MX2011008214A

MX2011008214A - Inhibidor de sglt-2 para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, tolerancia deteriorada a la glucosa o hiperglucemia.

Info

Publication number: MX2011008214A
Application number: MX2011008214A
Authority: MX
Inventors: Michael Mark; Leo Thomas; Peter Eickelmann; Uli Broedl; Rolf Grempler; Leo John Seman
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2009-02-13
Filing date: 2010-02-11
Publication date: 2011-11-29
Also published as: EA201101189A1; CN102316875A; GEP20146120B; PH12016501607B1; EP2396005B1; WO2010092123A1; MY161472A; BRPI1013640A2; AU2010212865A8; TWI478935B; US20120196812A1; US20220313716A1; SG173587A1; JP2012517975A; US20210283156A1; JP2017052787A; HK1203814A1; ECSP11011275A; CO6410306A2; AU2010212865A1

Abstract

La invención se refiere al tratamiento o prevención de una o más afecciones seleccionadas entre diabetes mellitus de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2, alteración de la tolerancia a la glucosa e hiperglucemia, usando un inhibidor de SGLT-2. Además, la presente invención se refiere a métodos para prevenir o tratar trastornos metabólicos y afecciones relacionadas.

Description

INHIBIDOR DE SGLT-2 PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES MELLITUS TIPO 1 , DIABETES MELLITUS TIPO 2, TOLERANCIA DETERIORADA A LA GLUCOSA O HIPERGLUCEMIA Campo técnico de la invención La invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2 como se describe más adelante en la presente memoria, que es adecuada en el tratamiento o prevención de una o más afecciones seleccionadas entre diabetes mellitus de tipo 1 , diabetes mellitus de tipo 2, alteración de la tolerancia a la glucosa, alteración de la glucosa sanguínea en ayunas e hiperglucemia, entre otras.

Además, la invención se refiere a métodos para prevenir, frenar el avance, retrasar o tratar un trastorno metabólico, " " para mejorar el control glucémicó y/o para reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c, para prevenir, frenar, retrasar o revertir el avance desde la alteración de la tolerancia a la glucosa, alteración de la glucosa sanguínea en ayunas, la resistencia a la insulina y/o el síndrome metabólico hasta la diabetes mellitus de tipo 2, para prevenir, frenar el avance, retrasar o tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus, - para reducir el peso corporal y/o la grasa corporal o prevenir un aumento del peso corporal y/o grasa corporal o facilitar una reducción del peso corporal y/o grasa corporal, para prevenir o tratar la degeneración de células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restablecer la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática, para prevenir, frenar, retrasar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa ectópica, para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina, para prevenir, frenar el avance, retrasar o tratar una diabetes de inicio nuevo después de un trasplante (NODAT) y/o el síndrome metabólico posterior a un trasplante (PTMS), para prevenir, retrasar o reducir las complicaciones asociadas a NODAT y/o PTMS incluyendo enfermedades y acontecimientos micro- y macrovasculares, rechazo de injertos, infección y muerte, para tratar hiperuricemia y afecciones asociadas con hiperuricemia, para tratar o prevenir los cálculos renales, para tratar la hiponatremia, en pacientes que lo necesitan, caracterizados por que se administra una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2 como se define más adelante en la presente memoria.

Además, la presente invención se refiere al uso de un inhibidor de SGLT2, para la preparación de un medicamento para uso en un método según se ha descrito anteriormente y más adelante en la presente memoria.

La invención se refiere además al uso de una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención para la preparación de un medicamento para uso en un método como se ha descrito anteriormente y como se describe más adelante en la presente memoria.

ANTECEDENTES DE LA INVENCÓM La diabetes de tipo 2 es una enfermedad con una incidencia cada vez mayor que, debido a la alta frecuencia de las complicaciones, conduce a una significativa reducción de la esperanza de vida. Debido a las complicaciones microvasculares asociadas a la diabetes, la diabetes de tipo 2 es, en la actualidad, la causa más frecuente de la pérdida de visión de aparición en la vida adulta, insuficiencia renal y amputaciones en el mundo industrializado. Además, la presencia de la diabetes de tipo 2 está asociada con un aumento de dos a cinco veces en el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Después de sufrir la enfermedad durante mucho tiempo, la mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2 finalmente no responden a la terapia oral y se hacen dependientes de insulina, necesitando inyecciones diarias y múltiples mediciones diarias de la glucosa.

El UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study; "Estudio prospectivo sobre la diabetes en el Reino Unido") demostró que un tratamiento intensivo con metformina, sulfonilureas o insulina producía sólo una mejora limitada del control glucémico (diferencia en HbA1c de aproximadamente 0.9%). Además, incluso en pacientes dentro del tratamiento intensivo, el control glucémico se deterioraba significativamente a lo largo del tiempo, y esto se atribuyó al deterioro de la función de las células ß. De forma importante, el tratamiento intensivo no se asoció con una reducción significativa de las complicaciones macrovasculares, es decir, acontecimientos cardiovasculares.

Por lo tanto, muchos pacientes con diabetes de tipo 2 siguen sin un tratamiento adecuado, en parte debido a las limitaciones en la eficacia a largo plazo, tolerancia e inconvenientes de dosificación de las terapias antihiperglucémicas existentes.

Los fármacos antidiabéticos orales usados convencionalmente en terapia (tal como, p. ej., terapia de primera o segunda línea, y/o monoterapia o de combinación (inicial o añadida)) incluyen, sin estar restringidos a los mismos, metformina, sulfonilureas, tiazolidinodionas, glinidas e inhibidores de la a-glucosidasa.

La alta incidencia de fracaso terapéutico es una contribución principal a la alta tasa de complicaciones asociadas con la hiperglucemia o daños crónicos a largo plazo (incluyendo complicaciones micro- y macrovasculares tales como, p. ej., nefropatía diabética, retinopatía o neuropatía o complicaciones cardiovasculares) en pacientes con diabetes de tipo 2.

Por lo tanto, existe una necesidad médica no satisfecha de métodos, medicamentos y composiciones farmacéuticas con una buena eficacia en relación con el control glucémico, con respecto a las propiedades modificadoras de la enfermedad y con respecto a la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y que al mismo tiempo muestren un mejor perfil de seguridad.

Los inhibidores de SGLT2 representan una nueva clase de agentes que se están desarrollando para el tratamiento o la mejora del control glucémico en pacientes con diabetes de tipo 2. En la técnica anterior se describen derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo como inhibidores de SGLT2, por ejemplo en los documentos WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/ 17359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870 y WO 2008/055940. Los derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo se proponen como inductores de la excreción de azúcar en la orina y como medicamentos para el tratamiento de la diabetes.

La filtración renal y la recaptación de glucosa contribuyen, entre otros mecanismos, a mantener en estado estable la concentración de la glucosa plasmática y, por tanto, pueden servir como un objetivo antidiabético. La recaptación de la glucosa filtrada a través de las células epiteliales del riñon se realiza a través de cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLT) localizados en las membranas de bordes en cepillo de los túbulos a lo largo del gradiente de sodio. Existen al menos tres isoformas de SGLT que se diferencian en su patrón de expresión, así como en sus propiedades físico-químicas. El SGLT2 se expresa exclusivamente en el riñon, mientras que SGLT1 que se expresa además en otros tejidos, como el intestino, colon, músculo esquelético y cardíaco. Se ha descubierto que el SGLT3 es un detector de glucosa en células intersticiales del intestino, sin ninguna función transportadora. Potencialmente, otros genes relacionados, pero aún no caracterizados, pueden contribuir también a la recaptación renal de la glucosa. En la normoglucemia, la glucosa es completamente reabsorbida por los SGLT en el riñon, mientras que la capacidad de recaptación del riñon se satura con una concentración de glucosa mayor que 10 mM, dando como resultado la glucosuria ("diabetes mellitus"). Esta concentración umbral puede disminuirse mediante la inhibición de SGLT2. Se ha demostrado en experimentos con el inhibidor de SGLT florizina que la inhibición de SGLT inhibe parcialmente la recaptación de glucosa desde el filtrado glomerular hacia la sangre, conduciendo a una disminución en las concentraciones de glucosa sanguínea y a la glucosuria.

Objetivo de la presente invencon El objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica y un método para prevenir, frenar el avance, retrasar o tratar un trastorno metabólico, en particular de la diabetes mellitus de tipo 2.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica y un método para mejorar el control glucémico en un paciente que lo necesita, en particular en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica y un método para mejorar el control glucémico en un paciente con un control glucémico insuficiente.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica y un método para prevenir, frenar o retrasar el avance desde una alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), una alteración de la glucosa sanguínea en ayunas (IFG), la resistencia a la insulina y/o el síndrome metabólico hasta la diabetes mellitus de tipo 2.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica y un método para prevenir, frenar el avance, retrasar o tratar un trastorno o afección del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica y un método para reducir el peso o prevenir un aumento de peso en un paciente que lo necesite.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica con una alta eficacia para el tratamiento de trastornos metabólicos, en particular, de la diabetes mellitus, tolerancia anormal a la glucosa (IGT), glucosa sanguínea en ayunas anormal (IFG) y/o hiperglucemia, que tenga propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas y/o físico-químicas de buenas a muy buenas.

Otros objetivos de la presente invención serán obvios para los especialistas en la técnica a partir de la anterior descripción, de lo sucesivo y de los ejemplos.

La ¡nvenccn Dentro del alcance de la presente invención se ha descubierto que, sorprendentemente, puede usarse ventajosamente una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2 como se define más adelante en la presente memoria, para prevenir, frenar el avance, retrasar o tratar un trastorno metabólico, en particular para mejorar el control glucémico en pacientes. Esto abre nuevas posibilidades terapéuticas en el tratamiento y prevención de la diabetes mellitus de tipo 2, el sobrepeso, la obesidad, las complicaciones de la diabetes mellitus y los estados de enfermedad cercanos.

Por lo tanto, en un primer aspecto la presente invención proporciona un método para prevenir, frenar el avance, retrasar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1 , diabetes mellitus de tipo 2, alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), glucemia alterada en ayunas (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad, síndrome metabólico y diabetes gestacional en un paciente que lo necesita, caracterizado por que se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 como se ha definido anteriormente y como se define más adelante en la presente memoria.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c en un paciente que lo necesita, caracterizado por que se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 como se ha definido anteriormente y como se define más adelante en la presente memoria.

La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede tener también valiosas propiedades modificadoras de la enfermedad con respecto a enfermedades o afecciones relacionadas con una alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), una alteración de la glucosa sanguínea en ayunas (IFG), la resistencia a la insulina y/o el síndrome metabólico.

De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para prevenir, reducir, retrasar o invertir el avance desde una alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa sanguínea en ayunas (IFG), resistencia a la insulina y/o desde un síndrome metabólico hasta diabetes mellitus de tipo 2 en un paciente que lo necesita, caracterizado porque se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 como se ha definido anteriormente y como se define más adelante en la presente memoria.

Como por medio del uso de una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención se consigue una mejora del control glucémico en pacientes que lo necesitan, también pueden tratarse las afecciones y/o enfermedades relacionadas o causadas por un aumento del nivel de glucosa sanguínea.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para prevenir, reducir el avance, retrasar o tratar una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo qué consiste en complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro- y macrovasculares, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía, isquemia tisular, pie diabético, arteriosclerosis, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, ictus, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas, cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, trastornos del ritmo cardíaco y reestenosis vascular, en un paciente que lo necesite, caracterizado porque se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 como se ha definido anteriormente y se define más adelante. En particular, pueden tratarse uno o más aspectos de la nefropatía diabética tales como hiperperfusión, proteinuria y albuminuria, puede frenarse su avance o puede retrasarse o prevenirse su aparición. La expresión "isquemia de tejidos" comprende, en particular, macroangiopatía diabética, microangiopatía diabética, curación dificultosa de heridas y úlcera diabética. Las expresiones "enfermedades micro- y macrovasculares" y "complicaciones micro- y macrovasculares" se usan indistintamente en esta memoria descriptiva.

Por medio de la administración de una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención y debido a la actividad del inhibidor de SGLT2, los niveles sanguíneos excesivos de glucosa no se convierten en formas de almacenamiento insolubles, tales como grasa, sino que se excretan por medio de la orina del paciente. En modelos animales puede verse que la pérdida de grasa es la responsable de la mayor parte de la pérdida de peso observada, mientras que no se observan cambios significativos en el contenido de agua o de proteínas en el cuerpo. Por lo tanto, como resultado no aumenta el peso o incluso se consigue una reducción en el peso corporal.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona un método para reducir el peso corporal y/o la grasa corporal, o prevenir un aumento del peso corporal y/o la grasa corporal, o facilitar una reducción del peso corporal y/o la grasa corporal en un paciente que lo necesite, caracterizado porque se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 como se ha definido anteriormente y se define más adelante.

El efecto farmacológico del inhibidor de SGLT2 en la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención es independiente de insulina. Por lo tanto, es posible una mejora del control glucémico sin una carga adicional sobre las células beta pancreáticas. Mediante la administración de una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención puede retardarse o prevenirse la degeneración de las células beta y el deterioro de la funcionalidad de las células beta tal como, por ejemplo, la apoptosis o necrosis de las células betas pancreáticas. Además, puede mejorarse o restablecerse la funcionalidad de las células pancreáticas, y aumentar el número y el tamaño de células betas pancreáticas. Puede demostrarse que el estado de diferenciación e hiperplasia de las células beta pancreáticas alteradas por la hipergiucemia puede normalizarse por tratamiento con una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para prevenir, reducir, retrasar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o el deterioro de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restablecer la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática en un paciente que lo necesite, caracterizado porque se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 como se ha definido anteriormente y se define más adelante.

Por medio de la administración de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, puede reducirse o inhibirse una acumulación anómala de grasa ectópica, en particular en el hígado. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para prevenir, frenar, retardar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa ectópica, en particular grasa hepática, en un paciente que lo necesite, caracterizado por que se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 como se definió anteriormente y como se define de ahora en adelante. Las enfermedades o afecciones que se atribuyen a una acumulación anormal de grasa en el hígado se seleccionan particularmente entre el grupo que consiste en hígado graso general, hígado graso no alcohólico (NAFL), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hígado graso inducido por hiperalimentación, hígado graso diabético, hígado graso inducido por alcohol o hígado graso tóxico.

Como resultado de esto, otro aspecto de la invención proporciona un método para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina en un paciente que lo necesite, caracterizado porque se administra al paciente un inhibidor de SGLT2 como se ha definido anteriormente y como se define más adelante.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para prevenir, frenar el avance, retrasar o tratar la diabetes de nuevo inicio posterior a un trasplante (NODAT) y/o el síndrome metabólico posterior a un trasplante (PTMS).

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para prevenir, retrasar o reducir las complicaciones asociadas con la NODAT y/o el PTMS, incluyendo enfermedades y acontecimientos micro- y macrovasculares, rechazo de injertos, infección y muerte.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede facilitar la reducción de los niveles séricos totales de urato en el paciente. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona un método para tratar la hiperuricemia y afecciones asociadas con hiperuricemia, tales como por ejemplo gota, hipertensión e insuficiencia renal, en un paciente que lo necesita. El paciente puede ser un paciente diabético o no diabético.

La administración de una composición farmacéutica aumenta la excreción de glucosa en la orina. Este aumento en la excreción osmótica y la liberación de agua y la reducción de los niveles de urato son beneficiosos como tratamiento o prevención de los cálculos renales. Por lo tanto, en otro aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar o prevenir los cálculos renales.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar la hiponatremia, la retención de agua y la intoxicación acuosa. Por medio de la administración de la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención, es posible invertir los efectos de la hiponatremia, la retención de agua y la intoxicación acuosa actuando sobre el riñon para invertir la retención de agua y los desequilibrios electrolíticos asociados con estas enfermedades y trastornos.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un inhibidor de SGLT2 para la fabricación de un medicamento para prevenir, frenar el avance, retrasar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1 , diabetes mellitus de tipo 2, alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa sanguínea en ayunas (IFG), híperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad, síndrome metabólico y diabetes gestacional, o mejorar el control glucémico y/o reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c, o prevenir, frenar, retrasar o revertir el avance desde una alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), una alteración de la glucosa sanguínea en ayunas (IFG), la resistencia a la insulina y/o el síndrome metabólico hasta la diabetes mellitus de tipo 2, o prevenir, frenar su avance, retardar el avance o tratar una afección o trastorno seleccionada del grupo de complicaciones de la diabetes mellitus, tales como cataratas y enfermedades micro- y macrovascuiares, tales como la nefropatía, retinopatía, neuropatía, isquemia de tejidos, pie diabético, arteriosclerosis, infarto agudo de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, apoplejía, enfermedad arterial periférica oclusiva, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, trastornos del ritmo cardiaco y reestenosis vascular o reducir el peso corporal y/o grasa corporal, o prevenir un aumento en el peso corporal y/o grasa corporal, o facilitar una reducción en el peso corporal y/o grasa corporal, o prevenir, frenar, retrasar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o el deterioro de la funcionalidad de las células beta pancreáticas, y/o mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restablecer la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática, o prevenir, frenar, retrasar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa ectópica, o mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina, prevenir, frenar el avance, retrasar o tratar una diabetes de inicio nuevo después de un trasplante (NODAT) y/o el síndrome metabólico posterior a un trasplante (PTMS), prevenir, retrasar o reducir las complicaciones asociadas a NODAT y/o PTMS incluyendo enfermedades y acontecimientos micro- y macrovasculares, rechazo de injertos, infección y muerte, tratar hiperuricemia y afecciones asociadas con hiperuricemia, tratar o prevenir los cálculos renales, tratar la hiponatremia, en un paciente que lo necesite, caracterizado por que se administra el inhibidor de SGLT2, como se definió anteriormente y se define de ahora en adelante.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención para la preparación de un medicamento para un método terapéutico y preventivo como se describe anteriormente y más adelante.

Definiciones La terminología "ingrediente activo" de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se refiere al inhibidor de SGLT2 de acuerdo con la presente invención. Un "ingrediente activo también se refiere a veces en la presente memoria como una "sustancia activa".

La expresión 'índice de masa corporal" o "IMC" de un paciente humano se define como el peso en kilogramos dividido entre el cuadrado de la altura en metros, de forma que el IMC tiene unidades de kg/m2.

El término "sobrepeso" se define como el trastorno en el que el individuo tiene un IMC de 25 kg/m2 o mayor, y menor que 30 kg/m2. Los términos "sobrepeso" y "preobeso" se utilizan de forma intercambiable.

El término "obesidad" se define como la afección en la que el individuo tiene un IMC igual o mayor que 30 kg/m2. Según una definición de la OMS, el término obesidad puede clasificarse como sigue: la expresión "obesidad de clase I" es el trastorno en el que el IMC es igual o mayor que 30 kg/m2, pero menor que 35 kg/m2; la expresión "obesidad de clase II" es el trastorno en el que el IMC es igual o mayor que 35 kg/m2, pero menor que 40 kg/m2; la expresión "obesidad de clase III" es el trastorno en el que el IMC es igual o mayor que 40 kg/m2.

La expresión "obesidad visceral" se define como el trastorno en el que se mide una proporción de cintura a cadera mayor o igual que 1.0 en hombres y 0.8 en mujeres. Define el riesgo de resistencia a la insulina y el desarrollo de prediabetes.

La expresión "obesidad abdominal" se define, normalmente, como el trastorno en el que la circunferencia de cintura es > 102 cm en hombres, y es > 94 cm en mujeres. Con respecto a la etnia japonesa o a pacientes japoneses, la obesidad abdominal puede definirse como una circunferencia de la cintura > 85 cm en hombres y = 90 cm en mujeres (véase, por ejemplo, el comité de investigación para el diagnóstico del síndrome metabólico en Japón).

El término "euglucemia" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa sanguínea en ayunas dentro del intervalo normal mayor que 70 mg/dl (3.89 mmol/l) y menor de 100 mg/dl (5.6 mmol/l). La expresión "en ayunas" tiene el significado normal como término médico.

El término "hiperglucemia" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre en ayunas por encima del intervalo normal, mayor de 100 mg/dl (5.6 mmol/l). La expresión "en ayunas" tiene el significado normal como término médico.

El término "hipoglucemia" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre por debajo del intervalo normal, en particular por debajo de 70 mg/dl (3.89 mmol/l).

La expresión "hiperglucemia posprandial" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa sanguínea o de glucosa sérica posprandial a las 2 horas mayor que 200 mg/dl (11.11 mmol/l).

La expresión "alteracon de la glucosa sanguínea en ayunas" o "IFG" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa sanguínea en ayunas o una concentración de glucosa sérica en ayunas en el intervalo de 100 a 125 mg/dl (es decir, de 5.6 a 6.9 mmol/l), en particular mayor que 110 mg/dl y menor que 126 mg/dl (7.00 mmol/L). Un sujeto con "niveles normales de glucosa en ayunas" tiene una concentración de glucosa en ayunas menor de 100 mg/dl, es decir menor de 5.6 mmol/l.

La expresión "alteración de la tolerancia a la glucosa" o "IGT" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en la sangre o una concentración de glucosa en suero posprandial a las 2 horas mayor que 140 mg/dl (7.78 mmol/l) y menor que 200 mg/dl (11.11 mmol/l). La alteración de la tolerancia a la glucosa, es decir, la concentración de glucosa en la sangre o de glucosa en suero posprandial a las 2 horas puede medirse como el nivel de azúcar en la sangre en mg de glucosa por di de plasma 2 horas después de ingerir 75 g de glucosa después del ayuno. Un sujeto con "tolerancia normal a la glucosa" tiene una concentración de glucosa sanguínea o de glucosa sérica posprandial a las 2 horas menor que 140 mg/dl (7.78 mmol/l). Él término "hiperinsulinemia" se define como la afección en la que un sujeto con resistencia a la insulina, con o sin euglucemia, tiene una concentración de insulina en suero o plasma, en ayunas o posprandial, elevada por encima de lo normal, teniendo los individuos delgados sin resistencia a la insulina una relación entre cintura y cadera < 1.0 (en el caso de los hombres) o < 0.8 (en el caso de las mujeres).

Las expresiones "sensibilización a la insulina", "mejora de la resistencia a la insulina" o "disminución de la resistencia a la insulina" son sinónimas y se utilizan de forma intercambiable.

La expresión "resistencia a la insulina" se define como un estado en el que se requieren unos niveles de insulina en la circulación en exceso de la respuesta normal a una carga de glucosa, para mantener el estado euglucémico (Ford E.S., et al., JAMA., (2002), 287:356-359). Un método para determinar la resistencia a la insulina es el ensayo de pinzamiento euglucémico-hiperinsulinémico. La proporción de insulina a glucosa se determina dentro del alcance de una técnica combinada de infusión de insulina-glucosa. Se determina que existe resistencia a la insulina si la absorción de glucosa está por debajo del 25° percentil de la población de fondo investigada (definición de la OMS). Un poco menos trabajosos que el ensayo de pinzamiento son los denominados modelos mínimos en los que, durante un ensayo de tolerancia a la glucosa intravenosa, las concentraciones de insulina y glucosa sanguíneas se miden a intervalos de tiempo fijos y, a partir de éstos, se calcula la resistencia a la insulina. Con este método, no es posible distinguir entre resistencia hepática y periférica a la insulina.

Además, la resistencia a la insulina, la respuesta de un paciente con resistencia a la insulina a la terapia, la sensibilidad a la insulina y la hiperinsulinemia pueden cuantificarse evaluando la puntuación de "valoración del modelo de homeostasis de resistencia a la insulina (HOMA-IR)", un indicador fiable de la resistencia a la insulina (Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001 ; 24: 362-365). También se hace referencia a métodos para la determinación del índice HOMA para la sensibilidad a la insulina (Matthews et al., Diabetologia, 1985, 28; 412-419), de la proporción de proinsulina intacta a insulina (Forst et al., Diabetes, 2003, 52(supl. 1): A459) y a un estudio de pinzamiento euglucémico. Además, los niveles plasmáticos de adiponectina pueden controlarse como sustituto potencial de la sensibilidad a la insulina. La estimación de la resistencia a la insulina mediante la puntuación del modelo de evaluación de la homeostasis (HOMA)-IR se calcula con la fórmula (Galvin P., et al., Diabet. Med., 1992, 9:921-928): HOMA-IR = [insulina en suero en ayunas (µ?/ml)] x [glucosa en plasma en ayunas (mmol/l)/22.5] Como norma, se utilizan otros parámetros en la práctica clínica diaria para evaluar la resistencia a la insulina. Preferiblemente, se utiliza la concentración de triglicéridos del paciente, por ejemplo, puesto que unos niveles mayores de triglicéridos se correlacionan significativamente con la presencia de resistencia a la insulina.

Los pacientes con una predisposición para el desarrollo de IGT o IFG, o de diabetes de tipo 2 son los que tienen euglucemia con hiperinsulinemia y son, por definición, resistentes a la insulina. Un paciente típico con resistencia a la insulina normalmente tiene sobrepeso o es obeso. Si puede detectarse resistencia a la insulina, esto es una indicación particularmente fuerte de presencia de prediabetes. Por lo tanto, es posible que para mantener la homeostasis de la glucosa, una persona necesite 2-3 veces más insulina que una persona sana, sin que esto produzca síntomas clínicos.

Los métodos para investigar la fu neón de las células beta pancreáticas son similares a los métodos anteriores con respecto a la sensibilidad a la insulina, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina: Una mejora de la función de las células beta puede medirse, por ejemplo, por medio de la determinación del índice HOMA para la función de las células beta (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-419), de la proporción de proinsulina intacta a insulina (Forst et al., Diabetes, 2003, 52(supl.1): A459), de la secreción de insulina/péptido C después de un ensayo de tolerancia oral a la glucosa o un ensayo de tolerancia a comida, o empleando un estudio de pinzamiento hiperglucémico y/o un modelo mínimo después de un ensayo de tolerancia a la glucosa intravenoso con toma de muestras frecuentes (Stumvoll et al., Eur. J. Clin. Invest, 2001, 31: 380-381).

El término "prediabetes" es la afección en la que un individuo está predispuesto al desarrollo de diabetes de tipo 2. La prediabetes extiende la definición de alteración de la tolerancia a la glucosa para incluir individuos con un nivel de glucosa en sangre en ayunas dentro del intervalo normal alto= 100 mg/dl (J. B. eigs, et al., Diabetes, 2003, 52: 1475-1484) e hiperinsulinemia en ayunas (concentración de insulina plasmática elevada). La base científica y médica para identificar la prediabetes como amenaza grave para la salud se expone en un informe de opinión titulado "The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes" emitido conjuntamente por American Diabetes Association y el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Diabetes Care, 2002, 25:742-749).

Los individuos con probabilidad de tener resistencia a la insulina son los que tienen dos o más de los siguientes atributos: 1 ) sobrepeso u obesidad, 2) hipertensión arterial, 3) hiperlipidemia, 4) uno o más parientes de primer grado con un diagnóstico de IGT, IFG o diabetes de tipo 2. La resistencia a la insulina puede confirmarse en estos individuos calculando la puntuación HOMA-IR. Para el propósito de esta invención, la resistencia a la insulina se define como la afección clínica en la que el individuo tiene una puntuación HOMA-IR > 4.0, o una puntuación HOMA-IR por encima del límite superior normal, definida por el laboratorio que realice los ensayos de glucosa e insulina.

La expresión "diabetes de tipo 2" se define como la afección en la que un sujeto tiene una concentración de glucosa en sangre o de glucosa en suero en ayunas mayor de 125 mg/dl (6.94 mmol/l). La medición de los valores de la glucosa en la sangre es un procedimiento convencional en los análisis médicos rutinarios. Si se realiza un ensayo de tolerancia a la glucosa, el nivel sanguíneo de azúcar de un diabético será superior a 200 mg de glucosa por di (11.1 mmol/l) de plasma 2 horas después de haber tomado 75 g de glucosa con el estómago vacío. En un ensayo de tolerancia a la glucosa se administran 75 g de glucosa por vía oral al paciente que se está ensayando después de 10-12 horas de ayuno, y el nivel sanguíneo de azúcar se registra inmediatamente antes de ingerir la glucosa, y 1 y 2 horas después de ingerirla. En un sujeto sano, el nivel sanguíneo de azúcar antes de tomar glucosa estará entre 60 y 110 mg por di de plasma, será menor de 200 mg por di 1 hora después de tomar la glucosa y será menor de 140 mg por di después de 2 horas. Si después de 2 horas el valor está comprendido entre 140 y 200 mg, se considera una tolerancia anómala a la glucosa.

La expresión "diabetes mellitus de tipo 2 en estado avanzado" incluye pacientes con un fallo secundario a fármacos, una indicación para la terapia con insulina y un progreso a complicaciones micro- y macrovasculares, por ejemplo, nefropatía diabética o enfermedad cardiaca coronaria (ECC).

El término "HbA1c" se refiere al producto de una glicación no enzimática de la cadena B de la hemoglobina. Su determinación es bien conocida por los especialistas en la técnica. En el control del tratamiento de la diabetes mellitus, el valor de HbA1c tiene una importancia excepcional. Puesto que su producción depende esencialmente del nivel sanguíneo de azúcar y la vida de los eritrocitos, la HbA1c, en el sentido de una "memoria del azúcar sanguíneo", refleja los niveles sanguíneos medios de azúcar de las 4-6 semanas anteriores. Los pacientes diabéticos cuyo valor de HbA1c está coherentemente bien ajustado mediante un tratamiento intensivo de la diabetes (es decir, < 6.5 % de la hemoglobina total en la muestra), están significativamente mejor protegidos contra microangiopatía diabética. Por ejemplo, la metformina por sí misma consigue una mejora medía en el valor de HbA1c en el diabético del orden de 1.0 - 1.5%. Esta reducción del valor de HbA1 C no es suficiente en todos los diabéticos para lograr el intervalo diana deseado de < 6.5% y preferiblemente < 6% de HbA1c.

La expresión "control gluaémico insuficiente" o "control glucémico inadecuado" en el alcance de la presente invención significa una afección en la que los pacientes muestran valores de HbA1c por encima de 6.5%, en particular por encima de 7.0%, incluso más preferiblemente por encima de 7.5%, especialmente por encima de 8%.

El "síndrome metatóico", también denominado "síndrome X" (cuando se usa en el contexto de un trastorno metabólico), también llamado "síndrome dismetabólico" es un síndrome complejo con la característica fundamental de presentar resistencia a la insulina (Laaksonen D.E., et al., Am. J. Epidemia., 2002, 156:1070-1077). De acuerdo con las líneas directrices de ATP lll/NCEP (Executíve Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), JAMA: Journal of the American Medical Assocíation (2001), 285:2486-2497), se realiza un diagnóstico de síndrome metabólico cuando están presentes tres o más de los siguientes factores de riesgo: 1. Obesidad abdominal, definida como una circunferencia de cintura > 40 pulgadas o 102 cm en hombres, y > 35 pulgadas o 94 cm en mujeres; o con respecto a la etnia japonesa o pacientes japoneses, se define como una circunferencia de cintura > 85 cm en hombres, y= 90 cm en mujeres; 2. Triglicéridos= 150 mg/dl 3. Colesterol HDL < 40 mg/dl en hombres 4. Presión sanguínea > 130/85 mm Hg (SBP > 130 o DBP > 85) 5. Glucosa sanguínea en ayunas= 100 mg/dl Las definiciones de NCEP se han validado (Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002), 156:1070-1077). Los triglicéridos y el colesterol HDL en la sangre también pueden determinarse mediante métodos convencionales en el análisis médico y se describen, por ejemplo, en Thomas L. (editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

De acuerdo con una definición usada comúnmente, se diagnostica hipertenson si la presión sanguínea sistólica (SBP) excede de un valor de 140 mm Hg y la presión sanguínea diastólica (DBP) excede de un valor de 90 mm Hg. Si un paciente sufre diabetes manifiesta, en la actualidad se recomienda reducir la presión sanguínea sistólica a un nivel por debajo de 130 mm Hg, y reducir la presión sanguínea diastólica hasta un nivel por debajo de 80 mm Hg.

Las definiciones de NODAT (diabetes de nuevo inicio después de un trasplante) y PTMS (síndrome metabólico después de un trasplante) siguen fielmente las de los criterios de diagnóstico de la Asociación Americana de la Diabetes para la diabetes de tipo 2, y las de la Federación Internacional de Diabetes (IDF) y la Asociación Americana del Corazón/Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre, para el síndrome metabólico. NODAT y/o PTMS están asociados con un mayor riesgo de enfermedades y acontecimientos micro-y macrovasculares, rechazo de injertos, infección y muerte. Varios puntos de predicción se han identificado como posibles factores de riesgo relacionados con la NODAT y/o el PTMS, incluyendo una mayor edad en el momento del trasplante, género masculino, el índice de masa corporal antes del trasplante, diabetes antes del trasplante e inmunosupresión.

La expresión "diabetes gestacional" (diabetes del embarazo) se refiere a una forma de la diabetes que aparece durante el embarazo y normalmente cesa de nuevo inmediatamente después del nacimiento. La diabetes gestacional se diagnostica por medio de un ensayo de exploración que se realiza entre las semana 24 y 28 del embarazo. Normalmente es un ensayo sencillo en el que se mide el nivel de azúcar en sangre una hora después de la administración de 50 g de solución de glucosa. Si este nivel de 1 h está por encima de 140 mg/dl se sospecha la existencia de diabetes gestacional. Puede obtenerse una confirmación final por medio de un ensayo convencional de tolerancia a la glucosa, por ejemplo, con 75 g de glucosa.

El término "hiperuricemia" se refiere a una afección de altos niveles séricos totales de urato. En sangre humana, la Asociación Médica Americana considera normales concentraciones de ácido úrico comprendidas entre 3.6 mg/dl (aprox. 214 µ????/?) y 8.3 mg/dl (aprox. 494 µ????/?). Los niveles séricos totales elevados de urato, o hiperuricemia, con frecuencia están asociados con varias enfermedades, Por ejemplo, los niveles séricos totales altos de urato pueden ocasionar un tipo de artritis en las articulaciones conocido como gota. La gota es una afección creada por la acumulación de cristales de urato monosódico o de ácido úrico en el cartílago articular de las articulaciones, tendones y tejido circundante debido a la existencia de concentraciones elevadas de niveles totales de urato en la corriente sanguínea. La acumulación de urato o ácido úrico en estos tejidos provoca una reacción inflamatoria de esos tejidos.

Los niveles de saturación de ácido úrico en la orina pueden ocasionar la formación de cálculos renales cuando el ácido úrico o el urato cristalizan en el riñon. Además, unos niveles séricos totales elevados de urato con frecuencia están asociados con el denominado síndrome metabólico, que incluye enfermedad cardiovascular e hipertensión.

El término "hiponatremia" se refiere a una afección de un equilibrio positivo de agua con o sin un déficit de sodio, que se reconoce cuando el sodio plasmático cae por debajo del nivel de 135 ml/l. La hiponatremia es una afección que puede producirse aislada en individuos que consumen un exceso de agua; sin embargo, con más frecuencia la hiponatremia es una complicación de la medicación u otra afección médica subyacente que conduce a una reducción de la excreción de agua. La hiponatremia puede ocasionar intoxicación acuosa, que se produce cuando la tonicidad normal del fluido extracelular cae por debajo del límite seguro, debido a la retención de un exceso de agua. La intoxicación acuosa es una alteración potencialmente fatal de la función cerebral. Los síntomas típicos de la intoxicación acuosa incluyen náuseas, vómitos y malestar.

La terminología "inhibidor de SGLT2" en el alcance de la presente invención se refiere a compuestos, en particular a derivados con glucopiranosilo, es decir, compuestos con un resto glucopiranosilo, que muestran un efecto inhibidor sobre el transportador 2 de sodio-glucosa (SGLT2, por sus siglas en inglés), en particular el SGLT2 humano. El efecto inhibidor sobre hSGLT2 medido como CI50 preferiblemente es inferior a 1000 nM, incluso más preferiblemente inferior a 100 nM, y aún más preferiblemente inferior a 50 nM. El efecto inhibidor sobre hSGLT2 puede determinarse por métodos conocidos en la bibliografía, en particular como se describe en las solicitudes de patente WO 2005/092877 o WO 2007/093610 (páginas 23/24), que se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad. La expresión "inhibidor de SGLT2" también comprende cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hidratos y solvatos del mismo, incluyendo las formas cristalinas respectivas.

Los términos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapéutico de pacientes que ya han presentado dicha afección, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapéutico puede ser un tratamiento sintomático para aliviar los síntomas de la indicación específica o un tratamiento causal para revertir o revertir parcialmente las condiciones de la indicación o detener o frenar el avance de la enfermedad. Por tanto, las composiciones y métodos de la presente invención pueden utilizarse, por ejemplo, como tratamiento terapéutico a lo largo de un periodo de tiempo, así como para una terapia crónica.

Las expresiones "tratar profilácticamente", "tratar preventivamente" y "prevenir" se emplean de forma intercambiable, y comprenden el tratamiento de pacientes en riesgo de desarrollar una afección mencionada anteriormente, reduciendo, por tanto, dicho riesgo.

La terminología "comprimido" comprende comprimidos sin recubrimiento y comprimidos con uno o más recubrimientos. Además la terminología "comprimido" comprende comprimidos que tienen una, dos, tres o incluso más capas y comprimidos pre-recubiertos, en la que cada uno de los tipos mencionados de comprimidos puede estar sin o con uno o más recubrimientos.

La terminología "comprimido" también comprende comprimidos mini, fundidos, masticables, efervescentes y comprimidos de disgregación por vía oral.

Las terminologías "farmacopea" y "farmacopeas" se refieren a farmacopeas clásicas tales como la patente de EE.UU. "USP 31-NF 26 through Second Supplement" (United States Pharmacopeial Convention) o la "European Pharmacopoeia 6,3" (European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care, 2.000-2.009).

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra un difractograma de polvo de rayos X de la forma cristalina (I.9X) del compuesto (I.9).

La Figura 2 muestra el análisis térmico y la determinación del punto de fusión por DSC, de la forma cristalina (19.X) del compuesto (I.9) Las Figuras 3A y 3B muestran los resultados del nivel sanguíneo de glucosa y de AUC de glucosa de la administración de un compuesto de la invención a ratas ZDF.

La Figura 4A muestra los resultados del análisis de peso corporal en la administración de un compuesto de la invención a ratas Wistar.

La Figura 4B muestra los resultados del análisis del contenido de grasa corporal en la administración de un compuesto de la invención a ratas Wistar.

Pese ri peón detallada Los aspectos de acuerdo con la presente invención, en particular las composiciones farmacéuticas, los métodos y usos, se refieren a inhibidores de SGLT2 como se han definido anteriormente y como se definen de ahora en adelante.

Preferiblemente, el inhibidor de SGLT2 se selecciona entre un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I) en la que R1 se refiere a Cl, metilo o ciano; R2 se refiere a H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 se refiere a etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, (R)-tetrahidrofurano-3-iloxi o (SJ-tetrahidrofurano-3-iloxi, o un profármaco de uno de los inhibidores de SGLT2 mencionados anteriormente.

Se describen compuestos de la fórmula (I) y métodos para su síntesis, por ejemplo, en las siguientes solicitudes de patente: WO 2005/092877, WO 2006/117360, WO 2006/117359, WO 2006/120208, WO 2006/064033, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2008/020011 y WO 2008/055870.

En los derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo anteriores de la fórmula (I), se prefieren las siguientes definiciones de sustituyentes.

Preferiblemente, R1 se refiere a cloro o ciano; en particular cloro.

Preferiblemente, R2 se refiere a H.

Preferiblemente, R3 se refiere a etilo, ciclopropilo, etinilo, (R)-tetrahidrofurano-3-iloxi o (SJ-tetrahidrofurano-S-iloxi. Aún más preferiblemente, R3 se refiere a ciclopropilo, etinilo, (7? -tetrah¡drofurano-3-¡lox¡ o (SMetrahidrofurano-3-iloxi. Todavía más preferiblemente, R3 se refiere etinilo, ( ^-tetrahidrofurano-3-iloxi o (S^-tetrahidrofurano-3-iloxi.

Los derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula (I) se seleccionan entre el grupo de compuestos (1.1) a (1.11): Los derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula (I) aún más preferidos se seleccionan entre los compuestos (1.6), (1.7), (I.8), (I.9) y (1.11).

Incluso derivados de benceno sustituido con glucopiranosilo más preferidos de la fórmula (I), se seleccionan de los compuestos (I.8) y (I.9).

De acuerdo con esta invención, debe entenderse que las definiciones de los derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo indicados anteriormente de la fórmula (I) también comprenden sus hidratos, solvatos y formas polimórficas de los mismos, y profármacos de los mismos. En relación con el compuesto preferido (I.7), en la solicitud de patente internacional WO 2007/028814 que se incorpora en la presente memoria en su totalidad, se describe una forma cristalina ventajosa. En relación con el compuesto preferido (I 8), en la solicitud de patente internacional WO 2006/117360 que se incorpora en la presente memoria en su totalidad, se describe una forma cristalina ventajosa. En relación con el compuesto preferido (I.9), se describe una forma cristalina ventajosa en la solicitud de patente internacional WO 2006/117359 que por esto se incorpora en la presente memoria en su totalidad. En relación con el compuesto preferido (1.11), se describe una forma cristalina ventajosa en la solicitud de patente internacional WO 2008/049923 que por esto se incorpora en la presente memoria en su totalidad. Estas formas cristalinas poseen buenas propiedades de solubilidad que permiten una buena biodisponibilidad del inhibidor de SGLT2. Además, las formas cristalinas son estables desde el punto de vista fisicoquímico y, por lo tanto, proporcionan una buena estabilidad de la vida útil de la composición farmacéutica.

Para evitar dudas, en la presente memoria se incorpora como referencia, en su totalidad, la descripción de cada uno de los documentos anteriores citados previamente en relación con los inhibidores de SGLT2 especificados.

Se puede caracterizar una forma cristalina (I.9X) del compuesto (1.9) por un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a 18.84; 20.36 y 25.21 grados 2T (±0.1 grados 2T), en la que dicho patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD, por sus siglas en inglés) se realiza usando radiación de CuKai .

En particular, dicho patrón de difracción de polvo de rayos X comprende picos a 14.69; 18.84; 19.16; 19.50; 20.36 y 25.21 grados 2T (±0.1 grados 2T, donde dicho patrón de difracción de polvo de rayos X se realiza usando radiación de CuK^.

En particular, dicho patrón de difracción de polvo de rayos X comprende picos a 14.69; 17.95; 18.43; 18.84; 19.16; 19.50; 20.36; 22.71 ; 23.44; 24.81 ; 25.21 y 25.65 grados 2T (±0.1 grados 2T, donde dicho patrón de difracción de polvo de rayos X se realiza usando radiación CuKal.

Más específicamente, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X, realizado usando radiación de CuKtt|, que comprende picos a los grados 2T (±0.1 grados 2T contenidos en la Tabla 1. Tabla 1 : Patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina (I.9X) (sólo se presentan picos hasta 30° en 2 T): 2 T valor d Intensidad l/l0 ? [A] [%] 4.46 19.80 8 9.83 8.99 4 1 1.68 7.57 4 13.35 6.63 14 14.69 6.03 42 15.73 5.63 16 16.20 5.47 8 17.95 4.94 30 18.31 4.84 22 18.43 4.81 23 18.84 4.71 100 19.16 4.63 42 19.50 .. 4.55 31 20.36 4.36 74 20.55 4.32 13 21.18 4.19 1 1 21.46 4.14 13 22.09 4.02 19 22.22 4.00 4 22.71 3.91 28 23.44 3.79 27 23.72 3.75 3 24.09 3.69 3 24.33 3.66 7 24.81 3.59 24 25.21 3.53 46 25.65 3.47 23 26.40 3.37 2 26.85 3.32 8 27.26 3.27 17 27.89 3.20 2 28.24 3.16 3 29.01 3.08 4 29.41 3.03 18 Incluso más específicamente, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X, realizado usando radiación de CuKa|, que comprende picos a los grados 2T grados (±0.1 grados 2T) indicados en la Figura 1.

Además, la forma cristalina (I.9X) se caracteriza por un punto de fusión de aproximadamente 149°C ± 3°C (determinado por DSC; evaluado como temperatura de inicio; velocidad de calentamiento 10 K/min). La curva DSC obtenida se muestra en la Figura 2.

Se registran los patrones de difracción de polvo de rayos X , dentro del alcance de la presente invención, usando un difractómetro STOE - STADI P en modo de transmisión equipado con un detector sensible a la localización (OED) y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación CuKa,, ? = 1.54056 A , 40 kV, 40 mA). En la Tabla 1 anterior, los valores "[°] 2T" indican el ángulo de difracción en grados y los valores "d [A]" indican las distancias especificadas en A entre los planos de la red. La intensidad demostrada en la Figura 1 se da en unidades de cps (cuentas por segundo).

Para permitir un error experimental, se deberían considerar los valores 2T descritos anteriormente, precisos a ± 0.1 grados 2T, en particular ± 0.05 grados 2T. Es decir, cuando se evalúa si una muestra dada de cristales del compuesto (1.9) es la forma cristalina de acuerdo con la invención, un valor 2T que se observe experimentalmente para la muestra debe considerarse idéntico a un valor característico descrito anteriormente si está dentro del intervalo de ± 0.1 grados 2T grados del valor característico, en particular si está dentro del intervalo de ± 0.05 grados 2T del valor característico.

El punto de fusión se determina por DSC (Calorimetría Diferencial de Barrido, por sus siglas en inglés) usando un DSC 821 (Mettler Toledo).

En una realización, una composición farmacéutica o forma farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende el compuesto (1.9), en el que al menos 50% en peso del compuesto (1.9) está en forma de su forma cristalina (I.9X) como se definió anteriormente. Preferiblemente, en dicha composición o forma farmacéutica al menos 80% en peso, más preferiblemente al menos 90% en peso del compuesto (1.9) está en forma de su forma cristalina (I.9X) como se definió anteriormente.

Teniendo en cuenta los ingredientes farmacéuticos activos, se puede encontrar que las propiedades de disolución de la composición farmacéutica y la forma farmacéutica se ven afectadas entre otros por el tamaño de partícula y la distribución de tamaños de partícula del respectivo ingrediente farmacéutico activo.

En la composición farmacéutica y la forma farmacéutica de acuerdo con la invención, los ingredientes farmacéuticos activos presentan preferiblemente una distribución de tamaños de partícula de manera que al menos 90% de las respectivas partículas de ingredientes farmacéuticos activos, con respecto a la distribución en volumen, presentan un tamaño de partícula menor que 200 µ??, es decir, X90 < 200 µ?t?.

En particular, con respecto al derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I), en particular el compuesto (1.9) o su forma cristalina (I.9X), se encontró que la influencia del tamaño de partícula en la aptitud para su elaboración, en particular que demasiadas partículas pequeñas influyen en la aptitud para su elaboración por fijación o formación de películas.

Por otra parte, demasiadas partículas grandes afectan negativamente a las propiedades de disolución de la composición farmacéutica y la forma farmacéutica y, por lo tanto, a la biodisponibilidad. En los siguientes intervalos preferidos se describe la distribución de tamaños de partícula.

Por lo tanto, en un aspecto, en la composición farmacéutica y la forma farmacéutica de acuerdo con la invención, el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I), en particular el compuesto (1.9), preferiblemente su forma cristalina (I9.X), preferiblemente presenta una distribución de tamaño de partícula (en volumen) de manera que al menos 90% del respectivo ingrediente farmacéutico activo tiene un tamaño de partícula menor que 200 µ?t?, es decir, X90 < 200 µ??, preferiblemente X90 < 150 µ??. Más preferiblemente, la distribución de tamaños de partícula es de manera que X90 < 100 µ?t», incluso más preferiblemente X90 < 90 µ?t?. Además, la distribución de tamaños de partícula es preferiblemente de manera que X90 > 1 µ??, más preferiblemente X90 > 5 µ?t?, incluso más preferiblemente X90 > 10 µ?t?. Por lo tanto, las distribuciones de tamaños de partícula preferidas son de manera que 1 µ?? < X90 < 200 µ??, particularmente 1 µ?? < X90 < 150 µp?, más preferiblemente 5 µ?? < X90 < 150 µ??, incluso más preferiblemente 5 µ?? < X90 < 100 µ?t?, incluso más preferiblemente 10 µ?? < X90 <100 µ??. Un ejemplo preferido X90 < 75 µ?p.

Otro ejemplo preferido es 20 µ?? < X90 < 50 µm.

Además en la composición farmacéutica y la forma farmacéutica de acuerdo con la invención el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I), en particular el compuesto (1.9), preferiblemente su forma cristalina (I9.X), preferiblemente presenta una distribución de tamaños de partícula (en volumen) de manera que X50 < 90 µ??, más preferiblemente X50 < 75 µ?t?, incluso más preferiblemente X50 < 50 µ?t), lo más preferiblemente X50 < 40 µ??. Además la distribución de tamaños de partícula es preferiblemente de manera que X50 > 1 µ??, más preferiblemente X50 > 5 µ?t?, incluso más preferiblemente X50 > 8 µ?? Por lo tanto, las distribuciones de tamaños de partícula preferidos son de manera que 1 µ?t? < X50 < 90 µ?t?, particularmente 1 µ?t? < X50 < 75 µ??, más preferiblemente 5 µ?t? < X50 < 75 µ??, incluso más preferiblemente 5 µ?? < X50 < 50 µ??. Un ejemplo preferido es 8 µ?t? <X50 < 40 µ?t?.

Además, en la composición farmacéutica y la forma farmacéutica de acuerdo con la invención, el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I), en particular el compuesto (1.9), preferiblemente su forma cristalina (I9.X), preferiblemente presenta una distribución de tamaños de partícula (en volumen) de manera que X10 > 0.1 µ?t?, más preferiblemente X10 > 0.5 µ??, incluso más preferiblemente X10 > 1 µ??, en particular X10 > 2 µ?t?.

Por lo tanto, una composición farmacéutica o forma farmacéutica de acuerdo con esta invención se puede caracterizar preferiblemente por las distribuciones de tamaños de partícula especificadas anteriormente X90, X50 y/o X10 o una de las siguientes realizaciones: Realización Derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo, en particular del compuesto (I.9) 1 X90 < 200 µp? 2 1 µG? < ?90=150 µ?? 3 5 µ(? < X90 < 150 µG? 4 10 µp? < ?90 < 100 µ?t? 5 ? 90 < 150 µ?? 1 µ?? < ?50 < 75 µ?? 6 ? 90 < 150 µ?t? 5 µ?? < ?50 < 50 µ?? 7 ? 90 < 150 µG? 1 µ?t? < ?50 < 75 µ?? ?10 > 0.1 µ?? 8 ? 90 < 150 µp? 5 µ?? < ?50 < 50 µ?? ?10 > 0.5 µG? El valor ?90 se refiere al valor 90% de la distribución en volumen medida usando un difractómetro láser. En otras palabras, para los fines de la presente invención, el valor X90 indica el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra 90% de la cantidad de partículas basándose en la distribución en volumen. Análogamente, el valor X50 se refiere al valor 50% (mediana) de la distribución en volumen medida usando un difractómetro láser. En otras palabras, para los fines de la presente invención, el valor X50 indica el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra 50% de la cantidad de partículas basándose en la distribución en volumen. Análogamente, el valor X10 se refiere al valor 10% de la distribución en volumen medida usando un difractó-metro láser. En otras palabras, para los fines de la presente invención, el valor X10 indica el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentra 10% de la cantidad de partículas basándose en la distribución en volumen.

Preferiblemente, todos los valores X90, X50, X10 anteriores y de ahora en adelante son en volumen y se determinan por el método de difracción por láser, en particular dispersión de luz láser de ángulo bajo, es decir, difracción de Fraunhofer. Se describe un ensayo preferido en la sección experimental. El método de difracción láser es sensible al volumen de una partícula y proporciona un tamaño de partícula promedio en volumen, que es equivalente al tamaño de partícula medio en peso si la densidad es constante. El especialista sabe que los resultados de la determinación de la distribución de tamaños de partícula por una técnica se pueden correlacionar con los de otra técnica, por ejemplo en una base empírica por experimentación de rutina. Alternativamente, la distribución de tamaños de partícula en la composición farmacéutica o forma farmacéutica se puede determinar por microscopía, en particular microscopía electrónica o microscopía de barrido electrónico.

Se describen a continuación con más detalle los excipientes y portadores adecuados en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende típicamente uno o más diluyentes, uno o más disgregantes y opcionalmente uno o más aglutinantes. Algunos de los excipientes pueden tener dos o más funciones al mismo tiempo, por ej., actúan como una carga y un aglutinante.

Los diluyentes adecuados de acuerdo con la invención son, por ejemplo, lactosa, en particular lactosa monohidratada, celulosa y derivados tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina o microcristalina silificada, acetato de celulosa, almidones y derivados tales como almidón pregelatinizado, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, maíz estéril izable, cloruro de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, particularmente fosfato cálcico dibásico, sulfato de calcio, fosfato de dicalcio o tricalcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, azúcares y derivados tales como azúcar impalpable, fructosa, sacarosa, dextratos, dextrina, D-sorbitol sulfobutiléter ß-ciclodextrina, dextrosa, polidextrosa, trehalosa, maltosa, maltitol, manitol, maltodextrina, sorbitol, inulina, xilitol, eritritol, isomalt, caolín y lactitol. Son diluyentes preferidos la lactosa monohidratada y la celulosa microcristalina. Son disgregantes adecuados de acuerdo con la invención, por ejemplo, celulosa en polvo, crospovidona, croscarmelosa sódica, docusato de sodio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, silicato de magnesio y aluminio, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, glicolato de almidón sódico, almidón, en particular almidón pregelatinizado y almidón de maíz. Un disgregante preferido es la croscarmelosa sódica.

Se puede usar cualquier aglutinante empleado normalmente en composiciones farmacéuticas en el contexto de la presente invención. Los aglutinantes por ejemplo son polímeros naturales o parcial o totalmente sintéticos, seleccionados entre: goma arábiga, agar, ácido algínico, carbómeros, carmelosa sódica, carragenina, acetato-ftalato de celulosa, ceratonia, quitosan, azúcar impalpable, copovidona, povidona, aceite de semilla de algodón, dextrato, dextrina, dextrosa, polidextrosa, maltodextrina, maltosa, celulosa y sus derivados, tales como celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosas, carboximetilcelulosas, hipromelosas (hidroxipropil metil éter de celulosa), almidón y sus derivados, tales como almidón pregelatinizado, hidroxipropilalmidón, almidón de maíz, gelatina, behenato de glicerilo, tragacanto, goma guar, aceites vegetales hidrogenados, inulina, poloxámero, policarbófilos, poli(óxido de etileno), polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, polimetacrilatos, polietilenglicoles, alginatos tales como alginato de sodio, gelatina, sacarosa, aceite de girasol, zeína así como sus derivados y mezclas. Los aglutinantes preferidos son celulosa microcristalina e hidroxipropilcelulosa.

La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención también puede comprender uno o más lubricantes. Son lubricantes adecuados de acuerdo con la invención ácido esteárico así como sales de los mismos incluyendo: talco, estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, monoestearato de glicerilo, en particular estearato de magnesio, polietilenglicoles, en particular polietilenglicol con un peso molecular en un intervalo de aproximadamente 4.400 a aproximadamente 9.000, aceite de ricino hidrogenado, ácido graso, por ejemplo ácido fumárico y sales de ácidos grasos, en particular las sales de calcio, magnesio, sodio o potasio, de los mismos, por ejemplo behenato de calcio, estearato de calcio, estearil fumarato de sodio o estearato de magnesio (por ejemplo (por ej., HyQual®, Mallinckrodt), glicéridos tales como behenato de glicerilo (Compritol® 888), Dynasan® 118 o Boeson® VP.

La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención también puede comprender uno o más antiapelmazantes. Antiapelmazantes adecuados de acuerdo con la invención son: dióxido de silicio, en particular dióxido de silicio coloidal (por ej., Aerosil®, Cab-O-Sil®), ácido esteárico así como sus sales incluyendo estearato de sodio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearato de magnesio, silicato de magnesio, silicato de calcio, trisilicato de magnesio y talco. Los antiapelmazantes preferidos son dióxido de silicio coloidal y talco.

En otra realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende En un aspecto, el ingrediente activo es un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo de la fórmula (I.9) o su forma cristalina (I.9X).

En otra realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende: El ingrediente activo es un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo de la fórmula (1.9) o su forma cristalina (I.9X).

En otra realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende En un aspecto, el ingrediente activo es un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo de la fórmula (1.9) o su forma cristalina (I.9X).

En otra realización, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende: El ingrediente activo es un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo de la fórmula (I.9) o su forma cristalina (I.9X).

En una realización, la relación de dicho disgregante a dicho aglutinante en una composición farmacéutica de la presente invención está entre 1.5:3.5 y 1 :1.

En una realización, el ingrediente activo representa 25% o menos del peso de la composición farmacéutica. Preferiblemente, el ingrediente activo representa de 0.5% a 25% del peso de la composición farmacéutica. Lo más preferiblemente, el ingrediente activo representa de 1.0% a 20% del peso de la composición farmacéutica. Incluso más preferiblemente, el ingrediente activo representa de 2.0% a 15% del peso de la composición farmacéutica.

En lo que sigue, se describen intervalos preferidos de la cantidad del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo para emplearlo en la forma farmacéutica de acuerdo con esta invención. Estos intervalos se refieren a las cantidades a administrar al día con respecto a un paciente adulto, en particular a un ser humano, por ejemplo de aproximadamente 70 kg de peso corporal, y pueden adaptarse de acuerdo con esto con respecto a una administración de 2, 3, 4 o más veces al día y con respecto a otras vías de administración y con respecto a la edad del paciente. Los intervalos de la dosis y las cantidades se calculan para el ingrediente activo.

Una cantidad preferida del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo, en particular el compuesto (I.9) o su forma cristalina (I.9X) está en un intervalo de 0.5 a 100 mg, preferiblemente de 0.5 a 50 mg, incluso más preferiblemente de 1 a 25 mg, e incluso más preferiblemente 5 a 25 mg. Las dosis preferidas del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo son, por ejemplo, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg y 50 mg.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede estar comprendida en un comprimido, una cápsula o un comprimido recubierto por una película.

En una realización, un comprimido que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un lubricante, tal como estearato de magnesio. Dicho lubricante puede estar presente en una concentración de 0.25 - 2% en dicho comprimido.

En una realización, un comprimido que comprende una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende un antiapelmazante, tal como dióxido de silicio coloidal. Dicho antiapelmazante puede estar presente en una concentración de 0.25 - 2% en dicho comprimido. Un comprimido de acuerdo con la invención puede estar recubierto por una película. Típicamente, un recubrimiento pelicular representa 2-5% en peso de la composición total y comprende preferiblemente un agente formador de película, un plastificante, un antiapelmazante y opcionalmente uno o más pigmentos. Una composición de recubrimiento ejemplar puede comprender hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC), polietilenglicol (PEG), talco, dióxido de titanio y opcionalmente óxido de hierro, incluyendo óxido de hierro rojo y/o amarillo.

En una realización, la forma farmacéutica de acuerdo con la invención presenta propiedades de disolución de manera que se disuelve después de 45 minutos al menos 75%, preferiblemente al menos 90% en peso del ingrediente activo farmacéutico. En otra realización, después de 30 minutos se disuelve al menos 75%, preferiblemente al menos 90% en peso del ingrediente activo farmacéutico. En otra realización, después de 15 minutos se disuelve al menos 75%, preferiblemente al menos 90% en peso del ingrediente activo farmacéutico. Se pueden determinar las propiedades de disolución en un ensayo de disolución convencional, por ejemplo como se describe en las farmacopeas, tales como la USP31-NF26 S2, capítulo 71 1 (disolución).

En una realización, la forma farmacéutica de acuerdo con la invención, presenta propiedades de disgregación de manera que la forma farmacéutica se disgrega en 40 minutos, alternativamente en 30 minutos, preferiblemente en 20 minutos, más preferiblemente en 15 minutos. Se pueden determinar las propiedades de disgregación en un ensayo de disgregación convencional, por ejemplo como se describe en las farmacopeas, tales como la USP31-NF26 S2, capítulo 701 (disgregación).

En una realización, la forma farmacéutica de acuerdo con la invención presenta una alta uniformidad de contenido, preferiblemente en un intervalo de 85 a 1 15%, más preferiblemente de 90 a 110%, incluso más preferiblemente de 95 a 105% en peso con respecto al ingrediente farmacéutico.

Se puede determinar la uniformidad de contenido en un ensayo convencional usando por ejemplo aleatoriamente 10 formas farmacéuticas seleccionadas, por ejemplo como se describe en las farmacopeas.

Se puede preparar una forma farmacéutica de acuerdo con esta invención, tal como un comprimido, cápsula o comprimido recubierto de película, por métodos conocidos para un especialista en la materia.

Los métodos adecuados de preparación de un comprimido incluyen la compresión de la composición farmacéutica en forma de polvo, es decir, compresión directa o compresión de la composición farmacéutica en forma de gránulos y si es necesario con excipientes adicionales.

Se pueden preparar gránulos de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención por métodos conocidos para un especialista en la materia. Los métodos preferidos para la granulación de los ingredientes activos junto con los excipientes incluyen granulación húmeda, por ejemplo granulación húmeda de alto cizallamiento y granulación húmeda de lecho fluidizado y granulación seca también denominada compactación con rodillo.

En el proceso de granulación húmeda el líquido de granulación es el disolvente solo o una preparación de uno o más aglutinantes en un disolvente o mezcla de disolventes. Anteriormente se describieron aglutinantes adecuados. Son ejemplos hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, povidona y copovidona. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua purificada, etanol, metanol, isopropanol, acetona, preferiblemente agua purificada, incluyendo mezclas de los mismos. El disolvente es un componente volátil que no queda en el producto final. Se premezcla uno o más ingredientes activos y los otros excipientes, en particular uno o más diluyentes y uno o más disgregantes, normalmente excepto el lubricante y se granulan con el líquido de granulación, por ejemplo usando un granulador de alto cizallamiento. La etapa de granulación húmeda va seguida normalmente por una o más etapas de secado y tamizado. Entonces, para el secado, se puede usar, por ejemplo, una estufa de secado o un secador de lecho fluidizado.

Los gránulos secos se tamizan a través de un tamiz apropiado. Después de la adición opcional de los otros excipientes, en particular disgregante, aglutinante, carga y/o antiapelmazante, con la excepción del lubricante, la mezcla se combina en un mezclador adecuado, por ejemplo un mezclador de caída libre, seguida por la adición de uno o más lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio y mezcla final en el mezclador.

Un proceso ejemplar de granulación húmeda para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende las etapas de: (1) Premezcla del ingrediente activo y la porción principal de los excipientes incluyendo el aglutinante en un mezclador para obtener una premezcla, (2) granulación de la premezcla de la etapa (1) por adición del líquido de granulación, preferiblemente agua purificada, (3) secado de los gránulos de la etapa (2) en un secador de lecho fluidizado o en una estufa de secado, (4) opcionalmente tamizado en seco de los gránulos secos de la etapa (3), (5) mezcla de los gránulos secos de la etapa (4) con los excipientes restantes como: carga, aglutinante, disgregante y/o antiapelmazante en un mezclador para obtener la mezcla principal, (6) mezcla de la mezcla principal de la etapa (5) con el lubricante para obtener la mezcla final, (7) formación de los comprimidos de la mezcla final de la etapa (6) mediante su compresión en una prensa para comprimidos adecuada para producir núcleos de comprimidos, (8) opcionalmente recubrimiento de película de los núcleos de los comprimidos de la etapa (7) con un recubrimiento no funcional.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica obtenible por el procedimiento anterior.

' Un procedimiento ejemplar de compresión directa de acuerdo con la presente invención para preparar una composición farmacéutica comprende las etapas de: (1) Premezcla del ingrediente activo y la porción principal de los excipientes en un mezclador para obtener una premezcla, (2) opcionalmente tamizado en seco de la premezcla a través de un tamiz para separar las partículas cohesivas y mejorar la uniformidad del contenido, (3) mezcla de la premezcla de la etapa (1) o (2) en un mezclador, opcionalmente mediante la adición de los excipientes restantes a la mezcla y continuando con la mezcla, (4) formación de los comprimidos de la mezcla final de la etapa (3) mediante su compresión en una prensa para comprimidos adecuada para producir los núcleos de comprimidos, (5) opcionalmente recubrimiento de película de los núcleos de los comprimidos de la etapa (4) con un recubrimiento no funcional.

Un proceso ejemplar de granulación seca de acuerdo con la presente invención, para preparar una composición farmacéutica, comprende las etapas de: (1 ) mezcla del ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o con todos o con una parte de los excipientes en un mezclador, (2) compactación de la mezcla de la etapa (1 ) en un compactador de rodillos adecuado, (3) reducción de las tiras obtenidas durante la etapa (2) a pequeños gránulos mediante etapas de trituración o tamizado adecuadas, (4) opcionalmente mezcla de los gránulos de la etapa (3) con los excipientes restantes en un mezclador para obtener la mezcla final, (5) formación de comprimidos de los gránulos de la etapa (3) o la mezcla final de la etapa (4) mediante su compresión en una prensa para comprimidos adecuada para producir los núcleos de comprimidos, (6) opcionalmente recubrimiento de película de los núcleos de los comprimidos de la etapa (5) con un recubrimiento no funcional.

En una realización, el tamaño de los gránulos de acuerdo con la presente invención está en el intervalo de 25 a 800 µ??, por ejemplo de 40 µ?t? a 500 µ??. El tamaño de los gránulos se puede medir por análisis de tamices, por ejemplo con un cernedor sónico. En una realización, al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 95% en peso de los gránulos está en un intervalo dado.

Cuando esta invención se refiere a pacientes que requieren tratamiento o prevención, se refiere principalmente al tratamiento y la prevención en seres humanos, pero la composición farmacéutica también puede utilizarse de igual manera en medicina veterinaria con mamíferos. En el alcance de esta invención, los pacientes adultos son preferiblemente seres humanos de 18 años o más. Además, en el alcance de esta invención, los pacientes son adolescentes humanos, es decir, humanos que tienen de 10 a 17 años, preferiblemente de 13 a 17 años. Se supone que en una población adolescente, la administración de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede verse una buena reducción de HbA1c y una muy buena reducción de la glucosa plasmática en ayunas. Además, se supone que en una población adolescente, en particular en pacientes con sobrepeso y/u obesos, puede observarse una pérdida de peso pronunciada.

Como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, por medio de la administración de la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención y en particular en vista de la elevada actividad inhibidora de SGLT2 de los inhibidores de SGLT2, el exceso de glucosa sanguínea se excreta por medio de la orina del paciente, de forma que como resultado no aumenta el peso o incluso se consigue una reducción del peso corporal. Por lo tanto, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención es ventajosamente adecuado en los pacientes que necesitan dicho tratamiento o profilaxis que tienen un diagnóstico de una o más de las afecciones seleccionadas entre el grupo que consiste en sobrepeso y obesidad, en particular obesidad de clase I, obesidad de clase II, obesidad de clase III, obesidad visceral y obesidad abdominal. Además, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención es ventajosamente adecuado en los pacientes en los que está contraindicado un aumento de peso.

La composición farmacéutica, así como los métodos de acuerdo con la presente invención, permiten una reducción del valor de HbAlc hasta un intervalo diana deseado, por ejemplo < 7% y preferiblemente < 6.5%, para un mayor número de pacientes y durante un periodo mayor de tratamiento terapéutico en comparación con una monoterapia correspondiente o una terapia que usa sólo dos de los compañeros de la combinación.

La composición farmacéutica de acuerdo con esta invención y en particular el inhibidor de SGLT2, presenta una eficacia muy buena con respecto al control glucémico, en particular en vista de la reducción de la glucosa plasmática en ayunas, las glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina glicosilada (HbAlc). Administrando una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención se consigue una reducción de HbAlc igual o mayor que preferiblemente el 0.5%, incluso más preferiblemente igual o mayor que 1.0% y la reducción está particularmente en el intervalo de 1.0% a 2.0%.

Además, el método y/o uso de acuerdo con esta invención es aplicable ventajosamente en los pacientes que muestran una, dos o más de las siguientes afecciones: (a) una concentración de glucosa sanguínea o de glucosa sérica en ayunas mayor que 100 mg/dl, en particular mayor que 125 mg/dl, (b) una concentración de glucosa plasmática posprandial igual o mayor que 140 mg/dl, (c) un valor de HbA1c igual o mayor de 6.5%, en particular igual o mayor de 7.0%, especialmente igual o mayor de 7.5%, incluso más particularmente igual o mayor de 8.0%.

La presente invención también describe el uso de la composición farmacéutica para mejorar el control glucémico en pacientes que tienen diabetes de tipo 2 o que muestran primeros signos de prediabetes. Por lo tanto, la invención también incluye la prevención de la diabetes. Por tanto, si una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención se utiliza para mejorar el control glucémico en cuanto esté presente una de las señales de prediabetes mencionadas anteriormente, puede retrasarse o prevenirse la aparición de una diabetes mellitus de tipo 2 manifiesta.

Además, la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes con dependencia de la insulina, es decir en pacientes que se tratan o que deberían tratarse o que necesitan tratamiento con insulina o un derivado de insulina o un sustituto de insulina o una formulación que comprende insulina o un derivado o sustituto de la misma. Estos pacientes incluyen pacientes con diabetes de tipo 2 y pacientes con diabetes de tipo 1.

Por lo tanto, de acuerdo con una realización preferida de la presente invención, se proporciona un método para mejorar el control glucémico y/o para reducir el nivel de glucosa en plasma en ayunas, de glucosa en plasma posprandial y/o de hemoglobina HbA1c glicosilada en un paciente que lo necesite, al que le hayan diagnosticado tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucemia en ayunas alterada (IFG), resistencia a la insulina, síndrome metabólico y/o diabetes mellitus de tipo 2 o de tipo 1 , caracterizado por que se administra a un paciente un inhibidor de SGLT2 como se definió anteriormente y se define de ahora en adelante.

De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, se proporciona un método para mejorar el control glucémico en los pacientes, en particular en pacientes adultos, con diabetes mellitus de tipo 2 como coadyuvante para la dieta y el ejercicio.

Puede apreciarse que usando una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención, se puede conseguir una mejora del control glucémico incluso en aquellos pacientes que tienen un control glucémico insuficiente en particular a pesar del tratamiento con un fármaco antidiabético, por ejemplo a pesar de la dosis máxima recomendada o tolerada de monoterapia oral con metformina. Una dosis máxima recomendada con respecto a la metformina es, por ejemplo, 2.000 mg al día u 850 mg tres veces diarias o cualquier equivalente a esto.

Por lo tanto, el método y/o uso de acuerdo con esta invención es aplicable ventajosamente en los pacientes que muestran una, dos o más de las siguientes afecciones: (a) control glucémico insuficiente con dieta y ejercicio solo, (b) insuficiente control glucémico a pesar de monoterapia oral con metformina, en particular a pesar de monoterapia oral a una dosis tolerada máxima de metformina, (c) insuficiente control glucémico a pesar de monoterapia oral con otro agente antidiabético, en particular a pesar de monoterapia oral a una dosis máxima tolerada del otro agente antidiabético.

La reducción del nivel de glucosa sanguínea por medio de la administración de un inhibidor de SGLT2 de acuerdo con esta invención es independiente de insulina. Por lo tanto, una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes a los que se les han diagnosticado una o más de las siguientes afecciones resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, prediabetes, diabetes mellitus de tipo 2, en particular que tengan diabetes mellitus de tipo 2 en estado avanzado. diabetes mellitus de tipo 1.

Además, una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes a los que se les han diagnosticado una o más de las siguientes afecciones (a) obesidad (incluyendo obesidad de clase I, II y/o III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal, (b) nivel de triglicéridos sanguíneos= 150 mg/dl, (c) nivel de colesterol HDL sanguíneo < 40 mg/dl en pacientes de sexo femenino, y < 50 mg/dl en pacientes de sexo masculino, (d) una presión sanguínea sistólica > 130 mm Hg, y una presión sanguínea diastólica > 85 mm Hg, (e) un nivel de glucosa sanguínea en ayunas > 100 mg/dl.

Se supone que los pacientes a los que se les ha diagnosticado alteración de la tolerancia a la glucosa (IGT), alteración de la glucosa sanguínea en ayunas (IFG), resistencia a la insulina y/o síndrome metabólico tienen un riesgo mayor de desarrollar una enfermedad cardiovascular tal como, por ejemplo, infarto de miocardio, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca o acontecimientos tromboembólicos. Un control glucémico de acuerdo con esta invención puede producir una reducción de los riesgos cardiovasculares.

Además, una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes después de un trasplante de órganos, en particular de pacientes a los que se les ha diagnosticado una o más de las siguientes afecciones (a) una edad avanzada, en particular por encima de los 50 años (b) género masculino, (c) sobrepeso, obesidad (incluyendo obesidad de clase I, II y/o III), obesidad visceral y/o obesidad abdominal, (d) diabetes previa al trasplante, (e) terapia de inmunosupresión.

Además, una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes a los que se les ha diagnosticado una o más de las siguientes afecciones (a) hiponatremia, en particular hiponatremia crónica, (b) intoxicación acuosa, (c) retención de agua, (d) concentración de sodio en agua por debajo de 135 mmol/l.

El. paciente puede ser un mamífero diabético o no diabético, en particular un ser humano.

Además, una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención es particularmente adecuada en el tratamiento de pacientes a los que se les ha diagnosticado una o más de las siguientes afecciones: (a) niveles séricos elevados de ácido úrico, en particular mayores de 6.0 mg/dl (357 µ????/?), (b) una historia de artritis gotosa, en particular artritis gotosa recurrente, (c) cálculos renales, en particular cálculos renales recurrentes, (d) una alta predisposición a la formación de cálculos renales.

Una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención muestra un buen perfil de seguridad. Por lo tanto, ventajosamente es posible un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención en los pacientes en los que está contraindicada una monoterapia con otro fármaco antidiabético, tal como por ejemplo metformina, y/o en los que tienen intolerancia a dichos fármacos a dosis terapéuticas. En particular, ventajosamente es posible un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención en los pacientes que muestran o que tienen un mayor riesgo de uno o más de los siguientes trastornos: insuficiencia o enfermedades renales, enfermedades cardíacas, insuficiencia cardíaca, enfermedades hepáticas, enfermedades pulmonares, estados catabólicos y/o peligro de acidosis por lactato, o pacientes del sexo femenino que están embarazadas o durante la lactancia.

Además, puede observarse que la administración de una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención no produce riesgo o produce un bajo riesgo de hipoglucemia. Por lo tanto, ventajosamente también es posible un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invención en los pacientes que muestran o que tienen un mayor riesgo de hipoglucemia.

Una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención es particularmente adecuada en el tratamiento o profilaxis a largo plazo de las enfermedades y/o afecciones que se han descrito anteriormente en la presente memoria y que se describen a continuación en la presente memoria, en particular en el control glucémico a largo plazo en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2.

La expresión "a largo plazo" como se utilizó anteriormente y se utilizará a continuación, indica un tratamiento o la administración a un paciente dentro de un periodo de tiempo mayor que 12 semanas, preferiblemente mayor que 25 semanas, aún más preferiblemente mayor que un año.

Por lo tanto, una realización particularmente preferida de la presente invención proporciona un método de terapia, preferiblemente de terapia oral, para mejorar, especialmente a largo plazo, el control glucémico de pacientes con diabetes mellitus de tipo 2, especialmente de pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 en estado avanzado, en particular en pacientes con un diagnóstico adicional de sobrepeso, obesidad (incluyendo obesidad de clase I, clase II y/o clase III), obesidad visceral y/u obesidad abdominal.

Se apreciará que la cantidad de la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención que se va a administrar al paciente y necesaria para uso en el tratamiento o profilaxis de acuerdo con la presente invención variará según la vía de administración, la naturaleza y la gravedad de la afección para la que se requiere el tratamiento o profilaxis, la edad, peso y estado del paciente, medicación concomitante y quedará en último lugar a criterio del médico. En general, sin embargo, el inhibidor de SGLT2 de acuerdo con esta invención, está incluido en la composición farmacéutica o forma farmacéutica en una cantidad suficiente tal que por su administración mejore el control glucémico en el paciente que se tiene que tratar.

Para el tratamiento de hiperuricemia o afecciones asociadas a hiperuricemia, el inhibidor de SGLT2 de acuerdo con esta invención se incluye en la composición farmacéutica o forma de dosificación en una cantidad suficiente, que es suficiente para tratar la hiperuricemia sin alterar la homeostasis de la glucosa plasmática del paciente, en particular sin inducir hipoglucemia.

Para el tratamiento o prevención de los cálculos renales, el inhibidor de SGLT2 de acuerdo con esta invención se incluye en la composición farmacéutica o forma de dosificación en una cantidad suficiente, que es suficiente para tratar o prevenir los cálculos renales sin alterar la homeostasis de la glucosa plasmática del paciente, en particular sin inducir hipoglucemia.

Para el tratamiento de hiponatremia o afecciones asociadas, el inhibidor de SGLT2 de acuerdo con esta invención se incluye en la composición farmacéutica o forma de dosificación en una cantidad suficiente, que es suficiente para tratar la hiponatremia o las afecciones asociadas sin alterar la homeostasis de la glucosa plasmática del paciente, en particular sin inducir hipoglucemia A continuación se describen intervalos preferidos de la cantidad de inhibidor de SGLT2 que se tiene que emplear en la composición farmacéutica y los métodos y usos de acuerdo con esta invención. Estos intervalos se refieren a las cantidades a administrar al día con respecto a un paciente adulto, en particular a un ser humano, por ejemplo de aproximadamente 70 kg de peso corporal, y pueden adaptarse de acuerdo con esto con respecto a una administración de 2, 3, 4 o más veces al día y con respecto a otras vías de administración y con respecto a la edad del paciente.

Dentro del alcance de la presente invención, la composición farmacéutica preferiblemente se administra por vía oral. Son posibles otras formas de administración y se describirán a continuación. Preferiblemente dichas una o más formas farmacéuticas que comprenden el inhibidor de SGLT2 son orales o son formas conocidas normalmente.

En general, la cantidad del inhibidor de SGLT2 en la composición farmacéutica y los métodos de acuerdo con esta invención, es preferiblemente la cantidad normalmente recomendada para una monoterapia usando dicho inhibidor de SGLT2.

El intervalo de dosificación preferido del inhibidor de SGLT2 se encuentra preferiblemente en el intervalo de 0.5 mg a 200 mg, incluso más preferiblemente de 1 a 100 mg, lo más preferiblemente de 1 a 50 mg por día. Se prefiere la administración oral. Por lo tanto, una composición farmacéutica puede comprender las cantidades mencionadas anteriormente en la presente memoria, en particular de 1 a 50 mg o de 1 a 25 mg. Las potencias de las dosis particulares (por ej., por comprimido o cápsula) son por ejemplo 1 , 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 ó 50 mg del inhibidor de SGLT2, tal como un compuesto de la fórmula (I), en particular del compuesto (I.9) o su forma cristalina (I.9X). La aplicación del ingrediente activo puede tener lugar hasta tres veces al día, preferiblemente una o dos veces al día, lo más preferiblemente una vez al día.

Una composición farmacéutica que está presente como forma de dosificación separada o múltiple, preferiblemente un kit de partes, es útil en la terapia de combinación para ajustar de forma flexible las necesidades terapéuticas individuales del paciente.

De acuerdo con una primera realización, un kit de partes preferido comprende un contenedor que contiene una forma farmacéutica que comprende el inhibidor de SGLT2 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención es un producto preparado que comprende la composición farmacéutica presente como formas de dosificación separadas de acuerdo con la presente invención y una etiqueta o prospecto que comprende instrucciones de que las formas de dosificación separadas deben administrarse combinadas o alternadas.

De acuerdo con una primera realización, un artículo preparado comprende: (a) una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de SGLT2 de acuerdo con la presente invención y (b) una etiqueta o prospecto que comprende instrucciones para administrar el medicamento.

La dosis deseada de la composición farmacéutica de acuerdo con esta invención puede presentarse, de forma conveniente, en una dosis única una vez al día, o como una dosis dividida administrada en intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres o más dosis al día.

La composición farmacéutica puede formularse para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) en una forma líquida o sólida, o en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación. Se prefiere la administración oral. Cuando sea apropiado, las formulaciones pueden presentarse, de forma conveniente, en unidades de dosificación discretas, y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, como vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dar forma al producto en la formulación deseada.

La composición farmacéutica puede formularse en forma de comprimidos, gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas blandas, pildoras, soluciones orales, jarabes, jarabes secos, comprimidos masticables, trociscos, comprimidos efervescentes, gotas, suspensiones, comprimidos de disolución rápida, comprimidos de dispersión rápida orales, etc.

La composición farmacéutica y las formas de dosificación comprenden preferiblemente uno o más vehículos farmacéuticos aceptables que deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables son conocidos por los especialistas en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden presentarse de forma conveniente como unidades discretas como cápsulas, incluyendo cápsulas de gelatina blanda, sellos o comprimidos que contienen, cada uno, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución, una suspensión o una emulsión, por ejemplo, como jarabes, elixires o sistemas de administración autoemulsionantes (SEDDS). Los ingredientes activos también pueden presentarse como una inyección en embolada, electuario o pasta. Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes o agentes humectante.

Los comprimidos pueden estar revestidos de acuerdo con métodos muy conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Estas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), o conservantes.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención también puede formularse para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección en embolada o infusión continua) y puede presentarse en una forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas prerrellenas, infusión de pequeño volumen o en recipientes de múltiples dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación, como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, los ingredientes activos pueden estar en forma de polvo, obtenidos mediante el aislamiento aséptico del sólido estéril, o mediante liofilización a partir de una solución, para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de su uso.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal, en las que el vehículo es un sólido, se presentan lo más preferiblemente como supositorios de dosis unitarias. Los vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales utilizados habitualmente en la técnica, y los supositorios pueden formarse, de modo conveniente, mediante la mezcla del(los) compuesto(s) activo(s) con un(os) vehículo(s) ablandado(s) o fundido(s), seguido de un enfriamiento e introducción en moldes para dar la forma.

Las composiciones farmacéuticas y los métodos de acuerdo con esta invención muestran efectos ventajosos en el tratamiento y la prevención de esas enfermedades y afecciones, como se describió anteriormente. Pueden observarse efectos ventajosos, por ejemplo, con respecto a la eficacia, potencia de la dosificación, frecuencia de la dosificación, propiedades farmacodinámicas, propiedades farmacocinéticas, menos efectos secundarios, comodidad, aceptación por los pacientes, etc.

Los métodos para la fabricación de inhibidores de SGLT2 de acuerdo con esta invención y sus profármacos son conocidos por los especialistas en la técnica. Ventajosamente, los compuestos de acuerdo con esta invención pueden prepararse usando métodos sintéticos como los descritos en la bibliografía, incluyendo solicitudes de patente como las citadas anteriormente en la presente memoria. En los documentos WO 2006/120208 y WO 2007/031548 se describen métodos de fabricación preferidos. En relación con el compuesto (I.9), en la solicitud de patente internacional WO 2006/117359 que se incorpora por esto en la presente memoria en su totalidad, se describe una forma cristalina ventajosa.

Los ingredientes activos pueden estar presentes en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitarse a éstas, sales de ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; sales de ácidos carboxílicos orgánicos, como ácido oxálico, ácido acético, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico y ácido glutámico, y sales de ácidos sulfónicos orgánicos, como ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Las sales pueden formarse combinando el compuesto y un ácido en la cantidad y proporción apropiadas en un disolvente y agentes de descomposición. También pueden obtenerse mediante un intercambio catiónico o aniónico a partir de la forma de otras sales.

Los ingredientes activos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden estar presentes en forma de un solvato tal como un hidrato o aducto de alcohol.

Cualquiera de las composiciones farmacéuticas y los métodos mencionados anteriormente dentro del alcance de la invención se puede probar en modelos animales conocidos en la técnica. A continuación se describen experimentos in vivo que son adecuados para evaluar propiedades farmacológicamente pertinentes de composiciones farmacéuticas y métodos de acuerdo con esta invención: Las composiciones farmacéuticas y métodos de acuerdo con esta invención se pueden ensayar en animales genéticamente hiperinsulinémicos o diabéticos como ratones db/db, ratones ob/ob, ratas Zucker obesas (fa/fa) o ratas Zucker obesas diabéticas (ZDF). Además, se pueden ensayar en animales con diabetes inducida experimentalmente como ratas HanWistar o Sprague Dawley pretratadas con estreptozotocina.

El efecto sobre el control glucémico de acuerdo con esta invención se puede mostrar después de la dosificación individual del inhibidor de SGLT2 en un ensayo de tolerancia oral a la glucosa en modelos animales descritos anteriormente. La evolución a lo largo del tiempo de la glucosa en la sangre se sigue después de una exposición a glucosa oral en animales que se han dejado en ayunas durante una noche. Las combinaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención mejoran significativamente la salida de la glucosa, comparado por ejemplo con otra monoterapia, cuando se mide por la reducción de las concentraciones máximas de glucosa o la reducción del valor de AUC de la glucosa. Además, después de la dosificación múltiple del inhibidor de SGLT2 en los modelos animales descritos anteriormente, el efecto sobre el control de la glucemia se puede determinar por medición del valor de HbA1 c en la sangre. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención reducen significativamente HbA1 c, por ejemplo en comparación con otra monoterapia o comparado con un tratamiento asociado dual.

La independencia de la insulina mejorada del tratamiento de acuerdo con esta invención se puede mostrar después de la dosificación individual en los ensayos de tolerancia oral a la glucosa en modelos animales descritos en lo que antecede. La evolución a lo largo del tiempo de la insulina en el plasma se sigue después de una exposición a glucosa en animales que se han dejado en ayunas durante la noche.

El aumento de los niveles de GLP-1 activo por el tratamiento de acuerdo con esta invención después de una dosis individual o múltiple, se puede determinar midiendo los niveles en el plasma de los modelos animales descritos en lo que antecede en ayunas o en estado posprandial. De forma similar, se puede medir una reducción de los niveles de glucagón en el plasma en las mismas condiciones.

Puede determinarse el efecto de un inhibidor de SGLT2 de acuerdo con la presente invención, sobre la regeneración de las células beta y la neogénesis, después de la dosificación múltiple en los modelos animales descritos anteriormente, midiendo el aumento del contenido de insulina pancreática o midiendo el aumento de masa de células beta por un análisis morfométrico después de la tinción ¡nmunohistoquímica de secciones pancreáticas o midiendo el aumento de secreción de insulina estimulada por glucosa en islotes pancreáticos aislados.

Ejemplos farmacológicos Los siguientes ejemplos muestran el efecto beneficioso sobre el control de la glucemia de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención.

Ejemplo 1 : De acuerdo con un primer ejemplo, se realiza un ensayo de tolerancia oral a la glucosa en ratas macho Zucker obesas diabéticas (ZDF) de 9 semanas de vida, en ayunas durante una noche (ZDF/Crl-Leprfa). Se obtiene una muestra de sangre antes de la dosificación por medio de sangrado de la cola. Se mide la glucosa en sangre con un glucómetro, y los animales se distribuyen aleatoriamente para la glucosa en sangre (n = 5 / grupo). Con posterioridad, los grupos reciben una única administración oral de vehículo solo (0.5% de hidroxietilcelulosa acuosa que contiene HCI 3 mM y Polysorbat 80 al 0.015%) o vehículo que contiene el inhibidor de SGLT2. Los animales reciben una carga de glucosa oral (2 g/kg) 30 min después de la administración del compuesto. Se mide la glucosa en sangre en la sangre de la cola 30 min, 60 min, 90 min, 120 min y 180 min después de la administración de glucosa. Se cuantifica la excursión de glucosa calculando el valor de AUC de glucosa reactiva. Los datos se presentan como media ± SEM. Para una comparación estadística del grupo control y los grupos activos se usan el ensayo t de Student bilateral para datos independientes.

Se muestra un experimento representativo en las Figuras 3A y 3B. Se administró por vía oral el compuesto (1.9) (1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno) a ratas ZDF en dosis de 0.3 mg/kg, 3 mg/kg o 30 mg/kg de peso corporal. Los animales recibieron después un bolo de glucosa por vía oral y se muestra el perfil glucosa -tiempo resultante en la Figura 3A. El área de la línea de referencia corregida bajo las curvas glucosa-tiempo se muestra en la Figura 3B. El compuesto (I.9) redujo la salida de la glucosa por 15% a 0.3 mg/kg (no significativo) por 62% a 3 mg/kg (p < 0.001) y por 89% a 30 mg/kg (p < 0.001).

Ejemplo 2: De acuerdo con un segundo ejemplo, se realiza un ensayo de tolerancia a la glucosa oral en ratas Sprague Dawley macho que han permanecido en ayunas durante una noche (Crl:CD(SD)) con un peso corporal de aproximadamente 200 g. Se obtiene una muestra de sangre antes de la dosificación por sangrado de la cola. Se mide la glucosa en sangre con un glucómetro, y los animales se distribuyen aleatoriamente para la glucosa en sangre (n = 5 / grupo). Con posterioridad, los grupos reciben una única administración oral de cualquier vehículo solo (0.5% de hidroxietilcelulosa acuosa que contiene Polysorbat 80 al 0.015%) o vehículo que contiene el inhibidor de SGLT2. Los animales reciben una carga de glucosa oral (2 g/kg) 30 min después de la administración del compuesto. Se mide la glucosa en sangre en la sangre de la cola 30 min, 60 min, 90 min, min y 120 min después de la administración de glucosa. Se cuantifica la excursión de glucosa calculando el valor de AUC de glucosa reactiva. Los datos se presentan como media ± E.S.M. Las comparaciones estadísticas se realizan mediante el ensayo t de Student.

Ejemplo 3: Tratamiento de prediabetes La eficacia de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención en el tratamiento de la prediabetes caracterizada por un nivel patológico de glucosa en ayunas y/o una alteración de la tolerancia a la glucosa puede ensayarse usando estudios clínicos. En estudios durante un periodo más corto (por ejemplo, 2-4 semanas), se examina el éxito del tratamiento determinando los valores de glucosa en ayunas y/o los valores de glucosa después de una comida o después de un ensayo de carga (ensayo de tolerancia a la glucosa oral o ensayo de tolerancia a los alimentos después de una comida definida) después de terminar el periodo de terapia durante el estudio y comparándolos con los valores antes del inicio del estudio y/o con los de un grupo de placebo. Además, puede determinarse el valor de fructosamina antes y después de la terapia y compararse con el valor inicial y/o el valor de placebo. Una reducción significativa en los niveles de glucosa en ayunas y posprandiales demuestra la eficacia del tratamiento. En estudios realizados durante un periodo mayor (de 12 semanas o más), el éxito del tratamiento se ensaya determinando el valor de HbAlc, por comparación con el valor inicial y/o con el valor del grupo de placebo. Un cambio significativo en el valor de HbAlc comparado con el valor inicial y/o el valor del placebo demuestra la eficacia de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención para tratamiento de pre-diabetes.

Ejemplo 4: Prevenccn de una diabetes de tipo 2 manifiesta El tratamiento de pacientes con un nivel patológico de glucosa en ayunas y/o una alteración de la tolerancia a la glucosa (prediabetes) también pretende prevenir la transición a una diabetes de tipo 2 manifiesta. La eficacia de un tratamiento puede investigarse en un estudio clínico comparativo en el que se tratan pacientes con prediabetes durante un periodo prolongado (por ejemplo, 1-5 años) con una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención o con placebo o con una terapia sin fármaco u otros medicamentos. Durante y al final de la terapia, determinando el nivel de glucosa en ayunas y/o por medio de un ensayo de carga (por ejemplo oGTT), se realiza una comprobación para determinar cuántos pacientes presentan una diabetes de tipo 2 manifiesta, es decir, un nivel de glucosa en ayunas de >125 mg/dl y/o un valor de 2 h de acuerdo con oGTT de >199 mg/dl. Una reducción significativa en el número de pacientes que presenta diabetes de tipo 2 manifiesta cuando se tratan con una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención, cuando se compara con una de las otras formas de tratamiento, demuestra la eficacia en la prevención de una transición de pre-diabetes a diabetes manifiesta.

Ejemplo 5: Tratamiento de diabetes de tipo 2 El tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2 con la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, además de producir una mejora aguda en la función metabólica de la glucosa, impide un deterioro en la situación metabólica a largo plazo. Esto puede observarse si los pacientes se tratan durante un periodo más prolongado, por ejemplo de 3 meses a 1 año o incluso de 1 a 6 años, con la composición farmacéutica de acuerdo con la invención y se comparan con pacientes que se han tratado con otros medicamentos antidiabéticos. Existen pruebas de éxito terapéutico en comparación con pacientes tratados con otros medicamentos antidiabéticos si no se observa o sólo se observa un ligero aumento en el nivel de glucosa en ayunas y/o de HbA1 c. Se obtienen pruebas adicionales de éxito terapéutico si un porcentaje significativamente menor de los pacientes tratados con una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, en comparación con pacientes que se han tratado con otros medicamentos, experimentan un deterioro en la posición metabólica de la glucosa (por ejemplo, un aumento en el valor de HbA1c a >6.5% o >7%) en el punto en el que está indicado el tratamiento con un medicamento antidiabético oral adicional o con insulina o con un análogo de insulina.

Ejemplo 6: Tratamiento de resistencia a la insulina En estudios clínicos realizados durante diferentes periodos de tiempo (por ejemplo, de 2 semanas a 12 meses), el éxito del tratamiento se comprueba usando un estudio de pinzamiento euglucémico hiperinsulinémico de glucosa. Una elevación significativa en la velocidad de infusión de glucosa al final del estudio, en comparación con el valor inicial o en comparación con un grupo de placebo, o un grupo que ha recibido una terapia dada, demuestra la eficacia de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en el tratamiento de la resistencia a la insulina.

Ejemplo 7: Tratamiento de hipergiucemia En estudios clínicos realizados durante diferentes periodos de tiempo (por ejemplo de 1 día a 24 meses), el éxito del tratamiento en pacientes con hipergiucemia se comprueba determinando la glucosa en ayunas o la glucosa posprandial (por ejemplo, después de una comida o un ensayo de carga con oGTT o una comida definida). Una reducción significativa en estos valores de glucosa durante o al final del estudio, en comparación con el valor inicial o en comparación con un grupo de placebo, o un grupo que ha recibido una terapia dada, demuestra la eficacia de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en el tratamiento de la hiperglucemia.

Ejemplo 8: Prevención de complicaciones micro- o macrovasculares El tratamiento de pacientes con diabetes de tipo 2 o prediabetes con una composición farmacéutica de acuerdo con la invención impide o reduce el riesgo de desarrollar complicaciones microvasculares (por ejemplo, neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, pie diabético, úlcera diabética) o complicaciones macrovasculares (por ejemplo, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, ictus, arteriopatía oclusiva periférica, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, trastornos del ritmo cardiaco, reestenosis vascular). Los pacientes con diabetes de tipo 2 o pacientes con prediabetes se tratan a largo plazo, por ej., durante 1-6 años, con una composición farmacéutica de acuerdo con la invención y comparado con pacientes que se han tratado con otros medicamentos antidiabéticos o con placebo. Pueden encontrarse pruebas del éxito terapéutico en comparación con pacientes que se han tratado con otros medicamentos antidiabéticos o con placebo en el menor número de complicaciones individuales o múltiples. En el caso de acontecimientos macrovasculares, pie diabético y/o úlcera diabética, las cantidades se cuentan por anamnesis y diversos métodos de ensayo. En el caso de la retinopatía diabética, el éxito del tratamiento se determina por iluminación controlada por ordenador y evaluación del fondo de ojo u otros métodos oftálmicos. En el caso de la neuropatía diabética, además de la anamnesis y el examen clínico, la velocidad de conducción nerviosa puede medirse usando, por ejemplo, un diapasón calibrado. Con respecto a la nefropatía diabética, pueden investigarse los siguientes parámetros antes del inicio, durante y al final del estudio: secreción de albúmina, depuración de creatinina, valores de creatinina en suero, tiempo empleado para que se doblen los valores de creatinina en suero, tiempo empleado hasta que la diálisis se hace necesaria.

Ejemplo 9: Tratamiento del Síndrome Meta ólico La eficacia de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede ensayarse en estudios clínicos con tiempos de ensayo variables (por ejemplo, de 12 semanas a 6 años) determinando los valores de glucosa en ayunas y glucosa posprandial (por ejemplo, después de una comida o un ensayo de carga con oGTT o una comida definida) o el valor de HbA1c. Un descenso significativo en estos valores de la glucosa o valores de HbA1c durante o al final del estudio, comparado con el valor inicial o comparado con un grupo placebo o un grupo dado con diferente tratamiento, demuestra la eficacia de una sustancia activa en el tratamiento de Síndrome Metabólico. Son ejemplos de estos una reducción en la presión sanguínea sistólica y/o diastólica, una reducción de los triglicéridos plasmáticos, una reducción en el colesterol total o LDL, un aumento en el colesterol HDL o una reducción de peso, en comparación con el valor de partida al principio del estudio o en comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo o una terapia diferente.

Ejemplo 10a: Prevención de NODAT y/o PTMS, y complicaciones asociadas con NODAT/PTMS El tratamiento de pacientes después del trasplante de órganos con la composición farmacéutica de acuerdo con la invención previene el desarrollo de NODAT y/o PTMS, y complicaciones asociadas. La eficacia del tratamiento puede investigarse en un estudio clínico comparativo en el que pacientes antes o inmediatamente después del trasplante se tratan durante un periodo prolongado (por ejemplo, de 1-5 años) con una composición farmacéutica de acuerdo con esta intervención o con un placebo o con una terapia sin fármaco u otro medicamento. Durante y al final de la terapia se evaluará la incidencia de NODAT, PTMS, complicaciones micro- y macrovasculares, rechazo de injertos, infección y muerte. Una reducción significativa en el número de pacientes que experimentan estas complicaciones demuestra la eficacia en la prevención del desarrollo de NODAT, PTMS y complicaciones asociadas.

Ejemplo 10b: Tratamiento de NODAT y/o PTMS con prevención, retraso o reduccon de complicaciones asociadas El tratamiento de pacientes con NODAT y/o PTMS con la composición farmacéutica de acuerdo con la invención previene, retrasa o reduce el desarrollo de complicaciones asociadas con NODAT/PTMS. La eficacia del tratamiento puede investigarse en un estudio clínico comparativo en el que pacientes con NODAT y/o PTMS se tratan durante un periodo prolongado (por ejemplo, de 1-5 años) con una composición farmacéutica de acuerdo con esta intervención o con un placebo o con una terapia sin fármaco u otros medicamentos. Durante y al final de la terapia se evaluará la incidencia de complicaciones micro- y macrovasculares, rechazo de injertos, infección y muerte. Una reducción significativa en el número de pacientes que experimentan estas complicaciones demuestra la eficacia en la prevención, retraso o reducción del desarrollo de complicaciones asociadas a NODAT y/o PTMS.

Ejemplo 11a: Tratamiento de diabetes gestacional En estudios clínicos que se realizan durante un periodo más corto (por ejemplo, de 2-4 semanas), el éxito del tratamiento se comprueba determinando los valores de glucosa en ayunas y/o los valores de glucosa después de una comida o después de un ensayo de carga (ensayo de tolerancia a la glucosa oral o ensayo de tolerancia al alimento después de una comida definida) al final del periodo terapéutico del estudio y comparándolos con los valores previos al inicio del estudio y/o con los del grupo de placebo. Además, puede determinarse el valor de fructosamina antes y después del tratamiento y compararse con el valor inicial y/o un valor de placebo. Una reducción significativa en los niveles de glucosa en ayunas o posprandial demuestra la composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En estudios que se realizan durante periodos más largos (12 semanas o más) el éxito del tratamiento se comprueba determinando el valor de HbA1c (en comparación con el valor inicial y el grupo de placebo). Un cambio significativo en el valor de HbA1c en comparación con el valor de partida y/o el valor de placebo demuestra la eficacia de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención en el tratamiento de la diabetes gestacional.

Ejemplo 11b: Tratamiento de mujeres que han tenido diabetes gestacional Las pacientes con diabetes gestacional tienen un riesgo significativamente mayor de contraer diabetes de tipo 2 manifiesta después del embarazo. Puede proporcionarse terapia con el objetivo de prevenir la transición a la diabetes de tipo 2 manifiesta. Para este fin, mujeres con una historia de diabetes gestacional se tratan con una composición farmacéutica de acuerdo con la invención o con placebo o con una terapia sin fármaco o con otros medicamentos, durante un periodo prolongado (por ejemplo, de 1-4 años). Durante y al final del tratamiento se realiza una comprobación determinando la glucosa en ayunas y/o mediante un ensayo de carga (por ejemplo, oGTT) para ver cuántos pacientes han desarrollado diabetes de tipo 2 manifiesta (nivel de glucosa en ayunas > 125 mg/dl y/o un valor de 2 h después de oGTT > 199 mg/dl). Una reducción significativa en el número de pacientes que desarrollan diabetes de tipo 2 manifiesta cuando se tratan con una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en comparación con un tipo diferente de terapia, es prueba de la eficacia de una composición farmacéutica para prevenir la diabetes manifiesta en mujeres con una historia de diabetes gestacional.

Ejemplo 12: Tratamiento de hiperuricemia Los pacientes con niveles elevados de ácido úrico por encima del intervalo normal (por encima de 8.3 mg/dl o 494 µ?t???/?) o pacientes con una historia de gota o artritis gotosa con un nivel de ácido úrico mayor de 6.0 mg/dl o 357 µp???/? tienen un riesgo significativo de episodios futuros de gota o artritis gotosa así como de tener un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. La terapia puede proporcionarse con el objetivo de reducir los niveles séricos de ácido úrico como medio para prevenir los episodios futuros o brotes de gota o artritis gotosa. Además, la reducción de los niveles séricos de ácido úrico puede reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Para este fin, pacientes con un nivel elevado de ácido úrico o una historia de gota o artritis gotosa se tratan con una composición con una composición farmacéutica de acuerdo con la invención o con placebo o con una terapia sin fármaco o con otros medicamentos, durante un periodo prolongado (por ejemplo, de 6 meses a 4 años). Durante y al final del tratamiento, se realiza una comprobación determinando el nivel de ácido úrico en suero y el número de veces que se producen episodios de gota o artritis gotosa. Una reducción en el ácido úrico por debajo de 6.0 mg/dl y/o menos episodios de gota o artritis gotosa cuando los pacientes se tratan con una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en comparación con un tipo diferente de terapia, es prueba de la eficacia de una composición farmacéutica para prevenir la gota o artritis gotosa episódica o para tratar la hiperuricemia.

En un estudio de doce semanas de pacientes con diabetes de tipo 2 manifiesta, se midieron los niveles séricos de ácido úrico inicialmente y cada 4 semanas en pacientes distribuidos aleatoriamente a la administración de 5 mg, 10 mg o 25 mg del compuesto (I.9), placebo o 2000 mg de metformina, diariamente durante 12 semanas. En comparación con las mediciones iniciales, los pacientes que recibieron todas las dosis del compuesto (I.9) tuvieron una reducción en sus niveles séricos de ácido úrico de 0.5 a 0.7 mg/dl en comparación con los valores iniciales, mientras que los niveles séricos de ácido úrico aumentaron en los pacientes asignados aleatoriamente a metformina o placebo.

Ejemplo 13: Tratamiento de hiponatremia Los pacientes con hiponatremia e intoxicación acuosa debida a un aumento de la reabsorción de agua o a un aumento de la ingesta de agua, tienen riesgo de anomalías en el sistema nervioso central y posiblemente de muerte. Puede proporcionarse terapia con el objetivo de aumentar la cantidad de agua libre a excretar en el filtrado renal sin alterar el equilibrio de sodio con el objetivo de aumentar la concentración total de sodio en los fluidos intersticiales. Para este fin, pacientes con una historia de hiponatremia se tratan con una composición farmacéutica de acuerdo con la invención o con placebo o con una terapia sin fármaco o con otros medicamentos, durante un periodo corto (por ejemplo, de 3 a 6 meses), con la evaluación periódica de los niveles de sodio. Un aumento de los niveles de sodio dentro del intervalo normal notificado durante este periodo de tiempo cuando los pacientes se tratan con una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en comparación con un tipo diferente de terapia, es prueba de la eficacia de una composición farmacéutica para tratar la hiponatremia.

Ejemplo 14: Tratamiento/prevención de cálculos renales Los pacientes con una historia de cálculos renales, particularmente cálculos de calcio, calcio mezclado y ácido úrico frecuentemente tienen una historia de hiperuricemia. Estos cálculos renales pueden estar relacionados con pequeños cristales de urato que forman un nido en el filtrado renal sobre el cual la cristalización adicional de urato u otras sustancias de cristalización presentes en el soluto pueden inducir la formación de cálculos renales. Estos cálculos no están relacionados con los cálculos renales producidos por ciertas infecciones renales (tales como los cálculos de tipo coraliforme). Puede proporcionarse terapia con el objetivo de aumentar los solutos neutros (por ejemplo glucosa) y el contenido de agua libre en el filtrado renal, dificultando la formación de un nido de urato, a pesar del posible aumento en las cantidades absolutas de urato en el filtrado renal. Estos solutos neutros y agua libre también reducirán la formación de cálculos distintos de los cálculos de ácido úrico. Para este fin, pacientes con una historia de cálculos renales, particularmente cálculos de calcio, calcio mezclado y ácido úrico, se tratan con una composición farmacéutica de acuerdo con la invención o con placebo o con una terapia sin fármaco o con otros medicamentos, durante un periodo prolongado (por ejemplo, de 6 meses a 4 años). Una reducción en el número de cálculos renales particularmente de calcio, calcio mezclado y ácido úrico, notificada durante este periodo de tiempo cuando los pacientes se tratan con una composición farmacéutica de acuerdo con la invención en comparación con un tipo diferente de terapia, es prueba de la eficacia de la composición farmacéutica en la prevención de cálculos renales, particularmente cálculos de calcio, calcio mezclado y ácido úrico.

Ejemplo 15: Peso corporal y reducccn del peso corporal El siguiente ejemplo muestra el efecto beneficioso del compuesto (I.9) sobre el peso corporal y el contenido de grasa corporal. Todos los procedimientos experimentales relacionados con el uso de animales de laboratorio se realizaron según un certificado oficial local de designación. Se usó un modelo animal de obesidad para estudiar el efecto del compuesto (I.9) sobre el peso corporal y el contenido de grasa corporal total. Para esto, se hicieron obesas ratas Wistar por exposición a una dieta de cafetería simplificada que contenía comida de alto contenido de grasa, chocolate y cacahuetes triturados durante aproximadamente 24 semanas. Después de la inducción de la obesidad, las ratas recibieron vehículo (hidroxietilcelulosa acuosa al 0.5%) durante 7 días y después recibieron dosificaciones orales diarias de vehículo o 3 mg/kg o 10 mg/kg de compuesto (I.9) durante 28 días. A lo largo del periodo de estudio, las ratas se mantuvieron con la dieta de cafetería. El peso corporal se monitorizó diariamente y en la Figura 4A se proporciona el peso corporal final después de 28 días de tratamiento. Aquí, "Comp A" se refiere al derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo (I.9) a una dosis de 3 mg/kg o 10 mg/kg. Los resultados son medias (ajustadas para las diferencias entre los pesos corporales de los diferentes grupos de tratamiento inicialmente (Día 1)) ± SEM (calculado a partir de los valores residuales del modelo estadístico), n = 10. Después de 28 días de tratamiento oral diario con el compuesto (I.9) se observó una reducción del peso corporal en comparación con el grupo de control tratado con vehículo. Los datos de peso corporal se analizaron por análisis de covarianza con los pesos corporales el Día 1 como covariable. Los valores de P frente al control de vehículo se indican por símbolos encima de las barras (*, p<0.05). Se realizaron múltiples comparaciones frente al grupo de control de vehículo por el ensayo de William para los dos grupos de "Comp A" suministrado libremente. El derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo (I.9) redujo el peso corporal 4.1 % a 3 mg/kg y significativamente 6.9% a 10 mg/kg.

Al final del estudio el Día 34 (24 horas después del último tratamiento el Día 33) se sacrificaron todas las ratas, se extrajo toda la sangre del cuerpo y se extrajeron los siguientes tejidos: el lóbulo caudal hepático, el páncreas, el riñon izquierdo y un músculo soleo. La composición corporal (grasa corporal, proteínas y agua) se determinó usando el analizador de carne NIR (infrarrojo cercano) de FoodScan (Foss UK). Esta máquina tiene la aprobación de la AOAC (Asociación de Químicos Analíticos Oficiales) como método de referencia para el análisis de humedad, grasa y proteína en la carne. Las canales se trituraron con nitrógeno líquido y una parte de la canal triturada se analizó en el analizador FoodScan. Los resultados de la determinación del contenido de grasa corporal se proporcionan en la figura 4B. En este documento "Comp. A" se refiere al derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo (I.9) a una dosis de 3 mg/kg o 10 mg/kg. Después de 33 días de tratamiento oral diario con el compuesto (I.9) se observó una reducción del contenido de grasa corporal en comparación con el grupo de control. Se ajustan las medias (n=9-10) para las diferencias entre los grupos de tratamiento en peso corporal en el punto inicial (Día 1). Se analizaron las canales de todos los animales menos las extracciones de sangre terminales (exsanguinaciones), páncreas y lóbulo caudal del hígado mientras que a 4-5 animales por grupo además se les extrajo el riñon izquierdo y un músculo soleo. El análisis estadístico se realizó mediante una regresión sólida e incluía el peso corporal el Día 1 como covariable. Los errores típicos de la media (SEM) se calculan a partir de los valores residuales del modelo estadístico. Se realizaron comparaciones frente al grupo de control tratado con vehículo con la dieta de cafetería por medio de ensayos de Williams para los animales de "Comp. A" de alimentación libre (3 mg/kg y 10 mg/kg). Las diferencias significativas se denotan por *p<0.05. El contenido de grasa corporal total (expresado como peso por rata) fue significativamente menor después del tratamiento con 10 mg/kg del compuesto (I.9) en comparación con los animales tratados con vehículo.

Ejemplos de Formulaciones Los ejemplos siguientes de formulaciones, que pueden obtenerse de forma análoga con métodos conocidos en la técnica, sirven para ilustrar la presente invención más en profundidad sin restringirla a los contenidos de estos ejemplos. La terminología "sustancia activa" indica un inhibidor de SGLT-2 de acuerdo con esta invención, especialmente un compuesto de la fórmula (I), por ejemplo un compuesto de la fórmula (I.9) o su forma cristalina (I.9X).

El ingrediente farmacéutico activo o sustancia activa, es decir, el compuesto (I.9), preferiblemente en la forma cristalina (I9.X), se muele con un molino adecuado como molino de vástagos o de chorro para obtener la distribución de tamaños de partícula deseada antes de fabricar la composición farmacéutica o forma farmacéutica.

En la tabla a continuación se muestran ejemplos de valores típicos de distribución de tamaños de partícula X90, X50 y X10 para el ingrediente farmacéutico activo, preferido, de acuerdo con la invención.

Resultados de las distribuciones de tamaños de partícula típicas Ejemplo 1. Ampolla seca que contiene 50 mg de sustancia activa por 0 mi Composición: Sustancia activa 50.0 mg Manitol 50.0 mg agua para inyección hasta 10.0 ml Preparación: Se disuelven la sustancia activa y el manitol en agua. Después de envasar, la solución se liofiliza. Para producir la solución lista para usar, el producto se disuelve en agua para inyección.

Eiemplo 2: Ampolla seca que contiene 25 mg de sustancia activa por 2 mi Composición: Sustancia activa 25.0 mg Manitol 100.0 mg agua para inyección hasta 2.0 mi Preparación: Se disuelven la sustancia activa y el manitol en agua. Después de envasar, la solución se liofiliza.

Para producir la solución lista para usar, el producto se disuelve en agua para inyección.

Ejemplo 3: Comprimido que contiene 50 mg de sustancia activa Composición: (1) Sustancia activa (2) Manitol (3) Almidón de maíz (4) Polivinilpirrolidona (5) Estearato de magnesio 215.0 mg Preparación: Se mezclan conjuntamente (1), (2) y (3) y se granulan con una solución acuosa de (4). Se añade (5) al material granulado seco. A partir de esta mezcla se forman comprimidos biplanares, con caras en ambos lados y con una muesca de división en un lado.

Diámetro de los comprimidos: 9 mm.

Ejemplo 4: Cápsulas que contienen 50 mg de sustancia activa Composición: (1) Sustancia activa 50.0 mg (2) Almidón de maíz secado 58.0 mg (3) Manitol 50.0 mg (4) Estearato de magnesio 2.0 mg 160.0 mg Preparación: Se tritura (1) con (3). Esta trituración se añade a la mezcla de (2) y (4) con mezcla vigorosa. Esta mezcla en polvo se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 3 en una máquina de llenado de cápsulas.

Ejemplo 5: Comprimidos que contienen 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg de sustancia activa 2.5 mg 5 mg 10 mg 25 mg 50 mg mg mg mg mg mg Sustancia activa por por por por por comprimido comprimido comprimido comprimido comprimido Granulación húmeda Sustancia activa 2.5000 5.000 10.00 25.00 50.00 Lactosa 40.6250 81.250 162.50 113.00 226.00 monohidratada Celulosa 12.5000 25.000 50.00 40.00 80.00 microcristalina Hidroxipropilcelulosa 1.8750 3.750 7.50 6.00 12.00 Croscarmelosa 1.2500 2.500 5.00 4.00 8.00 sódica Agua purificada q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.

Añadido seco Celulosa 3.1250 6.250 12.50 10.00 20.00 microcristalina Dióxido de silicio 0.3125 0.625 1.25 1.00 2.00 coloidal Estearato de 0.3125 0.625 1.25 1.00 2.00 magnesio Núcleo total 62.5000 125.000 250.00 200.00 400.00 Recubrimiento pelicular: Sistema de recubrimiento 2.5000 4.000 7.00 6.00 9.00 pelicular Agua purificada q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.

Total 65.000 129.000 257.00 206.00 409.00 Ejemplo 6: Procedimiento de elaboración de comprimidos Etapa EQUIPO MATERIALES OPERACIÓN EN TESTIGOS DEL PROCESO Tamiz, mezclador y granulador de alto cizallamiento Secador de DESCARGA CARGA < lecho SOBRE 2.0% a fluidizado SECADOR Y 100°C SECADO 1 Molino MOLIENDA SECA Molino, mezclador Molino, mezclador Mezcla de comprimido final 4 Prensa para Peso de comprimidos comprimido, altura, COMPRIMIR EN resistencia a COMPRIMIDOS la trituración, friabilidad, disgregación I Comprimidos de núcleo ? Agitador de Sistema de RECUBRIMIENTO Propulsión recubrimiento de PELICULAR: Recubridor película suspendido de tambor en agua y mezcla i Comprimidos Peso de recubiertos de comprimido, película finales altura, resistencia a la trituración, disgregación Ejemplo 7: Composición farmacéutica que contiene otras cargas Se disuelve copovidona en agua purificada a temperatura ambiente, para producir un líquido de granulación. Se mezclan en un mezclador adecuado un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la presente invención, manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz, para producir una premezcla. Se humedece la premezcla con el líquido de granulación y se granula posteriormente. Se tamiza el granulado húmedo por un tamiz adecuado. Se seca el granulado a aproximadamente 60°C de temperatura del aire de entrada en un secador de lecho fluidizado hasta que se obtiene una pérdida en el valor de secado de 1-4%. Se tamiza el granulado seco a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1.0 mm.

Se hace pasar estearato de magnesio por un tamiz de desagrupamiento y se añade al granulado. Con posterioridad se produce la mezcla final por mezclado final en un mezclador adecuado durante tres minutos y se comprime en núcleos de comprimidos.

Se suspenden en agua purificada en un mezclador adecuado a temperatura ambiente hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio y óxido de hierro, para producir una suspensión de recubrimiento. Se recubren los núcleos de los comprimidos con la suspensión de recubrimiento para una ganancia de peso de aproximadamente 3% para producir comprimidos recubiertos de película. Se pueden obtener las siguientes variantes de la formulación: Ejemplo 8: Composición farmacéutica que contiene otro disgregante Se disuelve copovidona en agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación. Se mezclan en un mezclador adecuado, un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la presente invención, manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz, para producir una premezcla. Se humedece la premezcla con el líquido de granulación y se granula posteriormente. Se tamiza el granulado húmedo por un tamiz adecuado. Se seca el granulado a aproximadamente 60°C de temperatura del aire de entrada en un secador de lecho fluidizado hasta que se obtiene una pérdida en el valor de secado de 1-4%. Se tamiza el granulado seco a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1.0 mm.

Se añade crospovidona al granulado seco y se mezcla durante 5 minutos para producir la mezcla principal. Se hace pasar estearato de magnesio por un tamiz de desagrupamiento y se añade a la mezcla principal. Con posterioridad se produce la mezcla final por mezcla final en un mezclador adecuado durante tres minutos y se comprime en núcleos de comprimidos redondos de 8 mm con una fuerza de compresión de 16 kN.

Se suspenden en agua purificada en un mezclador adecuado a temperatura ambiente hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio y óxido de hierro, para producir una suspensión de recubrimiento. Se recubren los núcleos de los comprimidos con la suspensión de recubrimiento para una ganancia de peso de aproximadamente 3% para producir comprimidos recubiertos de película. Se pueden obtener las siguientes variantes de la formulación: mg/ mg/ mg/ mg/ mg/ Ingrediente comprim. comprim. comprim. comprim. comprim.

Sustancia 2.5 5.0 10.0 25.0 50.0 activa Manitol 127.5 125.0 120.0 105.0 210.0 Celulosa 39.0 39.0 39.0 39.0 78.0 microcristalina Crospovidona 2.0 2.0 2.0 2.0 4.0 Copovidona 5.4 5.4 5.4 5.4 10.8 Estearato de 3.6 3.6 3.6 3.6 7.2 magnesio Recubrimiento 5.0 5.0 5.0 5.0 10.0 pelicular Total 185.0 185.0 185.0 185.0 370.0 Se determina la dureza del comprimido, la friabilidad, la uniformidad del contenido, el tiempo de disgregación y las propiedades de disolución, como se describió anteriormente.

Ejemplo 9: Formulación de compresión directa 1. Tamizar el ingrediente activo, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y o hidroxipropilcelulosa o polvo de polietilenglicol por un tamiz de mano de malla 20. 2. Añadir los artículos anteriores al mezclador de alto cizallamiento y mezclar durante dos minutos. 3. Hacer una premezcla (-1/1) de la lactosa y dióxido de silicio coloidal. 4. Tamizar la premezcla por un tamiz de mano de malla 20 y añadir al mezclador. 5. Tamizar la lactosa restante por un tamiz de mano de malla 20 y añadir al mezclador. 6. Mezclar en componentes en el mezclador durante 2 minutos. 7. Tamizar el estearato de magnesio por un tamiz de mano de malla 30 y añadir al mezclador. 8. Mezclar durante 1 minuto 30 segundos para obtener la mezcla final. 9 Formar comprimidos de la mezcla final en una prensa para comprimir comprimidos adecuados. 10. Opcionalmente recubrir la película de los núcleos de comprimidos.

Ejemplo 10: Comprimidos que contienen 0.5 mg, 5 mg, 25 mg y 100 mg de sustancia activa. 0.5 mg 5 mg 25 mg 100 mg Sustancia activa mg/por mg/por mg/por mg/por comprimido comprimido comprimido comprimido Granulación en húmedo sustancia activa 2.5000 5.000 25.00 100.00 Lactosa monohidrato 60.00 55.00 42.00 168.00 Celulosa microcristalina 20.00 20.00 38.00 152.00 Hidroxipropilcelulosa 5.00 5.00 7.50 30.00 Croscarmelosa sódica 4.00 4.00 6.00 24.00 Agua purificada q,s, q,s, q-s, q-s, Adiciones secas Celulosa microcristalina 10.00 10.00 30.00 120.00 Dióxido de silicio — 0.50 0.75 3.00 coloidal Estearato de magnesio 0.50 0.50 0.75 3.00 Total 100.00 100.00 150.00 600.00 La sustancia activa, por ejemplo, el compuesto (I.9), preferiblemente en forma cristalina (I.9X), la hidroxipropil celulosa y la croscarmelosa sódica se mezclan en un mezclador. Esta premezcla se mezcla con lactosa monohidrato y una parte de la celulosa microcristalina. La mezcla resultante se granula con agua purificada. Pueden producirse múltiples subpartes de granulación para un lote de comprimidos individual, cuando sea necesario, dependiendo del tamaño del lote y del equipo usado El granulado se descarga en bandejas de secadores y se seca. Después se tritura el granulado. Se añade el resto de la celulosa microcristalina (como una premezcla con el dióxido de silicio coloidal para todas las concentraciones distintas de 0.5 mg) al granulado triturado, y se mezcla. El estearato de magnesio se premezcla con una parte de la mezcla, se tamiza dentro del resto del granulado y se mezcla.

La mezcla final se comprime en comprimidos usando una prensa de comprimidos. Los comprimidos terminados se envasan usando un sistema de cierre en recipientes adecuado.

Ejemplo 1 1 : Comprimidos que contienen 1 mg, 5 mg y 25 mg de sustancia activa 1 mg 5 mg 25 mg Sustancia activa mg/por mg/por mg/por comprimido comprimido comprimido Granulación en húmedo Sustancia activa 1.00 5.00 25.00 Lactosa monohidrato 63.00 59.00 39.00 Celulosa 20.00 20.00 20.00 microcristalina Hidroxipropilcelulosa 3.00 3.00 3.00 Croscarmelosa 2.00 2.00 2.00 sódica Agua purificada q,s, q.s, q.s, Adiciones secas Celulosa 10.00 10.00 10.00 microcristalina Dióxido de silicio 0.50 0.50 0.50 coloidal Estearato de 0.50 0.50 0.50 magnesio Total 100.00 100.00 100.00 La sustancia activa, por ejemplo, el compuesto (1.9), preferiblemente en forma cristalina (I.9X), se pasa a través de un tamiz y se añade a un mezclador o un granulador de alto cizallamiento. La hidroxipropil celulosa y la croscarmelosa sódica se pasan a través de un tamiz, se añaden a la sustancia farmacéutica y se mezclan. La parte intragranular de la celulosa microcristalina se pasa a través de un tamiz al interior del granulador de alto cizallamiento y se mezcla con la premezcla de sustancia farmacéutica. Después se añade la lactosa pasando el material a través de un tamiz al interior del granulador y se mezcla. La mezcla resultante se granula con agua purificada. Para lotes de mayor tamaño, pueden producirse múltiples subpartes de granulación para un lote de comprimidos individual, cuando sea necesario, dependiendo del tamaño del lote y del equipo usado.

El granulado se descarga en bandejas de secadores y se seca. Después, el granulado se pasa a través de un molino dentro de un mezclador. El dióxido de silicio coloidal se premezcla con una parte de la celulosa microcristalina extragranular. Esta premezcla se pasa a través de un molino dentro del mezclador, seguido del resto de la celulosa microcristalina extragranular, y el conjunto se mezcla con el granulado triturado. El estearato de magnesio se premezcla con una parte de la mezcla, se pasa a través de un molino al resto del granulado y se mezcla.

La mezcla final de comprimido se comprime en comprimidos usando una prensa de comprimidos. Los comprimidos terminados se envasan usando un sistema de cierre en recipientes adecuado.

Ejemplos de Ensayos con respecto a las Propiedades de las Composiciones Farmacéuticas y Formas Farmacéuticas 1. Ensayo de Disgregación Se llevó a cabo el ensayo de disgregación como se describe en la farmacopea USP31-NF26 S2, capítulo 701 (disgregación). 2. Ensayo de la Disolución Se describe el ensayo de disolución clásica en la farmacopea USP31-NF26 S2, capítulo 711 (disolución). Se usó el método de paletas (Aparato 2) con una velocidad de agitación de 5 rad/s (50 rpm). El medio de disolución es 900 mi de tampón de fosfato de potasio 0.05 M, pH 6.8, a una temperatura de 37°C. Las muestras se tomaron después de 10, 15, 20, 30 y 45 minutos. Se analizaron las muestras por HPLC. 3. Medición de la Distribución de Tamaños de Partícula por Difracción Láser Se llevó a cabo la medición de la distribución de tamaños de partícula, por ejemplo, mediante la técnica de dispersión de la luz o difracción láser. Para determinar el tamaño de partícula se suministra el polvo a un espectrómetro de difracción láser, por ejemplo, por medio de una unidad de dispersión. Se describe a continuación el método de ensayo con detalle: Equipo Espectrómetro de Difracción Láser Clasificador de Tamaños de Partícula Sympatec HELOS.

Lente: R31 (0.5/0.9 µ?t? - 175 µ?p) Unidad de Dispersión de la Muestra: Dispensador Seco RODOS/M Vacío: Nilfisk Alimentador: ASPIROS Velocidad de la Alimentación: 60.00 mm/s Presión principal: 2x105 Pa (2.00 bar) Depresión del inyector: maximizar (mbar)2 Medición de Referencia: 10 segundos Tiempo del Ciclo: 100 ms Condiciones de Funcionamiento: Inicio 0.0 segundos después de la concentración óptica > 1 % válido siempre.

Parada después de 5.0 segundos, concentración óptima < 1% o después de 30 segundos en tiempo real.

Concentración óptica: Intervalo aproximadamente 3 - 12% Evaluación: HRLD Tamaño de la Muestra: Aproximadamente 100 mg Número de mediciones: 2 (duplicado) Se dispone del instrumento de acuerdo con las recomendaciones del fabricante y se usa el programa informático proporcionado por el fabricante. Se mezcla cuidadosamente el envase de la mezcla y se voltea previamente a la retirada de una porción de la muestra para asegurar que se ensaya una muestra representativa. Se preparan muestras por duplicado usando una espátula para transferir aproximadamente 100 mg de una muestra a viales de vidrio ASPIROS y se tapan los viales. Se ponen los viales tapados en el alimentador. 4. Dureza y friabilidad del comprimido Se llevó a cabo el ensayo de la dureza y la friabilidad de un comprimido según se describe en la farmacopea USP31-NF26 S2, capítulo 1.217 (fuerza de rotura del comprimido).

Claims

REIVINDICACIONES

1.- El uso de un inhibidor de SGLT2 que es un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I) en donde R1 denota Cl, metilo o ciano, R2 denota H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 denota etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, (T^-tetrahidrofurano-3-iloxi o fSJ-tetrahidrofurano-3-iloxi, o un profármaco del mismo, para preparar un medicamento útil para prevenir, frenar el avance, retrasar o tratar un trastorno metabólico seleccionado del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1 , diabetes mellitus de tipo 2, alteración de la tolerancia a la glucosa, glucemia alterada en ayunas, hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad, síndrome metabólico, diabetes gestacional, diabetes de nuevo inicio después de un trasplante (NODAT) y complicaciones asociadas con la misma, y síndrome metabólico después de un trasplante (PTMS) y complicaciones asociadas con el mismo en un paciente.

2.- El uso de un inhibidor de SGLT2 que es un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I) R2 en donde R1 es Cl, metilo o ciano, R2 es H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 es etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, ^-tetrahidrofurano-3-iloxi o (S)-tetrahidrofurano-3-iloxi, o un profármaco del mismo, para preparar un medicamento útil para mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c en un paciente.

3.- El uso de un inhibidor de SGLT2 que es un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I) en donde R1 es Cl, metilo o ciano, R2 es H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 es etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, (Rj-tetrahidrofurano-3-iloxi o (S)-tetrahidrofurano-3-iloxi, o un profármaco del mismo, para preparar un medicamento útil para prevenir, frenar, retrasar o invertir el avance desde una alteración de la tolerancia a la glucosa, alteración de la glucosa sanguínea en ayunas, resistencia a la insulina y/o síndrome metabólico hasta diabetes mellitus de tipo 2 en un paciente.

4.- El uso de un inhibidor de SGLT2 que es un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I) R2 en donde R1 es Cl, metilo o ciano, R2 es H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 es etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, CR^-tetrahidrofurano-3-iloxi o (S)-tetrahidrofurano-3-iloxi, o un profármaco del mismo, para preparar un medicamento útil para prevenir, frenar el avance, retrasar o tratar una afección o trastorno seleccionado entre el grupo consistente en complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro- y macrovasculares, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía, isquemia tisular, pie diabético, arteriosclerosis, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, ictus, arteriopatía oclusiva periférica, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, trastornos del ritmo cardiaco y reestenosis vascular, en un paciente.

5.- El uso de un inhibidor de SGLT2 que es un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I) en donde R1 es Cl, metilo o ciano, R2 es H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 es etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, (RJ-tetrahidrofurano-3-ilox¡ o (S)- tetrahidrofurano-3-iloxi, o un profármaco del mismo, para preparar un medicamento útil para reducir el peso corporal y/o la grasa corporal, o prevenir un aumento de peso corporal y/o grasa corporal, o facilitar una reducción de peso corporal y/o grasa corporal, en un paciente.

6.- El uso de un inhibidor de SGLT2 que es un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I) en donde R1 es Cl, metilo o ciano, R2 es H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 es etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, (RJ-tetrahidrofurano-3-iloxi o (S)-tetrahidrofurano-3-iloxi, o un profármaco del mismo, para preparar un medicamento útil para prevenir, frenar, retrasar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o el deterioro de la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restaurar la funcionalidad de la secreción de insulina en un paciente.

7.- El uso de un inhibidor de SGLT2 que es un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I) en donde R1 es Cl, metilo o ciano, R2 es H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 es etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, C/^-tetrahidrofurano-3-iloxi o (S)-tetrahidrofurano-3-iloxi, o un profármaco del mismo, para preparar un medicamento útil para prevenir, frenar, retrasar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anómala de grasa ectópica en un paciente.

8.- El uso de un inhibidor de SGLT2 que es un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I) en donde R1 es Cl, metilo o ciano, R2 es H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 es etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, fRMetrahidrofurano-3-iloxi o (S)-tetrahidrofurano-3-iloxi, o un profármaco del mismo, para preparar un medicamento útil para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina en un paciente.

9.- El uso de un inhibidor de SGLT2 que es un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo de la fórmula (I) en donde R1 es Cl, metilo o ciano, R2 es H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 es etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, (RJ-tetrahidrofurano-P-iloxi o (S)-tetrahidrofurano-3-iloxi, o un profármaco del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar y prevenir la hiperuricemia y afecciones relacionadas con la hiperuricemia, cálculos renales e hiponatremia en un paciente.

10.- El uso de un inhibidor de SGLT2, donde el inhibidor de SGLT2 es un derivado de benceno sustituido con giucopiranosiio de la fórmula (I) en donde R1 es Cl, metilo o ciano, R2 es H, metilo, metoxi o hidroxi y R3 es etilo, ciclopropilo, etinilo, etoxi, (RHetrahidrofurano-3-iloxi o (S)-tetrahidrofurano-3-iloxi, o un profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para - prevenir, frenar el avance, retrasar o tratar un trastorno metabólico seleccionado entre el grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1 , diabetes mellitus de tipo 2, alteración de la tolerancia a la glucosa, alteración de la glucosa sanguínea en ayunas, hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad, síndrome metabólico o diabetes gestacional, o - mejorar el control glucémico y/o reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c, o - prevenir, frenar, retrasar o revertir el avance desde una alteración de la tolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina y/o el síndrome metabólico hasta la diabetes mellitus de tipo 2, o - prevenir, frenar el avance, retrasar o tratar una afección o trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus, tales como cataratas y enfermedades micro- y macrovasculares, tales como la nefropatía, retinopatía, neuropatía, isquemia de tejidos, pié diabético, arteriesclerosis, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, ictus, arteriopatía oclusiva periférica, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca, trastornos del ritmo cardiaco y reestenosis vascular, o - reducir el peso corporal y/o la grasa corporal o prevenir un aumento en el peso corporal y/o la grasa corporal o facilitar una reducción en el peso corporal y/o la grasa corporal, o - prevenir, frenar, retrasar o tratar la degeneración de las células beta pancreáticas y/o el deterioro de la funcionalidad de las células beta pancreáticas, y/o mejorar y/o restablecer la funcionalidad de las células beta pancreáticas y/o restablecer la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática, o - prevenir, frenar, retrasar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa ectópica, o - mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina, - para prevenir, frenar el avance, retrasar o tratar una diabetes de inicio nuevo después de un trasplante (NODAT) y/o el síndrome metabólico posterior a un trasplante (PTMS), - para prevenir, retrasar o reducir las complicaciones asociadas a NODAT y/o PTMS incluyendo enfermedades y acontecimientos micro- y macrovasculares, rechazo de injertos, infección y muerte, - para tratar hiperuricemia y afecciones asociadas con hiperuricemia, -para tratar o prevenir los cálculos renales, - para tratar la hiponatremia, en un paciente.

11.- El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el paciente es un individuo al que se le han diagnosticado una o más de las afecciones seleccionadas entre el grupo que consiste en sobrepeso, obesidad, obesidad visceral y obesidad abdominal.

12. - El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el paciente es un individuo que muestra una, dos o más de las siguientes afecciones: (a) una concentración de glucosa sanguínea o de glucosa sérica en ayunas mayor que 100 mg/dl, en particular mayor que 125 mg/dl, (b) una concentración de glucosa plasmática posprandial igual o mayor que 140 mg/dl, (c) un valor de HbA1c igual o mayor que 6.5%, en particular igual o mayor que 8.0%.

13. - El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el paciente es un individuo en el que están presentes una, dos, tres o más de las siguientes afecciones: (a) obesidad, obesidad visceral y/u obesidad abdominal, (b) nivel de triglicéridos sanguíneos = 150 mg/dl, (c) nivel de colesterol HDL sanguíneo < 40 mg/dl en pacientes de sexo femenino, y < 50 mg/dl en pacientes de sexo masculino, (d) una presión sanguínea sistólica > 130 mm Hg, y una presión sanguínea diastólica= 85 mm Hg, (e) un nivel de glucosa sanguínea en ayunas > 110 mg/dl.

14. - El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el inhibidor de SGLT2 se selecciona entre el grupo que consiste en el grupo de compuestos (1.1) a (1.11): (1.1) 6-(4-etilbencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-metoxi-benzonitrilo, (1.2) 2-(4-etilbenc¡l)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-5-metoxi-benzonitrilo, (1.3) 1-ciano-2-(4-etilbencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-5-metil-benceno, (1.4) 2-(4-etilbencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-5-hidroxi-benzonitrilo, (1.5) 2-(4-etil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo, (1.6) 2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(P-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo, (1.7) 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-.1-il)-2-(4-etinil-bencil)-benceno, (1.8) 1-cloro-4-(p-D-glucop¡ranos-1-il)-2-[4-(fR tetrahidrofurano-3-¡loxi)-bencil]-benceno, (1.9) l-cloro^-iP-D-glucopiranos-l-i ^-^-i SJ-tetrahidrofurano-S-iloxiJ-bencil]-benceno, (1.10) 1-metil-2-[4-(fR -tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-4-( -D-glucopiranos-1-il)-benceno, (1.11) 1 -Metil-2-[4-(CS -tetrahidrofurano-3-iloxi)-bencil]-4-(p-D-glucopiranos-1 -il)-benceno.

15.- El uso de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la composición farmacéutica comprende además uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.