MX2012002619A - Compuestos antibioticos. - Google Patents
Compuestos antibioticos.Info
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Abstract
La invención se relaciona con compuestos novedosos purificados de la Fórmula I. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la Fórmula I y las sales y derivados farmacéuticamente aceptables. La presente invención además se relaciona con los procesos para la producción de los compuestos novedosos antibacterianos mediante la fermentación del microorganismo que pertenece a las especies Streptomyces (PM0626271/MTCC 5447) y a las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos novedosos como ingrediente activo y su uso en medicinas para el tratamiento y prevención de enfermedades causadas por infecciones bacterianas.
Description
COMPUESTOS ANTIBIÓTICOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula I que tienen actividad antibacteriana. Los compuestos pueden ser obtenidos por fermentación de un microorganismo que pertenece a la especie Streptomyces (PM0626271/MTCC 5447) . La invención también incluye todas las formas estereoisómeras y todas las formas tautómeras de los compuestos de Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos. La presente invención se refiere además a procedimientos para la producción de los nuevos compuestos antibacterianos y composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los nuevos compuestos como un ingrediente activo y su uso en medicinas para el tratamiento y prevención de enfermedades causadas por infecciones bacterianas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El dramático aumento en la prevalencia de resistencia a los antibióticos entre las bacterias en la actualidad representa una grave amenaza para la salud pública en todo el mundo. Las infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) , Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina (PRSP) , Enterococcus resistente a vancomicina (VRE) (Clin. Microbiol. Infect., 2005, 11, Suplemento 3: 22-28) y Mycobacterium tuberculosis resistente a muíti fármacos (MDR) (Eur. Respir. J. , 2002, Suplemento 36, 66S-77S) son de preocupación particular.
Thiostrepton, un antibiótico aislado de Streptomyces azureus, se ha informado que es una medicina efectiva anti-infectiva que tiene que tiene el mismo espectro de antibióticos en general como la penicilina y se utiliza contra las infecciones por cocos gram-positivas (Patente de E.U. 2,982,689).
Siomycin, un antibiótico de péptido que contiene azufre aislado de Streptomyces sioyaensis, se ha informado que es activo contra bacterias gram-positivas y micobacterias con poca o ninguna actividad contra bacterias gram-negativas (El Periódico de Antibióticos, 1969, 364-368) .
Es necesario descubrir nuevos compuestos, que pueden ser utilizados como fármacos para tratar a pacientes que están en riesgo de infección o están infectadas por bacterias, las bacterias resistentes a especialmente múltiples fármacos como el MRSA, VRE y Mycobacterium tuberculosis .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula I.
La presente invención también se refiere a nuevos compuestos purificados de Fórmula I, aislados del caldo fermentado del microorganismo que pertenece a la especie Streptomyces (PM0626271/ TCC 5447).
La invención también se refiere a todas las formas estereoisómeras y todas las formas tautómeras de los compuestos de Fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos.
Los compuestos de Fórmula I, y los isómeros, sales farmacéuticamente aceptables y derivados de los mismos, tienen actividad antibacteriana y son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades causadas por bacterias, bacterias resistentes a particularmente fármacos múltiples tales como MRSA, VRE y Mycobacterium tuberculosis .
La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los nuevos compuestos de Fórmula I, un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o derivado del mismo, como un ingrediente activo para el tratamiento de enfermedades causadas por bacterias, las bacterias de fármacos particularmente múltiples resistentes tales como MRSA, VRE y Mycobacterium tuberculosis.
La presente invención se refiere además a procedimientos para la producción de los compuestos de Fórmula I y/o sus isómeros del microorganismo que pertenece a la especie Streptomyces (PM0626271 / MTCC 5447).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1 ilustra el espectro de XH NMR (500 MHz;
Instrumento Bruker) del compuesto de Fórmula 1(a) en CDCI3: CD3OD (4:1).
La Figura 2 ilustra el espectro de 13C NMR (75 MHz; Instrumento Bruker) del compuesto de Fórmula I (a) en CDCI3 : CD3OD (4:1) .
Figura 3 ilustra el espectro de ¾ NMR (500 MHz; Instrumento Bruker) del compuesto de Fórmula 1(b) en CDCI3: CD3OD (4:1) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Antes de describir la presente invención en detalle, ha de entenderse que esta invención no se limita a las modalidades particulares. También se debe entender que la terminología usada aquí tiene el objeto de describir solamente las modalidades particulares, y no se pretende que sean limitativos.
Tal como se utiliza en la especificación y las reivindicaciones, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente tienen el mismo significado que comúnmente se entiende por un técnico en la materia a la que pertenece la invención.
Tal como se utiliza en el presente, el término "derivado" se refiere a un compuesto que se deriva de un compuesto similar o un compuesto que se puede imaginar que surgen de otro compuesto, si un átomo se sustituye con otro átomo o grupo de átomos.
Tal como se utiliza en el presente, el término "estereoisómero" se refiere a todos los isómeros de los compuestos individuales que difieren solamente en la orientación de sus átomos en el espacio. El término estereoisómero incluye isómeros de imagen de espejo (enantiómeros) , mezclas de isómeros de imagen de espejo (racematos, mezclas racémicas) , isómeros geométricos (cis/trans o sin/anti o E/Z) , y los isómeros de los compuestos con que más de un centro quiral que no son imágenes de espejo uno de otro (diastereoisómeros ) . Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y presentarse como racematos, mezclas racémicas, diastereoisómeros individuales, o enantiómeros , o pueden existir como isómeros geométricos, con todas las formas isoméricas de dichos compuestos incluidos en la presente invención.
Tal como se utiliza en el presente, el término "tautómero" se refiere a la coexistencia de dos (o más) compuestos que difieren entre si solamente en la posición de uno (o más) átomos móviles y en la distribución de electrones, por ejemplo, ceto-enol e imina -enamina tautómeros .
Tal como se utiliza en el presente, el término "caldo fermentado" se refiere a una suspensión de cultivo microbiano en un medio nutriente que contiene compuestos producidos por los microorganismos durante su crecimiento y también tener nutrientes consumidos.
Tal como se utiliza en el presente, el término "mutante" se refiere a un organismo o célula que lleva una mutación, que es un fenotipo alternativa a la de tipo salvaj e .
Tal como se utiliza en el presente, el término "variante" se refiere a un organismo individual que es reconocible diferente de un tipo estándar arbitrario en esa especie.
Los compuestos novedosos de la Fórmula representan estructuralmente por la siguiente fórmula
Fórmu
El nuevo compuesto de Fórmula I (a) tiene la fórmula molecular C71H93 19O18S5 (peso molecular 1649.5) . El nuevo compuesto de Fórmula I (b) tiene la fórmula molecular C71H85 19O18 S5 (peso molecular 1651.5) . Los nuevos compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) pueden ser caracterizados por cualquiera o más de sus propiedades fisico-quimicas y espectrales, tales como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) , espectro de masas (MS) , infrarrojo (IR) y datos espectroscópicos de resonancia magnética nuclear (NMR) como se comenta en lo sucesivo.
La estructura de los nuevos compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) se ha elucidado y su caracterización completa se realiza por HPLC, de alta resolución MS (HRMS) IR, y los datos espectroscópicos de NMR. Los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) son nuevos antibióticos activos frente a bacterias, bacterias resistentes a fármacos múltiples particularmente tales como MRSA, VRE y Mycobacterium tuberculosis . Los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula 1(b) tienen hasta ahora las estructuras no reportadas .
El microorganismo, que puede ser utilizado para la producción de los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b), es una cepa de especies de Streptomyces ( PM0626271/MTCC 5447), mencionado en lo sucesivo como como cultivo no. PM0626271, aislado de una muestra de suelo recogida en el Oasis Schirmacher en la región antártica.
La presente invención proporciona además procedimientos para la producción de los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b) de cultivo no. PM0626271, que comprende las etapas de: cultivar el cultivo no. PM0626271 bajo condiciones aeróbicas sumergidas en un medio nutriente que contiene una o más fuentes de carbono y uno o más fuentes de nitrógeno y sales inorgánicas, opcionalmente, los nutrientes y/o elementos de traza; .aislar los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) a partir el caldo fermentado; y purificación de los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) usando procedimientos de purificación utilizados generalmente en la técnica relacionada.
La identificación preliminar de cultivo no. PM0626271, que es el productor de compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b) se realizó mediante el examen de su morfología de las colonias, las observaciones húmedas montaje y la reacción de tinción de Gram. Los estudios microscópicos en la cepa de cultivo aislado no. PM0626271 se llevaron a cabo en agar aislamiento actinomiceto (AS-AFP; detalles dados en la sección de Ejemplo) que contenía 1.5% de agar y se hicieron observaciones en días 1, 2 y 3 de incubación a 25°C.
El crecimiento en la AS-AFP que contiene 1.5% de agar se desarrolla como colonias 1 mm de diámetro con la esporulación blanca, micelio escaso sustrato amarillento, aspecto ligeramente levantado, sin pigmento difusible y beige oscuro reverso en color. Bajo microscopio de luz de contraste de fase, enredos ondulados de micelio delgajdo, con consejos esporulados se observan con una magnificación de x 400. Ellos son gram-positivas. Las esporas libres no tienen movilidad. La morfología observada clasifica a este organismo como un miembro de la familia Streptomycetes .
El cultivo no. PM0626271 ha sido depositado en la colección de cultivos microbianos Tipo (MTCC) , el Instituto de Tecnología Microbiana, Sector 39-A, de Chandigarh -160 036, la India, una Organización Mundial de la Propiedad Intelectual (OMPI) Autoridad de Depósito Internacional reconocida (IDA) y se ha dado la el número de acceso MTCC 5447.
Además de la microorganismo específico descrito en el presente, se debe entender que los mutantes, tales como los producidos por el uso de mutágenos químicos o físicos incluyendo los rayos X, rayos UV etc. rayos y organismos cuya composición genética ha sido modificada por técnicas de biología molecular, también pueden ser cultivadas para producir los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b).
La selección de mutantes adecuados y variantes que puedan producir el compuesto de acuerdo con la invención se puede confirmar mediante HPLC y/o determinación de la actividad biológica de los compuestos activos acumulados en el caldo fermentado, por ejemplo, probando los compuestos para la actividad antibacteriana.
El medio de soporte y/o nutriente utilizado para el aislamiento y cultivo de cultivo no. PM0626271, que produce los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b), preferiblemente contiene fuentes de carbono, nitrógeno y sales inorgánicas nutrientes. Las fuentes de carbono son, por ejemplo, una o más de almidón, glucosa, sacarosa, dextrina, fructosa, molasas, glicerol, lactosa o galactosa. Las fuentes preferidas de carbono son el almidón soluble y glucosa. Las fuentes de nitrógeno son, por ejemplo, una o más de harina de soja, harina de cacahuete, extracto de levadura, extracto de carne, peptona, extracto de malta, licor de maceración de maíz, gelatina o ácidos casamino. Las fuentes preferidas de nitrógeno son peptona y extracto de levadura. Las sales inorgánicas nutrientes son, por ejemplo, una o más de cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico, cloruro magnésico, cloruro férrico, cloruro de estroncio, cloruro de cobalto, bromuro de potasio, fluoruro de sodio, fosfato ácido de sodio, fosfato ácido de potasio, hidrógeno dipotásico fosfato, fosfato de magnesio, carbonato de calcio, bicarbonato sódico, silicato sódico, nitrato amónico, nitrato potásico, sulfato ferroso, sulfato de sodio, sulfato de amonio, sulfato de magnesio, citrato férrico, ácido bórico o de traza solución de sal. El carbonato de calcio, cloruro de sodio, y cloruro de magnesio son los preferidos.
El mantenimiento del cultivo no. PM0626271 puede llevarse a cabo a una temperatura que va entre 22 °C a 36°C y un pH de aproximadamente 7.5 a 8.0. Por lo general, el cultivo no. PM0626271 se mantiene a 25°C a 27°C y un pH de aproximadamente 7.4 a 7.8. Los cultivos bien desarrollados pueden conservarse en el refrigerador a 4°C a 8°C.
El cultivo de semillas del cultivo no. PM0626271 puede llevarse a cabo a una temperatura que va entre 25°C a 36°C y un pH de aproximadamente 7.5 a 8.0 durante 66 horas a 75 horas a 200 rpm (revoluciones por minuto) a 280 rpm. Típicamente, el cultivo de semilla no. PM0626271 se cultivó a 29°C a 31°C y un pH de aproximadamente 7.4 a 7.8, durante 72 horas a 230 rpm a 250 rpm.
La producción de los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) puede llevarse a cabo mediante el cultivo de cultivo sin PM0626271 por fermentación a una temperatura que van desde 26°C a 36°C y un pH de aproximadamente 6.5 a 8.5, durante 24 horas a 96 horas a 60 rpm a 140 rpm y 100 lpm (litros por minuto) para aireación 200 lpm. Por lo general, el cultivo no. PM0626271 se cultiva a 30°C a 32°C y pH 7.4 a 7.8 durante 40 horas a 96 horas a 90 rpm y 110 lpm de aireación.
La producción de los compuestos de Fórmula I (a) y
Fórmula I (b) puede llevarse a cabo mediante el cultivo de cultivo no. PM0626271 en un caldo nutriente adecuado bajo condiciones que se describen en este documento, preferiblemente bajo condiciones aeróbicas sumergidas, por ejemplo en matraces de agitación, así como en fermentadores de laboratorio. El progreso de la fermentación y la producción de los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b) puede ser detectado por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y midiendo la bioactividad del caldo fermentado contra las especies Staphylococci y/o Enterococci por el conocido método de ensayo de difusión de placa agar microbiana. El cultivo preferido es Staphylococcus aureus E710, que es una cepa resistente a la meticilina, un antibiótico ß-lactámico reportado en el documento, y Enterococcus faecium R2 (ERV) que es resistente a la vancomicina. En el caldo resultante fermentado, los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b) están presentes en el filtrado del cultivo, así como en la masa de células y se puede aislar utilizando técnicas conocidas de separación tales como extracción con disolvente y cromatografía en columna. Así, los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b) puede ser recuperado del filtrado del cultivo mediante extracción a un pH de aproximadamente 5 a 9 con un disolvente inmiscible en agua tal como éter de petróleo, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, éter dietílico o butanol, o por cromatografía de interacción hidrófoba utilizando resinas poliméricas, tales como "Diaion HP-20®" (Mitsubishi Chemical Industries Limited, Japón) , "Amberlite XAD®" (Industrias Rohm y Haas E.U.A.), carbón activado, o por iones cromatografía de intercambio a pH 5 a 9. El material activo se puede recuperar de la masa celular por extracción con un disolvente miscible en agua tal como metanol, acetona, acetonitrilo, n-propanol, o iso-propanol o con un disolvente inmiscible en agua tal como éter de petróleo, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo o butanol. Otra opción es extraer el caldo completo con un disolvente seleccionado entre éter de petróleo, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, metanol, acetona, acetonitrilo, n-propanol, iso-propanol, o butanol. Típicamente, el material activo se extrae con acetato de etilo a partir del caldo entero. La concentración y liofilización de los extractos da el material crudo activo.
Los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b) de la presente invención pueden ser recuperados a partir del material bruto mediante fraccionamiento utilizando cualquiera de las siguientes técnicas: cromatografía de fase normal (usando alúmina o gel de sílice como fase estacionaria; eluyentes tales como éter de petróleo, acetato de etilo, diclorometano, acetona, cloroformo, metanol, o combinaciones de los mismos) ; cromatografía de fase inversa (usando gel de sílice en fase inversa tal como gel de sílice dimetiloctadecilsililo, (RP-18) o gel de sílice dimetiloctilsililo (RP-8) como fase estacionaria y eluyentes tales como agua, tampones [por ejemplo, fosfato, acetato, citrato (pH de 2 a 8) ] , y disolventes orgánicos (por ejemplo, metanol, acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, o combinaciones de estos disolventes) ; permeación de gel cromatografía (utilizando resinas tales como Sephadex LH-20® (Industrias Químicas de Pharmacia, Suecia) , TSKgel® Toyopearl "HW (TosoHaas, Compañía Tosoh, Japón) en disolventes tales como metanol, cloroformo, acetona, acetato de etilo, o sus combinaciones, o Sephadex® G-10 y G-25 en agua), o por cromatografía en contra-corriente (utilizando un sistema eluyente bifásico formado por dos o más disolventes tales como agua, metanol, etanol, iso-propanol, n-propanol, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, éter de petróleo, benceno, y tolueno) . Estas técnicas pueden ser utilizadas de forma repetida, solas o en combinación. Un método típico es la cromatografía sobre fase normal utilizando gel de sílice.
Los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b) y estereoisómeros de los mismos, se pueden convertir en sus sales farmacéuticamente aceptables y derivados que están contemplados por la presente invención.
Las sales de los compuestos se pueden preparar por procedimientos estándar conocidos para un técnico en la técnica, por ejemplo, sales como sales de hidrocloruro y sulfato, se pueden preparar por tratamiento de los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b) y sus isómeros con un ácido adecuado, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico .
Los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b) tienen una actividad antibacteriana contra una amplia gama de cepas bacterianas. Los compuestos de Fórmula 1(a) y la fórmula (b) también tienen actividad frente a cepas resistentes a múltiples fármacos antimicobacterianos de Mycobacterium tuberculosis como M. tuberculosis H37Rv, M. tuberculosis aislado clínico - S (estreptomicina) , H (Isoniazida o Hidracina Isonicotinila) , R ( Rifampicina ) y E (Etambutol) - Resistente, y M. tuberculosis aislado clínico-S, H, R y E sensible.
Uno o más de los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) , estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solos o juntos, pueden ser administrados a los animales, tales como mamíferos, incluyendo seres humanos, como productos farmacéuticos y en la forma de composiciones farmacéuticas. Uno o más de los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b), estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, solos o en conjunto, se pueden administrar profilácticamente a un paciente que está en riesgo de ser infectado por una infección bacteriana. El paciente puede ser alguien que puede estar expuesto a las bacterias en un ambiente médico, como en un hospital o en otro lugar donde la bacteria puede estar presente.
En consecuencia, la presente invención también se refiere a los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) , sus estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso como productos farmacéuticos y para el uso de los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) , estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de fármacos que tienen actividad antibacteriana .
La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas, que contienen una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b) y/o estereoisómeros y/o uno o más sales farmacéuticamente aceptables y/o derivados del mismo, junto con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable útil para prevenir o tratar infecciones bacterianas .
La cantidad efectiva de los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) , o sus estereoisómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus derivados como el ingrediente activo en las preparaciones farmacéuticas' normalmente es de aproximadamente 0.01 mg a 1000 mg.
La presente invención se refiere también al método de tratamiento o prevención de una infección bacteriana que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) y/o estereoisómeros y/o una o más sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención se refiere también a un método para la fabricación de un fármaco que contiene uno o más de los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) y/o estereoisómeros y/o uno o más sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento o prevención de enfermedades causadas por infecciones bacterianas.
Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles como agentes antibacterianos. La presente invención se refiere en consecuencia a la utilización de uno o más de los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) y/o estereoisómeros y/o una o más sales farmacéuticamente aceptables y/o sus derivados, para la fabricación de un fármaco para la prevención o tratamiento de enfermedades causadas por infecciones bacterianas.
Las infecciones bacterianas para el tratamiento de las cuales los compuestos de la presente invención se utilizan pueden ser causadas por bacterias que pertenecen a las especies Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus , Bacillus o Mycobacterium. Las bacterias que pertenecen a las especies de Staphylococcus pueden ser resistentes a la meticilina o resistentes a vancomicina. Las bacterias que pertenecen a las especies Enterococci pueden ser resistentes a vancomicina. Las bacterias que pertenecen a las especies de Mycobacterium pueden ser multi-resistentes a los fármacos.
El término "especies de Staphylococcus" se refiere a bacterias Gram-positivas , que aparecen como aglomeraciones tipo uva cuando se ve a través de un microscopio y como grandes colonias redondas, de color amarillo dorado, a menudo con ß-hemólisis , cuando se cultivan en placas de agar sangre. Las especies de Estafilococus incluyen Staphylococcus aureus.
El término "Streptococcus" se refiere a un gen de bacterias esféricas, Gram-positivas, y un miembro filo Firmicutes. Los estreptococos son bacterias del ácido láctico. Las especies de Streptococcus incluye bacterias, tales como hemolyticus , S. mitis, S. salivarius , S. pneumoniae. Las especies de Streptococcus son los responsables de las enfermedades infecciosas como la meningitis, la neumonía bacteriana, endocarditis, erisipela y fascitis necrotizante (infecciones bacterianas ' carnívora 1 ) .
El término "especies de Enterococcus" se refiere a un género de bacterias del ácido láctico de los Firmicutes filo. Son cocos Gram-positivos , que a menudo se presentan en pares (diplococos, por ejemplo, Diplococcus pneumoniae) . Los enterococos son organismos anaerobios facultativos .
El término "especies de Bacillus" se refiere a un gran número de diversas bacterias Gram positivas en forma de varilla que son móviles por flagelos peritricos y son aeróbicos tales como B. anthracis, B. subtilis o anaeróbicas tales como Clostridium spp. por ejemplo C. difficile. Estos bacilos pertenecen a la división Firmicutes .
El término "especies de Mycobacterium" se refiere a bacterias Gram-positivas y no móviles, barras pleomórficas relacionadas con el actinomices. La tuberculosis en los seres humanos es causada por Mycobacterium tuberculosis . MDR-TB (tuberculosis multi-resistente a fármacos) describe cepas de tuberculosis que son resistentes a por lo menos los dos fármacos TB de primera linea, la isoniazida y la rifampicina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, nasal, tópica, parenteral, tales como subcutánea, intramuscular, intravenosa o por otros modos de administración.
Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b) o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado del mismo, opcionalmente con otro excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable, se pueden preparar mezclando los compuestos activos con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y/o vehículos tales como, agentes humectantes, solubilizantes tales como tensioactivos , vehículos, agentes de tonicidad, cargas, colorantes, sabores de enmascaramiento, lubricantes, disgregantes, aglutinantes, diluyentes, plastificantes, emulsificantes, bases de ungüentos , emolientes, agentes espesantes, polímeros, lípidos, aceites, codisolventes , agentes complejos, o sustancias tampón, y convertir la mezcla en una forma farmacéutica adecuada tal como, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas, gránulos, polvos, cremas, ungüentos, geles, jarabes, emulsiones, suspensiones o soluciones adecuadas para la inyección utilizado para la administración parenteral.
Los ejemplos de excipientes y/o vehículos gue se pueden mencionar son cremophor, poloxámero, cloruro de benzalconio, lauril sulfato de sodio, dextrosa, glicerina, estearato de magnesio, polietilenglicol, almidón, dextrina, lactosa, celulosa, carboximetilcelulosa sódica, talco, agar-agar, aceite mineral, aceite animal, aceite vegtetable, ceras minerales y orgánicos, parafina, geles, propileno glicol, alcohol bencílico, dimetilacetamida, etanol, poliglicoles, Tween 80, Solutol HS 15, agua y solución salina. También es posible administrar las sustancias activas como tal, sin vehículos o diluyentes, en una forma adecuada, por ejemplo, en cápsulas.
Como es costumbre, la formulación galénica y el método de administración, así como el intervalo de dosificación que son adecuados en un caso concreto dependerá de la especie a tratar y en el estado de la condición respectiva o enfermedad, y se puede optimizar utilizando métodos conocidos en la técnica. En promedio, la dosis diaria del compuesto activo en un paciente es 0.0005 mg a 50 mg por kg, típicamente 0.001 mg a 20 mg por kg.
Los siguientes se proporcionan como ejemplos ilustrativos de la presente invención y no limitan el alcance de la misma.
Ejemplo 1
Aislamiento de cultivo no. P 0626271 de suelo recolectado en las región antártica
a) Composición del medio de aislamiento: Agar agua de mar artificial modificad: 1.5 g de peptona, extracto de levadura 0.5 g, cloruro férrico 0.007 g, 1.0 L de agua (750 mi de agua de mar artificial + 250 mi de agua desmineralizada), polvo de agar 15.0 g, pH final (a 25°C) 7.4 a 7.8.
La composición del agua de mar artificial: cloruro de sodio 24.6 g, cloruro de potasio 0.67 g, cloruro de calcio. 2H20 1.36 g, sulfato de magnesio. 7H20 6.29 g, cloruro de magnesio. 6H20 4.66 g, bicarbonato de sodio 0.18 g, 1.0 L de agua desmineralizada, pH final (a 25°C) 7.8 a 8.2.
b) Procedimiento:
De la región Oasis Schirmacher en el área de la Antártida, el nivel superficial del suelo se recogió y se almacenó a -20°C durante todo el viaje a Piramal Life Sciences Limited, Goregaon, Mumbai, India. La muestra se almacenó de -20°C a -22°C y posteriormente se descongelaron a temperatura ambiente (25+2°C) para el aislamiento de los microbios. La muestra de suelo (~1 g) se suspendió en 25 mL de agua estéril de peptona al 1% en un matraz esterilizado de 100 mi. El matraz se sometió a vórtice durante 30 segundos. Las diluciones seriadas hasta 10~5 se prepararon en agua de peptona estéril al 1%. 100 µ? de la dilución 10"5 fue superficie propagada en agar de agua de mar artificial modificado. La placa se incubó a temperatura ambiente (25±2°C) hasta que se observaron colonias. Después de la incubación durante un mes y medio, la colonia que apareció en este medio se sembró en placas de Petri que contenían agar de aislamiento de actinomicetos [Hi Media] , preparada en agua de mar artificial de 75% [AccumixTm] (AS-AIA) . El aislamiento se purificó y se proporcionó el cultivo con número ID PM0626271. El cultivo no. PM0626271 fue aislado por lo tanto, de entre los microorganismos en crecimiento como único aislamiento.
Ejemplo 2
La purificación de cultivo no. PM0626271 a) Composición del medio de purificación (agar de aislamiento actinomiceto, agrafado por agar agar 1.5%):
El glicerol 5.0 mi, caseinato de sodio 2.0 g, L-asparagina 0.1 g, 4.0 g de propionato sódico, fosfato dipotásico 0.5 g, sulfato de magnesio 0.1 g, sulfato ferroso 0.001 g, 1.0 L de agua (750 mi de agua de mar artificial + 250 mi de agua desmineralizada), polvo de agar 15.0 g, pH final (a 25°C) 7.4 a 7.8.
La composición del agua de mar artificial: cloruro de sodio 24.6 g, cloruro de potasio 0.67 g, cloruro de calcio. 2¾0, 1.36 g, sulfato de magnesio. 7H20 6.29 g, cloruro de magnesio. 6H20 4.66 g, bicarbonato de sodio 0.18 g, 1.0 L de agua desmineralizada, pH final (a 25°C) 7.8 a 8.2.
b) Procedimiento:
El cultivo no. PM0626271 se sembró sobre petri placa de agar de aislamiento de actinomicetos (que contiene 75% de sales artificiales de agua de mar) . La petri placa se incubó durante 10 días a 25°C. Una de las colonias aisladas de la petri placa se transfirió a tubos inclinados de agar fresco de Aislamiento actinomiceto preparados en agua de mar 75% artificiales. Los cultivos inclinados se incubaron durante 10 días a 25°C.
Ejemplo 3
Mantenimiento de la cepa productora - cultivo no.
PM0626271
a) Composición del medio (agar de aislamiento de actinomicetos) :
El glicerol 5.0 mi, caseinato de sodio 2.0 g, L-asparagina 0.1 g, 4.0 g de propionato sódico, fosfato dipotásico 0.5 g, sulfato de magnesio 0.1 g, sulfato ferroso 0.001 g, 1.0 L de agua (750 mi de agua de mar artificial + 250 mi de agua desmineralizada) , polvo de agar 15.0 g, pH final (a 25°C) 74 a 78.
Composición del agua de mar artificial: cloruro de sodio 24.6 g, cloruro de potasio 0.67 g, cloruro de calcio. 2H20 1.36 g, sulfato de magnesio. 7H20 6.29 g, cloruro de magnesio. 6H20 4.66 g, bicarbonato de sodio 0.18 g, 1.0 L de agua desmineralizada, pH final (a 25°C) 7.8 a 8.2.
b) Después de disolver los ingredientes a fondo por calentamiento, la solución resultante se distribuyó en tubos de ensayo y se esterilizó a 121°C durante 30 minutos.
Los tubos de ensayo se enfriaron y se dejaron solidificar en una posición inclinada. Los tubos inclinados de agar se sembraron con el crecimiento de cultivo no. PM0626271 por un bucle de alambre y se incubaron a 27 ° C a 29 ° C hasta que un buen crecimiento se observó. Los cultivos bien desarrollados fueron almacenados en el refrigerador a 4 ° C
Ejemplo 4
La fermentación de del cultivo no. PM0626271 en la agitación de frascos
a) Composición del medio de siembra [AS-274 (1)]: La glucosa 15 g, licor de maceración de maíz 5 g,
7.5 g de peptona, extracto de levadura 7.5 g, carbonato de calcio 2.0 g, cloruro de sodio 5.0 g, volumen hecho con 750 mi de agua de mar artificial y 250 mL de agua desmineralizada .
b) El medio anterior se distribuyó en 40 mL cantidades en 500 mi de capacidad matraces Erlenmeyer y trataron en autoclave a 121°C durante 30 minutos. Los matraces se enfriaron a temperatura ambiente (25±2°C) y cada matraz se inoculó con un asa de siembra de la cepa bien desarrollado producir (cultivo n. PM0626271) sobre la inclinación y se agitaron en un agitador rotatorio durante 72 horas a 230 rpm a 250 rpm a 30°C (±1°C) para dar cultivo de siembra.
c) Composición del medio de producción [AS 36P
(1) ] :
20 g de almidón soluble, glucosa 15 g, extracto de levadura 2 g, 3 g de peptona, 2 g de carbonato de calcio, sulfato de amonio 0.5 g, de maceración de maíz licor 2 g, cloruro de sodio 2 g, 5 g de fosfato de. magnesio, cloruro de cobalto 1 mL / L desde cepa de lg/1, solución de sal de traza 1 mL/L, el volumen realizado a 1 L usando con agua de mar artificial 75% y 25% de agua desmineralizada .
d) 40 mL de los medios de producción en 500 mi de capacidad matraces Erlenmeyer se trató en autoclave a 121 °C durante 30 minutos, se enfrió a 29°C a 30°C y se sembró con 5% (v/v) del cultivo de siembra mencionado en el ejemplo 4b.
e) Parámetros de fermentación:
Los matraces de producción se incubaron en agitador a 29°C y 220 rpm durante 96 horas. Los matraces de producción fueron cosechados y el caldo completo de cada matraz medio se extrajo con un volumen igual de metanol bajo condiciones de agitación durante una hora a 29°C y se centrifugó a 3500 rpm durante media hora. El sobrenadante se utilizó para ensayo de difusión de pozo de agar antibacteriano para el monitoreo de la actividad.
La producción de los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) en el caldo de fermentación se determinó analizando la bioactividad contra a S. aureus E710 (cepa MRSA) y/o Enterococcus faecium R2 (ERV) utilizando el método de difusión de pozo de agar. El pH de la cosecha del caldo fermentado fue de 7.0 a 8.0. El caldo fermentado se recogió y el caldo completo se usó para el aislamiento y purificación de los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula I (b) .
Ejemplo 5
Preparación de cultivo de siembra en matraces de agitación para la fermentación
a) Composición del medio [AS-274 (1)]:
La glucosa 15 g, de maceración de maiz licor 5 g, 7.5 g de peptona, extracto de levadura 7.5 g, carbonato de calcio 2.0 g, cloruro de sodio 5.0 g, volumen hecho con 750 mi de agua de mar artificial y 250 mi de agua desmineralizada .
b) El medio anterior se distribuyó en cantidades de 200 mi en 1000 mi matraces Erlenmeyer y trataron en autoclave a 121°C durante 30 minutos. Los matraces se enfriaron a temperatura ambiente (25±2°C) y cada matraz se inoculó con un asa de siembra de la cepa bien desarrollada de producción (PM0626271) sobre la inclinación y se agitaron en un agitador rotatorio durante 70 horas a 74 horas a 230 rpm a 250 rpm a 29°C a 30°C para obtener el cultivo de siembra.
Ejemplo 6
Cultivo no. PM0626271 en el fermentador a) Composición del medio de producción:
Agua de mar artificial (sal agua de mar artificial 28.32 g) (75%), almidón soluble 20 g, 15 g de glucosa, extracto de levadura 2 g, 3 g de peptona, 2 g de carbonato de calcio, sulfato de amonio 0.05 g, licor de maceración de maíz 2 g, 2 g de cloruro de sodio, fosfato de magnesio 5 g, cloruro de cobalto (cobalto cloruro de 1 g de agua desminerali zada 1,0 L) 1 mL/L, solución de sal de traza (sulfato de cobre 7 g, sulfato ferroso 1 g, cloruro de manganeso 8 g, sulfato de zinc de 2 g , agua desmineralizada 1.0 L) 1 mi /l, 1.0 1 de agua desmineralizada, pH 6.5 a 7.5 (antes de la esterilización).
b) 100 L del medio de producción en fermentador L
150 junto con 30 mi de Desmophen como un agente antiespumante se esterilizó in situ durante 30 minutos a 121°C, se enfrió a 29°C a 30°C y se sembró con 2.5 L a 3.5 L del cultivo de siembra obtenido anteriormente (Ejemplo 5) .
c) Parámetros de fermentación: La fermentación se llevó a cabo a temperatura 29°C a 30°C, agitación 100 rpm, aireación 60 lpm y cosechadas a 70 horas a 74 horas. La producción de los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b) en el caldo de fermentación se detectó cualitativamente probando la bioactividad contra S. aureus E710 (cepa MRSA) y/o Enterococcus faecíum R2 (ERV) usando el método de difusión de pozo agar. El pH de la cosecha del caldo fermentado fue de 7.5 a 8.0. Después de la cosecha, el caldo completo se sometió a extracción con disolventes.
Ejemplo 7
Aislamiento y purificación de los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula I b)
El caldo completo (10 L lote) se extrajo con acetato de etilo (1:1). Las capas orgánicas y acuosas se separaron. La capa orgánica se procesa para evaporar el disolvente para obtener extracto crudo de acetato de etilo (1.5 g) . El extracto crudo se procesó adicionalmente por cromatografía (gel de sílice, 30 g, disolvente: gradiente de paso metanol/cloroformo, flujo: 15 ml/minuto) . El compuesto activo se eluyó con metanol al 1% a 5% de metanol en cloroformo, que se concentró para obtener el compuesto semipuro (250 mg) . La purificación adicional se llevó a cabo mediante HPLC preparativa de fase normal repetida.
Condiciones HPLC preparativa:
Columna : sílice Eurospher (10µ, 20x250 mm) Eluyente : metanol : cloroformo (5:95)
Nivel de flujo : 20 ml/minuto
Detección (UV) : 245 nm
Tiempo de retención: compuesto de Fórmula
1(a) (5 a 6 minutos), compuesto de Fórmula I (b) (8 a 10 minutos) La pureza de las fracciones fue verificada por bioensayo contra E. faecium R2 y/o S. aureus 3066 y/o HPLC analítica. El eluatos que contienen los compuestos de Fórmula 1(a) y Fórmula 1(b) se agruparon y se concentraron a presión reducida para eliminar el disolvente para obtener el compuesto de Fórmula 1(a) (40 mg) , y el compuesto de Fórmula 1(b) (3 mg) .
Condiciones HPLC analítico:
Columna: Eurospher RP-18, (3µ, 4,6 xl25 mm)
Sistema Disolvente: Gradiente (0% de acetonitrilo al 100% en 15 minutos contra el agua, seguido por 100% de acetonitrilo durante 5 minutos)
Nivel de Flujo: 1 ml/minuto
Detección (UV) : 245 nm.
Tiempo de retención: compuesto de Fórmula I (a)
(12 a 13 minutos), y el compuesto de Fórmula I (b) (11 a 12 minutos)
A. propiedades físicas y espectrales del compuesto de la Fórmula I (a) :
Apariencia: Polvo blanco
Punto de fusión: 240°C (se descompone) Solubilidad: soluble en cloroformo, acetato de etilo, metanol e insoluble en agua
MS [HR-ESI (+)MS) ] m/z: 1650.4858 (M+H) Peso molecular: 1649.5
Fórmula molecular: C71H83 19O18S 5
IR (KBr) : 3386, 2927, 1648, 1507, 1206, 756, 666 cm-1
XH N R: con referencia a la Tabla 1 y Figura 1 13C NMR: con referencia a la Tabla 2 y Figura 2
B. propiedades físicas y espectrales del compuesto de Fórmula I (b) :
Apariencia: Polvo blanco
Solubilidad: soluble en cloroformo, acetato de etilo, metanol e insoluble en agua
MS [HR-ESI (+) S) ] m/z: 1674.4787 (M+Na)
Peso molecular: 1651.50
Fórmula molecular: C71H85 19O18 S5
H NMR: con referencia a la Tabla 3 y Figura 3.
Tabla 1
XH N R del compuesto de la Fórmula 1(a) en CDC13: CD3OD (4:1) en 500 MHz
CD30D 1) a 75 MHz
Señal d Seña Ó 3eñal ú
1 12.11 25 64.45 49 144.61
2 13.74 26 64.73 50 148.17 a 14.1 27 65.69 51 148.45
4 14.8 28 65.9S 52 151.89 s 16.48 29 70.27 53 152.76
6 17.11 30 77.1 54 155.45
7 17.27 31 101.45 55 157.9
T 17.55 32 101.45 56 159.0
9 20.9 33 102.6 57 160.04
10 23.13 3 116.52 58 160. ae
11 27.56 35 120.63 59 161.01
12 27.56 36 121.59 60 16a.75
13 29.04 37 123.28 61 164.46
14 33.24 3B 123.87 62 164.5
15 46.17 39 12a.87 63 166.6
16 50.14 40 125.48 64 167.13
17 51.3 41 126.03 65 167.95
18 53.91 42 126.69 66 168.47
19 53.91 43 128.24 67 168.67
20 55.8 44 130.34 68 170.35
21 57.32 45 130.98 69 170.35
22 5B.8 46 131.14 70 171.63
23 62. 2 47 132.39 71 172.0
24 62.73 48 141.85
Tabla 3.
?? NMR del compuesto de la Fórmula 1(b) en CDC13: CD3OD (4:1) en 500 MHz
Evaluación biológica de los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b)
En ensayos in vitro
Ejemplo 8
La potencia in vitro fue establecido por la concentración inhibitoria mínima (MIC) determinaciones de los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) contra cepas bacterianas, mediante el método de dilución macro-caldo como por Comité Nacional para Patrones de Laboratorios Clínicos (2000) Directrices (Métodos para las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana de las bacterias que crecen edición aeróbico-V: estándar de aprobación de M7-A5 del NCCLS, Wayne, PA, EE.UU.) . Mueller-Hinton Caldo fue utilizado como medio nutriente para el ensayo, a menos que se indique lo contrario. PM181104 (sin la publicación PCT. WO2007119201) se utilizó como estándar conocido en todos los experimentos in vitro. Para la preparación de la solución madre de los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) se disolvieron en cloroformo (5% del volumen total requerida) y metanol diluido mediante (95% del volumen total requerido) .
resultado :
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 4 y la Tabla 5, y demuestran que los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) tienen utilidad en el tratamiento de infecciones bacterianas.
Tabla 4: PRM del compuesto de Fórmula I ( contra cepas bacterianas.
Tabla 5: MICs de los compuestos de Fórmula 1(a) Formula I (b) contra cepas bacterianas
Concentración Mínima Inhibitoria lyaj tal)
Cotapuesto de la
Prueba cultivo C«*spuest» de la
Fórrala
Fórmula 1(a)
E. faeciua-, -2 (TOE) 0.125 2
3. aureus E710, (MR3A) 0.125 2
3. aureus 209P (M3SA) 0.0€4-0. 25 0.25-0.5
Las abreviaturas utilizadas en la Tabla 4 y la Tabla 5 son S: Staphylococcus
E: Los enterococos
Ejemplo 9
Evaluación de la actividad antimicobacteriano El ensayo se realizó como se informó en J. Clin. icrobiol., 1999, 37, 1144.
50 µ? de bacterias (como se menciona en la Tabla 6) suspensión, equivalente a acFarlands no.2 estándar (correspondiente a>5 x 107 CFU/ml) (Remel, Lenexa, Kansas) se añadió a 400 µ? de G7H9 con y sin compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula I (b) (probado en 0.5 µ? / mi, 5 µ? / mi y 10 µ?/p???.) y se incubaron durante 72 horas a 37°C. Después de la incubación 50 µ? del fago reportero titulo alto de luciferasa (phAE 129) y 40 µ? de cloruro de calcio 0.1 M (CaCl2) se añadieron a todos los viales y esta configuración se incubó durante 4 horas a 37 °C. Después de la incubación 100 µ? de la mezcla fue tomada de cada vial en una cubeta luminómetro y la misma cantidad de trabajo de D-luciferina (0.3 mM en tampón citrato 0,05 M de sodio, pH 4.5) se añadió la solución. Las unidades relativas de luz (RLU) se midieron a los 10 segundos de integración en el luminómetro (Monolight 2010) .
Las lecturas duplicadas se registraron para cada muestra y la media se calculó. El porcentaje de reducción en la RLU se calculó para cada muestra de ensayo y se compara con el control. El experimento se repitió cuando el RLU media del control fue menor que 1000. El criterio para la actividad es la actividad antimicobacteriano indicada por la reducción del cincuenta por ciento en RLU en presencia del compuesto en comparación con el control sin compuesto .
Tabla 6: actividad antimicobacteriana de los compuestos de Fórmula I (a) y Fórmula 1(b)
Cepa
W. fcuberoiilo
Aistl-imierito
c-li-a-c- :
3, H, H
resistente
Conclusión: El compuesto de la Fórmula 1(a) y la Fórmula I (b) están activos contra la cepa estándar de TB (H37 RV) y las cepas MDR Mycobacterium tuberculosis [resistentes a antibióticos estándar 4: S
(Estreptomicina), H (Isoniazida o hidracina Isonicotinila), R (Rifampicina) y E (Etambutol) ] .
Claims (20)
1. Un compuesto seleccionado del compuesto de la Fórmula 1(a) o el compuesto de la Fórmula 1(b): o un estereoisómero o un tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto como se reclamó en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se aisla del caldo de cultivo fermentado de un microorganismo que pertenece a las especies Streptomyces (PM0626271/MTCC 5447) .
3. ' Un compuesto de la Fórmula 1(a) como se reclamó en la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se caracteriza por: (a) peso molecular de 1649.5; (b) fórmula molecular C71H83N19O18S5 , c) espectro XH NMR como se describe en la FIGURA 1, y (d) espectro 13C NMR como se describe en la FIGURA 2; y
4. El compuesto de la Fórmula 1(b) como se reclamó en la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto se caracteriza por: (a) peso molecular de 1651.5; (b) fórmula molecular C7iH83Ni90i8S5, c) espectro 1H NMR como se describe en la FIGURA 3.
5. Un proceso para la producción del compuesto de la Fórmula 1(a) y el compuesto de la Fórmula 1(b) como se reclamó en la reivindicación 1, que comprende el cultivo de las especies Streptomyces de microorganismo (PM0626271/MTCC 5447) bajo condiciones aeróbicas sumergidas en un medio de nutriente que contiene fuentes de carbono y nitrógeno para producir el compuesto de la Fórmula 1(a) y el compuesto de la Fórmula 1(b) en el caldo fermentado.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, que además comprende (a) aislamiento del compuesto de la Fórmula 1(a) y el compuesto de la fórmula 1(b) del caldo fermentado obtenido después del cultivo de las especies de microorganismo Streptomyces (P 0626271/MTCC 5447) y (b) purificar el compuesto de la Fórmula I (a) y el compuesto de la Fórmula 1(b).
7. El proceso como se reclamó en la reivindicación 6, además comprende el paso de convertir el compuesto de la Fórmula 1(a), o el compuesto de la Fórmula 1(b) o ambos para su sal farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula I (a) o el compuesto de la Fórmula I (b) como se reclamó en la reivindicación 1 y al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
9. Compuesto farmacéutico como se reclamó en la reivindicación 8, en donde la composición farmacéutica está en la forma de una tablera, tableta cubierta, cápsula, gránulo, polvo, crema, ungüento, gel, emulsión, suspensión o solución para inyección.
10. La composición farmacéutica- como se reclamó en la reivindicación 8 o la reivindicación 9, para prevenir o tratar una infección bacteriana.
11. La composición farmacéutica como se reclamó en la reivindicación 10, caracterizada porque la infección bacteriana se causa por la bacteria que pertenece a las especies Staphylococcus , Streptococcus , Enterococci, Bacilus o Mycobacterium.
12. La composición farmacéutica como se reclamó en la reivindicación 11, caracterizada porque la bacteria que pertenece a las especies de Staphylococcus es resistente a la penicilina, resistente a vancomicina o ambos .
13. La composición farmacéutica como se reclamó en la reivindicación 11, caracterizada porque la bacteria que pertenece a las especies de Enterococci es resistente a vancomicina .
14. La composición farmacéutica como se reclamó en la reivindicación 11, caracterizada porque la bacteria que pertenece a las especies de Mycobacterium es resistente a multi fármacos.
15. El uso del compuesto de la Fórmula 1(a) o el compuesto de la Fórmula I (b) como se reclamó en la reivindicación 1, para prevenir o tratar una infección bacteriana .
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la infección bacteriana se causa por la bacteria que pertenece a las especies Staphylococcus, Streptococcus, Enterococci, Bacillus o Mycobacterium.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque la bacteria que pertenece a las especies Staphylococcus es resistente a la meticilina, es resistente a vancomicina o ambas.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque la bacteria que pertenece a las especies Enterococci es resistente a vancomicina.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizada porque la bacteria que pertenece a las especies Mycobacterium es resistente a multi fármacos.
20. El uso del compuesto de la Fórmulal(a) o el compuesto de la Fórmula I (b) como se define en la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades causadas por infección bacteriana.
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