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MX2011007064A - Compuestos de quinazolina substituidos. - Google Patents

Compuestos de quinazolina substituidos.

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MX2011007064A
MX2011007064A MX2011007064A MX2011007064A MX2011007064A MX 2011007064 A MX2011007064 A MX 2011007064A MX 2011007064 A MX2011007064 A MX 2011007064A MX 2011007064 A MX2011007064 A MX 2011007064A MX 2011007064 A MX2011007064 A MX 2011007064A
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MX
Mexico
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phenyl
quinazolin
ylamino
chloro
compound
Prior art date
Application number
MX2011007064A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Auclair
Caroline Leriche
Jacques Le Roux
David Middlemiss
Original Assignee
Fovea Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41735344&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011007064(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fovea Pharmaceuticals filed Critical Fovea Pharmaceuticals
Publication of MX2011007064A publication Critical patent/MX2011007064A/es

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Abstract

La invención está dirigida a ciertos compuestos noveles, métodos para producirlos y métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasa. Más particularmente, esta invención está dirigida a compuestos de quinazolina substituidos útiles como inhibidores selectivos de quinasa, métodos para producir dichos compuestos y métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por quinasa. En particular, los métodos se relacionan con el tratamiento o mejora de un trastorno mediado por quinasa incluyendo enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con la diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, cáncer y enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos u otras enfermedades vitreoretinales y similares.

Description

COMPUESTOS DE QUINAZOLINA SUSTITUIDOS La invención está dirigida a ciertos compuestos novedosos, métodos para producirlos y métodos para tratar o mejorar un trastorno que involucra la desregulación de la tirosina cinasa tal como un trastorno asociado con la permeabilidad vascular incrementada o angiogénesis. Más particularmente, esta invención está dirigida a compuestos de quinazolina sustituidos útiles como inhibidores de cinasa selectivos, métodos para producir tales compuestos y métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasa. En particular, los métodos se relacionan con el tratamiento o mejora de un trastorno que involucra la desregulación de la tirosina cinasa que incluye enfermedades cardiovasculares, diabetes, trastornos asociados con diabetes, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunológicos, cáncer y enfermedades de los ojos tales como retinopatías o degeneración macular u otras enfermedades vitreorretinianas, y similares.
El paso del líquido y de células fuera los vasos sanguíneos es un factor que contribuye significativamente a la inflamación, lesión de tejido, edema y muerte en una variedad de circunstancias. Estas incluyen lesión isquémica, choque tóxico, quemaduras, traumatismos, reacciones alérgicas e inmunes. La permeabilidad vascular se regula en parte por las adhesiones célula-célula entre las células endoteliales. La monocapa de células endoteliales que reviste el sistema vascular forma una barrera que mantiene la integridad del compartimiento del líquido sanguíneo pero permite el paso de factores solubles y leucocitos en una forma regulada. La desregulación de este proceso resulta en la filtración vascular en los tejidos circundantes, que acompaña a la inflamación asociada con las condiciones patológicas edematosas. La permeabilidad vascular es una función afinada con precisión que puede contribuir positivamente a las respuestas inmuno protectoras y a la cicatrización de heridas; sin embargo, en varias situaciones patológicas, la filtración masiva y/o crónica del líquido así como la migración de células inmunes en los tejidos pueden tener consecuencias graves, y a veces, que amenacen la vida.
La permeabilidad vascular retiniana anormal que lleva al edema en el área de la mácula es la principal causa de la pérdida de visión en enfermedades tales como retinopatía diabética, degeneración macular exudativa, oclusiones vasculares retinianas, y afecciones inflamatorias y neoplásicas. Aunque una variedad de procesos de enfermedad puede llevar a la permeabilidad vascular incrementada a través de diferentes mecanismos, se sabe que la citocina VEGF juega un papel importante como inductor de la filtración vascular. El VEGF se describió por primera vez como un potente factor de permeabilidad vascular (VPF por sus siglas en inglés) secretado por células de tumor que estimulan un incremento rápido y reversible en la permeabilidad microvascular (Senger et al., 1983, Science., 25, 219, 983-5). La permeabilidad vascular incrementada en retinopatías isquémicas y posiblemente también en la degeneración macular exudativa y uveítis, por ejemplo, correlacionada con los niveles de VEGF (Fine et al., 2001, Am, J. Oftalmol,, 132, 794-796; Boyd et al,, 2002, Arch Oftalmol., 120, 1644-1650) y los antagonistas de VEGF se han utilizado exitosamente para reducir el edema retiniano/macular en enfermedades neovasculares de los ojos tales como degeneración macular relacionada con la edad lo que lleva a la estabilización o aún a la mejora de la agudeza visual en un subconjunto de pacientes afectados. Se ha descifrado recientemente la forma mediante la cual el VEGF induce la permeabilidad vascular (Gavard and Gutkind, 2006, Nat Cell Biol., 8, 1223-1234) y se ha mostrado que la filtración vascular inducida por VEGF es mediada por los miembros de la proteína cinasa citoplasmática de la familia de oncogenes Src proto.
Las proteínas cinasas cumplen una función central en la regulación y mantenimiento de una amplia variedad de procesos celulares y funciones celulares. Por ejemplo, la actividad de la cinasa actúa como un interruptor molecular que regula la proliferación, activación y/o diferenciación celular. Ahora se acepta ampliamente que muchas enfermedades resultan de las respuestas celulares anormales desencadenadas por rutas mediadas por proteína cinasa hiperactiva.
Las cinasas Src forman una familia de receptor de tirosina cinasas no dependiente, que comprenden ocho miembros en los mamíferos: Src, Fyn, Yes, Fgr, Lyn, Hck, Lck, y Blk (Bolen et al., 1997, Annu. Rev. Inmunol, 15, 371) que tienen funciones importantes en la señalización del receptor y la comunicación celular (Thomas and Brugge, 1997, Annu Rev Cell Dev Biol., 13, 513-609). En tanto que la mayoría de las cinasas Src se expresan ampliamente (es decir Src, Fyn, Yes), ciertos miembros de la familia tales como Hck, Blk o Lck exhiben una expresión restringida. Las cinasas Src cumplen una función fundamental como interruptores moleculares adheridos a membrana que unen una variedad de indicaciones extracelulares a rutas de señalización intracelulares. Esto es la base para la participación de las cinasas Src en la proliferación y diferenciación celular así como la adhesión y migración celular (Thomas SM and JS Brugge, 1997, supra).
Se ha documentado bien que los niveles de proteína Src y la actividad de la cinasa Src se elevan significativamente en los cánceres humanos que incluyen cánceres de mama, cánceres de colon, cánceres pancreáticos, ciertas leucemias de célula B y linfomas, cáncer gastrointestinal, carcinomas macrocíticos de pulmón, cáncer de vejiga, cánceres de próstata y ovario, melanoma y sarcoma (Summy and Gallick, 2003, Cáncer Metástasis Rev, 22, 337-58). De esta manera, se ha anticipado que el bloqueo de la señalización a través de la inhibición de la actividad de la cinasa de Src será un medio efectivo para modular las rutas aberrantes que conducen a la transformación oncológica de células (Abram et al., 2000, Exp. Cell Res., 254, 1; Russi et al, 2006, JPET, 318, 161-172; Jallal et al., 2007, Cáncer Research, 67, 1580-1588).
De forma similar, está bien documentado que las cinasas de la familia Src también son importantes para señalización del flujo descendiente de los receptores de célula inmunes. El Fyn, como el Lck, se involucran en la señalización TCR en las células T (Appleby et al., 1992, Cell, 70, 751). El Hck y Fgr se involucran en el señalamiento del receptor Fcy que lleva a la activación de neutrófilos (Vicentini et al., 2002, J. Inmunol., 168, 6446). El Lyn y el Src también participan en la señalización del receptor Fey que lleva a la liberación de histamina y otros mediadores alérgicos (Turner and Kinet, 1999, Nature, 402, B24). Estas conclusiones sugieren que los inhibidores de cinasa de la familia Src pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades alérgicas y asma.
De acuerdo con el efecto del VEGF sobre la permeabilidad vascular, varios informes apoyan una función de la cinasa Src en el desarrollo de edema. Por ejemplo, la deficiencia de Src pero no de Fyn o bloqueo de Src reducen el edema cerebral por aproximadamente 55% luego de isquemia cerebral permanente en ratones (Paul et al., 2001, Nat Med., 7(2): 222-7). Recientemente, se ha encontrado que el PP1, un inhibidor de cinasa tirosina Src reduce el edema, reduce la ruptura de la barrera hematoencefálica (BBB), reduce la expresión de VEGF (Jadhav et al., 2007, J Neurosurg., 106, 680-686). De forma similar, Scheppke et al (2008, J Clin Invest., 118, 2337- 2346) han mostrado que las cinasa Src son mediadores críticos de filtración vascular retiniana inducida por isquemia y VEGF.
Además, las cinasas tirosina Src median completamente la señalización del receptor VEGF en las células endoteliales vasculares. Así, la activación de las cinasas Src que resulta de la estimulación del receptor VEGF u otro factor de crecimiento ubicado en las células endoteliales o progenitoras desencadena la angiogénesis, una respuesta que puede ser perjudicial en las enfermedades de retina y córnea y que contribuye notablemente al desarrollo de tumor y migración de metástasis.
Se han divulgado varias clases de compuestos que modulan o, más específicamente, inhiben la actividad de la cinasa como tratamientos potenciales de trastornos mediados por cinasa, particularmente cáncer.
Por ejemplo, la WO 2001038315 describe aminoquinazolinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclina La WO 2008068507 describe piridinilquinazolinas como inhibidores de cinasa serina/ treonina Raf para tratamiento de cáncer.
La WO 2008079988 describe quinazolinas como inhibidores de cinasa PDK1 para tratamiento de enfermedades prliferativas tales como cáncer.
La WO 2006118256 describe derivados de quinazolina como inhibidores de p38MAPK para inhalación y para tratamiento de varias enfermedades inflamatorias y cáncer.
La WO 2006039718 describe compuestos bicíclicos que contienen aril nitrógeno para uso en el tratamiento de enfermedad mediada por proteína cinasa, que incluye inflamación, cáncer y afecciones relacionadas.
La WO 2005037285 describe heterociclos bicíclicos 2,6-disustituidos como inhibidores de cinasa serina/ treonina Raf para tratamiento de trastornos tales como cáncer, La WO 2004065378 describe 2-aminopiridinas como inhibidores de cdk4 para tratamiento de trastornos proliferativos celulares tales como cáncer, aterosclerosis y reestenosis.
Curiosamente, la WO 2006024034 describe compuestos heterocícllcos derivados de benzotriazina, triazinas, triazoles y oxadiazoles, tales como compuestos de benzotriazina (WO 2005096784) o compuestos de pirimidina (WO 2006101977) que son capaces de inhibir cinasas, tales como los miembros de la familia de cinasa Src. No obstante, estos fármacos aunque se reivindican como potencialmente útiles para tratamiento de varias enfermedades oftalmológicas (por ejemplo degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, edema macular diabético, cáncer, y glaucoma) son lipófilos e insolubles en agua (ver la WO 2006133411). De acuerdo con los inventores de la WO 2006133411, estas propiedades específicas son particularmente ventajosas, especialmente para usos oftálmicos, ya que estos fármacos que no solubles en agua (solubilidad en agua menor de aproximadamente 0.1 mg/mL en un rango de pH de 4-8) poseen alta eficiencia de carga y filtración i nsignificante debido a la alta división en partes del fármaco en el liposoma uti lizado para su mi nistrarlo comparado con el ag ua.
Todas las patentes y pu blicaciones mencionadas anteriormente y en todo el docu mento se i ncorporan en su totalidad como referencia en el presente.
Los ojos son un órgano bien protegido. A este respecto, el tratamiento de enfermedades de la parte posterior del ojo es probablemente la tarea más difícil y de reto del descubri miento del fármaco como se prueba por la escasez de opciones terapéuticas. Una de las formas más seg uras y más conveni entes de su mi nistro de fármacos a los ojos es gotas para los ojos, ya que no es i nvasiva, no requiere asistencia médica y requiere peq ueños volú menes de sol ución de fármaco. Sin embargo, para ser adecuadas para insti lación tópica , las moléculas tienen que ser lo suficientemente potentes hacia su objetivo molecular, para presentar propiedades físico-q uímicas q ue permitan atravesar las membranas cel ulares, y que sean lo suficientemente solubles en medios acuosos para aplicarse como sol ución en la córnea. En adición , es crucial que tales moléculas de fármaco sean tan incoloras como sea posible para evitar manchar el tejido ocular, que en últi ma instancia, pueden interferi r con la visión . Además, los pacientes registrdos en ensayos clínicos no deben estar conscientes de la natu raleza de su tratamiento, que es obviamente parcial cuando la preparación del ingrediente activo es "altamente" coloreada. Adicional mente, debido g a la reactividad cruzada múltiple entre las cinasas, es altamente deseable que dichas moléculas de fármaco inhiban las cinasas objeto con un alto grado de selectividad.
Una característica de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que tengan solubilidad en agua incrementada comparada con la de sus competidores.
Otra característica de la presente invención es proporcionar compuestos que sean altamente potentes, particularmente hacia los inhibidores de cinasa src y lyn Otra característica de la presente invención es proporcionar compuestos que sean útiles para el tratamiento de un trastorno, que incluye un trastorno oftálmico, que involucra la desregulación de la tirosina cinasa tal como trastorno asociado con la permeabilidad vascular incrementada o angiogénesis.
Otra característica de la presente invención es proporcionar compuestos que sean incoloros o casi incoloros especialmente en solución.
Las características y ventajas adicionales de la presente invención se establecerán en parte en la descripción a continuación, y en parte serán evidentes a partir de la descripción o se pueden aprender mediante la práctica de la presente invención. Los objetivos y otras ventajas de la presente invención se realizarán y alcanzarán por medio de los elementos y combinaciones particularmente señalados en la descripción y reivindicaciones adjuntas De acuerdo con una modalidad, la invención se relaciona con compuestos que tienen la estructura (I) así como una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de los mismos: H (I) en donde R1 y R2 son hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, -CN, -halógeno, -CF3, -OR4, R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, - OR4.-OCOR4 -COR4, -NR4R5, -NR4COR5, -NR4COOR5, -(alquilo C1-C4) OR4, -(alquilo C1-C4)COR4, -(alquilo C1-C4) NR4R5, -(alquilo C1-C4)NR4COR5, -(alquilo C1-C4)NR4COOR5, X es un enlace, ó (CH2)aW(CH2)b, (CH2)aW(CH2)bY(CH2)c ó -[(CH2)aW(CH2)b]m-(Z)e-[(CH2)cY(CH2)d]n en donde: a, b, c y d son independientemente 0, 1, 2 ó 3, e es 0, 1 ó 2, y n y m son independientemente 0 ó 1, y W es -CO-, -0-,-S02-,- CH2-, -CHOH-, -NR6-, NR7CONR8 ó NR7S02NR8,y Y es -CO-, -0-,-S02-, -CH-O-CHOH- ó -NRe-, NR7CONR8 ó NR7S02NR8 y Z se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y cuando e es 2, entonces cada porción de Z se selecciona independientemente una de otra.
R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 y donde R4 y R5 juntos pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 y donde R7 y R8 juntos pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros.
Como se utiliza en la presente en toda la solicitud completa, los términos "un" y "una" se utilizan en el sentido que significan "por lo menos un", "por lo menos un primer", "uno o más" o "una pluralidad" de los compuestos referenciados o etapas, a menos que el contexto dicte lo contrario. Más específicamente, "por lo menos un" y "uno o más" significan un número que es uno o mayor de uno, con una preferencia especial para uno, dos o tres.
El término "y/o" en cualquier parte en el presente incluye el significado de "y", "o" y "todas o cualquier otra combinación de los elementos relacionados mediante dicho término".
El término "aproximado" o "aproximadamente" como se utiliza en la presente significa dentro del 20%, preferiblemente dentro del 10%, y más preferiblemente dentro del 5% de un valor o rango dado.
Como se utiliza en la presente, el término "que comprende", "que contiene" cuando se utiliza para definir productos, composiciones y métodos, tiene el propósito de significar que los productos, composiciones y métodos incluyen los compuestos referenciados o etapas, pero que no excluyen otros.
Como se utiliza en la presente, el término "halógeno" como un grupo o parte de un grupo es genérico para flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "cicloalquilo" significa un carbociclo monocíclico saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente de 5 átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y similares.
El término "heterocicloalquilo" significa un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 14 miembros en el anillo, preferiblemente de 5 a 10 miembros en el anillo y más preferiblemente de 5 a 6 miembros en el anillo, que contiene uno o más heteroátomos miembros en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y que se sustituye opcionalmente con grupos funcionales R9 y/o R10. Ejemplos de heterocicloalquilo son pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y similares.
El término "arilo" incluye carbociclos aromáticos mono- y bicíclicos, opcionalmente sustituidos con grupos funcionales R9 y/o R10. Ejemplos de arilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2- naftilo.
El término "heteroarilo" significa un heterociclo mono- o bicíclico aromático que tiene de 5 a 10 miembros en el anillo, preferiblemente de 5 a 6 miembros en el anillo, que contiene uno o más heteroátomos miembros en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y que se sustituye opcionalmente con grupos funcionales R9 y/o R10. Ejemplos de heteroarilo son piridina, indol, benzofurano, oxazol, triazol, pirimidina y similares.
R9/R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -halógeno, -CF3, =0, -0R4, -NR4R5, -NR4COR5, - NR4COOR5, -(alquilo C1-C4)OR4, -(alquilo C1-C4) NR4R5, -(alquilo C1-C4)NR4COR5, -(alquilo C1-C4)NR4COOR5, -COOH, C00R4 con R4 y R5 como se definió anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales, debido a la presencia de átomos de carbono asimétricos, y ellos pueden existir como un número de diastereoisómeros con estereoquímica R ó S en cada centro quiral. La invención incluye todos dichos diastereoisómeros y mezclas de los mismos.
Las formas de profármacos de los compuestos de la Fórmula I también son parte de la presente invención. Un profármaco puede ser un derivado de una sustancia biológicamente activa (el "fármaco progenitor" o "molécula progenitora") que requiere transformación dentro del cuerpo con el fin de liberar el fármaco activo, y que ha mejorado las propiedades de suministro sobre la molécula de fármaco progenitora. La transformación in vivo puede ser, por ejemplo, como el resultado de un proceso, tal como hidrólisis química o enzimática de un éster carboxilico, fosfórico o de sulfato, o la reducción u oxidación de una funcionalidad susceptible.
El término "compuesto" aquí se relaciona en general con compuestos de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, forma de cristal, diastereómeros individuales o profármacos de los mismos.
Para uso de acuerdo con la invención, las siguientes características estructurales se prefieren actualmente, en cualquier combinación compatible, en los compuestos (I): R1 es preferiblemente un arilo, más preferiblemente un fenilo.
R1 se sustituye preferiblemente con R9 y R10 en donde R9/R10 es alquilo C1-C4 (preferiblemente CH3), halógeno (preferiblemente -Cl), ó -OH.
R1 es preferiblemente un fenilo y se sustituye con R9 y R10 en las posiciones 2, 5 ó 6.
R2 es preferiblemente hidrógeno o metilo.
X es preferiblemente un enlace.
Alternativamente X es preferiblemente (CH2)aW(CH2)b donde a es 0, b es 2, W es -O-.
Alternativamente X es preferiblemente (CH2)aW(CH2)bY(CH2)c donde a es 0, b es 1 y c es 0, W es -O- y Y es -CO-.
Alternativamente X es preferiblemente -[(CH2)aW(CH2)b]m-Z-[(CH2)cY(CH2)d]n donde m es 0, n es 1 , c es 0, d es 0 o 2, Y es -CO-o está ausente y Z es imidazolina-2-ona o una piperazina, De acuerdo con una modalidad, X está ramificada en la posición 3 ó 4 del grupo funcional fenilo.
R3 es preferiblemente alquilo C1-C4, más preferiblemente CH3.
Alternativamente R3 es un grupo alquilo C1- C4, preferiblemente un grupo metilo, sustituido con R9 donde R9 es preferiblemente OH.
Alternativamente R3 es preferiblemente un grupo heteroarilo, preferiblemente piridina.
Alternativamente R3 es preferiblemente un heterocicloalquilo, preferiblemente pirrolidina, piperidina, azepina, piperazina o morfolina, más preferiblemente pirrolidina.
Alternativamente R3 es preferiblemente un heterocicloalquilo sustituido con R9 donde R9 es preferiblemente -COOH, COOR4,-N[CH3]2.
Los compuestos de la invención incluyen aquellos Ejemplos en la presente, en particular los siguientes, y su sal, hidrato, solvato: [6-(2,6-Dimetil-fenil) -quinazolin-2-il]- [4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]- amina; 4-Cloro-3-{2- [4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi) -fenilaminoj-quinazolin-6-il}- fenol; Ácido (R)-1-(2-{4-[6-(2,6-Dimetil-fenil) -quinazolin-2-ilamino]-fenoxi} -etil)- pirrolidina-2- carboxílico; 1- {4-[6-(2,6-Dimetil-fenil) -quinazolin-2-ilamino] -fenil}-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-imidazolidin-2 -ona; 1-(4-{4-[6-(2,6-Dimetil-fenil) -quinazolin-2-ilamino]-fenil}-piperazin-1-il)- etanona; (4-{4- [6-(2,6-Dimetil- fenil)-quinazol¡n-2- ilamino]-fenil}-piperazin-1-?)- piridin-4-il- metanona; 1- {4-[6-(2-Cloro-5-h¡droxi-fenil) -quinazolin-2-ilam¡no]-fen¡l}-3-(2- pirrolidin-1 -il-etil)-imidazolidin-2 -ona; 2- {4-[6-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil) -quinazolin-2-ilamino]-fenoxi}-1- ((R)-3- dimetilamino-p¡rrolidin-1-il) -etanona; 1-((R)-3-Dimetilamino- pirrolidin-1-il) -2-{4-[6-(2,6-dimetil-fenil) - quinazolin-2-ilamino] -fenoxi}-etanona; 1 -{4-[6-(2-Cloro- 5- hidroxi- fenil)-qu¡nazolin-2-ilamino] -fenil}-3- (2- metoxi-et¡l)-¡midazolid¡n-2-ona; 3- {2- [4-(2-Azepan-1-il-etox¡)-fenilamino] -qu¡nazolin-6-il}-4-cloro -fenol; [6-(2,6-Dimetil-fenil) -quinazolin-2-il]- (4-piperazin-1-il-fenil) -amina, 4- Cloro-3-{8-metil-2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)- fenilamino]-quinazolin -6-¡l}- fenol; [(R)-1- (2-{4-[6-(2-Cloro-5- hidroxi- fenil) -quinazolin-2-ilamino] -fenoxi} -acetil)- pirrolidin-3-il] -dimetil -amonio; [(R)-1-(2-{4-[6-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil) -quinazolin -2-ilamino]-fenoxi}- acetil)-pirrolidin-3-il]-dimetil- amonio; 4-Cloro- 3-[2-(3-hidroximetil -fenilamino)-8- metil-quinazolin-6-il] -fenol; Ácido (R)-1-(2-{4-[6-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil) -8-metil-quinazolin-2-ilamino]- fenoxi}-etil)- pirrolidina-2- carboxílico; 1- {4-[6-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil) -8-metil-quinazolin- 2-ilamino]-fenil}-3- (2-pirrolidin-1-il-etil)-imidazolidin- 2-ona, Ácido (R)-1-[2-(3-{4-[6-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil) -8-metil-quinazolin-2-ilamino]- fenil}-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-etil]-pi rrolidina-2-carboxilico; 1-{4-[6-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil) -8-metil-quinazolin-2-ilamino] -fenil}-3- (2-pirrolidin-1-il-etil) -imidazolin-2-ona; 1- {4-[6-(2-Cloro-5- idroxi-fenil) -8-metil-quinazolin-2- ilamino]-fenil}- piperazin-1-il)- etanona; (4-{4-[6-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil) -8-metil-quinazolin- 2-ilamino]-fenil}- piperazin-1-il)-piridin-4-il- metanona, (4-{4- [6-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil) -8-metil-quinazolin-2-ilamino]-fenil}- piperazin-1-il)-piridin-3-il- metanona, (4- {4-[6-(2-Cloro-5- hidroxi- fenil)-8-metil-quinazolin-2-ilamino]-fenil}- piperazin-1-il)-piridin-2-il- metanona, 2- {4-[6-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil) -8-metil-quinazolin-2-ilamino]-fenoxi}-1-((R)-3-dimetilamino -pirrolidin-1-il)-etanona De acuerdo con una modalidad, el compuesto de la invención es una sal del compuesto de la fórmula I En una modalidad específica, dicha sal es clorhidrato.
De acuerdo con una modalidad preferida, los compuestos de la invención tienen una solubilidad en agua por encima de 0,1 mg/ml a un rango de pH de 4-8, preferiblemente rango de pH de 5-7, tal como por encima de aproximadamente 0,5 mg/ml a un rango de pH de 5-7, por ejemplo por encima de aproximadamente 1 mg/ml a un rango de pH de 5-7.
De acuerdo con una modalidad, los compuestos de la invención tienen un color limitado, preferiblemente son incoloros o amarillo pálido.
Los compuestos preferidos de la presente invención actúan principalmente una cinasa src y/o lyn.
De acuerdo con una modalidad, los compuestos de la invención son inhibidores de cinasa src y/o lyn.
De acuerdo con una modalidad, los compuestos de la invención se unen a Src con un IC50 de menos de 1 µ?, ventajosamente menos de 100 nM, aún más ventajosamente menos de 10 nM y preferiblemente menos de 1 nM.
De acuerdo con una modalidad, los compuestos de la invención se unen a Lyn con un IC50 de menos de 1 µ?, ventajosamente menos de 100 nM, aún más ventajosamente menos de 10 nM y preferiblemente menos de 1 nM.
De acuerdo con üna modalidad, se proporcionan composiciones que incluyen uno o más compuestos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable o medio acuoso.
Como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a portadores que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción no adecuada cuando se administra a un animal, o humano, cuando sea apropiado. Como se utiliza en la presente, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cualesquier disolventes, medios de dispersión , recubrimientos, agentes anti bacterianos y antifungicos, agentes de retardo isotónicos y de absorción y similares. El uso de tales portadores para sustancias activas farmacéuticas es bien conocido en la técnica. Ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en " Remi ngton's Pharmaceutical Sciences" por E . W. M artin . En una modalidad preferida, los compuestos de la invención se formulan de acuerdo con procedi mientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para la administración a los ojos. Los ingredientes activos compl ementarios, tales como agente antiinflamatorio, agente q ui mioterapéutico, agente anti neoplásico, agente i n munomodulador, vacuna terapéutica basada en gen, producto de inm u noterapia, anticuerpo terapéutico y/o i nhi bidores de proteína cinasa también se pueden i ncorporar en las composici ones.
De acuerdo con una modalidad , los compuestos de la presente invención se formularán para la admi nistración parenteral , por ejemplo, formulados para i nyección a través de rutas intravenosas, intramusculares, subcutáneas, o aún intraperitoneales. La preparación de una composici ón acuosa que contiene un compuesto o compuestos de la Invención estará dentro de la habilidad de aquellos expertos en la técnica , a la luz de la presente divulgación. Típicamente, se pueden preparar tales composiciones como inyectables, ya sea soluciones líquidas o suspensiones; también se pueden preparar las formas sólidas adecuadas que se utilizan para preparar soluciones o suspensiones l uego de la adición de un l íq uido antes de la inyección; y también se puede emulsificar las preparaciones.
De acuerdo con otra modalidad, los compuestos de la presente invención se formularán para administración tópica de los compuestos de la invención, especialmente para el tratamiento de trastornos oftálmicos. La preparación de una composición que contiene un compuesto o compuestos de la invención estarán dentro de habilidad de los expertos en la técnica, a la luz de la presente descripción. Típicamente, se pueden preparar tales composiciones para administración tópica como ungüento, gel o gotas para ojos. La composición oftálmica tópica puede ser adicionalmente una formulación acuosa gelificante in situ. Dicha formulación comprende un agente de gelificación en una concentración efectiva para promover la gelificación luego de contacto con los ojos o con secreción lagrimal en el exterior de los ojos. Los agentes de gelificación adecuados incluyen mas no se limitan a polímeros termofraguados tales como copolímeros de bloque de etilen diamina tetra- sustituida de óxido de etileno y óxido de propileno (por ejemplo, poloxamina); policarbofilo; y polisacáridos tales como gellan, carragenina (por ejemplo, kapa-carragenina y iota-carragenina), quitosán y gomas de alginato. La frase "gelificante in situ" como se utiliza en la presente abarca no solo líquidos de baja viscosidad que forman geles luego de contacto con los ojos o con secreción lagrimal en el exterior de los ojos pero también líquidos más viscosos tales como semi- líquido y geles tixotrópicos que exhiben sustancialmente viscosidad incrementada o rigidez de gel luego de administración a los ojos.
De acuerdo con otra modalidad, los compuestos de la presente invención se formularán para administración oral de los compuestos de la Invención. La preparación de una composición que contiene un compuesto o compuestos de la invención estará dentro de la habilidad de los expertos en la técnica, a la luz de la presente descripción. Típicamente, se pueden preparar tales composiciones para administración oral como soluciones líquidas o suspensiones, comprimidos, cápsulas de liberación en tiempo y otros sólidos para la administración oral.
De acuerdo con otra modalidad, los compuestos de la presente invención serán formulados para la administración intratumoral de los compuestos de la Invención. La preparación de una composición que contiene un compuesto o compuestos de la invención estará dentro de la habilidad de los expertos en la técnica, a la luz de la presente descripción. Típicamente, se pueden preparar tales composiciones para administración intratumoral como se describió anteriormente para las otras rutas de administración.
De acuerdo con otra modalidad, los compuestos de la presente invención se combinarán con conservantes oftalmológicamente aceptables, mejoradores de viscosidad, mejoradores de penetración, amortiguadores, cloruro de sodio, y agua para formar una suspensión o solución oftálmica estéril, acuosa. Las formulaciones de solución oftálmica se pueden preparar al disolver un compuesto en un amortiguador acuoso isotónico fisiológicamente aceptable. Adicionalmente, la solución oftálmica puede incluir un tensoactivo oftalmológicamente aceptable para asistir en la disolución del compuesto. Adicionalmente, la solución oftálmica puede contener un agente para incrementar la viscosidad, tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, povidona, o similar, para mejorar la retención de la formulación en el saco conjuntival. También se pueden utilizar agentes de gelificación, que incluyen mas no se limitan a goma gellan y xantano. Con el fin de preparar formulaciones de ungüento oftálmica estéril, el ingrediente activo se combina con un conservante en el vehículo apropiado, tal como, aceite mineral, lanolina líquida o vaselina blanca. Los compuestos se formulan preferiblemente como suspensiones o soluciones oftálmicas tópicas, con un pH de aproximadamente 5 a 8, y más preferiblemente de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 7.5. Los compuestos normalmente estarán contenidos en estas formulaciones en una cantidad de 0.001% a 5% en peso pero preferiblemente en una cantidad de 0.025% a 2% en peso. Así, para la presentación tópica 1 a 2 gotas de estas formulaciones se podrían suministrar a la superficie de los ojos 1 a 4 veces por día de acuerdo con la opinión de un médico especialista.
En otra modalidad, se proporcionan métodos para tratar un trastorno que involucra la desregulación de la tirosina cinasa tal como trastorno asociado con la permeabilidad vascular incrementada o angiogénesis, que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención a un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" o "tratar" abarca la profilaxis y/o terapia. De acuerdo con lo anterior las composiciones y métodos de la presente invención no se limitan a las aplicaciones terapéuticas y se pueden utilizar en profilaxis. Por lo tanto "tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluye: (i) prevenir o retrasar la aparición de los síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se desarrolla en un sujeto que puede estar afligido con la condición o predispuesto a la misma, trastorno o afección pero aún no experimenta o exhibe síntomas clínicos subclínicos del estado, trastorno o afección, (ii) inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o por lo menos un síntoma clínico o subclínico de la misma, o (iii) aliviar la enfermedad, es decir originar la regresión del estado, trastorno o afección o por lo menos uno de sus síntomas clínicos y subclínicos.
Como se utiliza en la presente, los términos "paciente" "sujeto en necesidad del mismo" significan cualquier animal; preferiblemente, el animal es un vertebrado; más particularmente un miembro de la especie mamífero e incluye pero no se limita a animales domésticos (por ejemplo, vacas, cerdos, ovejas, caballos, perros y gatos), primates que incluyen humanos. Los términos "paciente" "sujeto en necesidad del mismo" están en una forma no limitados a un estado de enfermedad especial, esto abarca los pacientes que ya han desarrollado una enfermedad de interés y pacientes que no están enfermos.
Como se utiliza aquí, los términos "cantidad terapéuticamente efectiva" significa cualquier cantidad del compuesto o composición que puede provocar la respuesta biológica de un tejido, animal, o humano, células, órgano.
De acuerdo con una modalidad, el dicho trastorno que involucra la desregulación de la tirosina cinasa es un trastorno asociado con la permeabilidad vascular incrementada.
De acuerdo con otra modalidad, el dicho trastorno que involucra la desregulación de la tirosina cinasa es un trastorno asociado con angiogénesis.
En la modalidad preferida, el trastorno que involucra la desregulación de la tirosina cinasa es un trastorno asociado con una desregulación de la cinasa src y/o lyn.
De acuerdo con una modalidad, el dicho trastorno que involucra la desregulación de la tirosina cinasa se selecciona del grupo que consiste de infarto del miocardio, apoplejía, falla cardiaca congestiva, una isquemia o lesión por reperfusión, trauma, cáncer, edema, artritis o otras artropatías, retinopatía o enfermedad vitreorretiniana, retinopatía diabética, edema macular, que incluye edema macular diabético, degeneración macular, glaucoma, enfermedad autoinmune, síndrome de filtración vascular, enfermedad inflamatoria, edema, rechazo de trasplante, quemaduras, o síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS).
En otra modalidad, se proporcionan métodos para tratar un trastorno oftálmico asociado con la permeabilidad vascular incrementada, que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención a un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
En otra modalidad, se proporcionan métodos para tratar un sujeto que tiene o está en riesgo de tener cáncer que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención tratando de este modo al sujeto.
En otra modalidad, se proporcionan métodos para tratar un sujeto que tiene o está en riesgo de tener edema y/o angiogénesis que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, tratando de este modo al sujeto En otra modalidad, se proporcionan métodos para tratar un sujeto que tiene o está en riesgo de tener degeneración macular que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, tratando de este modo al sujeto.
En otra modalidad, se proporcionan métodos para tratar un sujeto que tiene o está en riesgo de tener retinopatía diabética que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, tratando de este modo al sujeto.
En otra modalidad, se proporcionan métodos para tratar un sujeto que tiene o está en riesgo de tener edema macular, que incluye edema macular diabético, que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, tratando de este modo al sujeto.
En otra modalidad, se proporcionan métodos para tratar un sujeto que tiene o está en riesgo de tener glaucoma que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, tratando de este modo al sujeto.
En otra modalidad, se proporcionan métodos para tratar un sujeto que tiene o está en riesgo de tener retinopatía que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, tratando de este modo al sujeto En otra modalidad, se proporcionan métodos para tratar un sujeto que tiene o está en riesgo de tener enfermedad vitreorretiniana que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, tratando de este modo al sujeto.
En otra modalidad, se proporcionan métodos para tratar un sujeto que tiene o está en riesgo de tener enfermedad inflamatoria, que incluye administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención, tratando de este modo al sujeto.
En aún otra modalidad, se proporcionan métodos para tratar un trastorno, que incluye un trastorno oftálmico y cáncer, asociado con la permeabilidad vascular deteriorada que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención en combinación con un agente anti- inflamatorio, agente quimioterapéutico, agente antitumoral, agente inmunomodulador, vacuna terapéutica basada en gen, producto de inmunoterapia, anticuerpo terapéutico y/o un inhibidor de cinasa, a un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
La administración de los compuestos de la invención, especialmente para aplicaciones oftálmicas, es preferiblemente mediante administración tópica. Sin embargo, la invención no se limita a suministro tópico en el que también se incluye por ejemplo inyección intraocular y periocular, suministro sistémico (por ejemplo ruta oral u otra ruta parenteral tal como por ejemplo administraciones subcutáneas, intramusculares, intravenosas) o suministro intratumoral.
En aún otra modalidad, se proporcionan métodos para suministrar un compuesto de la invención a la parte posterior de los ojos, el método que incluye preparar una composición que incluye una cantidad farmacéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la invención y suministrar dicha composición a los ojos de un sujeto en necesidad de tal suministro.
En aún otra modalidad, se proporcionan métodos para suministrar un compuesto de la invención intratumoralmente, el método que incluye preparar una composición que incluye una cantidad farmacéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la invención y suministrar dicha composición al tumor de un sujeto en necesidad de tal suministro.
Para preparar una composición de la invención, y más específicamente una composición oftálmica o composición antitumoral, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la invención se coloca en un vehículo como se conoce en la técnica. Por ejemplo, las formulaciones oftálmicas tópicas que contienen esferoides se describen en la US 5,041,434, mientras que la liberación sostenida de las formulaciones oftálmicas de un fármaco oftálmico y un polímero de alto peso molecular para formar un gel altamente viscoso se han descrito en la US 4,271,143 y US 4,407,792. Adicionalmente la GB 2007091 describe una composición oftálmica en la forma de un gel que comprende una solución acuosa de un polímero carboxivinilo, una sustancia básica soluble en agua y un fármaco oftálmico. Alternativamente, la US 4,615,697, describe una composición de liberación controlada y método de uso con base en un bioadhesivo y un agente de tratamiento, tal como un agente anti- inflamatorio.
La cantidad de los compuestos de la invención que se administran y su concentración en las composiciones utilizadas en el método de la invención dependen del agente de disolución seleccionado, sistema o dispositivo de suministro, condición clínica del paciente, efectos secundarios y estabilidad del compuesto dentro de la composición. Así, el médico emplea la preparación apropiada que contiene la concentración apropiada de los compuestos de la invención y selecciona la cantidad de formulación administrada, que depende de la experiencia clínica con un paciente dado o con tipos similares de pacientes.
En otra modalidad, se proporcionan procesos para hacer uno o más compuestos de la invención o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, forma de cristal sal y diastereómeros individuales de los mismos Hay rutas sintéticas múltiples para la preparación de los compuestos de la invención, pero todos se basan en la química conocida por los químicos orgánicos sintéticos. Así, se pueden sintetizar los compuestos representados por la Fórmula I de acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliografía y son bien conocidos por un experto en la técnica. Las fuentes de la bibliografía típica son "Advanced organic chemistry", 4a Edición (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2a Edición (Wiley), R. C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2a Edición (Pergamon), A. R. KatTrtzky), artículos de revisión tales como los encontrados en "Synthesis", "Ace. Chem. Res.", "Chem. Rev", o las fuentes de bibliografía principales identificadas mediante las búsquedas de bibliografía estándar en línea o de fuentes secundarias tales como "Chemical Abstracts" o "Beilstem". Se pueden sintetizar los compuestos de la invención mediante métodos análogos a aquellos ejemplificados en los Ejemplos aquí para ciertos compuestos representativos. Utilizando los procedimientos descritos en la sección de Ejemplos, y los procedimientos bien conocidos, un experto en la técnica puede preparar los compuestos descritos aquí.
En otra modalidad, se proporciona un equipo que incluye material de empaque y una composición contenida dentro del material de empaque, en donde el material de empaque incluye una etiqueta que indica que se puede utilizar la composición para el tratamiento de trastornos asociados con la permeabilidad vascular deteriorada y en donde la composición incluye uno o más compuestos de la Invención.
En otra modalidad, se proporciona un equipo que incluye material de empaque y una composición contenida dentro del material de empaque, en donde el material de empaque incluye una etiqueta que indica que la composición se puede utilizar para tratamiento de trastornos asociados con la permeabilidad vascular deteriorada y seleccionados de infarto del miocardio, apoplejía, falla cardiaca congestiva, una isquemia o lesión por reperfusión, cáncer, artritis u otras artropatías, retinopatía o enfermedad vitreorretiniana, degeneración macular, enfermedad autoinmune, síndrome de filtración vascular, enfermedad inflamatoria, edema, rechazo de trasplante, quemadura, o síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) y en donde la composición incluye uno o más compuestos de la Invención.
En una modalidad preferida, se proporciona un equipo que incluye material de empaque y una composición contenida dentro del material de empaque, en donde el material de empaque incluye una etiqueta que indica que la composición se puede utilizar para tratamiento de trastornos oftálmicos asociado con la permeabilidad vascular deteriorada y en donde La composición incluye uno o más compuestos de la invención o su sal farmacéuticamente aceptable, hidrato, solvato, sal en forma de cristal y diastereómeros individuales de los mismos.
Aquellos expertos en la técnica apreciarán que la invención descrita aquí es susceptible a variaciones y modificaciones diferentes de aquellas específicamente descritas. La invención incluye todas tales variaciones y modificaciones. La invención también incluye todas las etapas, características, formulaciones y compuestos referidos a o indicados en la especificación, individualmente o colectivamente y todas y cualesquier combinaciones o cualesquier dos o más de las etapas o características Cada documento, referencia, solicitud de patente o patente citada en este texto se incorpora expresamente aquí en su totalidad mediante referencia, lo que significa que se debe leer y considerar por el lector como parte de este texto. El documento, referencia, solicitud de patente o patente citada en este texto no se repite en este texto es solamente por razones de concisión.
La presente invención no se li mita en alcance por las modalidades específicas descritas aquí, que solo se destinan para el propósito de ejemplificación. Los productos funcionalmente equivalentes, formulaciones y métodos están claramente dentro del alcance de la invención como se describe en la presente.
La invención descrita aquí puede incluir uno o más rango de valores (por ejemplo tamaño, concentración etc.) . Se entenderá que un rango de valores incluye todos los valores dentro del rango, que incluye los valores que defi nen el rango, y los valores adyacentes al rango que llevan al mismo o sustancialmente al mismo resultado como los valores inmediatamente adyacentes a ese valor que define el límite del rango.
Se dan los siguientes ejemplos para ilustrar la preparación de los compuestos que son el objeto de esta invención pero no se deben interpretar como que i mplican cualesquier li mitaciones a las reivindicaciones. El especto de resonancia magnética de protón de cada compuesto de los Ejemplos es consistente con la estructura asignada.
Ejemplos 1 - Síntesis de Com puestos de la Fórm ula General íi) 1 .1 . Método general Etapa A - Acoplamiento de 6-Bromo- quinazolin-2-ilami na a 1 equivalente de +ac B1 , B2-fenil borónico opcional mente sustituido en un disolvente polar a -1 00 a 300° C, más preferiblemente 50-1 50° C Etapa B - Acoplamiento de 3 o 4-bromo-fenil sustituido a 1 equivalente de B1, B2-fenil-quinazolin-2-ilamina en un disolvente polar a - 100° C a 300° C, más preferiblemente 50-150° C Cpn Los compuestos de la fórmula I y también los materiales de partida para su preparación, se preparan mediante métodos como se describe en los ejemplos o mediante métodos conocidos per se, como se describe en la bibliografía (por ejemplo en las obras estándar, tal como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reacctions, John Wiley & Sons, Inc., New York), para ser precisos bajo condiciones de reacción que son conocidas y son adecuadas para las dichas reacciones. También se puede hacer uso aquí de las variantes que se conocen per se, pero no se mencionan aquí con más detalle.
Los materiales de partida para el proceso reivindicado, si se desea, también se pueden formar in situ al no aislarlo de la mezcla de reacción, pero inmediatamente convertirlo adicionalmente en los compuestos de la fórmula I. Por otro lado, es posible llevar a cabo la reacción en forma de etapa.
Preferiblemente, la reacción de los compuestos se lleva a cabo en la presencia de un disolvente adecuado, que es preferiblemente inerte bajo las condiciones de reacción respectivas. Ejemplos de disolventes adecuados son hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorinados, tales como tricloretileno, 1,2- dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n- propanol, n-butanol o tere- butanol; éteres, tales como éter de dietilo, éter de diisopropilo, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicol éteres, tales como etilenglicol monometilo o éter de monoetilo o éter etilenglicol dimetilo (diglima); cetonas, tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF) o N-metil pirrolidinona (NMP); nitrilos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos, tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO); compuestos de nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, tales como acetato de etilo, o mezclas de los dichos disolventes o mezclas con agua. Los disolventes polares Polar se prefieren en general. Ejemplos para disolventes polares adecuados son hidrocarburos clorinados, alcoholes, glicol éteres, nitrilos, amidas y sulfóxidos o mezclas de los mismos. Se prefieren más las amidas, especialmente di metilformamida (DM F) .
Como se mencionó anteriormente, la temperatura de reacción está entre aproximadamente -100° C y 300° C, dependiendo de la etapa de reacción y las condiciones utilizadas.
Los tiempos de reacción están general mente en el rango entre algunos minutos y varios días , dependiendo de la reactividad de los compuestos respectivos y las condiciones de reacción respectivas. Los tiempos de reacción adecuados se determinan fácil mente mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo el monitoreo de la reacción . Con base en las temperaturas de reacción dadas anteriormente, los tiempos de reacción adecuados están en el rango entre 10 min y 48 hrs.
Cada etapa de reacción descrita aquí se puede seguir opcionalmente por uno o más procedi mientos de trabajos y/o procedimientos de aislamiento. Tales procedimientos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo de las obras estándar, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] , Georg-Thieme- Verlag , Stuttgart) Ejemplos para tales procedimientos incl uyen, pero no se li mitan a evaporación de disolvente, destilación, cristalización , cristalización fraccionada, procedi mientos de extracción, procedimientos de lavado, procedimientos de digestión, procedimientos de filtración, cromatografía, cromatografía mediante HPLC y procedimientos de secado, especialmente procedimientos de secado en vacío y/o temperatura elevada.
Lista de Abreviaturas y Acróni mos: AcOH ácido acético, anh anhidro, atm atmósfera(s), BOC terc-butoxicarbonilo CDI 1 , 1 '-carbonil dii midazol , conc. concentrado, d día(s) , Desc. descomposición , DMAC NN-dimetilacetamida, DM PU 1 ,3-di metil-3,4, 5,6- tetrahidro-2(1 H)-pirimidi nona, D F N N-di metiiformamida, DM SO dimetilsulfóxido, DPPA azida de difenilfosforilo, EDCI 1 -(3-dimetilami nopropil) -3-etilcarbodiimida, EtOAc acetato de etilo, EtOH etanol ( 100%) , Et20 éter de dietilo, Et3N trietilamina, h hora (s), MeOH metanol, pet. éter, éter de petróleo (rango de ebullición 30-60° C), temp, temperatura, THF tetrahidrofurano, TFA trifluoroAcOH, Tf trifluorometanosulfonilo.
Los compuestos de la fórmula general I de la presente i nvención se pueden preparar de acuerdo con los procedi mientos de las siguientes etapas A y B anteriormente descritas y los ejemplos. En todos los métodos preparativos, todo el material de partida se conoce o se puede preparar fácilmente a partir de materiales de partida, 1 .2. Interm edios En todos los métodos preparativos, todo el material de partida se conoce o se puede preparar fácil mente a partir de los materiales de partida conocidos por el siguiente método general; Br '•o NH- Se pueden preparar los compuestos mediante el método general, siguiendo los procedimientos descritos en J. Heterocyclic Chem.34, 385 (1997).
Síntesis de intermedio 2 6-(2-Cloro-5-metoxi- fenil)-quinazolin-2- ¡lamina A una solución de ácido 2-cloro- 5-metoxi borónico (14.42 g, 77.34 mmol, 1.5 eq.), 6-Bromo -quinazolin -2-¡lamina (11.55 g, 51.56 mmol, 1 eq.) y Na2C03 (21.86 g, 206.23 mmol, 4 eq.) en una mezcla de 120 mi DMF/30 mi EtOH/30 mi H20, se agrega 2.311 g (5.16 mmol, 0.1 eq) de tetrakis (trifenilfosfina) paladio. La reacción se somete a reflujo (100° C) durante 2 horas bajo argón. Luego se enfría a temperatura ambiente para extraer el producto mediante DCM y solución salina. El producto luego se lava con agua y éter, luego se seca para dar 9.010 g (32 mmol, 61%) de un polvo amarillo pálido.
El Intermedio 1 (6-(2,6-Dimetil-fenil) -quinazolin- 2-ilamina) se ha sintetizado de acuerdo con el método descrito para el I ntermedio Síntesis del i ntermedio 3 3- (2-Ami no-quinazolin -6-il)-4-cloro-fenol A una suspensión de 9,010 g (31 .53 mmol , 1 eq.) de 6-(2-Cloro-5- metoxi- fenil)-quinazolin -2-ilami na en 300 mi de diclorometano enfriado a 0" C se agrega cuidadosamente 95 mi de una solución 1 M de BBr3 1 M . La solución se agita durante 16 hrs. El pH luego se ajusta a pH 8 al agregar una solución saturada de NaHC03. El producto precipitado se filtra y se lava con éter y se seca para dar 7.596 g (27.96 mmol, 89%) de un polvo amarillo pálido.
INTERM EDIOS B1 B2 R2 LC/MS + 1 = Intermedio 1 2-CH3 6-CH3 H 249.3 M + 1 = Intermedio 2 2-CI 5-OCH3 H 285.7 M + 1 = Intermedio 3 2-CI 5-OH H 271 .9 M + 1 = Intermedio 4 2-CI 5-OCH3 H 300.7 M + 1 = Intermedio 1 2-CI 5-OH H 286.7 1.3. Compuestos de la Invención Síntesis del compuesto de la invención N°6 A 52 mg (0.06 mmol, 0.03 eq) de Pd2(dba)3, 17 mg (0.03 mmol, 0.02 eq) de 5- (Di-terc- butil-fosfanil)-1',3',5'- trifenil-1 ?-[1 ,4'] bipirazolilo y 253 mg (4.52 mmol, 2.15 eq) de KOH y 3 mi de tercamilacohol se agrega 400 µ? de agua y la suspensión se agita durante 10 minutos. Luego se agregan 524 mg (2.10 mmol, 1 eq.) de 6-(2,6-Dimetil- fenil)-quinazolin -2-elamina y 681 mg (2.52 mmol, 1 2 eq) de 1-[2-(4-Bromo- fenoxi)-etil]- pirrolidina, seguido por otros 3 mi de alcohol tere- amilo y 400 µ? de agua y la mezcla se agita a 80° C bajo argón durante 5 horas. La solución se evapora y el producto luego se purifica mediante cromatografía flash (gradiente DCM/MeOH) para obtener 110 mg (0.25 mmol, 12%) de un sólido amarillo.
Los siguientes compuestos de la invención se hacen en una forma similar como se describió anteriormente: Ejemplos Nombre MS RMN (200 MHz DMSOd6) compuesto [6-(2,6-Di-etil- M + 1= 439.1 6 fenil)-quinazolin- RMN (DMSO-d6)= 9.74 (s, 1H, NH); 2-il]- [4-(2- 9.25 (s, 1H); 7.88 (d, 2H, J = 9.06 pirrolidin- 1-il- Hz); 7.67 (m, 2H, J = 1.89 Hz, J = etoxi)- fenil]- 8.56 Hz); 7.55 (dd, 1H, J = 1.89 Hz, amina J = 8.56 Hz); 7.17 (m, 3H); 6.93 (d, 2H, J = 9.06 Hz); 4.05 (t, 2H); 2.79 (t, 2H); 2.48-2.57 (m, 4H); 2.01 (s, 6H); 1.69 (m, 4H) compuesto clorhidrato de 4- M + 1 = 461.1 7 Cloro-3-{2- [4-(2- (DMSO-D6) = 10.76 (s, 1H, OH); 9.96 pirrolidon- 1-il- (s, 1H, NH); 9.84 (s, 1H, NH); 9.32 etoxi)- (s, 1H); 7.85 (n, 4H); 7.65 (d, 1H); fenilamino]- 7.37 (d, 1H); 7.02 (d, 2H); 6.86 (m, quinazolin-6-il}- 2H); 4.32 (t, 2H); 3.52 (t, 2H); 3.2(m, fenol; 4H); 1,98 (m, 4H) compuesto ácido (R)- 1-(2-{4- M + 1= 483.2 8 [6- (2,6-Dimetil- RMN (DMSO-d6)- 10.01 (bb, 1H, fenil)-quinazolin- C02H); 9.83 (s, 1H, NH); 9.28 (s, 2-ilamino]-fenoxi}- 1H); 7.91 (d, 2H); 7.69 (m, 2H); 7.56 etil)- pirrolidina-2- (dd, 1H); 7.18 (m, 3H); 6.98 (d, 2H); carboxílico 4.48 (t, 1H); 4.32 (m, 2H); 3.22-3.84 (m, 4H); 2.50 (m, 1H); 2.01 (s, 6H); 2.16-1.81 (m, 3H) compuesto 1-{4-[6-(2,6- M + 1= 507.2 9 Dimetil-fenil)- RMN (DMSO-d6)= 9.82 (s, 1H, NH); quinazolin-2- 9.27 (s, 1H); 7.93 (d, 2H); 7.70 (m, ilamino]- fenil}-3- 2H); 7.54 (m, 3H); 7.18 (m, 3H); 6.98 (2- pirrolidi n-l-ii- (d, 2H); 3.79 (dd ,2H); 3.50 (m, 2H); etil)- imidazolidin- 3.33 (t, 2H); 2.59-2.67 (m, 4H); 2.01 2- ona (s, 6H); 1.71 (m, 4H) compuesto 1-(4-{4-[6-(2,6- M+l = 452.2 10 Dimetil-fenil)- RMN (DMSO-d6)= 9.76 (s, 1H, NH); quinazolin-2- 9.24 (s, 1H); 7.85 (d, 2H); 7.66 (m, ilamino]- fenil}- 2H); 7.53 (dd, 1H); 7.17 (m, 3H); piperazin-1-il)- 6.97 (d, 2H); 3.59 (m, 4H); 3.07 (m, etanona 4H); 2.04 (s, 3H); 2.01 (s, 6H) compuesto (4-{4-[6-(2,6- M + 1= 515.2 11 Dimetil-fenil)- RMN (DMSO-d6) 9.72 (s, 1H, NH); quinazolrn-2- 9.24 (s, 1H); 8.69 (d, 2H); 7.85 (d, ilamino]- fenil}- 2H); 7.66 (m, 2H); 7.54 (dd, 1H); piperazin- 1-il)- 7.44 (d, 2H); 7.17 (m, 3H); 6.97 (d, piridin-4-il- 2H); 3.79 (m, 2H); 3.42 (m, 2H); 3.19 metanona (m, 2H); 3.08 (m, 2H); 2.01 (s, 6H) compuesto 1-{4-[6-(2-Cloro-5- M + 1= 529.1 12 hidroxi- fenil)- RMN 5DMC0-d6) = 9.85 (bb, 2H, NH, quinazolin-2- OH); 9.31 (s, 1H); 7.93 (m, 3H); 7.83 ilamino]- fen¡l}-3- (dd, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.52 (d, 2H); (2- pirrolidin-1-il- 7.37 (d, 1H); 6.80-8.89 (m, 2H); 3.78 etil)- ¡midazolidin- (m, 2H) 3.26-3.53(m, 4H); 2.44-2.59 2- ona (m, 6H); 1.66 (m, 4H) compuesto cloruro de [(R)-1- M+ 1= 518,1 13 (2-{4-[6-(2-Cloro- RMN (DMSO-d6) = 11.54 (s, 1H, 5-hidroxi-fenil)- OH); 10.33 (s, 1H, NH); 9.42 (s, 1H); quinazolin-2- 8.01 (s, 1H); 7.89 (dd, 1H)); 7.72 (m, ¡lamino]- fenoxi}- 3H); 7.37 (d, 1H); 6.84-7.02 (m, 4H); acetil)- pirrolidin- 4.77 (s, 2H); 3.79-2.97(m, 5H); 2.76 3-¡l]- dimetil- (d, 6H); 2.24.2.38 (m, 2H) amonio; compuesto 1-((R)-3- M + 1= 496.2 14 Dimetilamino- RMN (D SO-d6) = 9.74 (s, 1H, NH); pirrolidin-1-il) -2- 9.26 (s, 1H); 7.86 (d, 2H); 7.66 (m, {4-[6-(2,6-dimetil- 2H); 7.55 (dd, 1H); 7.17 (m, 3H); fenil)- quinazolin- 6.92 (dd, 2H); 4.69 (d, 2H); 3.79- 2- ilamino]- 2.97(m, 4H); 2.79-2.54 (m, 1H); 2.16 fenoxi}- etanona (d, 6H); 2.17-1.95 (m, 1H); 2.01 (s, 6H); 1.86-1.5 (m, 1H) compuesto 1-{4-[6-(2-Cloro-5- M + 1= 490.1 15 hidroxi-fenil)- RMN (DMSO-d6) = 9.87 (d, 2H, NH, quinazolin-2- OH); 9.32 (s, 1H); 7.95-7.80 (m, 4H); ilamino]- fenil}-3- 7.69 (d, 1H); 7.52 (d, 2H); 7.37 ( d, (2- metoxi-etil)- 1H); 6.84 (m, 2H); 3.81(t, 2H); 3.49 ona (m, 4H); 3.34 (m, 5H) compuesto 3-{2-[4-(2-Azepan- M + 1 = 489.1 16 1-il-etoxi)- RMN (DMSO-d6) = 9.89 (bb, 1H, fenilamino]- OH); 9.78 (s, 1H, NH); 9.30 (s, 1H); quinazol¡n-6-il}- 4- 7.84 (m, 4H); 7.64 (d, 1H): 7.37 (d, cloro-fenol 1H); 6.87 (m, 4H); 4.01 (t, 2H); 2.83 (t, 2H); 2.68 (m, 4H); 1.54 (m, 8H) compuesto [6-(2,6-Dimetil- M + 1 = 410.1 17 fenil)- quinazolin- RMN (DMCO-d6) = 9.72 (s, 1H, NH); 2-¡l]- (4-piperazin- 9.25 (s, 1H); 7.86 (d, 2H)¡ 7.66 (m, 1- il-fen¡l)-amina 2H); 7.57 (dd, 1H); 7.17 (m, 3H); 6.99 (d, 2H); 3.20 (m, 8H); 2.01 (s, 6H) compuesto cloruro de 1-(2-{4- RMN (DMSO-d6) = 10.88 (bb, 1H, 18 [6-(2-Cloro-5- OH); 10.0 (s, 1H, NH); 9.31 (s, 1H); hidroxi- feni l)-8- 7.99 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 7.36 (d, metil- quinazolin- 1H); 7.04 (d, 2H); 6.81-6.88 (m, 2H); 2- ilamino]- 4.35 (t, 2H); 3.55 (m, 4H); 3.11 (m, fenoxi}- etil)- 2H); 2.63 (s, 3H); 1.97 (m, 4H) pirrolidinio; com puesto 4-Cloro-3-[2-(3- M + 1 = 392.0 19 hidroximetil- RMN (DMSO-d6) = 9.87 (bb, 2H); fenilamino)-8- 9.22 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.79 (d, metil- quinazolin- 1H); 7.66 (d, 2H); 7.25 (m, 2H); 6.80 6-¡l]- fenol (m, 3H); 5,08 (bb, 1H); 4.43 (s, 2H); 2.57 (s, 3H) 2 - Análisis de Solubilidad de los Compuestos de la Invención Se determina la solubilidad de los compuestos en medio acuoso utilizando los siguientes procedimientos.
Se agrega dos mg del Compuesto a 200 µ? de solución de amortiguador (ácido acético/KOH) a pH 5. La solución luego se agita durante 24 h a temperatura ambiente y luego se centrifuga a 10 min a 16,000 rpm. Se analizan los sobrenadantes correspondientes mediante HPLC y detección UV. El cálculo de la concentración de un Compuesto dado se realiza al reportar el área bajo la pendiente experimental en una pendiente de calibración obtenida de forma separada utilizando el compuesto solubilizado en DMSO a diferentes concentraciones.
Los compuestos probados son: El compuesto de referencia en los siguientes es como se describe en la WO 2005096784 (compuesto CL) Solu bilidad Solu bilidad (pH Compuesto n° Color (pH 5) en % 5) en mg/m l Forma de base <0.001 <0.01 Rojo brillante de referencia Clorhidrato de 0.075 0.75 Rojo brillante referencia Clorhidrato 6 0.09 0.9 Amarillo pálido Clorhidrato 7 0.19 1 .9 Amarillo pálido Forma base 7 0.03 0.34 Amarillo Clorhidrato 8 1 10 Amarillo pálido Forma base 8 0.04 0.4 Naranja Clorhidrato 9 0.35 3.5 Amarillo pálido Clorhidrato 12 0.45 4.5 Amarillo pálido Forma base 1 3 0.03 0.29 Verde pálido Forma base 14 0.01 0.14 Amarillo pálido Forma base 16 0.05 0.2 Amarillo pálido Forma base 17 0.63 6.3 Marrón Clorhidrato 1 8 0.67 6.7 Amarillo pálido Tabla 1 3 - Med ición de las Constantes de Inhibición de los Com puestos de la Invención Los experimentos de detección sistemática y establecimiento de perfiles descritos aquí se realizan utilizando tecnología LabChi p™ propiedad de Caliper Life Sciences' . Los instrumentos Caliper LC3000 y EZ Reader I I se utilizan ampliamente a lo largo del proceso de descubrimiento de fármacos para desarrollo de ensayo, detección sistemática primaria, detección sistemática de selectividad, generación de Conexiones de Estructura -Actividad (SARs) y estudios de Mecanismo de Acción (M OA) . La tecnología LabChi p ™ es particularmente bien adecuada para Objetivos' enzi máticos tales como cinasas, proteasas, fosfatasas, histona deacetilasas (HDAC), fosfodiesterasas (PDE), y acil- transferasas. La clave benéfica de la tecnología es la separación y medida directa de sustratos y productos, que permiten mayores relaciones de señal a ruido y pocos resultados positivos/ negativos. Esta medida directa también permite la identificación y eliminación de las actividades enzimáticas que no se asocian con la reacción de la cinasa de interés.
General: El ensayo de cinasa de cambio de movilidad de incubación de chip inactivo utiliza un chip microfluídico para medir la conversión de un sustrato de péptido fluorescente a un producto fosforilado. La mezcla de reacción, de un pozo de placa de microtítulo, se introduce a través de un succionador capilar en el chip, donde el sustrato no fosforilado y producto fosforilado se separanmediante electrofóresis y se detecta a través de la fluorescencia inducida por láser. La firma de la señal de fluorescencia durante el tiempo revela el grado de la reacción. El producto fosforilado migra a través del chip más rápido que el sustrato no fosforilado, y las señales de las dos formas del péptido aparecen como distintos picos. El análisis de datos del software Caliper (HTSWA) determina la altura del pico, de la cual se calcula la relación del producto a la suma de pico P/(P + S) y el porcentaje (%) de conversión. Este valor se utiliza para comparar los pozos del compuesto con los pozos de control presentes en la placa, y de esta manera determinar el % de los valores de inhibición para el compuesto. La fórmula utilizada para calcular el % de inhibición es como sigue, donde Cioo% es él % promedio de la conversión del 100% de los pozos de actividad y C0%, es él % promedio de la conversión del 0% de pozos de actividad: (1-(% de conversión de muestra - C0%)/(Ci00% Co%))*100 Específico: Ensayos Src y Lvn LC3000 Se disuelven los compuestos en 100% de DMSO y se diluyen a 25X la concentración de cribado deseada final. Se realiza diluciones seriales para obtener las concentraciones especificadas para estudios particulares. Se transfiere un µ? de cada concentración, en duplicado, a una placa de microtítulo Greiner de 384 pozos. Generalmente, 12 µ? de amortiguador de enzima que contiene cinasá purificada (varios proveedores), 100 mM de HEPES, pH 7.5, 1 mM de DTT (Calbiochem, 2333153), 10 Mm de MgCI2 (Sigma, M-1028) o 10 mM de MnCI2 (Sigma, M- 1787) (ensayo específico), y 0.002% de Brij-35 (Sigma, B4184) se agrega a cada pozo. Se permite que el compuesto y la enzima se preincuben durante 15 minutos. 12 µ? de péptido/ amortiguador ATP que contiene 100 mM de HEPES, pH 7.5, luego se agrega 1.5 µ? de péptido etiquetado con fluoresceína (específico a la cinasa de interés), ATP (a KM evidente, Sigma, A9187), y 0.002% de Brij-35 a cada pozo para iniciar la reacción. Generalmente, las reacciones se incuban durante 1 - 1.5 horas a temperatura ambiente para obtener la conversión adecuada (15-40%) del péptido para el producto fosforilado en el rango lineal de la reacción. Las reacciones se terminan con la adición de 45 µ? del Amortiguador de Parada (que contiene 20 mM de EDTA). Las placas luego se leen en el LabChip 3000 utilizando un succionador 12 LabChip. El % de los valores de conversión y los valores de % inhibición se obtienen como se describe y las curvas IC50 de los compuestos se generan utilizando Graphpad Prism Versión 4 o 5.01. Se utiliza un ajuste de curva no lineal utilizando una respuesta de dosis sigmoidal - ajuste de pendiente de variable para graficar las curvas IC50 y determinar los valores IC50 y las vertientes.
Se ha mostrado que los compuestos de la invención tienen IC50 para las cinasas Src y Lyn de < 10 nM. 4 - Ensayos Basados en Células de Compuestos de la Invención 4.1 - Ensayo de Viabilidad/ Proliferación de CelITiter-Glo (ATP) El MDA-MB-231 es una estirpe celular de cáncer humano que es altamente dependiente de la ruta de cinasa Src para la viabilidad y la proliferación. Así, los compuestos de la presente invención se evalúan por su capacidad de reducir la viabilidad/ proliferación del células MDA-MB- 231, utilizando dos métodos diferentes que conducen a la actividad metabólica celular. Adicionalmente, algunos Compuestos de la presente invención se prueban para su proliferación contra la proliferación inducida por VEGF de células endoteliales vasculares humanas (HUVECs).
Características de Ensayo: Las células MDA-MB-231 se mantienen como cultivos adherentes de no más del 80% de confluencia en matraz de cultivo con ventilación de 185 cm2 en el medio especificado para la estirpe celular complementada con 10% de suero bovino fetal (FBS) a 37° C en 5% de C02. Para los ensayos de proliferación se recolectan células adherentes del matraz de cultivo con typsm-EDTA y se resuspenden en el medio respectivo que contiene 0.1% - 5% de FBS para el ensayo.
El contenido celular de ATP (CelITiter-Glo reactivo de Promega) se mide mediante emisión luminiscente con base en el siguiente principio: En la presencia de ATP (proporcionado por la célula) lalñuciferina se convierte a oxiluclferina y se emite luz. El contenido de ATP dentro de la célula es proporcional a la cantidad of oxiluciferina y luminiscencia producida.
Condiciones de Incubación: 0.1 mi de células en suspensión a 1,000 células por 0 1 mi se coloca sobre placas de 96 pozos de fondo plano blanco. Se deja que las células se adhieran a las placas durante 2-4 horas antes de la adición de los compuestos de prueba. 0.05 mi de compuestos de prueba suspendidos en medio se agregan a los pozos para dar volúmenes finales de 0 15 mi. Se incuban los cultivos con los compuestos de prueba durante 3-4 días antes se ensayan los cultivos para la viabilidad celular. Si los periodos de incubación son mayores de 4 días se debe incrementar el volumen de cultivo final a 0.2 mi.
En la terminación de los tratamientos 0 05 mi del medio de cultivo se remueven a partir de cada pozo con una pipeta multicanal, se pipetea desde la superficie del pozo.
En condiciones de poca luz se agrega 0.1 mi del reactivo CelITiter-Glo a cada pozo y los contenidos de cada pozo se mezclan gentilmente al pipetear hacia arriba y abajo, (se cubren las placas con lámina hasta que cada placa se lee en el lector de placa Envision) Lectura: Se lee la luminiscencia en un Lector de Multi- etiqueta Envision 2103 (PerkmElmer) Cálculo de Datos: Se expresa la proliferación celular como porcentaje de pozos recontrol (no tratados).
Se ha mostrado que los compuestos de la invención inhiben la proliferación celular con un IC50<500 nM 4.2 - Ensayo de Viabilidad /Proliferación (metabolismo mitocondrial) WST-1 Características de Ensayo: El ensayo mide la actividad metabólica mitocondrial de las células cultivadas se basa en el índice de conversión de sustrato WST-1 para un producto con una densidad óptica medida en 440 nm.
El MDA-MB-231 se mantiene como cultivos adherentes de no más de 80% de confluencia en matraz de cultivo de ventilación de 185 cm2 en el medio especificado para la estirpe celular complementada con 10% de suero bovino fetal (FBS) a 37° C en 5% de C02. Para los ensayos de proliferación se recolectan las células adherentes del matraz de cultivo con typsm-EDTA y se resuspenden en el medio respectivo que contiene 0.1% - 5% de FBS para ensayo.
El ensayo WST-1 (reactivo WST-1 de Roche) se basa en el metabolismo mitocondrial del sustrato (disulfonato de 4-[3-(4-Yodofenil) -2-(4-nitrofenil) -2H-5-tetrazolio]- 1,3-benceno) a formazan y la medición de su absorbancia a 440 nm.
Condiciones de Incubación: Las alícuotas de 0.1 mi de células se colocan en los pozos. Las células se colocan en placas a una densidad de 500-1,000 células por 0.1 mi sobre placas de 96 pozos de fondo plano claro. Se dejan que las células se adhieran a las placas durante 2-4 horas antes de la adición de los compuestos de prueba.
Se agregan 0.05 mi de compuestos de prueba suspendidos en medio a los pozos para dar volúmenes finales de 0.15 mi. Se incuban los cultivos con los compuestos de prueba durante 3-4 días antes se ensayan los cultivos para viabilidad celular. Si los periodos de incubación son mayores de 4 días se debe incrementar el volumen del cultivo final a 02 mi En la terminación de los tratamientos 0.015 mi de la solución WST-1 se agrega a cada pozo. Se devuelven las placas al incubador C02 y se incuba a 37° C durante 1-3 horas. Después de incubación, se remueven las placas del incubador y se colocan en un agitador de placa de micro-título y se agitan gentilmente durante 2 minutos.
Lecturas: La densidad óptica a 440 nm de cada pozo se determina utilizando un lector de placa Spectra-max plus 384.
Cálculos de Datos: Se expresa la proliferación celular como porcentaje de los pozos de control (no tratados) .
Se ha mostrado que los compuestos de la invención in hiben la proliferación con un IC50 <500 nM . 5. Datos In vivo Inh ibición de Filtración Vascular en un Modelo de Conejo de Ruptura de la Barrera Hematorretinia na La i nyección intravitrea del VEGF en los ojos del conejo produce filtración vascular retiniana masiva (Edelman and Lutz, 2003, Invest. Oftalmol. Vis. Sa. 2003; 44:ARVO e-abstract No. 328). Con base en dicho modelo ani mal , hemos investigado la eficacia de la administración tópica del compuesto 7 de la invención en la reducción de la filtración retiniana en una ruptura de la barrera hematorretiniana inducida por VEGF en el conejo.
Durante cuatro días, 3% del compuesto de prueba 7 (30 mg/ml, 10% de PEG 400, 87% de labrafil) o elementos de control sin el compuesto de la invención se administran 4 veces a diario mediante administración tópica (50 µ?) en el ojo derecho de cinco conejos.
En el día dos, los animales reciben una inyección intravitrea individual de 50 µ? (500 ng) de VEGF humano recombinante 165 (RD systems) en el ojo derecho Cuarenta y siete horas después de inoculación con VEGF (cuarto día), se inyecta fluoresceína a través de la vena marginal de la oreja y circula durante una hora.
La ruptura de la barrera hematorretiniana se evalúa 48h después de la inoculación de VEGF al medir los contenidos de fluoresceína en el compartimiento vitreorretiniano utilizando fluorometría ocular de escaneo no invasivo.
Resultados Encontramos que el compuesto de la invención reduce la filtración vascular un 41 % al comparar el control que proporciona evidencia de que los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para reducir la permeabilidad vascular, y más particularmente la permeabilidad vascular asociada con enfermedades vitreo/retinianas tales como retinopatía diabética, ocl usión de vena retiniana o degeneración macular relacionada con la edad húmeda.
Inh ibición de fi ltración vascular en un modelo de rata de ruptura de barrera hematorretiniana Hemos investigado la eficacia de la administración tópica del compuesto 1 1 de la invención en la reducción de la filtración retiniana en la ruptura de la barrera hematorretiniana inducida por VEGF en la rata.
Se tratan las ratas mediante una i nyección intravitrea individual de 5 µ? ( 100 ng) de VEGF1 64 humano recombinante (RD Systems) en cada ojo.
Durante las veintisiete horas luego de la inyección con VEGF, 0.51% del compuesto de prueba 11 de la invención (5.1 mg/ml de amortiguador pH 5 con 30% de ciclodextrina) y control sin compuesto de la invención se administran seis veces mediante administración tópica (10 µ?) en los ojos de dieciséis ratas.
Veintisiete horas después de la inoculación de VEGF, tinte azul Evans (45 mg/kg) se inyecta intravenosamente y se deja que el tinte circule durante dos horas. Luego, cada rata se infunde con amortiguador de citrato 0.05 M, pH 3,5 (37° C) durante 2 minutos para permitir la separación del tinte. Inmediatamente después de dicha perfusión, ambos ojos se enuclean y se extrae el tinte azul Evans al incubar cada retina en formamida (Qaum et al Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 2001, Vol 42, No 10). Después, se mide la absorbancia con un espectrofotómetro a 620 nm. La ruptura de la barrera hematorretiniana es proporcional a la concentración de azul Evans en la retina normalizada mediante concentraciones de azul Evans en el plasma.
Resultados Hemos encontrado que el compuesto de la Invención reduce la filtración vascular a un 56% comparado con el control que proporciona la evidencia de que los compuestos de la invención son útiles para reducir la permeabilidad vascular, y más particularmente la permeabilidad vascular asociada con enfermedades vitreo/ retinianas tales como retinopatía diabética.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Los compuestos que tienen la estructura (I) así como la sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de estos: (I) en donde; R1 y R2 son hidrógeno, alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, -CN, -halógeno, -CF3, -OR4, R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, - OR4, -OCOR4 -COR4, -NR4R5, -NR4COR5, -NR4COOR5, -(alquilo C1-C4)OR4, -(alquilo C1-C4)COR4, -(alquilo C1-C4) NR4R5, -(alquilo C1 -C4)NR4COR5, -(alquilo C1-C4)NR4COOR5, X es un enlace, o (CH2)aW(CH2)b, (CH2)aW(CH2)bY(CHz)c ó -[(CH2)aW(CH2)b]m-(Z)e-[(CH2)cY(CH2)d]n en donde: a, b, c y d son independientemente 0, 1, 2 ó 3, e es 0, 1 ó 2, y 20 n y m son independientemente 0 ó 1, y W es -CO-, -0-,-S02-,- CH2-, -CHOH-, -NR6-, NR7CONR8 ó NR7S02NR8, y Y es -CO-, -0-,-S02-, -CH2-, -CHOH- o -NR6-, NR7CONR8 ó NR7S02NR8 y Z se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, y cuando e es 2, entonces cada grupo funcional Z se selecciona independientemente de un otro R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 y donde R4 y R5 juntos pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 y donde R7 y R8 juntos pueden formar un anillo de 5 a 7 miembros.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R1 es un arilo, más preferiblemente un fenilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R1 es sustituido con R9 y R10 y en donde R9/R10 es alquilo C1-C4, halógeno ó -OH.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R1 es un fenilo y se sustituye con R9 y R10 en las posiciones 2, 5 ó 6.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R2 es hidrógeno o metilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en donde X es un enlace.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en donde X es (CH2)aW(CH2)b donde a es 0, b es 2, W es -O-
8. El compuesto de la reivindicación 1 en donde X es (CH2)aW(CH2)bY(CH2)c donde a es 0, b es 1 y c es 0, W es -O- y Y es -CO-,
9. El compuesto de la reivindicación 1 en donde X es -[(CH2)aW(CH,)b]m-Z-[(CH7)cY(CH2)d]n donde m es 0, n es 1 , c es 0, d es 0 ó 2, Y es -CO- o está ausente y Z es imidazolina -2-ona o una piperazina.
10. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R3 es alquilo C1-C4, más preferiblemente CH3.
11. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R3 es un grupo alquilo C1- C4, preferiblemente un grupo metilo, sustituido con R9 donde R9 es preferiblemente OH,
12. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R3 es un grupo heteroarilo, preferiblemente piridina.
13. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R3 es un heterocicloalquilo, preferiblemente pirrolidina, piperidina, azepina, piperazina o morfolina, más preferiblemente pirrolidina.
14. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R3 es un heterocicloalquilo sustituido con R9 donde R9 es preferiblemente -COOH, COOR4, -N[CH3]2.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones previas en donde éste se selecciona del grupo que consiste de: [6-(2,6-Dimetil-fenil) -quinazolin-2-il]- [4-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-fenil]- amina; 4-Cloro-3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-quinazolin-6-¡I}- fenol; Ácido (R)-1-(2-{4-[6-(2,6-Dimetil-fenil) -quinazolin-2-ilamino]-fenoxi} -etil)- pirrolidina-2- carboxílico; 1- {4-[6-(2,6-D¡metil-fenil) -quinazolin-2-ilamino]-fenil}-3-(2-pirrolidin- 1-¡l-etil)-imidazol¡d¡n-2 -ona; 1- (4-{4-[6-(2,6-Dimetil-fenil) -quinazolin-2-¡lamino]-fenil}-p¡peraz¡n-1-il)- etanona; (4-{4- [6- (2,6- Dimetilfenil)-quinazolin-2-ilamino] -fenil}-piperazin-1-il)- piridin-4-il- metanona; 1 -{4-[6- (2-Cloro- 5- hidroxi- fenil) -qu¡nazolin-2-ilamino] -fenil}-3-(2- pirrolidin-1-il-etil)-¡m¡dazol¡d¡n-2-ona; 2- {4-[6-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil) -quinazolin-2-ilamino]-fenoxi}- 1 -((R)-3- d¡metilamino-pirrol¡din-1-il)-etanona; 1-((R)-3-D¡met¡lamino-pirrolid¡n-1-¡l)-2-{4-[6-(2,6-dimetil-fenil) -quinazolin-2-ilamino]-fenoxi}-etanona; 1- {4-[6-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil) -quinazolin-2-ilamino]-fenil}-3-(2- metoxi-et¡l)-imidazolidm-2-ona; 3- {2-[4-(2-Azepan-1-il- etox¡)-fenilamino]-quinazolin-6- il}-4-cloro-fenol; [6-(2,6-D¡metil-fenil) -quinazolin-2-il]-(4-piperazin-1-il-fenil) amina; 4- Cloro-3-{8-metil -2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)- fenilamino]-quinazolin-6-il}-fenol; [(R)-1- (2-{4-[6-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil) -quinazolin-2-ilamino] -fenoxi} - acetil)-p¡rrolidin-3-il]-dimetil -amonio; [(R)-1-(2-{4-[6-(2-Cloro-5- hidroxi-fenil)-quinazolin-2-ilamino] -fenoxi} -acetil)-pirrolidin-3-il] -dimetil-amonio; 4-Cloro-3- [2-(3-hidroximetil-fenilamino) -8-metil-quinazolin-6-il]- fenol; Ácido (R)-1-(2-{4-[6- (2-Cloro-5-hidroxi-fenil) -8-metil-quinazolin-2-ilamino]- fenoxi}-etil)- pirrolidina-2-carboxílico; 1 -{4-[6-(2-Cloro-5-hidroxi- fenil)-8-metil-quinazolin-2-ilamino] -fenil}-3-(2-pirrolidin-1-il-etil)-imidazolidin-2-ona; Ácido (R)- 1-[2-(3-{4-[6-(2-Cloro- 5- hidroxi- fenil)-8-metil-q ui nazol i ?-2-i lamino]- fenil}-2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-pirrolidina-2-carboxílico; 1- {4-[6-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil)-8-metil-quinazolin-2-ilamino] -fenil} -3-[2-((R)-3-d i met ¡lamino -pirrolidin-1-il)-etil]-imidazolidin-2-ona; 1 -(4-{4-[6-(2-Cloro-5- hidroxi- fenil)-8-metil-quinazolin-2-ilamino]- fenil}- piperazin-1-il)-etanona; (4-{4-f6-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil) -8-metil-quinazolin-2-ilamino] -fenil}- piperazin-1-il)-piridin-4-il- metanona; (4-{4- [6-(2-Cloro- 5-hidroxi-fenil)-8-metil-quinazolin- 2-ilamino] -fenil}- piperazin-1-il)-piridin-3-il- metanona; (4-{4- [6-(2-Cloro-5- hidroxi-fenil) -8-metil-quinazolin-2-ilamino] -fenil}- piperazin- 1-il)-piridin-2-il- metanona; 2-{4- [6-(2-Cloro- 5- hidroxi-fenil)-8-metil-quinazolin-2-ilamino] -fenox¡}-1 -((R)- 3-d ¡meti lamino- pirrol ¡din- 1-¡l)-eta nona; y sal, hidrato, solvato de los mismos.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR081960A1 (es) 2010-06-22 2012-10-31 Fovea Pharmaceuticals Sa Compuestos heterociclicos, su preparacion y su aplicacion terapeutica
US8802697B2 (en) 2012-07-11 2014-08-12 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
AU2014339972B9 (en) 2013-10-25 2019-05-30 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
KR101715448B1 (ko) * 2014-07-16 2017-03-20 주식회사 큐리언트 염증성 질환 치료용 화합물
SG11201705192PA (en) 2014-12-24 2017-07-28 Gilead Sciences Inc Fused pyrimidine compounds for the treatment of hiv
TWI770552B (zh) 2014-12-24 2022-07-11 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
ES2705709T3 (es) 2014-12-24 2019-03-26 Gilead Sciences Inc Compuestos de isoquinolina para el tratamiento del VIH
CN112239459B (zh) * 2019-07-19 2021-11-26 中国科学院上海药物研究所 稠环嘧啶氨基化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN115916759B (zh) * 2020-06-19 2025-07-15 泰州红云制药有限公司 取代喹唑啉类化合物、其制备方法、药物组合及应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0015718A (pt) 1999-11-22 2002-07-23 Warner Lambert Co Quinazolinas e seu uso para inibição de enzimas de cinase dependente de ciclina
WO2004065378A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc 2-aminopyridine substituted heterocycles as inhibitors of cellular proliferation
CA2542329A1 (en) 2003-10-16 2005-04-28 Chiron Corporation 2,6-disubstituted quinazolines, quinoxalines, quinolines and isoquinolines as inhibitors of raf kinase for treatment of cancer
NZ551027A (en) 2004-04-08 2011-01-28 Targegen Inc Benzotriazine inhibitors of kinases
JP5275628B2 (ja) 2004-08-25 2013-08-28 ターゲジェン インコーポレーティッド 複素環式化合物および使用方法
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
CN101155799A (zh) 2005-03-16 2008-04-02 塔格根公司 嘧啶化合物和使用方法
US7906522B2 (en) * 2005-04-28 2011-03-15 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd 2-aminoquinazoline derivatives
AU2006254825A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Targegen, Inc. Methods and compositions for the treatment of ocular disorders
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
JP2010514693A (ja) * 2006-12-22 2010-05-06 ノバルティス アーゲー Ｐｄｋ１阻害のためのキナゾリン

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Publication number Publication date
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MA32968B1 (fr) 2012-01-02
CN102333533A (zh) 2012-01-25

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