MX2012002371A - Galectina-3 y terapia de resincronizacion cardiaca. - Google Patents
Galectina-3 y terapia de resincronizacion cardiaca.Info
- Publication number
- MX2012002371A MX2012002371A MX2012002371A MX2012002371A MX2012002371A MX 2012002371 A MX2012002371 A MX 2012002371A MX 2012002371 A MX2012002371 A MX 2012002371A MX 2012002371 A MX2012002371 A MX 2012002371A MX 2012002371 A MX2012002371 A MX 2012002371A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- galectin
- further characterized
- concentration
- blood
- patients
- Prior art date
Links
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 title claims abstract description 130
- 102000000802 Galectin 3 Human genes 0.000 title claims abstract description 129
- 238000009125 cardiac resynchronization therapy Methods 0.000 title claims abstract description 91
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 70
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 230000004044 response Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 35
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 35
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 17
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 5
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims description 4
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 36
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 230000034994 death Effects 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 15
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 12
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 10
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 10
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 9
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 7
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 7
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 6
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 6
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 5
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 2
- 238000004252 FT/ICR mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000608757 Homo sapiens Galectin-3 Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102400001263 NT-proBNP Human genes 0.000 description 2
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- -1 e.g. Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 102000048551 human LGALS3 Human genes 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 description 2
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 108010008064 pro-brain natriuretic peptide (1-76) Proteins 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013179 statistical model Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N (3R,5S)-fluvastatin Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 FJLGEFLZQAZZCD-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 102100039558 Galectin-3 Human genes 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100036836 Natriuretic peptides B Human genes 0.000 description 1
- 101710187802 Natriuretic peptides B Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- FWXAUDSWDBGCMN-DNQXCXABSA-N [(2r,3r)-3-diphenylphosphanylbutan-2-yl]-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P([C@H](C)[C@@H](C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWXAUDSWDBGCMN-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 238000007818 agglutination assay Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003748 coronary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004754 hybrid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 238000013198 immunometric assay Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 238000000050 ionisation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012125 lateral flow test Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 238000001004 secondary ion mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N sphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- JLVSPVFPBBFMBE-HXSWCURESA-O sphingosylphosphocholine acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H]([NH3+])COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C JLVSPVFPBBFMBE-HXSWCURESA-O 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000756 surface-enhanced laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 238000001419 two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4724—Lectins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/325—Heart failure or cardiac arrest, e.g. cardiomyopathy, congestive heart failure
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
La presente Invención se refiere a materiales y métodos para monltorear y predecir una respuesta fisiológica de pacientes con Insuficiencia cardiaca a la terapia de resincronización cardiaca; de manera más específica, la presente Invención se refiere a la proteína endógena galectlna-3 y su uso en monltorear la progresión de enfermedad en un paciente que sufre terapia de resincronización cardiaca, y como un predictor de respuesta a terapia de resincronlzaclón cardiaca.
Description
GALECTINA-3 Y TERAPIA DE RESINCRONIZACIÓN CARDIACA
REFERENCIA A SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de
E.U.A. No. 61/236,712, presentada el 25 de agosto 2009, cuyo contenido completo se incorpora aquí por referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La insuficiencia cardiaca congestiva, o insuficiencia cardiaca, es una causa principal de morbidez y mortalidad. Aproximadamente 5 millones de personas en los Estados Unidos padecen de insuficiencia cardiaca, con aproximadamente 500,000 nuevos casos diagnosticados cada año. En muchos casos, los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva también padecen arritmia reduciendo así la eficiencia del corazón.
Una opción de tratamiento de dichos pacientes implica la implantación de un dispositivo de terapia de resincronización cardiaca (CRT), también conocido como un dispositivo de paso biventricuiar. En un ritmo cardiaco normal, las dos cámaras auriculares del corazón se contraen al unísono, bombeando sangre a las dos cámaras ventriculares. Menos de un segundo después, las dos cámaras ventriculares se contraen al unísono, bombeando la sangre fuera del corazón y a todo el cuerpo. Algunos pacientes con insuficiencia cardiaca tienen un retraso eléctrico entre los ventrículos, de tal manera que las dos cámaras ventriculares ya no se contraen al mismo tiempo. El resultado es una reducción sustancial en gasto cardiaco. Por ejemplo, en ritmo cardiaco normal más de la mitad de la sangre en el ventrículo izquierdo es bombeada hacia afuera con cada latido del corazón. En otras palabras, la "fracción de expulsión ventricular izquierda" o "LVEF" es mayor que 50%. Por el contrario, algunos pacientes con insuficiencia cardiaca, cuyos ritmos cardiacos no están coordinados tienen una LVEF menor de un tercio. En estos pacientes, dos tercios de la sangre permanece "no bombeada" con cada ritmo cardiaco.
La meta de la Terapia de CRT es restaurar el bombeo coordinado de los ventrículos. Esto se logra mediante un dispositivo con terminales eléctricas separadas que estimulan los dos ventrículos para contraerse simultáneamente con cada latido del corazón. Los dispositivos de CRT tienen calidad de vida mejorada y tienen mortalidad disminuida en algunos pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o severa; una LVEF menor que o igual a 35%; y un ecocardiograma que indica una despolarización lenta de los ventrículos (un complejo de "QRS" mayor que 120 ms). Sin embargo, aproximadamente 30% de los pacientes con insuficiencia cardiaca que reciben CRT no responden al tratamiento (véase, por ejemplo, Jeevanantham et al. (2009) Cardiol. J. 16(3) 197-209). Como lo advirtió un autor en 2007, "mejores criterios para la identificación del candidato a CRT óptimo son urgentemente garantizados" (Stellbrink (2007) Eur Heart J.
28:1541-1542). Además, aún entre los pacientes con insuficiencia cardiaca que reciben intervención de CRT, la tasa de eventos adversos tales como hospitalizaciones no planeadas para insuficiencia cardiaca y muerte es alta (véase, por ejemplo, Cleland et al. (2005) "The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure" N. Enql. J. Med. 352(15): 1539-49.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Ahora se ha descubierto que las concentraciones de la proteína galectina-3 humana en fluidos corporales se pueden usar para predecir o monitorear progresión de la enfermedad o eficacia terapéutica en pacientes tratados con terapia de resincronización cardiaca. Una concentración en la sangre de galectina-3 del paciente puede ser monitoreada después de que un dispositivo de CRT es implantado para proveer una indicación en curso de desarrollo o progresión de enfermedad y/o de la propiedad continua del curso del tratamiento. Por ejemplo, la invención permite mediciones de cambios con el tiempo en la concentración de galectina-3 en un fluido corporal (v.gr., sangre, suero o plasma) de un paciente con insuficiencia cardiaca y comparar el cambio medido en la concentración de galectina-3 a cambios en la concentración de galectina-3 observados en otros pacientes para quienes la terapia de resincronización cardiaca fue o no benéfica.
Los métodos de monitoreo pueden incluir comparar una
concentración de galectina-3 en un paciente con una concentración de galectina-3 anterior en el mismo paciente antes o después de la implantación de un dispositivo de CRT. Los métodos también pueden incluir comparar niveles de galectina-3 medidos en varios tiempos después de la implantación del dispositivo de CRT para desarrollar una historia de concentraciones de galectina-3. Por ejemplo, la invención provee métodos para evaluar a un paciente mediante la detección de la presencia o ausencia de una concentración de galectina-3 cada vez mayor o cada vez menor en un fluido corporal (v.gr., sangre, suero o plasma) del paciente con insuficiencia cardiaca en quien un dispositivo de CRT ha sido implantado. La presencia de una concentración de galectina-3 cada vez mayor con el tiempo es indicativa de una insuficiencia cardiaca congestiva peor en el paciente.
En una modalidad, la invención provee métodos para predecir el pronóstico o el resultado para un humano tratado con terapia de resincronización cardiaca. La concentración de galectina-3 en un fluido corporal, v.gr., la sangre, se puede determinar para la presencia o ausencia de una concentración de galectina-3 indicativa de pronóstico después de terapia de resincronización cardiaca. Por ejemplo, una concentración en la sangre de galectina-3 en un humano se puede medir y comparar con un umbral mínimo. Una concentración en la sangre de galectina-3 por arriba del umbral mínimo puede ser indicativa de un mayor riesgo incrementado de muerte u hospitalización del humano.
Los resultados de la evaluación se pueden usar para informar
decisiones que implican el tratamiento del paciente. Por ejemplo, si el paciente con insuficiencia cardiaca parece no responder terapéuticamente a terapia de resincronización cardiaca, con base en la concentración de galectina-3 del paciente o un cambio en la concentración de galectina-3 del paciente, otras formas de tratamiento pueden ser preferidas, tales como angioplastia u otra cirugía y/o administración de un diurético, un inotropo, un beta bloqueador, un péptido natriurético, una estatina o un vasodilatador.
También se ha descubierto que concentraciones de la proteína galectina-3 humana en fluidos corporales pueden ser informativas en la determinación de si un paciente en cuestión puede beneficiarse de una terapia de resincronización cardiaca. De esta manera, los dispositivos de CRT, con o sin una función de desfibrilador, pueden ser implantados en aquellos pacientes con insuficiencia cardiaca que son más probable de beneficiarse del tratamiento. Por lo tanto, se contempla que pacientes que han experimentado insuficiencia cardiaca o que han sido identificados como en riesgo para: insuficiencia cardiaca sean probados para medir sus niveles de galectina-3; circulantes. Los niveles de galectina-3 medidos permitirán la identificación de dos grupos de pacientes: aquellos que pueden beneficiarse de terapia de resincronización cardiaca, con base su concentración de galectina-3; y aquellos que son poco probables (o con menos probabilidad) de beneficiarse. Los dispositivos de CRT serían implantados en aquellos del primer grupo, en donde otros cursos de terapia se seleccionarían para aquellos en el segundo grupo.
La presente invención por lo tanto provee métodos para seleccionar una terapia para un humano, quien puede padecer o estar en riesgo de insuficiencia cardiaca. Los métodos incluyen medir una concentración de galectina-3 en una muestra, tal como una muestra de sangre, una muestra de suero o una muestra de plasma. La concentración de galectina-3 medida es indicativa de si es probable que el paciente responda favorablemente a terapia de resincronización cardiaca. Las respuestas favorables incluyen, por ejemplo, una probabilidad incrementada de supervivencia durante un período, o una progresión o desarrollo reducido de insuficiencia cardiaca, fuerza cardiaca mejorada, LVEF incrementada, menos hospitalizaciones no planeadas para empeoramiento de insuficiencia cardiaca, incremento en el consumo de oxígeno durante el ejercicio, disminución de fatiga, acortamiento de respiración reducida o apnea de sueño reducida.
En una modalidad, el método incluye medir una concentración de galectina-3 en un fluido corporal (v.gr., sangre, suero o plasma) de un paciente con insuficiencia cardiaca que es un candidato para terapia de resincronización cardiaca, antes de dicho tratamiento, y comparar la concentración de galectina-3 con una concentración de galectina-3 observada en otros pacientes tratados con dispositivos de CRT, con o sin funciones de desfibrilador, para quienes la terapia de resincronización cardiaca ha probado ser benéfica.
De manera similar, la invención provee un método para evaluar un candidato (v.gr., un paciente con insuficiencia cardiaca) para terapia de resincronización cardiaca. El método incluye medir una concentración de galect¡na-3 en un fluido corporal de un paciente que es un candidato para terapia de resincronización cardiaca y comparar la concentración de galectina-3 medida con una concentración de galectina-3 de referencia. La concentración de galectina-3 de referencia se puede derivar de concentraciones observadas de galectina-3 en otros pacientes, y puede ser indicativa de respuesta o no respuesta a implantación de un dispositivo de CRT. La terapia de resincronización cardiaca puede ser restringida o rechazada si la concentración de galectina-3 medida es diferente a una concentración de galectina-3 de referencia.
La invención también provee métodos para tratar a un humano, que puede estar sufriendo de o en riesgo de insuficiencia cardiaca; los métodos incluyen implantar un dispositivo de CRT, con o sin funciones de marcapaso o desfibrilador, en un paciente que tiene una concentración en la sangre de galectina-3 determinada que es indicativa de una respuesta favorable a terapia de resincronización cardiaca. A diferencia de los métodos de selección de una terapia, que implican el proceso de medir una concentración en la sangre de galectina-3, los métodos de tratamiento se relacionan con la implantación subsecuente del dispositivo de CRT. Por lo tanto, los métodos de tratamiento implican la implantación de un dispositivo de CRT en un paciente cuya concentración en la sangre de galectina-3 ha sido determinada como indicativa de una respuesta favorable, independientemente de cómo, o por quién, se hizo previamente la determinación de galectina-3.
En un paciente seleccionado o tratado, la concentración en la sangre de galectina-3 se puede determinar para estar por arriba de un umbral mínimo, por abajo de un umbral máximo o dentro de un intervalo objetivo definido por un umbral mínimo y uno máximo. El umbral mínimo puede ser, por ejemplo, más de 10 ng/ml; entre 10 y 15 ng/ml; entre 15 y 20 ng/ml; entre 20 y 25 ng/ml; entre 25 y 30 ng/ml, o ser más de 30 ng/ml. El umbral máximo puede ser, por ejemplo, por abajo de 70 ng/ml; por abajo de 60 ng/ml; por abajo de 40 ng/ml; entre 30 y 40 ng/ml; entre 25 y 30 ng/ml; entre 20 y 25 ng/ml , o entre 15 y 20 ng/ml.
Los resultados de la evaluación se pueden usar para informar decisiones que implican tratamiento del paciente. Por ejemplo, si una concentración de galectina-3 de un paciente con insuficiencia cardiaca es diferente de la de otros pacientes con insuficiencia cardiaca para quienes la terapia de resincronización cardiaca ha probado ser benéfica, la implantación de un dispositivo de CRT puede no ser indicado, y se puede ofrecer al paciente un medicamento u opción terapéutica diferente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los solicitantes han inventado un método para predecir y/o monitorear una respuesta fisiológica del paciente con insuficiencia cardiaca a terapia de resincronización cardiaca. En los últimos estudios clínicos, entre una cuarta parte y una mitad de los receptores de dispositivos de CRT se clasificaron como "no respondedores" porque no mostraron beneficio significativo del dispositivo (Hawkins et al. (2006) Eur Heart J. 27:1270-1281). Un estudio reportó insuficiencia cardiaca empeorada en 40% de receptores de dispositivo de CRT después de la implantación, aunque un grupo de control estuvo aún peor (Cleland et al. (2005) New Enql J. Med. 352:1539-1549). Los solicitantes han descubierto que la medición de los niveles de galectina-3 circulantes en un paciente se puede usar para identificar a aquellos pacientes que son mejores candidatos para terapia de resincronización cardiaca. De esta manera, la terapia puede ser dirigida preferencialmente a aquellos que es más probable que se beneficien del mismo, aunque otros pacientes pueden ahorrar el riesgo y gasto y dirigirse a diferentes cursos de terapia. Además, los solicitantes han descubierto que la medición de galectina-3 con y/o después de que un dispositivo de CRT es implantado provee una indicación en curso de desarrollo o progresión de enfermedad y/o de la propiedad continua del curso de tratamiento.
Los términos "insuficiencia cardiaca ", "HF", "insuficiencia cardiaca congestiva" o "CHF", como se usa aquí, se refieren al síndrome ; clínico complejo que altera la capacidad del ventrículo para llenarse con o expulsar sangre. Cualquier trastorno cardiaco estructural o funcional puede causar HF, con la mayoría de los pacientes HF teniendo funciones de miocardio ventricular izquierda (LV) alterada. Los síntomas de HF incluyen disnea (acortamiento de la respiración), fatiga y retención de fluidos. La Asociación Cardiaca Norteamericana (AHA) ha identificado 4 etapas de la
progresión o desarrollo de HF. Los pacientes en las etapas A y B muestran factores de riesgo claros, pero aún no han desarrollado HF. Los pacientes en las etapas y D actualmente presentan o en el pasado han presentado síntomas de HF. Por ejemplo, los pacientes de la etapa A son aquellos con factores de riesgo tales como enfermedad de arterias coronaria, hipertensión o diabetes mellitus quienes no muestran función ventricular izquierda (LV) alterada. Los pacientes de etapa B son asintomáticos, pero tienen anormalidades estructurales cardiacas o remodelación, tal como función de LV alterada, hipertrofia o distorsión de cámara geométrica. Los pacientes de etapa C tienen anormalidades cardiacas y son sintomáticos. Los pacientes de etapa D tienen HF refractaria en los cuales presentan síntomas a pesar del tratamiento médico máximo. Estos son por lo general hospitalizados recurrentemente o incapaces de dejar el hospital sin intervención especializada.
Galectina-3 es un miembro estructuralmente único de una familia de lectinas de unión a ß-galactósido multifuncionales (Gabius (2006) Crit. Rev. Immunol. 26:43-79). La expresión de galectina-3 se ha asociado con el epitelio y células inflamatorias incluyendo macrófagos, neutrófilos y células cebadas. Galectina-3 ha sido implicado en una variedad de procesos biológicos importantes en insuficiencia cardiaca, incluyendo proliferación de miofibroblastos, fibrogénesis, reparación de tejido, remodelación cardiaca e inflamación (Liu et al. (2009) Am. J. Phvsiol. Heart Cira Phvsiol. 296(2):H404-12; Papaspyridonos et al. (2008) Arterioscler. Thromb. Vasa Biol. 28(3):433- 40; Henderson et al. (2006) Proa Nati. Acad. Sci. USA 103:5060-5065; Sharma et al. (2004) Circulation 1 10:3121 -3128; Sano et al. (2000) Immunol. 165(4):2156-64; Kuwabara et al. (1996) J. Immunol. 156(10):3939-44).
Los solicitantes han desarrollado métodos que permiten el uso de niveles de proteína galectina-3 circulantes para predecir la eficacia de terapia de resincronización cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca. El conocimiento del nivel de galectina-3 de un paciente es informativo de un resultado del paciente al que se ha implantado un dispositivo de CRT. Además, el nivel de marcadores circulantes tales como niveles de galectina-3 después de la implantación son informativos de resultado del paciente, y los cambios en los niveles de galectina-3 pueden indicar un pronóstico cambiante. Aunque concentraciones más altas de galectina-3 se correlacionan con un pronóstico deficiente, tal como muerte y hospitalización, los pacientes con niveles de galectina-3 relativamente altos quienes reciben dispositivos de CRT pueden beneficiarse significativamente, como se mide por el gasto cardiaco, calidad de vida (como se mide, por ejemplo, por el cuestionario Minnesota Living With Heart Failure® Questionnaire, University of Minnesota), progresión o desarrollo reducidos de insuficiencia cardiaca, disminución de fatiga, reducción del acortamiento de la respiración o probabilidad de supervivencia incrementada.
Detección de la qalectina-3
La presente invención provee métodos para predecir y/o monitorear la respuesta fisiológica de un paciente con insuficiencia cardiaca a terapia de resincronización cardiaca al medir los niveles de marcadores tales como galectina-3, opcionalmente en combinación con uno o más de otros marcadores (v.gr., BNP, NT-proBNP). Muchos métodos para detectar una proteína de interés, con o sin cuantificación, son bien conocidos y se pueden usar en la práctica de la presente invención. Ejemplos de dichas pruebas se describen más adelante y pueden incluir, por ejemplo, inmunoensayos, métodos cromatográficos y espectroscopia de masa. Dichos ensayos se pueden realizar sobre cualquier muestra biológica incluyendo, entre otras, sangre, plasma y suero. Por consiguiente, ensayos múltiples se pueden usar para detectar galectina-3, y muestras se pueden analizar de una o más fuentes.
Los marcadores pueden ser detectados o cuantificados en una muestra con la ayuda de uno o más métodos de separación. Por ejemplo, los métodos de separación adecuados puede incluir un método de espectrometría de masa, tal como espectrometría de masa-ionización por electroaspersión (ESI-MS), ESI-MS/MS, ESI-MS/(MS)n (n es un entero mayor que cero), espectrometría de masa de tiempo de vuelo-tiempo de ionización de desorción con láser asistida por matriz (MALDI-TOF-MS), espectrometría de masa de tiempo de vuelo de ionización/desorción por láser incrementada en la superficies (SELDI-TOF-MS), desorción/ionización sobre silicio (DIOS),
espectrometría de masa de iones secundarios (SIMS), tiempo de vuelo de cuadripolo (Q-TOF), espectrometría de masa de ionización química por presión atmosférica (APCI-MS), APCI-MS/MS, APCI-(MS)n, o espectrometría de masa de fotoionización por presión atmosférica (APPI-MS), APPI-MS/MS y APPI-(MS)n. Otros métodos de espectrometría de masas pueden incluir, entre otros, cuadripolo, espectrometría de masa transformada de Fourier (FTMS) y trampa de iones. Las técnicas espectrométricas que también se pueden usar incluyen espectroscopia de resonancia y espectroscopia óptica.
Otros métodos de separación adecuados incluyen la partición por extracción química, cromatografía en columna, cromatografía de intercambio de iones, cromatografía de líquidos hidrofóbíca (de fase inversa), enfoque isoeléctrico, electroforesis en gel de poliacrilamida unidimensional (PAGE), electroforesis en gel de poliacrilamida bidimensional (2D-PAGE ), u otras técnicas cromatográficas tales como, cromatografía de capa delgada, de gases o de líquidos, o cualquier combinación de las mismas. En una! modalidad, la muestra biológica que ha de ser probada puede ser fraccionada antes de la aplicación del método de separación.
Los marcadores pueden ser detectados o cuantificados por: métodos que no requieren separación física de los marcadores mismos. Por; ejemplo, se puede usar espectroscopia de resonancia magnética nuclear! (RMN) para resolver un perfil de un marcador de una mezcla compleja de; moléculas. Un uso análogo de RMN para clasificar tumores se describe, por ejemplo, en Hagberg (1998) NMR Biomed. 11 :148-56.
Un marcador en una muestra también puede ser detectado o cuantificado, por ejemplo, al combinar el marcador con una porción de unión capaz de unirse específicamente al marcador. La porción de unión puede incluir, por ejemplo, un miembro de un par de ligando-receptor, es decir, un par de moléculas capaces de tener una interacción de unión específica. La porción de unión también pueden incluir, por ejemplo, un miembro de un par de unión específica, tal como, anticuerpo-antígeno, enzima-sustrato, ácido nucleico-ácido nucleico, proteína-ácido nucleico, proteína-proteína u otros pares de unión específicos conocidos en la técnica. Se pueden diseñar proteínas de unión que tengan afinidad incrementada para un objetivo. Opcionalmente, la porción de unión puede ser enlazada con un marcador detectable, tal como un marcador enzimático, fluorescente, radioactivo, fosforescente o de partícula coloreada. El complejo marcado puede ser detectado, v.gr., visualmente o con la ayuda de un espectrofotómetro u otro detector, o puede ser cuantificado.
Los niveles de galectina-3 pueden ser cuantificados al realizar un inmunoensayo. Un inmunoensayo de galectina-3 implica poner en contacto una muestra con un sujeto que ha de ser probado con un anticuerpo apropiado bajo condiciones tales que pueda ocurrir unión inmunoespecífica si está presente galectina-3, y detectar o medir la cantidad de cualquier unión inmunoespecífica por el anticuerpo. Se puede usar cualquier inmunoensayo adecuado, incluyendo, sin limitación, sistemas de ensayo competitivos y no competitivos usando técnicas tales como Western blots, radioinmunoensayos, ELISA (ensayo inmunoabsorbente enlazado a enzima), inmunoensayos "intercalados", ensayos de inmunoprecipitación, ensayos de inmunodifusión, ensayos de aglutinación, ensayos de fijación de complemento, ensayos, inmunoradiométricos, inmunoensayos fluorescentes e inmunoensayos de proteína A.
En un ensayo "intercalado", se usan dos moléculas ("moléculas de unión") tales como anticuerpos monoclonales que se unen específicamente a sitios no traslapables (epítopes) sobre galectina-3. Típicamente, una porción de unión es inmovilizada sobre una superficie sólida en donde se une con y captura galectina-3. Esta primera porción de unión por lo tanto se refiere como la porción de unión de captura. Una segunda porción de unión es detectablemente marcada, por ejemplo, con un fluoróforo, enzima o partícula coloreada, de tal manera que la unión de la segunda porción de unión al : complejo galectina-3 indica que galectina-3 ha sido capturado. La intensidad de la señal es proporcional a la concentración de galectina-3 en la muestra. La segunda porción de unión por lo tanto se refiere como la porción de unión de detección o la porción de unión de mareaje. Una porción de unión puede ser cualquier tipo de molécula, siempre que se una específicamente a una porción del N-terminal de galectina-3. En una modalidad preferida, las porciones de unión usadas son anticuerpos anti-galectina-3 monoclonales, es decir, monoclonales producidos contra o de otra manera seleccionados para unirse . a porciones separadas de galectina-3.
Dichos procedimientos de ensayo pueden referirse como
métodos de ensayo inmunométricos de dos sitios, método "intercalados" (o cuando los anticuerpos son los aglutinantes) "inmunoensayos intercalados". Como se conoce en la técnica, los anticuerpos de captura y detección pueden ser puestos en contacto con la muestra de prueba simultáneamente o secuencialmente. Los métodos secuenciales se pueden lograr incubando el anticuerpo de captura con la muestra, y añadiendo el anticuerpo de detección marcado en un tiempo predeterminado posteriormente (algunas veces referido como el método "directo"). Alternativamente, el anticuerpo de detección marcado puede ser incubado con la muestra primero y después la muestra puede ser expuesta al anticuerpo de captura (algunas veces referido como el método de "reversa"). Después de que cualquier incubación(es) necesaria, que pueda ser de corta duración, complete el ensayo, el marcador se mide. Dichos ensayos pueden ser implementados en muchos formatos específicos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo a través del uso de varios analizadores de laboratorio clínico de alto rendimiento o con un punto de: cuidado o dispositivo de prueba doméstico.
En una modalidad, un dispositivo de flujo lateral se puede usar en el formato intercalado en donde la presencia de galectina-3 por arriba de un nivel de sensibilidad de línea basal en una muestra biológica permitirá la formación de una interacción de intercalado corriente arriba de o en la zona de captura en el ensayo de flujo lateral. Véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 6,485,982. La zona de captura puede contener porciones de unión de captura tales como moléculas de anticuerpo, adecuadas para capturar
galectina-3 o avidina inmovilizada o similares para capturar un complejo biotinilado. Véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 6,319,676. El dispositivo también puede incorporar un marcador luminiscente adecuado para capturar en la zona de captura, la concentración de galectina-3 siendo proporcional a la intensidad de la señal en el sitio de captura. Marcadores , adecuados incluyen marcadores fluorescentes inmovilizados sobre microesferas de poliestireno. También se puede usar partículas coloreadas.
Otros formatos de ensayo que se pueden usar en los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, dispositivos de flujo pasante. Véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 4,632,901. En un ensayo de flujo pasante, una porción de unión (por ejemplo, un anticuerpo) es inmovilizada a un área definida sobre una superficie de membrana. Esta membrana es después sobrepuesta sobre una capa absorbente que actúa como un depósito para bombear el volumen de muestra a través del dispositivo. Después de la inmovilización, los sitios de unión de proteína restantes sobre la membrana son bloqueados para reducir al mínimo las interacciones no específicas. Durante la operación, una muestra biológica se añade a la membrana y se filtra a través de la matriz, permitiendo que cualquier analito específico para el anticuerpo en la muestra se una al anticuerpo inmovilizado. En un segundo paso, un anticuerpo secundario marcado se puede añadir o liberar el cual reaccione con marcador capturado o complete el intercalado. Alternativamente, el anticuerpo secundario se puede mezclar con la muestra y añadir en un solo paso. Si está presente galectina-3, se desarrolla un punto coloreado sobre la superficie de la membrana.
El inmunoensayo de enzima más común es el "ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA)". ELISA es una técnica para detectar y medir la concentración de un antígeno usando una forma marcada (v.gr., ligada a enzimas) del anticuerpo. Hay diferentes formas de ELISA, que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Las técnicas de ELISA estándares se describen en "Methods in Immunodiagnosis", 2a Edición, Rose y Bigazzi, eds. John Wiley & Sons, 980; Campbell et al., "Methods and Immunology", W. A. Benjamín, Inc., 1964; y Oellerich, M. (1984), J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 22:895-904. Un kit de ensayo inmunoabsorbente ligado! a enzima preferido (ELISA) para detectar galectína-3 está comercialmente disponibles (BG Medicine, Waltham, MA).
En una "ELISA intercalada", un anticuerpo (v.gr., anti-galectina-3) es ligado a una fase sólida (es decir, una placa de microtitulación) y expuesto a una muestra biológica que contiene un antígeno (v.gr., galectina-3). La fase! sólida después se lava para remover antígeno no ligado. Un anticuerpo marcado (v.gr., ligado a enzima) es después ligado al antígeno de unión (si está presente) formando un intercalado de anticuerpo-antígeno-anticuerpo. j Ejemplos de enzimas que pueden ser ligadas al anticuerpo son fosfatasa : alcalina, peroxidasa de rábano picante, luciferasa, ureasa, y ß-galactosidasa. j El anticuerpo ligado a enzima reacciona con un sustrato para generar un producto de reacción coloreado que puede ser medido. Cualquiera de los inmunoensayos descritos aquí adecuados para usarse con los kits y métodos
de la presente invención también puede usar cualquier porción de unión en lugar de un anticuerpo.
Una revisión detallada de un diseño de ensayo inmunológico, teoría y protocolos se pueden encontrar en numerosos textos en la técnica, incluyendo Butt, W.R., Practical Immunoloqy, ed. Marcel Dekker, New York (1984) y Harlow et al. Antibodies, A Laboratory Approach, ed. Cold Spring Harbor Laboratory (1988).
En general, las consideraciones de diseño de inmunoensayo incluyen la preparación de anticuerpos (v.gr., anticuerpos monoclonales o policlonales) que tienen especificidad de unión suficientemente alta para que el objetivo forme un complejo que pueda ser distinguido fácilmente de productos de interacción no específica. Como se usa aquí, por el término "anticuerpo" se entiende proteínas de unión, por ejemplo, anticuerpos u otras: proteínas que comprenden un dominio de unión similar a la región variable de! inmunoglobulina, que tiene afinidades y especificidades de unión apropiadas! para el objetivo. Mientras más alta es la especificidad de unión del anticuerpo, más baja es la concentración de objetivo que puede ser detectada. Como se : usan aquí, por los términos "unión específica" o "uniéndose específicamente" se entiende que la porción de unión, por ejemplo, una proteína de unión, tiene una afinidad de unión para el objetivo mayor que aproximadamente 105 M" , ; muy preferiblemente mayor que aproximadamente 107 M~1.
Los anticuerpos para un marcador objetivo aislado que son útiles en ensayos para detectar insuficiencia cardiaca en un individuo pueden ser generados usando procedimientos inmunológicos estándares bien conocidos y descritos en la técnica. Véase, por ejemplo Practical Immunoioqy, supra. En resumen, un marcador aislado se usa para producir anticuerpos en un hospedero xenogeneico, tal como un ratón, cabra u otro mamífero adecuado. El marcador se combina con un adyuvante adecuado capaz de incrementar la producción de anticuerpo en el hospedero, y se inyecta en el hospedero, por ejemplo, mediante administración intraperitoneal. Se puede usar cualquier adyuvante adecuado para estimular la respuesta inmunológica del hospedero. Un adyuvante comúnmente usado es el adyuvante completo de Freund (una emulsión que comprende células microbianas muertas y secas y disponible de, por ejemplo, Calbiochem Corp., San Diego, o Gibco, Grand Island, NY). En donde se desean múltiples inyecciones de antígeno, las inyecciones subsecuentes pueden comprender el antígeno en combinación con un adyuvante incompleto (v.gr., emulsión libre de células). Los anticuerpos policlonales pueden ser aislados del hospedero productor de anticuerpo al ¡ extraer suero que contiene anticuerpos a la proteína de interés. Los anticuerpos monocionales pueden ser producidos al aislar células hospederas que producen el anticuerpo deseado, fusionar estas células con células de mieloma usando procedimientos estándares conocidos en la técnica de inmunología y determinar selectivamente células híbridas (hibridomas) que reaccionan específicamente con el objetivo y tienen la afinidad de unión deseada.
Los epítopes ilustrativos del N-terminal de galectina-3 incluyen, pero no se limitan a, MADNFSLHDALS (SEQ ID NO: 1); MADNFSLHDALSGS (SEQ ID NO: 2); WGNQPAGAGG (SEQ ID NO: 3); YPGAPGAYPGAPAPGV (SEQ ID NO: 4); GNPNPQGWPGA (SEQ ID NO: 5); YPSSGQPSATGA (SEQ ID NO: 6); YPGQAPPGAYPGQAPPGA (SEQ ID NO: 7); YPGAPAPGVYPGPPSGPGA (SEQ ID NO: 8), y YPSSGQPSATGA (SEQ ID NO: 9). Otros epítopes de galectina-3, incluyendo epitopes no lineales, también se pueden usar como objetivos para la detección por un anticuerpo anti-galectina-3. Anticuerpos ilustrativos se describen en el documento U.S. 2010/014954, cuyo contenido es incorporado aquí por referencia en su; totalidad.
Los dominios de unión a anticuerpo también pueden ser producidos biosintéticamente y la secuencia de aminoácidos del dominio de unión puede ser manipulado para incrementar afinidad de unión con un epítopo preferido sobre el objetivo. Las metodologías de anticuerpo' específicas son bien entendidas y descritas en la literatura. Una descripción ' más detallada de la preparación se puede encontrar, por ejemplo, en Practical Immunoloqy, supra.
Además, sitios de unión a anticuerpo biosintéticos genéticamente : manipulados, también conocidos en la técnica como BABS o sFv's, se pueden 1 usar para determinar si una muestra contiene un marcador. Los métodos para ! hacer y usar BABS que comprende (i) dímeros de VH y VL sintéticos no covalentemente asociados o unidos a disulfuro, (¡i) sitios de unión a cadena sencilla de VH-VL covalentemente enlazados, (iii) dominios de VH o VL
individuales o (iv) sitios de unión a anticuerpo de cadena sencilla se describen, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos.: 5,091 ,513; 5, 132,405; 4,704,692; y 4,946,778. Además, BABS que tienen especificidad requerida para el marcador pueden ser derivados por clonación de anticuerpo de fagos de genotecas de genes combinatorios (véase, por ejemplo, Clackson et al. Nature 352: 624-628 (1991)). En resumen, los fagos, que expresan sobre sus superficies de cubierta BABS que tienen regiones variables de inmunoglobulinas codificadas por secuencias de gen de región variable derivadas de ratones pre-inmunizados con un marcador aislado, o un fragmento del mismo, son determinados selectivamente para actividad de unión contra el marcador inmovilizado. Los fagos que se unen ál marcador inmovilizado son cosechados y el gen que codifica el BABS es secuenciado. Las secuencias de ácido nucleico resultantes que codifican los BABS de interés entonces pueden ser expresados en sistemas de expresión convencionales para producir la proteína BABS.
El análisis de multimarcador se puede usar para mejorar la exactitud de diagnóstico y monitoreo. Por ejemplo, concentraciones en la sangre de galectina-3 (Gal-3) y péptido natriurético cerebral (BNP) se pueden usar para diagnosticar insuficiencia cardiaca y para predecir el resultado a largo plazo de insuficiencia cardiaca (van Kimmenade et al., J. Am. Coll. Cardiol.. 48:1217-24 (2006), Sharma et al., Circulation. 1 10:3121-28 (2004); Lok ef al., Eur Heart J., 28:141 , Abstract 1035 (2007)). BNP y su equivalente de digestión proBNP amino-terminal (NT-proBNP) son elevados en músculo
cardiaco y en la sangre durante insuficiencia cardiaca como resultado de altas presiones de llenado de cámaras cardiacas y la extensión de fibras de músculo cardiaco. Otros marcadores secundarios que se podrían usar para diagnosticar insuficiencia cardiaca pueden incluir marcadores cardiacos no polipeptídicos tales como esfingolípidos, esfingosina y esfingosina-1 -fosfato, dihidroesfingosína y esfingosilfosforilcolina (véase patente de E.U.A. No. 6,534,322). Cuando se miden los niveles de los marcadores anteriores, correcciones para edad y género pueden ser incorporadas para mejorar la exactitud del diagnóstico.
Métodos de tratamiento
Los pacientes cuyos niveles de galectina-3 los identifican como candidatos para terapia de resincronización cardiaca pueden ser tratados por implantación de un dispositivo de CRT.
Los marcapasos tradicionales incluyen una o dos terminales eléctricas colocadas en la aurícula derecha, el ventrículo derecho o ambos, para regular sus contracciones. Los dispositivos de CRT incluyen por lo* menos dos terminales: una en el ventrículo derecho, y una en el seno coronario contra la pared del ventrículo izquierdo, para inducir contracciones simultáneas de los ventrículos izquierdo y derecho. Con frecuencia, una tercera terminal de detección es colocada en la aurícula derecha para proveer datos para regular el tiempo de las contracciones ventriculares. Dichos dispositivos de CRT no sólo promueven la contracción coordinada de los
ventrículos izquierdo y derecho, sino también aseguran su control de tiempo con respecto a la contracción de las aurículas. Las terminales son conectadas a un generador de pulso impulsado por batería implantado en el pecho, por abajo de la piel. Después de que las contracciones auriculares llenan los ventrículos con sangre, el generador de pulso envía señales eléctricas pequeñas a los ventrículos, estimulando su contracción coordinada, expulsando la sangre del corazón y bombeándola a través del sistema circulatorio.
Los dispositivos de CRT están disponibles con o sin una función de desfibrilador asociada. Los dispositivos que incluyen una función de desfibrilador algunas veces son referidos como dispositivos CRT-D. Los dispositivos CRT-D son particularmente útiles en pacientes en riesgo de ritmos cardiacos anormales. Por ejemplo, un latido del corazón irregular rápido puede evitar que el corazón complete una contracción completa; los latidos , del corazón muy lentos también pueden ser peligrosos. Si el corazón ! desarrolla un ritmo anormal, un dispositivo de CRT-D puede impactar el corazón, alterar el ritmo anormal y dar al corazón la oportunidad de reanudar una velocidad más normal.
Los dispositivos de CRT están ampliamente disponibles de fabricantes tales como St. Jude Medical (Atlas® II HF ICD, Atlas®+ HF ICD, Epic® HF ICD, Epic® II HF ICD, Promote® RF CRT-D), Boston Scientific ! (COGNIS®, Contak Renewal, LIVIAN™), Medtronic (Consulta™, Concertó®, Máximo® II, InSync® Máximo®), Sorin Group ERM (OVATIO™ y
NewLiving™), y BIOTRONIK® (Stratos® LV y Stratos® LV-T).
La terapia de resincronización cardiaca es opcionalmente combinada con uno o más de otros tratamientos para insuficiencia cardiaca. Por ejemplo, un paciente también puede ser tratado con: una estatina, tal como rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina o simvastatina;, un diurético, tal como furosemida, bumetanida, hidroclorotiazida, espironolactona, eplerenona, triamtereno, torasemida o metolazona; inotropo, tal como dobutamina, milrinona o digoxina; un beta-bloqueador, tal como carvediol o metoprolol; y/o un péptido natriurético, tal como BNP.
Los tratamientos también pueden incluir un vasodilatador, tal como: inhibidor de enzima convertidora de angiotensina (ACE) (v.gr., captopril, enalapril, lisinopril, benazepril, quinapril, fosinopril o ramipril), un bloqueador de receptor de angiotensina II, tal como candesartán, irbesartán, olmesartán, losartán, valsartán, telmisartán o eprosartán, un nitrato, tal como mononitrato de isosorbide o dinitrato de isosorbide; y/o hidralazina. Otras formas de intervención médica tales como angioplastia u otra cirugía también se pueden realizar en casos apropiados.
La eficacia de la terapia puede ser monitoreada con el tiempo por medición regular de biomarcadores relevantes tales como galectina-3. Los niveles de galectina-3 y/o otros biomarcadores (tales como BNP) se pueden medir en un paciente con CRT y se pueden comparar con una concentración de galectina-3 previa medida en el paciente. Un incremento o disminución en
la concentración de galectina-3 en relación con una o más concentraciones de galectina-3 previas en el paciente pueden ser una indicación de que el paciente está respondiendo o no está respondiendo a terapia de resincronización cardiaca. Los niveles de marcadores pueden ser monitoreados con el tiempo, tales como en muestras obtenidas de un paciente a intervalos anuales, semianuales, bimensuales, mensuales, trisemanales, bisemanales, semanales, diarios o a intervalos variables.
EJEMPLO
Galectina-3 y terapia de resincronización cardiaca
Métodos
Población de estudio
Un ensayo clínico reclutó a pacientes con insuficiencia cardiaca (HF) para por lo menos 6 semanas (clase funcional III o IV de la New York Heart Association), con evidencia de la disfunción sistólica ventricular izquierda y disincronía cardiaca (como se indica por amplitud de QRS mayor : que o igual a 150 ms o disíncronía ecocardiográfica, si QRS era de 120-149 mseg). El diseño y los resultados primarios de ensayo se reportan en la literatura publicada J. Cleland et al., "The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure". N Enql J Med. 2005 Apr 14;352(15): 1539-49]. Todos los pacientes recibieron terapia farmacológica estándar incluyendo inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, beta bloqueadores y diuréticos. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente al , tratamiento con terapia farmacológica optimizada sola o combinada con terapia de resincronizacion cardiaca (CRT) de una manera de marcador abierto. Los pacientes que recibieron CRT recibieron un dispositivo InSync® III CRT (Medtronic Inc., Minneapolis, MN), además de su terapia farmacológica de fondo. Se usó regulación de paso auriculoventricular, con paso auricular para prevenir velocidades más lentas que 60 latidos por minuto. El ventrículo derecho y ventrículo izquierdo fueron estimulados simultáneamente. Se usó ecocardiografia para optimizar el retraso auriculoventricular usando la señal de flujo entrante mitral. El retraso auriculoventricular más corto que no acortó el componente auricular de la señal de flujo entrante se consideró óptimo.
Muestreo de sangre
Se extrajeron muestras de sangre en línea basal, a 3 y a 18 meses. Todas las muestras se almacenaron a -80°C.
Análisis de laboratorio
Determinación de concentración de galectina-3 en muestras de suero se evaluó usando kits de ELISA (ensayo de Galectína-3; BG Medicine Inc., Waltham, MA, E.U.A.). La sensibilidad del ensayo (concentración más baja diferente de cero) fue 0.96 ng/mL. Variaciones intra-ensayo e ínter-ensayo fueron menores que 8% y 10 % respectivamente.
Análisis estadístico
Todos los análisis se realizaron usando software SAS versión 9 (SAS Institute, Cary, NC, E.U.A.). Se usó regresión logística para evaluar la asociación de niveles y resultados de analitos. Sólo pacientes completos en todas las covariantes de interés en un análisis particular se consideraron para incluirse en ese análisis. El nivel de significancia de dos colas se fijó a 0.05, y los valores de probabilidad menores que 0.05 se consideraron significativos.
Resultados
Concentración de Galectina-3 con el tiempo en pacientes
La media y desviación estándar de galectina-3 en la línea basal que se define como el tiempo de reclutamiento en el estudio, y a 18 mesesi después de la línea basal se muestran en el cuadro 1 más adelante, por grupo de intervención. Nótese que no todos los pacientes tuvieron una muestra de suero disponible para medición de galectina-3 en cada punto de tiempo; el: cuadro 1 presenta resultados para todos los pacientes con una medición de galectina-3 disponible.
CUADRO 1
Concentraciones de galectina-3 en el suero (media y desviación estándar) en la línea basal y a 18 meses después de la línea basal, por grupo de intervención. Los números entre paréntesis indican una desviación
estándar. El número de pacientes que tuvieron muestras de suero con medición de galectina-3 también se indica en el cuadro para cada punto de tiempo y grupo.
Del cuadro 1 se observa que la media de la concentración de galectina-3 en el suero en pacientes que no recibieron CRT es idéntica en la línea basal y 18 meses después de la línea basal, mientras que la media de la concentración de galectina-3 en el suero en pacientes que recibieron CRT disminuyó entre la línea basal y 18 meses.
Concentración de qalectina-3 con el tiempo en pacientes, v resultado adverso
La frecuencia de un resultado adverso, a saber, muerte u hospitalización no planeada para insuficiencia cardiaca dentro de 18 meses1 después de la línea basal, se investigó para los 10 pacientes qué experimentaron la reducción más grande de galectina-3 en el suero entre línea basal y 3 meses después de la línea basal. Se observó que de los 10 pacientes con la reducción más grande en los niveles de galectina-3 entre la línea basal y 3 meses después de la línea basal, 6 de estos pacientes (60%) padecieron el resultado adverso de muerte u hospitalización para insuficiencia cardiaca dentro de 18 meses de la línea basal. Por el contrario, de los otros pacientes con un valor de galectina-3 en el suero en la línea basal y a 3 meses después de la línea basal e información disponible sobre resultado adverso, 81 % (128 pacientes de 159 pacientes) padeció el resultado adverso de muerte u hospitalización para insuficiencia cardiaca a 18 meses.
Concentración de galectina-3 en la línea basal en pacientes que recibieron CRT está asociada con resultado adverso
Se observe que la concentración de galectina-3 en el suero de línea basal estuvo asociada significativamente con el riesgo de un resultado adverso subsecuente, a saber, muerte dentro de 18 meses u hospitalización dentro de 18 meses, en pacientes que recibieron CRT. El cuadro 2 siguiente muestra los resultados de un análisis de regresión logística estadístico para evaluar la asociación entre galectina-3 de línea basal y resultado adverso subsecuente. Para detalles acerca de la técnica de regresión logística, véase v.gr., David W. Hosmer y Stanley Lemeshow, Applied logistic regression (New York: Wiley, 2000). En el análisis, los datos de pacientes con niveles de galectina-3 en línea basal mayores que 30 ng/mL se colocaron en un grupo, y datos de pacientes con niveles de galectina-3 en línea basal menores que o iguales a 30 ng/mL se colocaron en un grupo separado. Además, el volumen ventricular y sistólico (LVESV) para cada paciente también se consideró en el modelo estadístico como una covariante; como tal, sólo 98 pacientes que tuvieron mediciones de ambas variables en la línea basal son capaces de ser; incluidos en este análisis. Los pacientes que recibieron un CRT y que tuvieron un nivel de galectina-3 en línea basal por arriba de 30 ng/mL tuvieron posibilidades de muerte aproximadamente tres veces más altas dentro de 18 meses u hospitalización dentro de 18 meses en comparación con pacientes que recibieron un CRT y que tuvieron un nivel de galectina-3 en línea basal menor que o igual a 30 ng/mL.
CUADRO 2
Resultados de análisis de regresión logística para el punto final de muerte u hospitalización dentro de 18 meses, para pacientes que recibieron CRT. La relación de posibilidades para galectina-3 es relativa al grupo con galectina-3 en línea basal menor que o igual a 30 ng/mL; la relación de posibilidades para LVESV es relativa al grupo con LVESV menor que o igual a 200 mL.
Concentraciones de galectina-3 en la línea basal están significativamente asociadas con resultado entre pacientes que recibieron CRT pero no entre pacientes que no recibieron CRT
Se observó que la concentración de galectina-3 en el suero en línea basal estuvo significativamente asociada con el riesgo de un resultado , adverso subsecuente, a saber, muerte dentro de 18 meses u hospitalización no planeada dentro de 18 meses de la línea basal, en pacientes que recibieron CRT, pero no en pacientes que no recibieron CRT. El cuadro 3 siguiente muestra los resultados de un análisis de regresión logística estadístico para evaluar la asociación entre galectina-3 en línea basal y resultado adverso subsecuente. Este análisis se realizó por separado para pacientes que recibieron CRT, y para pacientes que no recibieron CRT. Para detalles acerca de la técnica de regresión logística, véase, v.gr., David W. Hosmer y Stanley Lemeshow, Applied logistic regression (New York: Wiley, 2000). En el análisis, los datos de pacientes con niveles de galectina-3 en línea basal mayores que 30 ng/mL se colocaron en un grupo, y datos de: pacientes con niveles de galectina-3 en línea basal menores que o iguales a 30 ng/mL se colocaron en un grupo separado. Además, el volumen ventricular y sistólico (LVESV) para cada paciente también se consideró en los modelos estadísticos como una covariante. El cuadro 3 presenta los resultados de, estos análisis. Hubo 98 pacientes evaluables que recibieron CRT, de quienes 22 (22.4% de 98) experimentaron un resultado adverso de muerte u hospitalización dentro de 18 meses. Hubo 96 pacientes evaluables que no
recibieron CRT, de quienes 29 (30.2% de 96) experimentaron un resultado adverso de muerte u hospitalización dentro de 18 meses.
CUADRO 3
Resultados de análisis de regresión logística para el punto final de muerte u hospitalización dentro de 18 meses, analizados por separado para pacientes que recibieron CRT y para pacientes que no recibieron CRT. Las relaciones de posibilidades para galectina-3 son relativas al grupo con galectina-3 en línea basal menor que o igual a 30 ng/ml_; relaciones de posibilidades para LVESV es relativa al grupo con LVESV menor que o igual a 200 mL
Se encontró que sólo entre pacientes que recibieron CRT fue galectina-3 en línea basal estadísticamente significativa asociada con el resultado adverso de muerte u hospitalización dentro de 18 meses con el nivel de significancia estadística pre-especificado. La galectina-3 en línea basal en el grupo de pacientes que no recibieron CRT no estuvo significativamente asociada con el mismo punto final de resultado adverso en el nivel dé
significancia prescrito menor que 0.05, y el 95% de intervalo de confianza en ese grupo traslapó el valor nulo de relaciones de posibilidades de 1 , o unidad.
CRT está asociado con tasas de evento reducidas en general pero con una reducción más grande en pacientes con concentraciones de galectina-3 más altas
El número de pacientes en cada una de cuatro categorías que experimentaron un evento de muerte u hospitalización no planeada para insuficiencia cardiaca dentro de 18 meses de la línea basal es enumerado en ' el cuadro 4 siguiente. Este cuadro incluye todos los pacientes del estudio cuya muestra de sangre de línea basal tuvo un valor de concentración de galectina-3 en línea basal, y quienes fueron seguidos exitosamente durante 18 meses, de tal manera que el punto final de muerte u hospitalización no planeada para insuficiencia cardiaca dentro de 18 meses de línea basal se pudo investigar.
CUADRO 4
Números de pacientes, por tratamiento de CRT y categoría de galectina-3. El número y porcentaje de eventos está indicado en cada celda del cuadro. El evento en este cuadro se define como muerte u hospitalización no planeada para insuficiencia cardiaca dentro de 18 meses de línea basal.
Como se puede observar a partir del cuadro 4, los pacientes que recibieron CRT mostraron una frecuencia de evento disminuida en comparación con pacientes que no recibieron CRT. Cabe notar que en el grupo de galectina-3 bajo, a saber, pacientes con niveles de galectina-3 en línea basal < 30 ng/mL, la reducción absoluta en frecuencia de evento fue 9.1% (27.6% menos 18.5%). En el grupo de galectina-3 alta, a saber, pacientes con niveles de galectina-3 en línea basal > 30 ng/mL, la reducción absoluta en frecuencia de evento fue 9.6% (42.9% menos 33.3%). Estos datos probablemente indican que los valores de galectina-3 de línea basal más altos identifican pacientes que presentan un beneficio más grande de CRT, debido a que la reducción de 9.6% en el grupo de galectina-3 de línea basal más alto es mayor que la reducción de 9.1 % en el grupo de galectina-3 en línea basal más baja
Incorporación por referencia
La descripción entera de cada uno de los documentos de patente y artículos científicos mencionados en la presente es incorporada por referencia para todos los propósitos.
Equivalentes
La invención puede ser modalizada en otras formas específicas sin apartarse de la esencia o características esenciales de la misma. Las modalidades anteriores por lo tanto se consideran ilustrativas en todos los aspectos y no limitantes sobre la invención descrita aquí. El alcance de la invención por lo tanto está indicado por las reivindicaciones anexas y no por la descripción anterior, y se pretende que todos los cambios que caen dentro del significado y ámbito de equivalencia de las reivindicaciones sean abarcados en la presente.
Claims (25)
1 .- Un método in vitro de evaluación de un candidato humano para o tratado con terapia de resincronización cardiaca, el método comprendiendo medir una concentración de galectina-3 en la sangre en una muestra del humano, para determinar asi la presencia o ausencia de una concentración de galectina-3 en la sangre indicativa de respuesta a, o pronóstico después de, terapia de resincronización cardiaca.
2. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el humano es un candidato para terapia de1 resincronización cardiaca.
3. - El método de conformidad con la reivindicación *\ , caracterizado además porque el humano ha sido tratado previamente con ! terapia de resincronización cardiaca.
4. - Un método de monitoreo del desarrollo o progresión de l insuficiencia cardiaca en un humano tratado con terapia de resincronización ; cardiaca, el método comprendiendo medir una concentración de galectina-3 ! en la sangre en una muestra del humano, para determinar así la presencia o , ausencia de una concentración de galectina-3 en la sangre indicativa del desarrollo o progresión de enfermedad cardiaca.
5. - El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la muestra inicial del humano se toma en el tiempo que un dispositivo de resincronización cardiaca es implantado.
6.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque comprende adicionalmente medir una concentración de galectina-3 en la sangre en una muestra adicional del humano, y comparar la concentración de galectina-3 en la sangre de por lo menos una muestra adicional con la concentración de galectina-3 en la sangre de la muestra inicial, en donde la muestra adicional se ha tomado un tiempo después de tomar la muestra inicial.
7.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la muestra comprende sangre, suero o plasma.
8. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la respuesta comprende supervivencia mejorada, menos hospitalizaciones no planeadas ! para empeoramiento de insuficiencia cardiaca, fuerza del corazón mejorada, disminución de fatiga, acortamiento de la respiración reducido, o apnea de : sueño reducida.
9. - El método de conformidad con cualquiera de las ! reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el dispositivo de terapia de resincronización cardiaca además comprende un desfibrilador.
10. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el paciente tiene una concentración de galectina-3 en la sangre determinada para estar dentro de un intervalo objetivo.
1 1. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el paciente tiene una concentración de galectina-3 en la sangre determinada para estar por arriba de un umbral mínimo.
12. - El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque el umbral mínimo es más que 10 ng/ml.
13. - El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque el umbral mínimo es entre 10 y 15 ng/ml.
14. - El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque el umbral mínimo está entre 15 y 20 ng/ml.
15. - El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque el umbral mínimo está entre 20 y 25 ng/ml.
16.- El método de conformidad con la reivindicación 1 1 ; caracterizado además porque el umbral mínimo está entre 25 y 30 ng/ml.
17. - El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque el umbral mínimo es más de 30 ng/ml.
18. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el paciente tiene una concentración de galectina-3 en la sangre determinada para estar por debajo de un umbral máximo.
19. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el umbral máximo está por debajo de 70 ng/ml.
20. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el umbral máximo está por debajo de 60 ng/ml.
21. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el umbral máximo está por debajo de 40 ng/ml.
22. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el umbral máximo está entre 30 y 40 ng/ml.
23. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el umbral máximo está entre 25 y 30 ng/ml.
24.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el umbral máximo está entre 20 y 25 ng/ml.
25.- El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el umbral máximo está entre 15 y 20 ng/ml.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23671209P | 2009-08-25 | 2009-08-25 | |
| PCT/US2010/046689 WO2011031493A2 (en) | 2009-08-25 | 2010-08-25 | Galectin-3 and cardiac resynchronization therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2012002371A true MX2012002371A (es) | 2012-06-08 |
Family
ID=43733033
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2012002371A MX2012002371A (es) | 2009-08-25 | 2010-08-25 | Galectina-3 y terapia de resincronizacion cardiaca. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8672857B2 (es) |
| EP (1) | EP2470911B1 (es) |
| JP (1) | JP5702386B2 (es) |
| KR (1) | KR20120104167A (es) |
| CN (1) | CN102576028A (es) |
| AU (1) | AU2010292618B2 (es) |
| BR (1) | BR112012008063A2 (es) |
| CA (1) | CA2771706A1 (es) |
| EA (1) | EA201270316A1 (es) |
| IL (1) | IL218307A0 (es) |
| MX (1) | MX2012002371A (es) |
| SG (1) | SG178531A1 (es) |
| WO (1) | WO2011031493A2 (es) |
| ZA (1) | ZA201202114B (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1522857A1 (en) * | 2003-10-09 | 2005-04-13 | Universiteit Maastricht | Method for identifying a subject at risk of developing heart failure by determining the level of galectin-3 or thrombospondin-2 |
| CA2742265C (en) * | 2008-10-29 | 2014-07-15 | Bg Medicine, Inc. | Galectin-3 immunoassay |
| KR20120104167A (ko) | 2009-08-25 | 2012-09-20 | 비쥐 메디신, 인코포레이티드 | 갈렉틴―3 및 심장 재동기화 요법 |
| WO2011153127A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Integrating sensors and biomarker assays to detect worsening heart failure |
| WO2013116544A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Systems and methods for controlling a cardiac resynchronisation device/therapy using biomarker panel data |
| US11289207B2 (en) | 2015-07-09 | 2022-03-29 | Peacs Investments B.V. | System for visualizing heart activation |
| WO2018031298A1 (en) * | 2016-08-09 | 2018-02-15 | Mandalmed, Inc. | Methods and compositions for preventing and treating damage to the heart |
| US11458320B2 (en) | 2016-09-06 | 2022-10-04 | Peacs Investments B.V. | Method of cardiac resynchronization therapy |
| CA3062648A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Galectin Sciences, Llc | Compounds for the prevention and treatment of diseases and the use thereof |
| AU2018308088B2 (en) | 2017-07-25 | 2025-05-29 | Truebinding, Inc. | Treating cancer by blocking the interaction of TIM-3 and its ligand |
| US11246662B2 (en) | 2017-08-01 | 2022-02-15 | Catheter Precision, Inc. | Methods of cardiac mapping and model merging |
| JP2022523333A (ja) | 2019-01-30 | 2022-04-22 | トゥルーバインディング，インコーポレイテッド | 抗ｇａｌ３抗体およびその使用 |
| WO2021034546A1 (en) * | 2019-08-18 | 2021-02-25 | Catheter Precision, Inc. | Method of cardiac resynchronization therapy |
| US12402827B2 (en) | 2020-07-10 | 2025-09-02 | Kardionav, Inc. | Methods of ventricular arrhythmia localization using a 3D heart model |
Family Cites Families (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4632901A (en) | 1984-05-11 | 1986-12-30 | Hybritech Incorporated | Method and apparatus for immunoassays |
| US4704692A (en) | 1986-09-02 | 1987-11-03 | Ladner Robert C | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
| US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
| US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
| US5132405A (en) | 1987-05-21 | 1992-07-21 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
| AU2684488A (en) | 1988-06-27 | 1990-01-04 | Carter-Wallace, Inc. | Test device and method for colored particle immunoassay |
| US20010051350A1 (en) | 1995-05-02 | 2001-12-13 | Albert Nazareth | Diagnostic detection device and method |
| CA2293718A1 (en) | 1997-06-10 | 1998-12-17 | Medlyte Diagnostics, Inc. | Methods for early detection of heart disease |
| US20060166276A1 (en) | 1997-09-05 | 2006-07-27 | Lung Health Diagnostics Pty Ltd | Method of diagnosis and agents useful for same |
| WO2000062076A1 (en) * | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Hsu Daniel K | Galectin expression is induced in cirrhotic liver and hepatocellular carcinoma |
| GB2373500B (en) | 2000-02-04 | 2004-12-15 | Aeomica Inc | Methods and apparatus for predicting, confirming, and displaying functional information derived from genomic sequence |
| AU2001243622A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-24 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Monocyte chemoattractant activity of galectin-3 |
| EP1358347A2 (en) | 2000-04-05 | 2003-11-05 | Incyte Genomics, Inc. | Genes expressed in foam cell differentiation |
| KR100395254B1 (ko) | 2000-10-30 | 2003-08-21 | (주)자리타 바이오텍 | 종양 발생 예측 키트 |
| AU2002220266A1 (en) | 2000-11-09 | 2002-05-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification and the treatment of cardiovascular disease |
| WO2002074911A2 (en) | 2001-03-19 | 2002-09-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Identification of gene expression alterations underlying the aging process in mammals |
| US20060019235A1 (en) | 2001-07-02 | 2006-01-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Molecular and functional profiling using a cellular microarray |
| US7447594B2 (en) | 2001-07-10 | 2008-11-04 | Ocimum Biosolutions, Inc. | Molecular cardiotoxicology modeling |
| GB0124145D0 (en) | 2001-10-08 | 2001-11-28 | Bayer Ag | Genes and proteins for prevention,prediction,prognosis and therapy of cardiovascular disease |
| US20060141493A1 (en) | 2001-11-09 | 2006-06-29 | Duke University Office Of Science And Technology | Atherosclerotic phenotype determinative genes and methods for using the same |
| US20050014198A1 (en) | 2002-07-11 | 2005-01-20 | Leong Ng | Assays and kits for detecting and monitoring heart disease |
| AU2003290537A1 (en) | 2002-10-24 | 2004-05-13 | Duke University | Binary prediction tree modeling with many predictors and its uses in clinical and genomic applications |
| JP2006514554A (ja) | 2002-11-21 | 2006-05-11 | ワイス | 腎細胞癌および他の固形腫瘍の診断法 |
| JP2004198313A (ja) | 2002-12-19 | 2004-07-15 | Shusuke Inohara | 甲状腺腫瘍の診断用キット |
| US8383158B2 (en) | 2003-04-15 | 2013-02-26 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Methods and compositions to treat myocardial conditions |
| US6889083B2 (en) | 2003-04-21 | 2005-05-03 | Medtronic, Inc. | Atrial tracking recovery to restore cardiac resynchronization therapy in dual chamber tracking modes |
| WO2005020784A2 (en) | 2003-05-23 | 2005-03-10 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Surrogate cell gene expression signatures for evaluating the physical state of a subject |
| WO2004111654A2 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Ciphergen Biosystems, Inc. | Serum biomarkers in ischaemic heart disease |
| US7632234B2 (en) * | 2003-08-29 | 2009-12-15 | Medtronic, Inc. | Implantable biosensor devices for monitoring cardiac marker molecules |
| US20050106100A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-05-19 | Harris Thomas D. | Compounds containing matrix metalloproteinase substrates and methods of their use |
| EP1522857A1 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-13 | Universiteit Maastricht | Method for identifying a subject at risk of developing heart failure by determining the level of galectin-3 or thrombospondin-2 |
| DE10347436B4 (de) * | 2003-10-13 | 2007-08-02 | Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main | In vitro Verfahren zur Diagnose der kardiovaskulären Funktionalität von Blut-abgeleiteter zirkulierender Vorläuferzellen (BDP) |
| US20060019890A1 (en) | 2004-01-15 | 2006-01-26 | Kapoun Ann M | Method for treating cardiac remodeling following myocardial injury |
| WO2006026074A2 (en) | 2004-08-04 | 2006-03-09 | Duke University | Atherosclerotic phenotype determinative genes and methods for using the same |
| CA2596469A1 (en) | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Government Of The U.S.A, As Represented By The Secretary Department Of H Ealth & Human Services | Biomarkers for tissue status |
| US20070092886A1 (en) | 2005-03-22 | 2007-04-26 | Raymond Tabibiazar | Methods and compositions for diagnosis, monitoring and development of therapeutics for treatment of atherosclerotic disease |
| US7632634B2 (en) | 2005-04-15 | 2009-12-15 | University Of Maryland Biotechnology Institute | Method and assay for early diagnosis of prostate cancer |
| US20100129927A1 (en) | 2006-05-05 | 2010-05-27 | Universiteit Maastricht/Carim | Peptides for Use in Diagnosing the Presence of Ruptured Atherosclerotic Lesions in a Individual |
| EP2302395B1 (en) | 2006-06-07 | 2015-04-15 | Health Diagnostic Laboratory, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| US9592970B2 (en) | 2008-07-17 | 2017-03-14 | Toby D. Henderson | Robotic gantry with end effector for product lifting |
| CA2742265C (en) | 2008-10-29 | 2014-07-15 | Bg Medicine, Inc. | Galectin-3 immunoassay |
| KR20120104167A (ko) | 2009-08-25 | 2012-09-20 | 비쥐 메디신, 인코포레이티드 | 갈렉틴―3 및 심장 재동기화 요법 |
| JP5728488B2 (ja) | 2009-11-13 | 2015-06-03 | ビージー メディシン， インコーポレイテッド | 心筋梗塞のリスクファクターおよび予測 |
| WO2012003475A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Bg Medicine, Inc. | Statin therapy monitored by galectin- 3 measurement |
| JP2014505256A (ja) | 2011-01-31 | 2014-02-27 | ビージー メディシン， インコーポレイテッド | 急性冠動脈症候群後の心不全を検出し、予後を判定するためのガレクチン−３の使用 |
| AR086543A1 (es) | 2011-05-25 | 2014-01-08 | Bg Medicine Inc | Inhibidores de galectina-3 y metodos de uso de los mismos, composicion farmaceutica |
| US20130344517A1 (en) | 2012-01-06 | 2013-12-26 | Bg Medicine, Inc. | Use of galectin-3 for risk assessment and detection of preeclampsia and related conditions |
-
2010
- 2010-08-25 KR KR1020127007523A patent/KR20120104167A/ko not_active Withdrawn
- 2010-08-25 WO PCT/US2010/046689 patent/WO2011031493A2/en not_active Ceased
- 2010-08-25 MX MX2012002371A patent/MX2012002371A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-08-25 EA EA201270316A patent/EA201270316A1/ru unknown
- 2010-08-25 US US12/868,612 patent/US8672857B2/en active Active
- 2010-08-25 JP JP2012526949A patent/JP5702386B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-08-25 CA CA2771706A patent/CA2771706A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-25 EP EP10815852.8A patent/EP2470911B1/en active Active
- 2010-08-25 SG SG2012012308A patent/SG178531A1/en unknown
- 2010-08-25 BR BR112012008063A patent/BR112012008063A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-08-25 AU AU2010292618A patent/AU2010292618B2/en not_active Ceased
- 2010-08-25 CN CN2010800480812A patent/CN102576028A/zh active Pending
-
2012
- 2012-02-26 IL IL218307A patent/IL218307A0/en unknown
- 2012-03-22 ZA ZA2012/02114A patent/ZA201202114B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112012008063A2 (pt) | 2016-11-22 |
| IL218307A0 (en) | 2012-04-30 |
| JP5702386B2 (ja) | 2015-04-15 |
| KR20120104167A (ko) | 2012-09-20 |
| EP2470911B1 (en) | 2016-04-20 |
| SG178531A1 (en) | 2012-03-29 |
| JP2013503343A (ja) | 2013-01-31 |
| AU2010292618A1 (en) | 2012-03-08 |
| ZA201202114B (en) | 2012-11-28 |
| WO2011031493A3 (en) | 2011-07-14 |
| EP2470911A4 (en) | 2013-08-14 |
| EP2470911A2 (en) | 2012-07-04 |
| CA2771706A1 (en) | 2011-03-17 |
| WO2011031493A2 (en) | 2011-03-17 |
| US20110071583A1 (en) | 2011-03-24 |
| CN102576028A (zh) | 2012-07-11 |
| AU2010292618B2 (en) | 2014-08-14 |
| US8672857B2 (en) | 2014-03-18 |
| EA201270316A1 (ru) | 2012-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2010292618B2 (en) | Galectin-3 and cardiac resynchronization therapy | |
| ES2464119T3 (es) | Niveles de pro-endotelina-1 para la predicción de riesgo de episodios taquiarrítmicos | |
| CA2549236C (en) | Risk markers for cardiovascular disease | |
| KR20100128281A (ko) | 바이오마커 와이케이엘-40의 수준을 측정함으로써 발견되는 생존 예후에 따른 심혈관계 질환에 걸린 개체들의 분류 방법 | |
| JP7109484B2 (ja) | 心房細動（ａｆ）の評価のための脂肪酸結合タンパク質３ | |
| US20200264196A1 (en) | Method of prognosis | |
| US20120029003A1 (en) | Galectin-3 and statin therapy | |
| Fellahi et al. | Simultaneous measurement of cardiac troponin I, B-type natriuretic peptide, and C-reactive protein for the prediction of long-term cardiac outcome after cardiac surgery | |
| US20160356789A1 (en) | Method of Detection of Summed Cardiac Troponins for Cardiovascular Risk Stratification | |
| Yndigegn et al. | Elevated carbohydrate antigen 125 (CA125) is associated with incident heart failure and mortality in acute coronary syndrome | |
| Dong et al. | Effect of cardiac resynchronization therapy on broad neurohormone biomarkers in heart failure | |
| CA2825954A1 (en) | Use of galectin-3 for detecting and prognosing heart failure after acute coronary syndrome | |
| JP2022534034A (ja) | ＨＦｐＥＦのためのＩＧＦＢＰ７の比 | |
| CA2698899A1 (en) | Assessing congestive heart risk in patients treated or potentially to be treated with a peroxisome-proliferator-activator-receptor-gamma agonist or a thiazolidinedione | |
| HK40012159A (en) | Biomarkers for risk assessment and treatment monitoring in heart failure patients guided by natriuretic peptides | |
| Khan | Risk stratification of myocardial infarction using cardiac peptides | |
| HK1153538B (en) | Pro-endothelin-1 levels for the prediction of risk of tachyarrhytmic events |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |