MX2011008290A

MX2011008290A - Derivados de 5-fluoro-benzotiazoles de 6-(6-sustituido-triazolopir idacina-sulfanil) y 5-fluoro-bencimidazoles: su preparación, su uso como farmacos y su uso como inhibidores de met.

Info

Publication number: MX2011008290A
Application number: MX2011008290A
Authority: MX
Inventors: Conception Nemecek; Sylvie Wentzler; Eric Bacque; Antonio Ugolini; Dominique Damour
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 2009-02-06
Filing date: 2010-02-04
Publication date: 2011-11-04
Also published as: CA2751474A1; CN102369191A; AR075251A1; UY32422A; FR2941952B1; BRPI1008019A2; JP2012517410A; MA33103B1; US20120165326A1; TW201036977A; IL214408A0; CO6420339A2; EA201171012A1; KR20110126659A; FR2941952A1; SG173561A1; AU2010212234A1; EP2393793A1; WO2010089509A1

Abstract

La invención se refiere a productos nuevos de fórmula (I): en donde (II) representa un enlace sencillo o doble; F representa un átomo de flúor; Ra representa H, Hal, alcoxi, -O-cicloalquilo; -O-heterocicloalquilo; -NH-cicloalquilo, -NH-heterocicloalquilo, heteroarilo, fenilo, NHCOalq, NHCOcicloalq o NR1R2; X representa S, SO ó SO2 A representa NH ó S; W representa H, alquilo o COR con R representa cicloalquilo; alquilo opcionalmente sustituido por NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; alcoxi opcionalmente sustituido por NR3R4, cada un radical O-(CH2)n-NR3R4, un radical O-fenilo o O-(CH2)n-fenilo, con fenilo opcionalmente sustituido y n = 1 a 4, o el radical NR1R2; R1 representa H o Alq y R2 representa H, cicloalquilo o alquilo; R3 y R4 representan H, Alq, cicloalquilo, heteroarilo o fenilo; R1, R2 y/o R3, R4 forman con N un ciclo que contiene opcionalmente O, S, N y/o NH; estando todos heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo y cíclicos opcionalmente sustituidos; estos radicales opcionalmente sustituidos; estando estos productos en todas las formas isómeras y las sales, como medicamentos principalmente como inhibidores de MET.

Description

DERIVADOS DE 5-FLUORO-BENZOTIAZOLES DE 6-f6- SUSTITUIDO-TRIAZOLOPIRIDACINA-SULFANI Y 5-FLUORO- BENCIMI PAZO LES: SU PREPARACION. SU USO COMO FARMACOS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE MET Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de 5-fluoro-benzotiazoles de 6-(6-sustituido-triazolopiridacina-sulfanil) y 5-fluoro-bencimidazoles, su procedimiento de preparación, los nuevos intermedios obtenidos, su aplicación como medicamentos, las composiciones farmacéuticas que los contienen y el nuevo uso de tales derivados de 5-fluoro-benzotiazoles de 6-(6-sustituido-triazolopiridacina-sulfanil) y 5-fluoro-bencimidazoles.

La presente invención se refiere más particularmente a nuevos derivados de 5-fluoro-benzotiazoles de 6-(6-sustituido-triazolopiridacina-sulfanil) y 5-fluoro-bencimidazoles que presentan una actividad anticancerosa, a través de la modulación de la actividad de proteínas, en particular de quinasas.

Antecedentes de la Invención Hasta ahora, la mayoría de los compuestos comerciales utilizados en quimioterapia son compuestos citotóxicos que plantean problemas importantes de efectos secundarios y de tolerancia por los pacientes. Estos efectos podrían limitarse en la medida en que los medicamentos utilizados actúen selectivamente sobre las células cancerosas, con exclusión de las células sanas.

Una de las soluciones para limitar los efectos indeseables de una quimioterapia puede consistir, por lo tanto, en el uso de medicamentos que actúen sobre rutas metabólicas o sobre elementos constitutivos de estas rutas, expresados mayoritariamente en las células cancerosas, y que no se expresen, o se expresen poco en las células sanas. Las proteínas quinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo de restos específicos de proteínas, tales como restos tirosina, serina o treonina. Tales fosforilaciones pueden modificar de forma importante la función de las proteínas: de esta manera, las proteínas quinasas juegan un papel importante en la regulación de una gran variedad de procesos celulares, incluyendo principalmente el metabolismo, proliferación celular, adhesión y motilidad celulares, diferenciación celular o supervivencia celular, jugando determinadas proteínas quinasas un papel central en el inicio, desarrollo y terminación de los eventos del ciclo celular.

Entre las diferentes funciones celulares en donde está implicada la actividad de una proteína quinasa, determinados procesos representan objetivos atractivos para tratar determinadas enfermedades. Como ejemplo, se puede citar principalmente la angiogénesis y el control del ciclo celular así como el de la proliferación celular, en los cuales las proteínas quinasas pueden jugar un papel esencial. Estos procesos son esenciales principalmente para el crecimiento de los tumores sólidos así como para otras enfermedades: principalmente las moléculas inhibidoras de tales quinasas son susceptibles de limitar las proliferaciones celulares no deseadas tales como las observadas en los cánceres, y pueden intervenir en la prevención, regulación o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer o también la apoptosis neuronal.

La presente invención tiene por objeto derivados nuevos dotados de efectos inhibidores sobre proteínas quinasas. Los productos de acuerdo a la presente invención pueden utilizarse de este modo principalmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades que pueden ser moduladas por la inhibición de proteínas quinasas.

Los productos de acuerdo a la presente invención presentan principalmente una actividad anticancerosa, mediante la modulación de la actividad de quinasas. Entre las quinasas para las que se ha investigado una modulación de la actividad, se prefieren MET así como los mutantes de la proteína MET.

La presente invención se refiere igualmente al uso de tales derivados para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del humano.

Así, uno de los objetos de la presente invención es proponer composiciones que tienen una actividad anticancerosa, actuando en particular frente a las quinasas. Entre las quinasas para las que se ha investigado una modulación de la actividad, se prefiere MET.

En la parte farmacológica a continuación, se muestra en ensayos bioquímicos y en líneas celulares que los productos de la presente solicitud inhiben así principalmente la actividad de autofosforilación de MET y la proliferación de las células cuyo crecimiento depende de MET o de sus formas mutantes.

MET, o Receptor del Factor de Crecimiento de Hepatocitos, es un receptor con actividad tirosina quinasa que se expresa en particular en las células epiteliales y endoteliales. El HGF, Factor de Crecimiento de Hepatocitos, está descrito como el ligando específico de MET. HGF es secretado por las células mesenquimales y activa el receptor MET que se homodimeriza. Como consecuencia, el receptor se autofosforila en las tirosinas del dominio catalítico Y1230, Y1234 e Y1235.

La estimulación de MET por HGF induce la proliferación, esparcido (o dispersión), motilidad celular, resistencia a apoptosis, invasión y angiogénesis.

MET de la misma manera que HGF, se encuentra sobreexpresado en numerosos tumores humanos y en una gran n variedad de cánceres. MET también se encuentra amplificado en tumores gástricos y glioblastomas. También se han descrito numerosas mutaciones puntuales del gen de MET en tumores, en particular en el dominio quinasa aunque también en el dominio yuxtamembrana y el dominio SEMA. La sobreexpresión, amplificación o las mutaciones provocan la activación constitutiva del receptor y una desregulación de sus funciones.

La presente invención se refiere así principalmente a inhibidores nuevos de la proteína quinasa MET y de sus mutantes, que pueden utilizarse para un tratamiento antiproliferativo y antimetastásico, principalmente en oncología.

La presente invención se refiere igualmente a inhibidores nuevos de la proteína quinasa MET y de sus mutantes, que pueden utilizarse para un tratamiento antiangiogénico, principalmente en oncología.

La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I): en donde — representa un enlace sencillo o doble; Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical alcoxi sustituido opcionalmente con un átomo de cloro, un radical hidroxiio o un radical heterocicloalquilo él mismo sustituido opcionalmente; un radical -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo; -NH-cicloalquilo y -NH-heterocicloalquilo todos sustituidos opcionalmente; un radical heteroarilo sustituido opcionalmente; un radical fenilo sustituido opcionalmente; un radical NHCOalquilo o NHCOcícloalquilo; o un radical NR1R2 tal como se define a continuación; X representa S, SO ó S02; A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo ellos mismos sustituidos opcionalmente; un radical alcoxi sustituido opcionalmente con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con fenilo sustituido opcionalmente y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4, fenilo sustituido opcionalmente o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; con R3 y R4, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical heteroarilo o un radical fenilo todos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NH2, NHAIq, N(Alq)2 o fenilo sustituido opcionalmente; o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).

En los productos de fórmula (I), F representa un átomo de flúor.

La presente invención se refiere principalmente a los productos de fórmula (I) en donde Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical alcoxi sustituido opcionalmente con un radical heterocicloalquilo él mismo sustituido opcionalmente; un radical heteroarilo sustituido opcionalmente; un radical fenilo sustituido opcionalmente; un radical -O-cicloalquilo sustituido opcionalmente; O-heterocicloalquilo sustituido opcionalmente; -NH-cicloalquilo sustituido opcionalmente; -NH-heterocicloalquilo sustituido opcionalmente; un radical -NHCOalquilo o -NHCOcicloalquilo; o un radical NR1R2 tal como se ha definido anteriormente o a continuación. teniendo los demás sustituyentes de tales productos de fórmula (I) cualquiera de los significados indicados anteriormente o a continuación.

La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación en donde izz., X y A tienen los significados indicados anteriormente o a continuación, Ra representa un radical alcoxi sustituido opcionalmente con un átomo de cloro, un radical hidroxilo o un radical heterocicloalquilo él mismo sustituido opcionalmente; un radical -O-cicloalquilo; un radical -NHCOalq; o un radical -NR1aR2a; tal que R1a y R2a representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4 y fenilo sustituido opcionalmente; y W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo ellos mismos sustituidos opcionalmente; - un radical alcoxi sustituido opcionalmente con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con fenilo sustituido opcionalmente y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4, fenilo sustituido opcionalmente o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; con R3 y R4, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical heteroarilo o un radical fenilo, todos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NH2, NHAIq, N(Alq)2 o fenilo sustituido opcionalmente; o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; estando todos los radicales definidos anteriormente heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).

La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación en donde zzz., X y A tienen los significados indicados anteriormente o a continuación; Ra representa un radical alcoxi sustituido opcionalmente con un radical heterocicloalquilo él mismo sustituido opcionalmente; un radical NHCOalq o un radical NR1aR2a; tal que R1a y R2a representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4 y fenilo sustituido opcionalmente; y W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo ellos mismos sustituidos opcionalmente; un radical alcoxi sustituido opcionalmente con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con fenilo sustituido opcionalmente y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4, fenilo sustituido opcionalmente o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; con R3 y R4, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical heteroarilo o un radical fenilo, todos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo o NH2, NHAIq, N(Alq)2 ó bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; estando todos los radicales definidos anteriormente heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).

La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde — representa un enlace sencillo o doble Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical alcoxi sustituido opcionalmente con un radical heterocicloalquilo él mismo sustituido opcionalmente; un radical heteroarilo sustituido opcionalmente; un radical fenilo sustituido opcionalmente; un radical NHCOalquilo o NHCOcicloalquilo; o un radical NR1R2 tal como se define a continuación; X representa S, SO ó S02; A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo ellos mismos sustituidos opcionalmente; un radical alcoxi sustituido opcionalmente con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con fenilo sustituido opcionalmente y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4, fenilo sustituido opcionalmente o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el opcional NH que contiene sustituido opcionalmente, con R3 y R4, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical heterocicloalquilo, un radical heteroarilo o un radical fenilo, todos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NH2, NHAIq, N(Alq)2 o fenilo sustituido opcionalmente; o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; estando todos los radicales definidos anteriormente heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas Isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).

La presente invención que se refiere, por lo tanto, a los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde representa un enlace sencillo o doble, se refiere, por lo tanto, precisamente a los productos de fórmula (I ) que representan los productos de fórmula (I) en donde representa un enlace sencillo y los productos de fórmula (I") que representan los productos de fórmula (I) en donde — representa un enlace doble.

Así, todos los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación representan particularmente los productos de fórmula (G) en donde — representa un enlace sencillo.

Los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación representan igualmente los productos de fórmula (I") en donde representa un enlace doble.

La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación en donde Ra y X tienen los valores definidos anteriormente o a continuación y: A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi o heterocicloalquilo; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo ellos mismos sustituidos opcionalmente; un radical alcoxi sustituido opcionalmente con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con fenilo sustituido opcionalmente y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2, en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con NR3R4 o con alcoxi o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; con NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; estando los radicales heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, definidos anteriormente, sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).

La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde — , Ra, X, A y W tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente o a continuación, y el radical NR1 2 es tal que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, o un radical alquilo sustituido opcionalmente con NR3R4 o con alcoxi, o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; teniendo todos los demás sustituyentes las definiciones indicadas anteriormente; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).

La presente invención tiene por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación en donde representa un enlace sencillo o doble Ra representa un átomo de hidrógeno o bien un átomo de halógeno o bien un radical fenilo sustituido opcionalmente, X representa S, SO ó S02 A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical fenilo, heteroarilo, NR3R4 ó heterocicloalquilo ellos mismos sustituidos opcionalmente; un radical alcoxi sustituido opcionalmente con NR3R4, es decir, un radical 0-(CH2)n-NR3R4; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con fenilo sustituido opcionalmente y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4, fenilo sustituido opcionalmente o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; con R3 y R4, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical heteroarilo o un radical fenilo sustituido opcionalmente o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; estando todos los radicales definidos anteriormente heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, cicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, CH2-fenilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).

Productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación en donde zzzz.< Ra y X tienen los valores definidos anteriormente o a continuación y: A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o el radical COR en donde R representa: un radical alquilo sustituido opcionalmente con OCH3 ó NR3R4; un radical cicloalquilo un radical alcoxi sustituido opcionalmente con OCH3 ó NR3R4, es decir un radical 0-(CH2)n- OCH3 ó un radical O-(CH2)n-NR3R4, un radical O-fenilo ó 0-(CH2)n-fenilo, con fenilo sustituido opcionalmente y n representa un número entero de 1 a 2; o el radical NR1R2, en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un radical alquilo sustituido opcionalmente con NR3R4, o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; con NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; estando los radicales fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, definidos anteriormente, sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, CH2-heterocicloalquilo, CH2-fenilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).

La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde , Ra y X tienen cualquiera de los valores definidos anteriormente o a continuación, A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno o el radical COR en donde R representa: un radical alquilo sustituido opcionalmente con NR3R4; un radical alcoxi sustituido opcionalmente con NR3R4, es decir un radical 0-(CH2)n-NR3R4, un radical O-fenilo u O-(CH2)n-fenilo, con fenilo sustituido opcionalmente y n representa un número entero de 1 a 2; o el radical NR1R2, en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un radical alquilo sustituido opcionalmente con NR3R4, ó bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; con NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; estando los radicales fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, definidos anteriormente, sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, CH2-heterocicloalquilo, CH2-fenilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales, los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).

La presente invención tiene así por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde, ? ? .· X, A y W tienen los significados indicados anteriormente o a continuación, Ra representa un átomo de hidrógeno o bien un átomo de cloro o bien el radical: con Rb que representa un átomo de halógeno o un radical S-heteroarilo sustituido opcionalmente con un radical seleccionado entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).

En lo que se refiere a los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, estos radicales contienen opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, pudiendo estar opcionalmente el S opcional en forma SO o S02; estos radicales incluido el NH opcional que contienen, pueden, por lo tanto, estar sustituidos opcionalmente principalmente con un radical seleccionado entre alquilo, alcoxi, cicloalquilo o heterocicloalquilo ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, alcoxi, NH2, NHAIq o N(Alq)2; En los productos de fórmula (I) y en el texto siguiente: el término radical alquilo (o Alq) designa los radicales, lineales y, llegado el caso, ramificados, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, rere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo e igualmente heptilo, octilo, nonilo y decilo, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados: se prefieren los radicales alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de carbono y más particularmente los radicales alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono de la lista anterior; el término radical alcoxi designa los radicales lineales y, llegado el caso, ramificados, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi lineal, secundario o terciario, pentoxi o hexoxi, así como sus isómeros de posición lineales o ramificados: se prefieren los radicales alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono de la lista anterior; el término átomo de halógeno designa los átomos de cloro, bromo, yodo o flúor y preferentemente el átomo de cloro, bromo o flúor. el término radical cicloalquilo designa un radical carbocíclico saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono y designa así principalmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y muy particularmente los radicales ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo; el término radical heterocicloalquilo designa así un radical carbocíclico monocíclico o bicíclico, que contiene de 3 a 10 miembros, interrumpido por uno o varios heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre: se pueden citar, por ejemplo, los radicales morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridilo, azetidilo, piperazinilo, piperidilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, oxodihidropiridazinilo, o también oxetanilo o tietanilo estando todos estos radicales sustituidos opcionalmente; se puede indicar que estos radicales heterocicloalquilo pueden contener un puente formado a partir de dos miembros para formar, por ejemplo, un radical oxa-5-azabiciclo[2.2.1 Jheptano o también azaespiro[3.3]heptano u otros ciclos azabiciclo-alcanos o azaespiro-alcanos. los términos arilo y heteroarilo designan los radicales insaturados o parcialmente insaturados, respectivamente carbocíclicos y heterocíclicos, monocíclicos o bicíclicos, que contienen como máximo 12 miembros, que pueden contener opcionalmente un miembro -C(O), conteniendo los radicales heterocíclicos uno o varios heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados entre O, N, ó S con N, llegado el caso, sustituido opcionalmente; el término radical arilo designa así los radicales monocíclicos o bicíclicos que contienen 6 a 12 miembros tales como, por ejemplo, los radicales fenilo, naftilo, bifenilo, indenilo, fluorenilo y antracenilo, más particularmente los radicales fenilo y naftilo y aún más particularmente el radical fenilo. Se puede indicar que un radical carbocíclico que contiene un miembro -C(O) es, por ejemplo, el radical tetralona; el término radical heteroarilo designa así los radicales monocíclicos o bicíclicos que contienen 5 a 12 miembros: los radicales heteroarilo monocíclicos tales como, por ejemplo, los radicales tienilo tal como 2-tienilo y 3-tienilo, furilo tal como 2-furilo, 3-furilo, piranilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo tal como 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, diazolilo, tiadiazolilo, tiatriazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo tal como 3 ó 4-isoxazolilo, furazanilo, tetrazolilo libre o salificado, estando todos estos radicales sustituidos opcionalmente entre los que más particularmente los radicales tienilo tal como 2-tienilo y 3-tienilo, furilo tal como 2-furilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridazinilo, estando estos radicales sustituidos opcionalmente; los radicales heteroarilo bicíclicos tales como, por ejemplo, los radicales benzotienilo tal como 3-benzotienilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolilo, quinolona, tetralona, adamentilo, benzofurilo, isobenzofurilo, dihidrobenzofurano, etilendioxifenilo, tiantrenilo, benzopirrolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, tionaftilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, purinilo, tienopirazolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrociclopentapirazolilo, dihidrofuropirazolilo, tetrahidropirrolopirazolilo, oxotetrahidropirrolopirazolilo, tetrahidropiranopirazolilo, tetrahidropiridinopirazolilo u oxodihidropiridino-pirazolilo, estando todos estos radicales sustituidos opcionalmente; Como ejemplos de radicales heteroarilo o bicíclicos, se pueden citar más particularmente los radicales pirimidinilo, piridilo, pirrolilo, azaindolilo, indazolilo o pirazolilo, sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes como se ha indicado anteriormente.

El o los radicales carboxilos de los productos de fórmula (I) pueden estar salificados o esterificados con grupos diversos conocidos por el experto en la técnica entre los que se pueden citar, por ejemplo: entre los compuestos de salificación, bases minerales tales como, por ejemplo, un equivalente de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio o amonio o bases orgánicas tales como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, ?,?-dimetiletanolamina, tris(hidroxi- met¡l)aminometano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaína, lisina, arginina, histidina y N-metilglucamina, entre los compuestos de esterificacion, los radicales alquilo para formar grupos alcoxicarbonilo tal como, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, pudiendo estar sustituidos estos radicales alquilo con radicales seleccionados, por ejemplo, entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, acllo, aciloxi, alquiltio, amino o arilo como, por ejemplo, en los grupos clorometilo, hidroxipropilo, metoximetilo, propioniloximetilo, metiltiometilo, dimetilaminoetilo, bencilo o fenetilo.

Las sales de adición con ácidos minerales u orgánicos de los productos de fórmula (I) pueden ser, por ejemplo, las sales formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, acético, trifluoroacético, fórmico, benzoico, maléico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, ascórbico, los ácidos alcanomonosulfónicos tales como, por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido propanosulfónico, los ácidos alcanodisulfónicos tales como, por ejemplo, ácido metanodisulfónico, ácido alfa, beta-etanodisulfónico, los ácidos arilmonosulfónicos, tales como ácido bencenosulfónico y los ácidos arildisulfónicos.

Se puede recordar que la estereoisomería se puede definir en su sentido amplio como la isomería de los compuestos que tienen las mismas fórmulas desarrolladas pero en donde los diferentes grupos ocupan diferentes posiciones en el espacio, tal como ocurre principalmente en los ciclohexanos monosustituidos, en donde el sustituyente puede estar en posición axial o ecuatorial, y las diferentes conformaciones rotacionales posibles de los derivados del etano. Sin embargo, existe otro tipo de estereoisomería, debido a las diferentes disposiciones espaciales de los sustituyentes fijos, bien sobre los dobles enlaces, o bien sobre ciclos, que suele denominarse isomería geométrica o isomería cis-trans. El término estereoisómeros se utiliza en la presente solicitud en su sentido más amplio y se refiere, por lo tanto, al conjunto de compuestos indicados anteriormente.

Los radicales cíclicos que pueden formar por una parte R1 y R2 con el átomo de nitrógeno al que están unidos y por otra parte R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, están sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los indicados anteriormente para los sustituyentes opcionales de los radicales heterocicloalquilo, es decir, uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2; NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo y CO-fenilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, heterocicloalquilo y fenilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2; NHAIq y N(Alq)2, Los radicales cíclicos que pueden formar por una parte R1 y R2 con el átomo de nitrógeno al que están unidos y por otra parte R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, están principalmente sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi, CH2-pirrolidinilo, CH2-fenilo, heteroarilo y fenilo, en donde los radicales alquilo, pirrolidinilo y fenilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, oxo y alcoxi.

Los radicales heterocicloalquilo tales como se han definido anteriormente representan principalmente los radicales azepanilo, morfolinilo y pirrolidinilo, piperidilo y piperazinilo, ellos mismos sustituidos opcionalmente, tales como se han definido anteriormente o a continuación.

Cuando NR1R2 ó NR3R4 forma un ciclo como se ha definido anteriormente, tal ciclo aminado puede seleccionarse principalmente entre los radicales pirrolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, azepinilo, morfolino o piperazinilo, estando estos radicales ellos mismos sustituidos opcionalmente como se ha indicado anteriormente o se indica a continuación: por ejemplo con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo, alcoxi, fenilo y CH2-fenilo, estando los radicales alquilo o fenilo ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo y alcoxi.

El ciclo NR1R2 ó NR3R4 puede seleccionarse más particularmente entre los radicales pirrolidinilo, morfolino sustituido opcionalmente con uno o dos radicales alquilo o piperazinilo sustituido opcionalmente en el segundo átomo de nitrógeno con un radical alquilo, fenilo o CH2-fenilo, ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales alquilo, hidroxilo y alcoxi.

La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) en donde A representa NH, seleccionándose los sustituyentes Ra, X y W entre todos los valores definidos para estos radicales anteriormente o a continuación, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).

La presente invención tiene principalmente por objeto los productos de fórmula (I) en donde A representa S, seleccionándose los sustituyentes Ra, X y W entre todos los valores definidos para estos radicales anteriormente o a continuación, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).

Principalmente, la presente invención se refiere a los productos de fórmula (I) que responden a la fórmula (la) ó (Ib): en donde zzz , Ra y W se seleccionan entre todos los significados indicados anteriormente o a continuación, estando tales productos de fórmula (la) y (Ib) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (la) y (Ib).

La presente invención se refiere, por lo tanto particularmente, a los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación en donde — representa un enlace sencillo que responden a los productos de fórmula (G): los sustituyentes Ra, X, A y W se seleccionan entre todos los significados indicados anteriormente o a continuación, estando tales productos de fórmula (G) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula ( ).

La presente invención se refiere, por lo tanto particularmente, a los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o a continuación en donde representa un enlace doble que responden a los productos de fórmula (!"): en donde los sustituyentes Ra, X, A y W se seleccionan entre todos los significados indicados anteriormente o a continuación, estando tales productos de fórmula (I") en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I").

La presente invención se refiere, por lo tanto particularmente, a los productos de fórmula (la) tales como se han definido anteriormente o a continuación en donde — representa un enlace sencillo que responden a los productos de fórmula (la'): en donde Ra y W se seleccionan entre todos los significados indicados anteriormente o a continuación, estando tales productos de fórmula (l'a) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (l'a).

La presente invención se refiere, por lo tanto particularmente, a los productos de fórmula (la) tales como se han definido anteriormente o a continuación en donde — representa un enlace doble que responden a los productos de fórmula (l"a): en donde Ra y W se seleccionan entre todos los significados indicados anteriormente o a continuación, estando tales productos de fórmula (l"a) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (l"a).

La presente invención se refiere, por lo tanto particularmente, a los productos de fórmula (Ib) tales como se han definido anteriormente o a continuación en donde representa un enlace sencillo que responden a los productos de fórmula (I'b): en donde Ra y W se seleccionan entre todos los significados indicados anteriormente o a continuación, estando tales productos de fórmula (I'b) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (l'b).

La presente invención se refiere, por lo tanto particularmente, a los productos de fórmula (Ib) tales como se han definido anteriormente o a continuación en donde representa un enlace doble que responden a los productos de fórmula (l"b): en donde Ra y W se seleccionan entre todos los significados indicados anteriormente o a continuación, estando tales productos de fórmula (l"b) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (l"b).

Cuando en los productos de fórmula (I), Ra representa el radical : Rb está principalmente en posición para.

Cuando Rb definido anteriormente representa un átomo de halógeno, Rb representa principalmente flúor.

La presente invención tiene muy particularmente por objeto los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente, que responden a las fórmulas siguientes: 1 -(6-{[6-(ciclohexilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; (5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de 2-metilpropan-2-ilo; 5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina; 1-(5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; 1-(6-{[6-(ciclopropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; 1 - (6-{[6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; 2- (4-ciclopropilpiperacin-1 -il)-N-{6-[(6-etoxi[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il)sulfanil]-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il}acetamida; N-(6-{[6-(c¡clobutilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 , 3-benzotiazol -2-il)-2-(4-ci cío propil pipera cin-1 -il)acetamida; N-{6-[(6-etoxi[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il )sulfan¡l]-5-f luoro-1 ,3-benzotiazol-2-il}-2-(4-etilpiperacin-1 -il)acetamida; N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-f luoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-etilpiperacin-1 -il)acetamida; 2-(4-ciclopropilpiperacin-1 -il)-N-(5-fluoro-6-{[6-(oxetan-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 , 3-benzotiazol -2-¡l)acetamida; 2-(4-ciclopropilpiperacin-1 -il)-N-(5-fluoro-6-{[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida; así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I).

La presente invención tiene también por objeto cualquier procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente La presente invención tiene así por objeto cualquier procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde A representa NH.

La presente invención tiene así por objeto cualquier procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde A representa S.

Los productos de acuerdo a la invención pueden prepararse a partir de métodos convencionales de química orgánica. Los Esquemas de Reacción 1, 2, 2bis, 3, 4, 5 y 6 siguientes son ilustrativos de los métodos utilizados para la preparación de los productos de fórmula (I). A este respecto, éste no pretende limitar el alcance de la invención en donde concierne a los métodos de preparación de los compuestos reivindicados.

Los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente de acuerdo a la presente invención pueden preparase así principalmente de acuerdo a los procedimientos descritos en los Esquemas de Reacción 1, 2, 2bis, 3, 4, 5 y 6 siguientes.

La presente invención tiene así igualmente por objeto el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 1 tal como se define a continuación.

La presente invención tiene así igualmente por objeto el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 2 tal como se define a continuación.

La presente invención tiene así igualmente por objeto el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 2bis tal como se define a continuación.

La presente invención tiene así igualmente por objeto el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 3 tal como se define a continuación.

La presente invención tiene así igualmente por objeto el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 4 tal como se define a continuación.

La presente invención tiene así igualmente por objeto el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 5 tal como se define a continuación.

La presente invención tiene así igualmente por objeto el procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de Reacción 6 tal como se define a continuación.

Así como, entre los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente en donde — representa un enlace sencillo o doble, se definen los productos de fórmula (G) que representan los productos de fórmula (I) en donde — representa un enlace sencillo y los productos de fórmula (I") que representan los productos de fórmula (I) en donde representa un enlace doble, así mismo para los intermedios de síntesis tales como se definen a continuación de fórmulas (a), (b), (c), (d), (e) y (f) en donde representa un enlace sencillo o doble, se definen los compuestos de fórmulas (a'), (b'), (c'), (d'), (e') y (f) en donde — representa un enlace sencillo y los compuestos de fórmulas (a"), (b"), (c"), (d"), (e") y (f") en donde — representa un enlace doble.

Esquema de Reacción 1: síntesis de derivados bencimidazol de fórmulas (1a"), (1b"), (1"c), (1d"), (1e"), (1a'), (1b1), (1c'),(1d') y (1e'); En el Esquema de Reacción 1 anterior, el sustituyeme, Ra tiene los significados indicados anteriormente para los productos de fórmula (G) y (I"), y los grupos CONR1R2, COR6 y COR7, que constituyen W, pueden tomar los valores de W tales como se han definido anteriormente para los productos de fórmula (G) y (I"), cuando W?H En el Esquema de Reacción anterior 1. los bencimidazol de fórmula general (1a"), (1b"), (1c"), (1d") y (1e") así como sus análogos reducidos de fórmula general (1a'), (1b'), (1c'), (1d') y (1e') pueden prepararse a partir de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina comercial de fórmula (S)..

Los compuestos (E) pueden obtenerse por las vías descritas en el Esquema de Reacción 3. siguiente.

Los compuestos (G) pueden obtenerse, por ejemplo, por reacción de 2-fluoro-4-nitro-5-amino-bencenotiol de fórmula (F) sobre los compuestos de fórmula (E). El compuesto de fórmula (F) puede obtenerse por introducción de la función tiol sobre el derivado 2-nitro-4,5-difluoroanilina (Q) (compuesto comercial), por ejemplo, en presencia de tioacetato de potasio en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida, a una temperatura cercana a 20°C.

Los compuestos (H") tales que representa un enlace doble pueden obtenerse, por ejemplo, por reducción con hierro (0) de los compuestos de fórmula (G), en un solvente tal como metanol, en presencia de ácido acético, a una temperatura cercana a 70°C.

Los compuestos (?') tales que representa un enlace sencillo pueden obtenerse, por ejemplo, por reducción con cinc (0) de los compuestos de fórmula (G), en presencia de ácido acético, a una temperatura cercana a 20°C.

Más particularmente, los carbamatos de fórmula general (1a') y (1a") pueden prepararse principalmente como se describe en la patente WO03028721 A2, pero a partir, respectivamente, de un 2-fluoro-4,5-diamino fenil sulfuro de fórmula (?') y (H") y de una pseudo tio-urea de fórmula (J), en presencia de ácido acético y en un solvente prótico tal como metanol, a una temperatura cercana a 80°C.

Más particularmente, los bencimidazol de fórmula general (1b') y (1b") pueden prepararse respectivamente por reacción de una amina NHR1R2 de fórmula (R) (con R1 y R2 tales como se han definido anteriormente) sobre un carbamato de fórmula (1a') y (1a"), por ejemplo, en presencia de un solvente aprótico tal como 1 -metil-2-pirrolidinona. La reacción se efectúa, por ejemplo, a una temperatura cercana a 120°C, en un tubo sellado bajo microondas.

Más particularmente, los 2-amino bencimidazol de fórmula general (1C) y (1c") pueden prepararse, por ejemplo, por reacción de bromuro de cianógeno sobre un compuesto de fórmula respectivamente (?') y (H"), en presencia de un solvente prótico tal como etanol. La reacción se efectúa a una temperatura cercana a 80°C.

Más particularmente, los carbamatos de fórmula general (1d') y (1d") pueden obtenerse por reacción con un clorocarbonato de fórmula (O) (X = Cl) sobre un compuesto de fórmula general respectivamente (1c') y (1c"), por ejemplo, en un solvente tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como hidrógenocarbonato de sodio, a una temperatura cercana a 20°C.

Más particularmente, las carboxamidas (1e") y (1e") pueden obtenerse respectivamente a partir de las aminas de fórmula general (1c') y (1c"). por reacción de las aminas (1c') y (1c") con un cloruro de ácido de fórmula (P) (X = Cl), en presencia, por ejemplo, de un solvente tal como piridina, a una temperatura cercana a 20°C. por reacción de las aminas (1c') y (1c") con un anhídrido de ácido de fórmula (P) (X = OCOR7), en presencia, por ejemplo, de un solvente tal como piridina, a una temperatura cercana a 20°C. por acoplamiento de las aminas (1c') y (1c") con un ácido de fórmula (P) (X = OH) en las condiciones descritas, por ejemplo, por D.D. DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 052), en presencia de 1 -hidroxibenzotriazol y de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y en presencia de una base tal como trietilamina, a una temperatura cercana a 40°C.

Esquema de Reacción 2: Síntesis de derivados benzotiazol de fórmulas (2a'), (2b'), (2c'), (2cT), (2a)', (2b'), (2c'), (2d'); En el Esquema de Reacción 2 anterior, el sustituyente Ra tiene los significados indicados anteriormente para los productos de fórmula (G) y (I"), y los grupos CONR1R2, COR6 y COR7, que constituyen W, pueden tomar los valores de W tales como se han definido anteriormente para los productos de fórmula (?') y (I"), cuando W?H.

En el Esquema de Reacción 2 anterior, los benzotiazol de fórmula general (2a"), (2b"), (2c") y (2d") así como sus análogos reducidos de fórmula general (2a'), (2b'), (2c') y (2d') pueden prepararse a partir del tiocianato de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (K).

En el Esquema de Reacción 2 anterior, el tiocianato de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (K) puede prepararse a partir de 3-fluoroanilina de la manera descrita por K, Papke y R, Pohloudek-Fabini en farmazie; GE; 22, 5 1967, P229-233.

Los carbamatos de fórmula general (L1) pueden obtenerse, por ejemplo, por reacción con un clorocarbonato de fórmula (O) (X = Cl) sobre el tiocianato de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (K), en un solvente tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como hidrógenocarbonato de sodio, a una temperatura cercana a 20°C.

Los compuestos de fórmula general (L2) pueden obtenerse, por ejemplo, por reacción de los carbamatos de fórmula (L1) en donde R6 = fenilo, con las aminas NHR1R2 de fórmula (R) (con R1 y R2 tales como se han definido anteriormente), en presencia de un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano, a una temperatura cercana a 20°C.

Las ureas (2b') y (2b") pueden obtenerse, por ejemplo, respectivamente a partir de los carbamatos (2a') y (2a") en donde R6 = fenilo, de la misma manera que las ureas (L2) se obtienen por reacción de las aminas sobre los carbamatos de tipo (L1).

Los compuestos de fórmula general (L3) pueden obtenerse, por ejemplo: por reacción de un cloruro de ácido de fórmula (P) (X = Cl) sobre el tiocianato de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (K), en presencia, por ejemplo, de un solvente tal como piridina, a una temperatura cercana a 20°C. por reacción de un anhídrido de ácido de fórmula (P) (X = OCOR7) sobre el tiocianato de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (K), en presencia, por ejemplo, de un solvente tal como piridina, a una temperatura cercana a 20°C. por acoplamiento del tiocianato de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (K) con un ácido de fórmula (P) (X = OH) en las condiciones descritas, por ejemplo, por D.D. DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 1052), en presencia de 1-hidroxibenzotriazol y de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y en presencia de una base tal como trietilamina, a una temperatura cercana a 40°C.

De la misma manera que las carboxamidas (L3) pueden obtenerse por acilación de la amina (K), las carboxamidas (2c') y (2c") pueden obtenerse respectivamente a partir de las aminas (2d') y (2d").

Esquema de Reacción 2bis: Vías de síntesis de los derivados glicinamida (2c ) y (2c"); En el Esquema de Reacción 2bis anterior, el sustituyente R7 puede tomar el significado de un grupo aminometilo. Estas glicinamidas (2c72c") pueden obtenerse por acoplamiento de las aminas (2d') y (2d") con un ácido glicídico (?') utilizando los métodos descritos anteriormente para los ácidos (P) (X = OH).

Los ácidos glicídicos (?') pueden prepararse a partir del ácido bromoacético y de las aminas HNR3R4 de acuerdo a condiciones similares a las descritas por D. T. Witiak y colaboradores; J. ed. Chem. 1985,28, 1228.

Alternativamente, las aminas (2d ) y (2d") pueden tratarse con cloruro de cloroacetilo en presencia de una base tal como piridina, trietilamina o N-metilmorfolina, en un solvente tal como diclorometano a una temperatura de 0°C a 20°C. Las alfa-cloroacetamidas (2e72e") así formadas pueden reaccionar con las aminas de tipo HNR3R4, tales como se han definido anteriormente, en un solvente tal como piridina a una temperatura cercana a 20°C, para proporcionar los derivados (2c72c") tales como se han definido en el Esquema de Reacción 2bis anterior.

Los compuestos de fórmula general (M1), (M2) y (M3) pueden obtenerse, por ejemplo, por reducción de los compuestos de fórmula general (L1), (L2), (L3) con DL-ditiotreitol, en presencia de dihidrógenocarbonato de sodio, en un solvente tal como etanol y a una temperatura cercana a 80°C.

El compuesto de fórmula general (N) puede prepararse ¡n situ por reducción del compuesto de fórmula (K), por ejemplo con borohidruro de sodio en un solvente tal como N.N-dimetilformamida, en presencia de una base tal como trietilamina y a una temperatura cercana a 95°C o comprendida entre 20°C y 95°C, o, alternativamente, por ejemplo con DL-ditiotreitol, en presencia de dihidrógenocarbonato de sodio, en un solvente tal como etanol y a una temperatura cercana a 80°C Más particularmente, los benzotiazol de fórmula general (2d') y (2d") pueden prepararse respectivamente igualmente a partir de los carbamatos de fórmula (2a') y (2a') en donde R6 = t-butilo por reacción, por ejemplo, con ácido trifluoro acético en un solvente tal como diclorometano, a una temperatura cercana a 20°C.

Recíprocamente, los benzotiazol de fórmula general (2a') y (2a") pueden prepararse igualmente a partir de los benzotiazol de fórmula respectivamente (2cT) y (2d"), por ejemplo, por reacción con un clorocarbonato de fórmula (O) (X = Cl), en un solvente tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base tal como hidrógenocarbonato de sodio, a una temperatura cercana a 20°C.

Más particularmente, los benzotiazol de fórmula general (2a"), (2b"), (2c") y (2d") así como sus análogos reducidos de fórmula general (2a'), (2b'), (2c') y (2d') pueden prepararse, por ejemplo: 1) bien por acoplamiento de un compuesto de fórmula (E) con los derivados (M1), (M2) y (M3) y (N) engendrados in situ por reducción de los derivados (L1), (L2), (L3) y (K) con borohidruro de sodio, en un solvente tal como N,N-dimetilformamida y en presencia de una base tal como trietilamina, a una temperatura cercana a 95°C o bien comprendida entre 50'C y 95°C. 2) bien por acoplamiento de los derivados (M1), (M2) y (M3) aislados y de un compuesto de fórmula (E), en presencia de borohidruro de sodio en un solvente tal como N,N-dimetilformamida y en presencia de una base tal como trietilamina, a una temperatura cercana a 95°C. 3) bien por acoplamiento de los derivados aislados (M1), (M2) y (M3) y de un compuesto de fórmula (E) en las condiciones descritas, por ejemplo, por U. Schopfer y colaboradores (Tetrahedron, 2001, 57, 3069) en presencia de n-tributil fosfina, de rerc-butilato de potasio, de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) y de bis(2-difenilfosf¡nafen¡l)éter en un solvente tal como tolueno a una temperatura cercana a 110°C 4) bien por acoplamiento de un compuesto de fórmula (E) con los derivados (M1), (M2) y (M3) y (N) engendrados in situ por reducción de los derivados (L1), (L2), (L3) y (K) en presencia de DL-ditiotreitol y de dihidrógenocarbonato de sodio, en un solvente tal como etanol y a una temperatura cercana a 80°C.

Las condiciones reductoras 1) y 2) pueden proporcionar los productos de fórmula (2a), (2b), (2c) y (2d) tales que representa un enlace sencillo o doble mientras que las condiciones 3) y 4) proporcionan los productos de fórmula (2a), (2b), (2c) y (2d) tales que— representa un enlace doble.

Esquema de Reacción 3: Vías de síntesis de los derivados triazolopiridazina de fórmula (E); Esquema de Reacción 3 anterior, los sustituyentes Ra, R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente para los productos de fórmula (G) y (I"). El sustituyente R7 representa un radical alquilo o cicloalquilo.

El sustituyente R8 representa: bien un radical alquilo sustituido opcionalmente con un átomo de cloro, un radical hidroxilo o un radical heterocicloalquilo él mismo sustituido opcionalmente; bien un radical cicloalquilo; Los compuestos de fórmula (E) pueden obtenerse, por ejemplo, como se indica en el Esquema de Reacción 3 anterior, a partir de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina comercial de fórmula (S).

Más particularmente, los compuestos de fórmula (E) en donde Ra representa un radical OR8 pueden obtenerse por tratamiento de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina (S) a una temperatura cercana a 80°C y en un solvente tal como N,N-dimetilformamida con un alcoholato de fórmula (U), él mismo obtenido por tratamiento del alcohol correspondiente con una base tal como hidruro de sodio a una temperatura cercana de 0°C a 20°C.

Más particularmente, los compuestos de fórmula (E) en donde Ra representa un radical NRTR2 pueden obtenerse por tratamiento de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina (S) con una amina de fórmula (R), a una temperatura cercana a 20°C y en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida o, en el caso en donde NR1R2 es NH2, con amoniaco acuoso, en un solvente tal como dioxano, en un tubo sellado, a una temperatura comprendida entre 70°C y 90°C.

Más particularmente, los compuestos de fórmula (E) en donde Ra representa un radical NHCOR7 pueden obtenerse por reacción de un compuesto de fórmula general (E) con Ra = NH2 con un compuesto de fórmula (P) como se describe para los compuestos de fórmula general (L3), (1e') y (1e").

Más particularmente, los compuestos de fórmula (E) en donde Ra representa un radical arilo o heteroarilo pueden obtenerse, por ejemplo: a partir de los ácidos borónicos de fórmula (B), en presencia de hidróxido de bario octahidrato y de (1,1 '-bis (difenilfosfina)ferroceno) di-cloropaladio (II) en un solvente tal como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, a una temperatura cercana a 80°C. o, alternativamente, a partir de los ésteres borónicos de fórmula (V), en presencia de dicloro bis (trifenilfosfina) de paladio en un solvente tal como, por ejemplo, 1 ,2-dimetoxietano, en presencia de una base tal como sosa 1N, a una temperatura cercana a 80°C.

Esquema de Reacción 4: Síntesis de los derivados benzotiazol de fórmula (2e') y (2e"); condiciones reductores De acuerdo al Esquema de Reacción 4 anterior, los benzotiazol de fórmula general (2e') y (2e") pueden prepararse respectivamente a partir de los compuestos de fórmula (2a') y (2a").

En el Esquema de Reacción 4 anterior, el sustituyente OR6 representa preferentemente O-t-Butilo. El sustituyente R9 representa un radical alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con un radical alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4 (R3 y R4 tales como se han definido anteriormente).

Los carbamatos de fórmula general (T) y (T ") pueden obtenerse respectivamente por reacción de los carbamatos de fórmula general (2a') y (2a") con R6 = tBu preferentemente, por ejemplo, con los halogenuros de alquilo de fórmula (W), en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio, a una temperatura comprendida entre 20 y 90°C.

Los benzotiazol de fórmula general (2e') y (2e") pueden prepararse igualmente a partir de los compuestos de fórmula (L1), preferentemente con R6 = tBu, a través de los compuestos de fórmula (T) y (T").

Más particularmente, los compuestos de fórmula general (2e') y (2e") pueden obtenerse respectivamente por tratamiento de los compuestos (?') y (T") aislados, por ejemplo, con ácido trifluoroacético, en un solvente tal como diclorometano, a una temperatura cercana a 20°C.

Alternativamente, los compuestos de fórmula general (2e") pueden obtenerse directamente por reacción de los compuestos de fórmula (L4) y (E), a través del compuesto (T") formado in situ, por ejemplo, en presencia de DL-ditiotreitol y de dihidrógenocarbonato de sodio, en un solvente tal como etanol y a una temperatura cercana a 80°C, seguido opcionalmente de un tratamiento in situ con ácido trifluoroacético a 20°C si es necesario.

L4 Los carbamatos de fórmula general (L4) pueden obtenerse por reacción de los carbamatos de fórmula general (L1), por ejemplo, con los halogenuros de alquilo de fórmula (W), en un solvente tal como ?,?-dimetilformamida, en presencia de hidruro de sodio, a una temperatura comprendida entre 20 y 90°C.

Esquema de Reacción 5: Síntesis de los derivados benzotiazol de fórmula (2e') y (2e"); Alternativamente, de acuerdo al Esquema de Reacción 5 anterior, los benzotiazol de fórmula general (2e") pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmulas (L6) y (E), por ejemplo, en presencia de DL-ditiotreitol y de dihidrogenocarbonato de sodio, en un solvente tal como etanol y a una temperatura cercana a 80°C.

Los benzotiazol de fórmula general (2e') pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (2e"), de acuerdo a los métodos descritos a continuación para la preparación de los compuestos (G) a partir de los compuestos (I").

Los compuestos de fórmulas (L6) pueden prepararse a partir del derivado 2-bromo benzotiazol (L5) por tratamiento con un derivado NH2R9, por ejemplo, en un solvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura cercana a 20°C.

El sustituyente R9 representa un radical alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente con un radical alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4 (R3 y R4 tales como se han definido anteriormente).

Los compuestos de fórmulas (L5) pueden prepararse a partir del tiocianato de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (K), por ejemplo, por tratamiento con un nitrito de alquilo y bromuro cuproso en un solvente tal como acetonitrilo, a una temperatura cercana a 0-20°C, de acuerdo al método descrito por Jagabandhu Das y colaboradores en J. Med. Chem. 2006, 49, 6819-6832.

Esquema de Reacción 6 Otras vías de síntesis de derivados reducidos de fórmulas (G); De acuerdo al Esquema de Reacción 6 anterior, los benzotiazol de fórmula general (G) pueden prepararse igualmente a partir de los compuestos de fórmula (I"), por reducción, por ejemplo, con borohidruro de sodio, en un solvente tal como etanol, a una temperatura cercana a 80°C o bien por reducción con cinc (0) en presencia de ácido acético, a una temperatura cercana a 20°C.

Alternativamente, los compuestos (G) pueden prepararse igualmente, a partir de los compuestos de fórmula (?') por acoplamiento con los compuestos de tipo M1, M2, M3 ó N, obtenidos como intermedios por reducción de los compuestos L1, L2, L3 ó K in situ, como se ha descrito anteriormente en el Esquema de Reacción 2. Los compuestos de tipo M1, M2 ó M3 también pueden aislarse y utilizarse para el acoplamiento con (?'). Los compuestos (?') pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (E) por reducción, por ejemplo, por reducción con cinc (0) en presencia de ácido acético, a una temperatura cercana a 20°C.

Alternativamente, los compuestos (G) pueden prepararse igualmente a partir de otros compuestos (G) por transformación del grupo W en grupo W de la misma naturaleza que el definido anteriormente para W y de acuerdo al tipo de reacciones definido en el Esquema de Reacción 2: las transformaciones de 2d72d" en 2a72a" y en 2c72c", las transformaciones de 2a72a" en 2d72d" y en 2b72b".

En los compuestos de fórmula general (I) tales como se han definido anteriormente, se puede oxidar el azufre S en sulfóxido SO o sulfona S02 de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica y protegiendo, si es necesario, los grupos opcionalmente reactivos con grupos protectores apropiados.

Entre los productos de inicio de fórmula B, D, J, K, O, P, P\ Q, R, S, U, V, W algunos son conocidos y pueden obtenerse bien comercialmente o de acuerdo a los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, a partir de productos comerciales.

El experto en la técnica entenderá que, para poner en práctica los procedimientos de acuerdo a la invención que se han descrito anteriormente, puede ser necesario introducir grupos protectores de las funciones amino, carboxilo y alcohol con el fin de evitar reacciones secundarias.

Se puede citar la siguiente lista, no exhaustiva, de ejemplos de protección de funciones reactivas: los grupos hidroxilo pueden protegerse por ejemplo con radicales alquilo tales como rere-butilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, bencilo o acetilo, los grupos amino pueden protegerse, por ejemplo, con radicales acetilos, tritilo. bencilo, ferc-butoxicarbonilo, BOC, benciloxicarbonilo, ftalimido u otros radicales conocidos en la química de los péptidos, Las funciones ácido pueden protegerse, por ejemplo, en forma de ésteres formados con los ésteres fácilmente degradables, tales como los ésteres bencílicos o rerc-butílicos o de ésteres conocidos en la química de los péptidos.

Se encontrará una lista de diferentes grupos protectores utilizables en los manuales conocidos por el experto en la técnica y, por ejemplo, en la patente BF 2,499,995.

Se puede indicar que se puede someter, si se desea y si es necesario, a los productos intermedios o a los productos de fórmula (I) así obtenidos por los procedimientos indicados anteriormente, para obtener otros intermedios u otros productos de fórmula (I), a una o varias reacciones de transformaciones conocidas por el experto en la técnica tales como, por ejemplo: a) una reacción de esterificación de la función ácido, b) una reacción de saponificación de la función éster en función ácido, c) una reacción de reducción de la función carboxilo libre o esterificado en función alcohol, d) una reacción de transformación de la función alcoxi en función hidroxilo, o también de la función hidroxilo en función alcoxi, e) una reacción de eliminación de los grupos protectores que pueden llevar funciones reactivas protegidas, f) una reacción de salificación con un ácido mineral u orgánico o con una base para obtener la sal correspondiente, g) una reacción de desdoblamiento de las formas racémicas en productos desdoblados, estando tales productos de fórmula (I) así obtenidos en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y d i a ste reo i someras.

Las reacciones a) a g) pueden realizarse en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica tales como, por ejemplo, las indicadas a continuación. a) Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, ser objeto, sobre las funciones carboxilos opcionales, de reacciones de esterificación que pueden realizarse de acuerdo a los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica. b) Las transformaciones opcionales de las funciones éster en función ácido de los productos descritos anteriormente pueden realizarse, si se desea, en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica, principalmente por hidrólisis ácida o alcalina, por ejemplo con sosa o potasa en medio alcohólico tal como, por ejemplo, en metanol o también con ácido clorhídrico o sulfúrico.

La reacción de saponificación puede realizarse de acuerdo a los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica, tales como por ejemplo en un solvente, tal como metanol o etanol, dioxano o dimetoxietano, en presencia de sosa o potasa. c) Las funciones carboxilo libre o esterificado opcionales de los productos descritos anteriormente pueden reducirse, si se desea, en función alcohol por los métodos conocidos por el experto en la técnica: las funciones carboxilo esterificado opcionales pueden reducirse, si se desea, en función alcohol por los métodos conocidos por el experto en la técnica y principalmente con hidruro de litio y de aluminio en un solvente tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o también dioxano o éter etílico.

Las funciones carboxilo libre opcionales de los productos descritos anteriormente pueden reducirse, si se desea, en función alcohol principalmente con hidruro de boro. d) Las funciones alcoxi opcionales, tales como principalmente metoxi, de los productos descritos anteriormente pueden transformarse, si se desea, en función hidroxilo en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica por ejemplo con tribromuro de boro en un solvente, tal como por ejemplo cloruro de metileno, con hidrobromuro o hidrocloruro de piridina o también con ácido bromhídrico o clorhídrico en agua o ácido trifluoroacético a reflujo. e) La eliminación de grupos protectores tales como por ejemplo los indicados anteriormente puede efectuarse en las condiciones habituales conocidas por el experto en la técnica principalmente por hidrólisis ácida efectuada con un ácido tal como ácido clorhídrico, bencenosulfónico o para-toluenosulfónico, fórmico o trifluoroacético o también por hidrogenación catalítica.

El grupo ftalimido puede eliminarse con hidracina. f) Los productos descritos anteriormente pueden, si se desea, ser objeto de reacciones de salificación, por ejemplo, con un ácido mineral u orgánico o con una base mineral u orgánica, de acuerdo a los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica: tal reacción de salificación puede realizarse por ejemplo en presencia de ácido clorhídrico por ejemplo o también ácido tartárico, cítrico o metanosulfónico, en un alcohol tal como, por ejemplo, etanol o metanol. g) Las formas ópticamente activas opcionales de los productos descritos anteriormente pueden prepararse por desdoblamiento de los racémicos de acuerdo a los métodos habituales conocidos por el experto en la técnica.

Los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente así como sus sales de adición con ácidos presentan propiedades farmacológicas interesantes debidas principalmente a sus propiedades inhibidoras de quinasas tal como se ha indicado anteriormente.

Los productos de la presente invención son útiles principalmente para la terapia de tumores.

Los productos de la invención pueden así aumentar igualmente los efectos terapéuticos de los agentes antitumorales utilizados corrientemente.

Estas propiedades justifican su aplicación en terapéutica y la invención tiene particularmente por objeto, como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I).

La invención tiene muy particularmente por objeto, como medicamentos, los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente, que responden a las fórmulas siguientes: 1 -(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-i I )eti I] u rea ; (5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de 2-metilpropan-2-ilo; 5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina; 1-(5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; 1- (6-{[6-(ciclopropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b] iridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; 1 -(6-{[6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4- il)etil]urea; 2- (4-ciclopropilpiperacin-1 -il)-N-{6-[(6- etoxi[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il)sulfanil]-5-fluoro-1 ,3- benzotiazol-2-il}acetamida; N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3- il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropilpiperacin-1 -il)acetamida; N-{6-[(6-etoxi[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il)sulfanil]-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il}-2-(4-etilpiperacin-1 -il)acetamida; N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-etilpiperacin-1 -il)acetamida; 2-(4-ciclopropilpiperacin-1 -il)-N-(5-fluoro-6-{[6-(oxetan-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida; 2-(4-ciclopropilpiperacin-1 -il)-N-(5-fluoro-6-{[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida; así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I).

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto o un profármaco de este producto y, llegado el caso, un soporte farmacéuticamente aceptable.

La invención se extiende así a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los medicamentos tales como se han definido anteriormente.

Tales composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden comprender, llegado el caso, los principios activos de otros medicamentos antimitóticos tales como principalmente los basados en taxol, c/s-platino, agentes intercalantes de ADN y otros.

Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía bucal, por vía parenteral o por vía local en aplicación tópica sobre la piel y las mucosas o por inyección por vía intravenosa o intramuscular.

Estas composiciones pueden ser sólidas o líquidas y pueden presentarse en todas las formas farmacéuticas corrientemente utilizadas en medicina humana como, por ejemplo, comprimidos simples o grageas, pildoras, tabletas, cápsulas, gotas, granulados, preparaciones inyectables, pomadas, cremas o geles; éstas se preparan de acuerdo a los métodos habituales. El principio activo puede incorporarse a los excipientes utilizados habitualmente en estas composiciones farmacéuticas, tales como talco, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no acuosos, grasas de origen animal o vegetal, derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y conservantes.

La dosis habitual, variable de acuerdo al producto utilizado, el sujeto tratado y la afección que se trata, puede ser, por ejemplo, de 0.05 a 5 g por día en adultos o preferentemente de 0.1 a 2 g por día.

La presente invención tiene igualmente por objeto el uso de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente o de las sales farmacéuticamente aceptables de estos productos para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición de la actividad de una proteína quinasa.

La presente invención tiene igualmente por objeto el uso de los productos de fórmula (I) tales como se han definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de una enfermedad caracterizada por el mal funcionamiento de la actividad de una proteína quinasa.

Tal medicamento puede estar destinado principalmente al tratamiento o prevención de una enfermedad en un mamífero.

La presente invención tiene igualmente por objeto el uso definida anteriormente en donde la proteína quinasa es una proteína tirosina quinasa.

La presente invención tiene igualmente por objeto el uso definida anteriormente en donde la proteína tirosina quinasa es MET o sus formas mutantes.

La presente invención tiene igualmente por objeto el uso definida anteriormente en donde la proteína quinasa está en un cultivo celular.

La presente invención tiene igualmente por objeto el uso definida anteriormente en donde la proteína quinasa está en un mamífero.

La presente invención tiene principalmente por objeto el uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de enfermedades asociadas a una proliferación no controlada.

La presente invención tiene particularmente por objeto el uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo siguiente: trastornos de la proliferación de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células 'mesangiales', trastornos metabólicos, alergias, asmas, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y cánceres.

La presente invención tiene así muy particularmente por objeto el uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de enfermedades en oncología y principalmente destinado al tratamiento de cánceres.

Entre estos cánceres, interesa el tratamiento de tumores sólidos o líquidos, el tratamiento de cánceres resistentes a los agentes citotóxicos.

Los productos de la presente invención citados pueden utilizarse principalmente para el tratamiento de tumores primarios y/o de metástasis en particular en los cánceres gástricos, hepáticos, renales, ovario, colon, próstata, pulmón (NSCLC y SCLC), glioblastomas, cánceres de tiroides, vejiga, mama, melanomas, tumores hematopoyéticos linfoides o mieloides, sarcomas, en cánceres de cerebro, laringe, sistema linfático, cánceres de huesos y de páncreas.

La presente invención también tiene por objeto el uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres.

Tales medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres pueden utilizarse solos o en asociación.

Los productos de la presente solicitud pueden administrarse principalmente solos o en asociación con quimioterapia o radioterapia o también en asociación, por ejemplo, con otros agentes terapéuticos.

Tales agentes terapéuticos pueden ser agentes antitumorales utilizados habitualmente.

Como inhibidores de quinasas, se pueden citar butirolactona, flavopiridol y 2(2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-metilpurina denominada olomucina.

La presente invención tiene también por objeto, como productos industriales nuevos, los intermedios de síntesis de fórmulas M1, M2, M3 y N tales como se han definido anteriormente y recordados a continuación: en donde los grupos CONR1R2, COR6 y COR7, que constituyen W, pueden tomar los valores de W tales como se han definido anteriormente para los productos de fórmula (G) y (I"), cuando W?H.

Los ejemplos siguientes que son de los productos de fórmula (I) ilustran la invención sin limitarla de ninguna manera.

Parte experimental La nomenclatura de los compuestos de esta presente invención se ha efectuado con el programa informático ACDLABS versión 11.0.

Horno microondas utilizado: Biotage, Initiator EXP-EU, 300W max, 2450MHz Los espectros de RMN 1H a 400 MHz y H a 300 MHz se han efectuado en espectrómetro BRUKER AVANCE DRX-400 o BRUKER AVANCE DPX-300 con desplazamientos químicos (? en ppm) en el solvente dimetilsulfóxido-/eíDMSO-o'e) con referencia a 2.5 ppm a temperatura de 30°C.

Los espectros de Masa se han realizado bien por análisis: LC-EM -DAD-E LSD (EM=Waters ZQ).

LC-EM -DAD-E LSD (EM = Platform II Waters Micromass). UP LC-EM -DAD-E LSD (EM = Quattro Premier XE Waters).

DAD longitud de onda considerada ?=210-400 nm ELSD: Sedere SEDEX 85; temperatura de nebulización = 35°C; presión de nebulización = 3.7 bares.

Ejemplo 1 : 1-(6-{[6-(ciclohexilox¡)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; a) La 1-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea puede prepararse de la siguiente manera: a través de una mezcla de 230 mg de N,N"-[disulfanodiilbis(5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6,2-diil)]bis{3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea} en 15 cm3 de etanol, se hace burbujear una corriente de argón durante 5 minutos. Se añaden 3 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.1 cm3 de agua, 310 mg de DL-ditiotreitol y 170 mg de 3-cloro-6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina (1e). La mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 44 h y se concentra a sequedad bajo presión reducida. Se recoge el resto en agua que contiene bicarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se concentra bajo presión reducida. El sólido blanco obtenido se purifica en sílice por depósito sólido eluyendo con un gradiente diclorometano/(diclorometano 38 / metanol 17 / amoniaco 2) de 95/5 a 75/25. Se obtienen así 253 mg de 1-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO RMN 1H RMN (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 1.12 -1.31 (m, 3 H) 1.32 - 1.44 (m, 2 H) 1.44 - 1.55 (m, 1 H) 1.56 - 1.67 (m, 2 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 2.35 - 2.45 (m, 6 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 4 H) 4.57 - 4.77 (m, 1 H) 6.75 (t, J = 4.9 Hz, 1 H) 7.01 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.53 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) 8.27 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 10.99 (s amplio, 1 H) ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 573+; MH- = 571-. b) La N,N"-[disulfanodiilbis(5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6,2-diil)]bis{3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea} puede prepararse de la siguiente manera: a 322 mg de (5-fluoro-6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-¡l)carbamato de fenilo en 10 cm3 de tetrahidrofurano a 20°C, se añaden 0.24 cm3 de 2-(morfolin-1 -il)etanamina y 0.39 cm3 de trietilamina. El medio de reacción se calienta a 60°C durante 5 h. La solución marrón transparente obtenida se evapora a sequedad bajo presión reducida. El resto se cromatografía en Biotage Isolera Four 12/25 (KP-SIL, 60Á; 32-63 µ?) eluyendo con un gradiente diclorometano/(diclorometano 38 / metanol 17 / amoniaco 2) de 99/1 a 75/25. Se obtienen así 231 mg de N,N"-[disulfanodiilbis(5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6,2-diil)]bis{3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea}, en forma de un polvo blanquecino cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 711 + ; MH- = 709-. c) el (5-fluoro-6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo puede prepararse de la siguiente manera: a 451 mg de tiocianato de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo en 5 cm3 de piridina, se añaden a 20°C, 0.75 cm3 de clorocarbonato de fenilo. Después de 5.5 h, la suspensión amarilla se concentra a sequedad bajo presión reducida. El resto se cromatografía en Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60Á; 32-63 µ?) eluyendo con un gradiente de 100% diclorometano a diclorometano/metanol 90/10. Se obtienen así 570 mg de (5-fluoro-6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de fenilo en forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASA: Waters ZQ: MH+ m/z = 346 + . d) el tiocianato de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo puede prepararse de la manera descrita por K. Papke, y R. Pohloudek-Fabini en Pharmazie; GE; 22, 51967, P229-233. e) La 3-cloro-6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]piridacina puede prepararse de la siguiente manera: a una solución de 3.18 g de ciclohexanol en 30 cm3 de tetrahidrofurano, a 0°C bajo argón, se añaden 762 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite. Después de 15 min de agitación, se añaden 3 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina (comercial). Se agita la suspensión marrón durante 22 h dejando que vuelva progresivamente a 20°C. La mezcla de reacción se vierte sobre agua helada y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Después de concentrar la fase orgánica, a sequedad en vacío, se obtiene un aceite marrón. El resto oleoso se cromatografía en Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60Á; 32-63 µ?) eluyendo con un gradiente de ciciohexano/ acetato de etilo de 95/5 a 65/35. Se obtienen así 2.7 g de 3-cloro-6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina en forma de polvo amarillento cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASA: LC/EM Electropulverización en WATERS UPLC - SQD: MH+ = 253+ Ejemplo 2: (5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de 2-metilpropan-2-ilo; a) El (5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de 2-metilpropan-2-ilo puede prepararse de una manera similar al ejemplo 1a pero a partir de 131 mg de (5-fluoro-6-tiocianato-1 ,3- benzotiazol-2-il)carbamato de 2-metilpropan-2-ilo, de 10 cm3 de etanol desgaseado, de 4 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.2 cm3 de agua, de 186 mg de DL-ditiotreitol y de 100 mg de 3-cloro-6-(4-fluorofenilo)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridacina, después de 42 h a 80°C. Se obtienen así 33 mg de (5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de 2-metilpropan-2-ilo, en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO RMN 1H R N (400 MHz, DEMO-cf6) d ppm 1.50 (s, 9 H) 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2 H) 7.65 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) 8.02 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2 H) 8.26 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) 8.50 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 11.97 (s amplio, 1 H).

ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 513+; MH- = 511-. b) El (5-fluoro-6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de 2-metilpropan-2-ilo puede prepararse de una manera de la siguiente manera: a 300 mg de tiocianato de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo en 5 cm3 de diclorometano y 0.45 cm3 de trietilamina a 20°C, se añaden 41 mg de dimetilamino piridina y 348 mg de Di-ferc-butil dicarbonato. Después de 3 h a 20°C, se vierte la mezcla de reacción sobre agua, se decanta el diclorometano y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se concentran las fases orgánicas reunidas bajo presión reducida. El resto sólido amarillo se lava con éter y se seca en vacío. Se obtienen así 343 mg de (5-fluoro-6-tiocianato-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de 2- metilpropan-2-ilo, en forma de un polvo amarillo cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASA: LC/EM Electropulverización en WATERS UPLC - SQD: MH+ = 324+ c) La 3-cloro-6-(4-fluorofenilo)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridacina puede prepararse de la siguiente manera: una mezcla de 4.16 g de ácido 4-fluorofenil borónico, 9.37 g de hidróxido de bario octahidrato, 2.20 g de [1 ,1 '-bis (difenilfosfina)ferroceno]dicloropaladio (II) formando un complejo con diclorometano (1:1) y 5.1 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina comercial en 40 cm3 de ?,?-dimetilformamida que contiene 10 cm3 de agua se calienta en un baño a 80°C, durante 1.5 h. La suspensión marrón-beige obtenida se enfría a 20°C y se vierte sobre aproximadamente 200 cm3 de agua. El insoluble se filtra con succión y se lava sucesivamente con agua y con éter y se seca en vacío a 20°C. El sólido beige resultante se empasta en diclorometano, se filtra con succión y se seca en vacío a 20°C. Se obtienen así 1.24 g de 3-cloro-6-(4-fluorofenilo)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridacina. A los licores madre combinados se añaden 30 g de sílice y la mezcla se evapora a sequedad en vacío. Este resto se deposita sobre un lecho de 10 g de sílice en un filtro de vidrio sinterizado y se eluyen con diclorometano. Se recuperan así 1.60 g adicionales de 3-cloro-6-(4-fluorofenilo)- 1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridacina, cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASA: LC-EM -DAD-E LSD: MH+ m/z = 249 + .

Ejemplo 3: 5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ^^Itriazolo^.S-blpiridacin-S-illsulf anil}-1 ,3-benzotiazol-2-am¡na; La 5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina puede prepararse de la siguiente manera: a una mezcla de 157 mg de (5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}- ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de 2-metilpropan-2-ilo en 5 cm3 de diclorometano a 20°C, se añaden progresivamente 0.9 cm3 de ácido trifluoro-acético (al 10% de anisol) en 24 h, hasta la desaparición del producto de inicio. Se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida. El resto se purifica por cromatografía sobre Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63 pm) eluyendo con un gradiente de 100:0 a 50:50 de diclorometano / (diclorometano:38 / metanol:17 / amoniaco:2). Se obtienen así 67 mg de 5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina en forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes: ESPECTRO RMN 1H RMN (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 7.26 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 2 H) 7.84 (s, 2 H) 7.94 -8.06 (m, 2 H) 8.11 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2 H) 8.48 (d, J = 9.8 Hz, 1 H).

ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 413+; MH- = 411-.

Ejemplo 4: 1-(5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-¡l]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)et¡l]urea; a) La 1-(5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofen¡l)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-i I )eti l]u rea puede prepararse de la siguiente manera: a través de una solución de 217 mg de N.N"-[disulfanodiilbis(5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6,2-diil)]bis{3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea} (1b) en 10 cm3 de etanol, se hace burbujear una corriente de argón durante 5 minutos. Se añaden 3 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.1 cm3 de agua, 282 mg de DL-ditiotreitol y 152 mg de 3-cloro-6-(4-fluorofenilo)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]piridacina. El medio de reacción se calienta a 80°C durante 40 h y se concentra a sequedad bajo presión reducida. El resto se purifica en sílice por depósito sólido eluyendo con un gradiente de 100% diclorometano a 75/25 diclorometano/(diclorometano 38 / metanol 17 / amoniaco 2). Se obtienen así 104 mg de 1 -(5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea en forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes: ESPECTRO RMN 1H RMN (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 2.28 -2.47 (m, 6 H) 3.30 (m enmascarado, 2 H) 3.50 - 3.67 (m, 4 H) 6.76 (s amplio, 1 H) 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2 H) 7.57 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 8.02 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 2 H) 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) 8.50 (d, J = 9.5 Hz, 1 H) 11.01 (s, 1 H).

ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 569 + ; MH- = 567-.

Ejemplo 5: 1-(6-{[6-(cic1opropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; a) La 1 -(6-{[6-(ciclopropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea puede prepararse de una manera similar al ejemplo 1a pero a partir de 203 mg de N,N"-[disulfanodiilbis(5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6,2-diil)]bis{3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea} (1b) en 5 cm3 de etanol desgaseado, de 5 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.5 cm3 de agua, de 265 mg de DL-ditiotreitol y de 120 mg de 3-cloro-N-ciclopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-6-amina, después de 18 h a 80°C. El medio de reacción se enfría a 20°C y el precipitado se filtra con succión y se lava con etanol. Se obtienen así 198 mg de 1 -(6-{[6-(ciclopropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea en forma de un polvo blanco-crema cuyas características son las siguientes: ESPECTRO RMN 1H RMN (400 MHz, DEMO-d6) d ppm 0.32 - 0.45 (m, 2 H) 0.59 - 0.73 (m, 2 H) 2.51 - 2.56 (m enmascarado, 1 H) 3.11 (s amplio, 2 H) 3.19 - 3.29 (m enmascarado, 2 H) 3.43 -3.62 (m, 4 H) 3.64 - 3.81 (m, 2 H) 3.98 (m, J = 10.5 Hz, 2 H) 6.77 (d, J =9.8 Hz, 1 H) 7.22 (s amplio, 1 H) 7.55 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) 7.93 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) 10.12 (s amplio, 1 H) 11.39 (s amplio, 1 H).

ESPECTRO DE MASA: Waters ZQ: MH+ m/z = 530 + ; M H- = 528-. b) La 3-cloro-N-ciclopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-6-amina puede prepararse de una manera similar al ejemplo 1e pero a partir de 1 cm3 de ciclopropilamina y de 2 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina (comercial) en 20 cm3 de ?,?-dimetilformamida que contiene 2.5 cm3 de trietilamina, a 20°C durante 18 h. Se obtienen así 1.83 g de 3-cloro-N-ciclopropil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-6-amina en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASA: Waters ZQ: Tiempo de retención Tr (min) = 2.66; MH+ m/z = 210+; MH- = 208-.

Ejemplo 6: 1-(6-{[6-(ciclohexilamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-íl]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; a) La 1-(6-{[6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea puede prepararse de una manera similar al ejemplo 1a pero a partir de 226 mg de N,N"-[disulfanodiilbis(5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6,2-diil)]bis{3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea} (1b) en 5 cm3 de etanol desgaseado, de 5 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.5 cm3 de agua, de 265 mg de DL-ditiotreitol y de 160 mg de 3-cloro-N-ciclohexil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-6-amina, después de 18 h a 80°C. El medio de reacción se enfría a 20°C y el precipitado se filtra con succión y se lava con etanol. Se obtienen así 189 mg de 1 -(6-{[6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea en forma de un polvo blanco-crema cuyas características son las siguientes: ESPECTRO RMN 1H RMN (400 MHz, DEMO-of6) d ppm 1.00 -1.32 (m, 5 H) 1.47 - 1.69 (m, 3 H) 1.79 (d, J = 11.5 Hz, 2 H) 2.36 -2.46 (m, 6 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.32 - 3.42 (m, 1 H) 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 4 H) 6.75 (s amplio, 1 H) 6.78 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) 7.50 (d, J = 10.3 Hz, 1 H) 7.90 (d, J = 9.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) 10.97 (s amplio, 1 H).

ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: MH+ m/z = 572 + ; MH- = 570-. b) La 3-cloro-N-ciclohexil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-6-amina puede prepararse de una manera similar al ejemplo 1e pero a partir de 3.4 cm3 de ciclohexilamina y de 5 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina (comercial) en 50 cm3 de ?,?-dimetilformamida que contiene 11.2 cm3 de trietilamina, a 20°C durante 18 h y 4 h a 50°C. Se obtienen así 4.45 g de 3-cloro-N-ciclohexil[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-6-amina en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: Tiempo de retención Tr (min) = 0.86; MH+ m/z = 252 + ; MH- = 250-.

Ejemplo 7: 2-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)-N-{6-[(6-etoxi[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il)sulfanil]-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il}acetamida; a) La 2-(4-ciclopropilpiperacin-1 -il)-N-{6-[(6-etoxi[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il)sulfanil]-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il}acetamida puede prepararse de una manera similar al ejemplo 2a pero a partir de 189 mg de tiocianato de 2-{[(4-ciclopropilpiperacin-1 -il)acetil]amino}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (7b), de 5 cm3 de etanol desgaseado, de 5 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.1 cm3 de agua, de 222 mg de DL-ditiotreitol y de 96 mg de 3-cloro-6-etoxi[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridac¡na (7c), después de 21.5 h a 90°C. Se obtienen así 114 mg de 2-(4-ciclopropilpiperacin-1 -il)-N-{6-[(6-etoxi[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il)sulfanil]-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il}acetamida, en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DEMO-de): 0.27 (m, 2 H); 0.39 (m, 2 H); 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.61 (m, 1 H); 2.42 a 2.58 (m parcialmente enmascarado, 8 H); 3.32 (s, 2 H); 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H); 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.68 (d, J = 10.0 Hz, 1 H); 8.22 (d, J =7.1 Hz, 1 H); 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1 H).

ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: [M + H] + : m/z 529; [M-H]-: m/z 527. b) El tiocianato de 2-{[(4-ciclopropilpiperacin-1-il)acetil]amino}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo puede prepararse de la siguiente manera: una mezcla de 1.34 g de la sal de potasio del ácido (4-ciclopropilpiperacin-1 -il)acético (7d) en 10 cm3 de una solución 2N de cloruro de hidrógeno en éter se agita durante 1 h a 20°C. La suspensión resultante se evapora a sequedad en vacío. Al resto blanco obtenido se añaden, a 20°C, 15 cm3 de piridina, 226 mg de tiocianato de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (1d) y 1.92 g de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)N'-etilcarbodiimida. Después de 2.5 h, el medio de reacción marrón se evapora a sequedad. El resto oleoso se recoge en agua. El precipitado formado se filtra y el filtrado acuoso se extrae con una mezcla 90:10 de acetato de etilo y de metanol. El precipitado filtrado se recoge en acetato de etilo y se combina con la fase orgánica. La solución resultante se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad en vacío. El resto marrón se purifica en SPOT II por cromatografía en cartucho de sílice (SVF D26 Si60; 15-40 µ?; 25 g) eluyendo con un gradiente de 97.4: 2.6 a 90:10 de diclorometano / metanol. Se obtienen así 191 mg de tiocianato de 2-{[(4-ciclopropilpiperacin-1 - il)acetil]amino}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo en forma de un polvo amarillo cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASA: Waters ZQ: Tiempo de retención Tr (min) = 2.75; [M + H]+: m/z 392; [M-H]-: m/z 390. c) La 3-cloro-6-etoxi[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina puede prepararse de una manera similar al ejemplo 1e pero a partir de 19.7 g de una solución de etilato de sodio al 21% en etanol y de 10 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina (comercial) en 100 cm3 de dioxano, después de reflujo durante 7 h. Se obtienen así 9.6 g de 3-cloro-6-etoxi[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina en forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASA: Waters ZQ: Tiempo de retención Tr (min) = 2.89; [M + H] + : m/z 199. d) La sal de potasio del ácido (4-ciclopropilpiperacin-1 -il)acético puede prepararse de una manera similar a las condiciones descritas por D. T. Witíak y colaboradores; J. Med. Chem. 1985.28, 1228, pero con 1 g de ácido bromoacético y 3 g de hidrocloruro de 4-ciclopropilpiperacina. Se obtienen así 2.66 g de la sal de potasio del ácido (4-ciclopropílpiperac¡n-1 -il)acético en forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: Tiempo de retención Tr (min) = 0.10; [M + H] + : m/z 185.

Ejemplo 8: N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-¡l]sulfan¡l}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)acetamida; a) La N-(6-{[6-(ciclobutilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-¡l]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropilpiperacin-1 -M)acetamida puede prepararse de una manera similar al ejemplo 2a pero a partir de 266 mg de tiocianato de 2-{[(4-ciclopropilpiperacin-1 -il)acetil]amino}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (7b) de 5 cm3 de etanol desgaseado, de 5 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.1 cm3 de agua, de 315 mg de DL-ditiotreitol y de 153 mg de 3-cloro-6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina (8b), después de 24 h a 90°C. Se obtienen así 180 mg de N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-ciclopropilpiperacin-1 -il)acetamida en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DE O-d6): 0.22 a 0.30 (m, 2 H); 0.36 a 0.44 (m, 2 H); 1.52 a 1.65 (m, 2 H); 1.69 a 1.81 (m, 1 H); 1.95 a 2.11 (m, 2 H); 2.19 a 2.30 (m, 2 H); 2.43 a 2.58 (m parcialmente enmascarado, 8 H); 3.32 (s, 2 H); 4.86 (m, 1 H); 7.05 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 10.3 Hz, 1 H); 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 8.29 (d, J = 10.0 Hz, 1 H); 10.15 a 14.69 (m muy amplio, 1 H).

ESPECTRO DE MASA: Waters ZQ:[M + H] + : m/z 555; [M-H]-: m/z 553. b) La 3-cloro-6-(ciclobutilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina puede prepararse de una manera similar al ejemplo 1e pero a partir de 10.4 cm3 de ciclobutanol, de 3.17 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y de 10 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina (comercial) en 100 cm3 de tetrahidrofurano. Se obtienen así 9 g de 3-cloro-6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina en forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DEMO-d6): 1-63 a 1.96 (m, 2 H); 2.07 a 2,24 (m, 2 H); 2.41 a 2.52 (m parcialmente enmascarado, 2 H); 4.95 a 5.34 (m, 1 H); 7.10 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 8.28 (d, J =9.8 Hz, 1 H).

Ejemplo 9: N-{6-[(6-etoxi[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il)sulfanil]-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il}-2-(4-etilpiperacin-1-il)acetam¡da; a) La N-{6-[(6-etoxi[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il )sulfanil]-5-f luoro- 1 ,3-benzotiazol-2-íl}-2-(4-etilpiperacin-1 -il)acetamida puede prepararse de una manera similar al ejemplo 2a pero a partir de 353 mg de tiocianato de 2-{[(4-etilpiperacin-1 -il)acetil]amino}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (9b), de 10 cm3 de etanol desgaseado, de 5 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.1 cm3 de agua, de 430 mg de DL-ditiotreitol y de 185 mg de 3-cloro-6-etox¡[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina (7c), después de 21 h a 90eC. Se obtienen así 259 mg de N-{6-[(6- etoxi[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridacin-3-il)sulfanil]-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il}-2-(4-etilpiperacin-1 -il)acetamida, en forma de un polvo blanquecino cuyas características son las siguientes: Espectro RMN H (400 MHz, d en ppm, DE O-d6): 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); 2.31 (q, J = 7.1 Hz, 2 H); 2.35 a 2.44 (m, 4 H); 2.48 a 2.58 (m parcialmente enmascarado, 4 H); 3.33 (s, 2 H); 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H); 7.06 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.69 (d, J = 10.3 Hz, 1 H); 8.23 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 12.16 (m amplio, 1 H).

ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: [M + H]+: m/z 517; [M + 2H]2+: m/z 259 (pico base): [M-H]-: m/z 515. b) El tiocianato de 2-{[(4-etilpiperacin-1 -il)acetil]amino}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo puede prepararse de una manera similar al ejemplo 7b pero a partir de 4.6 g de ácido (4-etilpiperacin-1-il)acético (comercial o bien la sal de potasio del ácido (4-etilpiperacin-1 -il)acético también puede prepararse de manera similar a las condiciones descritas por D. T. Witiak y colaboradores, en el ejemplo 7d), de 1 g de tiocianato de 2-amino-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (1d) y de 8.51 g de hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)N'-etilcarbodiimida en 50 cm3 de piridina. Se obtienen así 714 mg de tiocianato de 2-{[(4-etilpiperacin-1 -il)acetil]amino}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo, en forma de un polvo amarillo cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: Tiempo de retención Tr (min) = 0.59; [M + HJ+: m/z 380; [ -H]-: m/z 378.

Ejemplo 10: N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-i!)-2-(4-etilpiperacin-1-il)acetamida; a) La N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-etilpiperacin-1 -il)acetamida puede prepararse de una manera similar al ejemplo 2a pero a partir de 355 mg de (5-fluoro-6-tiocianato tiocianato de 2-{[(4-etilpiperacin-1 - il)acetil]amino}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (9b) de 10 cm3 de etanol desgaseado, de 5 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.1 cm3 de agua, de 430 mg de DL-ditiotreitol y de 210 mg de 3-cloro-6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina (8b), después de 21 h a 90°C. Se obtienen así 232 mg de N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-etilpiperacin-1 -il)acetamida, en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro R N 1H (400 MHz, d en ppm, DE O-de): 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); 1.51 a 1.66 (m, 1 H); 1.74 (m, 1 H); 1.95 a 2.10 (m, 2 H); 2.19 a 2.27 (m, 2 H); 2.31 (q, J = 7.1 Hz, 2 H); 2.39 (m, 4 H); 2.54 (m, 4 H); 3.33 (s, 2 H); 4.86 (m, 1 H); 7.05 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 10.3 Hz, 1 H); 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1 H); 8.29 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 12.20 (m amplio, 1 H).

ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: [M + H]+: m/z 543; [M + 2HJ2+: m/z 272 (pico base): [M-H]-: miz 541.

Ejemplo 11 : 2-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)-N-(5-fluoro-6-{[6-(oxetan-3-iloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1,3-benzotiazol-2-il)acetamida; a) La 2-(4-ciclopropilpiperacÍn-1 -il)-N-(5-fluoro-6-{[6- (oxetan-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida puede prepararse de una manera similar al ejemplo 2a pero a partir de 346 mg de tiocianato de 2-{[(4-ciclopropilpiperacin-1 -il)acetil]amino}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (7b), de 10 cm3 de etanol desgaseado, de 5 mg de di idrógenofosfato de potasio en 0.1 cm3 de agua, de 407 mg de DL-ditiotreitol y de 200 mg de 3-cloro-6-(oxetan-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina (11b), después de 22 h a 90°C. Se obtienen así 238 mg de 2-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)-N-(5-fluoro-6-{[6-(oxetan-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida, en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DEMO-d6): 0.22 a 0.29 (m, 2 H); 0.36 a 0.42 (m, 2 H); 1.60 (m, 1 H); 2.43 a 2.60 (m parcialmente enmascarado, 8 H); 3.32 (s, 2 H); 4.48 (m, 2 H); 4.71 (m, 2 H); 5.36 a 5.46 (m, 1 H); 7.20 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.71 (d, J = 10.3 Hz, 1 H); 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 1 H) 8.38 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 12.15 (m amplio, 1 H).

ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: [M + H] + : m/z 557; [M + 2H]2+: m/z 279 (pico base): [M-H]-: m/z 555. b) La 3-cloro-6-(oxetan-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-bjpiridacina puede prepararse de una manera similar al ejemplo 1e pero a partir de 1.96 g de oxetan-3-ol, de 634 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y de 2 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina (comercial) en 20 cm3 de tetrahidrofurano. Se obtienen así 2.04 g de 3-cloro-6-(oxetan-3-¡ I oxi ) [ 1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina en forma de un polvo blanquecino cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: Tiempo de retención Tr (min) = 0.41; [M + H] + : m/z 227 Ejemplo 12: Rac-2-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)-N-(5-fluoro-6-{[6-(tetrahidrof uran-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida; a) La rac-2-(4-ciclopropilpiperacin-1 -il)-N-(5-fluoro-6-{[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida puede prepararse de una manera similar al ejemplo 2a pero a partir de 325 mg de tiocianato de 2-{[(4-ciclopropilpiperacin-1 -il)acetil]amino}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-6-ilo (7b), de 10 cm3 de etanol desgaseado, de 5 mg de dihidrógenofosfato de potasio en 0.1 cm3 de agua, de 385 mg de DL-ditiotreitol y de 200 mg de rac-3-cloro-6-(tetrahidrofuran-3-¡ I oxi )[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina (12b), después de 18 h a 90°C. Se obtienen así 206 mg de rac-2-(4-ciclopropilpiperacin-1 - il)-N-(5-fluoro-6-{[6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida, en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes: Espectro RMN 1H (400 MHz, d en ppm, DEMO-d6): 0.19 a 0.30 (m, 2 H); 0.36 a 0.43 (m, 2 H); 1.60 (m, 1 H); 1.91 a 2.02 (m, 1 H); 2.07 a 2.22 (m, 1 H); 2.42 a 2.60 (m parcialmente enmascarado, 8 H); 3.32 (s, 2 H); 3.60 a 3.84 (m, 4 H); 5.27 (m, 1 H); 7.08 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 10.0 Hz, 1 H); 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 8.31 (d, J = 9.8 Hz, 1 H); 12.17 (m amplio, 1 H).

ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: [M + H]+: m/z 571; [M-H]-: m/z 569. b) La rac-3-cloro-6-(tetrahidrofuran-3-¡ I oxi )[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina puede prepararse de una manera similar al ejemplo 1e pero a partir de 2.33 g de rac-tetrahidrofuran-3-ol, de 634 mg de hidruro de sodio al 60% en aceite y de 2 g de 3,6-dicloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina (comercial) en 20 cm3 de tetrahidrofurano. Se obtienen así 2.09 g de rac-3-cloro-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacina en forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes: ESPECTRO DE MASA: Waters UPLC-SQD: Tiempo de retención Tr (min) = 0.49; [M + H] + : m/z 241.

Ejemplo 13: Composición farmacéutica; Se prepararon comprimidos que responden a la fórmula siguiente: Producto del ejemplo 1 0.2 g Excipiente para un comprimido que contiene 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio)..

Ejemplo 14: Composición farmacéutica; Se prepararon comprimidos que responden a la fórmula siguiente: Producto del ejemplo 6 0.2 g Excipiente para un comprimido que contiene 1 g (detalle del excipiente: lactosa, talco, almidón, estearato de magnesio)..

Los ejemplos 1 y & se toman a título de ejemplos de preparación farmacéutica, pudiendo realizarse esta preparación, si se desea, con otros productos de los ejemplos de la presente solicitud.

Parte farmacológica: Protocolos experimentales I) Expresión y Purificación de MET. dominio citoplásmico Expresión en Baculovirus: El ADN recombinante His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(lnvitrogen) se transfecta en células de insectos y después de varias etapas de amplificación viral, el conjunto de los baculovirus final se ensaya para la expresión de la proteína de interés.

Después de infectar durante 72 h a 27°C con el virus recombinante, los cultivos de las células SF21 se recogen por centrifugación y los sedimentos celulares se almacenan a -80°C.

Purificación: Los sedimentos celulares se ponen en suspensión en el amortiguador de lisis (amortiguador A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCI, Glicerol al 10%, TECP 1 mM]; + mezcla de inhibidores de proteasas Roche Diagnostics sin EDTA, ref 1873580), se agitan a 4°C hasta homogeneidad y se Usan mecánicamente utilizando un aparato de tipo «Dounce».

Después de centrifugar, el sobrenadante de la lisis se incuba 2 h a 4°C con resina Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow™, GE HealthCare). Después de lavar con 20 volúmenes de Tp A, la suspensión se empaqueta en una columna y las proteínas se eluyen con un gradiente del amortiguador B (TpA + 290 mM imidazol).

Las fracciones que contienen la proteína de interés a la vista del análisis electroforético (SDS PAGE) se juntan, se concentran por Ultrafiltración (punto de corte 10 kDa) y se inyectan en una columna de cromatografía de exclusión (Superdex™ 200, GE HealthCare) equilibrada en amortiguador A.

Después de la escisión enzimática de la etiqueta de Histidina, la proteína se reinyecta en una nueva columna de cromatografía IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow™, GE HealthCare) equilibrada en Amortiguador A. Las fracciones eluídas con un gradiente de amortiguador B y que contienen la proteína de interés después de electroforesis (SDS PAGE), se juntan finalmente y se conservan a -80°C.

Para la producción de la proteína autofosforilada, las fracciones anteriores se incuban 1 h a temperatura ambiente después de añadir ATP 2 mM, MgCI2 2 mM y Na3V04 4 mM. Después de parar la reacción con 5 mM de EDTA, la mezcla de reacción se inyecta en una columna desaladora HiPrep (GE HealthCare) previamente equilibrada en amortiguador A + Na3V044 mM, las fracciones que contienen la proteína de interés (análisis SDS PAGE) se juntan y se almacenan a -80°C. La tasa de fosforilación se verifica por espectrometría de masa (LC-EM) y por mapeo peptídico.

II) Ensayos A y B; A) Ensayo A: Ensayo HTRF MET en formato de 96 pocilios; En un volumen final de 50 µ? de reacción enzimática, MET 5 nM final se incuba en presencia de la molécula a ensayar (para un intervalo de concentraciones finales de 0.17 nM a 10 µ?, DEMO 3% final) en amortiguador MOPS 10 mM pH 7.4, DTT 1 mM, Tween 20 0.01%. La reacción se inicia por la solución de los sustratos para obtener concentraciones finales de poli-(GAT) 1 pg/ml, ATP 10 µ? y MgCI2 5 mM. Después de una incubación de 10 min a temperatura ambiente, la reacción se para mediante una mezcla de 30 µ? para obtener una solución final de Hepes 50 mM pH 7.5, fluoruro de potasio 500 mM, BSA 0.1% y EDTA 133 mM en presencia de 80 ng Estreptavidina 61 SAXLB Cis-Bio Int. y 18 ng Mab anti-Fosfotirosina PT66-Cr¡ptato de Europio por pocilio. Después de 2 horas de incubación a temperatura ambiente, la lectura se realiza a 2 longitudes de onda 620 nm y 665 nm en un lector para la técnica TRACE / HTRF y se calcula el % de inhibición de acuerdo a las relaciones 665/620.

Los resultados obtenidos con este ensayo A para los productos de fórmula (I) de los ejemplos de la parte experimental son Cl50 inferior a 500 nM y principalmente a 100 nM.

B) Ensayo B: Inhibición de la autofosforilación de MET; técnica ELISA (pppY1230.1234.1235); a) Lisados celulares: Sembrar las células MKN45 en placas de 96 pocilios (recubrimiento con polilisina BD) a 20000 células/pocilio en 200 µ? en medio RPMI + 10% SVF + 1% L-glutamina. Dejar adherir 24 h en incubador.

Las células se tratan al día siguiente de la siembra con los productos a 6 concentraciones en duplicado durante 1 h. Se tratan al menos 3 pocilios control con la misma cantidad de DEMO final.

Dilución de los productos: Disolución madre 10 mM en DEMO puro - Intervalo de 10 mM a 30 µ? con un paso de 3 en DEMO puro - Diluciones intermedias a 1/50 en medio de cultivo y toma de 10 µ? que se añaden directamente a las células (200 µ?): intervalo final de 10000 a 30 nM.

Al término de la incubación, eliminar delicadamente el sobrenadante y lavar con 200 µ? de PBS. Después, introducir 100 µ? de amortiguador de lisis directamente en los pocilios en hielo e incubar a 4°C durante 30 minutos. Amortiguador de lisis: 10 mM Tris, HCI pH7.4, 100 mM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Tritón X-100, 10% glicerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxicolato, 20 mM NaF, 2 mM Na3V04, 1 mM PEMF y mezcla de antiproteasas.

Los 100 µ? de Usados se transfieren a una placa de polipropileno de fondo en V y se realiza ELISA enseguida o la placa se congela a -80°C. b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281; En cada pocilio de la placa del kit, añadir 70 µ? de amortiguador de dilución del kit + 30 pL de Usado celular o 30 µ? de amortiguador de lisis para los blancos. Incubar durante 2 h con agitación suave a temperatura ambiente.

Lavar 4 veces los pocilios con 400 µ? de amortiguador de lavado del kit. Incubar con 100 µ? de anticuerpo antifosfo MET durante 1 h a temperatura ambiente.

Lavar 4 veces los pocilios con 400 µ? de amortiguador de lavado del kit. Incubar con 100 µ? de anticuerpo anti HRP de conejo durante 30 minutos a temperatura ambiente (salvo los pocilios sólo con cromógeno).

Lavar 4 veces los pocilios con 400 µ? de amortiguador de lavado del kit. Poner 100 ? de cromógeno e incubar 30 minutos en oscuridad a temperatura ambiente.

Parar la reacción con 100 µ? de solución de parada. Leer inmediatamente a 450 nM 0.1 segundos en lector de placas Wallac Víctor.

C) Ensayo C: Medida de la proliferación celular por pulso con 14C-timidina; Las células se siembran en placas Cytostar de 96 pocilios en 180 µ? durante 4 horas a 37°C y 5% C02: Las células HCT116 a razón de 2500 células por pocilio en medio DMEM + 10% de suero de ternera fetal + 1% de L-Glutamina y las células MKN45 a razón de 7500 células por pocilio en medio RPMI + 10% de suero de ternera fetal + 1% de L-Glutamina. Después de estas 4 horas de incubación, los productos se añaden en 10 µ? en solución 20 veces concentrada de acuerdo al método de dilución citado para ELISA. Los productos se ensayan a 10 concentraciones en duplicado de 10000 nM a 0.3 nM con un paso de 3.

Después de 72 h de tratamiento, añadir 10 µ? de 14C-timidina a 10 Ci/ml para obtener 0.1 sC\ por pocilio. La incorporación de 14C-timidina se determina con un Micro-Beta (Perkin-Elmer) después de 24 horas de pulso y 96 h de tratamiento.

Todas las etapas del ensayo están automatizadas en las estaciones BIOMEK 2000 ó TECAN.

Los resultados obtenidos con este ensayo B para los productos de fórmula (I) de los ejemplos de la parte experimental son Cl50 inferior a 10 microM y principalmente a 1 microM.

Los resultados obtenidos para los productos de los ejemplos de la parte experimental se dan en la tabla de resultados farmacológicos a continuación, como sigue: para el ensayo A, el signo + corresponde a inferior a 500 nM y el signo ++ corresponde a inferior a 100 nM. para el ensayo B, el signo + corresponde a inferior a 500 nM 5 y el signo ++ corresponde a inferior a 100 nM. para el ensayo C el signo + corresponde a inferior a 10 microM y el signo ++ corresponde a inferior a 1 microM.

Tabla de resultados farmacológicos: 10 I5 20 25

Claims

REIVINDICACIONES 1 Productos de fórmula (I): en donde representa un enlace sencillo o doble; Ra representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un radical alcoxi sustituido opcionalmente con un átomo de cloro, un radical hidroxilo o un radical heterocicloalquilo él mismo sustituido opcionalmente; un radical -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo; -NH-cicloalquilo y -NH-heterocicloalquilo todos sustituidos opcionalmente; un radical heteroarilo sustituido opcionalmente; un radical fenilo sustituido opcionalmente; un radical NHCOalquilo o NHCOcicloalquilo; o un radical NR1R2 tal como se define a continuación; X representa S, SO ó S02; A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituidos opcionalmente con alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo ellos mismos sustituidos opcionalmente; un radical alcoxi sustituido opcionalmente con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con fenilo sustituido opcionalmente y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4, fenilo sustituido opcionalmente o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; con R3 y R4, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical heteroarilo o un radical fenilo todos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NH2, NHAIq, N(Alq)2 o fenilo sustituido opcionalmente; o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; estando todos los radicales definidos anteriormente alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I). 2 Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, en donde ^^ . X y A tienen los significados indicados en cualquiera de las demás reivindicaciones, Ra representa un radical alcoxi sustituido opcionalmente con un átomo de cloro, un radical hidroxilo o un radical heterocicloalquilo él mismo sustituido opcionalmente; un radical O-cicloalquilo; un radical NHCOalq; o un radical NR1aR2a tal que R1a y R2a representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4 y fenilo sustituido opcionalmente; y W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi, heterocicloalquilo o NR3R4; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo ellos mismos sustituidos opcionalmente; un radical alcoxi sustituido opcionalmente con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con fenilo sustituido opcionalmente y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4, fenilo sustituido opcionalmente o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; con R3 y R4, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical heteroarilo o un radical fenilo todos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NH2, NHAIq, N(Alq)2 o fenilo sustituido opcionalmente; o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; estando todos los radicales definidos anteriormente heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I). 3 Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, en donde zzzz.. Ra y X tienen los valores definidos en cualquiera de las demás reivindicaciones y: A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno; un radical alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi o heterocicloalquilo; o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical NR3R4, alcoxi, hidroxi, fenilo, heteroarilo o heterocicloalquilo ellos mismos sustituidos opcionalmente; un radical alcoxi sustituido opcionalmente con NR3R4, alcoxi, hidroxi o con heterocicloalquilo; un radical O-fenilo o un radical 0-(CH2)n-fenilo, con fenilo sustituido opcionalmente y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2, en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con NR3R4 o con alcoxi, o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; con NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene de 3 a 10 miembros y opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; estando los radicales heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, definidos anteriormente, sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, heterocicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, fenilo, CH2-fenilo, heteroarilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I). 4 Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, en donde: representa un enlace sencillo o doble Ra representa un átomo de hidrógeno o bien un átomo de halógeno o bien un radical fenilo sustituido opcionalmente; X representa S, SO o S02; A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno o el radical COR en donde R representa: un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con un radical fenilo, heteroarilo, NR3R4 o heterocicloalquilo ellos mismos sustituidos opcionalmente; un radical alcoxi sustituido opcionalmente con NR3R4, es decir un radical 0-(CH2)n-NR3R4, un radical O-fenilo o O-(CH2)n-fenilo, con fenilo sustituido opcionalmente y n representa un número entero de 1 a 4; o el radical NR1R2 en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un radical cicloalquilo o un radical alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios radicales idénticos o diferentes seleccionados entre los radicales hidroxilo, alcoxi, heteroarilo, heterocicloalquilo, NR3R4, fenilo sustituido opcionalmente o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; con R3 y R4, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical cicloalquilo, un radical heteroarilo o un radical fenilo sustituido opcionalmente o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; estando todos los radicales definidos anteriormente heterocicloalquilo, heteroarilo y fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, oxo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, cicloalquilo, CH2-heterocicloalquilo, CH2-fenilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, oxo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I). 5 Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, en donde Ra y X tienen los valores definidos en cualquiera de las demás reivindicaciones y: A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o el radical COR en donde R representa: un radical alquilo sustituido opcionalmente con OCH3 o NR3R4; un radical cicloalquilo. un radical alcoxi sustituido opcionalmente con OCH3 o NR3R4, es decir un radical 0-(CH2)n- OCH3 o un radical O-(CH2)n-NR3R4, un radical O-fenilo o 0-(CH2)n-fenilo, con fenilo sustituido opcionalmente y n representa un número entero de 1 a 2; o el radical NR1R2, en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical cicloalquilo o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un radical alquilo sustituido opcionalmente con NR3R4 o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; con NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; estando los radicales fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, definidos anteriormente, sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, CH2-heterocicloalquilo, CH2-fenilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I). 6 Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, en donde z z.* ^a v * tienen los valores definidos en cualquiera de las demás reivindicaciones y: A representa NH ó S; W representa un átomo de hidrógeno o el radical COR en donde R representa: un radical alquilo sustituido opcionalmente con NR3R4; un radical alcoxi sustituido opcionalmente con NR3R4, es decir un radical 0-(CH2)n-NR3R4, un radical O-fenilo o O-(CH2)n-fenilo, con fenilo sustituido opcionalmente y n representa un número entero de 1 a 2; o el radical NR1R2, en donde R1 y R2 son tales que uno de R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y el otro de R1 y R2 representa un radical alquilo sustituido opcionalmente con NR3R4, o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; con NR3R4 tal que R3 y R4, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien R3 y R4 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un radical cíclico que contiene opcionalmente uno o varios heteroátomos diferentes seleccionado(s) entre O, S, N y NH, estando este radical incluido el NH opcional que contiene, sustituido opcionalmente; estando los radicales fenilo así como los radicales cíclicos que pueden formar R1 y R2 ó R3 y R4 con el átomo de nitrógeno al que están unidos, definidos anteriormente, sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno, los radicales hidroxilo, alcoxi, NH2, NHAIq, N(Alq)2 y los radicales alquilo, CH2-heterocicloalquilo, CH2-fenilo, CO-fenilo y S-heteroarilo, tales que en estos últimos radicales los radicales alquilo, heterocicloalquilo, fenilo y heteroarilo están ellos mismos sustituidos opcionalmente con uno o varios radicales seleccionados entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2; estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I). 7 Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, en donde z n., X, A y W tienen los significados indicados en cualquiera de las demás reivindicaciones, Ra representa un átomo de hidrógeno o bien un átomo de cloro o bien el radical: con Rb que representa un átomo de halógeno o un radical S- heteroarilo sustituido opcionalmente con un radical seleccionado entre los átomos de halógeno y los radicales hidroxilo, alquilo y alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, NH2, NHAIq y N(Alq)2, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I). 8 Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, en donde A representa NH, seleccionándose los sustituyentes > Ra, X y W entre todos los valores definidos para estos radicales en cualquiera de las demás reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I). 9 Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, en donde A representa S, seleccionándose los sustituyentes zzz > Ra, X y W entre todos los valores definidos para estos radicales en cualquiera de las demás reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I). 10 Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, que responden a la fórmula (la) o (Ib): en donde z .> Ra y W se seleccionan entre los significados indicados en cualquiera de las demás reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (la) y (Ib) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (la) y (Ib). 11 Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, en donde representa un enlace sencillo que responden a los productos de fórmula (G): teniendo los sustituyentes Ra, X, A y W los significados indicados en cualquiera de las demás reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I). 12 Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, en donde — representa un enlace doble que responden a los productos de fórmula (I"): en donde los sustituyentes Ra, X, A y W tienen los significados indicados en cualquiera de las demás reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (I) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I). 13 Productos de fórmula (la) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones en donde — representa un enlace sencillo que responden a los productos de fórmula (la'): en donde Ra y W se seleccionan entre los significados indicados en cualquiera de las demás reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (Ta) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (l'a). 14 Productos de fórmula (la) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, en donde representa un enlace doble que responden a los productos de fórmula (l"a): en donde Ra y W se seleccionan entre los significados indicados en cualquiera de las demás reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (l"a) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiomeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (l"a). 15 Productos de fórmula (Ib) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, en donde representa un enlace sencillo que responden a los productos de fórmula (l'b): en donde Ra y W se seleccionan entre los significados indicados en cualquiera de las demás reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (l'b) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (l'b). 16 Productos de fórmula (Ib) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, en donde — representa un enlace doble que responden a los productos de fórmula (l"b): en donde Ra y W se seleccionan entre los significados indicados en cualquiera de las demás reivindicaciones, estando tales productos de fórmula (l"b) en todas las formas isómeras posibles, racémicas, enantiómeras y diastereoisómeras, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (l"b). 17 Productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, que responden a las fórmulas siguientes: - 1-(6-{[6-(ciclohexiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea; (5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2.4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)carbamato de 2-metilpropan-2-ilo; 5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-amina; 1-(5-fluoro-6-{[6-(4-fluorofenil)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-i I )eti l]u rea ; 1-(6-{[6-(ciclopropilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]urea;

1 -(6-{[6-(ciclohexilamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin- 3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-3-[2-(morfolin-4- i I )eti I] u rea ; 2-(4-c¡clopropilpiperacin-1 -il)-N-{6-[(6-etoxi[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]pir¡dac¡n-3-¡l)sulfan¡l]-5-fluoro-1 ,3-benzot¡azol-2-il}acetamida; N-(6-{[6-(ciclobutiloxi)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfan¡l}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-¡l)-2-(4-c¡clopropilpiperacin-1 -il)acetamida; N-{6-[(6-etoxi[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]p¡r¡dacin-3-il)sulfanil]-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il}-2-(4-etilpiperacin-1 -il)acetamida; N-(6-{[6-(ciclobutilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-5-fluoro-1 ,3-benzotiazol-2-il)-2-(4-etilpiperacin-1 -¡l)acetamida; 2-(4-ciclopropilpiperacin-1 -M)-N-(5-fluoro-6-{[6-(oxetan-3-iloxi )[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}-1 ,3-benzotiazol-2-il)acetamida;

2-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)-N-(5-fluoro-6-{[6-(tetrah¡drofuran-

3-ilox¡)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]piridacin-3-il]sulfanil}- 1 ,3-benzot¡azol-2-il)acetamida; así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de tales productos de fórmula (I). 18 Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones. 19 Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, en donde A representa NH. 20 Procedimiento de preparación de los productos de fórmula (I) tales como se definen en cualquiera de las demás reivindicaciones, en donde A representa S. 21 Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I). 22 Como medicamentos, los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 17, así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas farmacéuticamente aceptables de tales productos de fórmula (I). 23 Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable de este producto o un profármaco de este producto y un soporte farmacéuticamente aceptable. 24 Uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o de sales farmacéuticamente aceptables de estos productos para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición de la actividad de la proteína quinasa MET y de sus formas mutantes. 25 Uso tal como se ha definido en la reivindicación 24, en donde la proteína quinasa está en un cultivo celular. 26 Uso tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 24 ó 25, en donde la proteína quinasa está en un mamífero. 27 Uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo siguiente: trastornos de la proliferación de los vasos sanguíneos, trastornos fibróticos, trastornos de la proliferación de células 'mesangiales', trastornos metabólicos, alergias, asmas, trombosis, enfermedades del sistema nervioso, retinopatía, psoriasis, artritis reumatoide, diabetes, degeneración muscular y cánceres. 28 Uso de un producto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cánceres. 29 Uso de acuerdo a la reivindicación 28, destinada al tratamiento de tumores sólidos o líquidos. 30 Uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 28 ó 29, destinada al tratamiento de los cánceres resistentes a los agentes citotóxicos. 31 Uso de acuerdo a una o varias de las reivindicaciones 28 a 30, destinada al tratamiento de tumores primarios y/o de metástasis en particular en los cánceres gástricos, hepáticos, renales, ovario, colon, próstata, pulmón (NSCLC y SCLC), glioblastomas, cánceres de tiroides, vejiga, mama, melanomas, tumores hematopoyéticos linfoides o mieloides, en sarcomas, cánceres de cerebro, laringe, sistema linfático, cánceres de huesos y de páncreas. 32 Uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres. 33 Uso de los productos de fórmula (I) tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de medicamentos destinados a la quimioterapia de cánceres solos o en asociación. 34 Productos de fórmula (I) tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, como inhibidores de quinasas. 35 Productos de fórmula (I) tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, como inhibidores de MET. 36 Como productos industriales nuevos, los intermedios de síntesis de fórmulas M1, M2, M3 y N: en donde R6 representa un radical alquilo sustituido opcionalmente con un grupo NR3R4 (un radical -(CH2)n-NR3R4), alcoxi, hidroxi, heterocicloalquilo, fenilo, -(CH2)n-fenilo, con fenilo sustituido opcionalmente y n representa un número entero de 1 a 4, tal que OR6 representa los valores correspondientes de R tal como se ha definido anteriormente; R7 representa un radical cicloalquilo o alquilo sustituido opcionalmente con un radical NR3R4, alcoxi, hidroxi o un radical fenilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, ellos mismos sustituidos opcionalmente como se ha indicado en la reivindicación 1; y Ra, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1.