MX2012001542A - Antagonista dp2 y usos del mismo. - Google Patents

Abstract

Se describe el antagonista DP2 ácido [2´-(3-bencil-l- etil-ureidometil) -6-metoxi-4´-trifluorometil-bifenil-3-il] -acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Igualmente, se describen los métodos para la preparación del antagonista DP2 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Igualmente se describen composiciones farmacéuticas que pueden ser administradas a un mamífero y que incluyen el antagonista DP2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y los métodos para la utilización de estas composiciones farmacéuticas en el tratamiento de las enfermedades o condiciones respiratorias, las enfermedades o condiciones alérgicas, las enfermedades o condiciones inflamatorias, al igual que otras enfermedades o condiciones dependientes de la prostaglandina D2 o mediadas por la prostaglandina D2.

Description

ANTAGONISTA DP2 Y USOS DEL MISMO SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos de América no. 61/231.660, titulada "ANTAGONISTA DP2 Y USOS DEL MISMO" y consignada el 5 de agosto de '2.009, la cual se encuentra en su totalidad incorporada en el presente documento a titulo de referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Se describe el antagonista DP2 ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1) y sus sales y metabolitos farmacéuticamente aceptables, al igual que las composiciones farmacéuticas que lo incluye y los métodos para su utilización en el tratamiento o prevención de las enfermedades o condiciones asociadas con la actividad de DP2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las prostaglandinas son lipidos acidicos derivados del metabolismo del ácido araquidónico producto de la acción de las enzimas ciclcoxigenasas y las sintasas aguas abajo. Las prostaglandinas tienen un rango diverso de actividades y desempeñan un papel ampliamente reconocido en una variedad de enfermedades o condiciones tales como las enfermedades o condiciones alérgicas, las enfermedades o condiciones inflamatorias y las enfermedades o condiciones respiratorias. La prostaglandina D2 (PGD2) es un mediador lipidico ácido derivado del metabolismo del ácido araquidónico por parte de las ciclooxigenasas y la PGD2. La PGD2 es producida por los mastocitos, los macrófagos y los linfocitos Th2 en respuesta a un daño localizado del tejido, al igual que la inflamación alérgica en enfermedades tales como el asma, la rinitis y la dermatitis atópica. La PGD2 exógena aplicada a las vias bronquiales explica las numerosas características de una respuesta asmática que sugiere -que la PGD2 desempeña un papel pro-inflamatorio de importancia en las enfermedades alérgicas.

La PGD2 se acopla a diversos receptores, los cuales incluyen el receptor del tipo prostanoide tromboxano (TP) , el receptor de PGD2 (DP, igualmente conocido como DPI) y la molécula homologa del receptor de quimioatrayentes expresada en las células Th2 (CRTH2; igualmente conocida como DP2) . El DP2 está asociado con la promoción de la quimiotaxis y la activación de los linfocitos Th2, los eosinófilos y los basófilos. En particular, la PGD2 se acopla a DP2 y media sus efectos a través de una elevación dependiente de Gi en los niveles de calcio y una reducción del AMP cíclico intracelular . En los linfocitos Th2, se estimula la producción de las citocinas IL4, IL5 e IL13. Estas citocinas han sido implicadas en numerosas acciones biológicas lo que/ a titulo de ejemplo únicamente, incluye la producción de inmunoglobulina E, la respuesta de las vías respiratorias, la secreción dé moco y el reclutamiento de los eosinófilos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describe el ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1), lo que incluye todos sus solvatos farmacéuticamente aceptables (lo que incluye los hidratos), prodrogas y metabolitos o una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1, lo que incluye (lo que incluye los hidratos), prodrogas y metabolitos del mismo y los métodos para su utilización. Se utiliza el Compuesto 1, al igual que sus solvatos farmacéuticamente aceptables, en la producción de medicamentos para el tratamiento o prevención de las enfermedades, trastornos, o condiciones mediadas por la prostaglandina D2 y/o dependientes de la prostaglandina D2. Igualmente se describen las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de estas composiciones en los mamíferos, lo que incluye los seres humanos. El Compuesto 1 es un antagonista DP2.

Se describen las composiciones farmacéuticas que incluyen el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, la sal sódica) como el ingrediente activo de la composición farmacéutica y al menos un ingrediente inactivo farmacéuticamente aceptable seleccionado a partir de los excipientes, diluyentes y vehículos.

En un aspecto, se proporciona una sal farmacéuticamente aceptable del ácido [ 2 ' - ( 3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1), sal farmacéuticamente ' aceptable ésta que una sal cálcica, una sal potásica, una sal sódica, una sal de magnesio, una sal de amonio, una sal de L-arginina, una sal de L-lisina o una sal de N-metil-D-glucamina . En algunas aplicaciones, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal sódica. En algunas aplicaciones, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 es el Compuesto 2.

En algunas aplicaciones, el Compuesto 2 es amorfo. En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es amorfo.

En algunas aplicaciones, el Compuesto 2 es hidratado. En algunas aplicaciones, se obtiene el Compuesto 2 a partir de una solución que incluye heptano y etanol. En algunas aplicaciones, el Compuesto 2 incluye una cantidad detectable de heptano, etanol o una combinación de heptano y etanol.

En algunas aplicaciones, una muestra del Compuesto 1 incluye una cantidad detectable de paladio que es inferior a 20 p.p.m. En algunas aplicaciones, una muestra del Compuesto 1 incluye una cantidad detectable de paladio que es inferior a 10 p.p.m. En algunas aplicaciones, una muestra del Compuesto 1 incluye una cantidad detectable de paladio que es inferior a 2 p.p.m. En algunas aplicaciones, una muestra del Compuesto 1 no contiene paladio. En algunas aplicaciones, una muestra del Compuesto 2 incluye una cantidad detectable de paladio que es inferior a 20 p.p.m. En algunas aplicaciones, una muestra del Compuesto 2 incluye una cantidad detectable de paladio que es inferior a 10 p.p.m. En algunas aplicaciones, una muestra del Compuesto 2 incluye una cantidad detectable de paladio que es inferior a 2 p.p.m. En algunas aplicaciones, una muestra del Compuesto 2 carece de paladio.

Se describen las composiciones farmacéuticas que incluyen el Compuesto 1 y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen el Compuesto 1. En otras aplicaciones, las composiciones farmacéuticas incluyen una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1. En algunas aplicaciones, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 es el Compuesto 2. En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas adicionalmente incluyen al menos un ingrediente inactivo farmacéuticamente aceptable seleccionado a partir de los excipientes, diluyentes y vehículos .

En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que incluye: a. el Compuesto 1 o una ¦ sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1; y b. al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica incluye el Compuesto 1. En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica incluye el Compuesto 2. En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que incluye: a. una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1; y b. al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 tiene una pureza superior a 96%. En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 tiene una pureza superior a 97%. En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 tiene una pureza superior a 98%. En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 tiene una pureza superior a 99%. En algunas aplicaciones, el Compuesto 2 tiene una pureza superior a 96%. En algunas aplicaciones, el Compuesto 2 tiene una pureza superior a 97%. En algunas aplicaciones, el Compuesto 2 tiene una pureza superior a 98%. En algunas aplicaciones, el Compuesto 2 tiene una pureza superior a 99%.

En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen menos de 10 p.p.m. de paladio. En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas aquí descritas incluyen menos de 5 p.p.m. de paladio. En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen menos de 2 p.p.m. de paladio. En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas aquí descritas incluyen menos de 1 p.p.m. de paladio. En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento no contienen paladio.

En algunas aplicaciones, . la composición farmacéutica tiene una forma que le permite ser administrada por vía oral a un mamífero. En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica tiene la forma de una pildora, una cápsula, una tableta, una solución acuosa, una suspensión acuosa, una solución no acuosa o una suspensión no acuosa.

En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica tiene la forma de una tableta. En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica tiene la forma de una tableta de liberación inmediata, una tableta con cubierta entérica o una tableta de liberación prolongada. En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica tiene la -forma de una tableta recubierta con una barrera contra la humedad.

En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica tiene la forma de una cápsula. g En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica tiene la forma de una solución acuosa o una suspensión acuosa .

En algunas aplicaciones, una única dosis de la composición farmacéutica incluye entre aproximadamente 0,3 mg y alrededor de 600 mg del Compuesto 1. En algunas aplicaciones, una única dosis de la composición farmacéutica incluye entre aproximadamente 0,3 mg y alrededor de 600 mg de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1. En algunas aplicaciones, una única dosis de la composición farmacéutica incluye entre aproximadamente 0,3 mg y alrededor de 600 mg del Compuesto 2.

En algunas aplicaciones, de ser administrada a sujetos humanos adultos sanos en estado de ayuno, una única dosis de la composición farmacéutica logra entre 80-100% de inhibición del cambio en la forma de los eosinófilos estimulado con PGD2 ex vivo en la sangre completa a Cmax.

En algunas aplicaciones, de ser administrada a sujetos humanos adultos sanos en estado de ayuno, una única dosis de la composición farmacéutica logra entre alrededor de 25-100% de inhibición del cambio en la forma de los eosinófilos estimulado con PGD2 ex vivo en la sangre completa, luego de transcurridas alrededor de 24 horas de su administración.

En algunas aplicaciones, de ser administrada a sujetos humanos adultos sanos en estado de ayuno, una única dosis de la composición farmacéutica tiene como resultado entre alrededor de 30-70% de inhibición de cambio en la forma de los eosinófilos estimulado con PGD2 ex vivo en la sangre completa, luego de transcurridas alrededor de 24 horas de su administración .

En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica en una forma sólida de dosificación de uso oral que incluye: a) el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del ácido [2' - ( 3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1); y b) al menos un ingrediente farmacéutico inactivo. En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica en una forma sólida de dosificación de uso oral que incluye: a) el Compuesto 1; y b) al menos un ingrediente farmacéutico inactivo. En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica en una forma sólida de dosificación de uso oral que incluye: a) una sal farmacéuticamente aceptable del ácido [2 ' - (3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1), sal farmacéuticamente aceptable ésta que es una sal cálcica, una sal potásica, una sal sódica, una sal de magnesio, una sal de amonio, una sal de L-arginina, una sal de L-lisina, o una sal de N-metil-D-glucamina; y b) al menos un ingrediente farmacéutico inactivo.

En algunas aplicaciones, la sal farmacéuticamente aceptable del ácido [ 2 ' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il ] -acético (Compuesto 1) es la sal sódica del ácido [ 2 '-( 3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi-4' -t.rifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 2) .

En algunas aplicaciones, la forma sólida de dosificación de uso oral tiene la forma de una tableta, una pildora o una cápsula.

En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica incluye alrededor de 1 mg, alrededor de 3 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg o alrededor de 600 mg del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica incluye alrededor de 1 mg, alrededor de 3 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg o alrededor de 600 mg del Compuesto 1. En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica incluye alrededor de 1 mg, alrededor de 3 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 200 mg, alrededor de 250 mg, alrededor de 300 mg o alrededor de 600 mg del Compuesto 2.

En algunas aplicaciones, la forma ¦ sólida de dosificación de uso oral tiene la forma de una tableta. En algunas aplicaciones, la forma sólida de dosificación de uso oral tiene la forma de una tableta de liberación inmediata, una tableta con cubierta entérica o una tableta de liberación prolongada. En algunas aplicaciones, la forma sólida de dosificación de uso oral tiene la forma de una tableta de liberación inmediata. En algunas aplicaciones, la forma sólida de dosificación de uso oral tiene la forma de una tableta recubierta con una barrera contra la humedad.

En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica en una forma sólida de dosificación de uso oral incluye entre aproximadamente 10% en peso y alrededor de 20% en peso del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica en una forma sólida de dosificación de uso oral incluye entre aproximadamente 10% en peso y alrededor de 20% en peso del Compuesto 1. En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica en una forma sólida de dosificación de uso oral incluye entre aproximadamente 10% en peso y alrededor de 20% en peso del Compuesto 2.

En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica en una forma sólida de dosificación de uso oral tiene la forma de una cápsula.

En algunas aplicaciones, la cápsula tiene la forma de una cápsula rígida de gelatina o una cápsula de hipromelosa (HPMC) . En algunas aplicaciones, la cápsula incluye al menos un excipiente además de la cápsula rígida de gelatina o la cápsula de hipromelosa (HPMC) .

En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que libera al menos un metabolito del ácido [2'-( 3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1) luego de llevar a cabo su administración a un mamífero. En algunas aplicaciones, el al menos un metabolito es seleccionado a partir de: ácido 2-(2'-( (etilamino) metil) -6-metoxi-4' - (trifluorometil) bifenil-3-il) acético (MI); el acil gluconurido del ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il ] -acético (M2) ; ácido [2' - (1-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (M3); ácido [2'-(3-bencil-ureidometil ) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (M6) ; ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-hidroxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético . (M8); o sus combinaciones. En algunas aplicaciones, el al menos un metabolito es el acil gluconúrido del ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético. En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica es una composición farmacéutica de conformidad con la presente descripción.

Igualmente se proporciona un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición respiratoria, una enfermedad o condición inflamatoria o una enfermedad o condición alérgica o sus combinaciones en un mamífero, método éste que consiste en administrarle al mamífero una composición farmacéutica de uso oral de conformidad con la presente descripción.

En algunas aplicaciones, la enfermedad o condición respiratoria, la enfermedad o condición inflamatoria o la enfermedad o condición alérgica es el asma, el síndrome del distrés respiratorio del adulto, la hiperventilación isocápnica, la rinitis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la bronquitis crónica, el enfisema, la hipertensión pulmonar, la fibrosis quística, una enfermedad o condición ocular alérgica, una enfermedad o condición ocular inflamatoria, una enfermedad o condición alérgica de la piel o una enfermedad o condición inflamatoria de la piel.

En algunas aplicaciones, la enfermedad o condición respiratoria, la enfermedad o condición inflamatoria o la enfermedad o condición alérgica es el asma, la rinitis, la dermatitis, la inflamación ocular o la conjuntivitis.

Igualmente se proporciona un método para el tratamiento o prevención del asma en un mamífero, método éste que consiste en administrarle al mamífero una composición farmacéutica de uso oral de conformidad con la presente descripción. En algunas aplicaciones, el asma es asma alérgica, asma no alérgica, asma aguda severa, asma crónica, asma clínica, asma nocturna, asma inducida por un alérgeno, asma sensible a la aspirina, asma inducida por el ejercicio, asma de inicio en la infancia, asma de inicio en la vida adulta, asma con tos variante, asma neutrofílica, asma ocupacional, asma resistente a los esteroides o asma estacional .

Igualmente se proporciona un método para el tratamiento de la rinitis en un mamífero, método éste que consiste en administrarle al mamífero una composición farmacéutica de uso oral de conformidad con la presente descripción. En algunas aplicaciones, la rinitis es rinitis alérgica, rinitis no alérgica, rinitis crónica, rinitis inducida por un alérgeno, rinitis sensible a la aspirina, rinitis de inicio en la infancia, rinitis de inicio en la edad adulta, rinitis ocupacional, rinitis resistente a los esteroides, rinitis estacional, rinitis perenne, rinosinusitis o rinopoliposis . En algunas aplicaciones, la rinitis es rinitis alérgica.

Igualmente se proporciona un método para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en un mamífero, método éste que consiste en administrarle al mamífero una composición farmacéutica de uso oral de conformidad con la presente descripción.

En algunas aplicaciones, el mamífero es un ser humano.

En algunas aplicaciones, el método adicionalmente incluye la administración de al menos un agente farmacéutico adicional el mamífero, agente éste que es seleccionado a partir de los corticosteroides inhalados, los beta-agonistas de acción rápida, los beta-agonistas de acción prolongada, los moduladores de los leucotrienos y los antihistamínicos.

En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica adicionalmente incluye al menos un agente farmacéutico adicional seleccionado a partir de los corticosteroides inhalados, los beta-agonistas de acción rápida, los beta-agonistas de acción prolongada, los moduladores de los leucotrienos y los antihistamínicos.

Igualmente se proporciona un artículo de fabricación que incluye múltiples dosis unitarias de la composición farmacéutica en una forma sólida de dosificación de uso oral aquí descrita en una botella de polietileno de alta densidad (HDPE) provista de una tapa de polietileno de alta densidad (HDPE) .

En algunas aplicaciones, la botella de polietileno de alta densidad (HDPE) adicionalmente incluye un sello de inducción de papel aluminio y un desecante de gel de sílice.

Igualmente se dispone la utilización del Compuesto 1 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición respiratoria en un ser humano.

Igualmente se dispone la utilización del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en la producción de un medicamento para el tratamiento del asma en un ser humano. En algunas aplicaciones, el asma es asma persistente incontrolada.

Igualmente se dispone la utilización del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de la rinitis en un ser humano. En algunas aplicaciones, la rinitis es rinitis alérgica.

Igualmente se dispone la utilización del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en la producción de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un ser humano.

Igualmente se dispone la utilización del Compuesto ? o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en la producción de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición ocular en un ser humano. En algunas aplicaciones, la enfermedad o condición ocular es conjuntivitis.

Igualmente se dispone la utilización del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en el tratamiento de una enfermedad o condición cutánea en un ser humano. En algunas aplicaciones, la enfermedad o condición cutánea es dermatitis.

En ciertas aplicaciones, se describe una composición farmacéutica que incluye un . ingrediente activo que es antagonista de los receptores DP2 en un mamífero y no inhibe sustancialmente al menos una enzima del Citocromo P450 seleccionada a partir de CYP 3A4 , CYP 1A2, CYP 2A6, CY P 2B6, CYP 2C8, . CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 y CYP 2E1 a dosis de hasta 40 µ? ó 50 µ?. En algunas aplicaciones, la composición farmacéutica no induce sustancialmente la enzima del Citocromo P450 CYP 3A4 , CYP 2C9, CYP 1A2, CYP 2C19 o CYP 2D6 a dosis de hasta 40 µ? o hasta 50 µ?. En ciertas aplicaciones, el ingrediente activo es el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una aplicación específica, el ingrediente activo es el Compuesto 1. En otra aplicación específica, el ingrediente activo es el Compuesto 2.

En ciertas aplicaciones, se describe una composición farmacéutica en una forma sólida de dosificación de uso oral que incluye: (a) el Compuesto 2; y (b) opcionalmente al menos un ingrediente farmacéutico inactivo. En aplicaciones especificas, la composición farmacéutica en una forma sólida de dosificación de uso oral tiene la forma de una cápsula. En aplicaciones más especificas, la cápsula es una cápsula rígida de gelatina o una cápsula de hipromelosa (HPMC) . En diversas aplicaciones, las cápsulas aquí descritas incluyen al menos un excipiente o carecen de excipientes.

En un aspecto, se proporcionan métodos para el tratamiento de las enfermedades o condiciones dependientes de la PGD2 o mediadas por la PGD2 en un mamífero, métodos éstos que consisten en administrarle al mamífero una cantidad efectiva del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en al menos una oportunidad.

En un aspecto, se proporcionan métodos para el tratamiento de los mamíferos con una condición inflamatoria y/o alérgica, métodos éstos que consiste en administrarle al mamífero una cantidad efectiva del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en al menos una oportunidad.

En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica de uso oral de conformidad con la presente descripción que incluye el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo y que puede ser utilizada en el tratamiento o prevención de una condición inflamatoria y/o alérgica en un mamífero. En algunas aplicaciones, el ingrediente activo es el Compuesto 1. En otras aplicaciones, el ingrediente activo es el Compuesto 2.

En un aspecto, se proporcionan métodos para el tratamiento de la inflamación en un mamífero, métodos éstos que consisten en administrarle al mamífero una cantidad efectiva del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en al menos una oportunidad.

En un aspecto, se proporcionan métodos para el tratamiento de las enfermedades respiratorias en un mamífero, métodos éstos que consisten en administrarle al mamífero una cantidad efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en al menos una oportunidad. Las enfermedades respiratorias entre otras incluyen el síndrome del distrés respiratorio del adulto y el asma alérgica (extrínseca) , el asma no alérgica (intrínseca) , el asma aguda severa, el asma crónica, el asma clínica, el asma nocturna, el asma inducida por un alérgeno, el asma sensible a la aspirina, el asma inducida por el ejercicio, la hiperventilación isocápnica, el asma de inicio en la infancia, el asma de inicio en la vida adulta, el asma con tos variante, el asma ocupacional, el asma resistente a los esteroides, el asma estacional, la rinitis alérgica, la rinitis vasomotora, las respuestas vasculares, el shock endotóxico, la fibrogénesis, la fibrosis pulmonar, las enfermedades alérgicas, la inflamación crónica y el síndrome del distrés respiratorio del adulto. En una aplicación específica de este aspecto, la enfermedad respiratoria es el asma.

En un aspecto, se proporcionan métodos para el tratamiento o prevención de la rinitis en un mamífero, métodos éstos que consisten en administrarle al mamífero una cantidad efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en al menos una oportunidad una. La rinitis incluye la rinitis alérgica, la rinitis no alérgica, la rinitis crónica, la rinitis inducida por un alérgeno, la rinitis sensible a la aspirina, la rinitis de inicio en la infancia, la rinitis de inicio en la edad adulta, la rinitis ocupacional, la rinitis resistente a los esteroides, la rinitis estacional, la rinitis perenne, la rin sinusitis y la rinopoliposis .

En un aspecto, se proporcionan métodos para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un mamífero, métodos éstos que consisten en administrarle al mamífero una cantidad efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en al menos una oportunidad. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica entre otras incluye la bronquitis crónica o el enfisema, la hipertensión pulmonar, la fibrosis pulmonar intersticial y/o la inflamación de las vías respiratorias y la fibrosis quística.

En un aspecto, se proporcionan métodos para la prevención del incremento en la secreción mucosa y/o el edema en un mamífero, métodos éstos que consisten en administrarle al mamífero una cantidad efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en al menos una oportunidad.

En un aspecto, se proporcionan métodos para la prevención del reclutamiento de los eosinófilos y/o los basófilos y/o las células dendriticas y/o los neutrófilos y/o los monocitos en un mamífero, métodos éstos que consisten en administrarle al mamífero una cantidad efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del 'mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en al menos una oportunidad.

En otro aspecto, se proporcionan métodos para la prevención de una enfermedad ocular (por ejemplo, inflamación ocular, conjuntivitis alérgica, queratoconj untivitis vernal y conjuntivitis papilar) en un mamífero, métodos éstos que consisten en administrarle al mamífero una cantidad efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en al menos una oportunidad.

En otro aspecto, se proporcionan métodos para la prevención o tratamiento de los trastornos agudos o crónicos que implican el reclutamiento o activación de los eosinofilos en un mamífero, métodos éstos que consisten en administrarle al mamífero una cantidad efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en al menos una oportunidad.

En cualquiera de los aspectos anteriormente citados, el mamífero es un ser humano. En cualquiera de los aspectos citados con anterioridad, el mamífero es un ser humano, lo que incluye las aplicaciones en las cuales (a) el ser humano padece de una condición asmática o de una o más condiciones diferentes seleccionadas a partir del grupo constituido por el asma alérgica (extrínseca) , el asma no alérgica (intrínseca) , el asma aguda severa, el asma crónica, el asma clínica, el asma nocturna, el asma inducida por un alérgeno, el asma sensible a la aspirina, el asma inducida por el ejercicio, el asma de inicio en la infancia, el asma de inicio en la vida adulta, el asma con tos variante, el asma ocupacional, el asma resistente a los esteroides, el asma estacional, la rinitis alérgica, la rinitis no alérgica, la rinitis crónica, la rinitis inducida por un alérgeno, la rinitis sensible a la aspirina, la rinitis de inicio en la infancia, la rinitis de inicio en la edad adulta, la rinitis ocupacional, la rinitis resistente a los esteroides, la rinitis estacional, la rinitis perenne, la rinosinusitis , la rinopoliposis y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

En cualquiera de los aspectos citados con anterioridad, se dispone de otras aplicaciones que incluyen administraciones individuales de la cantidad efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2), lo que incluye otras aplicaciones en las cuales .se administra el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) (i) una vez al día; (ii) dos veces al día; o (iii) múltiples veces durante el transcurso de un día.

En cualquiera de los aspectos citados con anterioridad, se dispone de otras aplicaciones que incluyen múltiples administraciones de la cantidad efectiva del compuesto, lo que incluye otras aplicaciones en las cuales (i) se administra el compuesto en una única dosis; (ii) el tiempo transcurrido entre las múltiples administraciones es cada 6 horas; (iii) el tiempo transcurrido entre las múltiples administraciones es cada 8 horas; (iv) el tiempo transcurrido entre las múltiples administraciones es cada 12 horas.

En algunas aplicaciones, se administra la composición farmacéutica a diario al mamífero.

En algunas aplicaciones, se administra la composición farmacéutica en ciclos de tratamiento que incluyen: (a) un primer período durante el cual se administra el Compuesto 2 a diario al mamífero; y (b) un segundo período de al menos siete días durante el cual se administra el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) al mamífero en una cantidad menor en comparación con (a) .

En algunas aplicaciones, los métodos de tratamiento o prevención descritos en el presente documento incluyen un descanso de la droga, en el cual la administración del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es temporalmente suspendida o se disminuye temporalmente las dosis que está siendo administrada; al final del descanso de la droga, se continúa nuevamente su dosificación. En algunas aplicaciones, la duración del descanso de la droga varía entre 2 días y 1 año .

En un aspecto, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en la producción de medicamentos para el tratamiento de una enfermedad o condición respiratoria dependiente de la PGD2 o mediada por la PGD2 en un mamífero cuyos síntomas de la enfermedad o condición respiratoria no son debidamente controlados con corticosteroides . En una aplicación específica, la enfermedad o condición respiratoria es el asma.

Se puede utilizar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o condiciones descritas en el presente documento .

Se puede utilizar una composición farmacéutica que incluye el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en cualquier de los usos y métodos descritos en el presente documento.

Se puede utilizar el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de cualquiera de las enfermedades aquí descritas en un mamífero. En un aspecto, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en el tratamiento de una enfermedad o condición respiratoria en un mamífero.

Un aspecto se relaciona con la utilización del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en la producción de un medicamento para el tratamiento del asma en un ser humano. Un aspecto se relaciona con la utilización del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en la producción de un medicamento para el tratamiento o prevención de la rinitis alérgica en un ser humano. Un aspecto se relaciona con la utilización del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en la producción de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en un ser humano. Un aspecto se relaciona con la utilización del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en la producción de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocular en un ser humano. Un aspecto se relaciona con la utilización del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en la producción de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad cutánea en un ser humano.

En un aspecto, se describe un método para el incremento de la biodisponibilidad de una dosis oralmente administrada del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en pacientes humanos sanos, método éste que consiste en administrarle al mamífero por vía oral: (1) una dosis del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2); y (2) un inhibidor de una enzima UDP-glucuronosiltransferasa normalmente presente en el mamífero.

En cualquiera de los aspectos citados con anterioridad que implican la prevención o tratamiento de la inflamación, se dispone de otras aplicaciones que incluyen: (a) el monitoreo de la inflamación en un mamífero; (b) la medición de la broncoconstriccion en un mamífero; (c) la medición del reclutamiento de los eosinófilos y/o los basófilos y/o las células dendríticas¦ y/o los neutrófilos y/o los monocitos y/o los linfocitos en un mamífero; (d) el monitoreo de la secreción mucosa en un mamífero; (e) la medición del edema mucoso en un mamífero; y/o (e) la medición de la inhibición del cambio en la forma de los eosinófilos inducido por PGD2 (ESC) en un mamífero; y/o (f) la medición de los niveles de citocinas Th2 en un mamífero.

Igualmente se describe un proceso para la preparación del Compuesto 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables. En un aspecto, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 es el Compuesto 2.

En un aspecto, se describe un proceso para la preparación del Compuesto 2 amorfo que incluye los siguientes pasos: (1) la concentración del Compuesto 2 a partir de etanol a los efectos de obtener sólidos de Compuesto 2; (2) la adición de heptano al Compuesto 2 del paso (1) a los fines de formar una suspensión filtrable; y (2) el aislamiento de los sólidos formados en el paso (2) con el objeto de obrener el Compuesto 2 amorfo.

En una aplicación, se describe un proceso para la síntesis del ácido [ 2 ' - ( 3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1) que incluye los siguientes pasos: (1) la reacción de un compuesto de la Fórmula V o una sal del mismo: Fórmula V donde, R es alquilo C1-C6, con (i) isocianato de bencilo, o (ii) fosgeno .seguido por bencilamina, con el propósito de obtener un compuesto de la Fórmula Fórmula VI; (2) la hidrólisis del grupo éster del compuesto de la Fórmula VI con con la finalidad de obtener el Compuesto 1.

En algunas aplicaciones, se prepara el compuesto de la Fórmula V mediante: la reacción de un compuesto de la Fórmula IV: Fórmula IV donde R es alquilo C1-C6; con etilamina o una sal de la misma, en la presencia de un agente reductor en un solvente adecuado.

En algunas aplicaciones, el agente reductor es un reactivo hidruro. En algunas aplicaciones, el agente reductor es cianoborohidruro de sodio.

En algunas aplicaciones, se prepara el compuesto de la Fórmula IV por medio de: (a) reacción de un compuesto de la Fórmula Fórmula III donde R es alquilo C1-C6 y Rb es un ácido borónico o un éster borónico, con, donde X es un grupo de partida, en la presencia de un catalizador de acoplamiento, una base adecuada y en un solvente adecuado, a los efectos de obtener un compuesto de la Fórmula IV; o (b) la reacción de un compuesto de la Fórmula VII donde, Rb es un ácido borónico o un éster borónico, con un compuesto de la Fórmula II donde, R es alquilo C1-C6 y X es un grupo de partida, en la presencia de un catalizador de acoplamiento, una base adecuada y en un solvente adecuado, a los fines de obtener un compuesto de la Fórmula V.

En algunas aplicaciones, el catalizador de acoplamiento es un catalizador de paladio.

En algunas aplicaciones, la base que es utilizada es una base orgánica o una base inorgánica. En algunas aplicaciones, la base que es utilizada es una base orgánica. En algunas aplicaciones, la base que es utilizada es una base inorgánica. En algunas aplicaciones, la base que es utilizada es trietilamina, diisopropiletilamina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina, tributilamina, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, acetato de sodio, acetato de potasio, fosfato de sodio o fosfato de potasio.

En algunas aplicaciones, el solvente que es utilizado es un solvente utilizado en las reacciones de Suzuki. En algunas aplicaciones,, el solvente que es utilizado es dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, agua o sus combinaciones. En algunas aplicaciones, el solvente que es utilizado es tetrahidrofurano, dioxano, agua o sus combinaciones .

En algunas aplicaciones, R es alquilo C1-C4. En algunas aplicaciones, R es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3 o -C(CH3)3. En algunas aplicaciones, R es -CH3 o -CH2CH3.

En algunas aplicaciones, X es un haluro o un triflato. En algunas aplicaciones, X es Cl, Br, I u -OS02CF3.

En algunas aplicaciones, Rb es , algunas aplica En algunas aplicaciones, Rb es Los procesos descritos permiten llevar a cabo la síntesis del Compuesto 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, el Compuesto 2) . Los procesos aquí descritos pueden ser en particular aplicados en la producción química a gran escala del Compuesto 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Igualmente se describen los procesos para la preparación del Compuesto 2 con un rendimiento adecuado y con una adecuada solubilidad y adecuada biodisponibilidad oral.

Otros objetivos, características y ventajas de los métodos y composiciones aquí descritos resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, se entenderá que, aún cuando son indicativos de aplicaciones específicas, se incluye la descripción detallada y los ejemplos específicos a título de ilustración únicamente, por cuanto diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención resultarán evidentes para aquellos con experiencia en este arte a partir de la siguiente descripción detallada.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIGURA 1 ilustra el cambio ex vivo en la forma de los eosinófilos estimulado con PGD2 en la sangre completa, luego de la administración de una dosis única de las ¦ soluciones de uso oral del Compuesto 2 a los seres humanos.

La FIGURA 2 ilustra el cambio ex vivo en la forma de los eosinófilos estimulado con PGD2 en la sangre completa, luego de la administración de múltiples dosis de las soluciones de uso oral del Compuesto 2 a los seres humanos.

La FIGURA 3 ilustra las concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 luego de la administración de una dosis única de las soluciones de uso oral del Compuesto 2 a los seres humanos .

La FIGURA 4 ilustra las concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 luego de la administración de múltiples dosis de las soluciones de uso oral del Compuesto 2 a los seres ¦ humanos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La Prostaglandina D2 (PGD2) es un lipido acidico derivado del metabolismo del ácido araquidónico por parte de . las ciclooxigenasas y las sintasas PGD2. La PGD2 es producida por los mastocitos, los macrófagos y los linfocitos Th2 en respuesta a un daño localizado en el tejido, al igual que en respuesta a la inflamación alérgica observada en las enfermedades tales como el asma, la rinitis y la dermatitis atópica. Más específicamente, la PGD2 exógena aplicada a las vías bronquiales explica muchas de las respuestas que son características del asma aguda.

La PGD2 es uno de los principales productos mastocíticos que actúa a través de dos receptores, el prostanoide del tipo D (DP, igualmente conocido como DPI) y los receptores de la molécula homologa del receptor de quimioatrayentes expresada en las células Th2 (CRTH2, igualmente conocidos como DP2) . El DP2 actúa- como mediador de la quimiotaxis de los eosinófilos, los basófilos y los linfocitos Th2 y el receptor DPI desempeña un papel de importancia en el tráfico de los eosinófilos. Los antagonistas DPI no inhiben la liberación de eosinófilos al ser inducidos por los agonistas selectivos de · DP2. Sin embargo, los eosinófilos de los especímenes de médula ósea humana expresan a los receptores DPI y DP2 a niveles similares y la sangre periférica humana expresa a tanto DPI como DP2, pero expresa al receptor DPI a niveles inferiores. En conformidad con lo anterior, la quimiotaxis de los eosinófilos de la sangre periférica humana es inhibida por los antagonistas de tanto DPI como DP2. En conformidad, los antagonistas de DPI, DP2 y duales de DP1/DP2 son de utilidad en el tratamiento de la inflamación alérgica.

La activación de DP2 está asociada con la quimiotaxis y la activación de los linfocitos Th2, los eosinófilos y los basófilos. En particular, la PGD2 se acopla a DP2 y actúa como mediador de numerosos de sus efectos a través de una elevación dependiente de Gi de los niveles de calcio intracelular y la reducción del AMP cíclico. En los linfocitos Th2, igualmente se estimula la producción de la citocinas IL4, IL5 y IL13 a través de la -activación de DP2. Estas citocinas han sido implicadas en numerosas acciones biológicas lo que, a título de ejemplo únicamente, incluye la producción de inmunoglobulina E, la respuesta de las vías respiratorias, la secreción de moco y el reclutamiento de los eosinófilos .

Los términos CRTH2 y DP2 se refieren al mismo receptor y son utilizados de forma intercambiable en el presente documento. De igual forma, otro nombre común de DP es DPI y los dos términos son utilizados de forma intercambiable en el presente documento. Se utilizan los términos DP2 y receptor DP2 de forma intercambiable.

En el asma y demás condiciones inflamatorias alérgicas, los mastocitos producen PGD2, un mediador inflamatorio en el vía de la prostaglandina que actúa como mediador en diverso signos de asma. El receptor DP2 actúa como mediador en las respuestas pro-inflamatorias de la PGD2 que son de importancia en el en asma, lo que incluye la activación y quimiotaxis de los eosinófilos, los basófilos, las células Th2 y la liberación de citocinas Th2 tales como IL-4, IL-5 e IL-13.

En los pacientes con fibrosis quística, se expresa el receptor DP2 es en los neutrófilos del esputo' y no en los ¦ neutrófilos circulantes (Tirouvanziam, R. y colaboradores, 2.008. Proc. Nát. Acad. Sci. USA 105:4.335-4.339), lo que es indicativo de un papel de DP2 en la inflamación de las vías respiratorias mediada por los neutrófilos tal como la observada en el asma no alérgica severa, el asma resistente a los corticosteroide y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

No se ha asociado el bloqueo de la activación mediada por PGD2 del receptor DP2 con ningún problema especifico de seguridad en los estudios preclinicos que utilizan antagonistas DP2. Los ratones knock-out son sanos y fértiles y múltiples estudios han demostrado que los ratones con una deficiencia de · DP2 están protegidos de las respuestas inflamatoria alérgicas (Pettipher, R. y colaboradores, 2.007. Descubrimiento de Drogas Naturales 6: 313-325).

Aún cuando se dispone de diversos antagonistas DP2 selectivos en los experimentos clínicos del asma, la rinitis alérgica y la EPOC, no se dispone de un antagonista DP2 selectivo en el mercado.

El Compuesto 1 es un antagonista DP2 de moléculas pequeñas, selectivo y oralmente biodisponible . El Compuesto 1 se acopla de forma competitiva al receptor DP2 con alta afinidad (IC50 = 12,2 nM con la albúmina de suero humano) y es un antagonista pleno. El Compuesto 1 inhibe la actividad funcional del receptor DP2, lo que medido por medio de la inhibición del cambio en la forma de los eosinófilos (ESC) estimulado por la adición de PGD2 a la sangre completa humana (IC50 = 2,7 nM) . Los experimentos in vitro utilizando estudios de proximidad por centello (SPA) con el receptor DP2 han demostrado que el Compuesto 1 tiene una mayor constante de disociación en comparación con PGD2. En algunas aplicaciones, esta mayor constante de disociación del receptor DP2 en comparación con PGD2 tiene como resultado un efecto farmacodinámico in vivo prolongado.

Se ha demostrado que el Compuesto 1 posee actividad en los modelos preclinicos y clínicos de farmacología de la rinitis alérgica, el asma y el reclutamiento leucocitario . En una aplicación, los datos sustentan una administración por vía oral una vez al día.

ENFERMEDADES O CONDICIONES Se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en el tratamiento o prevención de las enfermedades o condiciones dependientes de la PGD2 o mediadas por la PGD2 en los mamíferos. Conforme es utilizado en el presente documento, el término "dependiente de PGD2" se refiere a las condiciones o trastornos que no tendrían lugar o que no tendría lugar en el mismo grado en la ausencia de PGD2. Conforme es utilizado en el presente documento, el término "mediado por PGD2" se refiere a las condiciones o trastornos que pudiesen tener lugar en la ausencia de PGD2 pero que pueden tener lugar en la presencia de PGD2.

En un aspecto, las enfermedades o condiciones dependientes de la PGD2 o mediadas por la PGD2 entre otras incluyen el asma, la rinitis, la conjuntivitis alérgica, la dermatitis atópica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , la hipertensión pulmonar, la fibrosis pulmonar intersticial, la fibrosis quistica, la artritis, la alergia, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria del intestino, el síndrome del distrés respiratorio del adulto, el infarto miocárdico, el accidente cerebrovascular, la artritis, la curación de las lesiones, el shock endotóxico, el cáncer, el dolor, la esofagitis eosinofílica, los trastornos gastrointestinales asociados con los eosinófilos (EGID) , el síndrome hipereosinofilico de origen idiopático, la otitis, la constricción de las vías respiratorias, la secreción de moco, la congestión nasal, la permeabilidad microvascular incrementada y el reclutamiento de los eosinófilos, la urticaria, la sinusitis, la uveitis, el angioedema, la anafilaxia, la tos crónica y el síndrome de Churg Strauss.

En algunas aplicaciones, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en el tratamiento de las enfermedades o condiciones respiratorias, las enfermedades o condiciones alérgicas y/o las enfermedades o condiciones inflamatorias.

En algunas aplicaciones, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en el tratamiento de las enfermedades o condiciones respiratorias.

Conforme es utilizado en el presente documento, el término "enfermedad respiratoria" se refiere a las enfermedades que afectan los órganos que están implicados en la respiración tales como la nariz, la garganta, la laringe, las trompas de Eustaquio, la tráquea, los bronquios, los pulmones, los músculos asociados (por ejemplo, el diafragma y los intercostales) y los nervios. Las enfermedades respiratorias entre otras incluyen el asma, el síndrome del distrés respiratorio del adulto y el asma alérgica (extrínseca) , el asma no alérgica (intrínseca) , el asma aguda severa, el asma crónica, el asma clínica, el asma nocturna, el asma inducida por un alérgeno, el asma sensible a la aspirina, el asma inducida por el ejercicio, la hiperventilación isocápnica, el asma neutrofílica, el asma de inicio en la infancia, el asma de inicio en la vida adulta, el asma con tos variante, el asma ocupacional, el asma resistente a los esteroides, el asma estacional, la rinitis alérgica estacional, ' la rinitis alérgica perenne, la enfermedad¦ pulmonar obstructiva crónica, ló que incluye la bronquitis crónica o el enfisema, la hipertensión pulmonar, la fibrosis pulmonar intersticial y/o la inflamación de las vías respiratorias y la fibrosis quística y la hipoxia .

En algunas aplicaciones, la enfermedad o condición respiratoria es el asma. Conforme es utilizado en el presente documento, el término "asma" se refiere a cualquier trastorno de los pulmones caracterizado por variaciones en el flujo de gas pulmonar asociadas con la constricción de las vías respiratorias de cualquier origen (intrínseco, extrínseco o ambos; alérgico o no alérgico) . Se puede utilizar el término asma con uno o más adjetivos que indiquen el origen. En algunas aplicaciones, el tipo de asma es asma alérgica (extrínseca) , asma no alérgica (intrínseca) , asma aguda severa, asma crónica, asma clínica, asma nocturna, asma inducida por un alérgeno, asma sensible a la aspirina, asma inducida por el ejercicio, asma de inicio en la infancia, asma de inicio en la vida adulta, asma con tos variante, asma neutrofílica, asma ocupacional, asma resistente a los esteroides o asma estacional.

El asma es un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias en el cual desempeñan un papel numerosas células y elementos celulares. La inflamación crónica asociada con la hiperreactividad de las vías respiratorias conlleva a episodios recurrentes de sibilancia, disnea, opresión en el pecho y tos, en particular durante la noche o temprano en la mañana. Estos episodios están usualmente asociados con una obstrucción diseminada pero variable del flujo de aire que con frecuencia se revierte, ya sea espontáneamente o con tratamiento.

Aún existen necesidades médicas significativas en el asma persistente, leve, moderada y severa. El control del asma no siempre se logra, a pesar del enfoque escalonado de tratamiento. A largo plazo, se puede modificar el funcionamiento pulmonar con el desarrollo de una obstrucción no reversible. La evolución de la enfermedad puede ser impredecible y precipitar el ingreso en la sala de emergencias. Los pacientes que no son controlados con corticosteroides inhalados o de uso oral presentan muchos de los siguientes signos: síntomas al menos dos veces por semana, limitaciones sobre la actividad, frecuentes síntomas nocturnos y despertares, el uso frecuente de un inhalador de emergencia, exacerbaciones hasta una vez por semana y un menor funcionamiento pulmonar (predicción de FEV1 < 80%) . Existe la necesidad de disponer de una novedosa medicina de control de uso oral que permita disponer de nuevas opciones para el tratamiento de los pacientes con asma no controlada.

Gracias al mecanismo de acción del Compuesto 1 sobre la inflamación alérgica, el Compuesto 1 constituye una opción terapéutica para los pacientes con asma alérgica que no son debidamente controlados con las terapias actuales. En algunas aplicaciones, se logra un efecto terapéutico en el asma no alérgica.

En una aplicación, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en el tratamiento crónico del asma persistente no controlada. El asma persistente no controlada es caracterizada como el asma que no es debidamente controlada con las terapias actuales (por ejemplo, asma resistente a los esteroides) .

En algunas aplicaciones, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en el tratamiento de las enfermedades o condiciones alérgicas.

Las enfermedades o condiciones alérgicas entre otras incluyen la inflamación ocular y la conjuntivitis, la queratoconj untivitis vernal, la conjuntivitis papilar, la rinitis, el asma y la dermatitis.

En algunas aplicaciones, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en el tratamiento de las enfermedades o condiciones oculares. Conforme es utilizado en el presente documento, el término "enfermedad o condición ocular" se refiere a las enfermedades o condiciones que afectan el o los ojos y posiblemente también los tejidos circundantes. Las enfermedades o condiciones oculares entre otras incluyen la inflamación ocular, la conjuntivitis, la retinitis, la escleritis, la uveitis, la conjuntivitis alérgica, la conjuntivitis vernal, la conjuntivitis papilar y la uveoretinitis .

En un aspecto, la enfermedad o condición alérgica es la rinitis. Conforme es utilizado en el presente documento, el término "rinitis" se refiere a cualquier trastorno de la nariz en el cual se observa inflamación de la mucosa de la nariz de cualquier origen (intrínseco, extrínseco o ambos; alérgico o no alérgico) . En algunas aplicaciones, la rinitis entre otras incluye la rinitis alérgica (extrínseca) , la rinitis no alérgica (intrínseca) , la rinitis crónica, la rinitis inducida por un alérgeno, la rinitis sensible a l aspirina, la rinitis de inicio en la infancia, la rinitis de inicio en la edad adulta, la rinitis ocupacional, la rinitis resistente a los esteroides, la rinitis estacional, la rinitis perenne, la rinosinusitis y la rinopoliposis .

En una aplicación, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en el tratamiento de la rinitis alérgica en un mamífero .

En una aplicación, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en el tratamiento de la hipersensibilidad · del tipo I en un mamífero. La hipersensibilidad del tipo I es una reacción alérgica provocada por la exposición a un alérgeno. La exposición puede tener lugar por ingestión, inhalación, inyección o contacto directo. Algunos ejemplos no limitantes de hipersensibilidad del tipo I incluyen el asma alérgica, la conjuntivitis alérgica, la rinitis alérgica, la anafilaxia, el angioedema, la dermatitis alérgica, la urticaria, la eosinofilia, la alergia a la penicilina, la alergia a las cefalosporinas y la alergia alimentaria.

En una aplicación, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en el tratamiento de una enfermedad cutánea. Las enfermedades cutáneas entre otras incluyen el eczema, la psoriasis, el prurito, la urticaria, el pénfigo, la dermatitis alérgica, la dermatitis atópica, la neurodermatitis, la dermatitis exfoliativa, la dermatitis irritante, la dermatitis seborreica, la dermatitis inducida térmicamente, la dermatitis inducida por los fármacos, el eczema atópico, la dermatitis seborreica, la dermatitis dishidrótica (igualmente conocida como Ponfólix) , las urticaria papular (un patrón de dermatitis que con frecuencia se presente luego de reacciones a picaduras de insectos) y las reacciones de hipersensibilidad.

La dermatitis alérgica típicamente es el resultado del contacto con compuestos externos, agentes de conservación, fragancias o plantas.

En algunas aplicaciones, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica entre otras incluye la bronquitis crónica y/o el enfisema, la hipertensión pulmonar, la fibrosis pulmonar intersticial y/o la inflamación, de las vías respiratorias y la fibrosis quística.

En un aspecto, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de la inflamación neutrofilica . La inflamación neutrofílica está implicada en numerosas enfermedades o condiciones inflamatorias. La inflamación neutrofílica está implicada en numerosas enfermedades o condiciones inflamatorias tales como las enfermedades o condiciones respiratorias o las enfermedades o condiciones alérgicas.

En un aspecto, los experimentos descritos en el presente documento sirven para llevar a cabo el diagnóstico de los individuos que pueden optar como candidatos a la terapia con compuestos antagonistas DP2. En un aspecto, los individuos incluyen aquellos individuos con una enfermedad o condición inflamatoria. En un aspecto, la enfermedad o condición inflamatoria es una enfermedad o condición respiratoria. En otro aspecto, la enfermedad o condición inflamatoria es una enfermedad o condición alérgica.

En algunas aplicaciones, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en el tratamiento de una enfermedad o condición inflamatoria en un mamífero. El término "enfermedad o condición inflamatoria" se refiere a aquellas enfermedades o condiciones que se caracterizan por presentar uno o más de los signos de dolor, calor, enrojecimiento, hinchazón y pérdida de funcionamiento (temporal o permanente) . En un aspecto, la enfermedad o condición inflamatoria es activada por la PGD2.

La inflamación asume numerosas formas y entre otras incluye la inflamación caracterizada por uno o más de los siguientes: aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótica, obliterativa, parenquimatosa, plástica, productiva, proliferativa, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, ceroplástica, serosa, simple, específica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática y/o ulcerativa.

Las enfermedades o condiciones inflamatoria incluyen aquellas que afectan los vasos sanguíneos (poliarteritis, arteritis temporal); las articulaciones (artritis: cristalina, osteoartritis, psoriática, reactiva, reumatoide, de. Reiter) ; el tracto gastrointestinal (colitis) ; la piel (dermatitis) ; los órganos (pulmones, hígado, páncreas) ; o múltiples órganos y tejidos (lupus sistémico eritematoso) .

Las enfermedades o condiciones inflamatoria entre otras incluyen las enfermedades o condiciones respiratorias, las enfermedades o condiciones alérgicas, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria del intestino, el síndrome del distrés respiratorio del adulto, el infarto miocárdico, la insuficiencia cardíaca congestiva, el accidente cerebrovascular, la artritis, la curación de las lesiones, el shock endotóxico, el cáncer, el dolor, la esofagitis eosinofílica, los trastornos gastrointestinales asociados con los eosinófilos (EGID) , el síndrome hipereosinofílico de origen idiopático, la otitis, la constricción de las vías respiratorias, la secreción de moco, la congestión nasal, la permeabilidad microvascular incrementada y el reclutamiento de los eosinófilos, la urticaria, la sinusitis, la uveitis, el angioedema, la anafilaxia, la tos crónica, el síndrome de Churg Strauss, la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, la osteoartritis, el lupus, el injerto versus la enfermedad del huésped, el rechazo de trasplantes de tejidos, las condiciones isquémicas, la epilepsia, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el vitíligo, la granulomatosis de Wegener, la gota, el eczema, la dermatitis, una lesión producto de un infarto coronario, la inflamación crónica, los trastornos de la proliferación de la musculatura lisa, la esclerosis múltiple y la lesión pulmonar aguda mediada por los leucocitos. En algunas aplicaciones, las condiciones inflamatorias son trastornos inmunológicos o anafilácticos asociados con la infiltración de leucocitos en los tejidos u órganos inflamados. En otras aplicaciones, las condiciones inflamatorias están asociadas con las activación de los linfocitos T.

En algunas aplicaciones, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en la desensibilización del sistema inmunológico de un mamífero a uno o más de los alérgenos responsables de una enfermedad o condición alérgica. La expresión desensibilización del sistema inmunológico a uno o más alérgenos se refiere a la reducción del estado atópico del paciente. Se logra una reducción en el estado atópico del paciente, por ejemplo, por medio de una reducción en los niveles de las células reactivas al alérgeno del cuerpo del mamífero .

En algunas aplicaciones, se describe un método para la prevención y/o tratamiento del reclutamiento de los eosinófilos y/o los basófilos y/o las célula dendríticas y/o los neutrófilos y/o los monocitos, método éste que consiste en administrarle al mamífero una cantidad efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en al menos una oportunidad.

En el presente documento se describen composiciones, composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento, métodos de formulación, métodos de producción, métodos de fabricación, estrategias de tratamiento y estrategias farmacocinéticas que utilizan el Compuesto 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables.

EL COMPUESTO 1 Y SUS SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES El "Compuesto 1" o "ácido [ 2 ' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético" se refiere al compuesto con la siguiente estructura: Incluido dentro del alcance del término "Compuesto 1" se incluyen todos los solvatos farmacéuticamente aceptables (lo que incluye los hidratos) , las fases amorfas, formas cristalinas y parcialmente cristalinas (lo que incluye todos los polimorfos) . En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es amorfo, parcialmente cristalino, cristalino, o mezclas de los mismos. En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es amorfo. En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es parcialmente cristalino. En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es cristalino.

Incluido dentro del alcance del término "sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1" se encuentran todos los solvatos farmacéuticamente aceptables (lo que incluye los hidratos) , las fases amorfas, las formas cristalinas y parcialmente cristalinas (lo que incluye todos los polimorfos) . En algunas aplicaciones, una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 es amorfa, parcialmente cristalina, cristalina, o mezclas de las mismos. En algunas aplicaciones, una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 es amorfa. . En algunas aplicaciones, una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 es parcialmente cristalina. En algunas aplicaciones, una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 es cristalina.

El "Compuesto 2" o "sal sódica del ácido [2 ' - ( 3-bencil-1-etil-ureidoraetil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] acético" o " [2' - ( 3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi-4 ' trifluorometil-bifenil-3-il] -acetato de sodio" se refiere compuesto con la siguiente estructura: Incluido dentro del alcance del término "Compuesto 2", se encuentran todos los solvatos farmacéuticamente aceptables (lo que incluye los hidratos), fases amorfas, formas cristalinas y parcialmente cristalinas (lo que incluye todos los polimorfos). En algunas . aplicaciones , el Compuesto 2 es amorfo, parcialmente cristalino, cristalino, o mezclas de los mismos. En algunas aplicaciones, el Compuesto 2 es amorfo. En algunas aplicaciones, el Compuesto 2 es parcialmente cristalino. En algunas aplicaciones, el Compuesto 2 es cristalino.

A partir del compuesto 1, se forma una amplia variedad de sales farmacéuticamente aceptables e incluyen: - las sales formadas cuando el protón ácido del ácido carboxílico del Compuesto 1 es reemplazado por un ión metálico, tal como por ejemplo, un ión alcalino metálico (por ejemplo litio, sodio, potasio) , un ión alcalino terreo (por ejemplo magnesio, o calcio) , o un ión de aluminio, o es reemplazado por un catión de amonio (NH4+) ; - las sales formadas por medio de la reacción del Compuesto 1, con una base orgánica farmacéuticamente aceptable, que incluye alquilaminas, tales como colina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris (hidroximetil)metilamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.

En algunas aplicaciones, el Compuesto 1. es tratado con un aminoácido para formar una sal.

En otras aplicaciones, el Compuesto 1 es tratado con colina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, arginina, lisina, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y similares.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" cuando se hace referencia al Compuesto 1, se refiere a una sal del Compuesto 1, que no causa una irritación significativa al un mamífero al cual .le es administrado y sustancialmente no anula la actividad biológica ni las propiedades del compuesto .

Deberá entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición del solvente (solvatos) . Los solvatos contienen ya sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente y se forman durante el proceso de formación o aislamiento del producto con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, éter metil terc-butilico, isopropanol, acetonitrilo, heptano y similares. En un aspecto, los solvatos se forman utilizando, pero sin limitarse a, los solvente (s) clase 3. Las categorías de solventes se definen en, por ejemplo, The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (noviembre de 2.005). Los hidratos se forman cuando el solvente es agua, o los alcoholados se forman cuando el solvente es alcohol. En una representación, los solvatos del Compuesto 1, o las sales de los mismos, son convenientemente preparados u formados durante los procesos que se describen en el presente documento. Adicionalmente, el Compuesto 1, o las sales del mismo, existen en forma no solvatada.

En inclusive otras aplicaciones, se prepara el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo el Compuesto 2) de diversas formas, lo que entre otras incluye la fase amorfa, las formas molidas y las formas nano-particuladas .

COMPUESTO 1 AMORFO En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es amorfo. En algunas aplicaciones, la Fase Amorfa del Compuesto 1 tiene un patrón de XRPD que pone de manifiesto una falta de cristalinidad. En algunas aplicaciones, la Fase Amorfa del Compuesto 1 tiene una endoterma at 54 °C, la cual guarda correspondencia con la relajación entálpica a medida que el material atraviesa su transición vitrea. En algunas aplicaciones, la Fase Amorfa del Compuesto 1 es higroscópica (entre 0% y 90% de humedad relativa con un cambio en el peso de 1,7%). La Fase Amorfa del Compuesto 1 es químicamente estable. La Fase Amorfa del Compuesto 1 es moderadamente soluble en agua.

COMPUESTO 2 AMORFO En algunas aplicaciones, el Compuesto 2 es amorfo. En algunas aplicaciones, la Fase Amorfa del Compuesto 2 tiene un patrón de XRPD que pone de manifiesto una falta de cristalinidad. En algunas aplicaciones, la Fase Amorfa del Compuesto 2 no presenta ninguna endoterma mayor de conformidad con las observaciones realizadas por calorimetría de exploración diferencial (DSC); se observa una transición vitrea a alrededor de 100 'C. En algunas aplicaciones, la Fase Amorfa del Compuesto 2 es higroscópica (entre 0% y 90% de humedad relativa con un cambio en el peso de 36%) . La Fase Amorfa del Compuesto 2 es químicamente estable. La Fase Amorfa del Compuesto 2 es soluble en agua.

Se obtienen los patrones de XRPD de cualquier manera, lo que a título de ejemplo no limitante incluye (a) en un difractómetro Siemens D5000; o (b) en un difractómetro Bruker AXS C2 GADDS . En algunas aplicaciones específicas, se obtiene un patrón de XRPD en un difractómetro Siemens D5000 mediante la utilización de radiación de Cu Ka (40 kV, 40 mA) , un goniómetro T-T, ranuras de divergencia de V20 y receptoras, un monocromador secundario de grafito y/o un contador de centelleos. En otra aplicación específica, se obtiene un patrón de XRPD en un difractómetro Bruker AXS C2 GADDS por medio de la utilización de radiación de Cu Ka (40 kV, 40 mA) , una etapa automatizada XYZ, un microscopio de video láser en el posicionamiento automático de las muestras, un detector de área bidimensional HiStar, un espejo de múltiples capas Gobel acoplado a un colimador de espina de 0,3 mm, una divergencia del haz de aproximadamente 4 mm, un modo de barrido continuo T-T, un detector de la distancia de la muestra de 20 cm, un rango efectivo 2T de entre 3,2°-29,7° y/o una exposición de la muestra al haz de rayos X de alrededor de 120 segundos.

PRODROGAS DEL COMPUESTO 1 En algunas aplicaciones, se prepara el Compuesto 1 en la forma de una prodroga. El término una "prodroga de Compuesto 1" se refiere a un compuesto que es convertido en el Compuesto 1 in vivo. Las prodrogas con frecuencia resultan de utilidad por cuanto, en algunas situaciones, la administración de las mismas puede ser más sencilla en comparación con la de la droga base. Las mismas pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por via oral mientras que la droga base no lo está. La prodroga puede igualmente tener una solubilidad superior en las composiciones farmacéuticas en comparación con la droga base. En algunas aplicaciones, las prodrogas facilitan la transmisión a través de una membrana celular donde la solubilidad en agua es perjudicial en términos de la movilidad, pero son luego metabólicamente hidrolizadas en la forma del ácido carboxilico, la entidad activa, una vez en el interior de la célula, donde la solubilidad en agua es beneficiosa. Un ejemplo no limitante de una prodroga es un éster del Compuesto 1 (la "prodroga") . Otro ejemplo de una prodroga es un péptido corto (poliaminoácido) acoplado a un grupo ácido, péptido éste que es metabolizado con el objeto de revelar la estructura activa .

Las prodrogas por lo general son precursores de la droga que, luego de ser administrados a un sujeto y de ser absorbidos, son convertidos en una especie activa o en una especie más activa vía algún proceso tal como su conversión por una via metabólica. Algunas prodrogas tienen un grupo químico presente en . la prodroga que la hace menos activa y/o le confiere solubilidad o alguna otra propiedad a la droga. Una vez separado el grupo químico y/o modificado a partir de la prodroga, se genera la droga activa. Las prodrogas con frecuencia son de utilidad por cuanto, en algunas situaciones, su administración puede ser más sencilla en comparación con la droga base. En ciertas aplicaciones, la prodroga del Compuesto 1 incrementa la biodisponibilidad del Compuesto 1 al ser administrado por vía oral. En algunas aplicaciones, la prodroga del Compuesto 1 tiene una solubilidad superior en las composiciones farmacéuticas en comparación con el Compuesto 1.

En algunas aplicaciones, una prodroga del Compuesto 1 es un éster alquílico del Compuesto 1 tal como, por ejemplo, un éster metílico, un éster etílico, un éster n-propílico, un éster iso-propílico, un éster n-butílico, un éster sec-butílico y un éster terc-butílico .

Algunos ejemplos no limitantes de las prodrogas del Compuesto 1 incluyen: METABOLITOS DEL COMPUESTO 1 Se han investigado los metabolitos del Compuesto, 1 formados durante la incubación del Compuesto 1 en los microsomas del hígado de humanos, de ratas y de perros, en los hepatocitos humanos y de ratas, así como también en aquellos generados in vivo y aislados de bilis de rata y plasma de perros y ratas. Se han sintetizado químicamente los estándares auténticos de la mayoría de los metabolitos. La identidad de los metabolitos in vitro e in vivo se confirmó a través de la comparación de con el estándar auténtico y/o por medio del patrón de fragmentación observado siguiendo los análisis por LC-MS/MS. Los principales metabolitos generados in vitro, parecen ser un acil-glucurónido, desbencilación, hidroxilación y N-desetilación. Siguiendo la dosificación intravenosa del Compuesto 1, los metabolitos principales aislados de la bilis de rata son un acil-glucurónido, desbencilación, N-desetilación y O-de-metilación . En la orina de estos animales, el único metabolito encontrado fue la amina libre. Los metabolitos que circulan en el plasma de rata son los metabolitos de glucurónido, desbencilación y N-desetilación y todos son mayores de 10% de la droga AUC base en la rata. En el plasma de perro, los metabolitos principales son el acil-glucurónido y N-desetilación siendo ambos mayores de 10% de la AUC base. Todos los demás metabolitos en el plasma de perros y ratas parecen ser < 5% de la AUC base.

En algunas aplicaciones, los sitios en el Compuesto 1 son susceptibles a varias reacciones metabólicas. En consecuencia, la incorporación de sustituyentes apropiados en el Compuesto 1 reducirá, minimizará o eliminará esta vía metabólica. En aplicaciones especificas, el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a las reacciones metabólicas es, a manera de ejemplo únicamente, un halógeno, deuterio o un grupo alquilo (por ejemplo metilo, etilo) .

En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es isotópicamente marcado (por ejemplo con un radioisótopo) o a través de otros medios, lo que incluye, pero sin limitarse a, la utilización de cromóforos o mitades fluorescentes, marcadores bioluminiscentes , o marcadores quimioluminiscentes . En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es marcado isotópicamente, que es idéntico al Compuesto 1, salvo por el hecho que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente al de la masa atómica o número másico usualmente encontrado en la naturaleza. En algunas aplicaciones, uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados con deuterio. En algunas aplicaciones, los sitios metabólicos del Compuesto 1 son deuterados. En algunas aplicaciones, la sustitución con deuterio tiene como resultado ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos.

En un aspecto, se describe un compuesto con la siguiente estructura: donde, cada R es independientemente seleccionado . a partir de hidrógeno o deuterio, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En algunas aplicaciones, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es una sal de sodio.

SÍNTESIS DE COMPUESTO 1 Y DE LAS SALES FARMACÉU ICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO Los Compuestos 1 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, son sintetizados tal y como están descrito en el presente documento. Adicionalmente, los solventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas en el presente documento pueden variar.

En el presente documento se describen los procesos para la preparación del Compuesto 1 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo "(por ejemplo el Compuesto 2).

En un aspecto, el Compuesto 1 , o las Sales Farmacéuticamente Aceptables del Mismo (por ejemplo sal de sodio) son preparados conforme se describe en el Esquema 1.

Esquema 1.

La conversión del bromuro de compuesto II en un éster de boroato o ácido boroico, tal como el compuesto III, se logra con bis (pinacolato) diboro, acetato de potasio y un catalizador metálico. En algunas aplicaciones, el catalizador metálico es un catalizador de paladio. En un aspecto, el catalizador de paladio es Pd(dppf)C12. El Compuesto III puede ser preparado de igual forma utilizando de formas alternativas del compuesto II, tal como el yodo, el cloro o el triflato en lugar del bromo. El compuesto III es posteriormente acoplado con el 2-bromo-5- (trifluorometil) benzaldehído bajo Suzuki, mediado por las condiciones de acoplamiento, con el objeto de proporcionar el Compuesto IV. En -un aspecto, el Suzuki mediado por condiciones de acoplamiento incluye una base inorgánica y un catalizador de paladio. En algunas aplicaciones, el Suzuki mediado por condiciones de acoplamiento incluye bicarbonato de potasio y Pd(dppf)C12. En algunas aplicaciones, el Suzuki mediado por condiciones de acoplamiento incluye carbonato de. potasio y tetrakis (trifenilfosfina) paladio .

Las bases utilizadas en las reacciones mediadas por paladio incluyen, pero no están limitadas a, carbonato de cesio, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,2,2,6,6-pentametilpiperidina, tributilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de sodio, acetato de potasio y fosfato de potasio.

El bis (pinacolato) diboro puede ser reemplazado con otros agentes de borilación con el objeto de proporcionar otros ésteres boroicos o ácidos boroicos, que son acoplados con 2-bromo-5- (trifluorometil) benzaldehído, bajo Suzuki mediado por condiciones de acoplamiento, con el objeto de proporcionar el Compuesto IV. Los reactivos de borilación incluyen, pero no están limitadas a, pinacolborano, catecolborano, bis (neopentil glicolato) diboro, bis (pinacolato) diboro, bis(hexileno glicolato) diboro y bis (catecolato) diboro. Otros compañeros de acoplamiento incluyen en lugar del compuesto III:, , o cualquier otro ácido boroico o éster boroico adecuados, con la estructura general: , donde R es un alquilo C1-C4 y Rb es un ácido boroico o éster boroico.

Aunque el éster etílico es ilústrado en el Esquema 1, se contemplan otros ésteres alquílicos. En algunas aplicaciones, el metanol es utilizado en lugar de etanol en el primer paso del Esquema 1, con el objeto de proporcionar el éster metílico. En algunas aplicaciones, el isopropanol es utilizado en el primer .paso del Esquema 1, para proporcionar el éster isopropílico .

Otros metales mediados por reacciones de acoplamiento para formar biarilos incluyen, pero no están limitadas a las reacciones de Suzuki, acoplamientos cruzados de Stille, acoplamientos de Negishi, acoplamientos de Kumada, reacciones de Ullmann, Acoplamiento de Hiyama y variantes de los mismos (Reacciones de Acoplamiento Cruzadas Catalizadas por metal, Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor), John iley & Sons; 2a. edición, 2.004; Ózdemir y colaboradores, Tetrahedron, 2.005, 61, 9791-9798; Ackermann y colaboradores, Org. Lett., 2.006, 8, 3457-3460; Blakey y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. , 2.003, 125, 6046-6047; Dai y colaboradores, Org. Lett., 2.004, 6, 221-224; Yoshikai, y colaboradores, J. Am. Chem. Soc, 2.005, 127, 17978-17979; Tang y colaboradores, J. Org. Chem., 2.006, 71, 2167-2169; Murata y colaboradores, Sinthesis, 2.001, 2231-2233).

En algunas aplicaciones, la síntesis de compuesto IV incluye un paso de purificación para reducir la cantidad de paladio en el producto. Los pasos de purificación para reducir la cantidad de paladio en un producto son llevados a cabo de forma tal que los ingredientes farmacéuticos activos satisfacen los lineamientos de especificación del paladio. ("Guideline on the Specification Limits for Residue of Metal Catalists" European Medicines Agency Pre-authorización Evaluation of Medicines for Human Use, London, enero del 2.007, Doc. Ref. CPMP/SWP/QWP/4446/00 corr.) . En algunas ¦ aplicaciones, los pasos de purificación para reducir la cantidad de paladio en un producto incluyen, pero no están limitados a, tratamiento con trimercaptotriazina sólida (TMT), TMT unido a poliestireno, TMT unido a poliestireno mercapto-poroso, etilendiamina unida a poliestireno, carbono activado, esponjas de microesferas de vidrio, SmopexTM, depuradores unidos a sílice, gel ' de sílice tiol-derivatizado, N-acetilcisteína, n-Bu3P, cristalización, extracción, 1-cist.eína, ácido n-Bu3P/láctico . (Garrett y colaboradores, ñdv. Sinth. Catal. 2.004, 346, 889-900). En algunas aplicaciones, el carbono activado incluye pero no está limitadas a DARCO® KB-G, DARCO® KB-WJ. En un aspecto los depuradores unidos a sílice incluyen pero no están limitados .

En algunas aplicaciones, el Compuesto IV es tratado con carbono activado. En algunas aplicaciones, el Compuesto IV es tratado con gel de sílice derivatizado. En algunas aplicaciones, el Compuesto IV es tratado con gel de sílice tiol derivatizado.

En algunas aplicaciones, el Compuesto VI es posteriormente' hidrolizado con el objeto de proporcionar el Compuesto 1, conforme se describe en el Esquema 2.

Esquema 2.

Para asegurar sólidos amorfos propios para el Compuesto 2 y la remoción de los solventes residuales para satisfacer las especificaciones del solvente residual ICH, el Compuesto 2 es aislado de un etanol: suspensión de heptano.

En algunas aplicaciones, el Compuesto IV es preparado conforme se describe en el Esquema 3.

Esquema 3.

Se hace reaccionar el 2-bromo-5- (trifluorometil) benzaldehído, con un agente de borilación bajo paladio, mediado por condiciones de reacción como las descritas para el Esquema 1, con el objeto de proporcionar el Compuesto VII. Se contemplan otros agentes de borilación tal como los descritos con anterioridad' para el Esquema 1. El acoplamiento del compuesto II con el compuesto VII, proporciona los Compuestos IV. El Compuesto IV es el utilizado en la síntesis del Compuesto 1 o del Compuesto 2 tal como está descrito con anterioridad.

En algunas aplicaciones, el Compuesto VI es preparado conforme se describe en el Esquema 4.

Esquema 4.

KHC03 Compuesto III Pd(dppf)CI2 Dioxano/agua 60 °C Compuesto VI | La aminación reductiva de 2-bromo-5- (trif1 uorometil) benzaldehido, proporciona los Compuestos VIII, que son posteriormente tratados con isocianato de bencilo, con el objeto de proporcionar el Compuesto IX. El Compuesto IX es posteriormente acoplado con el compuesto III, bajo condiciones de reacción de Suzuki. En algunas aplicaciones, se utilizan otras condiciones de reacción mediadas por metal para acoplar compuesto IX con el compuesto III.

En algunas aplicaciones, el Compuesto VI es prepa conforme se describe en el Esquema 5.

Esquema 5.

Compuesto VI El Compuesto IX es tratado con un agente de boriiación en la presencia de un catalizador de paladio con el objeto de proporcionar el Compuesto X. El Compuesto X es posteriormente acoplado con el compuesto II bajo condiciones de reacción de Suzuki, con el objeto de proporcionar el Compuesto VI. En algunas aplicaciones, se utilizan otras condiciones de reacción mediadas por metal, para acoplar el compuesto X con el compuesto II, con el objeto de proporcionar el Compuesto VI.

En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es tratado con hidróxido de potasio en un solvente para formar la sal de potasio del Compuesto 1. En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es tratado con hidróxido de litio en un solvente, para formar la, Sal de litio del Compuesto 1. En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es tratado con hidróxido de calcio en un solvente para formar la sal de calcio del Compuesto 1.

En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es tratado con diciclohexilamina en un solvente, para formar la sal correspondiente. En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es tratado con N-metil-D-glucamina en un solvente, para formar la sal correspondiente. En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es tratado con colina en un solvente, para formar la sal correspondiente. En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es tratado con tris (hidroximetil)metilamina en un solvente, para formar la sal correspondiente.

En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es tratado con arginina en un solvente, para formar la sal correspondiente. En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 es tratado con lisina en un solvente, para formar la sal correspondiente.

SOLVENTES ADECUADOS Los agentes terapéuticos que son administrables- a mamíferos, como los humanos, deben ser preparados siguiendo lineamientos regulatorios . Estos lineamientos regulados por el gobierno son denominados como Prácticas de Elaboración Adecuadas (GMP) . Los lineamientos GMP especifican los niveles de contaminación aceptables de los agentes activos terapéuticos, tales como, por ejemplo, la cantidad de solvente residual en el producto final. Los solventes preferentes son aquellos que resultan adecuados para su uso en las instalaciones GMP y son consistentes con los problemas de seguridad industrial. Las Categorías de solventes se définen en, por ejemplo, the International Conference . on Harmonization of Technical Requirements for Registración of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), "Impurities : Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (noviembre del 2.005).

Los solventes se dividen en tres clases. Los solventes clase 1 son tóxicos y deben evitarse. Los solventes clase 2 son solventes cuyo uso debe ser limitado durante la fabricación del agente terapéutico. Los solventes clase 3 son solventes con bajo potencial y de bajo riesgo para la salud humana. Los datos para los solventes clase 3 indican que son menos tóxicos en estudios rápidos o llevados a cabo en un corto término y negativos en estudios de genotoxicidad .

Los solventes clase 1, que deben ser evitados, incluyen: benceno; tetracloruro de carbono; 1 , 2-dicloroetano; 1 , 1-dicloroeteno; y 1, 1, 1-tricloroetano .

Los ejemplos de solventes clase 2 son: acetonitrilo, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, 1, 2-dicloroeteno, diclorometano, 1 , 2-dimetoxietano, N, N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, 2-etoxietanol, etilenglicol , formamida, hexano, metanol, 2-metoxietanol , metilbutilcetona, metilciclohexano, N-metilpirrolidina, nitrometano, piridina, sulfolano, tetralino, tolueno, 1, 1, 2-tricloroeteno y xileno.

Los solventes clase 3, que presentan baja toxicidad, incluyen: ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, éter terc-butilmetilico (MTBE) , eumeno, sulfóxido de dimetilo, etanol, acetato de etilo, éter etílico, formato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-1-butanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona, 2-metil-l-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo y tetrahidrofurano .

Los solventes residuales en los ingredientes farmacéuticos activos (APIs) son originados de la fabricación de API. En algunos casos, los solventes no son completamente removidos por técnicas de fabricación prácticas. La selección del solvente apropiado para la síntesis de los APIs puede mejorar el campo, o determinar características tales como la forma cristalina, la pureza y la solubilidad. En consecuencia, el solvente es un parámetro crítico en el proceso de síntesis.

En algunas aplicaciones, las composiciones que incluyen sales del Compuesto 1, incluyen un solvente (s) orgánico. En algunas aplicaciones, las composiciones que incluyen sales del Compuesto 1 incluyen una cantidad residual de un. solvente (s) orgánico. En algunas aplicaciones, las composiciones que incluyen sales del Compuesto 1 incluyen una cantidad residual de un solvente clase 3. En algunas aplicaciones, el solvente orgánico es un solvente clase 3. En algunas aplicaciones, el Solvente clase 3 es seleccionado a partir del grupo conformado por ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butilo, éter terc-butilmetilico, eumeno, sulfóxido de dimetilo, etanol, acetato de etilo, éter etílico, formato de etilo, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de metilo, 3-metil-l-butanol , metiletilcetona, metilisobutilcetona, 2-metil-l-propanol , pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propilo y tetrahidrofurano . En algunas aplicaciones, el solvente clase 3 es seleccionado a partir de acetato de etilo, acetato de isopropilo, éter terc-butilmetílico, heptano, isopropanol y etanol.

En algunas aplicaciones, las composiciones que incluyen una sal de Compuesto 1 incluyen una cantidad detectable de un solvente orgánico. En algunas aplicaciones, la sal de Compuesto 1 es una sal de sodio (es decir el Compuesto 2) . En algunas aplicaciones, el solvente orgánico es un solvente clase 3.

En un aspecto, la sal de Compuesto 1 es una sal de sodio, sal de potasio, sal de litio, sal de calcio, sal de magnesio, sal de amonio, sal de colina, sal de diciclohexilamina protonada , sal de N-metil-D-glucamina protonada, sal de tris (hidroximetil) metilamina protonada, sal de arginina, o sal de lisina. En un aspecto, la sal de Compuesto 1 es una sal de sodio.

En otras aplicaciones están las composiciones que incluyen el Compuesto 2, donde la composición incluye una cantidad detectable de solvente que es menor que cerca de 1%, donde el solvente es seleccionado a partir de 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, heptano y 2-propanol . En una representación adicional están las composiciones que incluyen el Compuesto 2, donde la composición incluye una cantidad detectable de solvente que es menor que cerca de 5000 ppm. En inclusive una representación adicional están las composiciones que incluyen el Compuesto 2, donde la cantidad detectable de solvente es menor que cerca de 5000 ppm, menor que cerca de 4000 ppm, menor que cerca de 3000 ppm, menor que cerca de 2000 ppm, menor que cerca de 1000 ppm, menor que cerca de 500 ppm, o menor que cerca de 100 ppm.

CIERTOS TÉRMINOS A menos que se especifique algo diferente, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, lo que incluye la especificación y reivindicaciones, presentan las definiciones dadas a continuación. Cabe destacar que, tal como lo utilizado en la especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un," "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto claramente especifique algo diferente. A menos que se indique algo diferente, los métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, química proteica, síntesis orgánica, bioquímica, técnicas de AND recombinante y farmacología, los utilizan los . expertos en el arte. En esta solicitud, la utilización de "o" significa "y/o" a menos que se especifique algo diferente. Adicionalmente, la utilización del término "lo que incluye" así como también de otras formas, tales como "incluyen", "incluye," e "incluido," no es limitante .

El término "excipiente farmacéuticamente aceptable," tal como lo que se utilizan en el presente documento, se refiere a un material, tal como un transportador, un diluyente, un estabilizador, un agente de dispersión, un agente de suspensión, un agente de espesamiento, etc., que permite el procesamiento del ingrediente farmacéutico activo (API) en una forma adecuada para su administración a un mamífero. En un aspecto, el mamífero es un humano. Los excipientes farmacéuticamente . aceptables se refieren a materiales que sustancialmente no anulan la actividad biológica deseada o las propiedades del compuesto deseadas (es decir API) y son relativamente no tóxicos, es decir, los materiales son administrados a un individuo sin provocarle efectos biológicos indeseables o interactuar de forma deletérea con cualquier de los componentes de la composición en la cual están contenidos.

"Ingrediente farmacéutico activo" o API se refiere' a un compuesto que posee una actividad biológica deseada o propiedades deseadas. En algunas aplicaciones, un API es el Compuesto 1. En algunas aplicaciones, un API es el Compuesto 2. En el presente documento se proporciona un ingrediente farmacéutico activo (API) , Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo el Compuesto 2), con un pureza mayor de 80%, mayor de 85%, mayor de 90%, mayor de 95%, mayor de 96%, mayor de 97%, mayor de 98%, mayor de 98%, o mayor de 99%. En aplicaciones especificas, en el presente documento se proporciona un ingrediente farmacéutico activo (API), el Compuesto 2, con un pureza mayor de 80%, mayor de 85%, mayor de 90%, mayor de 95%, mayor de 96%, mayor de 97%, mayor de 98%, o mayor de · -99%.

El término "combinación farmacéutica" tal como se utiliza en el presente documento, significa un producto que resulta de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye tanto las combinaciones fijas como las no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo el Compuesto 1 y un co agente, son administrados ambos a un paciente simultáneamente en la forma de una entidad o dosificación única. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo el Compuesto 1 y un co agente, son administrados a un paciente como entidades separadas, ya sea simultáneamente, de forma concomitante o secuencialmente con limites de tiempo de intervención no especificados, donde la administración proporciona niveles efectivos de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último igualmente aplica a la terapia tipo coctel, por ejemplo la administración de tres o más ingrediente activos.

El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla del Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo, con otros componentes químicos, tales como transportadores, estabilizadores, diluyentes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes de espesamiento, excipientes, etc. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un mamífero.

La administración de un combinación de agentes, tales como lo que se utilizan en el presente documento, incluye la administración de los agentes descritos en una composición única o en una terapia combinada, donde uno o más agente son administrados de forma separada de al menos otros agentes.

Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático. La mitad alquilo es de cadena ramificada, recta o cíclica. El grupo alquilo puede ser designado como "alquilo C1-C6". En un aspecto, un alquilo es seleccionado a partir de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, etenilo, propenilo, alilo, butenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

"Cantidad detectable" se refiere a una cantidad que es medible por medio del uso de métodos analíticos convencionales (por ejemplo cromatografía iónica, espectrometría de masas, N R, HPLC, cromatografía gaseosa, análisis elemental, espectroscopia IR, espectrometría por emisión atómica de plasma inductivamente acoplada, USP<231>Método II, etc.) (lineamientos ICH, Q2A Text on Validation of Analitical Procedures (marzo de 1.995) y Q2B Validation of Analitical Procedimientos: Methodology (noviembre de 1.996)).

El término "aceptable" con respecto a una composición, composición o ingrediente, tal como se utilizan en el presente documento, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del individuo que está siendo tratado.

Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva," tal como los que se utilizan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de un agente que está siendo administrado que aliviarán en cierto grado uno o más de los síntomas de la enfermedad o condición que está siendo tratada. El resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas, o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para uso terapéutico, es la cantidad requerida de la composición que incluye un compuesto, que encuentra descrito en el presente documento, con el objeto de proporcionar a disminución clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" incluye, por ejemplo, una cantidad profilácticamente efectiva. La cantidad efectiva será seleccionada basándose en el paciente en particular y en el nivel de la enfermedad. Se entenderá que "una cantidad efectiva" o "una cantidad terapéuticamente efectiva" varía entre un individuo y individuo, debido a la variación en el metabolismo de la droga, edad, peso, condición general del individuo, condición esta que está siendo tratada, la severidad de la condición que está siendo tratada y el juicio por parte del médico tratante. En una representación, una cantidad "efectiva" .apropiada en cualquier caso individual, es determinada utilizando técnicas, tales como un estudio de escala de dosificación Los términos "co-administración" o similares, tales como lo que se utilizan en el presente documento, se prevé que abarquen la administración de los los agentes terapéuticos seleccionados a un paciente individual y se prevé que incluyan el tratamiento de regímenes en los agentes son administrados por la misma o diferentes vías de administración o a la misma o diferentes horas.

Los términos "mejora" o "el mejoramiento de," tal como los que se utilizan en el presente documento, significa que incrementan o prolongan ya sea la potencia o duración un efecto deseada. En consecuencia, en relación al mejoramiento del efecto de los agentes terapéuticos, el término "el mejoramiento de" se refiere a la habilidad de incrementar o prolongar ya seas la potencia o duración, del efecto de otros agentes terapéuticos sobre un sistema. El "el mejoramiento de una cantidad efectiva," tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.

Los términos "kit" y "artículo de fabricación" son utilizados como sinónimos.

Un "metabolito" de un compuesto descrito en el presente documento, es un compuesto derivado de un compuesto que es formado cuando el compuesto es metabolizado-. El término "metabolito activo" se refiere a un compuesto derivado de un compuesto biológicamente activo, que es formado cuando el compuesto es metabolizado (biotransformado) . El término "metabolizado," tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la suma de los procesos (lo que incluye, pero sin limitarse a, reacciones de hidrólisis y a reacciones catalizadas por enzimas) por lo cual una sustancia en particular es cambiada por un organismo. En consecuencia, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales especificas en un compuesto. Por ejemplo, el citocroma P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductivas mientras las uridina difosfato glucuroniltransferasas (UGT) catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada en alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácido carboxilicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres (por ejemplo reacciones de conjugación) . Información adicional sobre el metabolismo está disponible en The Parmacological Basis -of Therapeutics , 9a. Edición, McGraw-Hill (1.996). En una representación, los metabolitos de los compuestos descritos en el presente documento se identifican ya sea por medio de la administración de los Compuestos a un huésped o por un análisis de muestra de tejido del huésped, o por medio de la incubación de los compuestos con células hepáticas in vitro y por el análisis de los compuestos resultantes .

El término "modular," tal como se utiliza en el presente documento, significa que interactúa con un objetivo ya sea de forma directa o indirecta, de forma tal de alterar la actividad del objetivo, lo que incluye, a modo de ejemplo únicamente, que mejora la actividad del objetivo, inhibiendo su actividad, limitándola, o prolongándola ¿ El término "modulador, " tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una molécula que interactúa con un objetivo sea de forma directa o indirecta. Las interacciones incluyen, pero no están limitadas a, las interacciones de un agonista y de un antagonista.

¦El término "agonista," tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una molécula tal como un compuesto, una droga, un activador de enzimas o un modulador de hormonas que se acopla a un receptor especifico y dispara una respuesta en la célula. Un agonista imita la acción de un ligando endógeno (tal como una prostaglandina, una hormona o neurotransmisor) que se acopla al mismo receptor.

El término "antagonista," tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una molécula tal como un compuesto, que disminuye, inhibe, o previene la acción de otra molécula o la actividad de un sitio receptor. Los antagonistas incluyen, pero no están limitadas a, antagonistas competitivos, antagonistas no competitivos, antagonistas no competitivos, agonistas parciales y agonistas inversos .

Los antagonistas competitivos se acoplan reversiblemente a los receptores en el mismo sitio de acoplamiento (sitio activo) como el ligando endógeno o agonista, pero sin activar el receptor.

Los antagonistas no competitivos (igualmente conocidos como antagonistas alostéricos) se acoplan a sitios de acoplamiento claramente separados del agonista, ejerciendo su acción en el receptor vía los otros sitios de acoplamiento. Los antagonistas no competitivos no compiten con agonistas por el acoplamiento. Los antagonistas acoplados pueden resultar en una afinidad disminuida de un agonista por el receptor, o de forma alternativa pueden prevenir cambios constitutivos en el receptor, requeridos para la activación del receptor luego del acoplamiento con el agonista.

Los antagonistas competitivos se diferencian de los no competitivos en que los mismos requieren de la activación del receptor por parte del agonista antes que puedan acoplarse a los sitios alostéricos de acoplamiento separados.

Los agonistas parciales se definen como drogas que, en un receptor dado, pueden diferir en la amplitud de la respuesta funcional que los mismos ejercen luego de una ocupación máxima del receptor. Aunque son agonistas, agonistas parciales pueden actuar como antagonista competitivos en caso que sean co-administrados con un agonista total, en la medida que este compite con el agonista total por la ocupación del receptor, produciendo una disminución neta en la activación del receptor observado cuando actual solo el agonista total.

Un agonista inverso puede tener efectos similares a los de un antagonista, pero causa un conjunto de respuestas biológicas aguas abajo. Constitutivamente, los receptores activos que exhiben actividad basal o intrínseca, puede tener agonista inversos, que no bloquean únicamente los efectos de agonistas de acoplamiento en la forma que lo hacen los antagonista clásicos, pero inhiben la actividad basal del receptor .

El término "individuo" o "paciente" abarca los mamíferos. En un aspecto,' el mamífero es un humano. En otro aspecto, el mamífero no es un primate tal como el chimpancé y otros simios y especies de monos. En un aspecto, el mamífero es un animal de granja tal como ganado, caballo, oveja, cabra, o cerdo. En un aspecto, el mamífero es un animal doméstico tal como el conejo, el perro, o el gato. En un aspecto, el mamífero es un animal de laboratorio, lo que incluye roedorés, tales como ratas, ratones, cerdos de guinea y similares.

"Biodisponibilidad" se refiere al porcentaje del peso del Compuesto 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo, dosis que es liberada en la circulación general del animal o humano que está siendo estudiado. La exposición total (AUC(0-8)) de una droga cuando es administrada por vía intravenosa es usualmente definida como 100% Biodisponible (F%). La "Biodisponibilidad por vía oral" se refiere al grado en que el Compuesto 1, o una sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo, es absorbido en la circulación general cuando la composición farmacéutica es tomada por vía oral, si se le compara con la inyección intravenosa.

"La concentración plasmática" se refiere a la concentración del Compuesto 1, en el componente plasmático de la sangre de un mamífero. Se entenderá que la concentración plasmática del Compuesto 1, puede variar significativamente entre sujetos, debido a la variabilidad con respecto al metabolismo y/o interacciones con otros agentes terapéuticos. En un aspecto, la concentración plasmática del Compuesto 1 varía entre individuo e individuo. De igual forma, valores tales como la concentración plasmática máxima (Cmax) , o el tiempo en que se alcanza la concentración plasmática máxima (Tmax) , o el área total bajo la curva de tiempo de la concentración plasmática (AUC(0-°°)) varía entre un individuo y otro. Debido a esta variabilidad, en una representación, la Cantidad necesaria para constituir "una cantidad terapéuticamente efectiva" del Compuesto 1 varía entre individuo e individuo.

"Absorción de la droga" o "absorción" se refiere típicamente al proceso de movimiento de la droga desde -el sitio de administración de la misma a través de una barrera en un vaso sanguíneo o el sitio de acción, por ejemplo, una droga que se traslada desde el tracto gastrointestinal por la vena porta o el sistema linfático.

"La concentración sérica" o "Concentración plasmática" describe la concentración en el suero sanguíneo o la concentración plasmática, típicamente medida en mg, g.o ng del agente terapéutico por mi, di o litro de suero sanguíneo, absorbida en el torrente sanguíneo luego de la administración. Las concentraciones plasmáticas se miden típicamente en ng/ml. o ug /mi.

"Farmacodinámica" se refiere a los factores que determinan la respuesta biológica observada, relativa a la concentración de la droga en un sitio de acción.

"Farmacocinética" se refiere a los factores que determinan el logro y el mantenimiento de la' concentración apropiada de la droga en un sitio de acción.

"Estado estable," tal como se utiliza en el presente documento, es cuando la cantidad de droga administrada es igual a la cantidad de droga eliminada dentro de un intervalo de dosificación resultante en una meseta o una exposición constante de la droga en el plasma.

"Tratar" o "tratamiento de" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier tratamiento de un desorden o enfermedad, tal como la prevención del desorden o la enfermedad que ocurre en un individuo predispuesto al desorden o enfermedad, pero que aún no ha sido diagnosticada; la inhibición del desorden o la enfermedad, por ejemplo, deteniendo el desarrollo del desorden o enfermedad, el alivio del desorden o la enfermedad, provocando la regresión del desorden o la enfermedad, el alivio de una condición ocasionado por el desorden o la enfermedad, o la interrupción de los síntomas de la enfermedad o desorden ya sea profiláctica y/o terapéuticamente. En consecuencia, tal como se utiliza en el presente documento, el término "tratar" es utilizado como un sinónimo del término "prevenir." COMPOSICIONES/FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Las composiciones farmacéuticas son formuladas de una manera convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que incluyen excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que son utilizadas farmacéuticamente. Las técnicas, vehículos y excipientes que pueden ser utilizados incluyen aquellos hallados en, por ejemplo, los textos Remington : La Ciencia y Práctica de la Farmacia, Décimo Novena Edición (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1.995); Hoover, John E. , Ciencias Farmacéuticas de Remington, Mack Publishing ' Co. , Easton, Pennsylvania 1.975; Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds . , Formas Farmacéuticas de ¦Dosificación, Marcel Decker, New York, N.Y., 1.980; y Formas Farmacéuticas de Dosificación y Sistemas para la Administración de Drogas, Sétima Edición (Lippincott Williams & Wilkins 1.999), textos éstos que se encuentran incorporados en su totalidad en el presente documento a título de referencia .

En el caso de su administración por vía, se formula el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) por medio de la combinación del compuesto activo con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Estos vehículos permiten que el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) sea formulado en la forma de tabletas, polvos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elíxires, suspensiones, suspensiones y similares, formas éstas que son ingeridas por vía oral por el paciente que ha de ser tratado.

Las composiciones farmacéuticas incluirán al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y el Compuesto 1 como ingrediente activo en la forma del ácido libre o de la base libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas aquí descritas incluyen el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2). En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas aquí descritas incluyen el Compuesto 1. En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas aquí descritas incluyen el Compuesto 1 amorfo. En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas aquí descritas incluyen el Compuesto 2. En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas aquí descritas incluyen el Compuesto 2 amorfo.

Las composiciones farmacéuticas aquí descritas incluyen: (a) el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2); y uno o más de los siguientes: (b) aglutinantes; (c) disgregantes; (d) materiales de relleno (diluyentes) ; (e) lubricantes; (f) agentes deslizantes (para el mejoramiento del flujo) ; (g) asistentes de compresión; (h) colores; (i) edulcorantes; (j) agentes de conservación; (k) agentes de suspensión/dispersión; (1) agentes formadores de películas/recubrimientos; (m) sabores; (o) tintas de imprenta; (p) solubilizantes ; (q) agentes alcalinizantes; (r) agentes amortiguadores; (s) antioxidantes; (t) agentes efervescentes.

En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas aquí descritas incluyen uno o más de los siguientes, además del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2): (a) estearato de magnesio; (b) lactosa; (c) celulosa microcristalina; (d) celulosa microcristalina silicificada ; (e) manitol; (f) almidón (maíz) ; (g) dióxido silicio; (h) dióxido de titanio; (i) ácido esteárico; (j) glicolato de almidón sódico; (k) gelatina; (1) talco; (m) sucrosa; (n) aspartame; (o) estearato de calcio; (p) povidona; (q) almidón pregelatinizado; (r) hidroxi propil metilcelulosa; (s) los productos OPA (recubrimientos & tintas); (t) croscarmelosa; . (u) hidroxi propil celulosa; (v) etilcelulosa; (w) fosfato de calcio (dibásico) ; (x) crospovidona; (y) laca (y barniz); (z) carbonato de sodio.

En una aplicación, se obtienen preparaciones farmacéuticas de uso oral por medio de la combinación de uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos aquí descritos, la molienda opcional de la mezcla resultante y el procesamiento de la mezcla de gránulos, de ser necesario, luego de llevar a cabo la adición de auxiliares adecuados, con la finalidad de obtener tabletas. Los excipientes que pueden ser en particular utilizados incluyen los materiales de relleno tales como los azúcares, lo que incluye lactosa, sucrosa, manitol o sorbitol; las preparaciones a base de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otros tales como: polivinilpirrolidona ( PVP o povidona) o fosfato de calcio. De ser necesario, se agregan agentes disgregantes tales como croscarmelosa de sodio entrecruzada, polivinilpirrolidona, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.

En una aplicación, se formulan las composiciones farmacéuticas aquí descritas en cualquier forma de dosificación adecuada, lo que entre otras incluye las dispersiones acuosas de uso oral, las formas sólidas de dosificación de uso oral, las composición de bajo punto de fusión, las composiciones efervescentes las composiciones liofilizadas, las tabletas, las cápsulas, las composiciones de liberación controlada, las tabletas de cubierta entérica, los polvos inhalados, las dispersiones de uso por inhalación y las composiciones IV.

En otras aplicaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden tener la forma de tabletas comprimidas, tabletas trituradas, tabletas de disolución rápida, múltiples tabletas comprimidas o tabletas de cubierta entérica, recubiertas con azúcar o recubiertas con una película.

Se puede formulas formas farmacéuticas de dosificación de conformidad con una variedad de métodos y se puede lograr una variedad de perfiles de liberación de la droga, lo que incluye la liberación inmediata, la liberación prolongada y la liberación retardada. En algunos casos, pudiese resultar conveniente impedir la liberación de la droga luego de la administración de la droga hasta transcurrir una determinada cantidad de tiempo (es decir, liberación controlada) , con el objeto de lograr una liberación esencialmente continua durante un período de tiempo predeterminado (es decir, liberación prolongada) o con el propósito de lograr una liberación inmediata luego de la administración de la droga (es decir, liberación inmediata) .

En algunas aplicaciones, las formulaciones aportan una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2), lo que de ser necesario, por ejemplo, hace posible su administración una vez a la semana, dos veces por semana, tres veces por semana, cuatro veces por semana, cinco veces por semana, con un día de por medio, una vez al día, dos veces al día (b.i.d.) o tres veces al día (t.i.d.). En una aplicación, la formulación aporta una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) que hace posible su administración una vez al día .

En una aplicación, se formula el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en una forma de liberación inmediata que hace posible su administración una vez al día. En términos generales, se deseará administrar una cantidad del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) que sea efectiva en términos del logro de un nivel plasmático en proporción con las concentraciones que se ha determinado son efectivas in vivo durante un período de tiempo efectivo como para logar un efecto terapéutico.

En algunas aplicaciones, se combina en seco el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) y uno o más excipientes y los mismos son comprimidos en la forma de una masa, por ejemplo, de una tableta, con una dureza suficiente como para disponer de una composición farmacéutica que esencialmente se desintegre en menos de alrededor de 10 minutos, menos de alrededor de 15 minutos, menos de alrededor de 20 minutos, menos de alrededor de 25 minutos, meno's de alrededor de 30 minutos, menos de alrededor de 35 minutos, o menos de alrededor de 40 minutos, luego de ser administrada por vía oral y que por ende libere la formulación del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en el fluido gastrointestinal.

En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en una forma de dosificación de liberación inmediata están en la capacidad de liberar no menos de 75 % del ingrediente terapéuticamente activo o de la combinación y/o de satisfacer los requerimientos de disgregación o disolución de las tabletas de liberación inmediata de los agentes terapéuticos o la combinación en particular incluida en el núcleo de la tableta, conforme se especifica en USP XXII, 1.990 (La Farmacopea de los Estados Unidos de América) . Las composiciones farmacéuticas de liberación inmediata incluyen las cápsulas, las tabletas, las soluciones de uso oral, los polvos, las microesferas, los comprimidos, las partículas y similares.

Los excipientes utilizados en las composiciones farmacéuticas deben ser seleccionados en función de su compatibilidad con el Compuesto 1 o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) y de las propiedades del perfil de liberación de la formá de dosificación deseada. Algunos ejemplos de excipientes, por ejemplo, incluyen los aglutinantes, los agentes de suspensión, los agentes disgregantes,- los agentes de relleno, los surfactantes , los agentes de solubilización, los agentes estabilizadores, los lubricantes, los agentes humectantes, los diluyentes y. similares.

Los aglutinantes le imparten cohesión a las formulaciones en una forma de dosificación oral sólida: en el caso de una formulación en la forma de una cápsula rellena con un polvo, los mismos contribuyen con la formación de un tapón que es introducido en las cápsulas de cubierta blanda o rígida y, en el caso de la formulación de una tableta, los mismos garantizan que la tableta permanezca intacta luego de su compresión y ayudan a garantizar la uniformidad de la mezcla antes de llevar a cabo el paso de compresión o llenado .

En algunas aplicaciones, las formas sólidas de dosificación por vía oral incluyen hasta 40% del aglutinante. En algunas aplicaciones, el o los aglutinantes · son seleccionados a partir de los almidones, los azúcares, povidona, celulosa o celulosa modificada, por ejemplo, celulosa microcristalina, hidroxipropil metil celulosa, lactosa, o los alcoholes de azúcares tales como xilitol, sorbitol o maltitol. En algunas aplicaciones, el aglutinante es hidroxipropil metil celulosa. En algunas aplicaciones, el aglutinante es hipromelosa (por ejemplo, Methocel E5).

En términos generales, se utilizan niveles del aglutinante de entre 20-70% en las formulaciones en la forma de una cápsula de gelatina rellena con un polvo. En las formulaciones en la forma de tabletas, el nivel de uso del aglutinante varia ' de utilizar la compresión directa, granulación en húmero, compactación con rodillos u otros excipientes tales como materiales de relleno, los cuales en si se comportan como un aglutinante moderado.

Los agentes de dispersión y/o agentes moduladores de la viscosidad incluyen los materiales que controlan la difusión y homogeneidad de una droga a través de un medio liquido o un método de granulación o combinación. En algunas aplicaciones, estos agentes igualmente facilitan la efectividad de un recubrimiento o una matriz erosiva.

Los diluyentes incrementan el volumen de la composición con la finalidad de facilitar su compresión o .de crear un volumen suficiente como para llevar a cabo una combinación homogénea del relleno de una cápsula.

El término "desintegrar" incluye tanto la disolución como la dispersión de la forma de dosificación al ponerse en contacto con el fluido gastrointestinal. Los "agentes de desintegración o disgregantes" facilitan la .descomposición o desintegración de una sustancia. En un aspecto de algunas aplicaciones, las formas sólidas de dosificación por vía oral incluyen hasta 15% p/p del disgregante. En algunas aplicaciones, el disgregante es croscarmelosa de sodio. En otro aspecto, el disgregante es glicolato de almidón sódico o crospovidona .

Los agentes de relleno incluyen los compuestos tales como lactosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextrosa, los dextratos, dextrano, los almidones, almidón pregelatinizado, sucrosa, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio, polietilenglicol y similares.

En un aspecto, el material de relleno es lactosa (por ejemplo, monohidratada) . En otro aspecto, el material de relleno es manitol o fosfato dicálcico. En otro aspecto, el material de relleno es manitol, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico o sorbitol.

El fluido gastrointestinal es el fluido de las secreciones estomacales de un sujeto o la saliva de un sujeto luego de la administración por vía oral de una composición aquí descrita o su equivalente. Un "equivalente de la secreción estomacal", por ejemplo, incluye un fluido in vitro con un contenido y/o pH similar al de las secreciones estomacales tales como una solución al 1% de dodecil s.ulfato de sodio o una solución 0,1 N de HCl en agua. Adicionalmente, un fluido intestinal simulado (USP) es un sistema acuoso de buffer de fosfato a pH 6,8.

.Los . lubricantes y agentes deslizantes son compuestos que impiden, reducen o inhiben la adhesión o fricción de los materiales. En un aspecto, las formas sólidas de dosificación por vía oral incluyen entre aproximadamente 0,25% p/p y alrededor de 2,5% p/p del lubricante. En otro aspecto, las formas sólidas de dosificación por vía oral incluyen entre aproximadamente 0,5% p/p y alrededor de 1,5% p/p del lubricante.

En algunas aplicaciones, las formas sólidas de dosificación aqui descritas tienen la forma de una tableta, (lo que incluye una tableta de liberación inmediata, un tableta de liberación prolongada, una tableta de liberación sostenida, una tableta con cubierta entérica, una tableta en suspensión, una tableta de bajo punto de fusión, una tableta masticable, una tableta de disgregación rápida, una tableta efervescente o un comprimido) , una pildora, un polvo (lo que incluye un polvo estéril envasado, un polvo dispersable o un polvo efervescente) , una cápsula (lo que incluye las cápsulas tanto blandas como rígidas, por ejemplo, las cápsulas elaboradas a partir de una gelatina de origen animal o de HPMC de origen vegetal o las "cápsulas dispersables") , una dispersión sólida, formas de dosificación multiparticuladas , comprimidos o gránulos.

En otras aplicaciones, la formulación farmacéutica tiene la forma de un polvo. En inclusive otras aplicaciones, la formulación farmacéutica tiene la forma de una tableta, lo que entre otras incluye una tableta de liberación inmediata. Adicionalmente, las formulaciones farmacéuticas aquí descritas son administradas en la forma de una única dosis o de múltiples dosis. En algunas aplicaciones, la formulación farmacéutica es administrada en dos, tres o cuatro tabletas.

En algunas aplicaciones, se preparan formas sólidas de dosificación, por ejemplo, tabletas, tabletas efervescentes y cápsulas, por medio de la combinación del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) con uno o más excipientes farmacéuticos, a los efectos de obtener una composición combinada bruta. Cuando se hace referencia a estas composiciones combinadas brutas como homogéneas, se quiere decir que se dispersan las partículas del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) uniformemente en la totalidad de la composición, de forma tal que la composición esté en la capacidad de ser fácilmente subdividida en formas unitarias de dosificación igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras o cápsulas. En una aplicación, las dosis unitarias individuales igualmente incluyen recubrimientos en la forma de películas, los cuales se desintegran luego de su ingestión oral o luego del contacto con el diluyente. En una aplicación, se preparan estas composiciones de conformidad con técnicas convencionales .

Las técnicas convencionales, por ejemplo, incluyen uno o una combinación de los siguientes métodos: (1) la combinación en seco, (2) la compresión directa, (3) la molienda, (4) la granulación en seco o no acuosa, (5) la granulación en húmedo o (6) la fusión. Véase, por ejemplo, Lachman y colaboradores, La Teoría y Práctica de la Farmacia Industrial (1.986). Otros métodos, por ejemplo, incluyen el secado por aspersión, el recubrimiento en bandeja, la granulación por fusión, la granulación, el recubrimiento o secado en lecho fluido (por ejemplo, el revestimiento wurster) , el revestimiento tangencial, la atomización superior, la formación de tabletas, la extrusión y similares.

Las tabletas comprimidas son formas sólidas de dosificación que son preparadas por medio de la compactacion de las composiciones combinadas brutas descritas con anterioridad. En diversas aplicaciones, la tabletas comprimidas diseñadas de forma tal de disolverse en la boca incluirá uno o más agentes de sabor. En otras aplicaciones, las tabletas comprimidas incluirán una película que rodea a la tableta comprimida final. En algunas aplicaciones, el revestimiento con películas contribuye con el cumplimiento por parte del paciente (por ejemplo, los revestimientos Opadry® o un revestimiento de azúcar) . Los recubrimientos en la forma de -películas de Opadry® típicamente oscilan entre aproximadamente 1% y alrededor de 5% del peso de la tableta. En otras aplicaciones, las tabletas comprimidas incluyen uno o más excipientes.

Se proporcionan composiciones farmacéuticas en formas de dosificación recubiertas con una película, las cuales incluyen una combinación de un ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o una prodroga del mismo y uno o más excipientes para tabletas, a los fines de obtener el núcleo de una tableta utilizando los procesos convencionales de formación de tabletas y de posteriormente ¦ recubrir el núcleo. Se puede producir los núcleos de las tabletas utilizando los métodos convencionales de granulación, por ejemplo, la granulación en seco o húmedo, con la conminución opcional de los gránulos y su subsiguiente compresión y recubrimiento.

Adicionalmente, se proporcionan composiciones farmacéuticas en formas de dosificación con cubierta entérica, las cuales incluyen una combinación de un ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o una prodroga del mismo y uno o más excipientes para el control de la liberación que pueden ser utilizados una forma de dosificación con cubierta entérica. Las composiciones farmacéuticas igualmente incluyen excipientes no controladores de la liberación.

Los recubrimientos entéricos son recubrimientos que resisten la acción del ácido estomacal pero que se disuelven o desintegran en el intestino.

En un aspecto, la forma sólida de dosificación de uso oral aquí descrita incluye una o más cubiertas entéricas. Las cubiertas entéricas incluyen uno o más de los siguientes: acetato de ftalato de celulosa; copolimeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico; succinato de acetato de celulosa; ftalato de hidroxi propil metil celulosa; succinato de acetato de hidroxi propil metil celulosa (succinato de acetato de hipromelosa) ; ftalato de acetato de polivinilo (PVAP) ; copolimeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico; copolimeros del ácido metacrílico, acetato de celulosa (y su versión succinato y ftalato) ; copolimeros de estirol-ácido maleico; un copolímero de ácido polimetacrílico/ácido acrílico; ftalato de hidroxietil etil celulosa; succinato de acetato de hidroxipropil metil celulosa; tetrahidroftalato de acetato de celulosa; una resina acrílica; goma laca.

Una cubierta entérica es una cubierta colocada sobre una tableta, pildora, cápsula, comprimido, microesfera, gránulo, partícula, etc., de forma tal que no se disuelva hasta tanto no llegue al intestino delgado.

Las tabletas con cubierta de azúcar son tabletas comprimidas rodeadas por una cubierta de azúcar, la cual puede resultar beneficiosa para ocultar sabores u olores objetables y proteger las tabletas de la oxidación.

Las tabletas recubiertas con películas son tabletas comprimidas cubiertas con una capa o película fina de un material soluble en agua. Los recubrimientos en la forma de películas entre otros incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa. El recubrimiento con una película imparte las mismas características generales de una cubierta de azúcar. Las tabletas múltiples comprimidas son tabletas comprimidas que son elaboradas de conformidad con más de un ciclo de compresión, lo que incluye las tabletas en capas y las tabletas recubiertas por compresión o recubiertas en seco. En algunas aplicaciones, las tabletas son recubiertas con un recubrimiento en la forma de una película soluble en agua e independiente del pH que hace posible su desintegración inmediata y la liberación rápida del agente activo (por ejemplo, los productos Opadry) .

En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento tienen la forma de una forma de dosificación de liberación controlada. Conforme es utilizado en el presente documento, el término "liberación controlada" se refiere a una forma de dosificación en la cual la velocidad o lugar de liberación del o de los ingredientes activos difiere de aquel de una forma de dosificación inmediata administrada por vía oral. Las formas de dosificación de liberación controlada incluyen aquellas de la liberación retardada, prorrogada, prolongada, sostenida, pulsátil, modificada, dirigida y programada. Las composiciones farmacéuticas en formas de dosificación de liberación controlada son preparadas utilizando una variedad de dispositivos y métodos de liberación modificada, lo que entre otros incluye los dispositivos matriciales de liberación controlada, los dispositivos osmóticos de liberación controlada, los dispositivos multiparticulados de liberación controlada, las resinas de intercambio iónico, las cubiertas entéricas, los recubrimientos de múltiples capas y sus combinaciones. Se puede igualmente modificar la tasa de liberación del o de los ingredientes activos por medio de la variación de los tamaños de las partículas.

A diferencia de las composiciones de liberación inmediata, las composiciones de liberación controlada hacen posible la- administración de un agente a un ser humano durante un período de tiempo prolongado de acuerdo con un perfil predeterminado. Estas velocidades de liberación pueden tener como resultado niveles terapéuticamente efectivos del agente durante un período de tiempo prolongado y, por ende, una mayor duración de la respuesta farmacológica. Estos períodos superiores de respuesta tienen numerosos beneficios propios que no se logran con las correspondientes preparaciones de liberación inmediata. En un aspecto, las composiciones de liberación controlada del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tienen como resultado niveles terapéuticamente efectivos del Compuesto 1 durante un periodo de tiempo prolongado y, por ende una mayor duración de la respuesta farmacológica.

. Conforme es utilizado en el presente documento, el término liberación retardada se refiere a la administración de forma tal que se pueda llevar a cabo la liberación en una ubicación generalmente predecible en el tracto intestinal más distante de aquella que se hubiese logrado de no haber alteraciones de liberación retardada. En algunas aplicaciones, el método utilizado para retardar la liberación es el recubrimiento. Se debe aplicar cualquier recubrimiento en un espesor suficiente de forma tal que la totalidad del recubrimiento no se disuelva en los fluidos gastrointestinal a un pH inferior a alrededor de 5, pero que se disuelva a un pH de alrededor de 5 y superior.

En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas aquí descritas tienen una forma de dosificación de liberación modificada que es fabricada utilizando un dispositivo matricial de liberación controlada (véase, Takada y colaboradores en "Enciclopedia de la Liberación Controlada de Drogas," Tomo 2, Mathiowitz ed. , Wiley, 1.999).

En una aplicación, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente, documento en una forma de dosificación de liberación modificada son formuladas utilizando un dispositivo de matriz erosionable, el cual es dilatable en agua y erosionable o polímeros solubles, lo que incluye los polímeros sintéticos y los polímeros de aparición natural y sus derivados tales como los polisacáridos y las proteínas.

En algunas aplicaciones, un sistema matricial de liberación controlada incluye una cubierta entérica, de forma tal que no se libere droga alguna en el estómago.

Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden asumir formas unitarias de dosificación o formas múltiples de dosificación. Conforme es utilizada en el presente documento, la expresión formas unitarias de dosificación se refiere a unidades físicamente discretas que pueden ser administradas a los seres humanos y animales y envasadas individualmente conforme es conocido en este arte. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del o de los ingredientes activos suficiente como para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los vehículos o excipientes farmacéuticos necesarios. Algunos ejemplos de formas unitarias de dosificación incluyen las tabletas y cápsulas individualmente envasadas. Se puede administrar las formas unitarias de dosificación en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma múltiple de dosificación es una pluralidad de formas unitarias idénticas de dosificación envasadas en un único recipiente para ser administradas en una forma unitaria de dosificación individual. Algunos ejemplos de formas múltiples de dosificación incluyen los frascos de tabletas o cápsulas .

· En otras aplicaciones, se formula un polvo que incluye las formulaciones del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) aquí descritas, de forma tal que incluya uno o más excipientes farmacéuticos y sabores. Este- polvo es, por ejemplo, preparado por medio de la combinación de la formulación del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) y excipientes farmacéuticos opcionales y de este modo se obtiene una composición mixta bruta. Otras aplicaciones igualmente incluyen un agente de suspensión y/o un agente humectante. Esta mezcla bruta es uniformemente subdividida en un envase de dosificación unitaria o en unidades de envasado de múltiples dosis. El término "uniforme" significa que esencialmente se mantiene la homogeneidad de la mezcla bruta durante el proceso de envasado.

En inclusive otras aplicaciones, se preparan polvos efervescentes. Se utilizan sales efervescentes para dispersar las medicinas en agua para llevar a cabo su administración por vía oral. Las sales efervescentes son gránulos o polvos gruesos contentivos de un agente medicinal en una mezcla seca, usualmente constituida por bicarbonato de sodio, ácido cítrico y/o ácido tartárico.

El método para la preparación de gránulos efervescentes aquí descrito emplea tres procesos básicos: la granulación en húmedo, la granulación en seco y la fusión. Se utiliza el método de fusión en la preparación de los polvos efervescentes más comerciales. Cabe destacar que, aún cuando se prevé que estos métodos sean utilizados en la preparación de gránulos, en una aplicación, las composiciones de sales efervescentes aquí descritas son igualmente preparadas en la forma de tabletas, de acuerdo con la tecnología para la preparación de tabletas.

La granulación en húmedo es un método para la preparación de gránulos. Los pasos individuales del proceso de granulación en húmedo para la preparación de tabletas incluyen la molienda y tamizado de los ingredientes, el mezclado del polvo seco, el amasado húmedo, la granulación, el secado y la trituración final. En diversas aplicaciones, se agrega la composición a los demás excipientes de la composición farmacéutica luego que los mismos han sido granulados en húmedo.

La granulación en seco involucra la compresión de una mezcla en polvo en la forma de una tableta preliminar o "unidad de masa" en una prensa rotativa de tabletas de trabajo pesado. Las unidades de masa son luego descompuestas en la forma de partículas granuladas en una operación de molienda, usualmente por medio de su paso a través de un granulador oscilante. Los pasos individuales incluyen la combinación de los polvos, su compresión (precompresión) y molienda (reducción o granulación de las unidades de masa) . No . se involucra aglutinante húmedo o humedad alguna en ninguno de los pasos. En algunas aplicaciones, la composición es granulada en seco con los demás excipientes de la composición farmacéutica. En otras aplicaciones, se agrega la composición a los demás excipientes de la composición farmacéutica luego que los mismos han sido granulados en seco .

En una aplicación, las preparaciones farmacéuticas utilizadas por vía oral incluyen las cápsulas rígidas elaboradas a partir de gelatina, al igual que las cápsulas blandas selladas elaboradas a partir de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. En una aplicación, las cápsulas rígidas contienen los ingredientes activos en combinación con un material de relleno tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o esteárato de magnesio y, opcionalmente, agentes estabilizadores. En una aplicación, en las cápsulas blandas, se disuelven o suspenden los compuestos activos en líquidos adecuados tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Adicionalmente, en una aplicación, se agregan agentes estabilizadores. En otras aplicaciones, se coloca la composición en una cápsula dispersable, cápsula ésta que es ingerida entera o es abierta y se rocía el contenido sobre los alimentos antes de comer.

Todas las formulaciones de uso oral deben asumir la forma de dosis que puedan ser administradas por esta vía.

En algunas aplicaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) y al menos un agente de dispersión o agente de suspensión de uso oral en un sujeto. En una aplicación, la composición es un polvo y/o gránulos para suspensión y, luego de. combinarla con agua, se obtiene una suspensión esencialmente uniforme.

Una suspensión es "esencialmente uniforme" cuando la misma esencialmente es homogénea, es decir, cuando la suspensión está constituida por aproximadamente la misma concentración del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en cualquier punto a lo largo de la suspensión (USP, Capítulo 905) .

Las formas de dosificación en la forma de formulaciones en estado liquido de uso oral son suspensiones acuosas o suspensiones no acuosas.

Las formas de dosificación en la forma de formulaciones en estado liquido de uso oral son suspensiones acuosas entre otras seleccionadas a partir de las dispersiones acuosas orales farmacéuticamente aceptables, las emulsiones, las soluciones y los jarabes. Véase, por ejemplo, Singh y colaboradores, Enciclopedia de la Tecnología Farmacéutica , 2da Ed., pp. 754-757 (2.002). Además de incluir el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2), las formas de dosificación en estado liquido incluyen aditivos tales como: (a) agentes disgregantes; (b) agentes de dispersión; (c) agentes humectantes; (d) agentes de conservación; (e) agentes para el mejoramiento de la viscosidad; (f) agentes edulcorantes; (g) agentes de sabor; (h) agentes solubilizantes (mejoradores de la biodisponibilidad) .

En una aplicación, las suspensiones y dispersiones acuosas descritas en el presente documento permanecen en un estado homogéneo de conformidad con la definición que antecede de USP, Capitulo 905, durante a.l menos 4 horas. Se debe determinar la homogeneidad de conformidad con un método de muestreo consistente en términos de la determinación de la homogeneidad de la totalidad de la composición. En una aplicación, se suspende nuevamente una suspensión acuosa en una suspensión homogénea por agitación física durante menos de 1 minuto. En otra aplicación, se suspende nuevamente una suspensión acuosa en una suspensión homogénea por agitación física durante menos de 45 segundos. En inclusive otra aplicación, se suspende nuevamente una suspensión acuosa en una suspensión homogénea por agitación física durante menos de 30 segundos. En inclusive otra aplicación, no es necesaria agitación alguna para mantener una dispersión acuosa homogénea .

Las composiciones líquidas ilustrativamente asumen la forma de un líquido donde el agente (por ejemplo, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2)) está presente en solución, en suspensión o ambas. En una aplicación, la composición en estado líquido es acuosa.

Las composiciones en estado líquido ilustrativamente asumen la forma de un líquido donde el agente (por ejemplo, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por- ejemplo, el Compuesto 2)) está presente en solución, en suspensión o ambas. En una aplicación, la composición en estado líquido es nQ acuosa.

En una aplicación, la suspensión acuosa igualmente contiene uno o más polímeros en la forma de agentes de suspensión. Los polímeros que resultan de utilidad incluyen los polímeros solubles en agua tales como los polímeros 'celulósicos, por ejemplo, hidroxipropil metilcelulosa y los polímeros insolubles en agua tales como los polímeros entrecruzados contentivos de carboxilos. En una aplicación, las composiciones que resultan de utilidad igualmente incluyen · un polímero mucoadhesivo, por ejemplo, seleccionado a partir de carboximetilcelulosa, un carbómero (polímero del ácido acrílico) , poli (metilmetacrilato) , poliacrilamida , policarbofilo, un copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.

En una aplicación, las composiciones farmacéuticas igualmente incluyen uno o más agentes para el ajuste del pH o agentes amortiguadores, lo que incluye los ácidos tales como ácido acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; las bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris- hidroximetilaminometano; y los buffers tales como citrato/dextrosa , carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Estos ácidos, bases y buffers son incluidos en la cantidad necesaria para mantener el pH de la composición en un rango aceptable.

En una aplicación, las composiciones farmacéuticas en estado liquido igualmente incluyen una o más sales en la cantidad necesaria para llevar la osmolalidad de la composición dentro de un rango aceptable. Estas sales incluyen aquellas provistas de cationes de sodio, potasio o amonio y de aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; las sales que pueden ser utilizadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio.

En una aplicación, las composiciones farmacéuticas igualmente incluyen uno o más agentes de conservación a los fines de inhibir la actividad microbiana. Los agentes de conservación que pueden ser utilizados incluyen las sustancias contentivas de mercurio tales como merfen y tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; y los compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio .

Inclusive otras composiciones incluyen uno o más surfactantes con el objeto de mejorar su estabilidad física o con otros fines. Los surfactantes no iónicos que pueden ser utilizados incluyen los glicéridos de polioxietileno con ácidos grasos y los aceites vegetales, por ejemplo, polioxietileno (60), aceite de ricino hidrogenado y los éteres alquilicos y éteres alquilfenilicos de polioxietileno, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.

De ser necesario, inclusive otras composiciones incluyen uno o más antioxidantes cuya finalidad es mejorar su estabilidad química. Los antioxidantes que pueden ser utilizados a título de ejemplo únicamente incluyen ácido ascórbico, tocoferol y metabisulfito de sodio.

En una aplicación, se envasan las composiciones acuosas en recipientes de dosis única no resellables. Alternativamente, se utilizan recipientes resellables de múltiples dosis, en cuyo, caso es típico incluir un agente de conservación en la composición.

En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas acuosas no incluyen un agente de conservación y son utilizadas dentro de un plazo de 24 horas de su preparación.

En algunas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas acuosas incluyen uno o más agentes solubilizantes cuyo fin es ayudar a mejorar la biodisponibilidad del ingrediente farmacéutico activo. En algunas aplicaciones, el agente solubilizante es seleccionado a partir de Labrasol, Lutrol (macrogeles, poloxámeros) y otros conocidos en este arte.

Las soluciones farmacéuticas de uso oral descritas en el presente documento resultan beneficiosas en término de su administración a los infantes (menos de 2 años de edad) , a los niños con menos de 10 años de edad y a cualquier grupo de pacientes que no esté en la capacidad de tragar o ingerir formas sólidas de dosificación oral.

En el caso de la administración oral o sublingual, en una aplicación, las composiciones asumen la forma de tabletas, obleas o geles formulados de una forma convencional (véase, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de América No. '4.229.447, 4.596.795, 4.755.386 y 5.739.136).

En una aplicación, se preparan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados. A tales fines, se utilizan soluciones concentradas de azúcar, las cuales opcionalmente contienen goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solvente. En una aplicación, se agregan tintes o pigmentos a las tabletas o a las cubiertas de las grageas con fines de identificación o para caracterizar las diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.

Se entenderá que numerosos vehículos y excipientes pueden desempeñar diversas funciones, inclusive dentro de la misma composición.

VALORES DE LA DOSIS DEL COMPUESTO 1 O UNA SAL FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO (POR EJEMPLO, EL COMPUESTO 2) En ciertas aplicaciones, la cantidad efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) se ubica entre aproximadamente 0,3 mg y alrededor de 1 gramo por dosis, entre aproximadamente 1 mg y alrededor de 1 gramos por dosis, entre aproximadamente 3 mg y alrededor de 600 mg por dosis o entre aproximadamente 3 mg y alrededor de 300 mg por dosis. En algunas aplicaciones, la cantidad efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) se ubica entre aproximadamente 1 mg y alrededor de 5 gramos al día, entre aproximadamente 10 mg y alrededor de 2 gramos al día, entre aproximadamente 10 mg y alrededor de 1 gramo al día, entre aproximadamente 10 mg y alrededor de 0,6 gramos al día, entre aproximadamente 10 mg y alrededor de 0,5 gramos al día o entre aproximadamente 10 mg y alrededor de 0,4 gramos al día.

En una aplicación, la cantidad efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) se ubica alrededor de 1 mg por dosis, alrededor de 5 mg por dosis, alrededor de 10 mg por dosis, alrededor de 15 mg por dosis, alrededor de 30 mg por dosis, alrededor de 45 mg por dosis, alrededor de 60 mg por dosis, alrededor de 100 mg por dosis, alrededor de 150 mg por dosis, alrededor de 200 mg por dosis, alrededor de 300 mg por dosis o alrededor de 600 mg por dosis.

En algunas aplicaciones, las soluciones farmacéuticas de uso oral incluyen entre aproximadamente 0,015 mg/ml y alrededor de 20 mg/ml del Compuesto 2. En algunas aplicaciones, las soluciones farmacéuticas de uso oral incluyen entre aproximadamente 1 mg/ml y alrededor de 10 mg/ml del Compuesto 2.

En un aspecto, las tabletas de liberación inmediata incluyen entre aproximadamente 5% p/p y alrededor de 50% p/p del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2). En algunas aplicaciones, las tabletas de liberación inmediata incluyen entre aproximadamente 5% p/p y alrededor de 40% p/p o entre aproximadamente 5% p/p y alrededor de 30% p/p del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) . En algunas aplicaciones, las tabletas de liberación inmediata incluyen alrededor de 5% p/p, alrededor de 10% p/p, alrededor de 15% p/p, alrededor de 20% p/p, alrededor de 25% p/p, alrededor de 30% p/p, alrededor de 33% p/p, alrededor de 35% p/p, alrededor de 40% p/p del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) .

En un aspecto, las cápsulas de liberación inmediata incluyen entre aproximadamente 1,25% p/p y alrededor de 50% p/p del Compuesto 1 o de- una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) . En algunas aplicaciones, las cápsulas de liberación inmediata incluyen entre aproximadamente 5% p/p y alrededor de 40% p/p, entre aproximadamente 10% p/p y alrededor de 30% p/p, del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) . En algunas aplicaciones, las cápsulas de liberación inmediata incluyen alrededor de 5% p/p, alrededor de 10% p/p, alrededor de 15% p/p, alrededor de 20 % p/p, alrededor de 25 % p/p o alrededor de 30 % p/p del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2).

MÉTODOS DE DOSIFICACIÓN Y REGÍMENES DE TRATAMIENTO En una aplicación, las composiciones farmacéuticas que incluyen el Compuesto l o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) aquí descritas son administradas con fines de tratamiento profiláctico y/o terapéutico. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones son administradas a un paciente que ya padece de una enfermedad o condición, en una cantidad suficiente como para curar o al menos parcialmente detener al menos uno de los síntomas de la enfermedad o condición. En ciertas aplicaciones, las cantidades efectivas con este fin dependen de la severidad y curso de la enfermedad o condición, de la terapia previa, del estado de salud del paciente, de su peso y de la respuesta a las drogas y/o el criterio del médico tratante.

En las aplicaciones profilácticas, se administran las composiciones contentivas del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) aquí descritas, a un paciente susceptible a o de cualquier otro modo en riesgo de desarrollar una enfermedad, trastorno o condición en particular. Se define esta cantidad como una "cantidad o dosis profilácticamente efectiva". A tales fines, las cantidades exactas igualmente dependen del estado de salud del paciente, de su peso y similares. De ser utilizadas en un paciente, las cantidades efectivas a tales fines dependerán de la severidad y curso de la enfermedad, del trastorno o condición, de la terapia previa, del estado de salud del paciente y de la respuesta a las drogas y el criterio del médico tratante.

En ciertas aplicaciones, la administración del compuesto, las composiciones o terapias de conformidad con la presente descripción incluye la administración crónica. En ciertas aplicaciones, la administración crónica incluye la administración durante un periodo de tiempo prolongado, lo que, por ejemplo) incluye a lo largo de la duración de la vida del paciente con la finalidad de disminuir o de lo contrario controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o condición del paciente. En algunas aplicaciones, la administración crónica incluye la · administración diaria.

En algunas aplicaciones, la administración de los compuestos, composiciones o terapias descritos en el presente documento es realizada de forma continua. En aplicaciones alternativas, la dosis de la droga que es administrada es temporalmente disminuida o temporalmente suspendida durante un determinad período de tiempo (es decir, un "descanso de la droga") . La duración del descanso de la droga varía entre 2 días y 1 año, lo que a título de ejemplo únicamente incluye 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días,- 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días y 365 días. La reducción de la dosis durante un descanso de la droga se ubica entre 10%-100%, lo que a título de ejemplo únicamente incluye 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% y 100%.

En algunas aplicaciones, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) tiene un efecto de larga duración en los mamíferos (por ejemplo, la constante de disociación del compuesto de DP2 es inferior a su constante de afinidad) . En algunas aplicaciones, el efecto de larga duración del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es el resultado del efecto que tiene el compuesto sobre la apoptosis de las células Th2. En algunas aplicaciones, el efecto de larga duración que tiene el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es el resultado de la lenta constante de disociación del compuesto del receptor DP2. En una aplicación, la constante de disociación del Compuesto 1 del receptor DP2 es inferior a la constante de disociación observada en el caso de PGD2 del receptor DP2. En una aplicación, la constante de disociación del Compuesto 1 del receptor DP2 es al menos dos veces o al menos tres veces mayor que la constante de dispciación de PGD2 del receptor DP2.

En algunas , aplicaciones, se administra el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) a un mamífero en el cual se utiliza el siguiente ciclo de tratamiento: (a) un primer período durante el cual se administra el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) al mamífero; y (b) un segundo período de al menos siete días durante el cual se administra el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) al mamífero en una cantidad inferior. En algunas aplicaciones, el mamífero está experimentado al menos un síntoma de una enfermedad o condición alérgica. En otras aplicaciones, la enfermedad o condición alérgica es inducida por la presencia de un alérgeno. En inclusive otras aplicaciones, el alérgeno está presente o se sospecha que está presente durante el período de tratamiento. En algunas aplicaciones, el primer período incluye entre 1 y 10 días. En algunas aplicaciones, el primer período incluye la administración diaria del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2). En algunas aplicaciones, el primer período incluye la administración una vez al día del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) . En algunas aplicaciones, el segundo período incluye al menos 2 días. En algunas aplicaciones, el segundo período incluye al menos 7 días, al menos 14 días, al menos 21 días o al menos 28 días. En algunas aplicaciones, la cantidad diaria del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del ' mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) que es administrada durante el segundo período es disminuida en al menos 50% en comparación con el primer período. En algunas aplicaciones, se interrumpe la administración del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2 ) en el segundo período.

En algunas aplicaciones, se utiliza el ciclo de tratamiento en una oportunidad. En otras aplicaciones, se repite el ciclo de tratamiento hasta que el tratamiento ya no sea necesario.

En algunas aplicaciones, se administran los compuestos, composiciones o terapias descritos en el presente documento en al menos una dosis de ataque, seguida por al menos una dosis de mantenimiento. En ciertas aplicaciones, se administra una dosis de ataque del o de los agentes hasta disminuir los síntomas del trastorno, enfermedad o condición tratado (por ejemplo, a un nivel satisfactorio) . De resultar conveniente o necesario, luego de su reducción, se administra una dosis de mantenimiento de los compuestos, composiciones o terapias descritos en el presente documento. En algunas aplicaciones, la dosis de mantenimiento incluye la administración del o de los agente aquí descritos en una cantidad suficiente como para al menos parcialmente mantener la reducción lograda con la administración de la dosis de ataque. En diversas¦ aplicaciones, la dosis de mantenimiento, en comparación con la dosis de ataque, incluye una disminución en la dosis y/o en la frecuencia de administración del agente o de uno o más de los agentes administrados en el método. Sin embargo, en ciertas aplicaciones, pudiese ser necesario el tratamiento intermitente con mayor frecuencia y/o valores de la dosis luego de una recurrencia de los síntomas.

En ciertas aplicaciones, la cantidad de un determinado agente que guarda correspondencia con una cantidad de ataque o mantenimiento varía dependiendo de algunos factores, lo que a título de ejemplo no limitante incluye el o los agentes específicos utilizados, la condición de enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo, el peso) del sujeto o huésped que necesita de dicho tratamiento y/o la vía de administración. En diversas aplicaciones, la dosis deseada en convenientemente presentada en una única dosis o en dosis divididas administradas de forma simultánea (o durante un breve período de tiempo) o a intervalos apropiados, por ejemplo, en la forma de dos, tres, cuatro o más sub-dosis al día .

ANÁLISIS FARMACOCINÉTICO Y FARMACODINÁMICO En una aplicación, se utiliza cualquier protocolo farmacocinético convencional para determinar el perfil de concentración plasmática en los seres humanos luego de la administración de una composición descrita en el presente documento (que incluye el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2)). Por ejemplo, se lleva a cabo un estudio crossover aleatorio y de dosis única utilizando un grupo de sujetos humanos adultos sanos. El número de sujetos es suficiente como para disponer de un control adecuado de la variación en un análisis estadístico y típicamente se ubica alrededor de 10 o más; sin embargo, con determinados fines, es suficiente un grupo de menores dimensiones. Cada sujeto recibe la administración en el tiempo cero de una única dosis de una composición del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) (por ejemplo, una dosis contentiva de alrededor de 0,3 mg, alrededor de 3 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 60 mg, alrededor de 100 mg, alrededor de 300 mg o alrededor de 600 mg del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2)), normalmente alrededor de las 8 am luego de un ayuno durante toda la noche. Los sujetos se mantienen en ayuno y permanecen en una posición erguida durante alrededor de 2 horas luego de la administración de la composición. Se toman muestras de sangre de cada sujeto antes de llevar a cabo la administración (por ejemplo, 15 minutos) y a diversos intervalos luego de la administración. En ciertos casos, se toman diversas muestras durante la primera hora y las mismas son posteriormente tomadas con menos frecuencia. Ilustrativamente, se toman muestras de sangre a las 0 (pre-dosis) , 0,25, 0,5, 1, 2,_ 3, 4, 6, 8, 12 y 16 horas luego de la administración y 24, 36, 48, 60 y 72 horas luego de la administración. Si se han de utilizar los mismos sujetos para estudiar una segunda formulación, debe transcurrir un periodo de al menos 10 días antes de llevar a cabo la administración de la segundo formulación. Se separa el plasma de las muestras de sangre por centrifugación y se analiza el plasma separado para identificar el Compuesto 1 de conformidad con un procedimiento validado de cromatografía liquida de alta resolución/espectrometría tándem en peso (LC/APCI-MS/MS) tal como, por ejemplo, el descrito por Ramu y colaboradores., Revista de Cromatografía B, 751 (2.001) 49-59).

Se puede administrar cualquier formulación con el perfil farmacocinético deseado de acuerdo con los presentes métodos .

Se puede determinar los efectos farmacodinámicos luego de la administración del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) de conformidad con una variedad de métodos. En algunas aplicaciones, se utiliza el cambio en la forma de los eosinófilos (ESC) inducido por PGD2 en la sangre completa humana como marcador farmacodinámico . El DP2 es principalmente expresado por los eosinófilos, las células Th2 y los basófilos y se ha demostrado que actúa como mediador del efecto proinflamatorio y quimiotáctico que tiene PGD2 sobre estas células. Se prevé que los compuestos que antagonizan el acoplamiento de PGD2 inhiban las respuestas quimiotácticas y proinflamatorias inducidas por PGD2. Se recolectan muestras de sangre de los sujetos antes de llevar a cabo su dosificación y a diversos intervalos en el tiempo luego de la misma. Se agrega PGD2 a la sangre y se procesa la muestra de sangre a los fines de evaluar el cambio en la forma de los eosinófilos por medio de la medición de la dispersión directa por citometria de flujo. La inhibición del cambio en la forma de los eosinófilos está relacionada con la concentración sanguínea del Compuesto 1 y tiene como resultado una determinación farmacodinámica del .Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2), luego de su administración por vía oral.

En algunas aplicaciones, se determinan los efectos farmacodinámicos de conformidad con pruebas cutáneas con el alérgeno. En algunas aplicaciones, se lleva a cabo la determinación de los efectos farmacodinámicos en un experimento en una Cámara de Exposición de Viena en el cual los pacientes llevan a cabo . una auto-evaluación y calificación de sus síntomas en una escala de 0 a 3. Se puede asignar calificaciones individuales a los síntomas oculares, los síntomas nasales (lo que incluye la obstrucción nasal, el prurito nasal, los estornudos y la rinorrea) y demás síntomas. Aún cuando la calificación de los síntomas de cada paciente es subjetiva, de utilizar un número suficiente de pacientes, las calificaciones totales son insignificantes.

En algunas aplicaciones, se cuantifican los síntomas del asma utilizando mediciones del funcionamiento pulmonar tales como el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) o la velocidad pico' de expiración del flujo (PEF) o la escala Juniper de calidad de vida.

En algunas aplicaciones, se determina la severidad de los síntomas de la dermatitis atópica utilizando la calificación de la dermatitis atópica (SCORAD) o los sistemas de seis áreas seis signos de dermatitis atópica (SASSAD) .

TERAPIAS COMBINADAS En ciertos casos, resulta apropiado administrar el Compuesto 1 o. una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en combinación con otro agente terapéutico .

En una aplicación, las composiciones y métodos descritos en el presente documento son igualmente utilizados en conjunto con otros reactivos terapéuticos que son seleccionados según su utilidad particular contra la condición que está siendo tratada. En términos generales, las composiciones descritas en el presente documento y, en las aplicaciones en las cuales se emplea donde una terapia combinada, no es necesario administrar otros agentes en la misma composición farmacéutica y los mismos son, gracias a las diferentes características físicas y químicas, administrados por vías diferentes. En una aplicación, se lleva a cabo la administración inicial de acuerdo con protocolos establecidos y luego, en función de los efectos observados, se modifica la dosis, las vías de administración y los tiempos de administración.

En diversas aplicaciones, se administran los compuestos de forma concomitante (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente de forma simultánea o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o de forma secuencial, lo que dependerá la naturaleza de la enfermedad, la condición del paciente y la elección definitiva de los compuestos utilizados. En ciertas aplicaciones, la determinación del orden de administración y el número de repeticiones de la administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento se basa en la evaluación de la enfermedad que está siendo tratada y de la condición del paciente .

Las composiciones farmacéuticas contempladas aportan una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) que, por ejemplo, hace posible su administración una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, etc. En un aspecto, las composiciones farmacéuticas aportan una cantidad efectiva del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) que hace posible su dosificación una vez al día.

En aplicaciones específicas, en un tratamiento del asma que implica la administración del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2), se logra un mayor beneficio terapéutico al igualmente administrarle al paciente . otros agentes terapéuticos o terapias del asma. En diversas aplicaciones, la administración del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) al individuo, en combinación con un segundo agente, le da al individuo, por ejemplo, un beneficio aditivo o sinérgico.

Las dosis terapéuticamente efectivas varían cuando se utilizan las drogas en combinaciones de tratamiento. De ser utilizadas en regímenes de tratamiento combinado, se lleva a cabo la determinación de las dosis terapéuticamente efectivas de las drogas y demás agentes de cualquier manera. Por ejemplo, se puede utilizar la dosificación metronómica, es decir, la administración de dosis menores con mayor frecuencia a los fines de minimizar los efectos colaterales tóxicos. En ciertos casos, la terapia combinada hace posible que el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) y el segundo agente o ambos dispongan de una cantidad terapéuticamente efectiva que es inferior a la que hubiese sido obtenida al administrar cualquiera de los agentes por si solo.

A titulo de ejemplo no limitante, un régimen de tratamiento combinado incluye los regímenes de tratamiento en los cuales se da inicio a la administración del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) antes, durante o luego de llevar a cabo el tratamiento con un. segundo agente y se le continúa hasta cualquier momento durante el tratamiento con el segundo agente o luego de la finalización del tratamiento con el segundo agente. El mismo igualmente incluye los tratamientos en los cuales el Compuesto 1 o una una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) y el segundo agente siendo utilizados en combinación son administrados de forma simultánea o- en diferentes momentos y/o a intervalos crecientes o decrecientes durante el período de tratamiento. El tratamiento combinado adicionalmente incluye los tratamientos periódicos que comienzan y terminan en diversos momentos y que están dirigidos a contribuir con el manejo clínico del paciente.

En algunas aplicaciones, se utilizan las terapias combinadas aquí descritas como parte de un régimen específico de tratamiento cuyo objeto es tener un efecto beneficioso producto de la acción conjunta de un antagonista DP2, por ejemplo, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) y un tratamiento concomitante. Se entenderá que, en ciertas aplicaciones, se modifica el régimen de dosificación utilizado en el tratamiento, prevención o disminución de la o las condiciones cuyo alivio se busca, en una aplicación, de acuerdo con una variedad de factores. A título de ejemplo no limitante, estos factores incluyen el tipo de enfermedad o condición que padece el sujeto, al igual que la edad, el peso, el sexo, la dieta y/o la condición médica del sujeto. En consecuencia, en algunas aplicaciones, el régimen de dosificación empleado varía y/o se aleja de los regímenes de dosificación descritos en el presente documento.

En algunas aplicaciones, se proporcionan composiciones y métodos para la administración de las composiciones que incluyen el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2), en combinación con un agente terapéutico seleccionado a partir de: los inhibidores de la proteina de activación de la 5-lipoxigenasa, los inhibidores de la 5-lipoxigenasa, los antagonistas de CYSLTR1, los antagonistas de CYSLTR2, los antagonistas de BLTl, los antagonistas de BLT2, los antagonistas del tromboxano, los antagonistas del receptor DPI, los agonistas del receptor DPI, los agonistas del receptor IP, los antagonistas de los receptores de quemoquinas anti-IgE, el anticuerpo anti-IL5, los broncodilatadores , teofilina, los ..antagonistas de los receptores de leucotrienos, los inhibidores de la formación de leucotrienos, los descongestionantes, los antihistaminicos , los mucoliticos, los corticosteroides , los glucocorticoides , los anticolinérgicos , los antitusigenos, los analgésicos, los expectorantes y los agonistas ß-2.

En algunas aplicaciones, se proporcionan composiciones y métodos para la administración de las composiciones que incluyen el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2), en combinación con un agente terapéutico de utilidad en el tratamiento de las condiciones respiratorias. Los agentes terapéuticos de utilidad en el tratamiento de las condiciones y trastornos respiratorios, incluyen: los glucocorticoides; los agentes modificadores de los leucotrienos ; los agentes estabilizadores de los mastocitos; los antimuscarínicos/anticolinérgicos; las metilxantinas los antihistaminicos ; omalizumab, olopatadina y azelastina un bloqueador de IgE; los agonistas de los receptores adrenérgicos betá 2 tales como: los agonistas de los receptores beta 2 de acción rápida y los agonistas de los receptores adrenérgico beta 2 de acción prolongada.

En algunas aplicaciones, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes seleccionados a partir de los agentes anti-inflamatorios, los agentes anticolinérgicos (en particular un antagonista de los receptores M1/M2/M3), los agonistas de los adrenoreceptores ß2, los agentes antiinfecciosos, los antihistaminicos, la inhibidores de la PDE-4, un antagonista de ?1, un antagonista de H3 (y/o un agonista inverso) , un antagonista dual de H1/H3 (y/o un agonista inverso), un inhibidor de la PDE4, un agonista de los adrenoreceptores ß2, un corticosteroide, un agonista no esteroideo de GR, un anticolinérgico, un antihistaminico, los antagonistas de los receptores de leucotrienos, un antagonista del receptor CysLTl, un antagonista dual del receptor CysLTl/CysLT2 , los AINEs y los donantes de NO o los AINEs y los inhibidores de la bomba de protones, los inhibidores de la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) .

En algunas aplicaciones, se utilizan el o los demás ingredientes terapéuticos en la forma de sales (por ejemplo, de sales de metales alcalinos o aminas o de sales ácidas de adición) o de prodrogas (lo que incluye los ésteres (por ejemplo, los ésteres alquilicos) ) o de solvatos, (por ejemplo, hidratos) . En un aspecto, de aplicar, se utilizarán los ingredientes terapéuticos en una forma ópticamente pura o en forma racémica.

Se administran los compuestos individuales de estas • combinaciones ya sea de forma secuencial o simultánea, en composiciones farmacéuticas individuales o combinadas.

En un aspecto, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con: uno o más de los agentes utilizados en el tratamiento del asma (lo que entre otros incluye: los inhaladores combinados; los agonistas Beta-2 inhalados; los corticosteroides inhalados; los agentes modificadores de los leucotrienos; los agentes estabilizadores de los mastocitos; los anticuerpos monoclonales ; los agonistas Beta-2 de uso oral; un broncodilatador) ; uno o más de los agentes utilizados en el tratamiento de las alergias (lo que entre otros incluye: las combinaciones de antihistaminicos y descongestionantes; los antihistamínicos ; los descongestionantes; los agentes modificadores de los leucotrienos ; los anticolinérgicos de uso nasal; los corticosteroides de uso nasal; los descongestionantes de uso nasal; los agentes estabilizadores de los mastocitos de uso nasal) ; uno o más de los agentes utilizados en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (lo que entre otros incluye: los anticolinérgicos; · los inhaladores combinados; los corticosteroides; los Agonistas Beta-2 inhalados; los Corticosteroides inhalados; los mucoliticos; los agonistas Beta-2 de uso oral; un broncodilatador) .

En cualquiera de las composiciones, combinaciones, métodos de tratamiento o métodos combinados de tratamiento descritos en el presente documento, se utiliza el Compuesto 2.

En cualquiera de las composiciones, combinaciones, métodos de tratamiento o métodos combinados de tratamiento aquí descritos, se utiliza el Compuesto 1 (ácido libre) .

En ciertas aplicaciones, la administración conjunta de un inhibidor de UGT hace posible utilizar dosis inferiores del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) .

Los agentes terapéuticos de utilidad en el tratamiento de las condiciones y trastornos respiratorios a titulo de ejemplo no limitante incluyen: los glucocorticoides tales como ciclesonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, flunisolida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona y triamcinolona; los agentes modificadores de los leucotrienos tales como montelukast, zafirlukast , pranlukast y zileutón; los agentes estabilizadores de los mastocitos tales como cromoglicato (cromolin) y nedocromil; los antimuscarínicos/anticolinérgicos tales como. ipratropio, oxitropio y tiotropio; las metilxantinas tales como teofilina y aminofilina; los antihistaminicos tales como mepiramina (pirilamina) , antazolina, difenhidramina, carbinoxamina, doxilamina, clemastina, ' dimenhidrinato, feniramina, clorfenamina (clorfeniramina) , dexclorfenamina, bromfeniramina, triprolidina, ciclizina, clorciclizina, hidroxizina, meclizina, prometazina, alimemazina ( trimeprazina) , ciproheptadina, azatadina, ketotifeno, acrivastina, astemizol, cetirizina, loratadina, mizolastina, terfenadina, fexofenadina, levocetirizina, desloratadina , fexofenadina; omalizumab, olopatadina y azelastina; un bloqueador de IgE; los agonistas de los receptores adrenérgicos beta 2 tales como: los agonistas de los receptores adrenérgicos beta 2 de acción rápida tales como salbutamol (albuterol) , levalbuterol, terbutalina, pirbuterol, procaterol, metaproterenol , fenoterol, mesilato de bitolterol; y los agonistas de los receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada tales como salmeterol, formoterol, indacaterol y bambuterol.

En algunas aplicaciones, se proporcionan terapias combinadas que combinan el tratamiento con el Compuesto 1 o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2), con el tratamiento con un inhibidor de la síntesis de leucotrienos o con un antagonista de los receptores de leucotrienos.

En algunas aplicaciones, el segundo agente terapéutico es un compuesto inhibidor de FLAP. En algunas aplicaciones, el inhibidor de FLAP es seleccionado a partir de los compuestos descritos en solicitud de patente de los Estados Unidos de América no. 11/538.762 (otorgada como US 7.405.302); la solicitud de patente de los Estados Unidos de América no. 12/131.828; la solicitud de patente de los Estados Unidos de América no. 11/553.946 (publicada como 2.007/0105866); la solicitud de patente de los Estados Unidos de América no. 11/925.841; la solicitud de patente de los Estados Unidos de América no. 12/089.706; la solicitud de patente de los Estados Unidos de América no. 12/089.707; la solicitud de patente de los Estados Unidos de América no. 12/092.570; la solicitud de patente de los Estados Unidos de América no. 11/744.555 (publicada como 2.007/0219206); la solicitud de patente de los Estados Unidos de América no. 11/746.010 (publicada como 2.007/0225285); la solicitud de patente de los Estados Unidos de América no. 11/745.387 (publicada como 2.007/0244128); la solicitud de patente de los Estados Unidos de América no. 12/257.876; la solicitud de patente de los Estados Unidos de América no.. 61/055.887; la solicitud de patente de los Estados Unidos de América no. 61/055.899; la Solicitud de patente internacional no. PCT/US07/86188; la WO. 07/047207; la WO 07/056021; la WO 07/056220; la WO 07/056228; la Solicitud de patente internacional no. PCT/US08/62310; la Solicitud de patente internacional no. PCT/US08/062793; la Solicitud de patente internacional no. PCT/US08/62580 ; la Solicitud de patente internacional no. PCT/US2008/052960; la Solicitud de patente internacional no. PCT/US08 /81190 ; la Solicitud de patente internacional no. PCT/US08/76225; cada una- de las cuales se encuentra en su totalidad incorporada en el presente documento a titulo de referencia.

En algunas aplicaciones, el segundo agente terapéutico es un inhibidor de FLAP que es seleccionado a partir de: MK886 (igualmente conocido como ácido 3-[3-terc-butilsulfanil-1- (4-cloro-bencil) -5-isopropil-lH-indol-2-il] -2, 2-dimetil-propiónico) ; MK591 (igualmente conocido como ácido 3- [3-terc-butilsulfanil-1- ( -cloro-bencil ) -5- (quinolin-2-ilmetoxi) -lH-indol-2-il] -2, 2-dimetil-propiónico) ; y DG031 (igualmente conocido como BAY X1005; ácido ciclopentil- [4-(quinolin-2-ilmetoxi) -fenil] -acético) , (Ácido 3- [3-terc-butilsulfanil-1- [4- ( 5-metoxi-pirimidin-2-il) -bencil] -5- (5-metil-piridin-2-ilmetoxi ) -lH-indol-2-il] -2, 2-dimetil-propiónico) ; (Ácido 3- [ 3-terc-butilsulfanil-1- [ 4- ( 5-metoxi-pirimidin-2-il ) -bencil] -5- ( 5-metil-pirazin-2-ilmetoxr) -1H-indol-2-il] -2, 2-dimetil-propiónico) ; (Ácido 3-{5-((S)-l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-2-ilmetoxi) -3-terc-butilsulfanil-1- [4- (5-metoxi-pirimidin-2-il) -bencil] -lH-indol-2-il } -2 , 2-dimetil-propiónico) ; (Ácido 3- [ 3-terc-butilsulfanil-1- [ 4 -( 6-metoxi-piridin-3-il ) -bencil] -5- (piridin-2-ilmetoxi ) -lH-indol-2-il] -2 , 2-dimetil-propiónico) ; (Ácido 3- [3-terc-butilsulfanil-1- [4- ( 6-etoxi-piridin-3-il) -bencil] -5- (5-metil-piridin-2-ilmetoxi ) -lH-indol-2-il] -2, 2-dimetil-propiónico) ; (Ácido 3- [3-terc-butilsulfanil-1- [4- ( 5-fluoro-piridin-2-il ) -bencil] -5- (quinolin-2-ilmetoxi) -lH-indol-2-il] -2, 2-dimetil-propiónico) ; (Ácido 2- [3-terc-butilsulfanil-1- [ - ( 5-metoxi-pirimidin-2-il) -bencil] -5- (5-metil-piridin-2-ilmetoxi) -1H-indol-2-ilmetil] -2-etil-butirico) ; (Ácido 3- [3-terc-butilsulfanil-1- [4- (6-metoxi-piridin-3-il) -bencil] -5- (5-metil-piridin-2-ilmetoxi) -lH-indol-2-il] -2, 2-dimetil- propiónico) ; (Ácido 3- [5- ( (S) -l-acetil-pirrolidin-2-ilmetoxi) -3-terc-butilsulfanil-1- (4-cloro-bencil) -lH-indol-2-il] -2 , 2-dimetil-propiónico) ; (ácido 3- [3-terc-butilsulfanil-1- [4- ( 5-fluoro-piridin-2-il ) -bencil] -5- (piridin-2-ilmetoxi ) -lH-indol-2-il] -2, 2-dimetil-propiónico) , (Ácido 3-{5-((S)-l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-2-ilmetoxi) -3-terc-butilsulfanil-1- [4- (5-etoxi-pirimidin-2-il) -bencil] -lH-indol-2-il } -2, 2-dimetil-propiónico) , o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo.

En algunas aplicaciones, el inhibidor de FLAP es seleccionado a partir de los compuestos descritos en las Patentes de los Estados Unidos de América No. 4.929.626, 4.970.215, 5.081.138, 5.095.031, 5.204.344, 5.126.354, 5.221.678, 5.229.516, 5.272.145, 5.283.252, 5.288.743, 5.292.769, 5.304.563, 5.399.699, 5.459.150, 5.512.581, 5.597.833, 5.668.146, 5.668.150, 5.691.351, 5.714.488, 5.783.586, 5.795.900 y 5.843.968, cada una de las cuales se encuentra incorporada en el presente documento a título de referencia dada la descripción de estos inhibidores de FLAP) .

En algunas aplicaciones aquí descritas, se utiliza el Compuesto l o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en combinación con los antagonistas de los receptores de leucotrienos lo que entre otros incluye los antagonistas duales del receptor CysLTl/CysLT2 y los antagonistas del receptor CysLTl. Los antagonistas del receptor CysLTl entre otros incluyen zafirlukast, montelukast, pranlukast y sus derivados o análogos. En una aplicación, se utilizan estas combinaciones en el tratamiento de los trastornos respiratorios.

En otras aplicaciones, se proporcionan terapias que combinan la administración del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) con la administración de un agente anti-inflamatorio. En aplicaciones especificas, se utilizan estas terapias en el tratamiento de las enfermedades o condiciones dependientes de la prostaglandina D2 o mediadas por la prostaglandina D2.

En ciertos aspectos, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con uno o más de los agentes utilizados en el tratamiento del asma, lo que entre otros incluye: los inhaladores combinados (propionato de fluticasona y xinafoato de salmeterol, budesonida y fumarato de formoterol e indacaterol y furoato de mometasona) ; los agonistas Beta-2 inhalados (inhalador de albuterol; solución de nebulización de albuterol; formoterol; inhalación de isoproterenol por vía oral; levalbuterol; inhalación de metaproterenol ; inhalación de acetato de pirbuterol por vía oral; inhalación de un aerosol de salmeterol; inhalación de salmeterol en polvo; inhalador de terbutalina) ; los corticosteroides inhalados (inhalación de beclometasona por vía oral; solución de inhalación de budesonida; inhalador de budesonida; inhalación de flunisolida por vía oral; inhalación de un aerosol de fluticasona; fluticasona en para inhalación por vía oral; inhalación de un polvo de mometasona; inhalación de triamcinolona por vía oral) ; los agentes modificadores de los leucotrienos (montelukast ; zafirlukast ; zileutón) ; los agentes estabilizadores de los mastocitos (inhalador de cromolín; inhalación de nedocromil por vía oral) ; los anticuerpos monoclonales (omalizumab) ; los agonistas Beta-2 de uso oral (jarabe de albuterol de uso oral; tabletas de albuterol de uso oral; metaproterenol ; terbutalina) ; los broncodilatadores (aminofilina; oxtrifilina; teofilina) .

En un aspecto, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con uno o más de los agentes utilizados en el tratamiento de las alergias, lo que entre otros incluye: las combinaciones de antihistamínicos y descongestionantes (cetirizina y pseudoefedrina; desloratadina y pseudoefedrina ER; fexofenadina y pseudoefedrina; loratadina y pseudoefedrina) ; los antihistaminicos (atomizador nasal de azelastina; bromfeniramina; suspensión de uso oral de bromfeniramina; carbinoxamina; cetirizina; clorfeniramina; clemastina; desloratadina ; dexclorfeniramina ER; jarabe de dexclorfeniramina de uso oral; difenhidramina de uso oral; fexofenadina; loratadina; prometazina) ; los descongestionantes (pseudoefedrina) ; los agentes modificadores de los leucotrienos (montelukast ; gránulos de montelukast) ; los anticolinérgicos de uso nasal (ipratropio) ; los corticosteroides de uso nasal (inhalación de beclometasona por vía nasal; inhalador de budesonida de uso nasal; inhalación de flunisolida por vía nasal; inhalación de fluticasona por vía nasal; atomizador de mometasona de uso nasal; inhalación de triamcinolona por vía nasal; atomizador de triamcinolona de uso nasal) ; los descongestionantes de uso nasal ( fenilefriña) ; los agentes estabilizadores de los mastocitos de uso nasal (atomizador nasal de cromolin) .

En un aspecto, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con uno o más de los agentes utilizados en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lo que entre otros incluye: los anticolinérgicos - inhalación de bromuro de ipratropio por via oral) ; los inhaladores combinados (albuterol e ipratropio (por ejemplo, Combivent, DuoNeb) ; inhalación de fluticasona y salmeterol por vía oral (por ejemplo, Advair) ) ; los corticosteroides (tabletas de dexametasona; acetato de fludrocortisona; tabletas de hidrocortisona; metilprednisolona; prednisolona liquida; prednisona de uso oral; triamcinolona de uso oral) ; los Agonistas Beta-2 inhalados (inhalador de albuterol; solución de nebulización de albuterol; formoterol ; inhalación de isoproterenol por via oral; levalbuterol ; inhalación de metaproterenol ; inhalación de acetato de pirbuterol por via oral; inhalación de salmeterol en aerosol; inhalación de salmeterol en polvo; inhalador de terbutalina) ; los Corticosteroides inhalados (inhalación de beclometasona por via oral; solución de inhalación de budesonida; inhalador de budesonida; inhalación de flunisolida por via oral; inhalación de fluticasona en aerosol; fluticasona en polvo para inhalación oral; inhalación de triamcinolona por via oral) ; los mucoliticos (guaifenesina ) ; los agonistas Beta-2 de uso oral (jarabe de albuterol de uso oral; tabletas de albuterol de uso oral; metaproterenol; terbutalina) ; los broncodilatadores (aminofilina; oxtrifilina; teofilina) .

En un aspecto, se utiliza el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes o las composiciones farmacéuticas del Compuesto 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) incluyen uno o más agentes terapéuticos diferentes que son, por ejemplo, seleccionados a partir de los agentes anti-inflamatorios, los agentes anticolinérgicos (en particular, un antagonista de los receptores M1/M2/M3), los agonistas de los adrenoreceptores ß2, los agentes anti-infecciosos o los antihistaminicos . En un caso, los agentes anti-infecciosos incluyen los antibióticos y/o los antivirales. En otro aspecto, una combinación que incluye el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) incluye uno o más agentes terapéuticamente activos diferentes, donde los uno o más agentes terapéuticamente activos diferentes son seleccionados a partir de un agente anti-inflamatorio tal como un corticosteroide o un AINE, un agente anticolinérgico, un agonista de los adrenoreceptores ß2, un agente antiinfeccioso tal como un antibiótico o un antiviral o un antihistaminico . Una aplicación abarca las combinaciones que incluyen el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2), conjuntamente con¦ un agonista de los adrenoreceptores ß2 y/o un agente anticolinérgico y/o un inhibidor de la PDE-4 y/o un antihistaminico. Otra aplicación abarca las combinaciones que incluyen el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2), conjuntamente con un corticosteroide o un AINE.

En algunas aplicaciones, se utilizarán el o los demás ingredientes terapéuticos en la forma de sales (por ejemplo, de sales de metales alcalinos o aminas sales o de sales ácidas de adición) o de prodrogas (tales como ésteres (por ejemplo, los ésteres alquilicos)) o de solvatos (por ejemplo, hidratos) . En un aspecto, -de aplicar, se utilizarán los ingredientes terapéuticos en una forma ópticamente pura. En otro aspecto, de aplicar, se utilizarán los ingredientes terapéuticos en forma racémica.

Algunos ejemplos de agonistas de los adrenoreceptores ß2 incluyen salmeterol (en la forma de un racemato o de un único enantiómero tal como el enantiómero R) , salbutamol (en la forma de un racemato o de un único enantiómero tal como el enantiómero R) , formoterol (en la forma de un racemato o de un único diastereómero tal como el diastereómero R,R) , salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol, naminterol, clembuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol, bambuterol, indacaterol, terbutalina y sus sales, por ejemplo, la sal de xinafoato ( l-hidroxi-2-naftalenocarboxilato) de salmeterol, la sal de sulfato o la base libre de salbutamol o la sal de fumarato de formoterol. En una aplicación, los agonistas de los adrenoreceptores ß2 son agonistas de los adrenoreceptores 2 de acción prolongada, por ejemplo, los compuestos que logran una broncodilatación efectiva durante alrededor de 12 horas o más.

En una aplicación, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), en especial en el caso de una composición adaptada para su inhalación. El inhibidor especifico de PDE4 de utilidad en este aspecto es cualquier compuesto que se sepa inhibe la enzima PDE4 o que se determinó actúa como inhibidor de la PDE4 y que únicamente en un inhibidor de PDE4, no compuestos que inhiban otros miembros de la familia PDE tales como PDE3 y PDE5, al igual que PDE4.

Algunos ejemplos de agentes anticolinérgico incluyen aquellos compuestos que actúan como antagonistas en los receptores muscarinicos, en particular aquellos compuestos que son antagonistas de los receptores MI o M3, antagonistas duales de los receptores M1/M3 o M2/M3 o pan-antagonistas de los receptores M1/M2/M3. Algunos ejemplos de los compuestos que pueden ser administrados por inhalación incluyen ipratropio (por ejemplo, en la forma del bromuro), oxitropio (por ejemplo, en la forma del bromuro) y tiotropio (por ejemplo, en la forma del bromuro) . Igualmente de interés son revatropato (por ejemplo, en la forma del hidrobromuro) y LAS-34273, descrito en la WO 01/04118. Algunos ejemplos de los compuestos que pueden ser administrados por via oral incluyen pirerizepina, darifenacina (hidrobromuro) , oxibutinina, terodilina, tolterodina, tartrato de tolterodina, otilonio (por ejemplo, en la forma del bromuro) , cloruro de trospio, solifenacina y succiriato de solifenacina .

En una aplicación, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ¦ (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con un antagonista de Hl. Algunos ejemplos de antagonistas de Hl entre otros incluyen amlexanox, astemizol, azatadina, azelastina, acrivastina, bromfeniramina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina, clorfeniramina, clemastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, descarboetoxiloratadina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, fexofenadina, hidroxizina, ketotifeno, loratadina, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol , olopatadina, picumast, pirilamina, prometazina, terfenadina, tripelenamina, temelastina, trimeprazina y triprolidina, en particular azelastina, cetirizina, levocetirizina, efletirizina y fexofenadina .

En otra aplicación, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con ¦ un antagonista de H3 (y/o un agonista inverso) .

En otra aplicación, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con un antagonista dual de H1/H3 (y/o un agonista inverso) .

En otro aspecto, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o¦ administrado en combinación con un inhibidor de la PDE .

En otro aspecto, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con un agonista de los adrenoreceptores ß2.

En otro aspecto, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con un corticosteroide .

En otro aspecto, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con un agonista no esteroideo de GR.

En otro aspecto, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con un agente anticolinérgico.

En otro aspecto, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del misino (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con un antihistaminico .

En otro aspecto, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con un inhibidor de la PDE4 y un agonista de los adrenoreceptores ß2.

En otro aspecto, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con un agente anticolinérgico y un inhibidor de la PDE- .

En una aplicación, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado a un paciente en combinación con corticosteroides inhalados.

En una aplicación, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado a un paciente en combinación con agonistas de los receptores adrenérgicos beta 2. En una aplicación, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado a un paciente en combinación con agonistas de los receptores adrenérgicos beta 2 de acción rápida. En una aplicación, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) és combinado o administrado a un paciente en combinación con agonistas de los receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada.

Los AINEs entre otros incluyen: aspirina, ácido salicilico, ácido gentisico, sal de salicilato de colina y magnesio, salicilato de colina, salicilato de colina y magnesio, salicilato de colina, salicilato de magnesio, salicilato sódico, diflunisal, carprofeno, fenoprofeno, fenoprofeno cálcico, flubiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, nabutone, ketorolac, ketorolac trometamina, naproxeno, oxaproziná, diclofenac, etodolac, indometacina, sulindac, tolmetina, meclofenamato, meclofenamato sódico, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, los inhibidores específicos de la COX-2 (tales como, entre otros, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, CS-502, JTE-522, L-745, 337 y NS398) .

Los corticosteroides entre otros incluyen: betametasona (Celestona) , prednisona Deltasona) , alclometasona, aldosterona, amcinonide, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, cortivazol, deflazacort, desoxicorticosterona, desonida, desoximetasona, desoxicortona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolona, fludrocortisona, fludroxicortida, flumetasona, flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocinonida , fluocortin, fluocortolona, fluorometolona, fluperolona, fluprednideno, fluticasona, formocortal, halcinonida, . halometasona, hidrocortisona/cortisol, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, loteprednol, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisona/prednisolona, rimexolona, tixocortol, triamcinolona y ulobetasol.

En una aplicación, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es combinado o administrado en combinación con uno o más de los agentes que son inhibidores de la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) . Los inhibidores de UGT incluyen aquellos descritos en la U.S. 2.003/0215462;' la U.S. 2.004/0014648. En algunas aplicaciones, la administración conjunta de un inhibidor de UGT hace posible utilizar dosis inferiores del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) .

Los compuestos individuales de estas combinaciones son administrados ya sea secuencialmente o de forma simultánea en composiciones farmacéuticas individuales o combinadas. En una aplicación, los compuestos individuales serán administrados de forma simultánea en una composición farmacéutica combinada. Las dosis que pueden ser utilizadas de los agentes terapéuticos conocidos resultarán evidentes para aquellos con experiencia en este arte.

Las combinaciones a las que se hace referencia en el presente documento son convenientemente presentadas en la forma de composiciones farmacéuticas, conjuntamente con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

KITS/ARTÍCULOS DE FABRICACIÓN Igualmente se describen kits y artículos de fabricación que pueden ser utilizados en los métodos terapéuticos aquí descritos. Estos kits incluyen un vehículo, un envase o un recipiente que es dividido en compartimientos a los fines de alojar uno o más recipientes tales como frascos, tubos y similares, cada recipiente contentivo de uno de los elementos individuales que han de ser utilizados en un método descrito en el presente documento. Los recipientes que pueden ser utilizados, por ejemplo, incluyen botellas, frascos, jeringas y tubos' de ensayo. En una aplicación, se forman los recipientes a partir de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico.

Los presentes artículos de fabricación contienen materiales de envasado. Los materiales de envasad que pueden ser utilizados en el envasado de productos farmacéuticos, por ejemplo, incluyen aquellos de las Patentes de los Estados Unidos de América No. 5.323.907, 5.052.558 y 5.033.252. Algunos ejemplos de materiales de envasado de uso farmacéutico entre otros incluyen los envases en la forma de blísteres, las botellas, los tubos, las bolsas, los recipientes, los frascos y cualquier material de envasado adecuado para una determinada composición y modo previsto de administración y tratamiento. Se contempla una amplia variedad de formulaciones de los compuestos y composiciones descritos en el presente documento, al igual que una variedad de tratamientos para cualquier enfermedad, trastorno o condición que se beneficie del antagonismo de los receptores DP2.

Por ejemplo, el o los recipientes incluyen el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) , opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente aquí descrito. Estos kits opcionalmente incluyen una descripción o etiqueta de identificación o las instrucciones asociadas con su uso en los métodos descritos en el presente documento.

Un kit típicamente incluye etiquetas que enumeran el contenido y/o las instrucciones de uso e inserciones en el envase con las instrucciones de uso. Típicamente, también se incluir un juego de instrucciones.

En una aplicación, hay una etiqueta sobre o asociada con el recipiente. En una aplicación, se dispone de una etiqueta sobre el recipiente cuando se acoplan, moldean o graban las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta en el recipiente en sí mismo; hay una etiqueta asociada con el recipiente cuando la misma está presente en un receptáculo o medio de transporte que igualmente contiene el recipiente, por ejemplo, en la forma de una inserción en el envase. En una aplicación, se utiliza una etiqueta para indicar que el contenido ha de ser utilizado en una aplicación terapéutica específica. La etiqueta igualmente indica las instrucciones direcciones de uso del contenido, por ejemplo, en los métodos aquí descritos.

En ciertas aplicaciones, las composiciones farmacéuticas son presentadas en un envase o en un dispositivo dispensador que contiene una o más formas unitarias de dosificación contentivas de un compuesto aqui descrito. El envase, por ejemplo, contiene una hoja metálica o de plástico, tal como un envase en la forma de un blister. En una aplicación, el envase o dispositivo dispensador viene acompañado por las instrucciones para su administración. En una aplicación, el envase o dispensador viene igualmente acompañado por una advertencia asociada con el recipiente en la forma prescrita por la agencia gubernamental que regula la producción, uso o venta de fármacos, advertencia ésta que refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma de la droga para su uso en humanos o veterinario. Esta advertencia, por ejemplo, es la etiqueta aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos de América para las drogas de prescripción o la inserción aprobada del producto. En una aplicación, igualmente se preparan composiciones contentivas de un compuesto aqui descrito formuladas en un vehículo farmacéutico compatible, colocadas en un recipiente apropiado y marcadas indicando el tratamiento de la condición indicada.

Se entenderá que las composiciones farmacéuticas descritas como que incluyen una sal farmacéuticamente aceptable aquí descrita, por ejemplo, - las soluciones líquidas, abarcan las composiciones farmacéuticas que incluyen las formas asociadas y/o disociadas de la sal. En consecuencia, por ejemplo, una composición farmacéutica descrita en el presente documento que incluye una solución acuosa del Compuesto 2 abarca una composición que incluye una población de cationes de sodio y una población de aniones de [ 2 ' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acetato.

Ejemplos Los siguientes ingredientes, composiciones, procesos y procedimientos para la puesta en práctica de los métodos descritos en el presente documento guardan correspondencia con aquellos descritos con anterioridad. Los siguientes procedimientos en particular describen una aplicación ilustrativa más no limitante de las composiciones que incluyen un compuesto 1 o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y sus perfiles farmacocinéticos y efectos farmacodinámicos . A título de ejemplo únicamente, se prepara el Compuesto 1 conforme se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos de América 12/362.439 o conforme se describe en el presente documento .

EJEMPLO 1: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 1 En una aplicación, se disolvió el éster etílico del ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il ] -acético (preparado conforme se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos de América 12/362.439) en tetrahidrofurano y etanol y se le agregó una solución acuosa al 50% de NaOH y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le agregó agua y éter metil terc-butilico y se le agitó durante un periodo adicional de 10 minutos. Se separaron las capas y las mismas fueron independientemente recolectadas. Se agregó HC1 concentrado a la capa acuosa. Se le agregó éter metil terc-butilico a los fines de extraer el Compuesto 1 de la capa acuosa. La capa de éter metil terc-butilico fue luego secada con sulfato de sodio, filtrada y concentrada con el objeto de obtener el Compuesto 1.

EJEMPLO 1A: SÍNTESIS DEL COMPUESTO 1 Ejemplo la: Síntesis del Compuesto 1 Paso 1: Al ácido (3-bromo-4-metoxi-fenil) -acético (5.226 gramos, 21.32 mmoles) en MeOH (52 mi.), se le agregó cloruro de tionilo (3.1 mi., 42.55 mmoles) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente, durante un , periodo de 2 horas. Una vez verificada la ausencia de material de partida mediante un análisis por LCMS, la mezcla fue concentrada y posteriormente diluida con CH2C12 y acuoso NaOH 1N. La capa acuosa fue separada y sometida a extracción con CH2C12 y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con H20, secadas sobre MgS04, filtradas y concentradas, para dar como resultado el éster metílico del ácido (3-bromo-4-metoxi- fenil) -acético.

Paso 2: El éster metílico del ácido ( 3-bromo-4-metoxi- fenil ) -acético (5.1 gramos, 19.68 mmoles) , bis (pinacolato) diboro (6.54 gramos, 25.59 mmoles) y acetato de potasio (5.80 gramos, 59.05 mmoles), fueron combinados en ' DMF (100 mi.), bajo N2. La solución fue purgada con N2, posteriormente se le añadió (1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II ) (0.805 gramos, 0.98 mmoles) y la reacción fue calentada hasta una temperatura de 85 °C durante toda la. noche. Se observó material de partida aún, luego de 16 horas, de forma que se agregó (1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) adicional (0.808 gramos, 0.98 mmoles) y la reacción fue agitada a 85°C, toda la noche. Una vez verificada la ausencia de material de partida mediante un análisis por LCMS, la mezcla fue enfriada hasta alcanzar la temperatura ambiente y concentrada. El residuo fue dividido entre EtOAc y H20 y filtrado a través de Celite. La capa acuosa fue separada y sometida a extracción con EtOAc y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre MgS04, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por medio de cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100% en hexanos) , para dar como resultado el éster metílico del ácido [4-metoxi-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -'acético.

Paso 3: Al ( 2-bromo-5-trifluorometil-fenil ) -metanol (2.216 gramos, 8.69 mmoles) y N-óxido de N-metilmorfolina (2.051 gramos, 17.38 mmoles) en CH2C12 (44 mi.) y MeCN (2.2 mi.), se le agregó perrutenato de tetrapropilamonio (0.311 gramos, 0.87 mmoles) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente, durante 20 minutos. Una vez verificada la ausencia de material de partida por tic analítico, la mezcla fue concentrada y purificada utilizando cromatografía sobre gel de sílice, para dar como resultado el 2-bromo-5-trifluorometil-benzaldehído .

Paso 4: El 2-bromo-5-trifluorometil-benzaldehído (4.152 gramos, 16.41 mmoles), éster metílico del ácido [4-metoxi-3- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -fenil] -acético (4.988 gramos, 16.41 mmoles) y carbonato de potasio (5.67 gramos, 41.03 mmoles), fueron combinados en DME (40 mi.) y H20 (20 mi.) bajo N2. La mezcla fue purgada con N2, posteriormente se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.9 gramos, 1.64 mmoles) y la reacción fue calentada hasta una temperatura de 90°C, durante 10 horas. Una vez verificada la ausencia de material de partida por un análisis por LCMS, la mezcla fue enfriada hasta alcanzar la temperatura ambiente y diluida con CH2C12 y H20. La capa acuosa fue separada y sometida a extracción con CH2C12 y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por medio de cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100% en hexanos) , para dar como resultado éster metílico del ácido (2' -formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético.

Paso 5: Al éster metílico del ácido (2' -formil-6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético (1.0 gramos, 2.89 mmoles) y etilamina (2M en THF; 3.6 mi . , 7.23 mmoles) en CH2C12 (10 mi.), se le agregó cianoborohidruro de sodio (0.587 gramos, 8.6 mmoles), seguido por ácido acético (0.1 mi.). La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta que se completó según HPLC analítico. La solución fue neutralizada con NaHC03 saturado acuoso y sometida a extracción con CH2C12 y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y concentradas, dando como resultado el éster metílico del ácido ( 6-metoxi-2' -etilaminometil-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético.

Paso 6: Al éster metílico del ácido (2' -etilaminometil-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético (0.207 gramos, 0.54 mmoles) en CH2C12 (2 mi.), a 0°C, se le agregó diisopropiletilamina (0.21 mi., 1.19 mmoles), seguido por fosgeno (20% en tolueno; 0.34 mi., 0.65 mmoles) y la reacción fue agitada durante 2 horas a 0°C. Entonces, se añadió bencilamina (0.09 mi., 0.81 mmoles) y la reacción fue agitada por un periodo de 15 minutos. Se agregó trietilamina (0.1 mi., 0.72 mmoles) y la reacción fue agitada por un periodo de 1 hora. Se agregaron bencilamina (0.09 mi., 0.81 mmoles) y diisopropiletilamina adicionales (0.21 mi., 1.19 mmoles) y la reacción fue agitada por un periodo de 3 horas, hasta que no se observó material de partida mediante un análisis por LCMS. La mezcla fue dividida entre H20 y CH2C12 y la capa acuosa fue separada y sometida a extracción en dos oportunidades con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas y concentradas y el residuo fue purificado por medio de cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20-40% en hexanos) , lo que dio como resultado el éster metílico del ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético.

Paso 7: El éster metílico del ácido [ 2 '-( 3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il ] -acético (0.1 gramos) en THF (2 mi.) fue tratado con LiOH 1N acuoso (2 mi.) durante 2 horas, a temperatura ambiente. La mezcla fue acidificada con HC1 1N acuoso y sometida a extracción tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas y concentradas y el residuo fue purificado mediante HPLC preparativa, para dar como resultado el ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético. M+H es 501.

EJEMPLO IB. SÍNTESIS ALTERNATIVA DEL COMPUESTO 1 Paso 1: Se preparó el éster etílico del ácido (3-bromo-4-metoxi-fenil) -acético de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo la, Paso 1, por medio del uso del ácido 3-bromo-4-metoxifenil-acético y etanol.

Paso 2: en 1,4-dioxano (250 mi.), bajo N2 , se combinaron el éster etílico del ácido ( 3-bromo-4-metoxi-fenil) -acético (27.4 gramos, 100.3 mmoles), bis (pinacolato) diboro (25.47 gramos, 100.3 mmoles) y acetato de potasio (24.6 gramos, 250.8 mmoles). La solución fue purgada con N2, posteriormente se le añadió (1,1·— bis (difenilfosfino) ferroceno) -dicloropaladio (II) (4.10 gramos, 5.02 mmoles) y la reacción fue calentada hasta una temperatura de 110 °C durante toda la noche. La mezcla fue filtrada a través de Celite y dividida entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa fue separada y sometida a extracción en dos oportunidades con EtOAc y las capas orgánicas combinadas fueron secadas y concentradas. El residuo fue purificado por medio de cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20-60% en hexanos) , dando como resultado el éster etílico del ácido [4-metoxi-3- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-[1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético.

Paso 3: El 2-bromo-5- (trifluorometil) benzaldehído y el éster etílico del ácido [4-metoxi-3- ( , , 5, 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -fenil ] -acético fueron utilizados para preparar éster etílico del ácido (2' -formil-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético, tal como está descrito en el Ejemplo la, Paso 4.

Paso 4: Al éster etílico del ácido (2 ' -formil-6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético (1.0 gramos, 2.73 mmoles) en MeOH (8 mi.), se le agregó etilamina (2M en THF; 5 mi., 10 mmoles), seguido por ácido acético (0.23 mi., 4.09 mmoles). Entonces, se añadió cianoborohidruro de sodio (0.260 gramos, 4.14 mmoles) y la reacción fue agitada a temperatura ambiente y monitoreada mediante un análisis por LCMS. La reacción nunca se completó, de forma tal que la mezcla fue concentrada y dividida entre EtOAc y NaHC03 saturado acuoso. La capa acuosa fue sometida a extracción con EtOAc y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado utilizando cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-6% en CH2C12), dando como resultado el éster etílico del ácido (2' -etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético .

Paso 5: Al éster etílico del ácido (2' -etilaminometil-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético (44.9 gramos, 0.114 mol) en CH2C12 (450 mi.), a temperatura ambiente, se le agregó trietilamina (24 mi., 0.17 mol), seguido por isocianato de bencilo (16.7 mi., 0.136 mol) y la reacción fue agitada por un periodo de 2 horas hasta que no se observó material de partida por un análisis LCMS . La mezcla fue dividida entre H20 y CH2C12 y la capa acuosa fue separada y sometida a extracción con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) y concentradas y el residuo fue purificado por medio de cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-60% en hexanos), con lo que se obtuvo el éster etílico del ácido [2' - ( 3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético.

Paso 6: El éster etílico del ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (46.57 gramos) en THF (470 mi.) y etanol (370 mi.) fueron tratados con NaOH 1N acuoso (2 mi.), durante 45 minutos, a temperatura ambiente. La mezcla fue acidificada con HC1 1N acuoso (270 mi.) y sometida a extracción tres veces con diclorometano, los componentes orgánicos fueron secados con sulfato de magnesio, filtrados y concentrados y el residuo fue purificado mediante HPLC preparativa, para dar como resultado el ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético.

EJEMPLO 1C. ESCALA EN KILOGRAMO PARA LA SÍNTESIS DEL COMPUESTO 1 Paso 1: Un reactor revestido de vidrio de 400 litros, se cargó con ácido 3-bromo-4-metoxifenil-acético (15.0 Kg) y etanol (35.0 Kg) . El reactor fue cargado con ácido sulfúrico concentrado (0.42 Kg; lentamente por medio del uso de una bomba de diafragma) . La linea de carga fue lavada con etanol (2.0 Kg) . El contenido del reactor fue calentado hasta reflujo, a ~79. °C. Se llevó a cabo una agitación a reflujo • durante 4 horas. Lo anterior fue enfriado hasta una temperatura de 20 °C y posteriormente el contenido del reactor fue destilado al vacio hasta que 31.2 Kg de etanol fueron removidos, manteniendo una temperatura interna de <40 °C durante la destilación. Se agregó éter metil t-butilico ( TBE; 56.0 Kg) , seguido por 75.0 Kg de solución de bicarbonato de sodio al 9% y el contenido del reactor fue agitado durante 10 minutos. Las capas fueron separadas y se lavó la capa de MTBE en una oportunidad con 75.0 Kg de una solución de bicarbonato de sodio al 9%. La capa MTBE contentiva del éster etílico del ácido (3-bromo-4-metoxi- fenil) -acético fue secada sobre 5.0 Kg de sulfato de sodio anhidro y concentrada hasta deshidratarse en un rotavapor al vacío at una temperatura del baño de < 45 °C. El rendimiento fue de 16.7 Kg.

Paso 2: 16.8 Kg de bis (pinacolato) diboro y 14.7 Kg de acetato de potasio y 16.7 Kg de una solución del éster etílico del ácido (3-bromo-4-metoxi-fenil) -acético en 38.8 Kg de N-metil pirrolidinona, fueron cargados en un reactor revestido de vidrio de 400 litros. Igualmente se cargaron 36.2 Kg de N-metil pirrolidinona. Se comenzó el agitador y se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de la reacción, durante 1 hora. Se cargó 1.0 Kg de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) -DCM. Se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla de la reacción, durante 10 minutos. El contenido del reactor fue calentado hasta 98.4 °C y lo anterior se agitó a esa temperatura, por 17 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada hasta una temperatura de 20 °C, drenada y sometida a extracción en dos porciones, con un peso cada una de 62.0 Kg El reactor fue cargado con, 62.0 Kg de la mezcla de la reacción. La línea de carga fue lavada con 5.0 Kg de acetato de etilo. Se cargaron 170.0 Kg de acetato de etilo en el reactor, seguido por 129.0 Kg de una solución de cloruro de sodio al 12%. Luego de agitar el contenido del reactor durante 20 minutos, las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con 129.0 Kg de una solución de cloruro de sodio al 12%. La capa orgánica contentiva del éster etílico del ácido [ 4-metoxi-3- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -fenil] -acético en acetato de etilo fue secada sobre 5.0 Kg de sulfato de sodio anhidro. La segunda porción de la mezcla de la reacción fue sometida a extracción de forma similar, excepto porque se utilizaron 10.0 Kg de sulfato de sodio, anhidro para secar la capa orgánica. La solución de éster etílico del ácido [4-metoxi-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2 ] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético en acetato de etilo, fue concentrada hasta deshidratarse sobre un rotoevaporador al vacío, a una temperatura de 45 °C (temperatura del baño) . El rendimiento fue de 30.3 Kg Paso 3: En matraces de fondo redondo se cargaron 21.1 Kg del éster etílico del ácido [4-metoxi-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético crudo en 73.0 Kg de 1,4-dioxano. Se cargó una solución del éster etílico del ácido [4-metoxi-3- ( , 4, 5, 5-tetrametil-t 1 , 3, 2 ] dioxaborolan-2-il) -fenil] -acético en un reactor GL de 400 litros. Los matraces fueron lavados con 15.0 Kg de 1,4-dioxano y y fueron cargados ya lavados en el reactor. Igualmente se cargaron 10.4 Kg de 2-bromo-5- ( trifluorometil ) benzaldehído, 58.0 Kg de una solución acuosa de bicarbonato de potasio al 25% y 24.3 Kg de 1,4-dioxano. Se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla de la reacción, durante 1 hora. Lentamente se cargó 0.9 Kg de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) -DCM. Se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla de la reacción, durante 10 minutos. Se agitó la mezcla de la reacción a 60 ± 5 °C, durante un periodo de 1 hora. El contenido del reactor fue enfriado hasta 25 °C y el contenido del reactor fue drenado en un tambor. Para la extracción, la mezcla de la reacción fue dividida en dos porciones iguales de 97.8 Kg cada una. El reactor fue cargado con 97.8 Kg de la mezcla de la reacción, 54.8 Kg de acetato de etilo y 74.3 Kg de una solución acuosa de cloruro de sodio al 12%. Se agitó durante 20 minutos. Las capas fueron separadas y lavadas, presentando la capa orgánica un peso 74.3 Kg de una solución acuosa de cloruro de sodio al 12%. Se agitó durante 20 minutos. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue secada sobre 5.0 Kg de sulfato de sodio, anhidro. Se repitió la misma extracción para la segunda porción. Las capas orgánicas fueron concentradas hasta deshidratarse en un rotavapor, a una temperatura de 45 °C (temperatura del baño) y los tambores vacíos fueron lavados con 10.0 Kg de acetato de etilo cada uno. El rendimiento del éster etílico del ácido (2' -formil-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético fue de 19.9 Kg (83.5% de pureza mediante cromatografía líquida) .

La carga del éster etílico del ácido (2' -formil-6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético crudo sobre una almohadilla de gel de sílice, el. aislamiento y la cristalización están descritas en los Pasos 3A-3D.

Paso 3A: Se disolvieron 19.9 Kg del éster etílico del ácido (2' -formil-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético crudo en 50.0 Kg de diclorometano (DCM) . La solución fue dividida en 8 porciones iguales de 8.8 Kg cada una. Se cargaron 4.0 Kg de gel de sílice en un matraz con rotavapor y en el matraz con rotavapor se cargaron 8.8 Kg de 1 porción de una solución del éster etílico del ácido (2' -formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético crudo. El solvente fue concentrado hasta deshidratarse. Lo anterior se repitió para las siete porciones remanentes de la solución de éster etílico del ácido (2' -formil-6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético crudo.

Paso 3B : En un filtro Nutsche limpio, se cargaron 28,0 Kg de gel de sílice. Sobre la parte superior de este lecho de sílice, se cargaron 25,9 Kg del éster etílico del ácido (2'-formil-6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético crudo sobre sílice del Paso 3A y el mismo fue esparcido sobre el lecho de sílice. El lecho fue sometido a elusión con 35.0 Kg de hexanos. Esto fue seguido por 100.0 Kg de hexanos, seguido, por 151.0 Kg de acetato de etilo: hexanos 5:95 (v/v) y 819.6 Kg de acetato de etilo: hexanos 1:9 (v/v) y se recolectaron fracciones de 15 a 20 litros. Los eluidos fueron separados en la forma de fracciones puras, fracciones mezcladas y fracciones residuales. Lo anterior se repitió para dos lotes adicionales del Paso 3B, siendo la única variación la cantidad de acetato de etilo: hexanos 1:9 (v/v) , que fue reducida hasta 511.2 - 544.6 Kg Paso 3C: Las fracciones mezcladas fueron concentradas hasta deshidratarse en un rotavapor y cristalizada en el Paso 3D. Las fracciones puras del éster etílico del ácido (2'-formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético, fueron concentradas hasta deshidratarse en un rotavapor para aislar el éster etílico del ácido (2' -formil-6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético, secándolo luego al vacío a 45 °C hasta obtenerse un peso constante. El rendimiento del éster etílico del ácido (2' -formil-6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético fue de 12.2 Kg (95.2% de pureza mediante cromatografía líquida) en este paso.

Paso 3D: (Recuperación del éster etílico del ácido (2'-formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético puro a partir de las fracciones mixtas) - En un matraz de fondo redondo, de múltiples cuellos de 22 litros, se disolvieron 1.5 Kg del éster etílico del ácido (2' -formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético, recuperado de las fracciones mezcladas, en 4.7 Kg de 2-propanol (IPA) a 60 ± 5 °C. Se cargaron 2.8 Kg de agua y lo anterior fue calentado hasta una temperatura de 65 ± 10 °C hasta que se obtuvo una solución transparente, que fue enfriada hasta una temperatura de 0±5 °C. Lo anterior se agitó a esta temperatura, por 15 minutos, se filtró y se lavó con 1 litro de 2-propanol/agua 53:37 (v/v) , previamente enfriado hasta 0+5 °C. Esto fue secado al vacio a 45 °C hasta conseguirse un peso constante. El rendimiento del éster etílico del ácido (2' -formil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético fue de 1.1 Kg (97.9% de pureza mediante cromatografía líquida) en este paso.

Paso 4: En un reactor revestido de vidrio de 200 litros se cargaron 13.3 Kg del éster etílico del ácido (2' -formil-6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético y 95.0 Kg de etanol. Se comenzó la agitación y se configuró un depurador en línea con una línea de vapor del reactor contentiva de 50.0 Kg de ácido clorhídrico 2M. Por medio del uso de una bomba de diafragma, se cargó lentamente 26.5 Kg de etilamina 2M en THF en el reactor. La línea de carga fue lavada con 10.0 Kg de etanol. Se agitó el contenido del reactor a 30 ± 5°C, durante un período de 3 horas. El reactor fue cargado con un total de 4.3 Kg de cianoborohidruro de sodio en cinco porciones, cada tres horas. Luego de cada carga de cianoborohidruro de sodio, se cargaron 1.1 Kg de ácido acético en el reactor y lo anterior se agitó durante 3 horas, se llevó a cabo una separación por destilación del solvente al vacio a <40 °C hasta que disminuyó la velocidad de destilación, destilándose 105.8 Kg del solvente. Se cargaron 50.0 Kg de MTBE y el contenido del reactor fue enfriado hasta 20 °C. La mezcla de la reacción se llevó hasta un pH de 8 cargando 120.0 Kg de una solución al 5% de bicarbonato de sodio. Se agitó durante 10 minutos y las capas fueron separadas. La capa orgánica contentiva de éster etílico del ácido (2' -etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- 3-il) -acético fue lavada con 102.0 Kg de una solución al 25% de cloruro de sodio. La capa orgánica contentiva de éster etílico del ácido ( 2 ' -etilaminometil-6-metoxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il) -acético fue secada sobre 10.0 Kg de ulfato de sodio anhidro y concentrada al vacío, a una temperatura de < 40 °C hasta que la velocidad de destilación disminuyó significativamente.

Se intercambiaron los solventes en MTBE cargando 70.0 ' Kg de MTBE en el reactor y destilando el solvente hasta que la velocidad de destilación disminuyó significativamente. Lo anterior se repitió una vez más. Se cargaron 50.0 Kg de MTBE en el reactor y lo anterior fue enfriado hasta una temperatura de 15 °C y se cargaron 11.4 Kg de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano durante un periodo de- 1.1 horas. La linea de carga fue lavada con 1.0 Kg de MTBE, agitando lo anterior a 20 °C, durante un total de 4.1 horas, esto se filtró y lavó con 2.0 Kg de MTBE y fue secada al vacio, a una temperatura de 45 °C hasta conseguirse un peso constante durante un periodo de 10.5 horas. El rendimiento de éster etílico del ácido (2' -etilaminometil-6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético, HC1 sal fue de 11.6 Kg (95.2% de pureza mediante cromatografía líquida).

Paso 5 : A un reactor revestido de vidrio de 400 litros, se le agregaron 12.0 Kg del éster etílico del ácido (2'-etilaminometil-6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il ) -acético, sal de HCl, 0.2 Kg de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y 107.0 Kg de tetrahidrofurano . Lo anterior se enfrió y se agitó el contenido del reactor a una temperatura interna de 6.8 °C. El reactor fue cargado con 7.1 Kg de trietilamina manteniendo la temperatura del reactor <10 °C. Igualmente se cargaron 0.9 Kg de tetrahidrofurano con el objeto de lavar la línea de carga, seguido por 3.9 Kg de isocianato de bencilo, manteniendo temperatura del reactor <10 °C y 1.0 Kg de tetrahidrofurano, con el objeto de lavar la línea de carga. El contenido del reactor fue agitado a una temperatura interna de 20 °C, durante 1 hora. Una vez concluida la J80 reacción, la mezcla de la reacción fue filtrada a través de un filtro de bolsa. El reactor fue' lavado con 20.0 Kg de tetrahidrofurano e igualmente se lavó el filtro de bolsa, cargado finalmente con la solución filtrada del éster etílico del ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il ] -acético . La solución fue luego concentrada hasta que la velocidad de destilación disminuyó significativamente y el nivel del líquido nivel estuvo por debajo del agitador. En este punto se removieron un total de 110.8 Kg de solvente. Se cargaron 89.0 Kg de MTBE en el reactor seguido por 125.0 Kg de ácido clorhídrico 1M. Los contenidos del reactor fueron agitados durante 15 minutos, a 20±5 °C y las capas fueron separadas. La capa orgánica contentiva de éster etílico del ácido [2 ' - ( 3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético, fue secada sobre 5.0 Kg de sulfato de sodio, anhidro y concentrada hasta deshidratarse. El rendimiento de éster etílico del ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético fue de 14.5 Kg (91.4 % de pureza mediante cromatografía líquida) . La purificación está descrita en los Pasos 5A-5C.

Paso 5A: Se disolvieron 14.5 Kg del éster etílico del ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il ] -acético crudo, en 52.0 Kg de acetato de etilo. La solución de dividió en 8 porciones iguales de 8.3 Kg cada una. Se cargaron 4.0 Kg de gel de sílice en un matraz con rotavapor, conjuntamente con 8.3 Kg de una porción de una solución del éster etílico del ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético crudo. El solvente fue concentrado hasta deshidratarse.

Paso 5B: Un filtro Nutsche limpio, fue cargado con 28.0 Kg de gel de sílice. Sobre la parte superior de este lecho de sílice, se rociaron 17.3 Kg de éster etílico del ácido [2'- ( 3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético crudo cargado sobre sílice del Paso 5A. El lecho fue sometido a elusión con 85.0 Kg de acetato de etilo: hexanos 1:9 (v/v) , seguido por 212.2· Kg de acetato de etilo: hexanos 15:85 (v/v), 142 Kg de acetato de etilo: hexanos 2:8 (v/v) y 405 Kg de acetato de etilo: hexanos 4:6 (v/v) y se recolectaron fracciones de 15 a 20 litros. Los eluidos fueron separadas en la forma de fracciones puras, fracciones mezcladas y fracciones residuales. Lo anterior se repitió para dos lotes más del Paso 5B, utilizando 19.3 Kg y 18.3 de éster etílico del ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético crudo cargado en sílice.

Las fracciones mezcladas de la primera almohadilla de sílice fueron combinadas y cargadas en sílice tal como se indica: Se disolvieron 5.5 Kg del éster etílico del ácido [ 2 ' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il ] -acético crudo, en 17.0 Kg de acetato de etilo. La solución de dividió en 3 porciones iguales de 7.5 Kg cada una. Se cargaron 4.0 Kg de .gel de sílice en un matraz con un rotavapor conjuntamente con 7.5 Kg de una porción de una solución del éster etílico del ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il ] -acético crudo. El solvente fue concentrado hasta deshidratarse. Lo anterior se repitió para las dos porciones remanentes de la solución de éster etílico del ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético crudo. Para este material, la elusión se llevó a cabo por medio del uso de los mismos gradientes y volúmenes que los de la primera almohadilla del Paso 5B.

Paso 5C: Las fracciones mezcladas fueron combinadas y concentradas hasta conseguirse un volumen mínimo, en un reactor revestido de vidrio de 200 litros, seguido por su concentración hasta deshidratarse, en un rotavapor. Las fracciones puras de éster etílico del ácido [ 2 ' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il ] -acético fueron concentradas hasta conseguirse un volumen mínimo en un reactor revestido de vidrio de 200 litros, transferidas a un rotovapor y concentradas hasta deshidratarse al vacio.

El rendimiento del éster etílico del ácido- [2'-(3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético fue de 11.3 Kg (99.2 % de pureza mediante cromatografía líquida) .

Paso 6: En matraces con un rotavapor, se disolvieron 11.3 Kg del éster etílico del ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético en 25.0 Kg de tetrahidrofurano y ll.O.Kg de etanol. Se cargó la solución en un reactor GL de 200 litros seguido por la adición lenta de 3.6 Kg de una solución de hidróxido de sodio al 50% durante un período de 1.2 horas. La línea de carga fue lavada con 2.0 Kg de etanol. Se agitó la mezcla de la reacción con una temperatura de la camisa de 20 °C, durante 1 hora .

Los solventes fueron separados' por destilación al vacío, a una temperatura interna de <40 °C hasta que 35.8 Kg de solvente fueron removidos. Esto se enfrió hasta una temperatura de 20 °C y se cargaron 114.0 Kg de agua y 44.0 Kg de MTBE. Se agitó el contenido del reactor por 10 minutos y las capas fueron separadas. La capa acuosa contentiva del Compuesto 2 fue cargada de nuevo y lavada con 44.0 Kg de MTBE cinco veces más. La pared del reactor fue lavada con 10.0 Kg transferidas a un rotovapor ' y concentradas hasta deshidratarse al vacio.

El rendimiento del éster etílico del ácido [2'-(3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético fue de 11.3 Kg (99.2 % de pureza mediante cromatografía líquida) .

Paso 6: En matraces con un rotavapor, se disolvieron 11.3 Kg del éster etílico del ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético en 25.0 Kg de tetrahidrofurano y 11.0 Kg de etanol. Se cargó la solución en un reactor GL de 200 litros seguido por la adición lenta de 3.6 Kg de una solución de hidróxido de sodio al 50% durante un período de 1.2 horas. La línea de carga fue lavada con 2.0 Kg de etanol. Se agitó la mezcla de la reacción con una temperatura de la camisa de 20 °C, durante 1 hora .

Los solventes fueron separados por destilación ' al vacío, a una temperatura interna de <40 °C hasta que 35.8 Kg de solvente fueron removidos. Esto se enfrió hasta una temperatura de 20 PC y se cargaron 114.0 Kg de agua y 44.0 Kg de MTBE. Se agitó el contenido del reactor por 10 minutos y las capas fueron separadas. La capa acuosa contentiva del Compuesto 2 fue cargada de nuevo y lavada con 44.0 Kg de MTBE cinco veces más. La pared del reactor fue lavada con 10.0 Kg de MTBE. Se cargaron 4.4 Kg de HC1 concentrada para acidificar la mezcla de la reacción hasta un pH de 2. El reactor fue cargado con, 84.0 Kg de MTBE. Se agitó el contenido del reactor durante 10 minutos y las capas fueron separadas. La capa MTBE contentiva del Compuesto 2 fue nuevamente cargada y la pared del reactor fue lavada con los mismos 10.0 Kg de MTBE utilizados para el primer lavado del reactor y con un lavado combinado con una solución de MTBE/ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il ] -acético . La solución fue secada sobre 5.0 Kg de sulfato de sodio, anhidro. La capa MTBE fue concentrada hasta conseguirse un volumen mínimo en el reactor y posteriormente fue transferida a matraces con un rotavapor para su concentración hasta deshidratarse al vacío, a una temperatura interna de <40 °C. El rendimiento fue de 11.0 Kg (99.2% de pureza mediante cromatografía líquida).

EJEMPLO 2: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2 (SODIO SAL) Se mezclaron metanol y el Compuesto 1, para formar una solución. Se agregó una cantidad apropiada de una solución al 50% de hidróxido de sodio y la solución resultante fue mezclada. Cuando se obtuvo un pH de aproximadamente 9, la solución fue concentrada hasta deshidratarse con el objeto de proporcionar el Compuesto 2. El material secado fue disuelto en etanol y se agitó. La solución fue concentrada. El compuesto 2 fue cargado y suspendido con heptano. Los contenidos fueron filtrados y secados hasta obtenerse un peso constante. El API final fue pasado a través de un tamiz malla 20 EJEMPLO 2A: PREPARACIÓN POR KILOGRAMOS DEL COMPUESTO 2 En matraces con un rotavapor se disolvieron 11.0 Kg del ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético en 28.0 Kg de metanol.' En un reactor GL de 200 litros, se cargó la solución y se comenzó la agitación. Se llevó a cabo una lavado con 4.0 Kg de metanol. La temperatura de la camisa se ajustó hasta 15 °C. Se cargaron 1.643 Kg de una solución de hidróxido de sodio al 50% durante un periodo de 30 minutos. Se agitó durante 20 minutos. En este punto el pH era de 9.4. La mezcla de la reacción fue dividida en 6 porciones de ~1.5 Kg del Compuesto 2. Se cargó cada porción a través de un filtro pulidor de 0.45 µ en rotavapor y cada porción fue concentrada hasta que quedaron ~1.5 Kg del Compuesto 2. Cada porción, fue cargada con 5.2 Kg de etanol a través de un filtro pulidor de 0.45µ y concentrada hasta deshidratarse. Se realizó un alto vació hasta que aparecieron los sólidos libres. Los sólidos fueron cargados en un reactor de 200 litros y se cargaron 51.0 Kg de heptano a través de un filtro pulidor y lo anterior se agitó a 45 °C sin vacio durante 2 horas. Se removieron 17.4 Kg del solvente por medio de destilación al vacío y se cargaron 17.0 Kg de heptano. El ciclo de heptano se repitió una vez más y lo anterior se agitó a 40 °C sin vacío, por 8 horas. Lo anterior se filtró, se lavó con 10.0 Kg de heptano y se secó hasta conseguirse un peso constante al vacío, a una temperatura de 45 °C. El Compuesto 2 húmedo fue secado hasta conseguirse un peso constante al vacío, a una temperatura de <50°C. Se continuó el secado a una temperatura de 60°C para reducir el contenido de etanol residual hasta < 5000 ppm. El rendimiento del Compuesto 2 fue de 9.6 Kg (98.2% de pureza mediante cromatografía líquida) .

EJEMPLO 3: SÍNTESIS DE LA SAL DE POTASIO Se agregaron 20 mg del Compuesto 1 en 100 µ? de etanol hasta una equivalente molar de hidróxido de potasio y lo anterior fue calentado hasta una temperatura de 50 °C, por un lapso de aproximadamente 10-12 horas para contribuir con la disolución de la base. El solvente fue removido con el objeto de proporcionar la sal de potasio del Compuesto 1.

EJEMPLO 4: SÍNTESIS DE SAL DE CALCIO Se agregaron 20 mg del Compuesto 1 a 100 µ? de etanol hasta lograr un equivalente molar de hidróxido de calcio y lo anterior fue posteriormente calentado hasta una temperatura de 50 °C, por un lapso de aproximadamente 10-12 horas, para contribuir con la disolución de la base. La sal de calcio de Compuesto 1 fue aislada por medio de filtración al vacio.

EJEMPLO 5: SÍNTESIS DE LA SAL DE L-ARGININA Se agregaron 20 mg del Compuesto 1 en 100 µ? de etanol a un equivalente molar de hidróxido potásico de L-arginina y la mezcla resultante fue luego calentada a una temperatura de 50 °C durante un periodo de entre aproximadamente 10-12 horas de forma tal de contribuir con la disolución de la base. La sal de L-arginina del Compuesto 1 fue aislada por filtración al vacío.

EJEMPLO 6: SÍNTESIS DE LA SAL DE L-LISINA Se agregaron 20 mg del Compuesto 1 en 100 µ? de etanol a un equivalente molar de L-lisina y la mezcla resultante fue luego calentada a una temperatura de 50 °C durante un lapso de entre aproximadamente 10-12 horas de forma tal de contribuir con la disolución de la base. La sal de L-lisina del Compuesto 1 fue aislada por filtración al vacío.

EJEMPLO 7: SÍNTESIS DE LA SAL DE AMONIO Se agregaron 20 mg del Compuesto. 1 en 100 µ? de etanol a un equivalente molar de hidróxido de amonio y la mezcla resultante fue luego calentada a una temperatura de 50 °C durante un período de entre aproximadamente 10-12 horas con la finalidad de contribuir con la disolución de la base. El solvente fue removido a los fines de obtener la sal de amonio del Compuesto 1.

EJEMPLO 8: SÍNTESIS DE LA SAL DE N-METIL-D-GLUCAMINA Se agregaron 20 mg del Compuesto 1 en 100 µ? de etanol a un equivalente molar ' de N-metil-D-glucamina y la mezcla resultante fue luego calentada a una temperatura de 50 °C durante un lapso de entre aproximadamente 10-12 horas de forma tal de contribuir con la disolución de la base. El solvente fue removido con el propósito de obtener la sal de N-metil-D-glucamina del Compuesto 1.

EJEMPLO 9: SÍNTESIS DE LA SAL DE COLINA Se agregaron 20 mg del Compuesto 1 en 100 µ? de etanol a un equivalente molar de hidróxido de colina y la mezcla resultante fue luego calentada a una temperatura de 50 °C durante un periodo de entre aproximadamente 10-12 horas a los fines de contribuir con la disolución de la base. El solvente fue removido con el objeto de obtener la sal de colina del Compuesto 1.

EJEMPLO 10: DETERMINACIÓN DEL CONTENIDO DE AGUA POR TITULACIÓN DE KARL FISCHER (KF) Se midió el contenido de agua de cada muestra en un Culombimetro Mettler Toledo DL39 utilizando el reactivo Hydranal Coulomat AG y una purga con argón. Se introdujeron muestras sólidas previamente pesadas en el recipiente sobre una bandeja TGA de platino conectada a un subaseal con el propósito de evitar el ingreso de agua. Se utilizaron aproximadamente 10 mg de la muestra por titulación y se efectuaron determinaciones en duplicado.

Se determinó el contenido de agua de las muestras del Compuesto 1 y el mismo fue inferior a 5%, inferior a 4%, inferior a 3%, inferior a 2% o inferior a 1% por análisis Col'umbimétrico de Karl Fisher. En una 'aplicación, se determinó que las muestras del Compuesto 1 incluían alrededor de 1,2% de agua.

Se determinó el contenido de agua de las muestras del Compuesto 2 y el mismo fue inferior a 10%, inferior a 8%, inferior a 7%, inferior a 6%, inferior a 5%, inferior a 4%, inferior a 3%, inferior a 2% o inferior a 1% por análisis Columbimétrico de Karl Fisher. En una aplicación, se determinó que las muestras del Compuesto 2 incluían alrededor de 5,9% de agua.

EJEMPLO 11: SOLUBILIDAD TERMODINÁMICA ACUOSA Se determinó la solubilidad acuosa por medio de la suspensión de una cantidad suficiente del compuesto en agua con la finalidad de disponer de una concentración final máxima de =10 mg.ml-1 de la forma base libre del compuesto. Se equilibró la suspensión a una temperatura de 25 °C durante un período de 24 horas y luego se midió el pH. La suspensión fue luego filtrada a través de un filtro C de fibra de vidrio en el interior de una placa de 96 compartimientos. El producto de la filtración fue luego diluido de conformidad con un factor apropiado. Se llevó a cabo la cuantificación por HPLC haciendo referencia a una solución de control de aproximadamente 0,1 mg.ml-1 en D SO. Se inyectaron diferentes volúmenes de la solución de control ' y de las soluciones de las muestras diluidas y no diluidas. Se calculó la solubilidad mediante la utilización de las áreas pico determinadas por medio de la integración del pico hallado al mismo tiempo de retención del pico principal en la inyección de control.

Tabla 1. Parámetros del Método de HPLC para la Medición de la Solubilidad Se llevó a cabo el análisis en un sistema Agilent serie HP1100 provisto de un detector de diodos, utilizando el software ChemStation vB.02.01-SR1.

Tabla 2. Solubilidad de las Diversas Sales Ejemplo 12 : Determinación del Perfil de Solubilidad a diversos pH Se determinó la solubilidad acuosa utilizando el método descrito en la Tabla 1. Se varió el pH por medio de la preparación de las suspensiones en NaCl 0,15 M (acuoso) y se ajustó el pH al valor apropiado con ya fuese HC1 o NaOH diluido. Luego se permitió que la suspensión se equilibrara durante un lapso de dos horas y posteriormente se verificó el pH y, de ser necesario, el mismo fue reajustado utilizando ya fuese HC1 o NaOH, el que resultara apropiado. Luego se permitió que la suspensión se equilibrara durante un período de 24 horas.

Tabla 3. Perfil de pH y solubilidad del Compuesto 1 Ejemplo 13 : Determinación de la Pureza Química Se llevó a cabo un análisis de la pureza por HPLC en un sistema Agilent serie HP1100 provisto de un detector diodos, utilizando el software ChemStation vB .02.01-SR1.

Tabla 4 - Parámetros del Método de HPLC utilizado en las Determinaciones de la Pureza Química Se determinó que las - muestras del Compuesto 1 y e Compuesto 2 tienen una pureza superior a 90%. En alguna aplicaciones, se determinó que las muestras del Compuesto tenían una pureza superior a '95%, superior a 96%, superior a 97%, superior a 98%, superior a 99% y superior a 99,5%. En algunas aplicaciones, se determinó que las muestras del Compuesto 2 tenían una pureza superior a 94%, superior a 95%, superior a 96%, superior a 97%, superior a 98% y superior a 99%.

SOLVENTES RESIDUALES Se llevó a cabo una prueba para la determinación de los Solventes Residuales a los efectos de detectar las cantidades traza de los solventes utilizados en la síntesis que pueden estar presentes en el API. El análisis fue llevado a cabo vía un análisis del espacio superior o por inyección directa utilizando un cromatógrafo de gases provisto de un detector de ionización de llama (FID) . Todos los solventes residuales utilizados en la síntesis están en la capacidad de ser detectados de conformidad con este método.

Los posibles solventes residuales incluyen acetona, etanol, metanol, diclorometano, éter metil-terc-butílico (MTBE) , acetato de etilo, tetrahidrofurano, heptano, hexano, n-metilpirrolidinona (NMP) y ácido acético.

Tabla 10. Solventes Residuales Por GC del Espacio Superior Ejemplo 14: Metales Pesados (Pd) por ICP-AES Se determinaron las trazas de paladio (Pd) producto de la utilización de cantidades catalíticas de Pd en la síntesis por espectrometría de emisión atómica de plasma inductivamente acoplado (ICP-AES) . El contenido de Pd por ICP-AES es una cantidad detectable de paladio que es inferior a alrededor de 20 p.p.m. El contenido de Pd por ICP-AES es inferior a alrededor de 20 p.p.m. El contenido de Pd por ICP-AES es una cantidad detectable de paladio que es inferior a 20 p.p.m., inferior a 15 p.p.m., inferior a 10 p.p.m., inferior a 9 p.p.m., inferior a 8 p.p.m., inferior a 7 p.p.m., inferior a 6 p.p.m. o inferior a 5 p.p.m. El contenido de Pd por ICP-AES es inferior a 20 p.p.m., inferior a 15 p.p.m., inferior a 10 p.p.m., inferior a 9 p.p.m., inferior a 8 p.p.m., inferior a 7 p.p.m., inferior a 6 p.p.m. o inferior a 5 p.p.m. El contenido de Pd por ICP-AES se alrededor de 10 p.p.m., alrededor de € p.p.m., alrededor de 5 p.p.m., alrededor de 4 p.p.m., alrededor de 3 p.p.m., alrededor de 2 p.p.m. o alrededor de 1 p.p.m. En un aspecto, las muestras o composiciones farmacéuticas carecen de una cantidad detectable de paladio.

EJEMPLO 15: METALES PESADOS (EN LA FORMA DE PLOMO) Este estudio es llevado a cabo de acuerdo con USP<231>, Método II.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Las composiciones farmacéuticas que incluyen el Compuesto 1, lo que incluye sus sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, el Compuesto 2) y/o sus solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyen una variedad de formas. En un aspecto, las composiciones farmacéuticas tienen la forma de formas de dosificación por vía oral. En algunas aplicaciones, las formas de dosificación por vía oral son formuladas en la forma de: soluciones de uso oral, suspensiones de uso oral,' tabletas, pildoras o cápsulas.

EJEMPLO 16: SOLUCIONES DE USO ORAL En un aspecto, se preparar una composición farmacéutica de uso oral en la forma de una solución de uso oral conforme se describe a continuación.

Aún cuando se ilustra un lote con un tamaño de 1 L con una concentración de 0,015 mg/mL o una concentración de 20 mg/mL del Compuesto 2, se contemplan otros tamaños del lote y concentraciones .

Tabla 5. Solución de Uso oral con una Concentración de 0,015 mg/mL (Lote con un Tamaño de 1 L) Tabla 6. Solución de Uso Oral con una Concentración de ig/mL (Lote con un Tamaño de 1 L) El siguiente es el proceso de preparación de las soluciones del Compuesto 2 anteriormente descritas: Pésese la cantidad necesaria de carbonato de sodio y transfiérase al recipiente. Agréguese la cantidad necesaria de agua y mézclese hasta disolverla. Pésese la cantidad necesaria de Labrasol y agréguese a la solución y mézclese hasta homogeneizarla . Pésese la cantidad necesaria de aceite de naranja y agréguese a la solución y mézclese hasta homogeneizarla. Pésese la cantidad necesaria de sucralosa. y agréguese a la solución y mézclese hasta disolverla. La solución anteriormente preparada es considerada una solución placebo. Agréguese la cantidad necesaria de la solución placebo a un recipiente independiente. Pésese la cantidad necesaria del Compuesto 2 y agréguese lentamente a la solución placebo. Mézclese durante un mínimo de 3 horas hasta disolverse la totalidad, del Compuesto 2 (de ser necesario, llévese a cabo su sonicación, calentamiento o agitación) . El Compuesto 2 puede disolverse en un período más breve, sin embargo, es necesario el tiempo mínimo de mezclado en términos de su reproducibilidad .

En un aspecto, se dispensan 20 mL de la solución bruta en una jeringa de plástico. Las soluciones resultantes son almacenadas en el refrigerador a una temperatura de entre aproximadamente 2o - 8°C durante hasta 24 horas.

EJEMPLO 17: TABLETAS DE LIBERACIÓN INMEDIATA Se prepararon tabletas de liberación inmediata que incluían ya fuese 10 mg del Compuesto 2 o 30 mg del Compuesto 2. Se prepararon y evaluaron otros valores de la dosis. En algunos casos, las tabletas fueron recubiertas con una película fina conforme se describe a continuación.

El proceso de producción incluye mezclado, compresión y recubrimiento. En su producción, se utilizaron los siguientes excipientes: Parteck M 200, Prosolv S CC HD 90, Crospovidona XL, Pruv, Spress B820, Avicel PH 102, Ac-Di-Sol, Estearato de Magnesio y Opadry II, 85F18422 blanco. Los equipos de producción/analíticos incluían: formulación (tamiz experimental convencional U.S.A.; mezclador de carcasa en V; medidor de la dureza ER EKA TBH300 MD; medidor de la friabilidad Vanderkamp; prensa Manesti beta, estación dieciséis) ; analíticos (Agilent 1100 serie HPLC con detector de longitud de onda variable; dispositivo de disolución VanKel modelo VK7000; muestreador automático de disolución VanKel modelo VK8000) .

Tabla 7. Tabletas de Liberación Inmediata MÉTODO PARA LA PRODUCCIÓN DE TABLETAS DE LIBERACION INMEDIATA Mezclado: Ciérnanse todos los excipientes (a excepción del lubricante) a través de una malla 30. Ciérnase el Compuesto 2 a través de una malla 60 (para una dosis de 10 mg) o de una malla 40 (para una dosis de 30 mg) . Mézclese en una mezcladora de carcasa en V durante un lapso de 15 minutos. Ciérnase el lubricante a través de una malla 60, agréguese a la mezcladora de carcasa en V y mézclese durante 2 minutos.

Formación de las tabletas: Se comprimieron todos los núcleos de las tabletas a un peso objetivo de 300 mg (±5%) en una estación dieciséis Manesti Betapress con dos juegos de herramientas convencionales cóncavas y curvas de 3/8". Durante la compresión, se monitoreó el peso individual y promedio de las tabletas y su dureza, espesor y friabilidad.

Recubrimiento: Se preparó una suspensión al 15% (p/p) de Opadry II blanco por medio de la suspensión de 30 gramos de Opadry II blanco en 200 gramos de agua purificada con un agitador superior. La suspensión fue agitada durante un periodo de 45 minutos y fue luego pasada a través de un tamiz de malla 60 antes de ser utilizando en el recubrimiento. La suspensión fue cuidadosamente agitada con una barra de agitación y una placa magnética durante el proceso de recubrimiento. Se precalentaron aproximadamente 525 gramos de los núcleos de las tabletas a la temperatura operativa de escape (38-43 °C) en un dispositivo de recubrimiento de bandeja Vector LDCS5 sacudiendo la bandeja de recubrimiento durante entre 5-10 minutos. Se midió el peso promedio de diez tabletas. Lentamente se aplicó una suspensión al 15% (p/p) de Opadry II blanco sobre los núcleos de las tabletas a los fines de ganar aproximadamente 4% de masa del recubrimiento. Se registraron los parámetros de recubrimiento utilizados en el proceso. Se monitoreó el peso promedio de las tabletas con un intervalo de entre 10-15 minutos luego de transcurrida 1 hora del recubrimiento. Una vez logrado el peso objetivo, se detuvo el proceso de recubrimiento. Las tabletas recubiertas fueron secadas por medio de la agitación de la bandeja de recubrimiento durante un periodo de 10 minutos.

RESULTADOS DE DISOLUCIÓN Se evaluaron todos los núcleos y las tabletas recubiertas en términos de su disolución, utilizando los siguientes parámetros: En su evaluación, todas las composiciones descritas la Tabla 7 tuvieron perfiles de liberación inmediata cumplieron con la especificación propuesta de no menos (NLT) 80% de liberación en 10 minutos.

Las tabletas fueron envasadas en grupos de 40 en botellas de 50 ce de HDPE, con tapas de CRC y un sello de inducción térmica. Al mes y a los tres meses, todas las tabletas arrojaron datos de estabilidad a una temperatura de 25 °C/60 % de RH y 40 °C/ 60 % de RH dentro de rangos aceptables .

EJEMPLO 18: TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA Se preparó la mezcla de la composición de la misma manera descrita en el caso de las tabletas de liberación inmediata (por ejemplo, tamizado, mezclado y compresión) . Se aceptan otras preparaciones tales como la granulación en húmedo, la granulación de alto corte en lecho fluido, etc. La formulación incluye excipientes para la modificación de la liberación de la droga. Estos excipientes entre otros incluyen HPMC (hidroxi propil metilcelulosa o hipromelosa) , los polímeros metacrílicos, acetato de polivinilo y povidona. La cantidad del excipiente modificador de la liberación de la droga oscila entre aproximadamente 10% y alrededor de 80% de la composición. El perfil de liberación de la droga oscila entre 0 y 4 horas^ entre 0 y 6 horas, entre 0 y 8 horas, entre 0 y 12 horas, entre 0 y 24 horas, entre 2 y 4 horas, entre 2 y 6 horas, etc. En algunas aplicaciones, las composiciones son recubiertas con los recubrimientos de Opadry luego de llevar a cabo su compresión directa. A continuación se enumeran ejemplos de composiciones de liberación prolongada.

Tabla 8. Tableta de Liberación Prolongada 1 - hidroxipropil metil celulosa, suministrada por DOW Chemical Tabla 9. Tableta de Liberación Prolongada 1 - hidroxipropil metil ' celulosa, suministrada por DOW Chemical Tabla 10. Tableta de Liberación Prolongada 1 - hidroxipropil metil celulosa, suministrada por DOW Chemical EJEMPLO 19: TABLETAS DE CUBIERTA ENTÉRICA Se prepararon tabletas con cubierta entérica con los ' ingredientes enumerados en la Tabla 11.

Tabla 11. Tabletas de Cubierta Entérica La siguiente es una descripción de la preparación de las tabletas de cubierta entérica: Pésense 388,0 gramos de acetona y 12,0 gramos de agua purificada y mézclense en un vaso de laboratorio con un agitador superior. Pésense 40 gramos de Eudragit y viértanse en la mezcla de solventes, lentamente y en porciones a los fines de evitar la formación de grumos.. Agítese hasta obtener una solución transparente. Luego, pésense 6 gramos de citrato de trietilo y agréguense a la solución transparente y continúese agitando hasta obtener una solución homogénea. Mézclense alrededor de 500 gramos de las tabletas placebo con alrededor de 80 de las tabletas de 30 mg de liberación inmediata y recúbranse con la mezcla de recubrimiento .

Estudios en caninos utilizando las composiciones descritas en el presente documento demostraron que se puede modificar el perfil de absorción mediante la utilización de las diferentes composiciones. Estudios en caninos demostraron que el Compuesto 2 es rápidamente absorbido en el estómago y el tracto gastrointestinal superior. Se puede retrasar el Tmax por medio de la utilización de tabletas de cubierta entérica.

EJEMPLO 20; IDENTIFICACIÓN DE LAS VÍAS METABÓLICAS Se investigó el perfil metabólico del Compuesto 1 utilizando: (1) microsomas hepáticos de rata, perro y humano; (2) hepatocitos de rata y humano; (3) bilis recolectada de ratas; y (4) plasma de rata y perro luego de llevar a cabo la dosificación.

MATERIALES Se adquirieron microsomas hepáticos de ratas Sprague-Dawley macho, perros Beagle macho y humanos mixtos combinados en Xenotech (Kansas City, MO) . Se adquirieron hepatocitos de rata y humanos y el medio InVitroGRO HI en In Vitro Technologies (Gaithersburg, D) .

MICROSOMAS ¦ Para determinar el perfil metabólico cualitativo, se incubaron 30 µ? del Compuesto 1 aeróbicamente con los microsomas hepáticos .de rata, perro o humanos (1 mg/mL) . Las incubaciones fueron llevadas a cabo en buffer de fosfato a pH 7,4, 37°C y se dio inicio a la reacción por medio de la adición de ß-NADPH y UDPGA (concentración final de 1 mM y 3 mM, respectivamente) . Se dio fin a la reacción por medio de la adición de un volumen i¡gual de acetonitrilo con ácido acético al 1,5% luego de transcurridos 60 minutos. La muestra fue centrifugada, y se transfirió el sobrenadante para su análisis por LC/MS.

HEPATOCITOS Se descongelaron los hepatocitos de rata, perro o humanos de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Se contaron las células utilizando el método del Azul Tripano y las mismas fueron luego diluidas a razón de 1 x 106 células viables/ml con medio KB. Se evaluó el Compuesto 1 a 30 µ? y el mismo fue incubado a una temperatura de 37°C durante hasta 2 horas en los hepatocitos de rata y 4 horas en los hepatocitos humanos. Los hepatocitos humanos frescos provenían del lote de un único donante de sexo masculino Hu0778 (CellsDirect, Raleigh, NC) . Se dio fin a las reacciones con la adición de un volumen igual de acetonitrilo con ácido acético al 1,5% y las mismas fueron centrifugadas. Los sobrenadantes fueron transferidos para su análisis por LC-MS/MS.

CANULACION DEL CONDUCTO BILIAR DE LA RATA Se adquirieron ratas con cánulas quirúrgicamente colocadas en el conducto biliar y la vena yugular en Charles River Laboratories y se les permitió aclimatarse durante un lapso de 2 días. Se aplicó el .Compuesto 1 por vía intravenosa (2 mg/Kg) a tres ratas en la forma de una solución en solución salina al 0,9% (2 mg/mL; 1 mL/Kg) . Se recolectó la bilis a las 0-2, 2-5, 5-8 y 8-24 horas post-dosificación en frascos de centelleo de 8 mL y la misma fue almacenada a una temperatura de -40°C hasta el momento de llevar a cabo su análisis por LC-MS/MS. Se recolectó la orina a las 0-4, 4-8 y 8-24 horas post-dosificación en frascos de centelleo de 5 mL y la misma fue almacenada a una temperatura de -40°C hasta el momento de llevar a cabo su análisis por LC-MS/MS.

ANÁLISIS POR LC-MS Se llevaron a cabo análisis utilizando una columna aters YMC ODS-AQ (2,1 x 150 mm; 3 µp?) acoplado a un sistema de control Shimadzu LC-10AD VP con SCL-10A VP. Se llevó a cabo la detección espectrométrica de masas en tándem (MS/MS) en un dispositivo Sciex ABI3200 QTrap en el modo de ionización positiva (ESI) por medio del monitoreo de las múltiples reacciones, barrido del ión precursor y barrido mejorado del ión del producto. Las fases móviles contenían acetato de amonio 10 mM en agua con ácido fórmico al 0,05% (solvente A) y acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo al 50%/metanol al 50% con ácido fórmico al 0,05% (solvente B) . Se mantuvo la velocidad de flujo en 0,25 mL/minuto y el tiempo total de operación se ubicó en 65 minutos. Se separaron los analitos utilizando un gradiente lineal conforme se indica a continuación: 1. Se mantuvo la fase móvil durante 5 minutos a 5% B, 2. Se incrementó B de 5% a 95% durante los siguientes 50 minutos, 3. Se mantuvo B constante durante 5 minutos a 95%, y 4. Se regresó B a las condiciones del gradiente inicial .

En la cuantificación de los metabolitos, se llevó a cabo el mismo análisis que antecede, pero se mantuvo la velocidad de flujo en 0,25 mL/minutos y el tiempo total de operación se ubicó en 18 minutos. Se separaron los analitos utilizando un gradiente lineal conforme se indica a continuación : 1. Se mantuvo la fase móvil durante 3 minutos a 5% B, 2. Se incrementó B de 5% a 95% durante los siguientes 2 minutos, 3. Se mantuvo B constante durante 9 minutos a 95%, y 4. Se regresó B a las condiciones del gradiente inicial .

RESULTADOS Se incubó el Compuesto 1 en los microsomas hepáticos de rata, perro y humanos fortificados con ß-NADPH y UDPGA. Los metabolitos del Compuesto 1 incluyen: una amina (Mi; ácido 2-(2' - ( (etilamino) metil ) -6-metoxi-4' - (trifluorometil ) bifenil-3-il) acético), un acil-glucurónido ( 2), un producto de la desbencilación (M3; ácido [2 ' - ( 1-etil-ureidometil ) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético) y los diversos productos de la hidroxilación, un producto de la N-desetilación (M6; ácido [2 ' - (3-bencil-ureidometil) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético) y un producto de la O-desmetilación (M8; ácido [2 ' - ( 3-bencil-l-etil-ureidometil )— 6-hidroxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il ] -acético) . Los microsomas rata formaron M9 (deshidrogenación; ácido 2-(2'- ( ( 3-bencilideno-l-etilureido) metil ) -6-metoxi-4' - (trifluorometil) bifenil-3-il) acético) y no se observó este metabolito en los microsomas de perro o humanos. Los hepatocitos de rata, perro y humanos criopreservados e incubados con el Compuesto 1 tuvieron como resultado un perfil de los metabolitos similar a aquel de los microsomas; sin embargo, no se observó M9 en los hepatocitos de rata.

Estudios in vitro: se midieron los metabolitos semi-cuantitativamente utilizando el área pico del compuesto base (Compuesto 1) . Los microsomas formaron metabolitos en mayor grado en comparación con los hepatocitos y el orden jerárquico in vitro entre los microsomas y los hepatocitos de todas las especies aparentemente es similar, siendo M5 (una mezcla de los productos hidroxilados del Compuesto 1) el metabolito más abundante formado en los microsomas, mientras que es el segundo más abundante en los hepatocitos. Los hepatocitos generan el acil-glucurónido (M2) en su máximo grado en los hepatocitos de rata criopreservados y en los hepatocitos humanos frescos y criopreservados. Los hepatocitos caninos criopreservados generaron MI, M3, M5 y M6 en una medida similar (<0,2% del compuesto base) .

Las muestras tomadas de la bilis de rata presentan metabolitos consistentes con aquellos observados en los microsomas de rata y se observó un metabolito adicional (Mil) y el mismo fue identificado como el glucurónido de M9. Los metabolitos fueron semi-cuantitativamente medidos utilizando el área pico del compuesto base (Compuesto 1) y el glucurónido es el metabolito dominante (273% del compuesto baso), mientras que los demás representan menos, de 30% del compuesto base. En la orina de rata, únicamente se observó MI .

En el plasma tomado de la rata y el perro luego de su dosificación oral con el Compuesto 1 en los estudios farmacocinéticos (10 mg/Kg en la rata, 5 mg/Kg en el perro), se cuantificaron los metabolitos (expresados como el área bajo la curva (AUC) . En el plasma de rata, el glucurónido (M2), des-bencil (M3) y des-etil (M6) representan más de 10% del AUC del compuesto baso mientras que, en el plasma del perro, el glucurónido (M2) y des-etil (M6) representan más de 10% del AUC del compuesto base.

Se investigaron los metabolitos del Compuesto 1 formados durante la incubación del Compuesto 1 con los micr'osomas. hepáticos de rata, perro y humanos, los hepatocitos de rata y humanos, al igual que aquellos generados in vivo y aislados de la bilis de rata y el plasma de rata y perro. Se sintetizaron químicamente patrones verdaderos de la mayoría de los metabolitos. Se confirmó, la similitud de los metabolitos in vitro e in vivo por comparación con el patrón verdadero y/o de conformidad con el patrón de fragmentación observado luego de llevar a cabo su análisis por LC-MS/MS. Los principales metabolitos generados in vitro parecen ser un acil-glucurónido y los productos de la desbencilación, hidroxilación y N-desetilación. Luego de la- administración intravenosa del Compuesto 1, los principales metabolitos aislados de la bilis de rata son un acil-glucurónido y el producto de la desbencilación, N-desetilación y O-desmetilación . En la orina de estos animales, el. único metabolito hallado fue la amina libre. Los metabolitos que circulan el el plasma de rata son el glucurónido y los metabolitos de la desbencilación y N-desetilación y todos representan más de 10% del AUC del compuesto base en la rata. En el plasma canino, los principales metabolitos son el acil-glucurónido y el metabolito de la N-desetilación y ambos representan más de 10% del AUC del compuesto base. Todos los demás metabolitos en los plasmas de. rata y perro aparentemente representan < 5% del AUC del compuesto base.

EJEMPLO 21: INHIBICIÓN DEL CITOCROMO P450 EXTRACELULAR Para investigar si es probable que el Compuesto 2 ocasione alguna interacción droga-droga, se incubaron los microsomas en la forma de los sustratos bajo estudio, los cuales se sabe son metabolizados por las enzimas del CYP, en la presencia o ausencia del Compuesto 2.

Los aspectos específicos de las condiciones de incubación utilizadas en cada experimento (por ejemplo, concentración de proteínas, tiempo de incubación, etc.) se encuentran definidos en Walsky & Obach, 2.004 (Walsky, R. L. y Obach, R. S. Experimentos validados de actividad del Citocromo P450 humano. Drug Met. Disp. 32:647-660, 2.004.). En términos generales, se combinaron los microsomas a las concentraciones proteicas definidas en la Tabla 12 con el buffer (KH2P04 100 mM, pH 7,4), gC12 (6 mM) ) y .el sustrato y los mismos fueron mantenido sobre sobre hielo. Se agregaron alícuotas de esta mezcla (89 uL) a cada compartimiento de una placa de polipropileno de 96 compartimientos que contenía una alícuota del inhibidor (1 µ?·) en acetonitrilo : agua (1:1) . Las concentraciones finales del solvente fueron inferiores a 1% (v/v) . Se iniciaron las incubaciones con la adición de 10 pL de ß-NADPH (caldo 10 mM) hasta alcanzar un volumen final de 100 i . Se dio fin a las incubaciones por medio de la adición de 1,5-2X el volumen de acetonitrilo contentivo del control interno (buspirona) . Las muestras fueron centrifugadas a una temperatura de 4°C y se transfirió el sobrenadante para su análisis por LC-MS/MS.

Los resultados son presentados en la Tabla 12.

Tabla 12 : Falta de Inhibición del Citocromo P450 Extracelular El Compuesto 2 no es un inhibidor de las enzimas de P450 (CYP) de acuerdo con la conversión de los sustratos en metabolitos conocidos, en la presencia y ausencia del Compuesto 2 en la incubación. No se observó inhibición aparente alguna a concentraciones de hasta y superiores a 40 µ? de las enzimas CYP3A4 , 1A2, 2C9, 2C19 y 2D6.

EJEMPLO 22: FALTA DE INDUCCIÓN DEL CITOCROMO P450 CELULAR El Compuesto 1 no es un inductor de CYP3A4 o CYP2C9 de P450 en los hepatocitos humanos criopreservados, de acuerdo con la conversión de sustratos en metabolitos conocidos, en la presencia y ausencia del Compuesto 1 en la incubación. En resumen, hepatocitos humanos criopreservados fueron descongelados y aplicados de acuerdo con las instrucciones del fabricante (In Vitro Technologies, Gathersburg, MD) . Las células fueron calentadas y luego vertidas en medio InVitroGRO CP precalentado, cuidadosamente suspendidas de nuevo y posteriormente contadas utilizando la exclusión con Azul Tripano. Las células fueron luego diluidas a razón de 0,7 x 10-6 células viables/ml con medio CP. Cada compartimiento recibió 0,2 mi de la mezcla de células viables. La placa fue cuidadosamente agitada con el objeto de dispersar las células de forma uniforme en el compartimiento y la placa fue incubada a una temperatura de 37°C, 5% de dióxido de carbono. A las 24 horas, se reemplazó el medio con medio CP nuevo. Luego de transcurridas 48 horas, se reemplazó el medio CP con medio HI contentivo del Compuesto 1, el cual fue evaluado a 10 µ y del control' positivo, rifampicina, la cual fue evaluada a 25 µ?. Se reemplazó el medio con medio nuevo más el articulo bajo estudio 24 horas más tarde. A las 48 horas, se incubó midazolam (50 µ?) y diclofenac (50 µ?) en 0,15 mL de buffer K-H durante un periodo de 4 horas. Se dio fin a las reacciones con la adición de 0,15 mL de acetonitrilo contentivo del control interno (buspirona) y se transfirió el material centrifugado y los sobrenadantes para llevar a cabo su análisis por LC-MS.

La rifampicina produjo un incremento de 11 veces en la producción de 1-hidroximidazolam (CYP3A4) y un incremento de 1,6 veces en la producción de 4-hidroxidiclofenac (CYP2C9) en los hepatocitos, en comparación con las células nativas, mientras que el Compuesto 1 produjo un incremento de 2,7 veces en la producción de 1-hidroximidazolam y un incremento de 1,1 veces en la producción de 4-hidroxidiclofenac . Estos datos indican que el Compuesto 1 no es un fuerte inductor de CYP3A4 o CYP2C9 en los hepatocitos humanos al ser evaluado a una concentración de 10 µ?. (Lineamientos de la FDA de los Estados Unidos de América para la Industria, "Estudios de Interacción entre Drogas - Diseño del Estudio, Análisis de los Datos e Implicaciones de la Dosificación y Marcado", septiembre de 2.006).

EJEMPLO 23: ESTUDIO IN VITRO DE ACOPLAMIENTO DE DP2/CRTH2 Se determinó la capacidad que tiene el Compuesto 1 de acoplarse al receptor DP2 humano haciendo uso de un estudio de acoplamiento de radioligandos utilizando . [3H]PGD2. Se suspendieron nuevamente las células HEK293 que establemente expresan al- DP2 humano recombinante en Hepes 10 mM, 7,4, contentivo de DTT, 1 mM y las mismas fueron sometidas a lisis y centrifugadas a 75.000 xg a los efectos de comprimir las membranas. Las membranas fueron nuevamente suspendidas en Hepes 10 mM, 7,4, contentivo de DTT 1 mM y glicerol al 10% hasta alcanzar una concentración de aproximadamente 5 mg de proteina/ml. Las membranas (2-10 pg de proteina/compartimiento) fueron incubadas a temperatura ambiente en placas de 96 compartimientos con [3H]PGD2 1 nM y el Compuesto 1 en Buffer de Ensayo (Hepes 50 mM, MnC12 10 mM, EDTA 1 mM, más o .menos albúmina de suero humano al 0,2%, pH 7,4) durante un lapso de 60 minutos. Se dio fin a las reacciones por medio de su filtración rápida a través de placas de filtración de fibra de vidrio hatman GF/C. Las placas de filtración fueron previamente remojadas en polietilenimina al 0,33% a temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos y fueron luego lavadas en Buffer de Lavado (Hepes 50 mM, NaCl 0,5 M, pH 7,4) antes de llevar a cabo su cosecha. Luego de ser cosechadas, las placas de filtración fueron lavadas en 3 oportunidades con 1 mi de Buffer de Lavado frió y fueron luego secadas. A las placas luego se les agregó el escintilante y se determinó la radioactividad retenida sobre los filtros en un dispositivo Packard TopCount (Perkin Elmer) . Se determinó el enlace especifico como el enlace radioactivo total menos el enlace no especifico en la presencia de PGD2 10 µ?. Se determinaron los valores de IC50 por. medio del análisis por GraphPad prism de las curvas de valoración de la droga. Igualmente se investigaron los receptores DP2 de ratón, rata y cobayo.

En los experimentos de acoplamiento de membranas y radioligandos , se demostró que el Compuesto 1 se acopla con alta afinidad a DP2. El Compuesto 1 demostró lograr una potente inhibición del acoplamiento de la PGD2 radio-marcada al DP2 de ratón, rata, cobayo y humano con valores promedio de IC50 de 7,8 nM, 10,4 nM, 4,9 nM y 4,9 nM, respectivamente.

EJEMPLO 24: ESTUDIO IN VI RO DE ACOPIAMIENTO DE GTPrS Se determinó la capacidad que tiene el Compuesto 1 de inhibir el acoplamiento de GTP a DP2 vía un estudio del acoplamiento de GTPyS a las membranas. Se suspendieron nuevamente las células CHO que establemente expresan al receptor CRTH2 humano recombinante en Hepes. 10 mM, 7,4, contentivo de DTT 1 mM y las mismas fueron sometidas a lisis y centrifugadas a 75.000 xg a los fines de comprimir las membranas. Las membranas fueron nuevamente suspendidas en Hepes 10 ruM, 7,4, contentivo de DTT 1 mM y glicerol al 10%. Las membranas (-12,5 g por compartimiento) fueron incubadas a una temperatura de 30 °C en placas de 96 compartimientos con [35S]-GTPyS 0,05 nM, PGD2 80 nM, GDP 5 µ? y el Compuesto 1 en Buffer de Ensayo (Hepes 50 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, MgC12 5 mM y albúmina de suero humano al 0,2%) durante un lapso de 60 minutos. Se dio fin a las reacciones por medio de su filtración rápida a través de placas de filtración de fibra de vidrio Whatman GF/B. Las placas de filtración fueron lavadas en 3 oportunidades con 1 mi de Buffer de Ensayo frió y secadas. A las placas luego se les agregó el escintilante y se determinó la radioactividad retenida sobre los filtros en un dispositivo Packard TopCount (Perkin Elmer) . Se determinó el enlace especifico como el enlace radioactivo total menos el enlace no especifico en la ausencia del ligando (PGD2 80 nM) . Se determinaron los valores de IC50 por medio del análisis por Graphpad prism de las curvas de valoración de la droga. El Compuesto 1 tuvo un valor de IC50 inferior a 20 nM en este estudio.

EJEMPLO 25: ESTUDIO IN VI RO DEL CAMBIO DE FORMA DE LOS EOSINÓFILOS EN SANGRE COMPLETA Se evaluó el Compuesto 1 en un estudio en sangre completa del cambio en la forma de los eosinófilos (ESC) con el objeto de determinar la capacidad que tiene el Compuesto 1 de antagonizar una respuesta funcional estimulada por PGD2 en el contexto de la sangre completa.

Se tomaron muestras de sangre de voluntarios humanos que habían dado su consentimiento en tubos de EDTA vacutainer y las mismas fueron utilizadas en un plazo de 1 hora de la toma. Se combinó una alícuota de 98 µ? de sangre con 2 µ? del Compuesto 1 (en DIVISO al 50%) en tubos de polipropileno de 1,2 mi. La sangre fie centrifugada e incubada a una temperatura de 3 °C durante 5 minutos. Se le agregaron 5 µ? de PGD2 1 µ? en PBS hasta alcanzar una concentración final de 50 nM y los tubos fueron brevemente centrifugados. Las reacciones fueron incubadas durante exactamente 5 minutos a 37 °C y luego se les dio fin por medio de la colocación de los tubos sobre hielo y de la inmediata adición de 250 µ? de Cytofix helado diluido 1:4 (BD Biosciences) . Las reacciones fueron transferidas a tubos de poliestireno de fondo curvo de 12 x 75 mM y se llevó a cabo la lisis de los glóbulos rojos por medio de la adición de 3 mi de una solución de lisis de cloruro de amonio (NH4C1 150 mM, KHC03 10 mM, sal disódica de EDTA 0,1 mM) y de su incubación a temperatura ambiente durante un período de 15 minutos. Las células fueron comprimidas por centrifugación a 1.300 r.p.m. durante 5 minutos a 4°C y lavadas en una oportunidad con 3 mi de PBS helado. Las células fueron nuevamente suspendidas en 0,2 mi de Cytofix helado diluido 1:4 (BD Biosciences) y analizadas en un FACSCalibur (BD Biosciences) en un plazo de 2 horas. Se introdujeron los eosinófilos en términos de su autofluorescencia en el canal FL2 y se determinó el cambio de forma de 500 eosinófilos por análisis por dispersión directa y dispersión lateral. Se calculó el cambio especifico en la forma inducido por PGD2 como la diferencia entre el porcentaje de eosinófilos de alta dispersión directa en la presencia y ausencia de PGD2. Se determinaron los valores de IC50 utilizando el análisis por Graphpad Prism® de las curvas de valoración de la droga.

El Compuesto 1 demostró ejercer un potente antagonismo de la activación del receptor DP2 en la sangre completa humana y de cobayo. El Compuesto 1 inhibió el cambio en la forma de los eosinófilos inducido por PGD2 en la sangre completa humana y de cobayo con valores promedio de IC50 de 2,7 nM y 21,5 nM.

La potencia del Compuesto 1 en el estudio de ESC humano (IC50 de 2,7 nM e IC90 de 7,5 nM) es de importancia en términos de la eficacia clínica en los asmáticos por cuanto la activación de los eosinófilos necesita de un cambio inicial en la forma y por cuanto se ha correlacionado el daño mediado por los eosinófilos con las exacerbaciones severas del asma (Wardlaw, A. J. y colaboradores, 2.002, Clin. Sci. 103:201-211) .

EJEMPLO 26: MODELO MÜRINO DE LA RINITIS ALÉRGICA Se evaluó el Compuesto 2 en un modelo murino de la rinitis alérgica inducida con ovoalbúmina (OVA) en el cual las exposiciones nasales a la ovoalbúmina en ratones cebados con OVA tiene como resultado un incremento en los estornudos y la fricción nasal (Se adaptaron los métodos detallados en Nakaya, M., y colaboradores, 2.006, Investigación Experimental, 86:917-926.). Los ratones cebados con OVA recibieron una exposición intranasal de OVA a diario durante 5 días consecutivos. En los días 1, 3 y 5 de esta fase de exposición a OVA, se registró el número de estornudos y fricciones nasales durante sesiones de 8 minutos. La administración a diario del Compuesto 2 a una dosis de 10 mg/Kg PO disminuyó significativamente el comportamiento de los estornudos. Se observó una tendencia hacia una disminución en las fricciones nasales. Las concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 tomadas de un grupo independiente se ubicaron en 280 ' nM, 150 nM, 70 nM, 30 nM y < 8 nM para tiempos de muestreo de 1 hora, 2 horas, 4 horas, 8 horas y 24 horas post-dosis, respectivamente. En los experimentos de acoplamiento de membranas y radioligandos de las células que expresan el receptor DP2 murino, el Compuesto 1 tuvo un valor de IC50 de 20,1 nM en la presencia de albúmina de suero murino al 0,2%. Juntos, estos resultados indican que en el entrono de la rinitis alérgica murina, el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, él Compuesto 2) .mejora los síntomas nasales.

EJEMPLO 27: INFLUJO LEUCOCITARTO EN LA SANGRE PERIFÉRICA INDUCIDO POR LA ADMINISTRACIÓN IV DE DKPGD2 DE COBAYO Se determinó la capacidad que tiene el Compuesto 2 de inhibir la migración leucocitaria in vivo utilizando una inyección intravenosa de 13, 14-dihidro-15-ceto-prostaglandina D2 (DK-PGD2) . Se adaptaron los métodos detallados en Shichijo y colaboradores, 2.003, Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental, 307:518-525. Se inmunizaron cobayos Hartley macho con ovoalbúmina (OVA) en el día 0 por medio de la inyección intraperitoneal (IP) de 1 mi de una solución de 100 pg/ml en Imject Alum. Los mismos fueron luego utilizados en el procedimiento con DK-PGD2 entre los días 14 y 21. Los sujetos fueron aleatoriamente seleccionados para recibir ya fuese el vehículo (metil celulosa al 0,5%, 4 ml/Kg, oral (PO)) o una de las tres a cuatro dosis del compuesto bajo estudio. Dos horas o dieciocho horas luego de llevar a cabo su dosificación, los animales fueron anestesiados con cetamina y expuestos a DK-PGD2 (1 mg/Kg, IV) . Treinta minutos luego de la administración IV, se recolectaron muestras de sangre vía la vena marginal de la oreja en tubos de EDTA con el propósito de llevar a cabo el análisis de las células. Se llevó a cabo la lisis de 10 µ? de sangre en 190 µ? agua y luego se llevó a cabo otra dilución de 20 veces en PBS-. Se combinó una fracción de 10 µ? con partes iguales de azul tripano y la misma fue cargada en un hemocitómetro . Se visualizaron las células con una magnificación de 40X utilizando un microscopio de luz LabPro y se contabilizaron y registraron los totales. Se expresaron las células en la forma de las células totales x cada 108 mi de sangre. Se determinó la inhibición de este efecto con determinados compuestos estadísticamente, utilizando Graphpad prism.

En el estudio de 2 horas, la administración intravenosa (IV) de DK-PGD2 incrementó el número de leucocitos de la sangre periférica, principalmente¦ de linfocitos, lo que probablemente es un reflejo del reclutamiento de la médula ósea. Esta respuesta se vio disminuida de una manera dependiente de la dosis por el uso oral del Compuesto 2, el cual tuvo como resultado 21%, 59%, 62% y 80% de inhibición a dosis de 0,1 mg/Kg, 1 mg/Kg, 10 mg/Kg y 30 mg/Kg, respectivamente. Se logró una inhibición significativa en los grupos que recibieron una dosis de 1 mg/Kg, 10 mg/Kg y 30 mg/Kg (p<0,05). Las concentraciones plasmáticas tomadas 2,5 horas luego de la administración oral del Compuesto 2 se ubicaron en 22 nM ± 3, 61 nM ± 29, 222 nM ± 98 y 727 nM ± 313 en los grupos que recibieron una dosis de 0,1 mg/Kg, 1 mg/Kg, 10 mg/Kg y 30 mg/Kg, respectivamente. En función de estos resultados, se calcula que el valor de ED50 se ubique en 0,85 mg/Kg con un valor asociado de EC50 de 55 nM.

En el estudio de 18 horas, igualmente se observó un incremento significativo en los leucocitos presentes en la sangre periférica luego de la exposición IV a DK-PGD2. Esta respuesta fue disminuida de forma dependiente de la dosis por medio de la administración por via oral del Compuesto 2 18 horas antes de la exposición a DK-PGD2, lo que tuvo como resultado 0%, 29%, 50% y 77% de inhibición de los números de leucocitos presentes en la sangre periférica a dosis de 1 mg/Kg, 10 mg/Kg, 30 mg/Kg y 100 mg/Kg, respectivamente. Se logró una inhibición significativa en los grupos dosificados con 30 mg/Kg y 100 mg/Kg (p<0,05) con un valor calculado de ED50 de 30 mg/Kg. Las concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 determinadas 18,5 horas luego de recibir las dosis orales del Compuesto 2 fueron inferiores al limite inferior de cuantificación de 40 nM en todos los animales incluidos en los grupos que recibieron una dosis de 0,1 mg/Kg,. 1 mg/Kg y 10 mg/Kg. El valor observado de EC50 es < 40 nM.

En los experimentos de acoplamiento de membranas y radioligandos que utilizan las células que expresan al receptor DP2 de cobayos, el Compuesto 1 tiene un valor de IC50 de 22,9 nM en la presencia de albúmina de suero de cobayo al 0,2%. En el experimento de ESC en sangre completa de cobayo, el Compuesto 1 tiene un valor de IC50 de 21,5 nM. En función de los resultados del estudio, las potencias in vitro e in vivo del Compuesto 1 guardan la debida concordancia, lo que sugiere que el acoplamiento in vitro y/o ESC constituyen un adecuado indicador de la concentración plasmática necesaria para lograr la actividad funcional en un entorno in vivo.

En el 'modelo de leucocitosis en cobayos, los valores de EC50 correspondientes a la inhibición de la diapédesis leucocitaria de la médula ósea o el tejido a la sangre guardaron una adecuada correlación con el rango de IC50-90 para la inhibición de ESC en sangre de cobayo (~22-54 nM) . Estos datos sugieren que se lograrán efectos terapéuticos en los asmáticos con concentraciones mínimas del Compuesto 1 en el rango de IC50-90 correspondiente a la inhibición del ESC humano .

EJEMPLO 28: MODELO EN COBAYOS DEL ASMA ALÉRGICA.

Se evaluó el Compuesto 2 en un modelo en cobayos que utiliza OVA con la finalidad de determinar su eficacia en un entrono del asma inducida por un alérgeno. La exposición a OVA en aerosol en cobayos cebados con OVA ocasiona un influjo significativo de células en el fluido de lavado broncoalveolar 24 horas luego de la exposición. Este incremento principalmente se debe al influjo de eosinófilos y neutrófilos con una proporción menor de los macrófagos. El Compuesto 2 a razón de 3 mg/Kg y 30 mg/Kg b.i.d. por vía oral (PO) disminuyó el influjo celular total de una forma dependiente de la dosis, lo que incluye los eosinófilos y los neutrófilos. En el modelo de asma alérgica en cobayos, el Compuesto 1 demostró tener actividad anti-inflamatoria en los pulmones .

EJEMPLO 31: ESTUDIO FASE I Se trata de un Estudio fase 1, de Centro Único y de Doble Ciego del Compuesto 2 en voluntarios sanos.

Obj etivo : Determinar: (1) la seguridad y tolerabilidad de dosis individuales y múltiples del Compuesto 2 luego de su administración por vía oral; y (2) la farmacocinética (PK) del Compuesto 2 luego de dosis individuales y múltiples; y (3) los efectos que tienen las respuestas farmacodinámicas (PD) en sujetos sanos al Compuesto 2, medidos en un experimento de cambio en la' forma de los eosinófilos (ESC) inducido por PGD2.

El estudio de dosis única ascendente (SAD) incluye 5 cohortes con 8 sujetos cada uno. 6 reciben el tratamiento activo y 2 reciben el placebo. El estudio SAD investiga dosis de 0,3, 3, 10, 30 mg/dia y un quinto nivel de dosificación a ser determinado (hasta 100 mg/dia) , administrado en la forma de una solución de uso oral. El monitoreo de la seguridad incluye: la pregunta "¿cómo se siente?" (HDYF) , la documentación de eventos adversos, exámenes físicos, signos vitales, ECG' s y una evaluación biológica (exámenes clínicos químicos, hematología y urianálisis) . La decisión de ascender al siguiente nivel de dosificación se basa en los resultados del monitoreo clínico. Se lleva a cabo un análisis provisorio ciego de los parámetros PK y la respuesta PD (cambio ex vivo en la forma de los eosinófilos estimulado con PGD2 en la sangre completa, hESC) luego del cohorte 1 y el cohorte 2 a los efectos de confirmar las suposiciones de selección de la dosis. Se puede ajustar las dosis en función de la aparición de eventos adversos. Se dará seguimiento a los sujetos durante 72 horas luego de la administración de la dosis.

El estudio de dosis múltiple ascendente ( AD) incluye incluyen 4 cohortes con 8 sujetos cada uno. 6 reciben el tratamiento activo y 2 reciben el placebo. Tres cohortes evalúan las dosis de 3, 10 y 30 mg/dia, respectivamente. El nivel de dosificación del cuarto cohorte es de 300 mg/dia. El monitoreo de la seguridad incluye: la pregunta "¿cómo se siente?" (HDYF) , la documentación de eventos adversos, exámenes físicos, signos vitales, ECG' s y una evaluación biológica (exámenes clínicos químicos, hematología y urianálisis) . El avance de la dosis se basa en el perfil de seguridad clínica de la cohorte previa. Se da seguimiento a los sujetos durante 72 horas luego de la administración de la dosis final.

PROCEDIMIENTO PARA EVALUAR LOS EFECTOS QUE TIENE EL COMPUESTO 1 SOBRE EL CAMBIO EX VIVO EN LA FORMA DE LOS EOSINOFILOS SANGUÍNEOS INDUCIDO POR PGD2 (ESC) Se toman muestras de sangre pre dosificación y la misma es expuesta a PGD2 a los fines de determinar el cambio de forma en la línea base conforme se describió con anterioridad en el Ejemplo '25. En distintos momentos en el tiempo luego de la dosificación, se toman muestras de sangre para llevar a cabo los análisis farmacocinéticos de tanto la concentración de la droga en la sangre como la exposición a PGD2 y la determinación del cambio en la forma de los eosinófilos. Se determina el grado de bloqueo del receptor a partir de la relación entre la concentración sanguínea de la droga y el porcentaje de inhibición del cambio en la forma de los eosinófilos.

Se determinan las concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 por LC-MS/MS y se obtuvo un límite de detección de 0,25 ng*mL-l.

Las mediciones farmacocinéticas del Compuesto 2 incluyen la medición de la forma protonada (Compuesto 1) .

RESULTADOS Los efectos PK y PD que tiene el Compuesto 2 luego de la administración de dosis individuales y múltiples se encuentran ilustrados en las Figuras 1 a 4 y en las Tablas 13 y 14. La Figura 1 ilustra el cambio ex vivo en la forma de los eosinófilos estimulado con PGD2 en la sangre completa luego de la administración de una dosis única de las soluciones de uso oral del Compuesto 2 a los seres humanos. La Figura 2 ilustra el cambio ex vivo en la forma de los eosinófilos estimulado con PGD2 en la sangre completa luego de la administración de múltiples dosis de las soluciones de uso oral del Compuesto 2 a los seres humanos. La Figura 3 y la Tabla 13 ilustran las concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 luego de la administración de dosis individuales de las soluciones de uso oral del Compuesto 2 a los seres •humanos. La Figura 4 y la Tabla 14 ilustran las concentraciones plasmáticas del Compuesto 1 luego de la administración de múltiples dosis de las soluciones de uso oral del Compuesto 2 a los seres humanos.

Tabla 13. Parámetros farmacocinéticos del Compuesto 1 luego de una única dosis ascendiente.

Los datos son el promedio de 6 sujetos; NC - no calculado Tabla 14. Parámetros farmacocineticos del Compuesto 1 en los dias 1 y 7 luego de la administración de múltiples dosis .

El experimento clínico que antecede demuestra que el Compuesto 1, luego de dosis individuales ascendentes, tiene un valor de su vida media final de entre 6, 6 - 11,0 horas y un AUC y valores de Cmax que incrementaron con un incremento en la dosis (Tabla 13) . Luego de transcurridos 7 días de la administración del Compuesto 1, los valores de la vida media final, AUC y Cmax permanecen relativamente inalterados (Tabla 14) .

El experimento clínico que antecede demuestra que el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) tiene como resultado una respuesta farmacodinámica dependiente de la dosis que es medida por la inhibición del cambio en la forma de los eosinófilos (ESC) inducido por PGD2. Se observó 80-100% de inhibición del cambio en la forma de los eosinófilos inducido por PGD2 (ESC) a Cmax a dosis iguales o superiores a 30 mg. Se observó 75-90% de inhibición del cambio en la forma de los eosinófilos (ESC) inducido por PGD2 a las 24 horas, en el caso de la dosis de 100 mg.

La inhibición del receptor DP2 en los seres humanos con condiciones o enfermedades dependientes de la prostaglandina D2 o mediadas por la prostaglandina D2 tiene un beneficio en términos de la condición o enfermedad. El Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, el Compuesto 2) es de utilidad en el tratamiento o prevención de las condiciones o enfermedades dependientes de la prostaglandina D2 o mediadas por la prostaglandina D2.

ESTUDIO 2: EXPERIMENTO CLÍNICO PARA LA EVALUACIÓN DEL EFECTO QUE TIENE EL COMPUESTO 1 SOBRE EL ASMA LEVE A MODERADA En este estudio aleatorio, en paralelo, de doble ciego y controlado con placebo en individuos con asma atópica leva a moderada de aparición en la infancia, se determina el control del asma (Cuestionario de Control del Asma) y la reducción de los síntomas del asma luego de un tratamiento de 4 semanas una vez al día con el Compuesto 2. Se utilizaron cien sujetos (50 activos, 50 placebo) . Los sujetos fueron dosificados una vez al día durante 4 semanas con ya fuese el placebo o una cantidad del Compuesto 2 que tiene como resultado el bloqueo total del receptor DP2 en un estudio farmacodinámico ex-vivo del cambio en la forma de los eosinófilos sanguíneos inducido por PGD2 como el descrito con anterioridad. Luego de transcurridas 4 semanas, los sujetos fueron evaluados en términos del control del asma utilizando el Cuestionario de Control del Asma y de los cambios en los síntomas del asma, sus exacerbaciones, el Volumen Espiratorio Forzado (FEV) , la Velocidad de Flujo Espiratorio Máximo (PEFR), el uso de una agonista Beta-2. Adicionalmente, se determinaron los cambios en las concentraciones séricas de IgE y ECP (proteína catiónica eosinofílica) y los diferenciales en las células inflamatorias del esputo, las citocinas Th2 y ECP del grupo tratado y el placebo.

ESTUDIO 3 - ESTUDIO EN CAMARA DE EXPOSICIÓN DE VIENA Diseño del estudio: El estudio es una evaluación crossover bidireccional, aleatoria, de doble ciego y controlada con placebo del compuesto de la Fórmula (I), administrado por via oral .durante un periodo de ocho días. Consta de un período de selección de una semana y de un período de reposo de tres semanas entre los dos períodos de tratamiento .

Se realizó un seguimiento una semana luego de la última dosis de la droga bajo estudio. El grupo de pacientes que recibió la droga bajo estudio durante el primer período de tratamiento y el placebo durante el segundo fue denominado el grupo A, mientras que el grupo de pacientes que recibió el placebo durante el primer período de tratamiento y la droga bajo estudio durante el segundo período de tratamiento fue denominado el grupo B.

Plan de tratamiento y métodos: Los sujetos fueron sometidos a una evaluación selectiva completa con el objeto de determinar la respuesta de referencia a los alérgenos.

Esta evaluación selectiva tuvo lugar una semana antes de dar inicio a la dosificación.

Los sujetos comenzaron a recibir el compuesto de, la Fórmula (I) o el placebo en el Día 1 de cada período de tratamiento del estudio. Se tomó nota de los eventos adversos, la puntuación total de los síntomas nasales y las medicaciones concomitantes.

Los sujetos acudieron nuevamente a la clínica en el Día 2 de cada período de tratamiento, con el objeto de ser expuestos al alérgeno durante un lapso de 6 horas. Se obtuvieron las siguientes mediciones: Puntuación total de los síntomas nasales (TNSS) (obstrucción, rinorrea, prurito, estornudos) con la calificación de cada síntoma en una escala categórica de 0 a 3 pre-exposición, cada 15 minutos entre las 0 y 6 horas postinicio de la exposición.

Puntuación de los síntomas oculares (ojos llorosos, prurito, ojos rojos) con cada síntoma evaluado en una escala categórica de 0 a 3 pre-exposición, cada 15 minutos entre las 0 y 6 horas post-inicio de la exposición.

Otros síntomas (tos, picazón en la garganta, picazón en las orejas) con cada síntoma evaluado en una escala categórica de 0 a 3 pre-exposición y cada 15 minutos entre las 0 y 6 horas post-inicio de la exposición.

Los sujetos acudieron nuevamente a la clínica en el Día 8 de cada período de tratamiento con la finalidad de ser expuestos al alérgeno durante 6 horas y se repitieron las mediciones obtenidas en el Día 2.

Se llevó a cabo una última visita de seguimiento una semana luego de la última dosis del artículo bajo estudio, en el¦ Período de Tratamiento 2.

Los ejemplos y aplicaciones aquí descritos son ilustrativos y se han de incluir las diversas modificaciones o cambios sugeridos por aquellos con experiencia en este arte dentro de esta descripción. Conforme apreciarán aquellos con experiencia en este arte, se puede reemplazar los componentes específicos enumerados en los ejemplos que anteceden con otros componentes funcionalmente equivalentes, por ejemplo, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, materiales de relleno y similares.

Claims (26)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como prioridad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES :

1. Se reivindica una sal farmacéuticamente aceptable del ácido [ 2 ' - (3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi- ' -trifluorometil-bifenil-3-il ] -acético (Compuesto 1), donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de calcio, sal de potasio, sal de sodio, sal de amonio, sal de L-arginina, sal de L-lisina, o una sal de N-metil-D-glucamina .

2. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, donde la sal farmacéuticamente aceptable presenta la estructura del Compuesto 2: (Compuesto 2) .

3. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 2, donde el Compuesto 2 es amorfo.

4. La sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 2, donde el compuesto 2 es. obtenido a partir de una solución que incluye heptano y etanol.

5. Una composición farmacéutica que incluye: a. ácido [2' - (3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi- 4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético (Compuesto 1) o una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; y b. al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, donde la composición farmacéutica incluye el Compuesto 2.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, donde el Compuesto 2 tiene una pureza mayor de 96%.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, donde la composición farmacéutica está en una forma adecuada para su administración oral a un mamífero.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, donde la composición farmacéutica se encuentra en la forma de una pildora, una cápsula, una tableta, una solución acuosa, una suspensión acuosa, una solución no acuosa, o una suspensión no acuosa.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde una dosis única de la composición farmacéutica incluye cerca de 0.3 mgrs. hasta aproximadamente 600 mgrs. del Compuesto 2.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, donde una dosis única de la composición farmacéutica cuando es administrada a sujetos humanos adultos saludables en el estado más rápido proporciona: 80-100% de inhibición del cambio ex vivo de la forma de los eosinófilos estimulados por PGD2 en sangre total a Cmax; cerca de 25-100% de la inhibición del cambio ex vivo de la forma de los eosinófilos estimulados por PGD2 en sangre total luego de cerca de 24 horas después de la administración; o cerca de 30-70% de la inhibición del cambio ex vivo de la forma de los eosinófilos estimulados por PGD2 en sangre total luego de cerca de 24 horas después de la administración.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, donde la composición farmacéutica se encuentra en la forma de una tableta, una pildora o una cápsula y la composición farmacéutica incluye cerca de 1 mgr., cerca de 3 mgrs., cerca de 10 mgrs., cerca de 30 mgrs., cerca de 60 mgrs., cerca de 100 mgrs., cerca de 200 mgrs., cerca de 250 mgrs., cerca de 300 mgrs. o cerca de 600 mgrs. del Compuesto 2.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, donde la composición farmacéutica proporciona al menos un metabblito del ácido [2' - ( 3-bencil-l-etil-ureidometil ) -6-metoxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético, (Compuesto 1), luego de su administración a un mamífero.

14. La utilización de una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición respiratoria, una enfermedad o condición inflamatoria o una enfermedad o condición alérgica, o combinaciones de las mismos, en un mamífero .

15. La utilización de la reivindicación 14, donde la enfermedad o condición respiratoria, la enfermedad o condición inflamatoria o la enfermedad o condición alérgica, es el asma, el síndrome de distrés respiratorio del adulto, la hiperventilación isocápnica, la rinitis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la bronquitis crónica, el enfisema, la hipertensión pulmonar, la fibrosis cística, una enfermedad o condición ocular .alérgica, una enfermedad o condición ocular inflamatoria, una enfermedad o condición alérgica de la piel, o una enfermedad o condición inflamatoria de la piel.

16. La utilización de la reivindicación 14, donde la enfermedad o condición respiratoria, la enfermedad o condición inflamatoria o la enfermedad o condición alérgica, es el asma, la rinitis, la dermatitis, la inflamación ocular, o la conjuntivitis.

17. La utilización de una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en el tratamiento o la prevención del asma en un mamífero.

18. La utilización de una sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en el tratamiento o la prevención de la rinitis en un mamífero.

19. La utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, donde la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13 es administrada diariamente al mamífero .

20. La utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, donde la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, es administrada al mamífero en un tratamiento de ciclos que incluye: (a) un primer período durante el cual la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13 es administrada diariamente al mamífero.; y (b) un segundo período de al menos siete días durante el cual la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, es administrada al mamífero en una cantidad reducida si se le compara con (a) .

21. Un proceso para la síntesis del ácido [2'-(3-bencil-l-etil-ureidometil) -6-metoxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il] -acético, (Compuesto 1), que incluye los siguientes pasos: (1) la reacción de un compuesto de la Fórmula V, o • una sal del mismo: Fórmula V donde, R es alquilo C1-C5, con (i) isocianato de bencilo, o (ii) fosgeno, seguido por bencilamina, con el objeto de proporcionar un compuesto de la Fórmula VI: Fórmula VI; (2) la hidrólisis del grupo éster del compuesto de Fórmula VI con el objeto de proporcionar el Compuesto 1.

22. El proceso de la reivindicación 21, donde compuesto de la Fórmula V es preparado por medio de; la reacción de un compuesto de la Fórmula IV: Fórmula IV donde R es alquilo C1-C6; con etilamina, o una sal de la misma, en la presencia de un agente reductor en un solvente adecuado.

23. El proceso de la reivindicación 22, donde el agente reductor es el cianoborohidruro de sodio.

24. El proceso de la reivindicación 22, donde el compuesto de la Fórmula IV es preparado por medio de: (a) la reacción de un compuesto de la Fórmula III: Fórmula III donde R es alquilo C1-C6 y Rb es un ácido boroico boroico, con, donde X es un grupo de partida, en la presencia de un catalizador de acoplamiento, una base adecuada y en un solvente adecuado, con el objeto de proporcionar un compuesto de la Fórmula IV; o (b) la reacción de un compuesto de la Fórmula VII Fórmula VII donde, Rb es un ácido boroico o éster boroico, con un compuesto de la Fórmula II Fórmula II donde, R es alquilo C1-C6 y X es un grupo de partida, en la presencia de un catalizador de acoplamiento, una base adecuada y en un solvente adecuado, para proporcionar un compuesto de la Fórmula V.

25. El proceso de la reivindicación 24, donde: el catalizador de acoplamiento es un catalizador de paladio; la base adecuada es trietilamina, diisopropiletilamina, 1 , 2 , 2, 6, 6-pentametilpiperidina, tributilamina, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, acetato de sodio, acetato- de potasio, fosfato de sodio o fosfato de potasio; el solvente adecuado es tetrahidrofurano, dioxano, agua, o combinaciones de los mismos.

26. El proceso de la reivindicación 24, donde R es -CH3 o -CH2CH3; X es Cl, Br, I, o -OS02CF3; y