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MX2011006009A - Composicion farmaceutica solida que comprende amlodipina y losartan y procesos para producir la misma. - Google Patents

Composicion farmaceutica solida que comprende amlodipina y losartan y procesos para producir la misma.

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MX2011006009A
MX2011006009A MX2011006009A MX2011006009A MX2011006009A MX 2011006009 A MX2011006009 A MX 2011006009A MX 2011006009 A MX2011006009 A MX 2011006009A MX 2011006009 A MX2011006009 A MX 2011006009A MX 2011006009 A MX2011006009 A MX 2011006009A
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MX
Mexico
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losartan
amlodipine
pharmaceutically acceptable
composition
acceptable salt
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Application number
MX2011006009A
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MX349221B (es
Inventor
Kyeong Soo Kim
Jae Hyun Park
Ho Taek Yim
Original Assignee
Hanmi Holdings Co Ltd
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Publication date
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Application filed by Hanmi Holdings Co Ltd filed Critical Hanmi Holdings Co Ltd
Publication of MX2011006009A publication Critical patent/MX2011006009A/es
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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares que comprende amlodipina o una sal aceptable farmaceuticamente de la misma y losartan o una sal aceptable farmaceuticamente de la misma, la cual exhibe porcentajes de disolución altos de la amiodipina y el losartan aun bajo condiciones de pH bajo y estabilidad de almacenamiento mejorada.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SÓLIDA QUE COMPRENDE AMLODIPINA Y LOSARTAN Y PROCESOS PARA PRODUCIR LA MISMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, que comprende amlodipina o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente y losartan o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, y un método para preparar la misma .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En el tratamiento de la hipertensión, es más importante mantener la presión sanguínea dentro de un rango normal de manera consistente, que simplemente bajar la presión sanguínea en si, para reducir los riesgos de complicaciones, como por ejemplo, cardiopatías coronarias y enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, apoplejía, insuficiencia cardiaca e infarto al miocardio. Por consiguiente, los medicamentos antihipertensivos deben ser efectivos para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión. Además, las terapias avanzadas que usan una combinación de dos o más fármacos que tienen diferentes efectos farmacológicos hacen posible mejorar los efectos preventivos o terapéuticos, en tanto que reducen los efectos secundarios que surgen de la administración a largo plazo de un fármaco individual.
Los fármacos antihipertensivos notables incluyen diuréticos, agentes simpaticoliticos y vasodilatadores. Los vasodilatadores son los fármacos antihipertensivos prescritos más ampliamente, y estos se dividen en varios grupos, de acuerdo con su efecto farmacológico, los cuales incluyen inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina) , antagonistas del receptor de angiotensina II y bloqueadores del canal de calcio.
Amlodipina es el nombre genérico para el dicarboxilato de 3-etil-5-metil-2- (2-aminoetoxi-metil) -4-2-clorofenil) -6-metil-1 , -dihidro-3, 5-piridina . El besilato de amlodipina se comercializa actualmente como Novase (nombre comercial) . La amlodipina es un bloqueador del canal de calcio de acción prolongada, el cual es útil en el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como la angina, hipertensión e insuficiencia cardiaca congestiva.
Losartan es el nombre genérico para el 2-butil-4 -cloro-1- [ [2' - (lH-tetrazol-5-il) [1,1' -bifenil] -4-il] metil] -1H-imidazol-5-metanol , el cual ha sido descrito en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,608,075; 5,138,069; y 5,153,197. El losartan potásico está disponible comercialmente como Cozaar (nombre comercial) . El losartan bloquea la interacción de la angiotensina II y su receptor, y se usa principalmente para tratar la hipertensión, la insuficiencia cardiaca, trastorno circulatorio periférico isquémico, isquemia miocárdica (angina de pecho) , neuropatía diabética y glaucoma, y también para prevenir la progresión de la insuficiencia cardiaca postinfarto al miocardio.
Los presentes inventores han descubierto que una formulación combinada, la cual comprende amlodipina y losartan, que tienen diferentes efectos farmacológicos, es útil para prevenir o tratar los trastornos cardiovasculares, y han desarrollado tal composición combinada de amlodipina-losartan que tiene propiedades físicas y químicas optimizadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En este sentido, un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica sólida que contiene amlodipina y losartan, la cual exhibe porcentajes de disolución altos de la amlodipina y el losartan aun bajo condiciones de pH bajo y estabilidad de almacenamiento mejorada.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, aquí se proporciona una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar los trastornos cardiovasculares, que comprende amlodipina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente y losartan o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente. La composición inventiva comprende amlodipina y losartan, preferiblemente en una forma separada mutuamente, más preferiblemente, en forma de gránulos separados entre si. Además, controlar la cantidad de losartan lleva a porcentajes de disolución optimizados de la amlodipina y el losartan en la composición inventiva.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los anteriores y otros objetivos y características de la presente invención se volverán aparentes a partir de la siguiente descripción de la invención, cuando se toma en conjunción con los dibujos anexos, los cuales muestran respectivamente : Fig. 1: porcentajes de disolución de la amlodipina en HC1 0.01N (pH 2.0) observadas para las tabletas preparadas en el Ejemplo 1 y el Ejemplos Comparativo 1, y las tabletas de Amlodipina (nombre comercial) (Ejemplo de Prueba 1); Fig. 2: porcentajes de disolución de la amlodipina en HC1 0.01N (pH 2.0) observada para las tabletas preparadas en los Ejemplos 1 a 4 (Ejemplo de Prueba 2) ; Fig. 3: porcentajes de disolución de la amlodipina en jugo gástrico artificial (pH 1.2) asi como en HC1 0.01N (pH 2.09 observadas para las tabletas preparadas en los Ejemplos 1, 3, y 7, y los Ejemplos Comparativos 1 y 2 (Ejemplo de Prueba 3 ) ; Fig. 4: porcentajes de disolución de la amlodipina en HC1 0.01N (pH 2.0) observados para la tabletas preparadas en los Ejemplos 4 a 6 y el Ejemplo Comparativo 2 (Ejemplo de Prueba ) ; y Fig. 5: porcentajes de disolución del losartan en jugo gástrico artificial (pH 1.2) asi como en HC1 0.01N (pH 2.0) observado para las tabletas preparadas en los Ejemplos 1, 3 y 7, los Ejemplos Comparativos 1 y 2, y las tabletas Cozaar (nombre comercial) (Ejemplo de Prueba 5).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La composición farmacéutica sólida de la presente invención que comprende amlodipina y losartan, exhibe porcentajes de disolución altos de la amlodipina y el losartan aun a un pH bajo, logrando por ello efectos preventivos o terapéuticos mejorados para los trastornos cardiovasculares, en comparación con las formulaciones individuales convencionales, en tanto que minimiza los efectos adversos de los dos fármacos.
La amlodipina usada en la presente invención puede ser una de las varias formas de sales aceptables farmacéuticamente. Las sales aceptables farmacéuticamente de la amlodipina incluyen las sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, besilato, y camsilato, pero no se limitan a estas. Entre estas sales, las preferidas besilato y camsilato de amlodipina, la preferida es el camsilato de amlodipina. También, la amlodipina usada en la presente invención puede ser un racemato de amlodipina y S-amlodipina .
El losartan usado en la presente invención puede ser una de las varias formas de sales aceptables farmacéuticamente. La sal aceptable farmacéuticamente preferida del losartan, que puede ser usada en la presente invención es el losartan potásico .
En la composición inventiva, la amlodipina y la sal aceptable farmacéuticamente de la misma y el losartan o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo se pueden usar en cantidades que corresponden a una proporción de pesos en el rango de 1:2.5 a 1:20, preferiblemente 1:5 a 1:10.
La composición inventiva puede proporcionar efectos preventivos o terapéuticos mejorados para los trastornos cardiovasculares, tales como angina de pecho, hipertensión, vasoespasmo arterial, vena profunda, hipertrofia cardiaca, infarto cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto al miocardio.
Cuando la formulación combinada de amlodipina y losartan se prepara simplemente mezclando los dos fármacos, ocurre de forma desventajosa la gelificación del losartan. El losartan se disuelve fácilmente en agua purificada o se libera muy bien a un pH relativamente alto (por ejemplo, pH 6.8), peso se libera muy lentamente a un pH bajo (por ejemplo, pH 2.0 o pH 1.2) debido a su gelificación. En el caso del Cozaar (nombre comercial) , una preparación de losartan disponible comercialmente , el porcentaje de disolución del losartan está por debajo de 30% del mismo, en 30 minutos, a un rango de pH de 1.2 a 2.0. En la formulación combinada de amlodipina y losartan, la amlodipina puede ser retenida en el interior de la formulación debido a la gelificación del losartan.
Además, la formulación combinada preparada simplemente mezclando la amlodipina y el losartan tiene muy baja estabilidad de almacenamiento principalmente debido a una reacción química indeseable entre la amlodipina, el losartan y los excipientes.
Con el fin de superar los problemas citados anteriormente, tales como la gelificación del losartan y la reducción de la estabilidad, la formulación combinada de amlodipina y losartan debe ser preparada separando físicamente la amlodipina del losartan.
Como una modalidad para separar físicamente la amlodipina del losartan para preparar la formulación combinada, se pueden preparar tabletas de dos capas, formulando gránulos separados de amlodipina en las tabletas, mezclando las tabletas con una mezcla que comprende losartan. Y formulando la mezcla resultante en tabletas de dos capas. Sin embargo, este método tiene varios problemas ya que requiere una máquina específica de prensado de tabletas de dos capas, frecuentemente ocurre la desviación de masa doble, y la productividad se reduce debido a la reducción de la velocidad de tableteado. Por consiguiente, existe la necesidad en cuanto a un estudio para desarrollar una composición farmacéutica la cual pueda ser formulada mediante una máquina de prensado de tabletas universal y un método para preparar la misma.
La presente invención también incluye dentro de su ámbito una formulación combinada de amlodipina y losartan en la cual se minimiza el contacto entre los dos fármacos al separar físicamente la amlodipina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, del losartan o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, y formar gránulos por separado de los mismos. Por consiguiente, preferiblemente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende formas granulares de amlodipina y losartan, separadas entre si.
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, la formulación combinada de amlodipina-losartan en la cual las formas granulares de amlodipina y losartan se separan entre si, puede ser preparada por un método que comprende los pasos de (1) formar gránulos de amlodipina o una sal aceptable farmacéuticamente de la mismo y de losartan o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo respectivamente, para obtener gránulos respectivos separados; y (2) mezclar los gránulos. La formulación combinada inventiva preparada mediante el método anterior, no sufre de la reducción de la estabilidad porque 1 mezclado de los gránulos de amlodipina y losartan minimiza la dimensión del contacto entre los dos fármacos debido a las áreas superficiales específicas reducidas de los gránulos y la envoltura de los fármacos respectivos con los excipientes usados. La formulaciones combinadas de los Ejemplos 1 a 7 preparados mediante este método, exhiben una porcentaje de disolución mejorada de la amlodipina (véase la Fig. 1) , y también exhiben alta estabilidad de la amlodipina (véase la Tabla 2), en comparación con la formulación combinada del Ejemplo Comparativo 1, la cual se compone de tabletas obtenidas simplemente mezclando la amlodipina y el losartan.
La composición inventiva puede comprender portadores o excipientes aceptables farmacéuticamente, en cada uno de los gránulos de amlodipina y losartan. Los portadores o excipientes aceptables farmacéuticamente pueden incluir celulosa microcristalina , lactosa, manitol, citrato de sodio, fosfato de calcio, glicina, almidón, desintegradotes (por ejemplo, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, silicato compuesto y crospovidona ) , y aglutinantes de granulación (por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , sacarosa, gelatina y goma de acacia) . También, la composición inventiva puede comprender además lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
No obstante, la composición farmacéutica sólida que comprende las formas granulares de amlodipina y losartan separadas entre si involucra aun el riesgo de que el losartan se libere de forma insatisfactoria bajo una condición de pH bajo debido a su gelificación . Se espera que este problema proporciona efectos significativamente indeseables sobre la biodisponibilidad de la formulación puesto que la formulación se expone primero al jugo gástrico ácido que tiene un valor de pH bajo, cuando se administra oralmente. Por consiguiente, considerando que el pH en el estomago de un adulto normal está en un rango de 1.0 a 3.5 y la Cmax del losartan se reduce en aproximadamente 10% después de la absorción de los alimentos, es necesario un esfuerzo para desarrollar una formulación la cual pueda exhibir una porcentaje de disolución alta del losartan sobre el rango de pH normal del estomago, es decir, pH 1.0 a 3.5.
Los presentes inventores han descubierto que los porcentajes de disolución de la amlodipina y el losartan dependen de forma en gran medida de la cantidad usada del losartan, en especial a un pH bajo. Por lo tanto, la presente invención también incluye dentro de su ámbito una composición farmacéutica sólida con la cantidad especifica de losartan, la cual exhiba porcentajes de disolución optimizadas de amlodipina y losartan.
La composición inventiva que comprende amlodipina y losartan, la cual exhibe porcentajes de disolución altas de amlodipina y losartan a un valor de pH que varia desde 1.0 a 2.0, el cual pertenece al del estomago en un adulto normal, contiene losartan en una cantidad que varia preferiblemente desde 3 a 25% en peso, más preferiblemente, desde 5 a 22.3% en peso basado en el peso total de la composición. Cuando la cantidad de losartan es de 25% en peso o menos, los porcentajes de disolución a un pH bajo tanto de la amlodipina y el losartan aumentan. Específicamente, la amlodipina en la formulación combinada que contiene losartan en una cantidad de 25% en peso o menos se libera muy bien en una condición de pH bajo y en particular, tal formulación puede cumplir el criterio de disolución de la amlodipina, es decir, 80% o más de la misma en 30 minutos a pH 1.0-2.0 (véase las Figs. 2 a 4). Además, la formulación combinada que contiene losartan en una cantidad de 25% en peso o menos exhibe una porcentaje de disolución del losartan significativamente alta en condiciones de pH bajo, en comparación con las tabletas de Cozaar (nombre comercial) , la formulación convencional de losartan solo (véase la Fig. 5) . Por consiguiente, se espera que la formulación combinada inventiva pueda mostrar biodisponibilidades notablemente altas de la amlodipina y losartan. Entretanto, cuando la cantidad de losartan está por debajo de 3% en peso, el tamaño global de la formulación es demasiado grande, lo cual deteriora la conformidad de los pacientes .
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, la presente invención también incluye dentro de su ámbito una composición farmacéutica sólida la cual comprende formas granulares de amlodipina y losartan separadas entre si, y contiene losartan en una cantidad que varia desde 3 a 25% en peso, con base en el peso total de la composición.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica sólida que comprende una forma granular de losartan de la cual el porcentaje de un granulo fino que pasa a través de una malla de 75µ?? está por debajo de 50%, preferiblemente debajo de 25%, más preferiblemente debajo de 10%.
A este respecto, los inventores presentes han descubierto que, además de la cantidad total usada de losartan, las porcentajes de disolución de la amlodipina y el losartan dependen significativamente del tamaño de particular de los gránulos de losartan, especialmente a un pH bajo. Más específicamente, estos han descubierto que la reducción de la proporción parcial de gránulos finos en los gránulos de losartan resulta en una mejoría de los porcentajes de disolución de la amlodipina y el losartan.
Por lo tanto, de acuerdo con aun otra modalidad de la presente invención, la presente invención también incluye dentro de su ámbito una composición farmacéutica sólida la cual comprende formas granulares de amlodipina y losartan separadas entre si, en donde, en una parte de los gránulos de losartan, el porcentaje de los gránulos finos que pasan a través de una malla de 75 µp? está por debajo del 50%.
La composición inventiva puede comprender además un agente estabilizador, tal como un antioxidante, el cual sirve para mejorar la estabilidad de la amlodipina contra la reacción indeseable con los otros excipientes aceptables farmacéuticamente, durante el proceso de mezclado, y contra la deformación de la amlodipina por la luz o la humedad con el paso del tiempo. Los ejemplos representativos del antioxidante usado en la presente invención incluyen hidroxitolueno butilado (BHT) , hidroxianisol butilado (BHA) , ácido ascórbico, ácido ascorbil palmitico, ácido etilendiamintetraacético (EDTA) , pirosulfito de sodio y una mezcla de los mismos. Entre lo antioxidantes anteriores, el hidroxitolueno butilado es más preferido en la presente invención.
De acuerdo con aun otra modalidad de la presente invención, la presente invención también incluye dentro de su ámbito, un método para preparar una composición farmacéutica sólida que comprende formas granulares de amlodipina y losartan separadas entre si, el cual comprende los pasos de: a) granular y secar una mezcla de losartan o una sal del aceptable farmacéuticamente del mismo y un excipiente aceptable farmacéuticamente, para obtener gránulos de losartan; b) granular y secar una mezcla de amlodipina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma y un excipiente aceptable farmacéuticamente, para obtener gránulos de amlodipina; y c) mezclar los gránulos de losartan obtenidos en el paso a) con los gránulos de amlodipina obtenidos en el paso b) .
En el proceso de granulación del paso a) o b) , se pueden usar las técnicas convencionales de granulación húmeda o granulación seca.
La composición de la presente invención puede ser administrada en forma de tabletas, capsulas o articulas múltiples, a través de varias rutas de administración oral, incluyendo la cavidad oral, la boca y el canal hipogloso. Sin embargo, se entiende que la ruta de administración de la composición inventiva debe ser determinada por el doctor a Carbo basado en los síntomas y los requerimientos del paciente .
La composición inventiva puede ser formulada preferiblemente en forma de tabletas. Preferiblemente cada tableta obtenida a partir de la composición inventiva puede tener una capa externa de revestimiento, y la capa de revestimiento puede consistir de cualquiera de los compuestos convencionales de alto peso molecular los cuales pueden formar el revestimiento pelicular. La cantidad de revestimiento debe ser reducida a un mínimo para una administración cómoda y eficiencia de la fabricación, y esa puede estar en un rango de aproximadamente 1 a 10% en peso, preferiblemente aproximadamente 3 a 5% en peso, basada en el peso total de la formulación. Este revestimiento puede ser realizado de acuerdo con cualquiera de los métodos convencionales de revestimiento i de tabletas. Las tabletas que tienen la composición anterior, preparadas mediante el método anterior son muy estables bajo condiciones de almacenamiento convencionales y contra la luz y la humedad.
Los siguientes ejemplos tienen la intención de ilustrar adicionalmente la presente invención sin limitar su ámbito.
Ejemplo 1: Preparación de tabletas combinadas- (I) -Porción de gránulos de Losartan- losartan potásico 50.0 mg celulosa microcristalina 175.0 mg crospovidona 12.0 mg - Porción de gránulos de amlodipina- camsilato de amlodipina 7.84 mg (5 mg de amlodipina) hidroxitolueno butilado 0.1 mg celulosa microcristalina 90.0 mg manitol 40.0 mg glicolato sódico de almidón 17.0 mg polivinilpirrolidona 5.0 mg agua purificada (65.0 mg) -Lubricantes- estearato de magnesio 3.0 mg -Porción de revestimiento- hipromelosa 8.0 mg hidroxipropil celulosa 2.0 mg dióxido de titanio 2.0 mg talco 0.1 mg etanol (200.0 mg) agua purificada (50 mg) Los ingredientes de la porción de gránulos de losartan se granularon en seco usando un compactador de rodillos, para preparar la porción de gránulos de losartan que tiene gránulos finos, los cuales pasan a través de una malla de 75 um en una cabntidad de 20% en peso o menos. Los ingredientes de la porción de gránulos de amlodipina se granularon en húmedo usando 65.0 mg/tableta de agua purificada, se pasaron a través de una malla, y se secaron para preparar la porción de gránulos de amlodipina que tenían las cantidades especificadas de los ingredientes. La porción de gránulos de amlodipina se mezcló con la porción de gránulos de losartan usando un mezclador, por 30 minutos. Posteriormente, se agregó a las mismas un lubricante de estearato de magnesio, de acuerdo con las cantidades correspondientes, y se mezclaron por 5 minutos. La mezcla resultante se formuló en tabletas y las tabletas formuladas se revistieron usando una composición de revestimiento que tenia las cantidades especificadas de los ingredientes de la porción de revestimiento, para obtener tabletas combinadas. Las tabletas combinadas contienen 5 mg de amlodipina y 50 mg de losartan, en donde la cantidad de losartan corresponde a aproximadamente 12.5% del peso de las tabletas excepto por la porción de revestimiento.
Ejemplo 2: Preparación de tabletas combinadas- (II) -Porción de gránulos de losartan- losartan potásico 50.0 mg fosfato dihidrógeno de calcio 175.0 mg crospovidona 12.0 mg -Porción de gránulos de Amlodipina- camsilato de amlodipina 7.84 mg (5 mg de amlodipina) hidroxitolueno butilado 0.1 mg fosfato dihidrógeno de calcio 90.0 mg manitol 40.0 mg glicolato sódico de almidón 17.0 mg polivinilpirrolidona 5.0 mg agua purificada (65 mg) -Lubricantes- estearato de magnesio 30.0 mg Las tabletas combinadas se prepararon repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto por el uso de fosfato dihidrógeno de calcio en lugar de celulosa microcristalina en cada una de las porciones de gránulos de losartan y amlodipina. Las tabletas combinadas contienen 5 mg de amlodipina y 50 mg de losartan, en donde la cantidad de losartan corresponde a aproximadamente 12.5% del peso de las tabletas excepto por la porción de revestimiento.
Ejemplo 3: Preparación de tabletas combinadas- (III) -Porción de gránulos de losartan- losartan potásico 50.0 mg celulosa microcristalina 175.0 mg crospovidona 12.0 mg -Porción de gránulos de amlodipina- camsilato de amlodipina 15.68 mg (10 mg de amlodipina) hidroxitolueno butilado 0.2 mg celulosa microcristalina 90.0 mg manitol 40.0 mg glicolato sódico de almidón 17.0 mg polivinilpirrolidona 5.0 mg agua purificada (65.0 mg) -Lubricantes- estearato de magnesio 3.0 mg -Porción de revestimiento- hipromelosa 8.0 mg hidroxipropil celulosa 2.0 mg dióxido de titanio 2.0 mg talco 0.1 mg etanol (200.0 mg) agua purificada (50.0 mg) Se prepararon tabletas combinadas repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 excepto por el uso del doble de las cantidades de amlodipina de hidroxitolueno butilado. Las tabletas combinadas contienen 10 mg de amlodipina y 50 mg de losartan, en donde la cantidad de losartan corresponde a aproximadamente 12.3% del peso de las tabletas excepto por la porción de revestimiento.
Ejemplo 4: Preparación de tabletas combinadas- (IV) -Porción de gránulos de losartan- losartan potásico 100.0 mg celulosa microcristalina 350.0 mg crospovidona 24.0 mg -Porción de gránulos de amlodipina camsilato de amlodipina 15.68 mg (10 mg de amlodipina) hidroxitolueno butilado 0.2 mg cceelluulloossaa mmiiccrrooccrriissttaalliinnaa 90.0 mg manitol 40.0 mg glicolato sódico de almidón 17.0 mg polivinilpirrolidona 5.0 mg agua purificada (65.0 mg) -Lubricantes- estearato de magnesio 5.0 mg -Porción de revestimiento- hipromelosa 8.0 mg hidroxipropil celulosa 2.0 mg dióxido de titanio 2.0 mg talco 0.1 mg etanol (200.0 mg) agua purificada (50.0 mg) Las tabletas combinadas se prepararon repitiendo el procedimiento del Ejemplo 3 excepto por el uso del doble de las cantidades de cada uno de los ingredientes de la porción de gránulos de losartan y 5 mg de estearato de magnesio. Las tabletas combinadas contienen 10 mg de amlodipina y 100 mg de losartan, en donde la cantidad de losartan corresponde a aproximadamente 15.5% del peso de las tabletas excepto por la porción de revestimiento.
Ejemplo 5: Preparación de tabletas combinadas- (V) -Porción de gránulos de losartan- losartan potásico 50.0 mg celulosa microcristalina 25.0 mg crospovidona 12.0 mg -Porción de gránulos de amlodipina- camsilato de amlodipina 7.84 mg (5 mg de amlodipina) hidroxitolueno butilado 0.1 mg celulosa microcristalina 90.0 mg manitol 40.0 mg glicolato sódico de almidón 17.0 mg polivinilpirrolidona 5.0 mg agua purificada (65.0 mg) -Lubricantes- estearato de magnesio 3.0 mg -Porción de revestimiento- hipromelosa 8.0 mg hidroxipropil celulosa 2.0 mg dióxido de titanio 2.0 mg talco 0.1 mg etanol (200.0 mg) agua purificada (50.0 mg) Se prepararon tabletas combinadas que comprenden losartan en una cantidad de aproximadamente 20% del peso de las tabletas excepto por la porción de revestimiento, repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1, excepto por el uso de los ingredientes en las cantidades especificadas como se describe anteriormente.
Ejemplo 6: Preparación de tabletas combinadas- (VI) -Porción de gránulos de losartan- losartan potásico 50.0 mg celulosa microcristalina 350.0 mg crospovidona 24.0 mg -Porción de gránulos de amlodipina- camsilato de amlodipina 7.84 mg (5 mg de amlodipina) hidroxitolueno butilado 0.1 mg celulosa microcristalina 90.0 mg manitol 40.0 mg glicolato sódico de almidón 17.0 mg polivinilpirrolidona 5.0 mg agua purificada (65.0 mg) -Lubricantes- estearato de magnesio 5.0 mg -Porción de revestimiento- hipromelosa 8.0 mg hidroxipropil celulosa 2.0 mg dióxido de titanio 2.0 mg talco 0.1 mg etanol (200.0 mg) agua purificada (50.0 mg) Se prepararon tabletas que comprenden losartan en una cantidad de aproximadamente 8.5% del peso de las tabletas, excepto por la porción de revestimiento, repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1, excepto por el uso de los ingredientes en las cantidades especificadas, como se describe anteriormente .
Ejemplo 7: Preparación de tabletas combinadas- (VII) -Porción de gránulos de losartan- losartan potásico 50.0 mg crospovidona 12.0 mg -Porción de gránulos de amlodipina- camsilato de amlodipina 7.84 mg (5 mg de amlodipina) hidroxitolueno butilado 0.1 mg celulosa microcristalina 90.0 mg manitol 40.0 mg glicolato sódico de almidón 17.0 mg polivinilpirrolidona 5.0 mg agua purificada (65.0 mg) -Lubricantes- estearato de magnesio 3.0 mg -Porción de revestimiento- hipromelosa 8.0 mg hidroxipropil celulosa 2.0 mg dióxido de titanio 2.0 mg talco 0.1 mg etanol (200.0 mg) agua purificada (50.0 mg) Se prepararon tabletas combinadas que comprenden losartan en una cantidad de aproximadamente 22.2% del peso de las tabletas excepto por la porción de revestimiento, repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1, excepto por el uso de los ingredientes en las cantidades especificadas como se describen anteriormente.
Ejemplo Comparativo 1: Preparación de Tabletas de compresión directa que comprenden una mezcla simple de amlodipina y losartan -Porción de mezclado- camsilato de amlodipina 7.84 mg (5 mg de amlodipina) losartan potásico 50.0 mg celulosa microcristalina 150.0 mg fosfato dihidrógeno de calcio 60.0 mg glicolato sódico de almidón 24.0 mg polivinilpirrolidona 3.0 mg -Lubricantes- estearato de magnesio 2.0 mg Todos los ingredientes se mezclaron de acuerdo con las cantidades correspondientes, y la mezcla resultante se formuló en tabletas de compresión directa. Las tabletas de compresión directa contienen 5 mg de amlodipina y 50 mg de losartan, en donde la cantidad de losartan corresponde a aproximadamente 16.8% del peso de las tabletas.
Ejemplo Comparativo 2: Preparación de tabletas combinadas- (VIII) -Porción de gránulos de losartan- losartan potásico 100.0 mg celulosa microcristalina 38.0 mg crospovidona 12.0 mg -Porción de gránulos de amlodipina- camsilato de amlodipina 7.84 mg (5 amlodipina) hidroxitolueno butilado 0.1 mg celulosa microcristalina 90.0 mg manitol 40.0 mg glicolato sódico de almidón 17.0 mg polivinilpirrolidona 5.0 mg agua purificada (65.0 mg) -Lubricantes- estearato de magnesio 3.0 mg -Porción de revestimiento- hipromelosa 8.0 mg hidroxipropil celulosa 2.0 mg dióxido de titanio 2.0 mg talco 0.1 mg etanol (200.0 mg) agua purificada (50.0 mg) Se prepararon tabletas combinadas que comprenden losartan en una cantidad de aproximadamente 32.0% del peso de las tabletas, repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1, excepto por el uso de los ingredientes en las cantidades especificadas como se describen anteriormente.
De aquí en adelante las propiedades de las formulaciones de acuerdo con los Ejemplos 1 a 7 y los Ejemplos Comparativos 1 y 2, se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 Ejemplo de Prueba 1: Prueba de disolución de la amlodipina Las tabletas combinadas conteniendo 5 mg de amlodipina y 50 mg de losartan, obtenidas en el Ejemplo 1, las tabletas de compresión directa que comprenden la mezcla de losartan y amlodipina obtenidas en el Ejemplo Comparativo 1, y Amodipin (nombre comercial) como una formulación de camsilato de amlodipina, se sometieron cada una a una prueba de disolución bajo las siguientes condiciones.
-Condiciones de Prueba- Efluente: 500 mL de HC1 0.01 N (pH 2.0) Sistema de pruebas de disolución: método de la paleta USP, 75 rpm Temperatura: 37°C -Condiciones analiticas- Columna : columna de acero inoxidable (diámetro interno: 4.6 mm, longitud 15 cm) , llenada con gel de sílice octadecilsilanizado para cromatografía de líquidos de 5µ?? Fase móvil: una mezcla de metonol y fosfato dihidrógeno de potasio 0.03 (600:400, v/v) Detector: espectrofotómetro ultravioleta (350 nm) Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Volumen de inyección: 20 µ? -Criterio del porcentaje de disolución- más de 80% en 30 minutos -Resultados- Como se muestra en la Fig. 1, las tabletas combinadas preparadas usando los gránulos separados de amlodipina y losartan de acuerdo con el Ejemplo 1 exhiben una porcentaje de disolución de amlodipina dos veces mayor o más que la de las tabletas de compresión directa obtenidas en el Ejemplo Comparativo 1. Además, el porcentaje de disolución de las tabletas preparadas en el Ejemplo Comparativo 1 no cumple el criterio requerido, en tanto que la de las tabletas del Ejemplo 1, cumple el criterio.
Ejemplo de Prueba 2 : Prueba de Disolución de amlodipina para las formulaciones de los Ejemplos 1 a 4 Las tabletas combinadas de los ejemplos 1 a 4 se sometieron cada una a pruebas de disolución del fármaco bajo las mismas condiciones de prueba y analíticas del Ejemplo de Prueba 1.
-Resultados- Como se puede observar en la Fig. 3, las tabletas combinadas obtenidas en los Ejemplos 2 a 4 exhiben porcentajes de disolución de amlodipina, altas y estables, similares a las de las tabletas del Ejemplo 1 en HC1 0.01N (pH 2.09. de los resultados, se confirma que las tabletas combinadas exhiben porcentajes de disolución de la amlodipina, altas y estables, independientemente del tipo de excipiente, y la cantidad de la amlodipina o la porción de gránulos de losartan, solo el porcentaje en peso del losartan en las tabletas combinadas no va más allá de un nivel apropiado.
Ejemplo de Prueba 3: Prueba de disolución de la amlodipina para las formulaciones de los Ejemplos 1 , 3 y 7 y los Ejemplos Comparativos 1 y 2 Las tabletas preparadas en los Ejemplos 1, 3 y 7, y los Ejemplos Comparativos 1 y 2 se sometieron cada una a una prueba de disolución del fármaco, bajo las mismas condiciones de prueba y analíticas del Ejemplo de Prueba 1.
-Condiciones de Prueba- Efluente: 900 mL de jugo gástrico artificial (pH 1.2) o HC1 0.01 N (pH 2.0) Sistema de pruebas de disolución: método de la paleta USP, 50 rpm Temperatura: 37°C -Resultados- El sistema de pruebas de disolución anterior (método de la paleta USP, 50 rpm) es el más ampliamente usado para evaluar el porcentaje de disolución de fármacos para formulaciones orales, y el efluente usado (el jugo gástrico artificial (pH 1.2) o HC1 0.01 N (pH 2.0)) tiene un pH similar al del tracto gastrointestinal.
Como se muestra en la Fig. 3, las tabletas combinadas obtenidas en los Ejemplos 1, 3 y 7 exhiben porcentajes de disolución de la amlodipina aun más altas que aquellas de las tabletas obtenidas en los Ejemplos Comparativos 1 y 2. Los resultados sugieren que el porcentaje de disolución en 30 min de la formulación, la cual contiene gránulos separados de losartan y amlodipina y comprende losartan en una cantidad de 25% en peso o menos, fue 80% o más a pH bajo (pH 1.2 y pH 2), lo cual cumple el criterio.
Ejemplo de Prueba 4; Prueba de disolución de la amlodipina para las formulaciones de los Ejemplos 4 a 6 y el Ejemplo Comparativo 2 Las tabletas combinadas obtenidas en los Ejemplos 4 a 6 y el Ejemplo Comparativo 2 se sometieron cada una a una prueba de disolución del fármaco bajo las mismas condiciones de prueba y analíticas del Ejemplo de Prueba 1.
-Resultados- Como se muestra en la Fig. 4, las porcentajes de disolución en 30 minutos, de las tabletas combinadas obtenidas en los Ejemplos 4 a 6 fueron de 80% o más, lo cual fue idéntico al resultado mostrado en el Ejemplo de Prueba 3.
Ejemplo de Prueba 5: Prueba de disolución del losartan para las formulaciones de los Ejemplos 1, 3 y 7, y los Ejemplos Comparativos 1 y 2 Las tabletas obtenidas en los Ejemplos 1, 3 y 7, los Ejemplos Comparativos 1 y 2, y Cozaar (nombre comercial) se sometieron cada una a una prueba de disolución del fármaco, bajo las siguientes condiciones.
-Condiciones de Prueba- Efluente: 900 mL de jugo gástrico artificial (pH 1.2) o HC1 0.01N (pH 2.0) Sistema de Pruebas de disolución: método de la paleta USP, 50 rpm Temperatura: 37°C -Condiciones Analiticas- Columna: columna de acero inoxidable (diámetro interno: 4.6 mm, longitud: 15 cm) , llenada con gel de sílice octadecilsilanizado para cromatografía de líquidos de 5 um Fase móvil: Fase móvil A - amortiguador de fosfato : acetonitrilo (850:150, v/v) Fase móvil B - acetonitrilo Gradiente de concentración del sistema Detector: espectrofotómetro ultravioleta (250 nm) Velocidad de flujo: 1.5 ml/min Volumen de inyección: 10 µ? -Resultados- El sistema de pruebas de disolución anterior (método de la paleta USP, 50 rpm) es el más ampliamente usado para evaluar el porcentaje de disolución de fármacos para formulaciones orales, y el efluente usado (el jugo gástrico artificial (pH 1.2) o HC1 0.01 N (pH 2.0)) tiene un pH similar al del tracto gastrointestinal .
Como se muestra en la Fig. 5, las tabletas combinadas obtenidas en los Ejemplos 1, 3 y 7, exhiben porcentajes de disolución del losartan aun más altos que aquellos de las tabletas obtenidas en los Ejemplos Comparativos 1 y 2, y Cozaar (nombre comercial) la cual es una formulación única de losartan .
Ejemplo de Prueba 6: Prueba de estabilidad de la amlodipina Se llevó a cabo una prueba de estabilidad para las tabletas combinadas obtenidas en el Ejemplo 1, las cuales se prepararon usando los gránulos separados de amlodipina y losartan, y las tabletas de compresión directa obtenidas en el Ejemplo Comparativo 1, bajo las siguientes condiciones.
Condiciones de Incubación. Botellas de HDPE a 40°C/75% de humedad relativa Tiempo de incubación: 0, 1, 2, 4 y 6 meses Sujeto de prueba: amlodipina Condiciones analíticas: las condiciones analíticas del Ejemplo 1 Los resultados se muestran en la Tabla 2 Tabla 2 Como se muestra en la Tabla 2, las tabletas combinadas obtenidas en el Ejemplo 1 exhiben una mayor estabilidad de la amlodipina en comparación con las tabletas de compresión directa obtenidas en el Ejemplo Comparativo 1.
Aunque la invención ha sido descrita con respecto a las modalidades especificas anteriores, se debe reconocer que aquellas personas experimentadas en la técnica pueden hacr varios cambios y modificaciones a la invención, los cuales también están dentro del ámbito de la invención como se define por las reivindicaciones anexas

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares, caracterizada porque comprende amlodipina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma y losartan o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma.
2. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque la amlodipina o la sal aceptable farmacéuticamente de la misma y el losartan o la sal aceptable farmacéuticamente de la misma se separan entre si.
3. La composición de la reivindicación 2, caracterizada porque tanto la amlodipina o la sal aceptable farmacéuticamente de la misma y el losartan o la sal aceptable farmacéuticamente de la misma son formas granulares separadas entre si.
4. La composición de la reivindicación 2 o 3, caracterizada porque comprende losartan o la sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en una cantidad que varia desde 3 a 25% en peso, basado en el peso total de la composición.
5. La composición de la reivindicación 4, caracterizada porque comprende losartan o la sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en una cantidad que varia desde 5 a 22.3% en peso, basado en el peso total de la composición.
6. La composición de la reivindicación 4, caracterizada porque el porcentaje de disolución de la amlodipina es de 80% o más de la misma en 30 minutos a un rango de pH de 1.0 a 2.0.
7. La composición de la reivindicación 3, caracterizada porque una forma granular de losartan de la cual el porcentaje de gránulos finos que pasan a través de una malla de 75 µta está por debajo de 50%.
8. La composición de la reivindicación 7, caracterizada porque comprende una forma granular de losartan de la cual el porcentaje de gránulos finos que pasan a través de una malla de 75 um está por debajo del 25%.
9. La composición de la reivindicación 8, caracterizada porque comprende una forma granular de losartan de la cual el porcentaje de gránulos finos que pasan a través de una malla de 75 µ?a está por debajo del 10%.
10. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque la sal aceptable farmacéuticamente es camsilato de amlodipina .
11. La composición de la reivindicación 1, caracterizada porque los trastornos cardiovasculares se seleccionan del grupo que consiste de angina de pecho, hipertensión, vasoespasmo arterial, vena profunda, hipertrofia cardiaca, infarto cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva e infarto al miocardio.
12. Un método para preparar la composición de la reivindicación 3, caracterizado porque comprende formas granulares de amlodipina y losartan separadas entre si, el cual comprende los pasos de: a) granular y secar una mezcla de losartan o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo y un excipiente aceptable farmacéuticamente, para obtener gránulos de losartan; b) granular y secar una mezcla de amlodipina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, y un excipiente aceptable farmacéuticamente, para obtener gránulos de amlodipina; y c) mezclar los gránulos de losartan obtenidos en el paso a) con los gránulos de amlodipina obtenidos en el paso b) . RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para prevenir o tratar trastornos cardiovasculares que comprende amlodipina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma y losartan o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, la cual exhibe porcentajes de disolución altos de la amlodipina y el losartan aun bajo condiciones de pH bajo y estabilidad de almacenamiento mejorada.
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