm y los tubos revestidos se alojaron dentro de un tubo de teflón de ID de 8 mm (unidad de base de nicotina)-solución 1 Se mezclaron aproximadamente 20 µ? (20 mg) de base de nicotina con 20 µ? de solución saturada de hidróxido de potasio. La solución se revistió (4 x 10 µ?) sobre las superficies interiores de cuatro piezas de tubos de vidrio de 10 cm de largo e ID de 2 mm y los tubos revestidos se alojaron dentro de un tubo de teflón de ID de 8 mm (unidad de base de nicotina)-solución 2 Se mezclaron aproximadamente 30 µ? (30 mg) de base de nicotina con 10 µ? de solución saturada de hidróxido de potasio. La solución se revistió (4 x 10 µ?) sobre las superficies interiores de cuatro piezas de tubos de vidrio de 10 cm de largo e ID de 2 mm y los tubos revestidos se alojaron dentro de un tubo de teflón de ID de 8 mm (unidad de base de nicotina)-solución 3 Ácido pirúvico: se midió aproximadamente 1 mi de ácido pirúvico (PA) dentro de un tubo de prueba de vidrio de brazo lateral para cada experimento y el flujo de aire se introdujo a través de una pipeta de Pasteur (unidad de ácido pirúvico) Procedimiento de prueba: se conectó la unidad de base de nicotina a la unidad de ácido pirúvico y las muestras de aerosol se recolectaron como por el método descrito en el Experimento #1 después de esperar 20 minutos para que se disipara el calor de la reacción exotérmica.

Resultados: Las muestras se analizaron por contenido de nicotina y las cantidades medias de nicotina .suministrada en cada 10 bocanadas de aerosol se elaboraron en el Cuadro 6.

Cuadro 6. Suministro de nicotina cuando el ácido pirúvico en un tubo de prueba de brazo lateral se pasó sobre la base de nicotina alcalinizada revestida sobre tubos de vidrio *10 µ? (10 mg) de base de nicotina se mezclaron con 30 µ? de solución saturada de hidróxido de potasio; **20 pl (20 mg) de base de nicotina se mezclaron con 20 pl de solución de hidróxido de potasio saturada; ***30 µ? (30 mg) de base de nicotina se mezclaron con 10 µ? de solución de hidróxido de potasio saturada Diseño #2: ácido pirúvico y nicotina en hidróxido de potasio revestido sobre la superficie interior de tubo de vidrio de ID de 2 mm Materiales y métodos Solución de base de nicotina: se mezclaron aproximadamente 2.7 mg de nicotina con 20 µ? de solución saturada de hidróxido de potasio. La solución se revistió sobre la superficie interior de un tubo de vidrio de 10 cm de largo e ID de 2 mm y el tubo revestido se alojó en un tubo de teflón de ID de 8 mm (unidad de base de nicotina). Ácido pirúvico: se revistieron aproximadamente 20 µ? de ácido pirúvico (PA) sobre la superficie interior de un tubo de vidrio de 10 cm de largo e ID de 20 mm y el tubo revestido se alojó en un tubo de teflón de ID de 8 mm (unidad de ácido pirúvico).

Procedimiento de prueba: la unidad de base de nicotina se conectó a la unidad de ácido pirúvico y las muestras de aerosol se recolectaron como por el método descrito en el Experimento #1 después de esperar 20 minutos para que se disipe el calor de la reacción exotérmica.

Resultados: Se analizaron las muestras por contenido de nicotina y las cantidades medias de nicotina suministradas en cada 5 bocanadas de aerosol se elaboraron en el Cuadro 7. Los resultados se compararon con los datos obtenidos de un experimento idéntico excepto que la base de nicotina no se mezcló con solución de hidróxido de potasio.

Cuadro 7. Suministro de nicotina cuando el ácido pirúvico revestido en el tubo de vidrio pasó sobre nicotina en hidróxido de potasio (KOH) revestido en el tubo de vidrio Diseño #3: Ácido pirúvico cargado sobre un conector de refrescante de aire y nicotina revestida sobre la superficie interior de tubos de vidrio de ID de 2 mm Materiales y métodos Base de nicotina: se mezclaron aproximadamente 5 mg de base de nicotina con 15 µ? de solución saturada de hidróxido de potasio. La solución se revistió sobre la superficie interior de 2 tubos de vidrio de 10 cm de largo e ID de 2 mm (dispuestos en paralelo) y se incluyeron dos tubos de vidrio más vacíos (no revestidos) de la misma dimensión para dilución de aire. Todos los tubos se alojaron en un tubo de teflón de ID de 8 mm (unidad de base de nicotina). Ácido pirúvico: se cargaron aproximadamente 140 µ? de ácido pirúvico (PA) sobre un absorbente de refrescante de aire hecho de una mezcla de fibras de PE y PP (vendidas como fibra X-40495 de Porex Technologies) y se insertaron en un tubo de teflón de ID de 6 mm (unidad de ácido pirúvico).

Procedimiento de prueba: la unidad de base de nicotina se conectó a la unidad de ácido pirúvico y las muestra de aerosol se recolectaron como por el método descrito en el Experimento #1 después de esperar 20 minutos a que se disipara el calor de la reacción exotérmica.

Resultados: Se analizaron las muestras por contenido de nicotina y la cantidad media de nicotina suministrada en cada 10 bocanadas de aerosol se elabora en el Cuadro 8. Los resultados se compararon con los datos obtenidos de procedimientos experimentales idénticos excepto que la base de nicotina no se alcalinizó (nicotina no alcalinizada).

Cuadro 8. Suministro de nicotina cuando se cargó ácido pirúvico en un refrescante de aire pasado sobre nicotina en idróxido de potasio revestido en tubos de vidrio Discusión: los resultados del Experimento 6 ilustran el uso de componentes de dispositivos similares a aquellos que pueden emplearse en diseños de producto prácticos para suministrar un aerosol de nicotina para inhalación. Una mejora sostenida en la generación de nicotina, independiente de cualquier reacción exotérmica, resulta del uso de un hidróxido de metal alcalino con nicotina, como en los Diseños #1-3 descritos anteriormente. En todos los casos, el suministro sustancial de nicotina en la ausencia de elementos de calentamiento exógenos demuestra la utilidad de emplear un hidróxido de metal alcalino en combinación con nicotina para mejorar la generación de nicotina.

Experimento #7: investigaciones para seleccionar la relación apropiada de nicotina e hidróxido de potasio para generar y suministrar aerosol de piruvato de nicotina Objetivo: El propósito de lo actual fue seleccionar una relación apropiada de nicotina a hidróxido de potasio para generar y suministrar una cantidad sostenible de aerosol de piruvato de nicotina.

Materiales y métodos Solución de base nicotina: se mezclaron aproximadamente 10 µ? (10 mg) de base de nicotina con 200 µ? de agua que contuvieron 10 ó 20 ó 40 ó 60 u 80 ó 100 ó 200 mg de hidróxido de potasio en un tubo de prueba de brazo lateral (unidad de base de nicotina). Las unidades de base de nicotina se mantuvieron a temperatura ambiente durante 1 hora (para enfriarse después de la generación de calor exotérmico) antes de los experimentos. Ácido pirúvico: se midió aproximadamente 1 µ? de ácido pirúvico (PA) en un tubo de prueba de vidrio de brazo lateral para cada experimento y el flujo de aire se introdujo a través de una pipeta de Pasteur (unidad de ácido pirúvico).

Procedimiento de prueba: la unidad de base de nicotina se conectó a la unidad de ácido pirúvico y las muestras de aerosol se recolectaron como por el método de Experimento #1.

Resultados: Las muestras se analizaron por contenido de nicotina y la cantidad media de nicotina suministrada en cada 20 bocanadas de aerosol se elaboró en el Cuadro 10.

Cuadro 10. Suministro de nicotina cuando vapor de ácido pirúvico pasó sobre diferentes relaciones de hidróxido de potasio y base de nicotina Discusión: Los resultados del Experimento 7 demuestran el suministro de aerosol de nicotina con diferente proporción de hidróxido de potasio a base de nicotina en agua. Es remarcable observar que la mejora sostenida en suministro de nicotina logrado en relación de nicotina e hidróxido de potasio de 10:40, 10:60, 10:80 y 10:100 mientras la relación 10:60 parece superior a las otras tres. Por lo tanto, al ajustar la relación de concentración de hidróxido de potasio a base de nicotina, el suministro de aerosol de nicotina puede controlarse a nivel óptimo como sea necesario. EL pH medido superior con cada cantidad aumentada de hidróxido de potasio. De esa forma no se correlacionó pH más alcalino per se con suministro de nicotina.

El mayor suministro de nicotina en concentraciones intermedias KOH a su vez se correlacionó con su apariencia de una emulsión que consiste de glóbulos pequeños de nicotina suspendidos en la solución acuosa de KOH. Concentraciones bajas de KOH (por ejemplo 10 mg de KOH en 200 µ? de agua) fueron insuficientes para inducir está separación de fase. Concentraciones muy altas (por ejemplo, 200 mg de KOH en 200 µ? de agua), mientras se induce una separación de fase, no estabilizaron la emulsión de solución de nicotina en KOH que consiste de pequeños glóbulos de nicotina rodeados por la solución KOH. A su vez, se forma una capa continúa de nicotina, posiblemente debido a la tensión de superficie creciente de soluciones agudas altamente concentradas de KOH (PM Dunlap y SR Faris, Surface Tensión of Aqueous Solutions of Potassium Hydroxide, Nature 196, 1312-1313, 1962). Sin una emulsión estable, la mejora en generación de nicotina sobre muchas bocanadas, no se observó bajo las condiciones probadas. Es decir, la mejora de suministro de nicotina puede depender del secuestro de ácido pirúvico en la solución KOH que rodea pequeños glóbulos que contienen nicotina .

Experimento #8: filtrado de químicos adicionales para generar y suministrar aerosol piruvato de nicotina eficiente Objetivo: El propósito de lo actual fue explorar algunos químicos adicionales (preferiblemente hidróxidos/óxidos de metal alcalino e hidróxidos/óxidos de metal alcalinotérreo) y sales además de hidróxido de potasio para generar y suministrar una cantidad sostenible de aerosol de ptruvato de nicotina.

Materiales y métodos Solución de base nicotina: se mezclaron aproximadamente 10 µ? (10 mg) de base de nicotina con 300 µ? de agua que contuvieron 100 mg de la base seleccionada y la sal en el tubo de prueba de brazo lateral (unidad de nicotina). Las unidades de nicotina se mantuvieron a temperatura ambiente durante 1 hora (para enfriarse si existió cualquier calor exotérmico) antes de los experimentos. Se filtró la siguiente lista de candidatos por su capacidad de mejorar suministro de aerosol de nicotina sostenible. Hidróxidos y óxidos de metal alcalino: Hidróxido de potasio (KOH) Butóxido de potasio terciario [(CH3)3COK] Superóxido de potasio (K02) Hidróxido de sodio (NaOH) Butóxido de sodio [CH3(CH2)3ONa] Butóxido de sodio terciario [CH3(CH3)3CONa] Óxido de litio (L¡20) Óxidos de metal alcalinotérreo: Óxido de calcio (CaO) Óxido de berilio (BeO) Óxido de bario (BaO) Peróxido de bario (Ba02) Sales: Cloruro de potasio (KCI) Cloruro de sodio (NaCI) Carbonato de sodio (Na2C03) Citrato de sodio [HOC(COONa)(CH2COONa)2] Sulfato de amonio [(NH4)2S04] Ácido pirúvico: se midió aproximadamente 1 mi de ácido pirúvico (PA) en un tubo de prueba de vidrio de brazo lateral para cada experimento y el flujo de aire se introdujo a través de una pipeta de Pasteur (unidad de ácido pirúvico).

Procedimiento de prueba: la unidad de nicotina se conectó a la unidad de ácido pirúvico y se recolectaron las muestras de aerosol como por el método descrito en el Experimento #1.

Resultados: Las muestras se analizaron por contenido de nicotina y la cantidad media de nicotina suministrada en cada 60 bocanadas de aerosol elabora en el Cuadro 11.

Cuadro 11. Suministro de nicotina, con vapor de ácido pirúvico pasado sobre algunos hidróxido/óxidos de metal alcalino, óxidos de metal alcalinotérreo y mezcla de sales de nicotina a temperatura ambiente Discusión: los resultados del Experimento 8 claramente exhiben que los hidróxidos/óxidos de metales álcali (potasio, sodio y litio) son el grupo más eficiente con el fin de generar y suministrar una cantidad sostenible y mejorada de nicotina en aerosol cuando se compara con los óxidos alcalinotérreos (berilio, calcio y bario). Entre los hidróxidos/óxidos de metales alcalinos probados, los hidróxidos/óxidos de potasio y litio se confirmaron para ser los candidatos superiores para suministrar el suministro de nicotina mejorado en el aerosol.

Además, el aerosol de nicotina suministrado en los experimentos en donde se mezclaron las soluciones de sal con la base de nicotina se encontró que genera un resultado interesante. Aunque el experimento de control (sin agua, sal o hidróxidos/óxidos de metal alcalino y óxidos de metales alcalinotérreos) ha suministrado aproximadamente 25.62 pg/bocanada de nicotina en aerosol, mezclar las soluciones de sal seleccionadas con base de nicotina se probaría ventajoso al mejorar el suministro de nicotina en el aerosol cuando se compara con el resultado experimental de control, por dos razones: 1) la nicotina se conoce por formar un azeótropo con agua que puede resolverse en nicotina separada y fases de agua dentro de ciertos rangos de concentración de nicotina y temperatura. C.S. Hudson, Zeit, Phys, Chem., 47,113 (1904). Al causar una separación de nicotina desde una solución acuosa azeoatrópica como se observa en el Experimento #7 anterior, el suministro de nicotina mejorará comparado con nicotina diluida en el mismo volumen de agua; y 2) al permitir el uso de un mayor volumen de solución que con base de nicotina pura, la solución puede distribuirse sobre un área de superficie mayor, promoviendo un volatilización más efectiva de nicotina.

Sin pretender limitarse por cualquier teoría particular al mecanismo, el vapor de nicotina aumentado de las soluciones de nicotina acuosas con, por ejemplo, KCI y KOH observados anteriormente, puede representar los efectos de electrolitos "que salan" la base de nicotina de solución. En la química industrial, esto correspondería en concepto a destilaciones de efecto de sal tal como el uso de acetato de potasio al separar mezclas azeoatrópicas de agua y etanol. Schmit, D. Vogelpohl, A. (1983). La destilación de soluciones de agua-etanol en la presencia de acetato de potasio. Separation Science and Technology, 18 (6), 547-554. En general, este efecto de salado debe ser muy efectivo en donde los electrolitos tienen solubilidades altamente divergentes en base y nicotina y agua, con alta solubilidad en agua y baja solubilidad en base de nicotina. La tecnología desarrollada en el área de producción de bioetanol para destilación de efecto de sal de etanol en mezclas azeoatrópicas acuosas proporcionan estructura analítica para evaluar básales además de aquellas aquí probadas. .T.P. Pinto, M.R. Wolf-Maciel, L. Lintomen, Saline extractive distillation Process for etanol purif ¡catión , Computers & Chemical Engineering, Volumen 24, ediciones 2-7, 15 de julio 2000, páginas 1689-1694; Mario Llano-Restrepo, Jaime Aguilar-Arias, Modeling and simulation of saline extractive distillation, columns for the productions of absolute etanol, Computers & Chemical Engineering, volumen 27, edición 4, 15 de abril 2003, páginas 527-549.

Se probó la dependencia de aerosolización de nicotina en concentración al calcular las molaridades de las soluciones de las substancias en el Cuadro 11. La gráfica a continuación demuestra que existe una buena correlación (coeficiente de correlación r = 0.76 y valor p = 0.016). Para comparación, los compuestos insolubles tal como óxido de berilio u óxido de calcio no mejoran el suministro de nicotina en la solución acuosa de control (datos no mostrados). Otros compuestos de formación de electrolito probados incluyeron butóxidos de potasio terciarios, superóxido de potasio, butóxido de sodio, butóxido de sodio terciario, y peróxido de bario.

Gráfica de Regresión Exclusión de fila: Suministro de piruvato de nicotina Vs conc.

O 2 A 6 8 1D 12 Molaridad Además del efecto de salado, se estableció bien el calentamiento medio como induciendo un cambio a un estado de nicotina y de agua de dos fases. C.S. Hudson, Zeit. Phys. Chem., 47, 113 (1904). Suficientes aumentos en una fuerza de nicotina pueden alterar la temperatura de cambio de fase para requerir un grado inferior de calentamiento o incluso ningún calentamiento del todo para inducir este cambio.

El calentamiento de la mezcla salada además correspondería en conceptos a las destilaciones de efecto de sal discutidas anteriormente. Esto consistió con la tendencia general de suministro de nicotina inicial superior para bases fuertes (KOH, NaOH) contra sales (KCI, NaCI). De esa forma, se prefieren compuestos que producen electrolito que son exotérmicos en disolución en agua en ciertas modalidades.

En modalidades en donde el Compuesto que mejora suministro es un ácido tal como ácido pirúvico, el ácido puede disolverse con el tiempo dentro de una fuente de nicotina y acidificarlo. Esta acidificación está asociada con un suministro de nicotina disminuido con el tiempo, posiblemente debido a la neutralización de base nicotina (pKa de nicotina protonada es de 8.5). De esa forma, en estas modalidades, los compuestos que producen electrólito preferidos son exotérmicos en disolución en agua y adicionalmente son bases fuertes (es decir, generan un pH de nicotina/agua de >11, 12, 13 ó 14). Una especie especialmente preferida con respecto a esto es KOH.

Dispositivos ilustrativos adaptados para uso con los métodos de la presente Los dispositivos de suministro de algunas modalidades comprenden un alojamiento que simula un artículo para fumar de tabaco. El alojamiento puede simular el tamaño, forma, y/o configuración de cualquier artículo utilizado para artículos de tabaco para fumar. Ejemplos no limitantes de artículos para fumar de acuerdo con la presente invención incluyen cigarros, puros, cigarrillos y pipas.

Los dispositivos de suministro de algunas modalidades comprenden un alojamiento que simula un dispositivo de inhalación farmacéutico. El alojamiento puede simular el tamaño, forma, y/o configuración de cualquier dispositivo farmacéutico utilizado para inhalación. Ejemplos no limitantes de dispositivos de inhalación farmacéuticos de acuerdo con la presente invención incluyen, inhaladores de dosis medida, inhaladores de dosis medida presurizada, inhaladores de polvo seco, nebulizadores e inhaladores basados en líquido.

Dispositivo ilustrativo 1 Dirigir la atención a la Figura 1, se muestra un dispositivo para la formación y suministro de un aerosol de nicotina a un usuario de acuerdo con una modalidad de la presente invención. Específicamente, se muestra un inhalador de nicotina 10 que tiene el tamaño, forma, y apariencia de un cigarro. El inhalador de nicotina 10 consiste del alojamiento 12, que tiene una forma cilindrica alargada y es hueco. Para permitir un flujo gaseoso a través del inhalador 10, el alojamiento 12 contiene entrada gaseosa 14 y salida gaseosa 16 en extremos opuestos.

La porción de alojamiento 12 entre la entrada gaseosa 14 y la salida gaseosa 16 está dividida en tres compartimentos capaces de mantener una primera, segunda, y tercera substancia. La primera, segunda, o tercera substancia pueden comprender un medicamento que forma vapor, tal como nicotina.

Como se ¡lustra en la Figura 2, el inhalador de nicotina 10 incluye el primer compartimento 18, segundo compartimiento 20, y tercer compartimento 22. La nicotina, preferiblemente en la forma de base libre, puede reemplazarse en cualquiera de los tres compartimentos. Por ejemplo, la nicotina puede colocarse dentro del segundo compartimiento 20. Un compuesto que mejora el suministro adecuado, tal como un ácido, se coloca dentro del primer compartimento 18. Puede utilizarse cualquier ácido adecuado. Por ejemplo, el ácido pirúvico puede colocarse dentro del primer compartimento 18. El ácido pirúvico es una substancia volátil que tiene una presión de vapor substanciada a temperatura ambiente. Como tal, cualquier espacio libre dentro del primer compartimento 18 se llenará a cierto grado con vapor de ácido pirúvico, es decir, ácido pirúvico gaseoso. Aunque la presión de vapor de nicotina es menor que la de ácido pirúvico, la nicotina también es una substancia volátil. De la misma forma, cualquier espacio libre dentro del segundo compartimiento 20 se llenará a cierto grado con vapor de nicotina.

Se debe apreciar que el ácido pirúvico se mantiene dentro del primer compartimento 18 en un elemento de fuente de compuesto que mejora suministro (no mostrado) y la nicotina se mantiene dentro del segundo compartimiento 20 en un elemento de fuente de nicotina (no mostrado). Adicionalmente, puede mantenerse una tercera substancia en un tercer elemento de fuente (no mostrado) dentro del tercer compartimento 22. Además, uno o más de los elementos de fuente pueden ser integrales con una parte de compartimentos 18, 20, 22, respectivamente.

El elemento de compuesto de fuente que mejora el suministro puede ser de cualquier tamaño y forma para permitir que una corriente gaseosa contacte un vapor del ácido y pase a través del primer compartimento 18. El elemento de fuente de nicotina puede ser de cualquier tamaño y forma que permite a una corriente gaseosa contactar un vapor de nicotina y pasar a través del segundo compartimiento 20. El tercer elemento de fuente puede ser de cualquier tamaño y forma y permite a una corriente gaseosa contactar una tercera substancia y pasar a través del tercer compartimento 22.

El elemento de fuente de compuesto que mejora suministro puede estar compuesto de cualquier material adecuado capaz de mantener el ácido en su superficie mientras permite que los vapores de ácido escapen dentro del área circundante. El elemento de fuente de nicotina puede estar compuesto de cualquier material adecuado capaz de mantener nicotina en su superficie mientras permite que los vapores de nicotina escapen dentro del área circundante. El tercer elemento de fuente puede estar compuesto de cualquier material adecuado capaz de mantener una tercera substancia. En modalidades específicas, el material adecuado mantiene la tercera substancia en su superficie mientras permite que el vapor de la tercera substancia escape dentro del área circundante.

Preferiblemente, un material del elemento de fuente adecuado es inerte a cualquier substancia para colocarse sobre su superficie. Adicionalmente, un material adecuado es preferiblemente adsorbente con respeto a cualquier substancia que se va a colocar sobre su superficie para que la superficie se absorba sobre la superficie del material. Aunque pueden emplearse un material que tiene tanto características absorbentes como adsorbentes, un material capaz de mantener el compuesto(s) que mejora suministro, nicotina y/o tercera substancia a través de adsorción se prefiere. Ejemplos no limitantes incluyen vidrio, aluminio, PET, PBT, PTFE, ePTFE, y BAREX®, preferiblemente en la forma de una red fibrosa.

El material adsorbente puede funcionar a través de acción capilar para presentar continuamente las substancias a la superficie del material absorbente.

El tercer compartimento 22 puede contener un agente purificante. Por ejemplo, el carbón activado puede incorporarse el tercer compartimento 22 utilizando cualquier método que proporciona el tercer compartimento 22 resultante con capacidad de purificación de gas. Los métodos adecuados son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el carbón puede colocarse dentro del tercer compartimento 22 como un tapón o filtro de carbón.

En la operación, un usuario resopla en la salida gaseosa 16 del inhalador de nicotina 10, como se muestra en la Figura 3. El volumen parcial creado por la acción de bocanada extrae una corriente gaseosa dentro del alojamiento 12 a través de la entrada gaseosa 14. La corriente gaseosa ingresa al primer compartimento 18 y captura un vapor del ácido al pasar sobre el elemento de fuente de ácido pirúvico mantenido en el primer compartimento 18. La corriente gaseosa que sale del primer compartimento 18 e ingresa subsecuentemente al segundo compartimento 20 es una corriente gaseosa que contiene ácido. La corriente gaseosa que contiene ácido genera una corriente de partículas que contiene nicotina al pasar sobre la nicotina mantenida por el elemento de fuente de nicotina en un segundo compartimento 20. La corriente de partículas que contienen nicotina pasa a través del tercer compartimento 22 y sale a través de la salida gaseosa 16 dentro de la boca del usuario. Cualquier ácido que no reacciona se remueve de la corriente de partículas que contienen nicotina a través del filtro de carbón activado en el tercer compartimento 22. Se apreciará que el ácido pirúvico puede mantenerse en un primer elemento en el primer compartimento 18 y/o la nicotina puede mantenerse en un segundo elemento en el segundo compartimento 20. Adicionalmente, una tercera substancia, tal como un agente de purificación o saborizante, puede mantenerse en un tercer elemento en el tercer compartimento 22. Además, los primeros, segundos, y terceros elementos pueden ser integrales con o parte de compartimentos 18, 20, y 22, respectivamente.

Dispositivo ilustrativo 2 Este dispositivo ilustrativo se ilustra y describe por referencia a las Figuras 4-6. En la Figura 4, los elementos del dispositivo se muestran en un cuadro de flujo de ensamble. La fuente de compuesto que mejora suministro 30 y la fuente de nicotina 40 se fabrican y almacenan opcionalmente como componentes independientes que generalmente tienen tapas de extremo de barrera frágiles 35 y 45 selladas por calor en los extremos. Estos dos elementos 30 y 40 se insertan en un primer alojamiento 50. El primer alojamiento 50, que contiene fuente de compuesto que mejora suministro 30 y la fuente de nicotina 40, entonces se inserta en un segundo alojamiento 100. Los alojamientos 50 y 100 y los elementos 30 y 40 son generalmente tubería de plástico extruido. También insertado dentro del segundo alojamiento 100 está el elemento de calentamiento 95. El elemento de calentamiento 95 es generalmente una lámina de calentamiento flexible delgada que está configurada para enrollarse en el alojamiento 50 y para contactar al alojamiento 50 lo suficiente para permitir calentar la fuente de compuesto que mejora suministro 30 y/o la fuente de nicotina 40 a una temperatura deseada (por ejemplo 40°C). El elemento de calentamiento 95 también está adaptado para contactar la batería 130 para suministrar energía al elemento de lámina de calentamiento 95.

El elemento de filtro 80 está adaptado para insertar de forma deslizable y ajustarse dentro del segundo alojamiento 100. El elemento de filtro 80 comprende una cavidad de filtro 75 adaptada para contener un filtro 70. El filtro 70 es generalmente un filtro de carbón y puede contener compuestos volátiles adicionales tal como agentes saborizantes comúnmente utilizados en cigarros. El elemento de filtro 80 puede tener un sello de lámina 150 para sellar la configuración de pre-uso ensamblada 160.

El elemento de filtro 80 tiene una apertura 90 que se alinea con la apertura 110 del segundo alojamiento 100. Como ensamblada, se forma la entrada de aire 140. El elemento de filtro 80 y el segundo alojamiento 100 están configurados para permitir que la rotación deslizable selecciona una dimensión de apertura de entrada de aire 140 deseada. La entrada de aire 140 se forma cuando el elemento de filtro 80 está completamente insertado en el segundo alojamiento 100 como se muestra por 170. La inserción completa del elemento de filtro 80 también fuerza al elemento de penetración 60 a través de barreras frágiles 35 y 45 para eliminar el sello de estos elementos para una trayectoria de flujo de aire no obstruida desde la entrada de aire 140 hacia la apertura de suministro de partícula 180.

La Figura 5 muestra varias estructuras alternativas para fuente de compuesto que mejora suministro 30 y la fuente de nicotina 40. El compuesto que mejora suministro en está configuración es generalmente un ácido volátil que puede mantenerse por adsorción en un tapón sinterizado 310, absorbente PE 320, un haz de fibra 330, un tubo de multi-lumen 340 ó 350, material de tela PET, PBT, o PETG tejido o no tejido 360, mezclador estático PET 370, o una trayectoria helicoidal enrollada en materia no tejido 380.

La Figura 6 muestra algunas modalidades de este dispositivo en donde el dispositivo comprende una porción reutilizable 210 y una porción desechable 200. Haciendo referencia a la Figura 1, la porción desechable 200 comprende la fuente de compuesto que mejora suministro 30 y la fuente de nicotina 40, el primer alojamientos 50, y el elemento de filtro 80. La porción reutilizable 210 comprende el segundo alojamiento 100, elementos de calentamiento 95 y batería 310.

Dispositivo ilustrativo 3 Se ilustra un dispositivo ilustrativo completamente reutilizable por la Figura 7. Se ilustran dos configuraciones alternativas en donde la porción 410 y 420 ó 430 y 440 se pueden fijar reversiblemente. Por ejemplo las porciones pueden ser plástico extruido adaptado y con dimensiones para permitir el ajuste y la. remoción repetidos. Las porciones removibles 420 ó 440 comprenden aperturas 430 y 440 para comunicación con la fuente de compuesto que mejora suministro 445 y fuente de nicotina 435. Las porciones 420 y 440 se insertan deslizablemente dentro del elemento de recarga 450 a través de la apertura 460. Los elementos 470 están sellando anillos o para sellar el depósito cuando se recarga la fuente de compuesto que mejora el suministro 445 y la fuente de nicotina 435. Las aperturas de carga 480 y 490 están configuradas para comunicarse con la fuente de compuesto que mejora suministro 445 y la fuente de nicotina 435 una vez que se asienta la porción 420 en el elemento de recarga 450. En algunas modalidades, la gravedad deriva el flujo desde el depósito compuesto que mejora suministro 500 y el depósito de nicotina 510 para suministrar la fuente de compuesto que mejora suministro 445 y la fuente de nicotina 435, respectivamente. En algunas modalidades, el flujo de los depósitos a las fuentes es en parte debido a la absorción del líquido de depósito por los elementos de fuente. Por ejemplo, la fuente de compuesto que mejora el suministro 445 y la fuente de nicotina 435 pueden comprender un elemento de fuente que contiene PET para crear adsorción rápida y de esa forma recargar las fuentes 445 y 435.

Dispositivo ilustrativo 4 Se ilustra otro dispositivo ilustrativo por las Figuras 8 y 9. Este dispositivo ilustrativo se puede recargar y configurar para simular un paquete de cigarro típico. Haciendo referencia a la Figura 8, el dispositivo de suministro 600 está configurado para insertar en la unidad recarga 610 a través de la apertura de almacenamiento 620 y la apertura de recarga 630. Cuando se asienta completamente en la mirada de recarga 610 sobre el elemento de recarga 640, el dispositivo 600 se recarga con compuesto que mejora suministro y/o nicotina.

La Figura 9 muestra un elemento de recarga 640 detallado. En la Figura 9A, el elemento de inyección 650 que tiene aperturas de carga 660 y 670 está en comunicación de flujo con depósitos 720 y 730 a través de bombas accionadoras de dosis medidas 680 y 690 y tubos 700 y 710. En la Figura 9B, el dispositivo de suministros 600 se muestra asentado en la unidad de recarga 640. El elemento de inyección 650 pasa a través de una apertura de recarga en la base del dispositivo de suministro y dentro de dicho dispositivo para que las aperturas 660 y 670 estén en comunicación con el elemento de fuente de nicotina 740 y el elemento de fuente de compuesto que mejora suministro 750. En la Figura 9C, el dispositivo de suministro 600 además se inserta dentro de la unidad de recarga 640 para accionar las bombas 680 y 690 para suministrar dosis m edidas 770 de nicotina y 760 de compuesto que mejora suministro a través de aperturas 660 y 670, respectivamente, y dentro del elemento de fuente de nicotina 740 y el elemento de fuente de compuesto que mejora suministro 750, respectivamente.

Dispositivo ilustrativo 5 Este dispositivo ilustrativo se describe por la Figura 10. Esta configuración de dispositivo tiene una unidad de calentamiento 850 externa al dispositivo de suministro 800. Con la inserción del dispositivo de suministro 800 en la unidad de calentamiento 850, los contactos eléctricos 840 están en contacto con guías 825 que permiten que la batería 830 caliente el elemento de calentamiento de lámina 860 para controlar la temperatura de la fuente de compuesto que mejora suministro 870 y la fuente de nicotina 880 a, por ejemplo, 40±5 grados centígrados. Una configuración alternativa coloca la lámina de calentamiento 860 dentro del dispositivo de suministro 800, como se muestra en la Figura 4.

Dispositivo ilustrativo 6 Los dispositivos ilustrativos anteriores se configuran generalmente para simular un cigarro y paquete de cigarros. Los dispositivos de suministro adecuados para uso con los métodos aquí se configuran fácilmente en una variedad de formas. Un ejemplo se ilustra en la Figura 11. Este dispositivo ilustrativo simula un inhalador de dosis medida comúnmente utilizado para suministro farmacéutico de medicamentos inhalados. El dispositivo de suministro 900 comprende un primer alojamiento 910 y un segundo alojamiento 920. El segundo alojamiento 920 se puede deslizar hacia afuera (Figura 11A) y hacia adentro (Figura 11 B ) para recarga o remplazo de batería 990. La posición interior lleva contacto eléctrico 1050 y 1060 en comunicación permitiendo consecuentemente que la batería 990 caliente él elemento de calentamiento de lámina 950 para a su vez controlar la temperatura de fuente de compuesto que mejora suministro 960 y fuente de nicotina 970. El accionador de entrada de aire 930 está configurado para deslizarse en cualquier lugar desde la posición en las Figuras 11A a 11B. La energía para calentar el elemento de lámina 950 puede encenderse o apagarse opcionalmente utilizando el accionador de entrada de aire 930 o un medio de conmutación separado (no mostrado). La apertura de entrada de aire 940 entonces puede abrirse a un grado seleccionado controlando consecuentemente el volumen de aire por inhalación y consecuentemente la cantidad de nicotina. Esta característica es análoga a la apertura de entrada de aire ajustable 140 de la Figura 1. En operación, el aire se extrae a través de la apertura de entrada de aire 940, hacia abajo a la cámara 1000, a través del conducto 1010, a través de la fuente de compuesto que mejora suministro 960 en donde se captura el compuesto que mejora suministro en el flujo de aire. Por ejemplo, el vapor de ácido piruvico puede estar emanando desde un elemento de fuente PET que tiene ácido piruvico líquido adsorbido ahí. Este vapor se mueve por el flujo de aire a través del conducto 1020 dentro de la fuente de nicotina 970. Aquí el compuesto que mejora suministro aumenta la concentración de nicotina en el flujo de aire con relación a la cantidad de vapor de nicotina que estaría contenida en el mismo volumen de flujo de aire en ausencia del compuesto que mejora suministro. En el caso de ácido piruvico, pueden formarse partículas de sal de piruvato de nicotina para mejorar el suministro de nicotina a un sujeto. El suministro además puede mejorarse al elevar la temperatura de, por ejemplo, ácido piruvico y nicotina, por medio de elementos de calentamiento 950 para aumentar la presión de vapor de esos compuestos. La nicotina que contiene flujo de aire ahora se mueve a través del conducto 1030, a través del filtro de carbón 980 y hacía afuera de la apertura de inhalación 1040.

Las Figuras 11C y D ilustran una modalidad del dispositivo de inhalador ilustrativo 900, en donde una porción del dispositivo que tiene la fuente de compuesto que mejora suministro 960 y la fuente de nicotina 970 en un alojamiento desechable 1050 que está configurado para deslizarse dentro y fuera del alojamiento reutilizable 1060 para formar un dispositivo funcionalmente idéntico al dispositivo 900. El elemento de alojamiento de batería 1070 se puede separar del elemento desechable 1050 y de esa forma ser reutilizable con la porción 1060 y un elemento remplazo 1050.

Dispositivo ilustrativo 7 La Figura 12, A-C ilustra otra configuración de un dispositivo de inhalación. En esta configuración, la fuente en el compuesto que mejora suministro y la fuente de nicotina son las áreas de superficie inferiores y superiores del tubo interior dividido 1100, En la configuración de uso 12A, una cubierta impermeable 1110 está en su lugar sobre el depósito de nicotina 1120 y el depósito de compuesto que mejora suministro 1130. La cubierta impermeable 1110 reduce pérdida evaporativa de los depósitos y separa físicamente los depósitos del tubo interior dividido 1100. En uso, el alojamiento inferior deslizable 1180 se empuja dentro del alojamiento principal 1190 hasta que el primer resorte de fiador 1140 se asegura en la posición mostrada en 12B. Esto coloca los depósitos 1120 y 1130 en proximidad paralela al tubo interior dividido 1100. Mostrado en 9C, el alojamiento inferior 1180 además se inserta en el alojamiento principal 1190 hasta que el segundo resorte de fiador 1150 se bloquea en la posición mostrada en 12C. En esta tercera posición, los elementos de presión 1160 comprimen el tubo interior dividido 1100 para forzar la pared 1170 en contacto con depósitos 1120 y 1130. Esta acción fuerza a la nicotina y el compuesto que mejora el suministro (por ejemplo, ácido pirúvico) sobre la superficie interior de pared 1170 para recargar esta superficie como la fuente de nicotina y la fuente de compuesto que mejora suministro.

Dispositivo ilustrativo 8 La Figura 13 muestra una variante del dispositivo de la Figura 12. En esta versión, el alojamiento inferior 1250 se oprime contra el resorte cónico 1230 para forzar el depósito de nicotina 1210 y el depósito de compuesto que mejora suministro 1220 a través de la cubierta de depósito 1200 y en contacto con la superficie interior del tubo interior cónico 1240, revistiendo consecuentemente la fuente con nicotina y el compuesto que mejora suministro (Figura 13B).

Dispositivo ilustrativo 9 La Figura 14 muestra otra variante del dispositivo de la Figura 12. En esta versión, el alojamiento exterior 1300 está contiguo con los componentes móviles que son el interruptor 1310 y los varios elementos internos mostrados. El interruptor 1310 está conectado al elemento de asiento de fuente 1330 a través de una barra de conexión 1320. A medida que el interruptor 1310 se mueve hacia arriba, el elemento de asiento rígido 1330 se mueve a lo largo de! polo 1360. En la posición de carga, los elementos de depósito 1340 y 1350 se llevan en contacto con el elemento deformable 1370 que también están en contacto con el elemento de asiento rígido 1330. El elemento de asiento rígido 1330 está dimensionado para comprimir elementos deformables 1370 en contacto con elementos de depósito 1340 y 1350 en la porción final del movimiento deslizable (Figura 14B). Esta acción reviste la porción superior del elemento deformable 1370 con, por ejemplo, solución de base de nicotina desde el depósito 1350 y la porción inferior de elemento deformable 1370 con ácido pirúvico desde 1340 para crear una fuente de nicotina y una fuente de compuesto que mejora suministro, respectivamente. La superficie superior del depósito 1350 puede cubrirse por un material impermeable para limitar la cantidad de volatilización de medicamento y el compuesto que mejora suministro desde los depósitos cuando está en posición operativa (Figura 14A). Una solapa circular de material impermeable, flexible puede extenderse desde elementos 1320 ó 1330 para cerrar el volumen bajo el depósito 1350 y además limitar la limitan la volatilización. En la posición de carga (Figura 14B) la solapa se forzará hacia abajo y lejos de los depósitos por un elemento deformable 1370.

Dispositivo ilustrativo 10 La Figura 15 muestra otra configuración del dispositivo de suministro. La Figura 15A muestra el dispositivo 1400 en modo de uso. El aire se mueve desde la entrada 1410 pasando la fuente de compuesto que mejora suministro 1500, la fuente de nicotina 1490 y a través de la salida de paso 1415. La nicotina y el compuesto que mejora suministro se revisten sobre las paredes laterales de sus fuentes respectivas. Para recargar las fuentes, se proporcionan el depósito de compuesto que mejora suministro 1430 y el depósito de nicotina 1420. El interruptor 1460 puede accionarse por el pulgar de un usuario para recargar las fuentes. Con la activación por el interruptor 1460, la base 1510 se emotiva a lo largo de la barra de guía 1470 hacia la fuente de compuesto que mejora suministro 1500 y la fuente de nicotina 1490. Mostrada en la Figura 15B, después del contacto con la fuente de compuesto que mejora suministro 1500, la fuente de nicotina 1490 y el elemento de alto superior 1480, las capas impermeables 1440 y 1450 comprimen depósitos para forzar el compuesto que mejora suministro y la nicotina fuera sobre las superficies de las fuentes 1490 y 1500. Los depósitos en este dispositivo pueden estar hechos de cualquier material adsorbente o absorbente deformable capaz de retener la nicotina o las soluciones que mejoran suministro. Los depósitos generalmente se motivarán de regreso al polo guía 1470 automáticamente después de recargar las fuentes, haciendo de esa forma el dispositivo un dispositivo de "un click" convencionalmente operado. El movimiento de los depósitos puede lograrse por cualquier medio conveniente. Por ejemplo, un cable motriz 1520 puede proporcionarse dentro de una ranura en el polo guía 1470. El cable motriz 1520 puede fijarse a la base 1510 y motivarse hacia arriba y hacia abajo del polo de guía 1470 por un elemento girado de motor (no mostrado). En algunas versiones de esta configuración de dispositivo, la porción exterior superior del dispositivo 1400 puede girarse para definir el tamaño de entrada 1410 análogo al elemento 140 mostrado en la Figura 4.

Aplicabilidad industrial Los métodos y dispositivos aquí son útiles para el suministro terapéutico de nicotina para dejar de fumar, reducción de daño y/o substitución. Además, los dispositivos y métodos aquí son útiles como un sistema de suministro de nicotina alternativo, general en lugar de productos a base de tabaco. Los métodos y dispositivos aquí además son útiles para el suministro de otros medicamentos como se describe aquí.

Aunque la presente invención y sus ventajas se han descrito en detalle, se debe entender que varios cambios, sustituciones y alteraciones pueden hacer aquí sin apartarse del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas. Además, el alcance de la presente solicitud no pretende estar limitado a las modalidades particulares del proceso, máquina, fabricación, composición de materia, medios, métodos y pasos descritos en la especificación. Como un experto en la técnica apreciará fácilmente a partir de la descripción de la presente dimensión, procesos, máquinas, fabricación, composiciones de materia, medios, métodos, o pasos, que existen actualmente o que se van a desarrollar posteriormente que realizan substancialmente la misma función o logren substancialmente el mismo resultado que las modalidades correspondientes aquí descritas pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención. Por consiguiente, las reivindicaciones anexas pretenden incluir dentro de su alcance tales procesos, máquinas, fabricación, composiciones de materia, medios, métodos, o pasos.

Todas las referencias u otra información mencionadas a, o de otra forma identificadas aquí, se incorporan aquí por referencia en sus totalidades como si cada una se hubiera incorporado de esa forma de manera separada. La solicitud de patente provisional de E.U.A. serie número 60/909,302 presentada el 30 de marzo, 2007; solicitud de patente provisional de E.U.A. serie número 61/160,904, presentada el 17 de marzo 2009; y PCT/U S07/58122 presentada el 25 de marzo 2009 como también se incorpora aquí por referencia en sus totalidades.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un dispositivo para suministrar nicotina a un sujeto, el dispositivo comprende un alojamiento, el alojamiento comprende: a) una entrada y una salida en comunicación entre sí y adaptadas para que un portador gaseoso pueda pasar dentro del alojamiento a través de la entrada, a través del alojamiento y fuera del alojamiento a través de la salida, el dispositivo comprende en serie desde entrada hacia salida: b) una primera área interna en comunicación con la entrada, la primera área interna comprende una fuente de compuesto que mejora suministro, c) una segunda área interna en comunicación con la primera área interna, la segunda área interna comprende una fuente de nicotina, i) la fuente de nicotina comprende la nicotina y un compuesto que forma electrólito, ambos en una solución acuosa, y d) opcionalmente, una tercera área en comunicación con la segunda área interna y la salida.

2.- El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto que forma electrólito es un hidróxido u óxido de metal alcalino; un óxido de metal alcalinotérreo; o una sal.

3.- El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto que forma electrólitos se selecciona del grupo que consiste de los compuestos listados en el Cuadro 11 y combinaciones de los mismos.

4. - El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, 2, ó 3, en donde la nicotina se selecciona de base de nicotina, sal de nicotina, tal como HCI de nicotina, bítartrato de nicotina, o ditartrato de nicotina, y combinaciones de los mismos.

5. - El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, 2, ó 3, en donde la nicotina se selecciona de base nicotina, bítartrato de nicotina y combinaciones de los mismos; y en donde el compuesto que forma electrólito se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de calcio (Ca(OH)2), hidróxido de potasio (KOH) y combinaciones de los mismos.

6. - El dispositivo da acuerdo con la reivindicación 1, 2, o 3, en donde la nicotina se selecciona de base de nicotina, bítartrato de nicotina y combinaciones de los mismos y el compuesto que forma electrólito comprende KOH.

7. - El dispositivo da acuerdo con la reivindicación 1, 2, ó 3, en donde el pH de la solución acuosa es igual a o mayor que 9.0.

8. - El dispositivo da acuerdo con la reivindicación 6, en donde la relación de KOH a base de nicotina (o base equivalente) es de 10:40 a 10:100.

9. - Un método para suministrar nicotina a un sujeto por inhalación, el método comprende los pasos de: a) colocar primero un portador gaseoso que comprende un compuesto que mejora el suministro en comunicación con una fuente de nicotina, i) la fuente de nicotina comprende la nicotina y un compuesto que forma electrólito, ambos en una solución acuosa, y b) en segundo lugar proporcionar el portador gaseoso que comprende la nicotina a un sujeto.

10.- El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto que forma electrólito es un hidróxido u óxido de metal alcalino; un óxido de metal alcalinotérreo; o una sal.

11. - El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto que forma electrólito se selecciona del grupo que consiste de los compuestos listados en el Cuadro 11 y combinaciones de los mismos.

12. - El método de acuerdo con la reivindicación 9, 10, u 11, en donde la nicotina se selecciona de base de nicotina, sal de nicotina, tal como HCI de nicotina, bitartrato de nicotina, o ditartrato de nicotina, y combinaciones de los mismos.

13. - El método de acuerdo con la reivindicación 9, 10, u 11, en donde la nicotina se selecciona de base de nicotina, bitartrato de nicotina y combinaciones de los mismos; y en donde el compuesto que forma electrólito se selecciona del grupo que consiste de hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de calcio (Ca(OH)2), hidróxido de potasio (KOH) y combinaciones de los mismos.

14. - El método de acuerdo con la reivindicación 9, 10, u 11, en donde la nicotina se selecciona de base de nicotina, bitartrato de nicotina combinaciones de los mismos y el compuesto que forma electrólito comprende KOH.

15. - El método de acuerdo con ta reivindicación 9, 10 u 11, en donde el pH de la solución acuosa es igual a o mayor que 9.0.

16. - El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la relación de KOH a base de nicotina (o equivalentes de base) es de 10:40 a 10:100.