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MX2012000435A - Analogos de acido 5-(tetradeciloxi)-2-furancarboxilico (tofa) utiles en el tratamiento de trastornos o afecciones dermatologicas. - Google Patents

Analogos de acido 5-(tetradeciloxi)-2-furancarboxilico (tofa) utiles en el tratamiento de trastornos o afecciones dermatologicas.

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MX2012000435A
MX2012000435A MX2012000435A MX2012000435A MX2012000435A MX 2012000435 A MX2012000435 A MX 2012000435A MX 2012000435 A MX2012000435 A MX 2012000435A MX 2012000435 A MX2012000435 A MX 2012000435A MX 2012000435 A MX2012000435 A MX 2012000435A
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MX
Mexico
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tetradecyloxy
furan
carboxylate
compound according
Prior art date
Application number
MX2012000435A
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English (en)
Inventor
David W C Hunt
Timothy Scott Daynard
Geoffrey C Winters
Original Assignee
Dermira Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dermira Canada Inc filed Critical Dermira Canada Inc
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Abstract

Esta invención está dirigida a los análogos del ácido 5-(tetradeciloxi)-2-furancarboxílico (TOFA) de la fórmula (I) (ver fórmula (I)) y a su uso en el tratamiento de afecciones o trastornos dermatológicos caracterizados por la hiperactividad de las glándulas sebáceas, tales como acné y piel grasosa, y otras afecciones y trastornos dermatológicos; la invención está dirigida también a composiciones farmacéuticas que comprenden análogos de TOFA y un excipiente farmacéuticamente aceptable para su administración dermatológica u oral.

Description

ANÁLOGOS DE ÁCIDO 5-(TETRADECILOXn-2-FURANCARBOXÍLICO (TOFA) ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS O AFECCIONES DERMATOLÓGICAS REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUD RELACIONADA Está solicitud clama el beneficio bajo 35 U.S.C. 1 19(e) de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos No. 61/224,042, presentada el 8 de Julio del 2009, que se incorpora mediante referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida al uso de análogos de ácido 5-(tetradeciloxi)-2-furancarboxílico (TOFA) para el tratamiento de trastornos o afecciones dermatológicas caracterizadas por la hiperactividad de la glándula sebácea, como acné y piel grasosa. Esta invención también se dirige a composiciones farmacéuticas y dermatológicas que comprenden análogos de TOFA para su uso en el tratamiento de trastornos o afecciones dermatológicas caracterizadas por la hiperactividad de la glándula sebácea, como el acné y la piel grasosa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los trastornos de la glándula sebácea hiperactiva como acné vulgaris (acné), son afecciones dermatológicas comunes que afectan a muchas personas. El acné por lo general se presenta al inicio de la pubertad y alcanza su pico en incidencia entre los 14 y los 19 años de edad. La prevalencia del acné se reduce en gran medida a la mitad de la tercera década de la vida. La patogénesis del acné involucra múltiples factores que involucran la hiperactividad de la glándula sebácea (mayor producción de sebo) con seborrea, proliferación/descamación anormal de queratinocitos y la colonización de bacterias que promueven cambios inflamatorios locales. Como consecuencia del incremento en la producción de andrógenos en la pubertad, la mayor producción de sebos se da junto con una desescamación anormal del forro epitelial de los folículos del cabello. Esta mezcla de sebo y restos celulares es el ingrediente básico del comedón que proporciona un ambiente integral para el crecimiento de Propionibacterium acnés (P. acnés), una bacteria gram positiva anaeróbica que es parte de la flora normal de la piel y un contribuyente clave al acné inflamatorio. Los factores quimiotácticos derivados de bacterias y mediadores por inflamatorios a la larga alientan reacciones inflamatorias locales.
La presentación clínica del acné va de comedones abiertos (barros) y comedones cerrados (espinillas) para acné leve a las pápulas, póstulas, nodulos y lesiones quísticas o mezclas para acné severo e inflamatorio: Las lesiones del acné por lo general ocurren en la cara, parte superior de la espalda, pecho y brazos superiores. El curso clínico del acné tiende a alcanzar una cima y después disminuir. La severidad de la afección se ve afectada por factores múltiples incluyendo influencias estacionarios y psicológicas así como el trauma autoinducido por pacientes que generalmente manipulan sus lesiones. Aunque de naturaleza generalmente transitoria, el acné moderado a inflamatorio severo presenta un estado de enfermedad verdadero que puede ocasionar consecuencias a largo plazo para el sujeto incluyendo, sin restricción, daño psicológico con desadaptación social y cicatrices físicas desfigurantes.
Existe una amplia variedad de terapias para tratar el acné moderado a severo. Estas terapias pueden afectar aspectos específicos de la afección o algunos casos afectar varios factores patogénicos. No obstante, existen deficiencias generalizadas en las terapias disponibles actualmente para el acné. Las terapias dermatológicas no son completamente eficaces contra el acné leve a moderado y muchos de los agentes empleados en estas terapias producen irritación de la piel. Las terapias que emplean retinoides dermatológicos y peróxido de benzoilo son eficaces contra el acné leve a moderado al remover los comedones, destruir bacterias y/o reducir la inflamación. Las terapias que emplean antibióticos, administrados ya sea dermatológicamente o en forma oral, pueden utilizarse para tratar el acné leve a moderado mediante las actividades bacterioestáticas y antiinflamatorias de los antibióticos. Los antibióticos orales no producen una curación satisfactoria de la lesión. En general, los antibióticos orales utilizados en el tratamiento de acné son de lento actuar y requieren un pedido de tratamiento de 3 a 6 meses para óptimos resultados. De ahí que el cumplimiento de este tratamiento sea difícil, en especial entre pacientes más jóvenes. El uso a largo plazo de los antibióticos también está asociado con el espectro de la resistencia al antibiótico bacteriano. Las fototerapias, como luz azul a 420-nm o láseres térmicos a 1450-nm pueden utilizarse para tratar acné leve a moderado con base en sus efectos fotodinámicos antibacterianos o térmicos en las glándulas sebáceas.
Con los lineamientos actuales, el régimen de tratamiento de lesión para las personas con acné moderado a severo es el antibiótico oral en combinación con un agente dermatológico como un retinoide. Para pacientes con acné nodular recalcitrante, la primera opción terapéutica puede consistir en un retinoide oral, como Accutane® (ácido 13-cis-retinoico). Accutane® tiene una fuerte actividad inhibidora en las glándulas sebáceas y por ello es muy útil para remover comedones, reducir la inflamación e inhibir la proliferación, diferenciación y lipogenésis dentro de las glándulas sebáceas. Además, Accutane® también se utiliza para tratar el acné moderado o severo en paciente en riesgo de cicatrices físicas o psicológicas. Accutane® tiene un largo historial de eficacia probada para el tratamiento del acné. La mayoría de las personas tratadas con Accutane® experimentan remisión a los 3-6 meses de la dosificación diaria. En algunos casos, el tratamiento produce un beneficio de larga duración y es potencialmente curador. Por otro lado, Accutane® es un teratógeno reconocido y se sabe que produce efectos sistémicos adversos significativos incluyendo un riesgo elevado de depresión metal, mayores niveles de lípidos en la sangre y cambios mucocotáneos dañinos. La fuerte acción inhibidora de Accutane® en la actividad de las glándulas sebáceas claramente la distingue de los efectos de los retinoides dermatológicos y los antibióticos dermatológicos/orales. No obstante, el tratamiento tópico del acné sigue siendo el preferido, ya que este enfoque reduce al mínimo el riesgo de efectos sistémicos dañinos asociados con Accutane®. Fármacos como Accutane®, que son eficaces de forma oral, pueden tener una menor actividad cuando se administran tópicamente, potencialmente debido a su limitada penetración en la piel y/o en las glándulas sebáceas.
También se ha descrito la reducción en la producción de sebo como un medio para tratar el acné. Ver por ejemplo Zouboulis, C.C. et al., "Zileuton, an oral 5-lipoxigenasa inhibitor, directly reduces sebum production", Dermatology (2005), Vol. 210, pp. 36-38; y Zouboulis, C.C. et al., "A new concept for acné therapy: a pilot study with zileuton, an oral 5-lipoxygenase inhibitor", Arch. Dermatol. (2003), Vol. 139, pp. 668-670. Zileuton, un inhibidor oralmente activo de 5-lipoxigenasa, la enzima que cataliza la formación de leucotrieno B4 (LTB4) a partir de ácido araquidónico, se probó en pacientes con acné moderado a severo. LTBA promueve la producción de lípidos de sebo. Los resultados de este estudio revelaron una reducción del 65% en los lípidos de sebo y una reducción del 71 % en lesiones inflamatorias a las 12 semanas. Este trabajo indicó que el acné podría mejorar significativamente con un no retinoide que actué al inhibir la producción de sebo.
Por ello, existe una necesidad de una terapia dermatológica u oral de rápida actuación, eficaz y segura para el acné y otros trastornos no dermatológicos que estén caracterizados por la hiperactividad de la glándula sebácea.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se describen aquí análogos de ácido 5-(tetradeciloxi)-2-furancarboxilico (TOFA) y métodos para utilizar los análogos para el tratamiento de trastornos o afecciones dermatológicas caracterizadas por la hiperactividad de la glándula sebácea, como acné vulgaris, acné conglobata, coracné, rosácea, rosácea tipo rinofina, seborrea, dermatitis seborreica, hiperplasia de la glándula sebácea, disfunción de la glándula meibomiana de la rosácea facial, alopecia mitogénica y piel grasosa.
En consecuencia, en un aspecto, esta invención está dirigida a los compuestos de fórmula en donde R1 es O-R2, -0-R3-OR2,-0-R3-OC(0)-N(R5)R6, -O-R3-N(R5)R6, -0-R3-N(R )C(0)OR5, -0-R3-C(0)OR5, -0-R3-C(0)N(R5)R6 o -N(R5)S(0)2-R4¡ cada R2 es independientemente alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente una cadena de alquileno opcionalmente sustituido; R4 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, haralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y cada R6 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R3-C(0)OR4; o cualquier R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están ambos unidos, forma un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido; como un estereoisómero individual o como una mezcla de estos; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de formula (I), como se estableció arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto esta invención está dirigida a un método para tratar a un humano que tiene un trastorno o afección dermatológica caracterizada por hiperactividad de la glándula sebácea, en donde el método comprende administrar al humano que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se estableció arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto esta invención está dirigida a un método para tratar a un humano que tiene un trastorno o afección dermatológica caracterizada por hiperactividad de la glándula sebácea, en donde el método comprende administrar al humano que lo necesita una composición farmacéutica que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se estableció arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, esta invención está dirigida a un método para inhibir la actividad de la glándula sebácea en un humano, en donde el método comprende administrar al humano que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se estableció arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto esta invención está dirigida a un método para inhibir la actividad de la glándula sebácea en un humano, en donde el método comprende administrar al humano que lo necesita una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se estableció arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención está dirigido para tratar a un humano que tiene un trastorno o afección caracterizada por la inflamación, en donde el método comprende administrar al humano que lo necesita una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se estableció arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta invención está dirigido a un método para reducir la proliferación de células T y la secreción de citosina en un humano que tiene un trastorno o afección caracterizada por la inflamación, el método comprende administrar al humano que lo necesita una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se estableció arriba, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
De los diversos aspectos de la invención establecidos arriba, se entiende que los compuestos de fórmula (I) no abarcan los compuestos descritos o reivindicados específicamente en la siguientes patentes de los Estados Unidos, cuyas descripciones totales se incorporan en su totalidad mediante referencia aquí en la presente: Patente de los Estados Unidos No. 4,1 10,351 ; Patente de los Estados Unidos No. 4, 146,623; Patente de los Estados Unidos No. 4,602,099; y Patente de los Estados Unidos No. 4,980,371. En una modalidad particular, los compuestos de fórmula (I) excluyen el ácido 5-dodeciloxi-2-furoico, éster metílico de ácido 5-tetradeciloxi-2-furoico, éster piperidínoetílico del ácido 5-tetradeciloxi-2-furoico y éster 3-pirrolidinílico de ácido 5-tetradeciloxi-2-furoico.
Los aspectos anteriores de la invención y modalidades de éstas se describen más a detalle a continuación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 proporciona los resultados de un ensayo in vivo para evaluar el efecto de la aplicación tópica de TOFA en paralelo con tres compuestos de la invención en glándulas sebáceas de la oreja de un hámster. Los conteos promedio de glándulas sebáceas con desviaciones estándar (5 animales por grupo) para orejas tratadas y no tratadas son mostraos. * P < 0.05 mediante la prueba de Students.
La figura 2 muestra el resultado de un ensayo in vivo adicional para evaluar el tamaño de la glándula sebácea de un hámster después de 21 días de aplicación del compuesto a así como una y dos semanas después del cese del tratamiento. Se muestran los conteos promedio de glándulas sebáceas con desviaciones estándar (7-8 animales por grupo en cada punto en el tiempo) para orejas tratadas y no tratadas. * P < 0.05; **P < 0.005 comparado con los animales tratados con solvente.
La figura 3 muestra la apariencia histológica de secciones transversales de oreja preparadas en un estudio en los cuales se trataron animales durante 21 días consecutivos con el vehículo de control (40% DMA/30% acetona/30%etanol), TOFA y Compuesto A, respectivamente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Ciertos grupos químicos nombrados aquí pueden estar precedidos por una nota breve que indica el número total de átomos de carbono que van a encontrarse en el grupo químico indicado. Por ejemplo, alquilo de C7-C12 describe un grupo alquilo, como se define a continuación, que tiene un total de 7 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilo de C4-C12 describe un grupo cicloalquilalquilo, como se define a continuación, que tiene un total de 4 a 12 átomos de carbono. El número total de carbonos tiene el apunte breve no incluye carbonos que pueden existir en sustituyentes del grupo descrito.
Además de lo anterior, como se utiliza en la especificación y reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: "Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Imino" se refiere al sustituyente =NH.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
"Tioxo" se refiere al sustituyente =S.
"Trifluorometilo" se refiere al radical -CF3.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarburo recto o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a doce átomos de carbono, preferiblemente uno a ocho átomos de carbono o uno a seis átomos de carbono, y que se fija al resto de la molécula mediante un solo enlace, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (/so-propil), n-butilo, n-pentilo, 1 ,1-dimetiletilo (í-butil), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo, y similares. A menos que se manifieste lo contrario específicamente en la especificación, un grupo alquilo puede sustituirse opcionalmente con uno de los siguientes grupos: alquilo, aquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, hetericiclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR 4, -OC(0)-R14, -N(R 4)2, -C(0)OR14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R1 )C(0)OR16, -N(R14)C(0)R16, -N(R14)S(0),R16 (donde t es 1 a 2), -S(0),OR16 (donde t es 1 a 2), -S(0)pR16 (donde p es 0 a 2), y -S(O)tN(R14)2 (donde t es 1 a 2) donde cada R 4 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena hidrocarburo divalente recta o ramificada que vincula el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo metileno, etileno, propileno, n-butileno, y similares. La cadena alquileno se fija al resto de la molécula a través de un enlace individual y al grupo radical a través de un enlace individual. Los puntos de unión de la cadena alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono o cualesquiera dos carbonos dentro de la cadena. A menos que se manifieste lo contrario específicamente en la especificación, una cadena alquileno puede sustituirse opcionalmente mediante uno de los siguientes grupos: alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR14, -OC(0)-R14, -N(R14)2, -C(0)OR14, -C(0)OR14, -C(0)N(R14)2, -N(R1 )C(0)OR16, -N(R1 )C(0)R16, -N(R 4)S(0),R16 (donde t es 1 a 2), -S(0),OR16 (donde t es 1 a 2), -S(0)pR16 (donde p es 0 a 2), y -S(0),N(R14)2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Arilo" se refiere a un radical con sistema de anillo de hidrocarburo que comprende hidrógeno, 6 a 18 átomos de carbono y al menos un anillo aromático. Para propósitos de esta invención, el radical arilo puede ser un sistema de anillo monociclico, bicíclico, triciclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionado o en puente. Los radicales arilo incluyen, sin restricción, los radicales aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno, y trifenileno. A menos que se manifieste lo contrario específicamente en la especificación, el término "arilo o el prefijo "ar-" (como en "aralquilo") pretende incluir los radicales arilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarlalquilo, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14 -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R1 )2, -R15-N(R14)C(0)OR16, -R15-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R1 )S(0),R16 (donde t es 1 a 2), -R15-N=C(OR14)R14, -R15-S(0),OR16 (donde t es 1 a 2), -R15-S(0)pR16 (donde p es 0 a 2), y -R 5-S(O),N(R14)2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena alquenileno o alquileno ramificada o recta; y cada R16 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rt>-Rc donde Rb es una cadena de alquileno como se definió arriba y Rc es uno o más radicales arilo como se definió arriba, por ejemplo bencilo, difenilmetilo y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo puede ser opcionalmente sustituida como se describió arriba para una cadena de alquileno. La parte arito del radical aralquilo puede ser opcionalmente sustituida como se describió arriba para un grupo arilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico o policíclico estable y no aromático que consiste solamente en átomos de carbono e hidrógeno, que puede incluir sistemas de anillo fusionado o en puente, que tienen de tres a quince átomos de carbono, preferiblemente teniendo de tres a diez átomos de carbono, y que está saturado o insaturado y se fija al resto de la molécula mediante un solo enlace. Radicales monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Radicales policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo, decanilo y similares. A menos que se manifieste específicamente lo contrario en la especificación, el término "cicloalquilo" pretende incluir radicales cicloalquilo que son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquenilo, ciano, nitro, oxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo,-R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R 5-C(0)N(R14)2, -R 5-N(R1 )C(0)OR16, -R15-N(R1 )C(O)R16, -R15-N(R1 )S(0),R16 (donde t es 1 a 2), -R 5-N=C(OR1 )R14, -R15-S(0),OR16 (donde t es 1 a 2), -R 5-S(0)pR16 (donde p es 0 a 2), y -R 5-S(0),N(R1 )2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R 6 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"Halo" se refiere a bromo, cloro, fluoro o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió arriba, que es sustituido por uno o más radicales halo, como se definió arriba, por ejemplo trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometilo-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1 -bromometilo-2-bromoetilo, y similares. La parte alquilo del radical haloalquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió arriba para un grupo alquilo.
"Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 18 miembros estable que consiste de dos a doce átomos de carbono y desde uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique lo contrario específicamente en la especificación, el radical heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico, o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionado o en puente; y los átomos de nitrógeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden oxidarse opcionalmente; el átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede ser parcial o completamente saturado. Ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, sin restricción, dioxolanílo, tienil[1 ,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxo-1 ,3-dioxol-4ilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfoíinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se manifieste específicamente lo contrario en la especificación, el término "heterociclilo" pretende incluir radicales heterociclilo como se definió arriba que son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, -R15-OC(0)-R14 -R15-N(R1 )2, -R 5-C(0)R14, -R 5-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R 5-N(R1 )C(0)OR16, -R 5-N(R14)C(0)R16, -R15-N(R14)S(0),R16, (donde t es 1 a 2), -R15-N=(OR )R14, -R 5-S(O),OR16, (donde t es 1 a 2), -R15-S(0)pR16, (donde p es 0 a 2), y -R15-S(0),N(R14)2, (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquinilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"N-heterociclilo" se refiere a un radical heterociclilo como se definió arriba que contiene al menos un nitrógeno y en donde el punto de unión de radical de heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical N-heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido como se describió arriba para radicales heterociclilo.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radica de la fórmula -Rb h donde Rb es una cadena de alquileno como se definió arriba y Rh es un radical heterociclilo como se definió arriba, y si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo puede unirse a la cadena de alquileno en el átomo de nitrógeno. La cadena alquileno del radical heterociclilalquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió arriba para una cadena de alquileno. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió arriba para un grupo heterociclilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radica de sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende átomos de hidrógeno, uno a trece átomos de carbono, uno a seis heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y al menos un anillo aromático. Para propósitos de esta invención, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetraciclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionado o en puente; y los átomos de nitrógeno, carbón o azufre en el radical heteroarilo pueden ser opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado. Ejemplos incluyen, sin restricción azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, bencindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b](1 ,4]dixepinilo, 1 ,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo, (benzotiofenilo), benzotriazolilo, beno[4,6]imidazo[1 ,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, dienzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, ¡midazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1-oxidopiridinilo, 1-oxidopirimidinilo, 1-oxidopirazinilo, 1-oxidopiridazinilo, 1-fenil-1 H-pirrolilo, fenazinilo, fentotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triasolilo, tetrasolilo, triazinilo, y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se manifieste específicamente lo contrario en la especificación, el término "heteroarilo" pretende incluir radicales heteroarilo como se definió arriba que son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consisten en alquilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, hterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R15-OR14, R15-OC(0)-R14, -R15-N(R 4)2, -R15-C(0)R14)R14, -R 5-C(0)OR14, -R15-C(0)N(R16)2, -R15-N(R14)C(0)OR16, -R15- N(R1 )C(0)R16, -R 5-N(R )S(0),R15, (donde t es 1 a 2), -R15-N=C(OR 4)R14, -R 5-S(0),OR16 (donde t es 1 a 2), -R15-S(0)pR16 (donde p es 0 a 2), y -R15-S(0)tN(R14)2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo; cada R15 es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno recta o ramificada; y cada R16 es alquilo, alquenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.
"N-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se definió arriba que contiene al menos un nitrógeno y en donde el punto de unión de radical de heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical N-heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido como se describió arriba para radicales heteroarilo.
"Heterolalquilo" se refiere a un radica de la fórmula -Rb ¡ donde Rb es una cadena de alquileno como se define arriba y R¡ es un radical heteroarilo como se definió arriba. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo puede ser opcionalmente sustituido como se definió arriba para un grupo heteroarilo. La parte de la cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo puede ser opcionalmente sustituida como se definió arriba para una cadena de alquileno.
"Trastorno o afecciones dermatológicas" incluye trastornos que involucran actividad hiperactiva de la glándula sebácea incluyendo, por ejemplo, acné vulgaris, acné conglobata, coracné rosácea, rosácea tipo rinofima, seborrea, dermatitis seborreica, hiperplasia de la glándula sebácea, disfunción de la glándula de meibomio de la rosácea facial, alopecia mitogénica y piel grasosa.
"Excipiente dermatológicamente aceptable" incluye sin limitación cualquier adyuvante, portador, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservador, tinte/colorante, mejorador del sabor, tensoactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de dispersión, estabilizante, agente isotónico, solvente o emulsionante, incluyendo aquellos aprobados por la Agencia de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos como aceptable para uso dermatológico en humanos o animales domésticos, o que se conozcan o que sean adecuados para uso en composiciones dermatológicas.
Como se sabe, la piel (en especial el estrato córneo) proporciona una barrera física a los efectos dañinos del ambiente externo. Al hacer esto, también interfiere con absorción o suministro transdérmico de fármacos terapéuticos tópicos. Así, un excipiente dermatológicamente aceptable y adecuado puede incluir uno o más mejoradores de penetración (o mejoradores de permeación) que son sustancias que promueven la difusión de los fármacos terapéuticos (por ejemplo los análogos de TOFA descritos aquí) a través de la barrera de la piel. Por lo general actúan para reducir la ¡mpedancia o resistencia de la piel para permitir la mejor permeación de los fármacos terapéuticos. En particular, sustancias que perturbarían la estructura normal del estrato córneo son capaces de interrumpir la organización de lípidos intracelulares, reduciendo así su eficacia como barrera. Estas sustancias pueden incluir cualquier material de lípido que separaría los lípidos del estrato corneo ocasionado un efecto directo sobre cualquier material que afectaría las proteínas y causaría una perturbación indirecta de la estructura lipídica. Además, los solventes como el etanol pueden remover los lípidos del estrato corneo, destruyendo así su organización lipídica e interrumpiendo su función de barrera.
Ejemplos de mejoradores de penetración o interruptores de función de la barrera incluyen, sin restricción, mejoradores a base de alcohol, como alcandés con uno a dieciséis carbonos, alcohol bencílico, butilenglicol, dietielnglicol, glicofurol, glicéridos, glicerina, glicerol, alcohol fenetílico, polipropilenglícol, alcohol polivinílico y fenol; mejoradores a base de amida, como N-butíl-N-docecilacetamida, crotamiton, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil formamida y urea; aminoácidos como L-a-aminoácidos y proteínas solubles en agua; azona y compuestos similares a azona, como azacícloalcanos; aceites esenciales como aceite de almendra, butirato de amilo, aceite de semilla de chabacano, aceite de aguacate, alcanfor, aceite de ricino, 1-carvona, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, eugenol, mentol, aceite de anís, aceite de clavo, aceite de naranja, aceite de cacahuate, aceite de hierbabuena, aceite de rosa, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de hígado de tiburón (escualeno), aceite de soya, aceite de girasol, y aceite de nogal; vitaminas y hierbas como aloe, alantoína, extracto de nogal negro, extracto de manzanilla, pantenol, papaína, tocoferol, y palmitato de vitamina A; ceras como cera de candelila, cera carnauba, ceras de ceresina, cera de abeja, cera de lanolina, aceite de jojoba, petrolato; mezclas como ésteres primarios de ácidos grasos de aceite vegetal fraccionado con glicerina o propilenglicol y aceites triglicéridos de cadena media interestificada; ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos, como caproato de amilo, acetato de butilo, ácido caprilico, éster cetílico, sebacato de dietilo, malato de dioctilo, ácido elaidico y caprilato de etilo, palmiroestearato de etilglicol, behato de glicerilo, glutamato de glucosa, acetato de isobutilo, lauret-4, ácido láurico, ácido málico, caprato de metilo, aceite mineral, ácido mirístico, ácido oleico, ácido palmitico, ésteres grasos de PEG, monooleato de polioxilensorbitán, polipropilenglicoles, propilenglicoles, diestearato de sacarosa, ácidos salicíclico, citrato de sodio, ácido esteárico, jabones y triglicéridos caproicos, caprílicos, cápricos y láuricos; macrocílicos como hidroxianisol butilado. ciclopentadecanolida, ciclodextrinas; mejoradores de fosfolípidos y fosfato, como dialquilfosfato, fosfato de ditetradecilo, lecitina, derivados de 2-prirrolidona, como ésteres de alquilpirrolidona-5-carboxilato, ésteres de ácido piroglutámico, /V-metilpirrolidona, mejoradores de penetración suave biodegradables, como derivados de dioxano y derivados de dioxolano; mejoradores de sulfóxido como sulfóxido de dimetilo y sulfóxido de decilmetilo; mejoradores ácidos como ácido algínico, ácido sórbico y ácido succínico; aminas cíclicas; imidazolinonas; imidazoles; cetonas como acetona, dimeticona, metiletilcetona, y pentanodiona; derivados de lanolina, como alcohol de lanolina, PEG 16 lanolina y lanolina acetilada; oxazolinas; oxazolindinonas; ésteres de prolina; pirróles, uretanos; y tensioactivos como nonoxinoles, polisorbatos, alcoholes de polioxileno, ésteres de ácido graso de polioxileno, laurilsulfato de sodio y monoestearato de sorbitán.
"Cantidad dermatológicamente efectiva" se refiere a ese cantidad de un ingrediente activo que, cuando se administra dermatológicamente (es decir sistémicamente u oralmente, incluyendo por ejemplo tópicamente, intradérmicamente, intravenosamente, oralmente o mediante el uso del implante, que genere la administración a las glándulas sebáceas) a un humano, es suficiente para efectuar el tratamiento deseado, como se define a continuación, del trastorno o afección de interés en el humano. La cantidad de un ingrediente activo que constituye una "cantidad dermatológicamente efectiva" variará dependiendo del ingrediente activo, el trastorno o afección y su severidad y la edad del humano a tratarse, pero puede determinarse de forma rutinaria por un experto en la técnica que tenga conocimiento del mismo y de esta descripción.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y su formulación en un agente terapéutico eficaz.
"Mamífero" incluye humanos y animales tanto domésticos como animales de laboratorio y mascotas domésticas (por ejemplo gatos, perros, cerdos, ganado, borregos, cabras, caballos, conejos) y animales no domésticos como animales de la naturaleza y similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento descrito posteriormente de circunstancias puede ocurrir o no y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo puede o no ser sustituido y que la descripción incluye radicales arilo tanto sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución. Cuando un grupo funcional es descrito como "opcionalmente sustituido" y a su vez los sustituyentes en el grupo funcional también son "opcionalmente sustituidos etc., para los propósitos de esta invención, tales repeticiones se limitan a cinco, preferiblemente tales repeticiones se limitan a dos.
"Portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye sin limitación cualquier adyuvante, portador, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservador, tinte/colorante, mejorador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, solvente o emulsionante que ha sido aprobado por la agencia de fármacos y alimentos de los Estados Unidos como aceptable para su uso en humanos o animales domésticos.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto ácidas como de base.
"Sal de adición acida farmacéuticamente aceptable" se refiere aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las base libres, que no son biológicamente indeseables u otra cosa y que se forman como ácidos inorgánicos como, sin restricción, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares y ácidos orgánicos tales como, sin restricción, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adipico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoíco, ácido camfórico, ácido camfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxietansulfóníco, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptoico, ácido glucónico, ácido glucorónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerosfosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido múcico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotinico, ácido oleico, ácido erótico, ácido oxálico, ácido palmitico, ácido pamoico, ácido propiónico, ácido pirroglutámico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicilico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido uindecilénico y similares.
"Sal de base de adición farmacéuticamente aceptable" se refiere aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente indeseables o de otra forma. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sin restricción, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Sales inorgánicas preferidas son las sales de amonio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Sales derivadas de bases orgánicas incluyen sin restricción sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, como amoniaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hídrabamina, colina, betaina, benetamína, benzatina, etilendiamína, glucosalina, metilglucamína, teobromina, trietanolamina, trometamina, purina, piperazina, piperidina, /V-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Bases orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un compuesto de la invención y un medio generalmente aceptado en la técnica para el suministro del compuesto biológicamente activo a los mamíferos, por ejemplo humanos. Dicho medio incluye todos los portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables de los mismos.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un animal, preferiblemente un humano, es suficiente para efectuar el tratamiento de la enfermedad o afección de interés en un mamífero, preferiblemente un humano, que tiene la enfermedad o afección. La cantidad de un compuesto de la invención que constituye una "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad o afección y su severidad, la forma de administración y la edad del mamífero a tratarse, pero puede determinarse rutinariamente por un experto en la técnica que contemple su propio conocimiento y esta descripción. Preferiblemente, para propósitos de esta invención, una "cantidad terapéuticamente efectiva" es aquella cantidad de un compuesto de la invención que es suficiente para inhibir la actividad de la glándula sebácea.
"Tratar" o "tratamiento" como se utiliza aquí abarca el tratamiento de la enfermedad o afección de interés en un mamífero, preferiblemente en humano, e incluye: (i) prevenir la enfermedad o afección que se presente en el mamífero; (ü) inhibir la enfermedad o afección en el mamífero, es decir detener su desarrollo; (iií) aliviar la enfermedad o afección en el mamífero, es decir ocasionar la regresión de la enfermedad o afección; o (iv) aliviar los síntomas de. la enfermedad o afección en el mamífero, es decir, aliviar los síntomas sin atender la enfermedad o afección subyacente.
Como se utiliza aquí, los términos "enfermedad" y "afección" se pueden utilizar intercambiablemente o pueden ser diferentes en que la enfermedad o afección en particular puede no tener un agente causal conocido (por lo que la etiología aún no se ha dilucidado) y por ello aún no se reconoce como una enfermedad sino solamente como una afección o síndrome indeseable, en donde los doctores han identificado un conjunto de síntomas más o menos específicos.
Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden así dar pie a enantiómeros, diastereoísómeros, y otros formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, (R)- o (S)- o como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todas estás isómeros posibles, Asi como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (+) y (-), {R)- y (S)-, o (D)- y (L)- ópticamente activos pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o elaborarse utilizando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía y cristalización de fracción. Técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemiato (o del racemato de una sal o derivados) utilizando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Cuando los compuestos descritos aquí contienen enlaces dobles olefinicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos tanto de E como de Z. De igual forma, todas las formas tautoméricas también pretenden ser incluidas.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto conformado de los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de estos e incluye "enantiómeros" que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes en espejo no superpuestas entre si.
Los diagramas de estructura y protocolo de nombramiento químicos utilizados aquí son una forma modificada del sistema de nomenclatura I.U.P.A.C. utilizando el programa para nombramiento ChemDraw Versión 10 (CambridgeSoft). Para nombres químicos complejos empleados aquí, se nombra un grupo sustituyente antes del grupo al cual se fija. Por ejemplo, 2-ciclopropiletilo comprende una estructura de etilo con sustituyentes ciclopropilo. En diagramas de estructura química, todos los enlaces se identifican, excepto por algunos carbonos, que se asumen unidos a suficientes átomos de hidrógeno para completar la valencia.
El uso de paréntesis en grupos sustituyentes se utiliza aquí para conservar espacio. En consecuencia, el uso de paréntesis en un grupo sustituyente indica que el grupo encerrado en los paréntesis está fijado directamente al átomo que precede el paréntesis. Por ejemplo, una de las opciones para R1 es el grupo -0-R3-OC(0)-N(R5)R6. La fórmula para este grupo se puede elaborar como sigue: Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en donde R1 es 3-morfolinopropoxi; es decir un compuesto de la siguiente formula: se nombra aquí como 3-morfolinopropilo 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De los varios aspectos de la invención establecidos arriba en el resumen de la invención ciertas modalidades son preferidas.
De los compuestos de fórmula (I), como se establece arriba en el resumen de la invención, una modalidad es un compuesto de fórmula (I) en donde: R1 es -O-R2; y R2 es independientemente alquilo o heterociclilalquilo.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (I) seleccionado de: 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de isopropilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 4-metilpentilo y 5-tetradecilofuran-2-carboxilato (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo.
De los compuestos de fórmula (I) como se establece arriba en el resumen de la invención, otra modalidad es un compuesto de fórmula (I) en donde: R1 es -0-R2; y R2 es haloalquilo o arilo sustituido.
De esta modalidad, una modalidad es el compuesto de fórmula (I) seleccionado de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-bromoetilo; y ácido 2-(5-(tetradeciloxi)furan-2-carbonilox¡)benzoico. De los compuestos de fórmula (I), como se establece arriba en el resumen de la invención otra modalidad es un compuesto de fórmula (I), en donde; R1 es -0-R3-OR2; R2 es heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; y R3 es una cadena de alquinelo opcionalmente substituida.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (I) que es 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato 3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propilo.
De los compuestos de fórmula (I), como se establece arriba en el resumen de la invención, otra modalidad es un compuesto de fórmula (I) en donde: R1 es -0-R3-OC(0)-N(R5)R6; cada R es independientemente alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente, heterociclilo alquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R3 es una cadena de alquileno opcionalmente sustituida; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y R6 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R3-C(0)OR3; y o cualquier R5 y R6 junto con el átomo al cual están ambos unidos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (I) seleccionada de: 5-(tetradecicloxi)furan-2-carboxilato de 1- (bencil(metil)carbamoiloxi)etilo¡ 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 1-((2-etoxi-2-oxoetil)(metil)carbom¡loxi)etilo¡ 1-(1-(5-(tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)etil) pirrolidina-1 ,2-dicarboxilato de 4 (2S)-2-bencilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 1-(4-fenilciclohexanocarboniloxi)etilo; 3- fenilpirrolidin-1-carboxilato de 1-(5-tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)etilo; 3,4-diihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de 1-(5-tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)etilo¡ piperidina-1-carboxilato de 1-(5-tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)etilo; morfolina-4-carboxilato de 1-(5-tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)etilo¡ 4- (1-(5-(tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)etil)piperizina-1 ,4-dicarboxilato de 1 -tere-butilo; y 5- (tetradec¡loxi)furan-2-carbox¡lato de 1-(diciclohexilcarbomoiloxi)etil.
De los compuestos de fórmula (I), como se establece anteriormente en la breve descripción de la invención, otra modalidad es un compuesto de fórmula (I) en donde: R es -0-R3-N(R5)R6; R3 es una cadena de alquileno opcionalmente sustituida; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y R6 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R3-C(O)OR4; y o cualquiera de R5 y R6, con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o un /V-heteroarilo opcionalmente sustituido.
De esta modalidad, la modalidad es un compuesto de fórmula (I) seleccionado de: 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-morfolinoetilo; o 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 3-morfolinopropilo.
De los compuestos de fórmula (I), como se estableció anteriormente en la breve descripción de la invención, otra modalidad es un compuesto de fórmula (I) en donde: R1 es -0-R3-N(R4)C(0)OR5 R3 es una cadena alquileno opcionalmente sustituida; y R4 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
De los compuestos de fórmula (I), como se estableció anteriormente en la breve descripción de la invención, otra modalidad es un compuesto de fórmula (I) en donde: R1 es -0-R3-C(O)N(R5)R6; R3 es una cadena alquileno opcionalmente sustituida; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
De los compuestos de fórmula (I) como se estableció anteriormente en la breve descripción de la invención, otra modalidad es un compuesto de fórmula (I) en donde: R1 es -0-R3-C(0)N(R5)R6; R3 una cadena de alquileno opcionalmente sustituido; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo, opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y R6 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R3-C(0)OR4; o R5 y R6, junto con el nitrógeno el cual están unidos, forman un /V-heterociclilo opcionalmente sustituido o un /V-heteroarilo opcionalmente sustituido.
De esta modalidad, es un compuesto de fórmula (I) seleccionado de: 5-(tetradecicloxi)furan-2-carboxilato de 1 -(bencil(met¡l)amino)-2-oxoetilo; 4- (2-(5-tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)acetil)piperizina-1-arboxilato de tere-butilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(diciclohexilamíno)-2-oxoetilo; 5- (tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(4-ciclohexilpiperazin-1 -il)-2-oxoetilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-oxo-2-(4-fenilpiperzin-1 -il)etilo; 5-tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-((2-etoxi-2-oxoetil)(metil)amino)-2-oxoetilo¡ 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-oxo-2-(piperidin-1 -il)etilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-morfolino-2-oxoetilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(3,4-dihidroisoquinolin- 2(1rV)-il)-2-oxoetilo¡ 1 -(2-(5-(tetradec¡loxi)furan-2-caboniloxi)acetil)p¡rrol¡dina-2-carboxilato de (S)-bencil.
De los compuestos de fórmula (I), como se estableció anteriormente en la breve descripción de la invención, otra modalidad es un compuesto de fórmula (I) en donde: R1 es -N(R5)S(0)2-R4; R4 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
De esta modalidad, una modalidad es un compuesto de fórmula (I) que es 5-(tetradeciloxi)-A/-tosylfuran-2-carboxamida.
De las composiciones farmacéuticas, como se estableció anteriormente en la breve descripción de la invención, una modalidad es en donde la composición farmacéutica es una composición dermatológica que comprende una cantidad dermatológicamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un excipiente dermatológicamente aceptable.
Otra modalidad es donde la composición dermatológica es una formulación en gel, una formulación en gel alcohólico, una formulación en gel hidroalcohólico o una formulación en crema.
Otra modalidad es en donde la composición farmacéutica es una composición a la que comprende una cantidad dermatológicamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Del método de tratamiento de un humano que tiene un trastorno o afección dermatológica caracterizada por hiperactividad de las glándulas sebáceas, como se estableció anteriormente en la breve descripción de la invención, una modalidad de este método es en donde el trastorno o afección dermatológico se selecciona del grupo que consiste en acné, acné conglobata, coracné, rosácea, rosácea tipo rinofima, seborrea, dermatitis seborreica, hiperplasia de la glándula sebácea, difusión de las glándulas de Meibomio de rosácea facial, alopecia mitogénica y piel grasosa.
Otra modalidad de este método es en donde el trastorno dermatológico es acné.
Otra modalidad de este método es en donde el trastorno dermatológico es piel grasosa.
Otra modalidad de este método es en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra tópicamente.
Otra modalidad de este método es en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra sistemáticamente.
Otra modalidad de este método es en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra oralmente.
Del método de tratamiento de un humano que tiene un trastorno o afección dermatológica caracterizada por la hiperactividad de las glándulas sebáceas, como se estableció anteriormente en la breve descripción de la invención, una modalidad de este método es en donde el trastorno o afección dermatológica se selecciona del grupo que consiste en acné, acné conglobata, coracné, rosácea, rosácea tipo rinofima, seborrea, dermatitis seborreica, hiperplasia de la glándula sebácea, difusión de las glándulas de Meibomio de rosácea facial, alopecia mitogénica y piel grasosa.
Otra modalidad de este método es en donde el trastorno dermatológico es acné.
Otra modalidad de este método es en donde la afección dermatológica es piel grasosa.
Otra modalidad de este método es en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se suministra tópicamente.
Otra modalidad de este método es en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra sistemáticamente.
Otra modalidad de este método es en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se estableció anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra oralmente.
Otra modalidad de este método es en donde la composición farmacéutica es una composición dermatológica y el excipiente farmacéuticamente aceptable es un excipiente dermatológicamente aceptable.
Otra modalidad de este método es en donde la composición farmacéutica es una composición sistémica.
Otra modalidad de este método es en donde la composición farmacéutica es una composición oral.
Del método de inhibición de la actividad de las glándulas sebáceas en un humano, en donde el método comprende administrar al humano que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se estableció anteriormente en la breve descripción de la invención, una modalidad de este método es en donde la cantidad terapéuticamente efectiva se administra tópicamente.
Otra modalidad de este método es en donde la cantidad terapéuticamente efectiva se administra sistémicamente.
Otra modalidad de este método es en donde la cantidad terapéuticamente efectiva se administra oralmente.
Del método de inhibición de la actividad de las glándulas sebáceas en un humano, en donde el método comprende administrar al humano que lo necesita una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un excipiente farmacéuticamente aceptable como se estableció anteriormente en la breve descripción de la invención, una modalidad de este método es donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se estableció anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra tópicamente.
Otra modalidad de este método es en donde la composición farmacéutica se administra sistémicamente.
Otra modalidad de este método es en donde la composición farmacéutica se administra oralmente.
Otra modalidad de este método es en donde la composición farmacéutica es una composición dermatológica y el excipiente farmacéuticamente aceptable es un excipiente dermatológicamente aceptable.
Otra modalidad de este método es en donde la composición farmacéutica es una composición sistémica.
Otra modalidad de este método es en donde la composición farmacéutica es una composición oral.
Del método de tratamiento de un humano que tiene un trastorno o afección caracterizada por inflamación como se estableció anteriormente en la breve descripción de la invención, una modalidad de este método es en donde el trastorno o afección es acné inflamatorio.
Otra modalidad de este método es en donde la cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra tópicamente.
Otra modalidad de este método es en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra sistémicamente.
Otra modalidad de este método es en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra oralmente.
Otra modalidad de este método es en donde la composición farmacéutica es una composición dermatológica y el excipiente farmacéuticamente aceptable es un excipiente dermatológicamente aceptable.
Otra modalidad de este método es en donde la composición farmacéutica es una composición sistémica.
Otra modalidad de este método es en donde la composición farmacéuticamente es una composición oral.
Del método de reducción de la proliferación de células T y la secreción de citosina en un humano que tiene un trastorno o afección caracterizada por inflamación, como se establece anteriormente en la breve descripción de la invención, una modalidad de esté método es en donde el trastorno o afección es acné inflamatorio.
Otra modalidad de este método es en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de forma (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra tópicamente.
Otra modalidad de este método es en donde la cantidad terapéuticamente efectiva y un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra sistémicamente.
Otra modalidad de este método es en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra oralmente.
Otra modalidad de este método es en donde la composición farmacéutica es una composición dermatológica y el excipiente farmacéuticamente aceptable es un excipiente dermatológicamente aceptable.
Otra modalidad de este método es en donde la composición farmacéutica es una composición sistémica.
Otra modalidad de este método es en donde la composición farmacéutica es una composición oral.
Utilidad de la invención La producción aumentada de cebo debido a la hiperactividad de las glándulas sebáceas es uno de los diferentes factores que se cree que es contribuidor de las patogénesis del acné. En la formación de cebo, hay una diferenciación gradual de sebocitos, un tipo célula epitelial especializada, que surge de las células madre básales que conducen a las células formadoras de lípidos mientras avanzan hacia la salida de la glándula. Estas células ampliadas en última estancia se desgarran (secreción holocrina) liberando su contenido rico en lipidos (sebo). La formación general de sebo consiste en escualeno (12%), colesterol (2%), ésteres de cera (26%), y diglicéridos/triglicéridos/ácidos grasos libres (57%) (ver, Zouboulis et al., "An oral 5-lipoxigenasa inhibitor, directly reduces sebum production" Dermatology. (2005) 210:36-38). Los niveles de ácido graso libres pueden aumentarse mediante la degradación bacterial de los diglicéridos y triglicéridos presentes dentro del sebo (ver, Thiboutot D. "Regulation of human sebaceous glands" J. Invest Dermatol. (2004) 123:1 -12).
Los ácidos grasos libres también pueden promover los aspectos inflamatorios del acné al activar las células locales inmunológicas y su liberación de una variedad de factores proinflamatorios.
La síntesis de ácidos grasos empieza con la carboxilación de acetil CoA con malonil CoA. Esta reacción irreversible es el paso comprometido en la síntesis de ácidos grasos. La síntesis de malonil CoA se cataliza mediante acetil CoA carboxilasa (ACC) (ver, Brownsey, R.W. et al., "Regulation of acetil-CoA carboxilasa", Biochem Soc. Trans. (2006) 34: 223-227). ACC existe como dos isoformas específicas de tejido, una proteína 265 kDa de una cadena (ACC1 ), y una proteína 280 kDa (ACC2) (ver, Waldrop, G.L. et al., "Targeting acetil-CoA carboxilasa for anti-obesity therap, "Curr. Med. Chem. - Immun., Endoc. & Metab. Agents (2002) 3: 229-234).
En las células de mamíferos, ACC1 está presente dentro del cistosol mientras que ACC2 se localiza en la mitocondria. Generalmente, ACC1 es responsable de la síntesis de ácidos grasos de cadena larga mientras que ACC2 mitocondrial actúa para inhibir la oxidación de ácidos grasos. La expresión de las isoformas ACC es específico con el tejido y sensible a las hormonas y el estado nutricional. ACC se expresa en altos niveles en los tejidos lipogénicos, notablemente en las glándulas adiposas, de hígado, y mamarias lactando. ACC es un componente menor de ACC hepático y es la isoforma predominante expresada, aunque en niveles relativamente bajos, en el corazón y músculo esquelético. ACC activo ha mostrado estar presente en las células sebáceas humanas, aunque el patrón de expresión de isoforma ACC aún no se ha descrito (ver, Smythe, C.D. et al., "The activity of HMG-CoA reducíase and acetil-CoA carboxilase in human aprocrine sweat glands, sebaceous glands, and hair follicles is regulated by phosphoryllation and by exogenous cholesterol, "J. Invest. Dermatol. (1998) 11 1 :139-148). ACC y otras enzimas de ácidos grasos y reguladores de síntesis de colesterol se han mostrado positivamente reguladas por el andrógeno, un factor clave que contribuye a la producción aumentada de cebo en la pubertad así como la expresión del acné (ver, Rosignoli, C. et al., "Involvement of the SREBP pathway in the mode of action of androgens in sebaceous glands in vivo", Exp. Dermatol. (2003) 12:480-489).
ACC también cataliza el primer paso comprometido y regulado en la síntesis de ácidos grasos en las bacterias. Ya que la biogénesis de lipidos de membrana esencial para el crecimiento bacterial, la inhibición de la actividad de ACC puede disminuir potencialmente el crecimiento de bacterias normalmente presentes dentro de un comedón.
Se ha encontrado que los tioésteres de acil-CoA de ácidos grasos de cadena larga (16 a 20 carbonos) son inhibidores de producto final fisiológico potentes de ACC de mamífero.
TOFA (ácido 5-(tetradeciloxi)-2-furancarboxílico) es un compuesto hipolipidémico que tiene la siguiente estructura: TOFA y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se describen y reclaman en la patente de Estados Unidos No. 4,1 10,351 (cuya descripción está incorporada completamente a manera de referencia). TOFA ha mostrado reducir los niveles de triglicéridos en plasma tanto en ratas como en monos (ver, e.g.., Parker, R.A. et al., J. Med. Chem. (1977), Vol. 20, pp. 781-791) e inhibe la síntesis de ácidos grasos hepáticos (ver, e.g., Ribereau-Gayón, G., FEBS Lett. (1976), Vol. 62, No. 309-312; Panek, E. et al., Lipids (1977) , vol. 12, pp. 814-818; Kariya, T. et al., Biochem. Biophys. Res. Común. (1978) , Vol. 80, pp. 1022-1024; and Harris, R.A. et al., Hormones and Energy Metabolism (Klachko, D.M. et al., eds.), Vol. III, pp. 17-42.
TOFA, cuando se convierte intracelularmente a su tioéster de acil-CoA inhibe la actividad de ACC con un mecanismo similar a acil-CoA de cadena larga, los inhibidores de producto final fisiológico de ACC (ver, McCune, S.A. et al., J. Biol. Chem. (1979), Vol. 254, No. 20., pp. 10095-10101. Como un ácido graso mimético, TOFA puede ejercer múltiples efectos en los trastornos de glándulas sebáceas al disminuir la producción de cebo y potencialmente efectuar el crecimiento de bacterias patogénicas en el sitio de tratamiento.
Se conocen los métodos de uso de TOFA para inhibir la hiperactividad de las glándulas sebáceas y en el tratamiento del acné y la inflamación. Ver, por ejemplo la solicitud de patente publicada de PCT No. WO 2008/058034.
Los análogos de TOFA, tal como los compuestos de la invención, se describen en la presente como inhibidores efectivos de la actividad de las glándulas sebáceas, y por lo tanto son útiles en el tratamiento de mamíferos, preferiblemente un humano que tiene un trastorno o afección dermatológica caracterizada por la hiperactividad de las glándulas sebáceas tal cómo el acné. Los análogos de TOFA aquí descritos pueden también ser útiles en el tratamiento de mamíferos que tienen un trastorno o afección caracterizada por la inflamación al reducir la proliferación de células T y la secreción de citosina.
Preparación de los compuestos de la invención Los siguientes esquemas de reacción representan métodos de preparación de los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de fórmula (I): (i) en donde R1 es como se definió anteriormente en la breve descripción de la invención como un estereoisómero o como una mezcla del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se entiende que en la siguiente descripción, las combinaciones de sustituyentes y/o variables de las fórmulas mostradas se pueden permitir únicamente si tales contribuciones resultan en compuestos estables.
También se observará que en el procedimiento descrito a continuación los grupos funcionales de los compuestos intermediarios pueden necesitar protegerse mediante los grupos protectores adecuados. Tales grupos funcionales incluyen hidroxi, amino, mercapto y ácido carboxílico. Los grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo f-butildimetilsililo, f-butildifenilsililo o trimetilsililo), tetrahidropiranilo, bencilo y similares. Los grupos protectores adecuados para amino, amidino y guanidino incluyen -C(0)-R" (en donde R" es alquilo, arilo o aralquilo), p,-metoxibencilo, tritilo y similares. Los grupos protectores adecuados para el ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo, arilo o arilalquilo.
Los grupos protectores pueden agregarse o removerse de acuerdo con las técnicas estándar que los expertos en la técnica conocen y se describen en la presente.
El uso de los grupos protectores se describe detalladamente en Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wiley. El grupo protector también puede ser una resina de polímero tal como una resina Wang o una resina de cloruro de 2-clorotritilo.
Se entiende que el experto en la técnica podría elaborar los compuestos de la invención mediante métodos similares a los descritos a continuación en los esquemas de reacción o mediante los métodos conocidos por los expertos en la técnica. También se entiende que el experto en la técnica podría elaborar de una misma manera como se describe a continuación otros compuestos de la invención no ilustrados específicamente al utilizar los componentes de inicio adecuados y al modificar los parámetros de la síntesis como sea necesario. En general, los componentes de inicio pueden obtenerse a partir de las fuentes como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, y Fluorochem USA, etc. o sintetizarse de acuerdo con las fuentes conocidas por los expertos en la técnica (ver, e.g., Smith, M.B. and J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, Diciembre 2000)) o prepararse como se describe en la presente. TOFA está comercialmente disponible, por ejemplo en Cedarlane Laboratories, Inc.
ESQUEMA DE REACCION 1 X = O o NR5 Rla = R2 o -S(0)2-R4 Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como un esquema de reacción 1 , en donde R2, R4 y R5 son como se describe cada uno en la breve descripción de la invención, al activar el grupo carboxílico de ácido 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxílico (TOFA) con un reactivo adecuado que incluye pero no se limita a: cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, cloruro de toluensulfonilo, hidroxisuccinamida, hidroxibenzotriazola diciclohexilcarbodiimida, o carbonildiimidazola. El compuesto ácido activo generalmente se prepara a temperaturas de entre 0°C y temperatura ambiente y puede aislarse o hacerse reaccionar in situ con un alcohol adecuado o sulfonamida en la presencia de una base (trietilamina, piridina, etc.). El producto de la reacción puede aislarse y purificarse empleando técnicas estándar como una extracción de solvente, cromatografía, cristalización, destilación y similares.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 LG = Grupo de salida Rlb = R2, R3-OC(0)N(R5)R6 o R3-C(0)N(R5)R6 Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse como se menciona en el esquema de reacción 2 en donde cada R¿, RJ, R5 y R° es como se describe anteriormente en la breve descripción de la invención. TOFA puede hacerse reaccionar con un agente alquilante (ya sea adquirido comercialmente o preparado utilizando técnicas conocidas en la técnica) que tiene un grupo saliente adecuado (haluro, triflato, tosilato, mesilato y similares) en la presencia de una base adecuada (incluyendo pero no limitando a carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de tetrabutilamonio, trietilamina, etc.). Las reacciones pueden llevarse a cabo en un solvente adecuado tal como A/,A/-dimetilformamida y generalmente se llevan a cabo a una temperatura entre la ambiente y 70°C. El producto de la reacción puede aislarse y purificarse empleando técnicas estándar tal como la extracción de solvente, cromatografía, cristalización, destilación y similares.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 X = halo Los compuestos de la presente invención también pueden prepararse como se muestra en el esquema de reacción 3. TOFA puede hacerse reaccionar con un enlazador que contiene dos grupos salientes adecuados (haluro, triflato, tosilato, mesilato y similares). La reacción inicial se lleva a cabo como en el esquema de reacción 2 anterior. El producto de esta reacción entonces se hace reaccionar con un nucleófilo adecuado que incluye pero no se limita a aminas (mostrados arriba), alcoholes o fenoles en un solvente adecuado tal como DMF o THF. La reacción generalmente se lleva a cabo a temperatura ambiente durante 12 horas en la presencia de una base adecuada que puede ser hidróxido de tetrabutilamonio, exceso de nucleófilo de amina, tetrilamina, o similares. El producto de la reacción puede aislarse y purificarse empleando técnicas estándar como extracción de solvente, cromatografía, cristalización, destilación y similares.
En algunos casos, el producto final de los esquemas de reacción mostrados anteriormente pueden además modificarse, por ejemplo mediante la manipulación de sustituyentes. Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a oxidación, reducción, alquilación, acilación e hidrólisis, como sea necesaria para preparar los compuestos de la invención. Tales manipulaciones se encuentran dentro del conocimiento de los expertos en la técnica en el campo de química orgánica. Estas manipulaciones también pueden incluir la eliminación de un grupo protector como un grupo Boc, un grupo tetrahidropirano o similares mediante los métodos mencionados en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley and Sons, New York, 1991.
Todos los compuestos de la invención como se prepararon anteriormente y a continuación que existen en forma de base libre o acida pueden convertirse a su sal farmacéuticamente aceptable mediante tratamiento con la base o ácido inorgánico u orgánico adecuados mediante los métodos conocidos por el experto en la técnica. Las sales de los compuestos preparadas aquí pueden convertirse a su base o ácido libre mediante técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica.
Los siguientes ejemplos sintéticos, que están dirigidos a la preparación de los compuestos de fórmula (I), están provistos como una guía para ayudar en la práctica de la invención, y no están previstos como una limitación del alcance de la invención. Las muestras del espectrómetro de masa se analizaron en un espectrómetro de masa MicroMass operado en un solo modo MS con ionización de electroaspersión. Las muestras se introdujeron en el espectrómetro de masa utilizando cromatografía. Los espectros 1 H RMN se registraron en 400 MHz utilizando un instrumento Bruker o un a 300 MH utilizando un instrumento Varían. El análisis elemental se llevó a cabo mediante Canadian Microanalutical Ltd., Delta, BC, Canadá.
EJEMPLO SINTÉTICO 1 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo Se agregó a una suspensión a temperatura ambiente agitada de ácido 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxílico (1.3 g, 4.0 mmoles) en CH2CI2 (40 mi) ?/,?/'-diciclohexilcarbodiimida (0.990 g, 4.8 mmoles), ?/,/V-dimetilaminopiridina (0.488 g, 4.0 mmoles) y 2,2,2-trifluoroetanol (0.875 mi, 12.0 mmoles). En un matraz se tapó y se agitó continuamente durante 16 horas en cuyo tiempo el TLC (EtOAc al 10% en Hexanos R1 = 0.05 (SM) y 0.25 (Prod)) indicó el consumo completo del material de inicio. La suspensión resultante se diluyó con CH2CI2 (40 mi), se filtró y se concentró. Este material crudo se purificó mediante cromatografía de flash haciendo la elución con EtOAc a 5-20% en Hexanos. El sólido resultante además se purificó mediante recristalización en 30 mi de 2-propanol caliente con la adición de una cantidad mínima de agua para dar el rendimiento de 1.13 g (70%) del compuesto base como agujas blancas.
MS (m/z, ES-): 406.0 (M-1 , 100%); EA encontrado para C23H36F3NO2: C:62.20, H: 8.18; caled: C: 62.05, H: 8.18; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.4 (d, 1H), 5.7 (d, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 4.9 (q, 2H), 4.2 (t, 2H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.10-1.20 (m, 22H), 0.85 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 2 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo El compuesto base se preparó como se describió en el ejemplo 1 iniciando a partir de 0.228 g (0.7 mmoles) de ácido 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxílico y 0.196 mi (2.04 mmoles) de 2,2,2-tricloroetanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.4 (d, 1 H), 5.74 (d, 1 H), 5.03 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 1.7 (p, 2H), 1.2-1.5 (m, 22H), 0.85 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 3 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de isopropilo El compuesto base se preparó como se describió en el ejemplo 1 empezando a partir de 0.228 g (0.7 mmoles) de ácido 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxílico y 0.161 mi (2.1 mmoles) de 2-propanol.
MS (m/z, ES+): 366.30 (M+, 100%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.2 (d, 1 H), 5.6 (d, 1 H), 5.0 (p, 1 H), 4.1 (t, 2H), 1.7 (p, 2H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.23 (d, 6H), 1.2 (s, 20H), 0.85 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 4 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de metilo El compuesto base se preparó como se describe en el ejemplo 1 iniciando a partir de 0.228 g (0.7 mmoles) de ácido 5-(tetradeciloxi) furan-2-carboxílico y 0.083 mi (2.1 mmoles) de metanol.
MS (m/z, ES+): 339.34 (M+1 , 100%).
EJEMPLO SINTETICO 5 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-bromoetilo El compuesto base se preparó como se describe en el ejemplo 1 empezando a partir de 0.228 g (0.7 mmoles) de ácido 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxílico y 0.150 mi (2.1 mmoles) de 2-bromoetanol.
MS {miz, ES+):446.30 (79BrM+1 , 100%), 448.30 (81BrM+1 , 80%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.30 (d, 1 H), 5.67 (d, 1 H), 4.49 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 1.72 (p, 2H), 1.3-1.45 (m, 2H), 1.25 (s, 20H), 0.85 (t, 3H); EA encontrado para C2iH35Br04: C: 58.93, H: 8.52; caled: C: 58.47, H: 8.18.
EJEMPLO SINTETICO 6 Síntesis de 5-(tetradeciloxi-A/-tosilfuran-2-carboxamida El compuesto base se preparó como se describe en el ejemplo 1 empezando a partir de 0.228 g (0.7 mmoles) de ácido 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxílico y 0.361 g (2.1 mmoles) de 4-metilbencensulfonamida.
MS (m/z, ES-): 476.63 (M-1 , 100%).
EJEMPLO SINTÉTICO 7 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3- dioxol-4-il)metilo Se agregó a una solución a temperatura ambiente agitada de ácido 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxílico (0.228 g, 0.70 mmoles) en DMF (4 mL) carbonato de potasio (0.146 g, 1.05 mmoles) y 4-(bromometil)-5-metil-1 ,3-dioxol-2-ona (0.160 g, 0.84 mmoles). El depósito de reacción se tapó y se agitó durante 14 horas en cuyo tiempo el TLC ((EtOAc a 20% en Hexanos Rf = 0.10 (SM) y 0.40 (Prod)) indicó el consumo completo del material. La reacción se templó mediante la adición de agua (5 mL), salmuera (5 mL) y EtOAc (30 mL). La mezcla bifásica se transfirió a un embudo de separación y la fase orgánica se extrajo 3 veces con salmuera (3 x 10 mL). La fase orgánica se secó y concentró para dar un aceite incoloro. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía de flash eluyendo con EtOAc del 5 al 20% en hexanos para dar el rendimiento de un jarabe incoloro que se solidificó en reposo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.2 (d, 1 H), 5.6 (d, 1 H), 5.1 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 2.18 (s, 3H, 1.6-1.8 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.23 (d, 6H), 1.2 (s, 20H), 0.85 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 8 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 1- (bencil(metil)carbomoiloxi)etilo A. bencil(metil)carbamato de 1-cloroetilo Se agregó a una solución agitada vigorosamente de N-metilbencilamina (0.260 mL, 2 mmoles) en EtOAc (3 mL) y 3 mL de solución de NaHCO3 saturada cloroformato de 1-cloroetilo (0.160 mL, 2 mmoles). Se observó la efervescencia. Una vez que cesó la producción de gas, la mezcla de reacción se diluyó con hexanos (10 mL). La fase acuosa se removió y la fase orgánica se lavó con salmuera (5 mL), se secó y se concentró para dar el producto crudo como un aceite (-0.250 g). El compuesto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
B. 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 1^ (bencil(metil)carbamoiloxi)etilo El bencil(metil)carbamato de 1-cloroetilo anteriormente preparado se disolvió en ?/JV-dimetilformamida (5 ml_) y después el ácido 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxílico (0.180 g, 0.544 mmoles), pentahidrato de hidróxido de tetrabutilamonio (0.209 g, 0.60 mmoles), y ioduro de sodio (-15 mg) se agregaron al depósito de reacción. La suspensión resultante se calentó a 60°C con agitación durante 14 horas. El análisis de HPLC de la solución de reacción indicó que todo el material de inicio se convirtió en un producto de polaridad más baja. La reacción después se templó con salmuera (5 mL), agua (5 mL) y EtOAc (70 mL). La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (30 mL) y salmuera (30 mL) y después se secó y concentró. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía de flash eluyendo con EtOAc en hexanos, 5-20% de rendimiento 0.120 g (43%) del compuesto base como un aceite ligeramente café. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.15-7.40 (m, 6H), 7.05 (p, 1 H), 5.30 (d, 1 H), 4.40-4.60 (m, 2H), 4.10 8t, 2H), 2.85 (d, 3H), 1.7-1.9 (m, 2H), 1.79 (p, 2H), 1.55-1.62 (m, 3H), 1.18- .50 (m, 22H), 0.89 (t, 3H).
EJEMPLO SINTETICO 9 Síntesis de 5-(tetradec¡loxi)furan-2-carboxilato de 1-((2-etoxi-2- oxietil)(metil)carbamoiloxi)etilo Se preparó el compuesto base como en el ejemplo 8, pasos 1 y 2 empezando con 0.20 mL (1.8 mmoles) de 1-cloroetilcloroformato, 0.267 g (1.8 mmoles) de clorhidrato de éster de sarcosin etilo y 4 mL de solución de NaHCO3.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.18 (t, 1 H), 6.98 (dq, 1 H), 5.3 (d, 1 H), 4.03-4.23 (m, 5H), 3.8-3.9 (m, 1 H), 2.98 (s, 3H), 1.75 (p, 2H), 1.52-1.6 (m, 3H), 1.2-1.5 (m, 27H), 0.85 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 10 Síntesis de 1 -(1 -(5-(tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)etil)pirrolidin-1 ,2- dicarboxilato de (2S)-2-bencilo Se preparó el compuesto base como en el ejemplo 8, pasos 1 y 2 empezando con 0.20 mL (1.8 mmoles) de 1-cloroet¡lcloroformato, 0.435 g (1.8 mmoles) de hidrocloruro de L-bencilprolina y 4 mL de solución de NaHC03. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.25-7.4 (m, 5H), 6.9-7.2 (m, 2H), 5.0-5.3 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 1 H), 4.0-4.18 (m, 2H), 3.4-3.65 (m, 2H9, 2.1-2.3 (m, 1 H), 1.8-2.0 (m, 2H9, 1.65-1.8 (m, 2H), 1.45-1.6 (m, 3H), 1.2-1.5 (m, 24H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 11 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 1 -(4- fenilciclohexancarboniloxpetilo Se preparó el compuesto base como en el ejemplo 8, pasos 1 y 2 empezando con 0.20 mL (1.8 mmoles) de 1-cloroetilcloroformato, 0.303 g (1.8 mmoles) de 1-fenil piperazina y 4 mL de solución de NaHC03. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.25-7.35 (m, 2H), 7.20 (d, 1 H, J = 4 Hz), 7.04 8q, 1 H, J = 5 Hz), 6.85-6.95 (m, 3H), 5.30 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4.15 (app t, 2H, J = 3.5 Hz), 3.63 (br t, 4H), 3.18 (br s, 4H), 1.8 (p, 2H, J = 8 Hz), 1.60 (d, 3H, J = 6 Hz), 1.20-1.5 (m, 22H), 0.87 (t, 3H, J = 7 Hz).
EJEMPLO SINTÉTICO 12 Síntesis de 3-fenilpirrolidin-1-carboxilato de 1 -(5-(tetradeciloxi)furan-2- carboniloxi)etilo Se preparó el compuesto base como en el ejemplo 8, pasos 1 y 2 empezando con 0.20 mL (1.8 mmoles) de 1-cloroet¡lcloroformato, 0.167 g (1.8 mmoles) de 3-fenil pirrolidina y 4 mL de solución de NaHC03. El compuesto se aisló como una mezcla de cuatro diastereómeros. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 6: 7.18-7.3 (m, 5H), 7.2 (q, 1H), 6.93 (d, 1 H), 5.3 (d, 1 H), 4.12 (t, 2H), 3.1-4.05 (m, 5H), 2.2-2.35 (m, 1 H), 1.95-2.05 (m, 1 H), 1.75 (t, 2H), 1.5-1.65 (m. 3H), 1.2-1.5 (m, 22H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 13 Síntesis de 3,4-dihidroixoquinolin-2(1H)-carboxilato de 1-(5- Nal 0.1 equiv D F,60°C, 16h Se preparó el compuesto base como en el ejemplo 8, pasos 1 y 2 empezando con 0.20 mL (1.8 mmoles) de 1-cloroetilcloroformato, 0.305 g (1.8 mmoles) de hidrocloruro de 1,2,3,4-tetrahidroixoquinolina y 4 mL de solución de NaHC03.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.0-7.2 (m, 6H), 5.3 (d, 1H), 4.6 (d, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.6-3.75 (m, 2H), 2.8-2.87 (m, 2H), 1.75 (p, 2H), 1.5-1.62 (m, 3H), 1.2-1.5 (m, 22H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO SINTETICO 14 Síntesis de piperidin-1 -carboxilato de 1 -(5-(tetradeciloxi)furan-2- carboniloxi)etilo , .
DMF, 60°C, 16h El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 8, pasos 1 y 2 iniciando con 0.20 mL (1.8 mmoles) de 1-cloroetilcloroformiato, 0.178 mL (1.8 mmoles) de piperidina y 4 mL de solución de NaHC03 saturada. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.18 (d, 1 H), 6.98 (q, 1 H), 5.3 (d, 1 H), 4.08-4.18 (m, 2H), 3.38-3.42 (m, 4H), 1.5-1.8 (m, 33H), 0.89 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 15 Síntesis de morfolin-4-carboxilato de 1-(5-(tetradeciloxi)furan-2- carboniloxi)etilo El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 8, pasos 1 y 2 iniciando con 0.20 mL (1.8 mmoles) de 1-cloroetilcloroformiato, 0.157 mL (1.8 mmoles) de morfolina y 4 mL de solución de NaHC03 saturada. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.18 (d, 1 H), 7.05 (q, 1 H), 5.32 (d, 1 H), 4.1 (t, 2H), 3.6-3.6 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 4H), 1.75 (p, 2H), 1.5-1.65 (m, 3H), 1.2-1.5 (m, 22H), 0.85 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 16 Síntesis de p¡perazin-1,4-d¡carboxilato de 1-terc-butil 4-(1 -(5- (tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)etilo) El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 8, pasos 1 y 2 iniciando con 0.20 mL (1.8 mmoles) de 1-cloroetilcloroformiato, 0.335 mg (1.8 mmoles) de carboxilato de terc-butil 1-piperazina y 4 mL de solución de aHC03 saturada. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.2 (d, 1 H), 6.97 (q, 1 H), 5.3 (d, 1 H), 4.1 (t, 2H), 3.4 (br s, 8H), 1.75 (p, 2H), 1.5-1.6 (m, 3H), 1.5 (s, 9H), 1.2-1.5 (m, 22H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 17 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 1- (diciclohexilcarbamoiloxi)etilo El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 8, pasos 1 y 2 iniciando con 0.20 mL (1.8 mmoles) de 1-cloroetilcloroformiato, 0.220 mg (1.8 mmoles) de diciclohexilamina y 3 mL de solución de NaHCO3 saturada. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.1 (d, 1 H), 7.0 (q, 1 H), 5.3 (d, 1 H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.6 (br s, 1 H), 3.2 (br s, 1 H),1.65-1.8 (m, 10H), 1.55-1.65 (m, 1 H), 1.2-1.5 (m, 24H), 1.0-1.2 (m, 2H), 0.8 (t, 3H) EJEMPLO SINTÉTICO 18 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo A una solución de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-bromoetilo (0.186 g, 0.43 mmoles) (preparada en el ejemplo 5) en THF a 0°C se agregó dimetilamina (1 mL de una solución 2M en THF, 2.15 mmoles) con agitación. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 12 horas en cuyo momento la reacción se concentró hasta sequedad. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con acetato de etilo en hexanos (5-35%) para producir 0.121 g (71 %) del compuesto del título como un sólido incoloro y céreo.
MS (m/z, ES+): 396.29 (M+1 , 100%); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.2 (d, 1 H), 5.6 (d, 1 H), 4.23 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.7 (p, 2H), 1.2-1.5 (m, 22H), 0.85 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 19 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 3-morfolinopropilo A. 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 3-cloropropilo A una suspensión vigorosamente agitada de ácido 5- (tetradeciloxi)furan-2-carboxílico (0.650 g, 2.0 mmoles) en 10 mL de N,N- dimetilformamida se agregó 3-clorobromopropano (0.618 mL, 6.0 mmoles), hidróxido de tetrabutilamonio pentahídratado (0.734 g, 4.2 mmoles) y yoduro de sodio (-20 mg). La suspensión estuvo en solución brevemente, y posteriormente se observó un precipitado blanco muy finamente disperso. La reacción se dejó agitar durante 12 horas. La suspensión entonces de diluyó con EtOAc (100 mL), salmuera (50 mL) y agua (50 mL). Las fases fueron separadas y la fase orgánica se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL). La fase orgánica entonces se secó y se concentró para producir 0.554 g del compuesto del título. Este material se utilizó en el paso subsiguiente sin purificación adicional.
B. 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 3-(piperidin-1-il)propilo A una solución de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 3-cloropropilo (0.272g, 0.68 mmoles) anteriormente preparado en 6 mL de N,N-dimetilformamida se agregó morfolina (0.535 mL, 6.1 mmoles) y yoduro de sodio (10 mg). La solución resultante se agitó a 55°C durante 36 horas en cuyo momento el análisis de HPLC de la mezcla de reacción indicó un consumo casi completo del material de partida. La solución se diluyó con EtOAc (30 mL), salmuera (10 mL) y agua (10 mL) de manera que ambas fases fueran soluciones claras. Las fases fueron separadas y la fase orgánica se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) y posteriormente se secó y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 5-40% de EtOAc en hexanos para producir 0.217 g del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.10 (d, 1 H), 5.30 (d, 1 H), 4.30 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.7 (t, 4H), 2.40-2.50 (m, 6H), 1.90 (p, 2H), 1.76 (p, 2H), 1 .18-1.50 (m, 22H), 0.89 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 20 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(bencil(metil)amino)- 2-oxoetilo A. N-bencil-2-cloro-N-metilacetamida A una suspensión vigorosamente agitada de N-metilbencilamina (0.260 mL, 2 mmoles) en EtOAc (3 mL) y 3 mL de solución de NaHC03 saturada se agregó cloruro de cloroacetilo (0.160 mL, 2 mmoles). Se observó efervescencia. Una vez que cesó la producción de gas, la mezcla de reacción se diluyó con hexanos (10 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera (5 mL), se secó y se concentró para producir -0.250 g del compuesto del título como un aceite. El material crudo se utilizó en un paso subsiguiente sin purificación adicional.
B. 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(bencil(metil)amino)-2-oxoetilo La N-bencil-2-cloro-N-metilacetamida (0.250 g) anteriormente preparada se disolvió en 10 mL de ?,?-dimetilformamida. A esta solución se agregó ácido 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilico (0.180 g, 0.544 mimóles), hidróxido de tetrabutilamonio pentahidratado (0.209 g, 0.554 mmoles) y yoduro de sodio (~15 mg). La suspensión se calentó a 60°C con agitación durante 14 horas. La reacción se extinguió con salmuera (5 mL), agua (5mL) y EtOAc (40 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica además se diluyó con EtOAc (30 mL), se lavó sucesivamente con agua (30 mL) y salmuera (30 mL) y posteriormente se secó y concentró. El material crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 5-20% de EtOAc en hexanos para dar el compuesto deseado como un aceite viscoso. El material además se purificó por recristalización de 2-propanol y agua para producir 0.130 g (52%) del compuesto del titulo. 1H RMN (300 MHZ, CDCI3) 6: 7.20-7.40 (m, 6H), 5.30-5.35 (m, 1 H), 4.92 (s, 2H), 4.50-4.61 (app d, 2H), 4.10 (m, 2H), 2.90-2.98 (app d, 3H), 1.79 (p, 2H), 1.18-1.50 (m, 22H), 0.89 (t, 3H).
EJEMPLO SINTETICO 21 Síntesis de 2-carbonilox¡)acetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butil 4-(2- (5-tetradeciloxi)furano El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 20, pasos 1 y 2 iniciando con 0.373 g (2.0 mmoles) de 1-piperazin carboxilato de tere-butilo y 0.160 mL (2 mmoles) de cloruro de cloroacetilo excepto que la mezcla de reacción en el paso 1 se diluyó en EtOAc en lugar de hexanos.
H RMN (300 MHZ, CDCI3) d: 7.22 (d, 1 H), 5.3 (d, 1 H), 4.85 (s, 2H), 4.15 (t ,2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.4-3.52 (m, 6H), 1.75 (p, 2H) 1.45 (s, 9H), 1.2-1.5 (m, 22H), 0.8 (t,3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 22 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(diciclohexilamino)- 2-oxoetilo El compuesto del titulo se preparó como en el ejemplo 20, pasos 1 y 2 iniciando con 0.244 ml_ (2.0 mmoles) de diciclohexilamina y 0.160 ml_ (2 mmoles) de cloruro de cloroacetilo excepto que la mezcla de reacción en el paso 1 se diluyó en EtOAc en lugar de hexanos. 1H RMN (300 MHZ, CDCI3) d: 7.2 (d, 1 H), 5.3 (d,1 H), 4.8 (s, 2H), 4.1 -4.18 (m,2H), 3.22 (t, 2H), 2.9-3.05 (m, 2H), 2.3-2.5 (m, 2H), 1.1-1.9 (m, 40H), 0.83 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 23 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(4- ciclohexilpiperazin-1-il)-2-oxoetilo El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 20, pasos 1 y 2 iniciando con 0.337 g (2.0 mmoles) de ciclohexilpiperazina y 0.160 mL (2 mmoles) de cloruro de cloroacetilo excepto que la mezcla de reacción en el paso 1 se diluyó en EtOAc en lugar de hexanos. 1H RMN (300 MHZ, CDCI3) d: 7.22 (d, 1H), 5.3 (d,1 H), 4.9 (s, 2H), 4.1 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 2.57 (p, 4H), 2.2-2.35 (m, 1 H), 1.5-1.8 (m, 6H), 1.2-1.5 (m, 28H), 0.83 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 24 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-oxo-2-(4- fenilpiperazin-1 -il)etilo El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 20, pasos 1 y 2 iniciando con 0.324 g (2.0 mmoles) de 1-fenil piperazina y 0.160 mL (2 mmoles) de cloruro de cloroacetilo excepto que la mezcla de reacción en el paso 1 se diluyó en EtOAc en lugar de hexanos. El compuesto del titulo además se purificó por recristalización de isopropanol y agua. 1H RMN (300 MHZ, CDCI3) d: 7.23-7.35 (m, 4H), 6.9 (d, 2H), 5.34 (d, 1 H), 4.95 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.78-3.82 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 4H), 1.75 (p, 2H), 1.2-1.5 (m, 22H), 0.86 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 25 Síntesis de 5-tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-((2-etoxi-2- El compuesto del titulo se preparó como en el ejemplo 20, pasos 1 y 2 iniciando con 0.307 g (2.0 mmoles) de clorhidrato de sarcosin etil éster y 0.160 mL (2 mmoles) de cloruro de cloroacetilo excepto que la mezcla de reacción en el paso 1 se diluyó en EtOAc en lugar de hexanos. 1H RMN (300 MHZ, CDCI3) d: 7.23 (d, 1 H), 5.32 (d,1 H), 4.95 y 4.8 (2s de rotámeros 2H), 4.05-4.25 (m, 6H), 3.1 y 3.0 (2s de rotámeros 3H), 1.75 (p, 2H), 1.2-1.5 (m, 25H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 26 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-oxo-2-(piperidin-1 - iDetilo El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 20, pasos 1 y 2 iniciando con 0.198 mL (2.0 mmoles) de piperidina y 0.160 mL (2 mmoles) de cloruro de cloroacetilo excepto que la mezcla de reacción en el paso 1 se diluyó en EtOAc en lugar de hexanos. El material crudo aislado en el paso 2 se purificó por recristalización de isopropanol. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.22 (d, 1 H), 5.35 (d, 1 H), 4.87 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.55-3.6 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 2H), 1.75 ( , 2H), 1.5-1.7 (m, 6H), 1.2-1.5 (m, 22H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 27 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-morfolino-2-oxoetilo El compuesto del titulo se preparó como en el ejemplo 20, pasos 1 y 2 iniciando con 0.157 mL (2.0 mmoles) de morfolina y 0.160 mL (2 mmoles) de cloruro de cloroacetilo excepto que la mezcla de reacción en el paso 1 se diluyó en EtOAc en lugar de hexanos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.23 (d, 1 H), 5.35 (d, 1 H), 4.86 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.68-3.75 (m, 4H), 3.6-3.65 (m, 2H), 3.4-3.45 (m, 2H) 1.75 (p, 2H), 1.2-1.5 (m, 22H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 28 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-2-oxoetilo El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 20, pasos 1 y 2 iniciando con 0.339 mL (2.0 mmoles) de clorhidrato de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 0.160 mL (2 mmoles) de cloruro de cloroacetilo excepto que la mezcla de reacción en el paso 1 se diluyó en una mezcla 1 :1 de hexanos:EtOAc en lugar de hexanos. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.05-7.25 (m, 5H), 5.32 (d, 1 H), 4.95 (2s dé rotámeros, 2H), 4.65 y 4.7 (2s de rotámeros, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.83 y 3.63 (2t de rotámeros, 2H), 2.92 y 2.85 (2t de rotámeros, 2H), 1.78 (p, 2H), 1.2-1.5 (m, 22H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 29 Síntesis de 1 -(2-(5-(tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)acetil)pirrolidin-2- carboxilato de (S)-bencilo El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 20, pasos 1 y 2 iniciando con 0.483 g (2.0 mmoles) de clorhidrato de L-prolin bencil éster y 0.160 mL (2 mmoles) de cloruro de cloracetilo excepto que la mezcla de reacción en el paso 1 se diluyó en EtOAc en lugar de hexanos. El material crudo aislado en el paso 2 se purificó por recristalización del ¡sopropanol. 1H RMN (300 Hz, CDCI3) 6: 7.23-7.25 (m, 5H), 7.2 (d, 1 H), 5.3 (d, 1 H), 5.15 (d, 2H), 4.2-5.0 (m, 3H), 4.13 (t, 2H), 3.5-3.7 (m, 2H). 1.95-2.3 (m, 4H), 1.75 (p, 2H), 1.2-1.5 (m, 22H), 0.83 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 30 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 4-metilpentilo A una suspensión vigorosamente agitada de ácido 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilico (0.162 g, 0.5 mmoles) en 10 mL de N,N-dimetilformamida se agregó 1-bromo-5-metilpentano (0.247 g, 1.5 mmoles), carbonato de cesio (0.243 g, 0.75 mmoles) y yoduro de sodio (-20 mg). La suspensión estuvo en solución brevemente, y posteriormente se observó un precipitado blanco disperso muy finamente. La reacción se dejó agitar durante 12 horas en cuyo momento el análisis de HPLC de la solución de reacción indicó una conversión completa de TOFA a un producto menos polar. La suspensión se diluyó con EtOAc (40 mL), salmuera (20 mL) y agua (20 mL). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) y posteriormente se secó y se concentró. El material crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 0-20% de EtOAc en hexanos para producir 0.127 g (62%) del compuesto del título.
H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.15 (d, 1 H), 5.30 (d, 1 H), 4.22 (t, 2H), 4.10 (t, 2H) 1.18-1.80 (m, 29H), 0.89 (t, 9H).
EJEMPLO SINTÉTICO 31 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 3-(tetrahidro-2H-piran- 2-iloxi)propilo El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 30, iniciando con 0.335 g (1.5 mmoles) de 2-(3-bromopropoxi)tetrahidro-2H-piran y 0.162 g (0.5 mmoles) de ácido 5-(tetradeciloxi)furan-2 carboxílico. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.15 (d, 1 H), 5.30 (d, 1 H), 4.59-4.62 (m, 1 H), 4.40 (app t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3-80-3.90 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 2.05 (p, 2H), 1.20-1.85 (m, 30H), 0.89 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 32 Síntesis de 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-morfolinoetilo H29O^ Y V^-^C02HH I El compuesto del título se preparó como en el ejemplo 30, iniciando con 0.224 g (1.2 mmoles) de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina 0.162 g (0.5 mmoles) de ácido 5-(tetradeciloxi)furan-2 carboxilico a excepción de que un total de 0.730 g de carbonato de cesio se agregaron para neutralizar el clorhidrato. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.15 (d, 1 H), 5.30 (d, 1 H), 4.40 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.70 (app t, 4H), 2.70 (t, 2H), 2.55 (app t, 4H), 1.80 (p, 2H), 1.18-1.55 (m, 22H), 0.89 (t, 3H).
EJEMPLO SINTÉTICO 33 Síntesis de ácido 2-(5-(tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)benzoico A una suspensión enfriada (0°C) y agitada de ácido 5-(tetradeciloxi)furan-2 carboxílico (0.324 g, 1 mmoles) en 10 mL de CH2CI2 se agregó cloruro de oxalilo (0.135 mL, 1.5 mmoles) y 2 gotas de N,N-dimetilformamida. Se observó efervescencia inmediata. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente, con agitación continua hasta un momento en que cesó la evolución del gas y todos los sólidos suspendidos se disolvieron. Luego la solución se enfrió a 0°C una vez más y se agregó ácido salicílico (0.180 g, 1.3 mmoles) y Et^N (3 mL) a la reacción rápidamente agitada.
Después de agitar durante 2 horas, la reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y la fase orgánica se lavó con 1 M HCI (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) y luego se secó y se concentró para dar un residuo sólido blanco. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 5-40% de EtOAc en hexanos con 1 % de AcOH. El material resultante se purificó adicionalmente por recristalización de CH2CI2 y hexanos para producir 0.225 g (57%) del compuesto del título como un material cristalino blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.88 (dd, 1 H), 7.62 (dt, 1 H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.24 (dd, 1 H), 5.39 (d, 1 H), 4.18 (t, 2H), 1.80 (p, 2H), 1.2-1.5 (m, 22H), 0.88 (t, 3H).
Prueba de compuestos de la invención El estudio de la función de sebocitos de humano se ha restringido relativamente debido a la falta de líneas celulares adecuadas. Recientemente, se prepararon sebocitos SZ95, utilizando células de glándulas sebáceas faciales humanas transfectadas con un plásmido que contiene la región codificante para el antígeno T grande de virus 40 de simio (véase Zouboulis, C.C. et al., J. Invest. Dermatol. (1999), Vol. 1 3, pp. 101 1-1020). Las células SZ95 expresan un número de moléculas típicamente relacionadas con sebocitos humanos. Los estudios funcionales mostraron la síntesis del escualeno de lípídos sebáceos y ésteres de cera como también triglicéridos y ácidos grados libres (véase Zouboulis CC, Seltmann H, Neitzel H, Orfanos CE. Establishment and characterization o an immortalized human sebaceous gland cell line (SZ95). J. Invest Dermatol. (1999) 1 13: 101 1 -1020).
De este modo, las células SZ95 son capaces de recapitular muchos aspectos del crecimiento y diferenciación de sebocitos (véase, Wrobel, A. et al., "Differentiation and apoptosis in human immortalized sebocytes", J. Invest Dermatol. (2003) 120:175-181 ).
El tratamiento con ácido araquidónico (AA) incrementó de manera reproducible los niveles de lípidos de sebocitos SZ95 a aproximadamente 5 veces utilizando un formato de placas de microtitulación de 96 pozos. Las células SZ95 pueden utilizarse para identificar los compuestos con potencial inhibidor de sebo, tal como Accutane® e inhibidores de síntesis de colesterol (estatinas), ambos han demostrado la capacidad de disminuir la producción de lipidos por medio de estas células (véase, Tsukada, M. et al., "13-cis retinoic acid exerts its specific activity on human sebocytes through selective intracellular isomerization to all-trans retinoic and binding to retinoid acid receptors", J. Invest. Dermatol (2000) 1 15:321-327).
La administración de compuestos de la invención también puede inhibir varios parámetros relacionados con la activación de células T que incluyen la proliferación y secreción de citocinas inmunes/reguladoras de inflamación. Asimismo, los análogos de TOFA pueden ser agentes útiles para tratar trastornos dermatológicos o afecciones caracterizadas por inflamación, al reducir la proliferación de células T y secreción de citocinas, por ejemplo, en el tratamiento de acné inflamatorio.
La prueba ¡n vivo para evaluar el tratamiento de acné , potencial puede realizarse utilizando los siguientes ensayos de hámster ya que las glándulas sebáceas de la oreja de hámster tienen una similitud cercana a las de los humanos en términos de estructura, bioquímica y fisiología.
Prueba de actividad de glándula anti-sebácea in vivo El modelo de glándula sebácea de oreja de hámster Syryan golden (Oryctolagus cuniculus) se utilizó para evaluar el efecto de la aplicación por repetición de TOFA y análogos de TOFA. Se emplearon animales macho ya que tienen glándulas sebáceas más grandes que las hembras una consecuencia de sus niveles endógenos superiores de hormonas androgénicas. Para definir los efectos del compuesto, las secciones transversales preparadas de orejas de hámster se trataron con tinción específica de lípidos neutros Oil Red O. Los resultados de tinción se compararon con la oreja sin tratar del mismo animal con el fin de tomar en cuenta cualquier cambio en el estado fisiológico total del animal como también los efectos sistémicos potenciales que surgen de la aplicación local del fármaco.
Tratamiento y monitoreo de animales Típicamente, los compuestos fueron preparados y aplicados en dimetilacetamida al 40% (DMA)/acetona al 30%/etanol al 30%(vehículo). Los animales tenían típicamente 10-12 semanas de edad y 100-150 de peso corporal al inicio del experimento. Los grupos de tratamiento consistían en 5-8 animales. Los hámster no anestesiados fueron administrados con el material de prueba en la superficie ventral de la oreja derecha utilizando una pipeta en un volumen de 20 µ? por oreja. Los materiales fueron masajeados suavemente en el sitio de tratamiento con un dedo con guante durante aproximadamente 15 segundos. Los hámster recibieron tratamiento una vez al día durante 15-28 días consecutivos. La aplicación de los artículos de prueba ocurrió dentro del mismo periodo de 4 horas en cada día de aplicación. La oreja izquierda permaneció sin tratar y sirvió como un sitio de control interno. Los animales fueron evaluados diariamente para apariencia general y signos clínicos potenciales relacionados con el tratamiento tal como edema, eritema, decoloración y otros cambios en las orejas. Los hámster también fueron evaluados para salud en general por apariencia del pelaje, comportamiento y nivel de actividad.
Preparación de la muestra para histología Los animales fueron sometidos a eutanasia por asfixia de CO2 aproximadamente 16-20 horas después de la aplicación final (21). Las muestras de tejido para el análisis de la glándula sebácea fueron tomadas subsiguientemente por personal de histología. Las orejas derecha (tratada) e izquierda (no tratada) se removieron cuidadosamente de los hámster a los que se les práctico eutanasia. Una biopsia con sacabocados de 3.5 mm de la oreja tratada se marcó con un colorante de marcado en la superficie ventral. Una biopsia de con sacabocados de la oreja no tratada se marcó con un colorante de marcado de tejido separado en la superficie ventral. Los tejidos fueron incrustados en un molde etiquetado relleno con "un medio de crio-incrustación "Neg 50" y se congelaron en nitrógeno líquido. Estos bloques fueron revestidos secuencialmente en Parafilm® posteriormente una lámina de aluminio para almacenamiento a -70°C hasta que fueron requeridos.
Análisis de la glándula sebácea Para evaluar el estado de la glándula sebácea, las secciones transversales de la oreja fueron cortadas inicialmente con un espesor de aproximadamente 8 µ?? en portaobjetos e inmediatamente se fijaron con formalina regulada en su pH al 10%. Las secciones fueron teñidas con el colorante Oil Red O específico de lípidos por métodos estándar, se cubrieron con un medio de montaje de acrílico Faramount (Dakocytomation, Ca), se cubrieron con el cubreobjetos y después se dejaron fijar. Las secciones de tejido teñidas con oil Red O se observaron con una cámara digital Spot RT montada en un microscopio Olympus BX60. Las secciones de tejido teñidas con Oil Red O fueron observadas con una cámara digital Spot RT montada en un microscopio Olympus BX60. Una imagen de la sección se tomó utilizando el objetivo de microscopio 4x. La imagen se guardó utilizando el único número de identificación del animal, número de portaobjetos, y magnificación. Las áreas de glándulas sebáceas relativas (áreas teñidas en rojo) se determinaron utilizando un software Image-Pro (Media Cybernetics Inc., Silver Spring, MD).
El área de análisis de imagen fue la dermis que incluyó la región de la unión de la epidermis-dermis a la línea media del tejido demarcada por la línea del cartílago central. Los datos fueron expresados como porcentaje del área de la sección transversal de tejido que estaba en color rojo, representativa de las estructuras que contienen lípidos, en comparación con el área total analizada.
Los siguientes ejemplos biológicos pueden ser utilizados por un experto en la técnica para determinar la efectividad de los compuestos de la invención para tratar a un humano que tiene un trastorno o afección dermatológica caracterizado por la hiperactividad de la glándula sebácea, inhibir la actividad de la glándula sebácea en un humano, o reducir la proliferación de la célula T y secreción de citocina.
EJEMPLO BIOLÓGICO 1 Inhibición de la síntesis de lípidos en sebocitos SZ95 La linea celular de sebocitos de humano inmortalizada, SZ95, se mantuvo en cultivo como se describe en Zouboulis, C.C. et al.,J. Invest. Dermatol. (1999), vol. 1 13, pp. 1011-1020. La síntesis de lípidos se estimuló al tratar las células SZ95 con ácido araquidónico (AA). Para medir la producción de lípidos y estudios de inhibición de lípidos, los compuestos de prueba se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se agregaron en la concentración deseada en placas de microtitulación de 96 pozos. Las células entonces fueron cultivadas durante hasta 72 horas antes de que las placas fueran lavadas 3 veces con PBS y se agregara un volumen final de 200 µ? de PBS/pozo. Para teñir los lípidos neutros de células, 5 µ? de la solución Nile Red (0.2 mg/ml disueltos en DMSO) se agregaron a cada pozo y se incubaron durante un mínimo de 60 minutos. La fluorescencia de la placa entonces se cuantificó utilizando un lector de placa fluorométrico (longitud de onda de excitación: 490 nm; longitud de onda de emisión: 590 nm). La inhibición de niveles de lípidos por medio del compuesto de prueba se expresó como el % de reducción de fluorescencia de las células estimuladas con AA en presencia del compuesto de prueba con relación a los valores obtenidos por las células de control no estimuladas. La viabilidad celular se midió al utilizar la conversión de un reactivo de tetrazolio (MTS) a un producto formazán de color por medio de células vivas. Para estos ensayos, el compuesto de prueba se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO) y se agregó a la concentración deseada a células sembradas en placas de 96 pozos. Las células fueron cultivadas durante 48 horas en presencia del compuesto de prueba antes de que las placas fueran lavadas 3 veces con PBS. Un volumen final de 100 µ? del medio de cultivo por pozo se agregó. Veinte µ? de solución de MTS (0.2 mg/ml en PBS estéril) se agregaron a cada pozo y se incubaron durante un mínimo de 60 minutos hasta que se alcanzó la densidad óptica deseada. El desarrollo de color de los pozos se midió utilizando un lector de placas con una absorbancia de 590 nm. El efecto en la viabilidad celular por medio del compuesto de prueba se expresó como el % de reducción en la absorbancia para células estimuladas con AA en presencia del compuesto de prueba con relación a los valores obtenidos para las células de control sin tratar.
Los compuestos de la invención, cuando se probaron en este ensayo, mostraron una inhibición dependiente de la dosis de síntesis de lípidos.
EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Efecto de un compuesto de la invención en acumulación de lípidos por medio de células LNCaP La linea celular de adenocarcinoma de próstata LNCaP de humano puede obtenerse de una Colección de Cultivo Tipo Americano. Las células se mantuvieron en un medio RPMI 1640 que contiene suero fetal de ternera al 10% (FCS), 4 mM de Glutamax, 1 mM de piruvato de sodio, 1 mM de HEPES, penicilina (100 U/mL) y estreptomicina (100 µg/mL·). Para los experimentos, aproximadamente 10,000 células/pozos se colocaron en placas de cultivo de tejido de 6 pozos en FBS al 10% de RPMI 1640 durante 72 horas. Para reducir al mínimo los efectos potenciales del andrógeno de suero, el medio que contiene carbón al 5%/FCS tratado con dextrano se agregaron durante 72 horas. La síntesis de lípidos entonces se estimula por la adición de andrógeno dihidrotestosterona (DHT) a 50 nM. Un compuesto de la invención se solubiliza en DMSO y se agrega a varias concentraciones en carbón al 5% que contiene RPMI 1640/dextrano tratado. Las células se incubaron en presencia de estos factores durante 96 horas a 37°C. La acumulación de lípidos se cuantifica subsiguientemente por tinción Nile Red y análisis citométrico de flujo. El nivel de lípidos de los pozos tratados con el compuesto de prueba se comparó con el resultado obtenido para las células tratadas con el vehículo.
EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Efectos de los compuestos de la invención en diferenciación de adipocitos 3T3-L1 y acumulación de lípidos Los preadipocitos 3T3-L1 de ratón (Colección de Cultivo Tipo Americano) se pasaron y mantuvieron en un medio de Eagles modificado con Dulbecco (DMEM) complementado con suero de ternera fetal al 10% (FCS), 1 mM de piruvato de sodio, penicilina (100 U/ml)/estreptomicina(100 µg/ml) y 4 mM de Glutamax (Gibo/Life Technologies). Para iniciar la diferenciación de adipocitos, las células 3T3-L1 se colocaron en placas en confluencia en placas de cultivo o platos y se hicieron crecer en DMEM suplementado durante dos días después de la confluencia. El medio de iniciación consiste en DMEM con 0.5 mM de 3-¡sobutil-1 -metilxantina, 1 µ? de dexametasona e insulina humana a 10 g ml. El medio de progreso contiene insulina (100 µg/ml) que reemplaza el medio de inicio después de 48-72 horas. Los lípidos celulares se forman en imágenes por medio de tinción con Oil Red O.
EJEMPLO BIOLÓGICO 4 Efecto de un compuesto de la invención en proliferación y producción de citocinas por medio de células mononucleares de sangre periférica de humano activa (PBMC) Las PBMC se aislaron de diferentes donadores por centrifugado de gradiente de densidad. Diferentes cantidades de un compuesto de la invención se agregaron a los cultivos de PBMC en presencia de dos conjuntos de estímulos diferentes. Un estímulo de activación es fitohemaglutinina (PHA), un mitógeno derivado de plantas que estimula la proliferación y síntesis de citocina por linfocítos T. Estas preparaciones celulares también se activan utilizando una combinación de interferón -? (IFN-?) y lipopolisacárido (LPS) para estimular la producción de citocina por medio de la fracción de monocitos dentro de la preparaciones de PBMC. Después de un período de cultivo de 48 horas, los sobrenadantes celulares se obtienen para determinación simultánea de niveles de citocina utilizando un método de cuantificacíón a base de citometría de flujo. Los niveles de citocina se interpolan a partir de una curva estándar generada en paralelo. La viabilidad celular se evalúa utilizando un ensayo colorimétrico basado en la conversión de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio, sal interior (MTS) en un producto formazán soluble por medio de deshidrogenasa mitocondrial de células viables. La proliferación celular se determina al agregar 3H-timidina a los cultivos y determinar su nivel de incorporación en ADN utilizando conteo de centelleo.
EJEMPLO BIOLÓGICO 5 Determinación de solubilidad en sebo sintético Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados para evaluar su solubilidad en lípidos. Para determinar la solubilidad, se utilizó mezcla del sebo sintético. Más específicamente, aproximadamente 5 mg de un compuesto se agregaron en tubos eppendorf de 1.5 mi, que posteriormente se combinaron con 0.1 mi de sebo sintético y posteriormente se sometieron brevemente a remolino. Las mezclas se colocaron en muestras en un agitador precalentado a 32°C y posteriormente se agitaron durante la noche. Antes de tomar muestras para análisis de HPLC, los tubos fueron colocados en una centrifuga de eppendorf y se giraron a 13000 rpm durante 5 minutos para formar en pellas la porción de fármaco insoluble. Después del centrifugado, 20 ul de la porción superior de la fracción soluble se muestrearon, por triplicado, en un recipiente de HPLC de 2 mi para análisis y la masa se registró. Un mi de THF entonces se agregó en cada recipiente para solubilizar el sebo. Para determinar sus concentraciones, se llevó a cabo el análisis de HPLC de todos los compuestos bajo las mismas condiciones de corrida.
Los siguientes compuestos de la invención se probaron en este ensayo: 5-(tetradeciloxi)furan-2-carbox¡lato de 2,2,2-trifluoroetilo (Compuesto A); 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de isopropilo (Compuesto B)¡ 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo (Compuesto C).
El cuadro 1 muestra que los compuestos A, B y C presentaron puntos de fusión considerablemente inferiores y una solubilidad mucho mayor en sebo sintético liquido que TOFA, cuyas propiedades pueden promover sus asociaciones con la piel y suministro en un entorno rico en lípidos de las glándulas sebáceas.
CUADRO 1 EJEMPLO BIOLÓGICO 6 Ensayos in vivo Una serie de experimentos en hámster fueron realizados probando la actividad de glándulas antisebáceas potenciales de compuestos de la invención en comparación con TOFA. En todos los experimentos, las aplicaciones tópicas repetidas de TOFA y los compuestos de la invención se toleraron bien. Ni eritema, edema, inflamación ni necrosis de tejido se observó en las orejas tratadas como no tratadas de estos animales. Los hámsteres presentaron un comportamiento normal y ganancia de peso durante todos los experimentos.
En estos experimentos, el compuesto de la invención, TOFA y el vehículo fueron aplicados en orejas de hámster macho. Al final del tratamiento, los hámster fueron sacrificados y se determinó el área de glándulas sebáceas en el área tratada. La oreja no tratada en este sistema de prueba actuó como un control interno de ensayo como también un medio para detectar efectos de tratamiento sistémicos potenciales.
Este ensayo de hámster evaluó el efecto de aplicación tópica de TOFA en paralelo con tres compuestos de la invención (compuestos A, B y C) en glándulas sebáceas de oreja de hámster. Los compuestos de prueba fueron aplicados tópicamente diariamente a 75 mM durante 21 días en DMA al 40%/acetona al 30%/etanol al 30%.
Como se muestra en la figura 1 , los compuestos de la invención (en particular, compuesto A) cuando se probaron en este ensayo, demostraron la capacidad de reducir el área de la glándula sebácea cuando se compararon con TOFA y cuando se compararon con el vehículo.
EJEMPLO BIOLÓGICO 7 Ensayos in Vo/efectos inhibidores sostenidos Este ejemplo evaluó el tamaño de la glándula sebácea en hámster después de 21 días de aplicación del compuesto A como también una a dos semanas después del cese del tratamiento. El compuesto A se aplicó en una mezcla de DMA al 40%/acetona al 30%/etanol al 30%. Los tiempos de muestreo de seguimiento de una semana y dos semanas se incluyeron para evaluar las características de recuperación de la glándula sebácea después del tratamiento. Una reducción importante en el tamaño de la glándula de nueva cuenta se produjo en los 21 días del tratamiento con el compuesto A (se muestra en la figura 2). En comparación con los animales tratados con el vehículo, el área de la glándula promedio fue 63.5% inferior para los hámster tratados con el compuesto A. Para muestras preparadas dos semanas después de la terminación del tratamiento, los conteos de las glándulas sebáceas para las orejas expuestas al compuesto A fueron significativamente inferiores que los valores de control. Este descubrimiento sugiere un efecto inhibidor relativamente sostenido en la actividad de la glándula después del tratamiento de los análogos de TOFA que se describen en la presente. Además, el descubrimiento sugiere que no puede ocurrir un efecto de rebote exagerado después del cese del régimen de tratamiento.
EJEMPLO BIOLÓGICO 8 Ensayos in Vo/qlándula sebácea reducida La figura 3 muestra la apariencia histológica de las secciones transversales de la oreja preparadas en un estudio en donde los animales fueron tratados durante 21 días consecutivos con vehículo de control (DMA al 40%/acetona al 30%/etanol al 30%), TOFA y el compuesto A a una concentración de 75 mM en una mezcla. Sin presencia celular inflamatoria apreciable evidente para secciones de la piel preparadas de las orejas de hámster tratados con el control, TOFA y compuesto A.
Las secciones fueron tratadas con Oil Red O para detectar los lípidos neutros y contrateñidos con hematoxilina. Las imágenes fueron orientadas con una superficie de oreja ventral colocada hacia arriba. El área de glándula sebácea reducida es evidente en la sección preparada a partir de un hámster tratado con el compuesto A. En comparación con los controles tratados con el vehículo, el espesor epidérmico es mayor para las muestras obtenidas de los hámster tratados con TOFA o compuesto A.
Composiciones farmacéuticas de la invención y administración Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable son un aspecto de la presente invención. Estas composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma que permita que el ingrediente activo, es decir, como un compuesto de fórmula (I) se administre a un humano en una cantidad terapéuticamente efectiva. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede estar en forma de un semisólido (gel), sólido, liquido o gas (aerosol). Las vías de administración típicas incluyen, sin limitación, administración sistémica (que incluye oral y parenteral), tópica, bucal, transdérmica, sublingual, nasal, rectal, vaginal e intranasal. El término parenteral como se utiliza en la presente incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones sin aguja, inyección intravenosa, intramuscular, epidural, intraesternal o técnicas de infusión. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan para permitir que los ingredientes activos contenidos en la misma sean biodisponibles tras la administración de la composición a un humano. Las composiciones farmacéuticas de la invención que se administrarán a un humano pueden tomar la forma de una o más unidades de dosificación, en donde por ejemplo, una tableta, cápsula, pastilla o parche puede ser una unidad de dosis individual, y un contenedor de una composición farmacéutica de la invención en forma de aerosol puede contener una pluralidad de unidades de dosificación.
Al tratar trastornos dermatológicos caracterizados por hiperactividad de la glándula sebácea, el compuesto de fórmula (I) se administra preferiblemente a la piel (es decir, tópicamente) del humano en necesidad del mismo en composiciones dermatológicamente aceptables, como se describe con mayor detalle a continuación. Cuando dichas composiciones están en uso (por ejemplo, cuando una composición dermatológica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un excipiente dermatológicamente aceptable se colocan en la piel del humano en necesidad del mismo), el compuesto de fórmula (I) está en contacto continuo con la piel del paciente, efectuando así el tratamiento.
Cualquier cantidad adecuada de un compuesto de fórmula (I) puede emplearse en dichas composiciones dermatológicas, siempre que la cantidad empleada inhiba efectivamente la producción de sebo de sebocitos y permanezca estable en la composición durante un periodo de tiempo prolongado. Preferiblemente, la estabilidad está sobre un periodo prolongado de tiempo, por ejemplo, hasta aproximadamente 3 años, hasta 1 año, o hasta aproximadamente 6 meses, que es típico en la fabricación, envasado, envío y/o almacenamiento de composiciones dermatológicamente aceptables. Un compuesto de fórmula (I) puede estar en solución, parcialmente en solución con una porción sin disolver o una suspensión completamente sin disolver. Un compuesto de fórmula (I) puede estar presente en una composición dermatológica de la invención en una concentración que oscila de alrededor de 0.001 % en peso a aproximadamente 80% en peso, de alrededor de 0.001 % en peso a aproximadamente 50% en peso, de alrededor de 0.001 % en peso a aproximadamente 25% en peso o de alrededor de 0.001 % en peso a aproximadamente 6% en peso de la composición dermatológica. En una modalidad, un compuesto de fórmula (I) puede estar presente en una concentración que oscila de alrededor de 0.001 % en peso a aproximadamente 10% en peso, de alrededor de 0.1 % en peso a aproximadamente 10% en peso o de alrededor de 1.0% en peso a aproximadamente 5.0% en peso de la composición dermatológica. En otra modalidad de la invención, una formulación dermatológica de un compuesto de formula (I) que se va a administrar tópicamente contiene (en peso) aproximadamente 3% de TOFA en aproximadamente dimetilacetamida al 40% (DMA)/acetona al 30%/etanol al 30%.
Una composición dermatológica de la invención puede estar en forma de una solución, loción, espuma, gel, crema y/o ungüento. Preferiblemente, la composición dermatológica será una formulación tópica, por ejemplo, un gel, espuma, crema o ungüento.
Una composición dermatológica de la invención puede contener uno o más "solventes lipófilos" que actúan como un portador en la unidad pilosebácea. Un solvente lipófilo útil en la invención puede ser miscible con agua y/o alcoholes de cadena inferior y pueden tener una presión de vapor menor al agua a 25°C (~23.8 mm Hg). Un solvente lipófilo útil en la invención puede ser glicol, específicamente propilenglicol. En particular, el propilenglicol puede ser de la clase de polietilenglicoles, específicamente polietilenglicoles que oscilan en peso molecular de 200 a 20000. Preferiblemente, el solvente puede ser parte de una clase de éteres de glicol. Más específicamente, un solvente lipófilo de la invención puede ser un dietilenglicol monoetiléter (transcutol). Como se utiliza en la presente, el "dietilenglicol monoetiléter" ("DGME") o "transcutol" se refiere a 2-(2-etoxietoxi)etanol{CAS NO 001893} o etiloxídiglicol.
Una composición dermatológica de la invención también puede contener uno o más "llenadores" que tienen una presión de vapor mayor que o igual a 23.8 mm Hg a 25°C. El llenador debe tener una presión de vapor mayor que o igual al solvente lipófilo para concentrar el compuesto de fórmula (I) en la piel. La concentración preferida oscila de un llenador individual o el total de una combinación de llenadores que puede ser de alrededor de 0.1 % en peso a aproximadamente 10% en peso, más preferiblemente de alrededor de 10% en peso a aproximadamente 50% en peso, más específicamente de alrededor de 50% en peso a aproximadamente 95% en peso de la composición dermatológica. Ejemplos no limitativos para utilizarse en la presente incluyen agua y alcoholes inferiores, incluyendo etanol, 2-propanol y n-propanol. Más específicamente el llenador es agua, etanol y/o 2-propanol. Específicamente, el llenador puede ser etanol y/o agua.
Una composición dermatológica de la invención puede contener también uno o más "humectantes" usados para proveer un efecto humecedor. Preferiblemente el humectante permanece estable en la composición. Se puede emplear cualquier concentración adecuada de un solo humectante o una combinación de humectantes, siempre que la concentración resultante provea el efecto humecedor deseado. Típicamente, la cantidad adecuada de humectante dependerá del humectante o de los humectantes específicos empleados. La escala de concentración de un sólo humectante o el total de una combinación de humectantes puede ser de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 70% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 5.0% en peso a aproximadamente 30% en peso, más específicamente de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 25% en peso de la composición dermatológica. Los ejemplos no limitativos para su uso en la presente incluyen glicerina, alcoholes polihidricos y aceites de silicona. Más preferiblemente, el humectante es glicerina, propilenglicol y/o ciclometicona. Específicamente, el llenador sería glicerina y/o ciclometicona.
Una composición dermatológica de la invención puede contener también un agente gelificante que aumente la viscosidad de la solución final. El agente gelificante puede actuar también como agente emulsificante. Las presentes composiciones dermatológicas pueden formar geles transparentes y geles blandos, los cuales enseguida de la aplicación a la piel pueden descomponerse y deteriorarse, suministrando geles que no se secan en la piel. Típicamente, la concentración y combinación de los agentes gelificantes dependerá de la estabilidad física del producto terminado. La escala de concentración preferida de un agente gelificante puede ser de aproximadamente 0.01 % en peso a aproximadamente 20% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 10% en peso, más específicamente de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 5% en peso de la composición dermatológica. Los ejemplos no limitativos para su uso en la presente incluyen clases de celulosas, polímeros de acrilato y polímeros cruzados de acrílato. Preferiblemente, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polímero Pluronic PF127, carbomer 980, carbomer 1342 y carbomer 940, más preferiblemente hidroxipropilcelulosa, Pluronic PF127, carbomer 980 y carbomer 1342, más específicamente hidroxipropilcelulosa (Klucel® EF, GF y/o HF), Pluronic PF127, carbomer 980 y/o carbomer 1342 (Pemulen® TR-1 , TR-2 y/o Carbopol® ETD 2020).
Una composición dermatológica de la invención puede contener uno o más antioxidantes, depuradores de radicales y/o agentes estabilizadores, una escala de concentración preferida de aproximadamente 0.001 % en peso a aproximadamente 0.1% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 5% en peso de la composición dermatológica. Los ejemplos no limitativos para su uso en la presente incluyen hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, palmitato de ascorbilo, ácido cítrico, vitamina E, acetato de vitamina E, vitamina E-TPGS, ácido ascórbico, tocofersolano y galato de propilo. Más específicamente el antioxidante puede ser palmitato de ascorbilo, acetato de vitamina E, vitamina E-TPGS, vitamina E o hidroxitolueno butilado.
Una composición dermatológica de la invención puede contener también conservadores que exhiban propiedades antibacte anas y/o antifúngicas. Los conservadores pueden estar presentes en una composición dermatológica gelificada de la invención para reducir al mínimo la vida bacteriana y/o fúngica durante su almacenamiento. La escala de concentración preferida de los conservadores de una composición dermatológica de la invención puede ser de aproximadamente 0.001% en peso a aproximadamente 0.01 % en peso, más preferiblemente de de aproximadamente 0.01 % en peso a aproximadamente 0.5% en peso de la composición dermatológica. Los ejemplos no limitativos para su zona presente incluyen diazolidinilurea, metilparabeno, propilparabeno EDTA tetrasódico y etilparabeno. Más espeficicamente el conservador seria una combinación de metilparabeno y propilbarabeno.
Una composición dermatológica puede incluir opcionalmente uno o más agentes quelantes. Como se usa en la presente, el termino "agente quelante" o "quelador" se refiere aquellos agentes de beneficio para la piel capaces de sustraer un ion de metal de un sistema, mediante la formación de un complejo, para que el ion de metal no pueda participar tan fácilmente en las reacciones químicas o catalizarlas. Los agentes quelantes para su uso en la presente están formulados preferiblemente a concentraciones que varían de entre aproximadamente 0.001 % en peso a aproximadamente 10% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0.05% en peso a aproximadamente 5.0% en peso de la composición dermatológica. Los ejemplos no limitativos para su uso en la presente incluyen EDTA, edetato disódico, edetato dipotásico, ciclodextina, edetato trisódico, edetato tetrasódico, ácido cítrico, citrato de sodio, ácido glucónico y gluconato de potasio. Específicamente, el agente quelante puede ser EDTA, edetato disódico, edetato dipotásico, edetato trisódico, o gluconato de potasio.
Las composiciones dermatológicas la invención pueden estar provistas en cualquier forma cosméticamente adecuada, preferiblemente como loción o crema, pero también como ungüento o base de aceite, así como una forma líquida asperjable (por ejemplo un aspersor que incluya TOFA en una base, vehículo o portador que se seque de manera cosméticamente aceptable sin la apariencia grasosa que tendría una loción o un ungüento cuando se ha aplicado a la piel).
Además, las composiciones dermatológicas de la invención pueden incluir uno o más adyuvantes cosméticamente aceptables, compatibles, que se usen comúnmente, tales como colorantes, fragancias, emolientes, humectantes y similares, así como productos botánicos, tales como sábila, manzanilla y similares.
Para la administración tópica de las composiciones dermatológicas de la invención, como opción se puede tratar previamente la piel del ser humano a tratar (por ejemplo lavando la piel con jabón y agua o limpiando la piel con un limpiador a base de alcohol) antes de la administración de la composición dermatológica de la invención.
Para el tratamiento de afecciones o trastornos dermatológicos caracterizados por la hiperactividad de las glándulas sebáceas, también se puede administrar sistemáticamente un compuesto de la fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de la fórmula (I), preferiblemente por vía oral, al ser humano que necesite el mismo en composiciones farmacéuticamente aceptables, como se describe posteriormente con más detalle.
Una composición farmacéutica de la invención que se ha de administrar oralmente puede prepararse combinando un compuesto de la fórmula (I) con un portador, diluyente o excipiente apropiado, farmacéuticamente aceptable, mediante métodos convencionales conocidos por un experto en la técnica. Las composiciones farmacéuticas de la invención están formuladas de tal manera que permitan que el compuesto de la fórmula (I) contenido en las mismas estén disponible enseguida de la administración de la composición a un ser humano.
Una composición farmacéutica de la invención que se ha de administrar oralmente puede estar formulada en forma de polvo, gránulos, tableta comprimida, pildora, cápsula, goma de mascar o similares. Tal composición sólida contendrá típicamente uno o más diluyentes inertes o portadores comestibles. Además, uno o más de los siguientes pueden estar presentes: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa mícrocristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes desintegrantes tales como ácido algínico, alginato de sodio, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o esterotes; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sucrosa o sacarina; un agente saborizante tal como hierbabuena, salicilato de metilo o sabor a naranja; y un agente colorante.
Cuando una composición farmacéutica de la invención está en forma de cápsula, por ejemplo una cápsula de gelatina, puede contener además de los materiales del tipo mencionado anteriormente, un portador liquido tal como polietilenglicol o aceite.
Una composición farmacéutica de la invención que se ha de administrar oralmente puede estar también en forma de líquido, por ejemplo un elíxir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. La formulación farmacéutica puede también contener opcionalmente uno o más de un agente edulcorante, conservadores, tinte/colorante y mejorador de sabor.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la invención pueden incluir también uno o más de los siguientes adyuvantes: agua estéril, solución salina (preferiblemente solución salina fisiológica), solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos tales como mono- o diglicéridos sintéticos que pueden servir de solvente o medio de suspensión, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiamintetraacético; reguladores de pH tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa.
Una composición farmacéutica líquida de la invención contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) cuando se le administra a un ser humano que la necesita. Típicamente, esta cantidad es por lo menos 0.01 % de un compuesto de la fórmula (I) en la composición. Se puede variar esta cantidad de manera que esté entre aproximadamente 0.1% en peso y aproximadamente 70% del peso total de la composición. Las composiciones farmacéuticas orales preferidas contienen un compuesto de la fórmula (I) en una escala de concentración de entre aproximadamente 1.0% en peso y aproximadamente 50% en peso de la composición oral.
Una composición farmacéutica de la invención puede incluir varios materiales que modifiquen la forma física de una unidad de dosificación sólida o líquida. Por ejemplo, la composición puede incluir materiales que formen una envoltura de recubrimiento alrededor del ingrediente activo. Los materiales que forman la envoltura de recubrimiento son típicamente inertes y se pueden seleccionar, por ejemplo, entre azúcar, goma laca y otros agentes de recubrimiento entéricos. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar encerrado en una cápsula de gelatina.
Una composición farmacéutica de la invención en forma sólida o líquida puede incluir también un agente que se aglutine a un compuesto de la fórmula (I) y ayude así al suministro sistémico del compuesto de la fórmula (I). Los agentes adecuados que pueden actuar con esta capacidad incluyen un anticuerpo monoclonal o policlonal, una proteína o un liposoma.
La administración sistémica de tas composiciones farmacéuticas de la invención incluye también la administración por inyección, por ejemplo inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intratecal o intraperitoneal, así como administración trasdérmica, trasmucosa, o pulmonar y administración por inyección sin aguja.
Las composiciones farmacéuticas inyectables útiles incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estériles del o de los compuestos activos en vehículos acuosos o aceitosos. Las composiciones pueden contener también agentes de formulación, tales como agente de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las composiciones farmacéuticas para inyección pueden tener presentación en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ámpulas o contenedores de múltiples dosis, y pueden contener conservadores adicionados.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas inyectables pueden estar provistas en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, incluyendo sin limitación agua estéril libre de pirógenos, regulador de pH, solución de dextrosa, etc., antes de su uso. A este efecto, se puede secar el compuesto activo, es decir un compuesto de la fórmula (I), mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica, tal como liofilización, y se puede reconstituir antes de su uso.
Para la administración transmucosa, se usa en la formulación penetrantes apropiados para la barrera a permear. Tales penetrantes son conocidos en la técnica.
Para el suministro prolongado, un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede formularse como preparación de depósito para su administración por implantación o inyección intramuscular. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico o como derivados escasamente solubles, por ejemplo como sal escasamente soluble. Alternativamente, se pueden usar sistemas de suministro transdérmico fabricados como parche o disco adhesivo que libera lentamente un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su absorción percutánea. A este efecto, se pueden usar mejoradores de permeación o penetración para facilitar la penetración transdérmica del o de los compuestos activos. Se describen parches transdérmicos adecuados, por ejemplo en Pat. EE.UU. No. 5,407,713; Pat. EE.UU. No. 5,352,456; Pat. EE.UU. No. 5,332,213; Pat. EE.UU. No. 5,336,168; Pat. EE.UU. No. 5,290,561 ; Pat. EE.UU. No. 5,254,346; Pat. EE.UU. No. 5,164,189; Pat. EE.UU. No. 5,163,899; Pat. EE.UU. No. 5,088,977; Pat. EE.UU. No. 5,078,240; Pat. EE.UU. No. 5,008, 110; y Pat. EE.UU. No. 4,921 ,475.
Se puede emplear la administración de las composiciones farmacéuticas de la invención mediante inyección sin aguja, usando los procedimientos expuestos en la Pat. EE.UU. No. 6,756,053.
Alternativamente, se puede emplear otros sistemas de suministro farmacéutico para las composiciones farmacéuticas de la invención. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro que pueden usarse para administrar compuestos activos o profármacos. Se pueden emplear también ciertos solventes orgánicos, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO), aunque usualmente en detrimento de una mayor toxicidad.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden tener, si se desea, presentación en envase o dispositivo suministrador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contengan los compuestos activos. El envase puede comprender, por ejemplo, hoja metálica o plástica, tal como un envase blíster. El envase o el dispositivo suministrador pueden ir acompañado de instrucciones para su administración.
Las composiciones farmacéuticas de la invención expuestas anteriormente pueden prepararse mediante alguna metodología bien conocida en la técnica farmacéutica o mediante el método descrito en la presente. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se le administran a un ser humano en una cantidad terapéuticamente efectiva, la cual variará dependiendo de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto de la fórmula (I); la estabilidad metabólica y duración de la acción del compuesto de la fórmula (I); la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del ser humano; el modo y tiempo de administración; la frecuencia de excreción; la combinación de fármacos; y la severidad del trastorno o la afección particulares. En general, una dosis diaria terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) es (para un mamífero en 70 kg) de aproximadamente 0.001 mg/kg (es decir 0.07 mg) a aproximadamente 100 mg/kg (es decir 7.0 mg); preferiblemente una dosis terapéuticamente efectiva es (para un mamífero de 70 kg) de aproximadamente 0.01 mg/kg (es decir 0.7 mg) a aproximadamente 50 mg/kg (3.5 mg); más preferiblemente una dosis terapéuticamente efectiva (para un mamífero de 70 kg) es de aproximadamente 1 mg/kg (es decir 70 mg) a aproximadamente 25 mg/kg (es decir 1.75 mg).
Los siguientes ejemplos de formulación 1-5 proveen composiciones dermatológicas de la invención que comprenden un compuesto representativo de la fórmula (I) y uno o más excipientes dermatológicamente aceptables.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Formulación dermatológica de gel alcohólico El producto de la siguiente formulación es un gel transparente semisólido.
Se puede preparar la formulación indicada anteriormente como sigue. Se combina el alcohol y el éter monoetílico de dietilenglicol. Se disuelven mezclando el tocofersolano, edetato disódico y compuesto de la fórmula (I). Se añade la hidroxipropilcelulosa y se dispersa de manera rápida y uniforme mezclando a alta velocidad. Se retira el producto del mezclado después de una dispersión uniforme.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Formulación dermatológica de gel acuoso El producto de la siguiente formulación es un gel blando transparente semisólido.
Se puede preparar la formulación indicada anteriormente como sigue. Se mezclan los líquidos, el éter monoelítico de dietilenglicol, la glicerina y el agua. Se añaden el Polisorbato 80 y el tocofersolano y se mezclan para que se disuelvan. Se añade el compuesto de la fórmula (I) y se mezcla para que se disuelvan. Se dispersan rápidamente los acrilatos/polimero cruzado de acrilato de alquilo de C10-C30 mezclando a alta velocidad, hasta que se obtiene una mezcla uniforme. Se añade la trolamina mezclando constantemente para obtener un gel viscoso a un pH de aproximadamente 6.75 (cuando se diluye a 1 :9 con agua).
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Formulación dermatológica de gel hidroalcohólico El producto de la siguiente formulación es un gel blando transparente semisólido.
Se puede preparar la formulación indicada anteriormente, como sigue. Se mezclan los líquidos, el éter monoetílico de dietilenglicol, el alcohol de glicerina y el agua. Se añaden el Polisorbato 80 y el tocofersolano y se mezclan para que se disuelvan. Se añade el compuesto de la fórmula (I) y se mezcla para que se disuelvan, se añade edetato disódico, metilparabeno y propilparabeno y se mezclan para que se disuelvan. Se dispersan rápidamente los acrilatos/polímero cruzado de acrilato de alquilo de C10-C30 y la hidroxipropilcelulosa mezclando a alta velocidad, hasta que se obtiene una mezcla uniforme. Se añade la trolamina mezclando constantemente para obtener un gel viscoso a un pH de aproximadamente 6.75 (cuando se diluye a 1 :9 con agua).
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 Formulación dermatológica de crema Se puede formular también un compuesto de la fórmula (I) como crema, un ejemplo de la cual es como sigue: Se puede preparar la formulación indicada anteriormente, como sigue: A. Fase de agua: se mezclan entre si el agua y el éter monoetílico de dietilenglicol. Se añade el tocofersolano y se mezcla para que se disuelva. Se añade el compuesto de la fórmula (I) y se mezcla para que se disuelva. Se añaden el fosfato de trilauret-4, edetato disódico, metilparabeno y propilparabeno y se mezclan para que se disuelvan. Se dispersan rápidamente los acrilatos/polímero cruzado de acrilato de alquilo de C10-C30 y el carbomero 940 mezclando a alta velocidad, hasta que se obtiene una mezcla uniforme. Se calienta la mezcla resultante, mientras se agita, a una temperatura de entre aproximadamente 65°C y aproximadamente 75°C para formar una solución.
B. Fase de aceite: se combinan el petrolato blanco, la ciclometicona, el meristato de isopropilo y el alcohol cetoesterílico en un recipiente separado y se funden por completo a una temperatura de entre aproximadamente 65°C y aproximadamente 75°C y se agita.
C. Mientras se agita la fase de agua, se añaden lentamente la fase de aceite hasta que se obtiene una emulsión uniforme. Se añade lentamente trolamina a la emulsión resultante para obtener una crema a un pH de aproximadamente 6.75. Se enfría el producto a 25°C mezclando de continuo.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 Formulación dermatológica de espuma Se puede formular también un compuesto de la fórmula (I) como espuma, un ejemplo de la cual es como sigue: * El propelente es el 4.0% en peso de la formulación final. El propelente es un solo gas o una mezcla de gases. Los gases adecuados incluyen butano, isobutano, propano, isopropano ? isopentano.
Se puede preparar la formulación indicada anteriormente como sigue: A. Fase de agua: se mezclan el agua y el éter monoetilico de dietilenglicol. Se añade el tocofersolano y se mezcla para que se disuelva. Se añade el TOFA y se mezcla para que se disuelva. Se añaden el edetato sódico y el propilparabeno y se mezclan para que se disuelvan. Se dispersan rápidamente los acrilatos/polímetro cruzado de acrilato de alquilo de C 10-C30 mezclando a alta velocidad, hasta que obtiene una mezcla uniforme. Se calienta la mezcla resultante, mientras se agita, a la solución a una temperatura de entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 70°C.
B. Fase de aceite: se combinan el alcohol estearílico, el lauret-23 y el estearato de PG-100 en un recipiente separado y se funden por completo, mientras se agita, a una temperatura de entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 70°C.
C. Mientras se agita la fase de agua, se añade la fase de aceite hasta que se obtiene una emulsión uniforme. Se añade la trolamina para suministrar el pH deseado. Se enfría la formulación resultante a 25°C mezclando de continuo. En base a la formulación en un contenedor apropiado hermética al aire bajo presión con el propelente.
Terapia en combinación Se pueden combinar útilmente los compuestos de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales en el tratamiento de afecciones o trastornos dermatológicos caracterizados por la hiperactividad de las glándulas sebáceas. Por ejemplo, se puede administrar un compuesto de la invención de manera simultánea, sucesiva o separada en combinación con otros agentes terapéuticos, incluyendo sin limitación: • Antibióticos tópicos/orales, por ejemplo clindamicina, tetraciclina, minociclina, desoxiciclina, eritromicina, trimetropim y azitromicina; • Retinoides, por ejemplo Accutane®, tretinión, tazaroteno y adapaleno; • Peróxido de benzoílo; • Luz azul/roja; • Terapia fotodinámica (PDT); • Compuestos antiadrogénicos, por ejemplo PSK 3841 ; • Inhibidores del tipo I de 5-alfa-reductasa; • Comedolíticos, por ejemplo ácido salicílico, ácido azelaico, azufre y resolsinol.
Como se usa en la presente, "combinación" se refiere a cualquier mezcla o permutación de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales, útiles en el tratamiento de afecciones y trastornos dermatológicos. A no ser que el contexto lo aclare de otra manera, "combinación" puede incluir el suministro simultáneo o sucesivo de un compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos. A no ser que el contexto lo aclare de otra manera, "combinación" puede incluir formas de dosificación de un compuesto de la invención (por ejemplo composiciones dermatológicas o farmacéuticas que comprendan un compuesto de la invención o un excipiente dermatológicamente aceptable) con otro agente terapéutico. A no ser que el contexto lo aclare de otra manera, "combinación" puede incluir vías de administración de un compuesto de la invención con otro agente terapéutico. A no ser que el contexto lo aclare de otra manera, "combinación" puede incluir composiciones que comprendan un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. Las formas de dosificación, las vías de administración y las composiciones dermatológicas y farmacéuticas incluyen, sin limitación, las que se describen de la presente.
Todas las patentes de EE.UU., publicaciones de solicitud de patente de EE.UU., solicitudes de patente de EE.UU., patentes extranjeras, solicitudes de patente extranjeras y publicaciones diferentes de patentes, referidas en esta especificación se incorporan en la presente por referencia en su totalidad.
Aunque se han descrito la invención precedente con cierto detalle para facilitar en entendimiento, será evidente que se pueden practicar ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. De acuerdo con ello, se deben considerar las modalidades descritas como ilustrativas y no restrictivas, y no se debe limitar la invención a los detalles dados en la presente, sino que se pueden modificar dentro del alcance y los equivalentes de las reivindicaciones anexas.

Claims (42)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I): en donde: R es -O-R2, -0-R3-OR2, -0-R3-OC(O)-N(R5)R6, -0-R3-N(R5)R6, -O-R3-N(R4)C(0)R5, -O-R3-C(O)OR5, -O-R3-C(0)N(R5)R6 o -N(R5)S(0)2-R4; cada R2 es independientemente alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cada R3 es independientemente una cadena de alquileno opcionalmente sustituido; y R4 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; cada R5 es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y cada R6 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R3-C(0)OR4; o cualquier R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos ambos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o N-heteroarilo opcionalmente sustituido; cómo estereoisómero solo o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es -O-R2; y R2 es independientemente alquilo o heterociclilalquilo.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se selecciona de: 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de isopropilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 4-metilpentilo; y 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es -O-R2; y R2 es haloalquilo o arilo sustituido.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque se selecciona de: 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-bromoetilo; y ácido 2-(5-(tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)benzoico.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es -O-R3-OR2: R2 es heterociclilalquilo opcionalmente sustituido; y R3 es una cadena de alquileno opcionalmente sustituido.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque es 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propilo
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es -0-R3-OC(0)-N(R5)R6; cada R2 es independientemente alquilo, haloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R3 es una cadena de alquileno opcionalmente sustituido; y R5 es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y R6 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R3-C(O)OR3; o cualquier R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos ambos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque se selecciona de: 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 1 -(bencil(metil)carbamoiloxi)etilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 1 -((2-etoxi-2-oxoetil)(metil)carbamoiloxi)etilo; 1 -(1 -(5-(tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)etil)pirrolidin-1 ,2-dicarboxilato de 4-(2S)-2-bencilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 1 -(4-fenilciclohexancarboniloxi)etilo; 3-fenilpirrolidin-1 -carboxilato de 1 -(5- tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)etilo; 3,4-dihidroixoqu¡nol¡n-1-carbox¡lato de 1-(5-tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)et¡lo; p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de 1-(5-tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)etilo; morfolin-4-carboxilato de 1-(5-tetradeciloxi)furan-2-carbon¡lox¡)etilo¡ 4-(1-(5-(tetradeclioxi)furan-2-carboniloxi)etil)piperazino-1 ,4-dicarbox¡lato de 1 -rere-butilo; y 5-(tetradecilox¡)furan-2-carboxilato de 1 -(diciclohexilcarbamoiloxi)etilo.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es -0-R3-N(R5)R6; R3 es una cadena de alquileno opcionalmente sustituido; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y R6 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R3-C(0)OR4; o cualquier R5 y R6 junto con el nitrógeno al cual están unidos ambos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque se selecciona de: 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-morfolinoetilo; o 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 3-morfolinopropilo.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es -0-R3-N(R )C(O)OR5; R3 es una cadena de alquileno opcionalmente sustituido; y R4 es alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es -O-R3-C(0)OR5; R3 es una cadena de alquileno opcionalmente sustituido; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es -0-R3-C(0)NO(R5)R6; R3 es una cadena de alquileno opcionalmente sustituido; y R5 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente sustituido; y R6 es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido o -R3-C(0)OR4; o R5 y R6, junto con el nitrógeno al cual están unidos ambos, forman un N-heterociclilo opcionalmente sustituido o un N-heteroarilo opcionalmente sustituido.
15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque se selecciona de: 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(bencil(metil)amino)-2-oxoetilo; 4-(2-(5-tetradeciloxi)furan-2-carboniloxi)acetil)piperacin-1-carboxilato de tere-butilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(diciclohexilamino)-2-oxietilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-(4-ciclohexilpiperacin-1-il)-2-oxoetilo; 5-(tetradeciloxi)furan-2-carboxilato de 2-oxo-2-(4-fenilpiperazin-1-il)etilo; 5-tetradeciloxi)furan-2- carboxilato de 2-((2-etox¡-2-oxoetil)(metil)am¡no)-2-oxoet¡lo; 5-(tetradecilox¡)furan-2-carbox¡lato de 2-oxo-2-(p¡per¡d¡n-1-¡l)etilo; 5-(tetradecilox¡)furan-2-carboxilato de 2-morfilino-2-oxoet¡lo; 5-(tetradecilox¡)furan-2-carboxilato de 2-(3,4-dihidro¡soquinolin-2(1 H)-il)-2-oxoetilo; y 1-(2-(5-tetradec¡lox¡)furan-2-carbon¡loxi)acetil)pirrol¡din-2-carbox¡lato de (S)-bencilo.
16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R es -N(R5)S(0)2-R4; R4 es alquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente substituido; y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente sustituido o aralquilo opcionalmente substituido.
17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque es 5-(tetradeciloxi)-/V-tosilfuran-2-carboxilamida.
18. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un ser humano que tiene una afección o trastorno dermatológico caracterizado por la hiperactividad de las glándulas sebáceas.
19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque la afección o trastorno dermatológico se selecciona del grupo que consiste en acné vulgaris, acné conglobata, cloracné, rosácea, rosácea tipo rinofima, seborrea, dermatitis seborreica, hiperplasia de las glándulas sebáceas, disfunción de las glándulas de Meibomio en la rosácea facial, alopecia mitogénica y piel grasosa.
20 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el trastorno dermatológico es acné.
21 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque la afección dermatológica es piel grasosa.
22. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su inhibición en la actividad de las glándulas sebáceas en un ser humano.
23. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un ser humano que tiene una infección o un trastorno caracterizado por inflamación.
24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque la afección o el trastorno es acné inflamatorio.
25. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la reducción de la proliferación de células T y la secreción de citocina en un ser humano que tiene una afección o un trastorno caracterizado por inflamación.
26 - Una composición farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal farmacéuticamente del mismo; y un excipiente farmacéutica o dermatológicamente aceptable.
27.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque la composición farmacéutica es una composición dermatológica para su uso en el tratamiento de un ser humano que tiene una afección o un trastorno dermatológico caracterizado por la hiperactividad de las glándulas sebáceas.
28.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada además porque la afección o él trastorno dermatológico se selecciona del grupo que consiste en acné vulgaris, acné conglobata, cloracné, rosácea, rosácea tipo rinofima, seborrea, dermatitis seborreica, hiperplasia de las glándulas sebáceas, disfunción de las glándulas de Meibomio en la rosácea facial, alopecia mitogénica y piel grasosa.
29. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque el trastorno dermatológico es acné.
30. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada además porque la afección dermatológica es piel grasosa.
31. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, para su uso en la inhibición de la actividad de las glándulas sebáceas en un ser humano.
32. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, para su uso en el tratamiento de un ser humano que tiene una infección o un trastorno caracterizado por inflamación.
33. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque la afección o el trastorno es acné inflamatorio.
34.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, para su uso en la reducción de la proliferación de células T y la secreción de citocina en un ser humano que tiene una afección o un trastorno caracterizado por inflamación.
35. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de una afección o un trastorno dermatológico caracterizado por la hiperactividad de las glándulas sebáceas en un humano.
36. - El uso como se reclama en la reivindicación 35, en donde la afección o él trastorno dermatológico se selecciona del grupo que consiste en acné vulgaris, acné conglobata, cloracné, rosácea, rosácea tipo rinofima, seborrea, dermatitis seborreica, hiperplasia de las glándulas sebáceas, disfunción de las glándulas de Meibomio de la rosácea facial, alopecia mitogénica y piel grasosa.
37. - El uso como se reclama en la reivindicación 36, en donde el trastorno dermatológico es acné.
38. - El uso como se reclama en la reivindicación 36, en donde la afección dermatológica es piel grasosa.
39. - El uso de un compuesto se conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para inhibir la actividad de las glándulas sebáceas en un ser humano.
40. - El uso de un compuesto se conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento un trastorno o afección caracterizada por inflamación en un humano.
41 . - El uso como se reclama en la reivindicación 40, en donde el trastorno o afección es acné inflamatorio.
42. - El uso de un compuesto se conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para reducir la proliferación de células T y la secreción de citocina en un ser humano que tiene un trastorno o afección caracterizado por inflamación.
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