MX2012002922A - Metodos para tratar tumores del cerebro. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a métodos para tratar tumores del cerebro que comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de meta arsenito de sodio, solo o en combinación con otro medicamento anti-tumor del cerebro.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR TUMORES DEL CEREBRO Campo de la Invención La presente invención proporciona métodos para tratar tumores del cerebro tales como glioma, meduloblastoma o meningioma; más particularmente la presente invención proporciona una cantidad profilácticamente y/o terapéuticamente efectiva o régimen de meta arsenito de sodio para prevenir, tratar, reducir o eliminar tumores del cerebro .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La barrera hematoencefálica (BBB) es una barrera de permeabilidad transvascular que controla herméticamente la entrada de sustancias en el cerebro. Distinto a los capilares que sirven a otras áreas del cuerpo, los capilares que perfusionan el cerebro se revisten con células endoteliales especiales que carecen de fenestraciones y son selladas por uniones herméticas endoteliales. Este endotelio hermético proporciona una barrera física que junto con las barreras metabólicas se cree que forma la base de la BBB.

La BBB protege al cerebro contra patógenos (por ejemplo, virus) y otros peligros del sistema circulatorio, incluyendo cambios en la composición del suministro sanguíneo sistémico (por ejemplo, niveles de electrolito) . La barrera no es completa, sin embargo, y permite la entrada de ciertas sustancias, tal como moléculas solubles en grasa pequeñas ( lipofilicas ) que pueden difundirse libremente a través de la barrera. La BBB también permite la entrada de nutrientes esenciales, tales como glucosa y aminoácidos, que son vitales para la función del cerebro. Estos nutrientes son generalmente solubles en agua (hidrofílieos ) y requieren mecanismos más complejos para cruzar la BBB, tal como el transporte mediado por portador, transcitosis mediada por receptor y transcitosis "mediada por medio absorbente.

Mientras que protectora bajo circunstancias normales, la BBB frustra el suministro de fármacos y otras moléculas terapéuticas al cerebro. Se ha reportado que la BBB bloquea el suministro de más de 98% de fármacos del sistema nervioso central (CNS) (Pardridge, W J. "Nature Rev. : Drug Discovery 2002 1:131-139). El reto para el suministro de fármaco presentado por la BBB es apremiante, particularmente a medida que la población envejece y la incidencia de enfermedades neurodegenerativas tales como apoplejía, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson se incrementan en prevalencia. El problema es particularmente agudo para pacientes con tumores del cerebro malignos, quienes no pueden beneficiarse de los fármacos anticáncer efectivos en tratar tumores en otra parte en el cuerpo. Así, aún permanece una necesidad significante en la técnica para un fármaco anticáncer que cruce la barrera hematoencefálica y efectivamente trate los tumores del cerebro.

Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, el tratamiento de tumores del cerebro se logra al administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de meta arsenito de sodio (NaAs02) solo o en combinación con otros medicamentos o terapias anticáncer. Otros ejemplos no limitantes de medicamentos anticáncer incluyen agentes alquilantes, antifolatos y topoisomerasas y si es apropiado, agentes quimiosensibilizantes .

En un aspecto de la presente invención, la invención se relaciona a un método para tratar tumores del cerebro que comprender administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de meta arsenito de sodio. En una modalidad relacionada con este aspecto de la invención, el tumor del cerebro es glioma. En otra modalidad relacionada, el meta arsenito de sodio se administra oralmente o mediante inyección. En todavía otra modalidad relacionada, el meta arsenito de sodio se administra en una dosis unitaria de 0.001 mg a 20 mg/kg, una vez o más por día y en ciertas modalidades, en una dosis de 0.5 mg/Kg por día.

Breve Descripción de los Dibujos Las Figuras 1A - ID son gráficas que muestran los efectos del meta arsenito de sodio sobre la viabilidad de células de glioblastoma in vivo. (A) células U-87MG, (B) células U373, (C) células T98G, (D) células U138. Los valores se expresan como media ± S.D.

Las Figuras 2A - 2D son gráficas que muestran los efectos del meta arsenito de sodio sobre la viabilidad de células de glioblastoma. (A) U-87MG, (B) U373, (C) T98G, (D) U138. Los valores se expresan como media ± S.D.

Figura 3. Comparación del volumen de tumor de entre el grupo de control y el grupo tratado con meta arsenito de sodio- (A) Imagen de MRI , (B) Volumen de masa de tumor (Los valores se expresan como media ± S.D.), y (C) peso corporal.

Figura 4. Comparación de volumen de tumor entre el grupo de control y el grupo tratado con meta arsenito de sodio. (A) Volumen de masa de tumor (Valores se expresan como media ± S.D.), (B) AST, actividades ALT.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona métodos para prevenir, tratar y/o manejar tumores del cerebro, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de meta arsenito de sodio (SMA) que reduce o elimina el tumor (es) del cerebro.

Esta invención está basada en parte en los descubrimientos de que el meta arsenito de sodio, un fármaco en experimentos clínicos de fase I/II para cáncer de próstata, pueden fácilmente atravesar la barrera hematoencefálica . También se ha encontrado, en estudios tanto in vitro como¦ in vivo, que el meta arsenito de sodio puede negativamente afectar las células de tumor del cerebro y los tumores del cerebro en ratones y humanos. Asi, el uso de meta arsenito de sodio para tratar tumores del cerebro eliminan la necesidad de usar la interrupción de barra hematoencefálica osmótica, que es comúnmente utilizada con agentes de quimioterapia para tratar tumores del cerebro, puesto que la mayoría de los fármacos que son efectivos en el tratamiento de los tumores del cerebro no penetran la barrera hematoencefálica .

También se ha encontrado que el meta arsenito de sodio es un tratamiento efectivo para tumores del cerebro que son resistentes a otros medicamentos.

Definiciones Como se utiliza en la presente, el término "tumor del cerebro" se refiere a todo el crecimiento y proliferación de células neoplásticas, ya sea benigno o maligno, y todas las células y tejidos pre-cancerosos y cancerosos del cerebro .

Como se utiliza en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de meta arsenito de sodio que es suficiente para prevenir el desarrollo, recurrencia o inicio del tumor del cerebro o un síntoma de los mismos; para aumentar o mejorar el efecto (s) profiláctico de otra terapia de tumor del cerebro; para reducir la severidad y duración de tumores del cerebro; para aminorar uno o más síntomas de tumores del cerebro; para prevenir el avance de tumores del cerebro; para causar regresión de tumores del cerebro; y/o aumentar o mejorar el efecto (s) terapéutico de otra terapia para tumores del cerebro. En una modalidad de la invención, la cantidad terapéuticamente efectiva de meta arsenito de sodio es una cantidad que es efectiva para lograr uno, dos o tres o más de los siguientes resultados una vez que se administran: (1) una reducción o eliminación del tumor del cerebro; (2) una reducción en el crecimiento de un tumor del cerebro; (3) un deterioro en la formación de un tumor del cerebro; (4) erradicación, remoción o control de cáncer del cerebro primario, regional o metastático; (5) un incremento en la supervivencia libre de enfermedad, libre de recaída, libre de progresión y (o de un sujeto con tumor del cerebro; (6) un incremento en la tasa de respuesta, la durabilidad de respuesta, o número de pacientes de tumor del cerebro que responden y están en remisión; (7) el tamaño del tumor del cerebro se mantiene y no se incrementa o se incrementa por menor que 10%, o menor que 5%, o menor que 4%, o menor que 2%, (8) un incremento en el número de pacientes con tumor del cerebro en remisión; (9) un incremento en la longitud o duración de remisión, (10) una disminución en la tasa de recurrencia de tumor del cerebro, (11) un incremento en el tiempo de recurrencia del tumor del cerebro, (12) una aminoración de los síntomas relacionados con el tumor del cerebro y/o calidad de vida.

Como se utiliza en la presente, el término "régimen terapéuticamente efectivo" se refiere a un régimen para dosificación, sincronización, frecuencia y duración de la administración de meta arsenito de sodio para el tratamiento y/o manejo del tumor del cerebro o un síntoma de los mismos. En una modalidad específica, el régimen logra, uno, dos, tres o más de los siguientes resultados: (1) una reducción o eliminación del tumor del cerebro; (2) una reducción en el crecimiento de un tumor del cerebro; (3) un deterioro en la formación de un tumor del cerebro; (4) erradicación, remoción o control de cáncer del cerebro primario, regional y/o metastático; (5) un incremento en la supervivencia libre de enfermedad, libre de recaída, libre de progresión y/o total de un sujeto con tumor del cerebro; (6) un incremento en la tasa de respuesta, la durabilidad de respuesta, o número de pacientes con tumor del cerebro que responden o están en remisión; (7) el tamaño del tumor del cerebro se mantiene y no se incrementa o se incrementa por menor que 10%, o menor que 5%, o menor que 4%, o menor que 2%, (8) un incremento en el número de pacientes con tumor del cerebro en remisión; (9) un incremento en la longitud o duración de remisión, (10) una disminución en la tasa de recurrencia de tumor del cerebro, (11) un incremento en el tiempo para la recurrencia del tumor del cerebro, (12) una aminoración de los síntomas relacionados con el tumor del cerebro y/o calidad de vida.

Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" y "paciente" se utiliza intercambiablemente. Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal, de preferencia a un mamífero tal como un no primate (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, gatos, perros, ratas, etc.) y un primate (por ejemplo, mono y humano) y mucho más de preferencia un humano. En algunas modalidades, el sujeto es un animal no humano tal como un animal de granja (por ejemplo, un caballo, cerdo o vaca) o una mascota (por ejemplo, un perro o gato) . En una modalidad específica, el sujeto es un humano de edad avanzada, por ejemplo, por lo menos de setenta años de edad. En otra modalidad, el sujeto es un adulto humano, es decir veintiún años o más viejo. En otra modalidad, el sujeto es un niño humano. En todavía otra modalidad, el sujeto es un infante humano. 1. Tumores del Cerebro Los presentes métodos son aplicables para el tratamiento de tumores del cerebro, tal como glioblastoma. En general, los objetivos de los tratamientos del tumor del cerebro son para remover tanto como sea posible las células del tumor, por ejemplo, con cirugía, exterminación ya gue muchas de las células dejada atrás después de la cirugía como es posible con radiación y/o quimioterapia. Y colocar la célula de tumor restantes en un estado no divisorio, quiescente, no invasivo o tanto tiempo como sea posible con radiación y quimioterapia. El estudio de formación de imagen cuidadoso es una parte crucial del cuidado médico, debido a que el recrecimiento de tumor requiere la alteración del tratamiento actual o, para pacientes en la fase de observación, el reinicio del tratamiento.

Los tumores del cerebro se clasifican de acuerdo con la clase de célula de la cual el tumor se observa que se origina. Los astrocitomas fibrilares, difusos, son el tipo más común del tumor de cerebro primario en adultos. Estos tumores se dividen histopatológicamente en tres grados de malignidad: astrocitoma de grado II de la Organización Mundial de la Salud (WHO) , astrocitoma anaplástico de grado III de WHO y glioblastoma multiforme de grado IV WHO (GBM) . Los astrocitomas de grado II de WHO son los más indolentes del espectro de astrocitoma difuso. Los astrocitomas exhiben una tendencia notable al infiltrar el cerebro circundante, confundiendo los intentos terapéuticos en el control local. Estas habilidades invasivas son frecuentemente aparentes en bajo grado así como en tumores de alto grado.

Glioblastoma multiforme es la etapa mucho más maligna del astrocitoma, con tiempos de supervivencia de menor que 2 años para la mayoría de los pacientes. Histológicamente, estos tumores se caracterizan por celularidad densa, altos índices de proliferación, proliferación endotelial y necrosis focal. La naturaleza altamente proliferativa de estas lesiones probablemente resultan de los efectos mitogénicos múltiples. Una de las marcas de referencia de GBM es la proliferación endotelial.

Hay subconjuntos biológicos de astrocitomas , que pueden reflejar la heterogeneidad observada en estos tumores. Estos subconjuntos incluyen gliomas del tronco del cerebro, que son una forma de astrocitoma fibrilar difuso pediátrico que frecuentemente sigue un curso maligno. Los GBMMs del tronco del cerebro comparten características genéticas con aquellos GBMs adultos que afectan pacientes más jóvenes. El xantoastrocitoma pleomórfico (PXA) es un tumor astrocítico de bajo grado superficial que predominantemente afecta adultos jóvenes. Mientras que estos tumores tienen una apariencia histológica bizarra, ellos son típicamente tumores de lento crecimiento que pueden ser disponibles para la cura quirúrgica. Algunos PXAs, sin embargo, pueden recurrir como GBM. El astrocitoma pilocítico es el tumor astrocítico mucho más común en niños y difiere clínicamente e histopatológicamente del astrocitoma fibrilar difuso que afecta adultos. Los astrocitomas f } pilocíticos no tienen las mismas alteraciones genómicas como los astrocitomas fibrilares, difusos. Los astrocitomas de célula gigante subependimales (SEGA) son tumores astrocíticos de bajo grado, periventriculares gue están usualmente asociados con esclerosis tuberosa (TS) , y son clínicamente idénticos a las llamadas "goteras de velas" que revisten los ventrículos de pacientes TS. Similar a otras lesiones tumorosas en TS, estos son de lento crecimiento y pueden ser más afines a hematomas que neoplasmas reales. El astrocitoma cerebral desmoplástico de la infancia (DCA) y ganglioglioma infantil desmoplástico, (DIGG) son astrocitomas benignos grandes, superficiales, usualmente císticos, que afectan niños en el primer año o dos de vida .

Los oligodendrogliomas y oligoastrocitomas (gliomas mezclados) son tumores usualmente cerebrales difusos que son clínicamente y biológicamente más estrechamente relacionados a los astrocitomas fibrilares, difusos. Los tumores, sin embargo, son mucho menos comunes que los astrocitomas y tienen generalmente mejor prognosis que los astrocitomas difusos. Los oligodendrogliomas y oligoastrocitomas pueden progresas, ya sea a oligodendroglioma anaplástico u oligoastrocitoma anaplástico de grado III WHO, la GBM de grado IV WHO. Así, los cambios genéticos que conducen a tumores oligodendrogliales constituyen todavía otra ruta para GBM.

Los ependimomas son un grupo clínicamente diverso de gliomas que varían de tumores intraventriculares agresivos de niños a tumores de la médula espinal de niños en adultos. Las transiciones de ependimoma a GBM son raras. Los tumores del plexus coroide también son grupo variado de tumores que preferencialmente ocurren en el sistema ventricular, que varían de tumores intraventriculares supratentoriales agresivos de niños a tumores de ángulo cerebelopontino benigno de adultos. Los tumores de plexus coloide se han reportado ocasionalmente en pacientes con síndrome de Li-Fraumeni y enfermedad de von Hipoel-Lindau (VHL) .

Los meduloblastomas son tumores primitivos altamente malignos que surgen en la fosa posterior, principaamente en niños. Los meningiomas son tumores intracraneales comunes que surgen en las meninges y comprimen el cerebro implícito. Los meningiomas son usualmente benignos, pero algunos meningiomas "atípicos" pueden recurrir localmente, y algunos meningiomas son francamente malignos y pueden invadir el cerebro o metastasisarse . Los meningiomas atípicos y malignos no son tan comunes como los meningiomas benignos. Los shwannomas son tumores benignos que surgen de los nervios periféricos. Los schwannomas pueden surgir en los nervios craneales, particularmente en la porción vestibular del octavo nervio craneal (schwannomas vestibulares, neuromas acústicos) donde se presentan como masas de ángulo cerebropontino . Los hemangioblastomas son tumores de origen incierto que están compuestos de células endoteliales , pericites y las llamadas células estromales. Estos tumores benignos más frecuentemente ocurren en el cerebelo y la médula espinal de adultos jóvenes. Los hemangioblastomas múltiples son característicos de la enfermedad de Hippel-Lindau (VHL) . Los hemangiopericitomas (HPCs) son tumores durales que pueden exhibir comportamiento localmente agresivo y pueden metastasisarse . La histogénesis del hemangiopericitoma de base dural (HPC) se ha debatido por mucho tiempo, con algunos autores que lo clasifican como entidad distinta y otros que lo clasifican como un subtipo de meningioma .

Los síntomas de los tumores del cerebro tanto primarios como metastáticos dependen principalmente de la ubicación en el cerebro y el tamaño del tumor. Puesto que cada área del cerebro es responsable para funciones específicas, los síntomas variarán en un grado grande. Los tumores en el lóbulo frontal del cerebro pueden causar debilidad y parálisis, alteraciones del humor, dificultad para pensar, confusión y desorientación, y amplias oxidaciones del humor emocionales. Los tumores del lóbulo parietal pueden causar ataques, entumecimiento o parálisis, dificultad con la escritura, incapacidad para realizar problemas matemáticos simples, dificultad con ciertos movimientos, y pérdida del sentido del tacto. Los tumores en el lóbulo occipital pueden causar pérdida de visión en la mitad de cada campo visual, alucinaciones visuales y ataques. Los tumores del lóbulo temporal pueden causar ataques, alteraciones perceptuales y espaciales y afasia receptiva. Si un tumor ocurre en el cerebelo, la persona puede tener afasia, pérdida de coordinación, dolores de cabeza y vómito. Los tumores en el hipotálamo pueden causar cambios emocionales, y cambios en la percepción de caliente y frío. Además, los tumores hipotalámicos pueden afectar el crecimiento y la nutrición en niños. Con excepción del cerebelo, un tumor en un lado del cerebro causa síntomas y deterioro en el lado opuesto del cuerpo. 2. Usos Profilácticos y Terapéuticos de Meta Arsenito de Sodio La invención proporciona un método para prevenir, tratar y/o manejar un tumor del cerebro, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva o régimen de meta arsenito de sodio, en donde la cantidad de régimen da por resultado por lo menos una reducción de aproximadamente 5% en el tamaño del tumor del cerero. En ciertas modalidades, la reducción en el tamaño del tumor del cerebro se monitorea periódicamente. Por consiguiente, en una modalidad específica, la invención proporciona un método para prevenir, tratar y/o manejar el tumor del cerebro en un sujeto, el método que comprende: (a) administrar al sujeto en necesidad del mismo o más dosis en una cantidad efectiva de meta arsenito de sodio; (b) monitorear el tumor del cerebro en el sujeto antes de, durante y después de la administración de un cierto número de dosis y pérdida de administración de una dosis subsecuente; y (c) detectar por lo menos una reducción del 5% del tamaño del tumor y del cerebro en el sujeto al repetir la etapa (a) como sea necesario.

En ciertas modalidades, la cantidad o régimen de meta arsenito de sodio da por resultado por lo menos una reducción del 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%,. 90%, 95%, 98% o 99% en el tamaño del tumor del cerebro. Por ejemplo, en algunas modalidades, la cantidad de régimen de meta arsenito de sodio da por resultado por lo menos aproximadamente 5%-99%, 5%-80%, 5 a 40%, 10% a 99%, 10 a 80%, 10-60%, 10%-40%, 20 a 99%, 20%-80%, 20%-60%, 20%-40%, 50%-98%, 50%-80%, o a 60%-99% de reducción en el tamaño del cerebro .

En otras modalidades, la cantidad de régimen de meta arsenito de sodio da por resultado por lo menos una reducción de por lo menos 1.1-, 1.2-1,5-, 2-, 3-, 4-, 5-, 10-, 25-, 50-, 75-, 100-, 200- o 1000 veces en el tamaño del tumor del cerebro. En algunas modalidades, la reducción en el tamaño del tumor del cerebro resulta después de dos semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses. nueve meses, 1 año, 2 años, 3 años, o 4 años de administración del régimen.

En algunas modalidades, la cantidad de régimen de meta arsenito de sodio da por resultado una reducción en el tamaño del tumor del cerebro voluminoso asi como una reducción en las células de cáncer del cerebro. En ciertas modalidades, la reducción en el tamaño del tumor del cerebro voluminoso y la reducción en las células de cáncer del cerebro se monitorean periódicamente. Por consiguiente, en una modalidad, la invención proporciona un método para prevenir, tratar y/o manejar el tumor del cerebro en un sujeto, el método que comprende: (a) administrar al sujeto en necesidad del mismo una o más dosis en una cantidad efectiva de meta arsenito de sodio; (b) monitorear las células del cerebro y el tamaño del tumor del cerebro voluminoso en el sujeto antes de, durante y/o después de la administración de un cierto número de dosis y antes de la administración de una dosis subsecuente; y (c) detectar por lo menos una reducción del 5% de la cantidad de células de cáncer del cerebro y/o el tamaño del tumor del cerebro voluminoso del sujeto al repetir la etapa (a) como sea necesario.

En ciertas modalidades, la cantidad o régimen de meta arsenito de sodio da por resultado una reducción de por lo menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 98% o 99% en la célula de cáncer del cerebro y el tamaño del tumor del cerebro voluminoso. Por ejemplo, en algunas modalidades, el régimen da por resultado aproximadamente una reducción de aproximadamente 2%-98%, 5%-80%, 5 a 40%, 10% a 99%, 10 a 80%, 10-60%, 10%-40%, 20 a 99%, 20%-80%, 20%-60%, 20%-40%, 50%-99%, 50%-80%, o 60%-99% en las células de cáncer del cerebro y el tamaño de tumor del cerebro voluminoso. En otras modalidades específicas, el régimen da por resultado por lo menos una reducción de 1.1-, 1.2-1,5-, 2-, 2.5-, 3-, 4-, 5-, 10-, 20-, 25-, 50-, 75-, 100-, 200-, o 1000 veces en la cantidad de células de cáncer de cerebro y/o el tamaño del tumor de cerebro voluminoso. En algunas modalidades, la reducción en las células de cáncer de cerebro y el tamaño del tumor del cerebro voluminoso resulta después de dos semanas, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, nueve meses, 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años o 10 años de administración del régimen.

Un número de métodos conocidos se puede utilizar para estimar el tamaño voluminoso del tumor. Ejemplos no limitantes de tales métodos incluyen métodos de formación de imagen (por ejemplo, tomografía computarizada (CT) , formación de imagen de resonancia magnética (MRI), ultrasonido, formación de imagen de rayos X, exploración de PET, exploraciones de radionucleótido, exploraciones de hueso) , métodos visuales (por ejemplo, a través de la cirugía del cerebro), pruebas de sangre o biopsia (por ejemplo, detección de EGFRvIII, célula de glioblastoma frecuentemente contiene esta mutación) , histopatologia , citología y citometría de flu o .

En algunas modalidades, el tamaño de tumor voluminoso se puede medir mediante estimaciones basadas en el tamaño de lesiones de tumor determinadas de métodos de formación de imagen. En modalidades específicas, las estimaciones se realizan de acuerdo con las Guías de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) que se exponen en Therasse, P. y colaboradores., "New Guidelines a Evalúate the Response a Treatment in Solid Tumors," J. of the Nat . Cañe. Inst. 92(3), 205-216 (2000). Por ejemplo, en modalidades específicas, las lesiones en el sujeto que son representativas del tamaño de tumor voluminoso se seleccionan de modo que son por lo menos = 20 mm en su diámetro más largo en la línea de base (antes del tratamiento) cuando se utilizan técnicas de formación de imagen convencionales (por ejemplo, exploración de CT convencional, exploración de PET, exploración de hueso, MRI o rayos X) y lesiones que son por lo menos = 10 mm en su diámetro más largo en la línea de base si se seleccionan cuando se utiliza exploración de CT espiral.

La invención proporciona un método para prevenir, reducir, tratar o eliminar tumores del cerebro, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente y/o profilácticamente efectiva o régimen de meta arsenito de sodio, el método que comprende administrar meta arsenito de sodio al sujeto en dosis iguales a o menos que la dosis tolerada máxima (MTD) o igual o menor que el nivel de efecto adverso no observado (NOAEL) . Las MTDs de meta arsenito de sodio está típicamente basado en los resultados de los experimentos de escalacion de dosis de Fase I .

El NOAEL, como es determinado en estudios en animales, frecuentemente se utiliza para determinar la dosis de inicio recomendada máxima para experimentos clínicos humanos. Los NOAELs se pueden extrapolar para determinar dosificaciones equivalentes humanas (HEDs). Típicamente, tales extrapolaciones entre las especies se conduce basado en la dosis que son normalizadas al área de superficie corporal (es decir, mg/m2) . En modalidades específicas, los NOAELs se determinan ya sea en ratones, hámsters, ratas, hurones, conejillos de indias, conejos, perros, primates (monos, titís, monos ardilla, babuinos), microcerdos y minicerdos. Para una discusión sobre el uso de NOAELs y su extrapolación para determinar dosis equivalentes humanas, ver Guidance for Industry Estimating the Máximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Triáis for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) , Pharmacology and Toxicology, July 2005. Por consiguiente, en ciertas modalidades, el régimen comprende administrar una terapia en una dosis menor que el HED. Por ejemplo, la invención proporciona un método para prevenir la recurrencia de tumores del cerebro en un sujeto en remisión, el método que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad profilácticamente o terapéuticamente efectiva o régimen de meta arsenito de sodio, el método que comprende administrar meta arsenito de sodio al sujeto en dosis igual a o menor que la HED. 3. Poblaciones Objetivo De acuerdo con la invención, una cantidad profilácticamente y/o terapéuticamente efectiva o régimen de meta arsenito de sodio se administra a sujetos con o en riesgo de desarrollar un tumor del cerebro, descrito en lo anterior. Los sujetos en riesgo pueden ser aquellos con una predisposición genética para un tipo particular de tumor del cerebro. En una modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva o régimen de meta arsenito de sodio se administra a un sujeto que está sometiéndose o se ha sometido a cirugía para remover un tumor del cerebro o neoplasma. En una modalidad específica, una cantidad terapéuticamente efectiva o régimen de meta arsenito de sodio se administra a un sujeto concurrentemente o después de la cirugía para remover un tumor del cerebro o neoplasma. En otra modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva o régimen de meta arsenito de sodio se administra a un sujeto antes de la cirugía, para remover un tumor del cerebro de neoplasma y en algunas modalidades, el meta arsenito de sodio se administra durante y/o después de la cirugía.

En una modalidad específica, una cantidad terapéuticamente efectiva o régimen de meta arsenito de sodio se administra a sujetos que estarán, están o tienen terapia de radiación. Entre estos sujetos están aquellos que han recibido quimioterapia, terapia hormonal y/o terapia biológica que incluye inmunoterapia, así como aquellos que se han sometido a cirugía. Alternativamente, un régimen de dosificación de meta arsenito de sodio se puede administrar al paciente antes de o durante el mismo periodo de tiempo en' el cual el paciente está sometido a quimioterapia con un fármaco no basado en arsénico, o terapia de radiación.

En ciertas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva o régimen de meta arsenito de sodio se administra a un sujeto quien ha fracasado o es refractorio a una o más terapias del tumor del cerebro. En una modalidad, un tumor del cerebro es refractario a una terapia significa que por lo menos una porción significante de las células de cáncer del cerebro no son exterminadas o que la división de las células de cáncer no es detenida. La determinación de si las células de cáncer del cerebro son refractarias se puede hacer ya sea in vivo o in vitro por cualquier método conocido en la técnica para analizar el efecto de una terapia sobre células de cáncer, utilizando los significados aceptados en la técnica de "refractario" en tal contexto. 4. Dosificación y Frecuencia de Administración de Meta Arsenito de Sodio En una modalidad, la dosificación diaria de meta arsenito de sodio administrado a un sujeto para prevenir, tratar, eliminar y/o manejar el tumor del cerebro en un sujeto es 500 mg/kg o menos, de preferencia 250 mg/kg o menos, 100 mg/kg o menos, 95 mg/kg o menos, 90 mg/kg o menos, 85 mg/kg o menos, 80 mg/kg o menos, 75 mg/kg o menos, 70 mg/kg o menos, 65 mg/kg o menos, 60 mg/kg o menos, 55 mg/kg o menos, 50 mg/kg o menos, 45 mg/kg o menos, 40 mg/kg o menos, 35 mg/kg o menos, 30 mg/kg o menos, 25 mg/kg o menos, 20 mg/kg o menos, 15 mg/kg o menos, 10 mg/kg o menos, 5 mg/kg o menos, 2.5 mg/kg o menos, 2 mg/kg o menos, 1.5 mg/kg o menos, o 1 mg/kg o menos del peso corporal del paciente. La dosificación diaria se puede administrar como una sola dosis o como múltiples dosificaciones por todo el día.

En otra modalidad, la dosificación diaria de meta arsenito de sodio administrado a un sujeto para prevenir, tratar, eliminar y/o manejar el tumor del cerebro en un sujeto, es una dosis unitaria de 0.001 mg a 20 mg, 0.01 mg a 15 mg, 0.1 mg a 12 mg, 0.1 mg a 10 mg, 0.1 mg a 8 mg, 0.1 mg a 7 mg, 0.1 mg a 5 mg, 0.1 a 2.5 mg, 0.25 mg a 20 mg, 0.25 a 15 mg, 0.25 a 12 mg, 0.25 a 10 mg, 0.25 a 8 mg, 0.25 mg a 7 mg, 0.25 mg a 5 mg, 0.5 mg a 2.5 mg, 1 mg a 20 mg, 1 mg a 15 mg, 1 mg a 12 mg, 1 mg a 10 mg, 1 mg a 8 mg, 1 mg a 7 mg, 1 mg a 5 mg, o 1 mg a 2.5 mg . En ciertas modalidades, la dosificación diaria de meta arsenito de sodio administrado a un paciente es aproximadamente 2.5 a 15 mg/dia. La dosificación diaria se puede incrementar o disminuir durante el periodo de tratamiento, tomando en cuenta la respuesta de salud total del paciente.

En ciertas modalidades, la dosificación diaria de meta arsenito de sodio administrada a un sujeto para prevenir, tratar, eliminar y/o manejar el tumor del cerebro en un sujeto está en el intervalo de 0.01 a 10 g/m2, y más típicamente, en el intervalo de 0.1 g/mm2 a 7.5 g/m2, del peso corporal del sujeto. En una modalidad, la dosificación administrada al sujeto está en el intervalo de 0.5 g/ m2 a 5g/m2, o 1 g/m2 a 5 g/m2 del área de superficie corporal del sujeto .

En ciertas modalidades de la invención, una dosificación diaria de meta arsenito de sodio se administra al paciente en días consecutivos, tal como como durante tres a veintiún días consecutivos, aunque el número total del día del tratamiento puede variar de paciente a paciente. En otras modalidades, el meta arsenito de sodio se administra durante un p-eríodo de tiempo, por ejemplo, tres días, seguido por un periodo de tiempo en el cual el paciente no se trata con meta arsenito de sodio, por ejemplo, tres días. El tratamiento se puede repetir utilizando el mismo patrón de tratamiento o un diferente patrón de tratamiento. En otras modalidades, el paciente se puede tratar con otro agente anticáncer, tal como terapia de radiación o quimioterapia durante los períodos cuando se administran meta arsenito de sodio; en esas modalidades, el paciente no necesariamente recibe el tratamiento cada día.

El tratamiento con meta arsenito de sodio se puede llevar a cabo por tanto tiempo como sea necesario para reducir o eliminar el tumor del cerebro. El tratamiento puede ser tan corto como tres días, por ejemplo, y puede continuar por hasta seis meses o más tiempo. Por ejemplo, el tratamiento con meta arsenito de sodio se puede llevar a cabo durante tres días, tal como tres días consecutivos, y hasta tres meses o más tiempo, aunque durante el período más largo el paciente no necesita recibir necesariamente el tratamiento cada día.

En algunas modalidades, la cantidad profilácticamente y/o terapéuticamente efectiva o régimen de meta arsenito de sodio se administra en combinación con una o más terapias adicionales, tal como el tratamiento de radiación, agentes quimioterapéuticos y/o quimiosensibilizadores. De preferencia, las dosificaciones de una o más terapias adicionales utilizadas en la terapia de combinación es menor que aquellas que están siendo actualmente utilizadas para prevenir, tratar y/o manejar el cáncer. Las dosificaciones recomendadas de la una o más terapias adicionales actualmente utilizadas para la prevención, tratamiento y/o manejo del cáncer se puede obtener de cualquier referencia en la técnica incluyendo, pero no limitado a Hardman y colaboradores., eds., Goodman & Gilman' s The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics , 10th ed, Mc-Graw-Hill, New York, 2001; Physician' s Desk Reference (60.sup.th ed., 2006), que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. Los agentes quimioterapéuticos típicos que se pueden utilizar en la práctica de la presente invención incluyen por ejemplo agentes alquilantes, antifolatos e inhibidores de topoisomerasa .

Ejemplos de agentes terapéuticos de cáncer adicionales incluyen, pero no están limitados a: acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona ; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antraciclina; antramicina; asparaginasa ; asperlina; azacitidina (Vidaza) ; azetepa; azotomicina ; batimastat; benzodepa; bicalutamida ; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bisfosfonatos (por ejemplo, pamidronato (Aredria) , clondronato de sodio (Bonefos) , ácido zoledrónico (Zometa) , alendronato (Fosamax), etidronato, ibandornato, cimadronato, risedromato, y tiludromato) ; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfan; cactinomicina ; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino ; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina ; cisplatino; cladribina; mesialto de crisnatol; ciclofosfamida ; citarabina (Ara-C) ; dacarbazina ; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina (Dacogen); agentes de desmetilación; dexormaplatino; dezaguanina ; mesialto de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina ; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona ; duazomicina ; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; inhibidores de EphA2 ; elsamitrucina ; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina ; estramustina ; fosfato de estramustina sódica; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; fluorocitabina ; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; inhibidores de histona deacetilasa (HDAC-Is) ; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; mesialto de imatinib (Gleevec, Glivec); interleucina II (incluyendo interleucina II recombinante, o rIL2), interferona alfa-2a; interferona alfa-2b; interferona alfa-nl; interferona alfa-n3; interferona beta-la; interferona gamma-Ib; iproplatino; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreotida; lenalidomida (Revlimid) ; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona ; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina ; anticuerpos anti-CD2 (por ejemplo, siplizumab (Medlmmune Inc.; International Publication No. WO 02/098370, que es incorporado en la presente por referencia en su totalidad) ) ; acetato de megestrol; acetato de melengestrol ; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico ; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxaliplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa ; peliomicina; pentamustina ; sulfato de peplomicina; perfosfamida ; pipobromano; piposulfan; clorhidrato de piroxantrona ; plicamicina; plomestano; porfimero sódico; porfiromicina ; prednimustina; clorhidrato de procarbazina ; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurin; riboprina; rogletimida ; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina ; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina ; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina ; sulofenur; talisomicina ; tecogalan sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona ; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurin; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucoronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozole; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfin; sulfato de vinblastina ; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina ; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorubicina.

La terapia de combinación se puede administrar en ciclos tal como donde un agente terapéutico se administra en el día uno, seguido por un segundo en el día dos, luego un periodo sin administración, seguido por la readministración de los terapéuticos en diferentes días sucesivos, está comprendida dentro de la presente invención. El régimen de dosificación será determinado por el médico del paciente tomando en cuenta tales factores como la salud total del paciente, edad, peso, respuesta al tratamiento y otros factores relevantes.

El meta arsenito de sodio y la una o más terapias adicionales se pueden administrar por separado, simultáneamente o secuencialmente . La combinación de agentes se puede administrar a un sujeto por la misma o diferente ruta de administración. En modalidades alternativas, dos o más agentes profilácticos o terapéuticos se administran en una sola composición. La terapia de combinación también se puede administrar en ciclos donde tal agente terapéutico o tratamiento se administra en el día uno, seguido por un segundo en el día dos, luego un periodo sin administración, seguido por la readministración de los terapéuticos en. diferentes días sucesivos, está comprendida dentro de la presente invención.

Los equipos que contienen unidades de dosificación de meta arsenito de sodio, formulados para administración oral o intravenosa, se contemplan por la invención. Los equipos pueden contener meta arsenito de sodio como el agente antitumor del cerebro solo o también puede contener otros agentes para tratar tumores del cerebro, tal como un agente alquilante, antifolato o topoisomerasa , formulado para el suministro como sea apropiado para el agente especifico, asi como un agente quimiosensibilizante, si es apropiado. El equipo puede contener cantidades suficientes de agentes de tratamiento para una o varias rondas de tratamiento.

Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionados en esta especificación se incorpora en la presente por referencia en la especificación al mismo grado como si cada publicación individual, patente o solicitud de patente fuera específicamente e individualmente indicada que es incorporada en la presente por referencia. La cita o discusión de una referencia en la presente no debe ser considerada como una admisión de que tal es la técnica previa para la presente invención. 5. Composiciones Farmacéuticas y Formas de Dosificación de Meta Arsenito de Sodio Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden meta arsenitod e sodio, solvato, hidrato, esteereoisómero, caltrato o profármaco del mismo. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención además pueden comprender uno o más excipientes.

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención también pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales. Consecuentemente, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención comprenden meta arsenito de sodio y opcionalmente un segundo agente activo (como en terapias de combinación descritas en lo anterior) .

Las formas de dosificación unitaria individuales de la invención son adecuadas para administración oral y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular o intraarterial) , administración transdérmica o transcutánea a un sujeto. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no están limitadas a: tabletas; caplets; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda; saquitos; trociscos; pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, roclos o inhaladores nasales) ; geles; formas de dosificación liquidas adecuadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones liquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones liquidas de agua en aceite) , soluciones y elixires; las formas de dosificación liquidas adecuadas para administración oral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que puede ser reconstituidos para proporcionar dosis de dosificación liquidas adecuadas para la administración parenteral a un suj eto .

La composición, forma y tipo de formas de dosificación de la invención típicamente variará dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento de un tumor del cerebro agresivo puede contener cantidades más grandes de meta arsenito de sodio y opcionalmente de uno o más de otros ingredientes activos que este comprende en una forma de dosificación utilizada en el tratamiento de un tumor del cerebro menos agresivo. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de meta arsenito de sodio y opcionalmente uno o más de otros ingredientes activos que se comprende en una forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras maneras en las cuales las formas de dosificación especificas abarcadas por esta invención variarán entre sí serán fácilmente evidente para aquellos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th ed . , Mack Publishing, Easton Pa . (1990).

Las composiciones farmacéuticas típicas y formas de dosificación de meta arsenito de sodio comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica de farmacia, y ejemplos no limitantes de excipientes adecuados se proporcionan en la presente. Sin un excipiente particular es adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica incluyendo, pero no limitados a, la manera en la cual la forma de dosificación será administrada a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación orales tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para el uso en formas de dosificación parenterales . La adaptabilidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación.

Las composiciones de la invención pueden comprender excipientes que son bien conocidos en 1.a técnica y son listados, por ejemplo, en la Farmacopea norteamericana (USP) 25-NF2.0 (2002). En general, las composiciones de la invención comprenden uno o más ingredientes activos, un aglutinante/rellenador y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. En cierta modalidad, las formas de dosificación comprenden meta arsenito de sodio y opcionalmente uno o más de otros ingredientes activos, celulosa microcristalina , almidón pre-gelatinizado y estearato de magnesio. 5.1 Formas de Dosificación Orales Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para administración oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tales como, pero no limitadas a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables ) , caplets, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes de sabor). Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y se pueden preparar mediante métodos de farmacia bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Ver generalmente, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990).

Las formas de dosificación orales típicas de la invención se pueden preparar al combinar meta arsenito de sodio en una mezcla íntima con por lo menos un excipiente de acuerdo con las técnicas de combinación farmacéuticas convencionales. Los excipientes pueden tomar una variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para uso en formas de dosificación líquidas orales o de aerosol incluyen, pero no están limitados a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para uso en formas de dosificación orales sólidas (por ejemplo, polvos, tableras, cápsulas y caplets) incluyen, pero no están limitadas a, almidones, azúcares, celulosa micro cristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes.

Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en las cuales emplean excipientes sólidos. Si es deseado, las tabletas se pueden recubrir mediante técnicas acuosas o no acuosas estándares. Tales formas de dosificación se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan al mezclar uniformemente e intimamente a los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego al conformar el producto en la presentación deseada si es necesario.

Por ejemplo, una tableta se puede preparar mediante la compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas se pueden preparar al comprimir en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con excipiente. Las tabletas moldeadas se pueden hacer al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente liquido inerte.

Ejemplos de excipientes que se pueden utilizar en formas de dosificación orales de la invención, incluyen, pero no están limitados a, aglutinantes, rellenadores, desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para el uso en composiciones farmacéuticas y formas' de dosificación incluyen, pero no están limitados a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tal como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio) , polivinil pirrolidona, metil celulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.

Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no están limitados a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA. ) , y mezclas de los mismos. Un aglutinantes especifico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio vendido como AVICEL RC-581.

Ejemplos de rellenadores adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación divulgadas en la presente incluyen, pero no están limitados a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvos) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o rellenador en composiciones farmacéuticas de la invención está típicamente presente en aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación. 5.2 Formas de Dosificación Parenterales Las formas de dosificación parenterales se pueden administrar a los pacientes por varias rutas que incluyen pero no limitadas a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolos), intramuscular e intraarterial . Debido a que su administración típicamente sobrepasa las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosificación parenterales son de preferencia estériles son capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenterales incluyen, pero no están limitadas a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones lisas para inyección y emulsiones.

Los vehículos adecuados que se pueden utilizar para proporcionar formas de dosificación parenterales de la invención son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cadahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

EJEMPLOS Los siguientes materiales y métodos se utilizaron en los ejemplos descritos en la presente.

Vehículo: El artículo de prueba, meta arsenito de sodio, se formuló para administración PO en agua estéril y para administración IV en solución salina.

Formulación de Dosis y Análisis: Meta arsenito de sodio se formuló mediante MDSPS aproximadamente 2 a 3 horas antes de la administración. Las soluciones de dosificación se prepararon mediante la disolución/suspensión del artículo de prueba en agua estéril para lograr una concentración nominal de 1.0 mg/mL para la administración oral y en solución salina a una concentración nominal de 0.5 mg/mL para la administración IV. Se obtuvieron soluciones claras. La información de la formulación de meta arsenito de sodio se lista en la Tabla 2.

Setenta y tres (más diez de reserva) ratones albinos CD-I (ICR) machos (aproximadamente de 4 semanas de edad, 18-27 g en la llegada) se obtuvieron de Charles River Canadá, Inc. En la recepción, se realizó una inspección de salud sobre cada animal. Esta inspección incluyó la evaluación del pelaje del animal, extremidades y orificios, junto con cualquier postura o movimiento anormal. Después de la inspección exitosa, los animales se asignaron con números de identificación, se aleatorizaron en peso, y se asignaron a grupos de tratamiento (ver la Tabla 3) . Los animales se mantuvieron en ayunas durante 2 horas antes de la dosificación y se pesaron en la mañana, antes de la dosificación (21 - 29 g) . Los cálculos de dosis se hicieron basados en los pesos corporales del animal más recientes. Todos los animales se dosificaron PO en 10 mg/kg o IV en 5 mg/kg, con un volumen de dosis objetivo de 10 mL/kg. Los animales se observaron regularmente después e la administración del fármaco, y durante la recolección de sangre serial subsecuente. Después de la administración, se obtuvieron muestras de sangre (0.2 a 0.3 mL) por la via de la vena cava bajo anestesia con isoflurano en 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 1440, 1920, 2880, 3360 y 4320 min de postdosis. Inmediatamente después de cada recolección de sangre, los animales se sacrificaron y el cerebro se recolectó en 5, 30, 60, 120, 240, 480, 1440, 2880 y 4320 min de post-dosis. Las muestras de sangre se transfirieron en tubos que contienen K2-EDTA como el anticoagulante, e inmediatamente se colocaron en centrifugación pendiente en hielo (3200 g durante 10 min refrigerado) . Las muestras de plasma se transfirieron en tubos de microcentrifuga premarcados. Los tubos de microcentrifuga se taparon y se colocaron en hielo seco hasta que se transfirieron al almacenamiento congelado. Los cerebros se recolectaron y se transfirieron en tubos de 30 mL apropiadamente marcados y se colocaron en el almacenamiento congelado pendiente en hielo. Todos los animales se sacrificaron y se descartaron después de la recolección de la última muestra de PK. Todas las muestras de PK (plasma y cerebro) se almacenaron para la estimación de concentración pendiente congelada mediante ICP-MS.

EJEMPLO 1 Determinación del perfil farmacocinético de plasma y de cerebro del meta arsenito de sodio en ratones Análisis: Las muestras de plasma y de cerebro completos se digirieron con ácido nítrico concentrado en una bomba de Teflón a 105°C. El material digerido se diluyó a 40 mL para el análisis mediante ICP-MS. El material digerido se aspiró en el plasma inductivamente acoplado y los iones resultantes se extrajeron mediante una interfase de vacío en un analizador de masa de cuadropolo. La cantidad de arsénico en las muestras se midió mediante la comparación de la respuesta de una solución estándar en masa 75. NRCC DOLT-3 y DORM-2 se analizaron como materiales de referencia estándares .

Análisis Farmacocinético (PK) : Los datos de concentración de fármaco contra tiempo se analizaron para generar los siguientes parámetros de PK mediante el análisis no compartamental (Tabla 1) : Tabla 1 No se observaron signos clínicos durante la prueba.

No hubo desviaciones de tiempo significante (mayor que 2 minutos) de los puntos de tiempo de recolección de muestra teóricos. Las concentraciones de meta arsenito de sodio en las muestras de matriz biológica se obtuvieron (datos en bruto no conocidos) . Brevemente, la concentración de meta arsenito de sodio se midió en el plasma de animales con números de ID 1001-1036 tratados con 10 mg/kg de meta arsenito de sodio por medio de PO (oral); la concentración de meta arsenito de sodio se midió en el plasma de animales con números de ID 2001-2037 tratados con 4 mg/kg de meta arsenito de sodio por medio de IV (inyección); la concentración de meta arsenito de sodio se midió en el cerebro de los animales con números de ID 1001-1036 tratados con 10 mg/kg de meta arsenito de sodio por medio de PO; y la concentración de meta arsenito de sodio se midió en el cerebro de animales con números de ID 2001-2037 tratados con 5 mg/kg de meta arsenito de sodio por medio de IV. Los datos de medición de concentración de meta arsenito de sodio se resumen en las Tablas 4-7. Nada de anomalías asociadas con el análisis de meta arsenito de sodio se observaron. El análisis farmacocinético (PK) se completó después de la administración PO e IV (ver las Tablas 4-7).

Tabla 2. Información de la Formulación de meta arsenito sodio Tabla 3. Grupos de Tratamiento 1: Muestras obtenidas de un solo animal únicamente (animal No. 2037) Tabla : Resultados de PK del Plasma - Grupo 1 : Meta-Arsenito de Sodio (PO, 10 mg/kg) Tabla : Resultados de PK del cerebro - Grupo 2 : Meta- Arsenito de Sodio (IV, 5 mg/kg) CONCLUSIONES: No se observaron efectos adversos después de la administración oral e IV de meta arsenito de sodio. No ocurrieron desviaciones significantes de los tiempos de sangrado de recolección de muestra nominal. Nada de anomalías asociadas con el análisis de las muestras de estudio se observaron. El análisis farmacocinético (PK) se completó para todas las concentraciones probadas.

EJEMPLO 2 Efectos del meta arsenito de sodio en la supervivencia de la célula El propósito de este estudio fue estudiar el efecto de la concentración del meta arsenito de sodio en la supervivencia de la célula Una solución de extracto de meta arsenito de sodio se preparó al disolver meta arsenito de sodio 5 m en NaOH 1 N (más de X1000) . El medio de cultivo se preparó mediante el DMEM suplementado con FBS al 10%. El medio de lavado utilizado fue DPBS suplementado con FBS al 2%. Los tipos de células que se probaron fueron en la linea de célula de cáncer Humana (MDA-MB-231 ; (cáncer de seno); u87MG (cáncer de cerebro) . Otros reactivos utilizados fueron Hoechst 33342 (bixbenzimida) , Pl (yoduro de propidio) y Trypsina-EDTA.

Las células congeladas se descongelaron a 37 °C y 2 x 106 células por frasquito se lavaron con DPBS y DMEM. Las células se sembraron en un matraz 25T con 5 mi de DMEM y se cultivaron durante 3 días. Tres días después, las células se trataron con tripsina-EDTA para recuperar las células unidas. 2 x 104 células se sembraron en una placa de 24 cavidades. 2-3 días, cuando las células mostraron 70-80% de confluencia, las células se trataron con meta arsenito de sodio, 3 cavidades por concentración de 0.005, 0.01, 0.03, 0.05, 0.075, 0.1 uM. Las 6 cavidades restantes fueron controles. Las células se trataron con meta arsenito de sodio durante 24 horas. Ver la Tabla 8. Después de 24 horas de tratamiento, las células se tripsinizaron con tripsina-EDTA, se lavaron y luego se mancharon con 10 ug/ml de Hoechst 33342 (bisbenzimida ) y 10 ug/ml de propidio para verificar la capacidad de supervivencia bajo el microscopio de fluorescencia. Bajo el microscopio de fluorescencia, las células azules manchadas con Hoechst 33342 indicativo de células vivas, y las células rojas manchadas con yoduro de propidio indican las células muestras. La capacidad de supervivencia se calculó como sigue, y la media +/- SD se calculó al calcular el número repetido.

Capacidad de supervivencia = células manchadas con Hoechst (azul) /Hoechst + células manchadas con yoduro de propidio (rojo) *Hoechst tiene la permeabilidad en el núcleo de células tanto vivas como muertas, pero el yoduro de propidio solamente puede permear el núcleo de células muertas.

Tabla 8. Tratamiento de células en placas de 24 cavidades Tabla 9. Capacidad de supervivencia de las células (%) MDA- MB-231 y u87MG humanas Concentración de Cáncer de seno Tumor del Cerebro meta arsenito de (MDA-MB -231) (u98MG) * 6 replicados Conclusión: El estudio in vitro muestra que el meta arsenito de sodio mostró receptividad en las células de cáncer de seno (MDA-MB-231) y las células del tumor del cerebro (u98MG) . Las células de cáncer de seno en meta arsenito de sodio 0.03-0.05 uM y las células del tumor del cerebro en meta arsenito de sodio 0.03 uM mostró LD50. No hubo diferencia significante entre las dos líneas de células con respecto a la capacidad de supervivencia en el intervalo anterior de concentración de meta arsenito de sodio pero la célula del tumor del cerebro mostró más receptividad. Ver la Tabla 9.

EJEMPLO 3 Resumen de Reportes de Pacientes Humanos sobre el Efecto del Meta Arsenito de Sodio en Tumores del Cerebro La siguiente información se recolectó de pacientes con tumor del cerebro tratados con una forma de dosificación oral de meta arsenito de sodio, formulado en 2.5 mg de meta arsenito de sodio/pildora. Tabla 10 La información anecdótica anterior proporciona evidencia adicional de que el meta arsenito de sodio es un tratamiento efectivo para tumores del cerebro primarios y secundarios .

EJEMPLO 4 Efectos citotóxicos in vitro de meta arsenito de sodio en la linea de células de glioblastoma Células U-87 MG, células U373, T98G (células de glioblastoma humana) o células de neuroblastoma U373 se inyectaron int racranealmente en los cerebros de ratones de prueba que luego se trataron con varias cantidades de meta arsenito de sodio. Los efectos citotóxicos del tratamiento se evaluaron mediante el conteo de células utilizando un Equipo- 8 de Conteo de Células comercialmente disponibles (CCK-8; Do indo, Japón) o por un ensayo de proliferación de células MTT (Sigma, USA) o por el sistema lector de ELISA.

Tabla 11. Grupos de Tratamiento (1) Tabla 13. Grupo de verificación de imagen de MRI 2) Medición de la masa de tumor (manchado con nematoxilina Eosina) Masa de Tumor (mm3) = Longitud del Tumor (mm) x Ancho del tumor (mm)2 x 0.5 3) Pruebas bioquímicas de la sangre Aspartato transaminasa (AST) , alanina transaminase (ALT) Sigma Diagnostics Kit UVIKON, Kontron Inc.

Resultados: Efectos citotóxicos in vxtro de meta arsenito de sodio en lineas de células de glioblastoma El meta arsenito de sodio mostró que efectos anticáncer significante en todos los cuatro tipos de lineas de célula de neuroblastoma (U-87MG, U373, T98G, U373) ( ***/p<0.001 comparado con el grupo de control) (Figura 1A-1D) .

El meta arsenito de sodio mostró efectos anticáncer dependientes de dosis en lineas de células de neuroblastoma U-87MG, U373, T98G y U373 cuando se trataron en 1, 10, 50, 100 µ?.

Estudio de eficacia de meta arsenito de sodio en el modelo de glioblastoma ortotopico U-87MG Eficacia de meta arsenito de sodio en el modelo I de tumor del cerebro ortotopico primario Ninguno de los tratamientos causó cualquiera de los efectos secundarios en términos de los niveles de enzima del hígado, pero corporal y legalidad. La masa de tumor del grupo de control fue 55.4±13.5 mm3. La administración de 1.25 mg/kg, 2.5 mg/kg y 5 mg/kg de meta arsenito de sodio causó 28% (40.2±12.3 mm3) , 35% (36.2+9.2 mm3) y 60%¦ (21.9±7.7 mm3) de inhibición de crecimiento de tumor, respectivamente. (Figura 3A) . La formación de imagen MRI mostró una disminución de la masa del tumor en un grupo tratado con 5 mg/kg de meta arsenito de Sodio (Figura 3B) . No hubo diferencia significante del peso corporal entre los grupos (Figura 3C) . (2) Eficacia del meta arsenito de Sodio en el modelo II del tumor del cerebro ortotópico primario La masa del tumor del grupo de control fue 30.0 ± 3.6 mm3. La administración de 2.5 mg/kg y 5 mg/kg de meta arsenito de sodio causó 45% (16.7 ± 7.9 mm3) y 46% (16.3 ± 3.0 mm3) de inhibición de crecimiento de tumor, respectivamente. La administración de 10 mg/kg de meta arsenito de sodio no mostró efecto anticáncer. (Figura 4A) . No hubo diferencia significante en el ALT y AST del suero entre los grupos (Figura 4B) .

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Uso de meta arsenito de sodio, caracterizado porque es para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento de un tumor del cerebro en un paciente humano, en donde el meta arsenito de sodio atraviesa la barrera hematoencefálica humana.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica se formula para administración oral.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica se formula para suministrar una cantidad de meta arsenito de sodio de 2.5 mg a 20 mg .

4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el tumor del cerebro es refractivo al tratamiento con por lo menos un agente quimioterapéutico.

5. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el tumor del cerebro es un oligodendroglioma, oligoastrocitoma, astrocitoma, medulablastoma, meningioma, Schwannoma, hemangioblastoma o hemangiocitoma .

6. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica se formula para suministro intravenoso.

7. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el tumor del cerebro se ha removido totalmente o en parte por la cirugía.

8. Un equipo, caracterizado porque comprende una o más unidades de dosificación de meta arsenito de sodio formuladas para suministro oral o intravenoso y una o más unidades de dosificación de un agente quimioterapéutico antitumor del cerebro diferente del meta arsenito de sodio y formuladas para administración oral o administración intravenosa .

9. El equipo de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el agente quimioterapéutico antitumor del cerebro se selecciona de agentes alquilantes, antifolatos y topoisomerasas .