MX2011003964A - Tieno[2,3-d]pirimidinas sustituidas con heteroarilo y felino y su uso como antagonistas de receptores de adenosina a2a. - Google Patents
Tieno[2,3-d]pirimidinas sustituidas con heteroarilo y felino y su uso como antagonistas de receptores de adenosina a2a.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con una tieno[2,3-d]pirimidina nueva, Z, y sus usos terapéuticos y profilácticos, en donde R1 y R2 se definen en la especificación; los trastornos tratados y/o prevenidos incluyen la enfermedad de Parkinson. (Ver fórmula (Z)).
Description
TIENOr2.3-D1PIRI IDINAS SUSTITUIDAS CON HETEROARILO Y FENILO Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE ADENOSINA
A2A
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con una arilindenopirimidina nueva y con sus usos terapéuticos y profilácticos. Los trastornos tratados y/o prevenidos incluyen trastornos neurodegenerativos y motores que se mejoran por la antagonización de los receptores de adenosina A2a.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Receptores de adenosina A2a. La adenosina es un nucleótido de purina producido por todas las células metabólicamente activas del organismo. La adenosina ejerce sus efectos a través de cuatro subtipos de receptores superficiales de células (A1 , A2a, A2b y A3), los cuales pertenecen a la superfamilia del receptor acoplado a la proteina G (Stiles, G.L. Journal of Biological Chemistry, 1992, 267, 6451). A1 y A3 se acoplan a la proteina G inhibidora, mientras que A2a y A2b se acoplan a la proteina G estimuladora. Los receptores A2a se encuentran principalmente en el cerebro, tanto en las neuronas como en las células gliales (nivel más alto en el cuerpo estriado y núcleo accumbens, nivel moderado a alto en las regiones del tubérculo
olfatorio, hipotálamo, hipocampo, etc.) (Rosin, D. L; Robeva, A.; Woodard, R. L; Guyenet, P. G.¡ Linden, J. Journal of Comparative Neurology, 1998, 401 , 163).
En los tejidos periféricos, los receptores A2a se encuentran en las plaquetas, los neutrófilos, el músculo liso vascular y el endotelio (Gessi, S.¡ Varani, K.; Merighi, S.; Ongini, E.; Bores, P. a. British Journal of Pharmacology, 2000. 129, 2). El cuerpo estriado es la región principal del cerebro para regular la actividad motora, especialmente a través de su inervación por parte de neuronas dopaminérgicas que se originan en la sustancia negra. El cuerpo estriado es el objetivo principal de degeneración de neuronas dopaminérgicas en pacientes con la enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en inglés). Dentro del cuerpo estriado, los receptores A2a se colocalizan con receptores de dopamina D2, lo que sugiere un sitio importante para la integración de los mecanismos de señal de adenosina y dopamina en el cerebro (Fink, J. S.; Weaver, D. Ri¡ Rivkees, S. A.; Peterfreund, R. A.; Pollack, A. E.; Adler, E. M.¡ Reppert, S. M. Brain Research Molecular Brain Research, 1992,14,186).
Los estudios neuroquimicos han demostrado que la activación de los receptores A2a reduce la afinidad de unión del agonista D2 a sus receptores. Esta interacción receptor-receptor de D2R y A2aR se ha demostrado en preparaciones de membranas estriadas de ratas (Ferré, S.; con Euler, G.; Johansson, B.¡ Fredholm, B. B.¡ Fuxe, K. Proceedings of the National Academy of Sciences I of the United States of America, 1991 , 88,
7238) asi como en lineas celulares de fibroblastos después de transfectarse con ADNc de A2aR y D2R (Salim, H.; Ferré, S.; Dalal, A., Peterfreund, R. A.; Fuxe, K.; Vincent, J. D.; Lledo, P. M. Journal of Neurochemistry, 2000. 74, 432). In vivo, el bloqueo farmacológico de los receptores A2a mediante el uso del antagonista A2a lleva a efectos beneficiosos en la neurotoxina dopaminérgica MPTP (PC inducida por (1-metil-4-fenil-1 ,2,3, 6-tetrahidropiridina)) en varias especies, que incluyen ratones, ratas y monos (Ikeda, K.; Kurokawa, M.; Aoyana, S.; Kuwana, Y. Journal of Neurochemistry, 2002, 80. 262).
Además, se descubrió que los ratones desactivados para A2a con bloqueo genético de la función de A2a fueron menos sensibles al deterioro motor y a los cambios neuroquímicos cuando se los expuso a la neurotoxina MPTP (Chen, J. F.; Xu, K.; I Petzer, J: P.; Steal, R.; Xu, Y. H.; Beilstein, M.¡ Sonsalla, P. K.; Castagnoli, K.; Castagnoli, N., Jr.; Schwarsschild, M. a. Journal of Neuroscience, 2001 , 1 21, RC1 43).
Se descubrió en seres humanos que el antagonista del receptor de adenosina teofilina produce efectos beneficiosos en pacientes con la enfermedad de Parkinson (Mally, J.¡ Stone, T. W. Journal of the Neurological Sciences, 1995, 132, 129). Consecuentemente, los estudios epidemiológicos recientes han mostrado que el consumo elevado de cafeína reduce la posibilidad de que las personas desarrollen PD (Ascherio, A.; Zhang, S. M.; Hernán, M. A.; Kawachi, I.; Colditz, G. A.; Speizer, F. E.; Willett, W. C. Annals of Neurology, 2001 , 50. 56). En resumen, los bloqueadores del receptor de
adenosina A2a podrían proporcionar una clase nueva de agentes antiparkinsonianos (Impagnatiello, F.; Bastía, E.; Ongini, E.¡ Monopoli, A. Emerging Therapeutic Targets, 2000. 4, 635).
Los antagonistas del receptor A2A constituyen terapias potencialmente útiles para el tratamiento de adicciones. Los principales fármacos de abuso (opiáceos, cocaína, etanol, y similares) modulan directa o indirectamente los mecanismos de señal de la dopamína en neuronas, especialmente las que se encuentran en el núcleo accumbens, que contienen altos niveles de receptores de adenosina A2A- Se ha mostrado que la ruta de señalización de adenosina aumenta la dependencia y que la administración de un antagonista del receptor A2A reduce el deseo de consumir sustancias adjetivas ("The Critical Role of Adenosine A2A Receptors and Gi ß? Subunits in Alcoholism and Addiction: From Cell Biology to Behavior", por Ivan Diamond y Lina Yao, (The Cell Biology of Addiction, 2006, pág. 291 -316) y "Adaptations in Adenosine Signaling in Drug Dependence: Therapeutic Implicatíons", por Stephen P. Hack y Macdonald J. Christie, Critical Review in Neurobiology, Vol. 15, 235-274 (2003)). Véase también Alcoholism: Clinical and Experimental Research (2007), 31 (8), 1302-1307.
Se podría usar un antagonista del receptor A2A para tratar el trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés), puesto que la cafeína (un antagonista no selectivo de la adenosina) puede ser útil para tratar el ADHD, y existen muchas interacciones entre la dopamina y la adenosina a nivel neuronal. Clinical Genetics (2000), 58(1 ), 31-40 y las referencias incluidas en esta publicación.
Los antagonistas del receptor A2A constituyen terapias potencialmente útiles para el tratamiento de la depresión. Los antagonistas A2A son conocidos por inducir actividad en diversos modelos de depresión, incluidas las pruebas de natación forzada y de suspensión por la cola. La respuesta positiva es mediada por la transmisión dopaminérgica y se causa por una prolongación de la conducta orientada al escape más que por un efecto estimulante motor. Neurology (2003), 61 (supl. 6) S82-S87.
Los antagonistas del receptor A2A constituyen terapias potencialmente útiles para el tratamiento de la ansiedad. Se ha demostrado que los antagonistas A2A previenen respuestas emocionales/ansiosas in vivo. Neurobiology of Disease (2007), 28(2) 197-205.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención incluye compuestos de la Fórmula Z
Z
en donde:
X se selecciona del grupo que consiste de:
R1 es fenilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br y OCI- , o un solo sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: OH, OCH2CF3, alquilo de OC(i-4), alquilo de C(i-4), CHF2,
R2 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con Cl, F, Br, alquilo de OC(i_4), OCF3, OH, alquilo de C ^), CHF2, CF3, OCH2CF3, o un anillo seleccionado del grupo que consiste de:
en donde Ra, Rb y Rc son independientemente H o alquilo de C(-|.
4),
Rd es H, alquilo de -C(1-4), -CH2CH2OCH2CH2OCH3> -CH2C02H, alquilo de -C(0)C(1-4) o alquilo de -CH2C(0)C(i-4);
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención incluye compuestos de la Fórmula Z
Z
X se selecciona del grupo que consiste de:
o
R es fenilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br y OCH3, o un solo sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: OH, OCH2CF3, alquilo de OC(i.4), alquilo de C(i-4), CHF2, OCF3, CF3 y CN;
R2 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con Cl, F, Br, alquilo de OC(1-4), OCF3, OH, alquilo de CC ), CHF2, CF3, OCH2CF3 o un anillo seleccionado del grupo que consiste de:
en donde RA, RB y RC son independientemente H o alquilo de C(i.
4),
RD es H, alquilo de -C(i-4), -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2C02H, alquilo de -C(0)C( -4) o alquilo de -CH2C(0)C( 1-4);
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En otra modalidad de la invención:
X se selecciona del grupo que consiste de:
O
^A* . y ;
R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con CN, CF3, alquilo de 00(1-4), OCF3, alquilo de C(1-4), OCH2CF3, o hasta 3 halógenos, seleccionados del grupo que consiste de Cl y F;
R2 se selecciona del grupo que consiste de furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en donde el piridinilo, pirimidinilo y piridazinilo se sustituyen opcionalmente con Cl, F, Br, alquilo de OC(i-4), OCF3, piperidinilo, 6-metilpiperidinilo, 3-metilpirrolidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo u OCH2CF3:
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En otra modalidad de la invención:
X se selecciona del grupo que consiste de:
R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con CN, CF3, alquilo de
OC(i-4), OCF3, alquilo de C(i-4), o hasta 3 halógenos, seleccionados del grupo que consiste de Cl y F;
R2 se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en donde el piridinilo, pirimidinilo y piridazinilo se sustituyen opcionalmente con Cl, F, Br, alquilo de OC(i-4), piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo u OCH2CF3:
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En otra modalidad de la invención:
X se selecciona del grupo que consiste de:
o
, y \- ;
R es fenilo, opcionalmente sustituido con CN, CF3, o hasta 3 halógenos, seleccionados del grupo que consiste de Cl y F;
R2 se selecciona del grupo que consiste de piridinilo y piridazinilo, en donde el piridinilo se sustituye opcionalmente con Cl, F, Br, alquilo de OC( -4), piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo u OCH2CF3:
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
En otra modalidad de la invención:
X se selecciona del grupo que consiste de:
R es fenilo, opcionalmente sustituido con CN o F;
R2 se selecciona del grupo que consiste de:
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Otra modalidad de la invención comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Esta invención proporciona, además, un método para tratar a un sujeto con una condición que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a; el método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula Z.
Esta invención proporciona, además, un método para prevenir un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una dosis profilácticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 , ya sea antes o después de un evento que se piensa causará un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en el sujeto.
Los compuestos de la Fórmula Z pueden aislarse y usarse como bases libres. También pueden estar aislados y usarse como sales farmacéuticamente aceptables.
Algunos ejemplos de estas sales incluyen sales de los ácidos hidrobrómico, hidroiódico, hidroclorhídrico, perclorhídrico, sulfúrico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, adipico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroetanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2 naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico y sacárico.
Esta invención proporciona, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula Z y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los portadores farmacéuticamente aceptables son del conocimiento de aquellos con experiencia en la materia e incluyen, pero no se limitan a, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1 M y, preferentemente, 0.05 M de fosfato o 0.8 % de suero salino. Estos portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones. Algunos ejemplos de solventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen agua, etanol, soluciones alcohólicas/acuosas, glicerol, emulsiones o suspensiones, lo que incluye medios salinos y tampones. Los portadores por vía oral pueden ser elixires, jarabes, cápsulas, tabletas, y similares. El portador sólido típico es una sustancia inerte, tal como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicalcio, manitol, y similares. Los portadores por vía parenteral incluyen solución de cloruro de sodio, dextrosa en solución de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, lactato de Ringer y aceites fijos. Los portadores por vía intravenosa incluyen reabastecedores de nutrientes y fluidos, reabastecedores de electrolitos, tales como los basados en la dextrosa en solución de Ringer, y similares.
También pueden estar presentes conservantes y otros aditivos, tales como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes, y similares. Todos los portadores se pueden mezclar según sea necesario con desintegrantes, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y similares por medio de técnicas convencionales conocidas en la materia.
Esta invención proporciona, además, un método para tratar a un sujeto con una condición que se mejora por la antagonización de receptores
de adenosina A2a; el método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula Z.
En una modalidad el trastorno es un trastorno neurodegenerativo o motor. Algunos ejemplos de trastornos que se pueden tratar con la composición farmacéutica de la presente incluyen, sin limitarse a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
En una modalidad preferida el trastorno es la enfermedad de
Parkinson.
Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" incluye, sin limitarse a, cualquier animal o animal modificado artificialmente que sufra un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a. En una modalidad preferida el sujeto es un ser humano.
La administración de la composición farmacéutica de la presente invención puede efectuarse o llevarse a cabo usando cualquiera de los diversos métodos conocidos para aquellos con conocimiento en la materia. Los compuestos de la Fórmula Z pueden administrarse, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, oral o subcutánea. En la modalidad preferida la composición farmacéutica de la presente invención se administra por via oral. Además, la administración puede comprender suministrar al sujeto una pluralidad de dosis durante un periodo adecuado de tiempo. Estos regímenes de administración se pueden determinar de acuerdo con los métodos de rutina.
Como se usa en la presente descripción una "dosis terapéuticamente eficaz" de una composición farmacéutica es una cantidad suficiente para detener, revertir o reducir el avance de un trastorno. Una "dosis profilácticamente eficaz" de una composición farmacéutica es una cantidad suficiente para prevenir un trastorno, es decir, eliminar, mejorar o demorar el inicio del trastorno. En la materia se conocen los métodos para determinar las dosis terapéutica y profilácticamente eficaces para la composición farmacéutica de la invención. Por ejemplo, la dosis eficaz para administrar la composición farmacéutica a un ser humano se puede determinar matemáticamente a partir de los resultados de estudios practicados en animales.
En una modalidad la dosis terapéutica y/o profilácticamente eficaz es una dosis suficiente para suministrar de aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal de un compuesto de la Fórmula Z. En otra modalidad la dosis terapéutica o profilácticamente eficaz es una dosis suficiente para suministrar de aproximadamente 0.05 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. Más específicamente, en una modalidad, las dosis por vía oral varían de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg por día. En otra modalidad las dosis por vía oral varían de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg por día y, en otra modalidad, de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg por día. En todavía otra modalidad las dosis en infusión varían de
aproximadamente 1.0 ug/kg/min a aproximadamente 10 mg/kg/min de inhibidor, mezclado con un portador farmacéutico durante un periodo que varía desde aproximadamente varios minutos a aproximadamente varios días. En otra modalidad para administrarse tópicamente el compuesto de la invención se puede combinar con un portador farmacéutico en una relación fármaco-portador de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1.
La invención proporciona, además, un método para tratar la adicción en un mamífero; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula Z.
La invención proporciona, además, un método para tratar ADHD en un mamífero; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula Z.
La invención proporciona, además, un método para tratar la depresión en un mamífero; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula Z.
La invención proporciona, además, un método para tratar la ansiedad en un mamífero; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula Z.
Definiciones:
El término "Ca-b" (en donde a y b son enteros que se refieren a un número designado de átomos de carbono) se refiere a un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo o a la porción alquilo de un radical, en el cual alquilo aparece como la raíz de prefijo que contiene de a a b átomos de carbono inclusive. Por ejemplo, C- denota un radical que contiene 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono.
El término "alquilo", usado solo o como parte de un grupo sustituyeme, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada, en donde el radical se deriva por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono sencillo. A menos que se indique de manera específica (por ejemplo, mediante el uso de un término limitante tal como "átomo de carbono terminal", podrían colocarse variables sustituyentes en cualquier átomo de cadena de carbono. Los radicales alquilo típicos incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, y similares. Los ejemplos incluyen grupos alquilo de Ci-8, alquilo de Ci-6 y alquilo de d-4.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de anillo de un sistema anular heteroaromático. Los radicales heteroarilo típicos incluyen furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolílo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4/-/-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalzinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo y pteridinilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un radical derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de nitrógeno de anillo o
carbono de anillo de un sistema anular heteroaromático saturado o parcialmente saturado. Los radicales heterociclilo típicos incluyen morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo.
Abreviaturas:
En la presente descripción y a lo largo de esta solicitud podrían usarse las siguientes abreviaturas.
BOC Butiloxicarbonilo
n-BuLi n-butillitio
f-BuOK fer-butóxido de potasio
D F Dimetilformamida
DMAP Dimetilaminopiridina
DMSO Dimetilsulfóxido
Et Etilo
LDA Diisopropilamina de litio
Me Metilo
NBS N-bromo succinimida
NMO N-metilmorfolina-N-óxido
OAc Acetato
Pd(dppf)Cb [1 ,1 '-bis(difenilfosfmo)ferroceno]dicloropalad¡o (II)
Ph Fenilo
TFA Acido trifluoacético
THF Tetrahidrofurano
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. Generalmente, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos, que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarca el tratamiento de los diversos trastornos indicados con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte in vivo en el compuesto especificado después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para seleccionar y preparar derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o varios centros quirales, también pueden existir como diastereómeros. Se debe comprender que tales isómeros y mezclas de estos se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
En donde los procesos para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención dan como resultado una mezcla de estereoisómeros. Estos isómeros pueden separarse con técnicas convencionales tales como cromatografía. Los compuestos se pueden preparar de forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecifica o mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido tartárico (-)-dip-toluoil-D- y/o ácido tartárico (+)-dip-toluoil-L- seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos se pueden resolver, además, mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguidos por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar de helicidad. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver por medio del uso de una columna de HPLC helicoidal.
Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse con grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Orqanic Chemistry. ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P G M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en las Síntesis Orgánicas), John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente por medio de métodos conocidos en la materia.
Esquemas generales:
Los compuestos de la Fórmula Z pueden prepararse mediante métodos conocidos por aquellas personas con experiencia en la materia. Los siguientes esquemas de reacción sólo representan ejemplos de la invención y de ninguna forma pretenden limitarla.
Esquema 1
El Esquema 1 ¡lustra las rutas sintéticas (Rutas 1 y 2) que llevan a compuestos de la Fórmula Z (A, B, C). Comenzando con 2-amino-3-cianotiofeno I y siguiendo la ruta indicada por las flechas, la condensación bajo condiciones básicas con R1-CN, en donde R1 es como se define en la Fórmula Z, brinda la aminopirimidina II. La aminopirimidina II se hace reaccionar con N-bromosuccinimida (NBS) para obtener el bromotiofeno III. Siguiendo la ruta 1 , el bromotiofeno III se hace reaccionar con R2CH2ZnCI o R2CH2ZnBr, en donde R2 es como se define en la Fórmula Z, en presencia de un catalizador de paladio para obtener compuestos de la Fórmula Z, en donde X es CH2 (A). Siguiendo la ruta 2, el bromotiofeno III se hace reaccionar con R2CCH, en donde R2 es como se define en la Fórmula Z, en presencia de un catalizador de paladio para obtener compuestos de la Fórmula Z, en donde X es
-HH- (B).
Los compuestos de la Fórmula B pueden reducirse por hidrogenación para obtener compuestos de la Fórmula Z, en donde X es
^ <o.
Alternativamente, los compuestos de la Fórmula C podrían obtenerse mediante el uso del procedimiento descrito en la ruta 3. Un bromotiofeno III se hace reaccionar con R2CH2CH2ZnCI o R CH2CH2ZnBr en presencia de un catalizador de paladio para obtener compuestos de la Fórmula Z, en donde X es
(C)
Esquema 2
II IV
LDA, R2CHO
1. Dess-Martin RUTA 3
2. TFA
El Esquema 2 ¡lustra las rutas sintéticas (rutas 1 , 2 y 3) que llevan a compuestos de la Fórmula Z (A, D, E). Comenzando con aminopirimidina II, preparada como se describió en el Esquema 1 , y siguiendo la ruta indicada por las flechas, la reacción con di-ter-butildicarbonato [(Boc)20] en presencia de 4-dimetilamino piridina (DMAP) brinda la correspondiente amina protegida IV. El tiofeno IV se desprotoniza con diisopropilamida de litio (LDA) y se hace reaccionar con R2CHO, en donde R2 es como se define en la Fórmula Z, para obtener un alcohol intermedio V. Siguiendo la ruta 1 , el alcohol en V se reduce al metileno correspondiente mediante el uso de trietilsilano en ácido trifluoacético (TFA) para obtener compuestos de la Fórmula A. Siguiendo la ruta 2, el compuesto V se desprotege con TFA para obtener compuestos de la Fórmula D. Siguiendo la ruta 3, V se oxida mediante el uso de reactivo de Dess-Martin seguido por la desprotección con TFA para obtener compuestos de la Fórmula E.
Esquema 3
Ra R LDA, /-BuOK Ra R OsQ4, NMO Ra Rb OH
R Br
VI VII VIII
en donde Ra, R se seleccionan independientemente de H y CH3l o
Ra es H, y Rb es Ch2Ch3;
El Esquema 3 ilustra la ruta sintética que lleva a compuestos de la Fórmula A y compuestos sustituidos por alquilo de la Fórmula A. El compuesto VI, en donde R2 es como se define en la Fórmula Z, se desprotoniza con LDA y ter-butóxido de potasio (f-BuOK) y se hace reaccionar con bromuro de alilo para obtener el compuesto VII. El alqueno VII se dihidroxila con tetróxido de osmio en presencia de N-metilmorfolina-N-óxido (NMO) para obtener el diol VIII. El diol VIII se hace reaccionar con peryodato de sodio para obtener el aldehido IX. El aldehido IX se hace reaccionar con malononitrilo y azufre elemental bajo condiciones básicas para obtener el tiofeno X. El tiofeno X se condensa bajo condiciones básicas con R1-CN, en donde R1 es como se define en la Fórmula Z, para obtener compuestos de la Fórmula Z, en donde X es CH2, en donde el CH2 se sustituye opcionalmente con alquilo de C(i.2) (A).
Esquema 4
El Esquema 4 ilustra las rutas sintéticas (rutas 1 , 2 y 3) que llevan a compuestos de la Fórmula Z (F, J, G y H). Siguiendo la ruta 1 , el bromotiofeno III se hace reaccionar con R2CH2CH2ZnCI o R2CH2CH2ZnBr, en donde R2 es como se define en la Fórmula Z, en presencia de un catalizador de paladio para obtener compuestos de la Fórmula Z, en donde X es CH2CH2 (F). Alternativamente, los compuestos de la Fórmula J pueden reducirse por hidrogenación para obtener compuestos de la Fórmula Z, en donde X es
(F).
Siguiendo la ruta 2, el bromotiofeno III se hace reaccionar con R2CHCHB(OH)2, en donde R2 es como se define en la Fórmula Z, en presencia de un catalizador de paladio para obtener compuestos de la Fórmula Z, en donde X es
(J).
Siguiendo la ruta 3, el bromotiofeno III se hace reaccionar con R2C(CH2)B(OH)2, en donde R2 es como se define en la Fórmula Z, en presencia de paladio para obtener compuestos de la Fórmula Z donde X es
Los compuestos de la Fórmula G se hacen reaccionar con yoduro de trimetilsufoxonio bajo condiciones básicas para obtener compuestos de la Fórmula Z, en donde X es
(H).
Ejemplos:
Ejemplo 1 : 3-(4-amino-6-piridin-2-iletinil-tieno[2,3-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
Ejemplo 1: etapa a
3-(4-amino-tieno[2,3-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
Se adicionó fer-butóxido de potasio sólido (1.1 g, 10.1 mmol) a una solución de dioxano (20 mi) de 2-amino-tiofeno-3-carbonitrilo (5.0 g, 40.3 mmol) y 1 ,3-dicianobenceno (7.2 g, 56.5 mmol). La suspensión acuosa resultante se agitó vigorosamente a 130 °C durante 15 minutos. La suspensión acuosa oscura se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con THF y se compactó en seco sobre gel de sílice. Después, el material se purificó por cromatografía en columna para dar 10.2 g del compuesto del título.
Ejemplo 1 : etapa b
3-(4-amino-6-bromo-tieno[2,3-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
Se adicionó NBS sólida (1.6 g, 8.7 mmol) a una solución de DMF
(20 mi) de 3-(4-amino-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-benzonitrilo (2.0 g, 7.9 mmol). Después de 45 minutos, se adicionó agua y el precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 2.4 g del compuesto del titulo.
Ejemplo 1 : etapa c
3-(4-amino-6-piridin-2-ilet¡nil-t¡enof2,3-d1pirimidin-2-il)-benzonitrilo
Una solución de THF de 3-(4-amino-6-bromo-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-benzonitrilo (150 mg, 0.45 mmol), 2-etinil-piridina (51 mg, 0.50 mmol), Cul (17 mg, 0.09 mmol), Pd(dppf)CI2 (37 mg, 0.05 mmol) y Et3N (0.31 mi, 2.25 mmol) se calentó en el microondas a 100 C durante 30 minutos. La mezcla resultante se diluyó con THF y EtOAc y la capa orgánica se lavó
consecutivamente con 10% de NH4OH acuoso, agua y salmuera. La solución se secó (Na2S04), se compactó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía para dar 91 mg del compuesto del título. 1H NMR (acetona, 300 MHz): d = 8.73 - 8.81 (m, 2 H), 8.66 (br. s., 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.85 - 7.93 (m, 2 H), 7.65 - 7.78 (m, 2 H), 7.45 (dd, =6.4, 4.9 Hz, 1 H), 7.32 ppm (br. s., 2 H)¡ MS m/e 354 (M+H).
Ejemplo 2: 3-(4-amino-6-(2-piridin-2-il-etil)-tieno[2,3-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
Una solución de EtOH (5 mi) de 3-(4-amíno-6-piridin-2-iletinil-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-benzonitrilo (35 mg, 0.10 mmol, preparada como se describe en el Ejemplo 1 ) y 10 % de Pd/C (7 mg) se hidrogenó a 50 psi. Después de 16 horas la solución se filtró a través de celita y el filtrado se concentró para dar 30 mg del compuesto del título. H NMR (acetona, 300 MHz): d = 8.54 - 8.65 (m, 2 H), 8.41 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.48 - 7.61 (m, 2 H), 7.15 (t, J=4.0 Hz, 2 H), 7.07 (dd, J=7.5, 4.9 Hz, 1 H), 6.78 (br. s., 2 H), 3.20 - 3.33 (m, 2 H), 3.00 - 3.14 ppm (m, 2 H); MS m/e 358 (M+H).
Ejemplo 3: 6-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-2 enil-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina
Ejemplo 3: etapa a
6-bromo-2-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de benzonitrilo en lugar de 1 ,3-dicianobenceno como se describe en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3: etapa b
6-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-2-fenil-tieno[2,3-d1pirimidin-4-ilamina
Una solución de THF 0.5 M de cloruro de (6-cloro-3-piridil)metilzinc (0.80 mi, 0.40 mmol) se adicionó a una solución de THF (1.6 mi) de 6-bromo-2-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (50 mg, 0.16 mmol) y Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.01 mmol) y la mezcla se refluyó. Después de 3 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y después salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para dar 21 mg del compuesto del título. 1H N R (acetona, 300 MHz): d = 8.45 (dt, J=5.1 , 2.4 Hz, 3 H), 7.77 - 7.89 (m, 1 H), 7.38 - 7.52 (m, 4 H), 7.24 (t, J=1.2 Hz, 1 H), 6.82 (br. s., 2 H), 4.34 ppm (s, 2 H); MS m/e 353 (M+H).
Ejemplo 4: 3-(4-am¡no-6-pirazin-2-ilmetil-tieno[2,3-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
Ejemplo 4: etapa a
2-but-3-enil-pirazina
Una solución de hexanos 2.5 M de n-BuLi (18.0 mi, 45 mmol) se adicionó a una solución de THF de -78 °C (60 mi) de /-BuOK (5.1 g, 45 mmol) y diisopropilamina (6.3 mi, 45 mmol). Después de 5 minutos a -78°C, la mezcla amarilla se calentó a -40 °C. Se adicionó metilpirazina pura (2.7 mi, 30 mmol) y la mezcla se volvió rápidamente color rojo oscuro. Después de 30 minutos a -40°C, la mezcla se enfrió a -78°C y se adicionó bromuro de alilo puro (7.6 mi, 90 mmol). Después de 30 minutos a -78°C, se adicionó agua y la mezcla se concentró parcialmente para remover orgánicos volátiles. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía columna para dar 2.2 g de 2-but-3-enil-pirazina.
Ejemplo 4: etapa b
4-pirazin-2-il-butano-1 ,2-diol
Se adicionó tetróxido de osmio (2.5% en peso de solución en t- BuOH, 4.0 mi, 0.32 mmol) a f-BuOH (30 ml)/agua (30 mi) a 0°C de 2-but-3-enil-pirazina (2.1 g, 15.8 mmol) y de Nóxido de /V-metil morfolina (2.0 g, 17.4 mmol) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. El análisis de TLC indicó un nivel bajo de conversión, por lo que se adicionaron 8 mi adicionales de Os04 y la mezcla de reacción se agitó durante 1 día. La conversión mejoró, pero todavía era incompleta por análisis de TLC; se adicionaron 0.5 equiv de ??-óxido de A/-metil morfolina (925 mg) y se adicionó 1.0 equiv de piridina (1.28 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se adicionó una solución de 24 g de Na2SÜ3 en 96 mi de agua, y la mezcla se concentró parcialmente para remover orgánicos volátiles. La solución acuosa restante se saturó con cloruro de sodio y se extrajo exhaustivamente con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para dar 1.7 g del compuesto del título.
Ejemplo 4: etapa c
3-pirazin-2-il-propionaldehido
Se adicionó una solución acuosa de peryodato de sodio (0.65 M,
20 mi, 13 mmol, 1.3 equiv) a una suspensión de gel de sílice (20 g) en diclorometano (160 mi). Después, se adicionó una solución de CH2CI2 (10 mi) de 4-pirazin-2-il-butano-1 ,2-diol (1.7 g, 10.1 mmol). Después de 2 horas la suspensión acuosa blanca resultante se filtró al vacío y se lavó con CH2CI2. El filtrado se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 1.1 g del compuesto del título que se usó sin más purificación.
Ejemplo 4: etapa d
2-amino-5-pirazin-2-ilmetil-tiofeno-3-carbonitrilo
Se adicionó azufre elemental sólido (257 mg, 8.0 mmol) a una solución de DMF a 0°C (2 mi) de 3-pirazin-2-il-propionaldehído (1.1 g, 8.0 mmol) y ??ß? (0.67 mi, 4.80 mmol). Después de 1 hora, la solución se enfrió a 0°C, se adicionó malononitrilo sólido (529 mg, 8.0 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla se dividió entre EtOAc y cloruro de sodio acuoso saturado, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en
columna para dar 555 mg del compuesto del título. 1H N R (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d (ppm) 8.44 - 8.59 (m, 3H), 6.54 (s, 1 H), 4.73 (br. s., 2H), 4.12 (s, 2H)
Ejemplo 4: etapa e
3-(4-amino-6-pirazin-2-ilmetil-tieno[2,3-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
Se adicionó f-BuOK sólido (7 mg, 0.06 mmol) a una suspensión de dioxano (0.20 mi) de 2-amino-5-pirazin-2-ilmetil-tiofeno-3-carbonitrilo (70 mg, 0.32 mmol) y 1 ,3-dicianobenceno (46 mg, 0.36 mmol) y la mezcla se calentó por radiación de microondas (150 C, 10 min, 300 W). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y metanol, se compactó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para dar 83 mg del compuesto del título. H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d = 8.75 (s, 1 H), 8.54 -8.68 (m, 4 H), 7.93 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.62 (br. s., 2 H), 7.37 (s, 1 H), 4.45 ppm (s, 2 H); MS m/e 345 (M+H).
Ejemplo 5: etapa a
2-( , 1 -dimetil-but-3-enil)-piridina
Una solución de hexanos 2.5 M de n-BuLi (18.0 mi, 45 mmol) se adicionó a una solución de THF de -78°C (60 mi) de f-BuOK (5.1 g, 45 mmol) y diisopropilamina (6.3 mi, 45 mmol). Después de 5 minutos a -78°C, la mezcla amarilla se calentó a -40°C. Después de 15 minutos se adicionó 2-isopropilpiridina (3.87 mi, 30 mmol) y la mezcla se volvió rápidamente color rojo oscuro. Después de 30 minutos a -40°C, la mezcla se enfrió a -78°C y se adicionó bromuro de alilo puro (7.6 mi, 90 mmol). Después de 30 minutos a -78°C, se adicionó agua y la mezcla se concentró parcialmente para remover orgánicos volátiles. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano y los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para dar 4.3 g de 2-(1 ,1-dímetil-but-3-enil)piridina.
Ejemplo 5: etapa b
4-metil-4-piridin-2-il-pentano-1 ,2-diol
Se adicionó tetróxido de osmio (2.5% en peso de solución en t-BuOH, 13.4ml, 1.1 mmol) a un í-BuOH(40 ml)/agua (40ml) a 0°C de 2-(1 ,1-dimetil-but-3-enil)-piridina (3.5 g, 21.4 mmol) y /V-óxido de /V-metil morfolina (2.8 g, 23.6 mmol), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas se adicionó Na2S03 sólido (32 g) en porciones, y la
suspensión resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para dar 3.9 g del compuesto del título.
Ejemplo 5: etapa c
3-metil-3-piridin-2-il-butiraldehído
Se adicionó una solución acuosa de periodato de sodio (0.65 M,
20 mL, 13 mmol) a una suspensión de gel de sílice (20 g) en diclorometano (160 mL). Luego se adicionó una solución de CH2CI2 (10 mL) de 4-metil-4-piridin-2-il-pentano-1 ,2-diol (2.0 g, 10.0 mmol). Después de 1.5 horas la suspensión blanca resultante se filtró al vacío y se lavó con CH2CI2. El filtrado se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 682 mg del compuesto del título.
Ejemplo 5: etapa d
2-amino-5-(1-metil-1-piridin-2-il-etil)-tiofeno-3-carbonitrilo
Se adicionó azufre elemental (110 mg, 3.4 mmol) a una solución de DMF a 0°C (1 mi) de 3-metil-3-piridin-2-il-butiraldehído (671 mg, 4.1 mmol) y Et3N (0.29 mi, 2.1 mmol). Después de 50 minutos, la solución se enfrió a 0°C, se adicionó malononitrilo sólido (226 mg, 3.4 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla se dividió entre EtOAc y cloruro de sodio acuoso saturado, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para dar 430 mg del compuesto del título. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d (ppm) 8.57 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.61 (td, J=7.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 1 H, obscured by CHCI3 peak), 7.24 (dt, J=7.9, 1 ,1 , 1 H), 7.14 (ddd, J=7.5, 4.9, 1.1 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.63 (br. s., 2H), 1.73 (s, 6H).
Ejemplo 5: etapa e
3-f4-amino-6-(1-metil-1-pir¡din-2-il-etil)-tieno[2,3-dlpirimidin-2-¡n-benzonitri
Se adicionó f-BuOK sólido (7 mg, 0.06 mmol) a una suspensión de dioxano (0.20 mi) de 2-amino-5-(1-metil-1-pir¡din-2-il-etil)-tiofeno-3-carbonitrilo (75 mg, 0.31 mmol) y 1 ,3-dicianobenceno (43 mg, 0.34 mmol), y la mezcla se calentó por radiación de microondas (150°C, 10 min, 300 W). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y metanol, se compactó en seco sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para dar 83 mg del compuesto del título. 1H NMR (DMSO-d6,300 MHz): d = 8.59 - 8.65 (m, 2 H), 8.57 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.76 (td, J=7.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.69 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.61 (br. s., 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=7.5, 4.9 Hz, 1 H), 1.83 ppm (s, 6 H); MS m/e 372 (M+H).
Ejemplo 6: (±)-3-[4-amino-6-(1-piridin-2-il-propil)-tieno[2,3-d1pirimidin-2-ill-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 2-n-propilpiridina en lugar de 2-isopropilpiridina, como se describió en el Ejemplo 5. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 8.56 - 8.64 (m, 3H), 7.92 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.77 (td, 1 H, J=7.6, 1 .6 Hz), 7.69 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.60 (br s, 2H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 4.31 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 2.06 - 2.25 (m, 2H), 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3H)¡ MS m/e 372 (M+H).
Ejemplo 7: clorhidrato de (í)-2-fenil-6-(1-p¡ridin-2-il-propil)-tieno[2.3-d1pirim¡din-4-ilamina
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 2-n-propilpiridina y benzonitrilo en lugar de 2-isopropilpiridina y 1 ,3-dicianobenceno, respectivamente, como se describió en el Ejemplo 6. H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 8.75 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.31 - 8.37 (m, 2H), 8.18 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 7.51 - 7.59 (m, 3H), 4.64 (t, =7.5 Hz, 1 H), 2.14 - 2.29 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS m/e 347 (M+H).
Ejemplo 8: 2-fenil-6-pirazin-2-ilmetil-tienof2,3-dlpirimidin-4-ilamina (14)
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de benzonitrilo en lugar de 1 ,3-dicianobenceno como se describió en el Ejemplo 5. 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d (ppm) 8.75 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.58 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.29 - 8.37 (m, 2H), 7.42 - 7.54 (m, 5H), 7.34 (s, 1 H), 4.43 (s, 2H); MS m/e 320 (M+H).
Ejemplo 9: 3-{4-amino-6-[hidroxi-(2-metoxi-piridin-3-il)-metill-tieno[2,3-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
Ejemplo 9: etapa a
ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-d1pirim¡din-4-il1-bis-carbámico
Se adicionó DMAP sólido (42 mg, 0.3 mmol) a una solución de
THF (17 mi) de 3-(4-amino-tieno[2,3-d]pirimidin-2-¡l)-benzonitrilo (850 mg, 3.4 mmol, un intermedio preparado en el Ejemplo 1) y (Boc^O (1.8 g, 8.4 mmol). Después de 4 horas la mezcla se diluyó con EtOAc y, después, se lavó consecutivamente con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por cromatografía en columna para dar 1.2 g del compuesto del título.
Ejemplo 9: etapa b
Ter-butil éster de ácido {2-(3-ciano-fenil)-6-fhidroxi-(2-metoxi-piridin-3-il)-metil1-tieno[2,3-dlpirimidin-4-il)-bis-carbámico
Se adicionó una solución de THF 1.8M de LDA (0.45 mi, 0.81 mmol) a una solución de THF a -78 C (3 mi) de ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico (310 mg, 0.68 mmol). Después de 3 minutos se adicionó una solución de THF (1 mi) de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído (0.09 mi, 0.81 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Se adicionó cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla de reacción cruda se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para dar 130 mg del compuesto del título. 1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.70 (t, J = 1.41 Hz, 1 H), 8.63 (dt, J = 1.48, 7.96 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 1.79, 4.99 Hz, 1 H), 7.62 - 7.70 (m, 2H), 7.46 - 7.54 (m, J = 8.10 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 1.13 Hz, 1 H), 7.33 (br. s., 1 H), 6.89 (dd, J = 4.90, 7.35 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 6.03 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.36 (d, J = 6.03 Hz, 1 H), 1.49 (s, 9H); 490 (M+H).
Ejemplo 9: etapa c
3-{4-amino-6-[h¡droxi-(2-metoxi-piridin-3-il)-metil1-tieno[2.3-d1pirimidin-2-il)-benzonitrilo
4
Se adicionó ácido trifluoroacético puro (1 mi), por goteo, a una solución de CH2CI2 (1 mi) de ter-butil éster de ácido {2-(3-ciano-fenil)-6-[hidroxi-(2-metoxi-piridin-3-il)-metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}-bis-carbámico (10 mg, 0.02 mmol). Después de 1 hora la reacción se concentró al vacio y se purificó por HPLC. El compuesto se disolvió en acetonitrilo (5 mi) y se agitó con 100 mg de resina de intercambio de iones en forma de cloruro, de aniones de base fuerte 1x8 Spectra/Gel® y se filtró para dar 6 mg del compuesto del título como la sal de HCI. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.53 - 8.69 (m, 2H), 8.14 (dd, J = 1.88, 4.90 Hz, 1 H), 7.91 (t, J = 8.10 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.72 Hz, 1 H), 7.61 (br. s., 2H), 7.34 (s, 1 H), 7.08 (dd, J = 4.90, 7.54 Hz, 1 H), 6.51 (br. s., 1 H), 6.10 (s, 1 H), 3.92 (s, 3H); MS m/e 390 (M+H).
Ejemplo 10: 3-[4-amino-6-(2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-dlpirimidin-2-ill-benzonitrilo
Se adicionó trietilsilano puro (0.5 mi) a una solución de CH2CI2 (1 ml)/TFA (1 mi) de ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico (30 mg, 0.06 mmol, un intermedio preparado en el Ejemplo 9), y la mezcla se calentó a 70°C. Después de 5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por HPLC. El compuesto se
disolvió en acetonitrilo (5 mi) y se agitó con 100 mg de resina de intercambio de iones en forma de cloruro, de aniones de base fuerte 1x8 Spectra/Gel® y, después, se filtró para dar 4 mg del compuesto del título como la sal de HCI. 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8.56 (s, 1 H), 8.48 (d, J = 10.93 Hz, 1 H), 8.08 -8.18 (m, 1 H), 7.98 - 8.08 (m, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 1 H), 7.74 (dd, J = 1.79, 7.44 Hz, 1 H), 7.39 - 7.49 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 5.09, 7.16 Hz, 1 H), 4.30 (s, 2H), 4.01 (s, 3H). MS m/e 374 (M+H).
Ejemplo 1 : 3-{4-amino-6-[hidroxi-(6-metoxi-piridin-2-il)-metill-tienof2,3-d]pirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 6-metoxi-piridin-2-carbaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d, MeOD) d 8.63 (t, J = 1.51 Hz, 1 H), 8.55 (dt, J = 1.46, 8.01 Hz, 1 H), 7.78 (ddd, J = 1 .22, 1.37, 7.77 Hz, 1 H), 7.55 - 7.71 (m, 2H), 7.42 (d, J = 0.94 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 7.35 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8.29 Hz, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 3.99 (s, 3H); MS m/e 390 (M+H).
Ejemplo 12: 3-(4-amino-6-[hidroxi-(3.4,5,6-tetrahidro-2H 1.2 bipiridinil-5'-il)-metill-tieno[2,3-d1pirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de 6-piperidin-1-ilnicotinaldehido en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehido como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8.46 - 8.76 (m, 2H), 7.91 - 8.1 1 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.54 Hz, 1 H), 7.56 - 7.74 (m, 1 H), 7.31 - 7.48 (m, 2H), 6.09 (s, 1 H), 3.57 - 3.84 (m, 4H), 1.80 (br. s., 6H); MS m/e 443 (M+H).
Ejemplo 13: 3-{4-amino-6-[hidroxi-(2-morfolin-4-il-piridin-3-il)-metill-tienof2,3-d1pirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de 2-morfolin- 4-ilpiridin-3-carboxaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9. ?? NMR (300 MHz, MeOD) d 8.49 - 8.63 (m, 2H), 8.42 (dd, J = 1.70, 7.72 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J = 1.88, 5.65 Hz, 1 H), 7.83 (dt, J = 1.37, 7.82 Hz, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 5.65, 7.72 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 0.75 Hz, 1H), 3.84 (1, J = 4.62 Hz, 4H), 3.42 -3.55 (m, 2H), 3.29 - 3.42 (m, 2H); MS m/e 445 (M+H).
Ejemplo 14: 3-{4-amino-6-íhidroxi-(2-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-metil1-tieno[2,3-dbirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 2-(1-p¡rrolidin¡l)nicotinaldehído en lugar de 2-metoxi-pir¡din-3-carbaldehido como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.52 - 8.71 (m, 2H), 8.15 (d, J = 7.16 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 1.51 , 6.03 Hz, 1 H), 7.89 - 7.99 (m, 1H), 7.63 - 7.77 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 6.40, 7.16 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1H), 3.67 - 3.87 (m, 4H), 1.84 - 2.07 (m, 4H); MS m/e 429 (M+H).
Ejemplo 5: 3-[4-amino-6-(hidroxi-piridin-2-il-metil)-tieno[2,3-d1pirimidin-2-il]-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de piridin-2-carbaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído, como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8.76 (d, J = 5.65 Hz, 1 H), 8.57 -8.72 (m, 2H), 8.47 (td, J = 1.60, 7.86 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.10 Hz, 1 H), 7.87 -7.98 (m, 1 H), 7.82 (dt, J = 1.41 , 7.72 Hz, 1 H), 7.60 - 7.73 (m, 1 H), 7.52 (d, J = 0.94 Hz, 1 H), 6.44 (s, 1 H)¡ MS mié 360 (M+H).
Ejemplo 16: 2-fenil-6-piridin-2-ilmetil-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó mediante el uso de benzonitrilo en lugar de 1 ,3-dicianobenceno como se describió en el Ejemplo 1 , y piridin-2-carbaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.73 (d, J = 4.52 Hz, 1 H), 8.39 (td, J = 1.70, 7.82 Hz, 1 H), 8.13 - 8.31 (m, 2H), 7.72 - 7.94 (m, 2H), 7.44 - 7.58 (m, 3H), 7.39 (s, 1 H), 4.62 (s, 2H); MS m/e 319 (M+H).
Ejemplo 17: 3-{4-amino-6-fhidroxi-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2'1bipiridinil-3'-il)-metill-tieno[2,3-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de 2-piper¡d¡n-1-¡lp¡rid¡n-3-carbaldehído en lugar de 2-metoxi-pir¡din-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 -8.72 (m, 2H), 8.31 (dd, J = 1.79, 5.37 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J = 1.32, 7.72 Hz, 1 H), 7.60 - 7.83 (m, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.33 (dd, J = 5.46, 7.35 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 3.23 - 3.35 (m, 2H), 3.07 - 3.24 (m, 2H), 1.49 -1.77 (m, 6H); MS m/e 443 (M+H).
Ejemplo 18: 3-(4-amino-6-[(2-etoxi-piridin-3-il)-hidrox¡-metill-tieno[2.3-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 2-etoxi-piridin-3-carbaldehido en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8.52 - 8.72 (m, 2H),
8.08 (dd, J = 1.88, 4.90 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 1.88, 7.54 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.03 (dd, J = 5.09, 7.35 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.39 (q, J = 6.91 Hz, 2H), 1.35 (t, 3H); MS m/e 404 (M+H).
Ejemplo 19: 3-[4-amino-6-(2-etoxi-piridin-3-ilmetil)-tienof2,3-d1pirimidin-2-il1-benzonitrilo
Ejemplo 19: etapa a
Ter-butil éster de ácido (2-(3-ciano-fenil)-6-[hidroxi-(2-etoxi-piridin-3-il)-metil1-tieno[2,3-d1pirimidin-4-il)-bis-carbámico
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 2-etoxi-piridin-3-carbaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9.
Ejemplo 19: etapa b
3-f4-amino-6-(2-etoxi-piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-dlpirimidin-2-in-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de ter-butil éster de ácido {2-(3-ciano-fenil)-6-[(2-etoxi-piridin-3-il)-hidroxi-metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}-bis-carbámico en lugar de ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico como se describió en el Ejemplo 10. H NMR (300 MHz, MeOD) d 8.54 - 8.71 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 1.88, 5.27 Hz, 1 H), 7.74 - 7.84 (m, 1 H), 7.58 - 7.70 (m, 2H), 7.20 (s, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.09, 7.35 Hz, 1 H), 4.39 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 1.39 (t, J = 6.97 Hz, 3H); MS m/e 388 (M+H).
Ejemplo 20: 3-[4-amino-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2'lbipiridinil-3'-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il1-benzonitrilo
Ejemplo 20: etapa a
Ter-butil éster de ácido {2-(3-ciano-fenil)-6-[hidroxi-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-? ,2nbipiridinil-3'-il)-metil1-tienof2 3-dTpirim¡din-4-il)-bis-carbámico
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 2 piperidin-l-ilpiridin-3-carboxaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3 carbaldehido como se describió en el Ejemplo 9.
Ejemplo 20: etapa b
3-[4-amino-6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2'1bipiridinil-3'-ilmetil)-tienor2.3-dlpirimidin-2-in-benzonitrilo
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de ter-butil éster de ácido {2-(3-ciano-fenil)-6-[(hidroxi-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-3'-¡l)-metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}-bis-carbámico en lugar de ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico como se describió en el Ejemplo 10. H NMR (300 MHz, DMSO-de)
d 8.54 - 8.72 (m, 2?), 8.23 (dd, J = 1.88, 5.27 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.66 - 7.80 (m, 2H), 7.61 (br. s., 2H), 7.35 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 5.09, 7.35 Hz, 1 H), 4.26 (s, 2H), 2.96 - 3.21 (m, 4H), 1.46 - 1.76 (m, 6H); MS m/e 427 (M+H).
Ejemplo 21 : 3-(4-amino-6-[(3-cloro-piridin-4-il)-hidroxi-metil1-tieno[2,3- d]pirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 3-cloro-4- piridincarbaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehido como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.51 - 8.78 (m, 4H), 7.93 (s, 1 H), 7.51 - 7.82 (m, 4H), 7.34 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H); MS m/e 394 (M+H).
Ejemplo 22: 3-[4-amino-6-(3-cloro-piridin-4-ilmetil)-tieno[2,3-d1pirimidin-2-il]- benzonitrilo
Ejemplo 22: etapa a
Ter-butil éster de ácido [6-[(3-cloro-piridin-4-il)-hidroxi-metill-2-(3-ciano-fenil)- tieno[2,3-d1pirimidin-4-ill-bis-carbámico
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de 3-cloro-4- piridincarbaldehido en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9.
Ejemplo 22: etapa b
3-|4-amino-6-(3-cloro-piridin-4-¡lmetil)-tieno[2.3-dlpirimidin-2-¡n-benzonitrilo
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de ter-butil éster de ácido [6-[(3-cloro-piridin-4-il)-hidroxi-metil]-2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico en lugar de ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano- fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico como se describió en el Ejemplo 10. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (s, 1 H), 8.58 - 8.67 (m, 2H), 8.56 (d,
J = 4.90 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 7.54 Hz, 1 H), 7.60 - 7.82 (m, 3H), 7.55 (d, J = 4.90 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.40 (s, 2H); MS m/e 378 (M+H).
Ejemplo 23: 3-(4-amino-6-(hidroxi-f2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-il1-metil)-tieno[2,3-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 2(2,2,2-trifluoro-etox¡)-pirid¡n-3-carbaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.67 (s, 1 H), 8.59 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 8.1 1 (dd, J = 1.70, 5.09 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 1.88, 7.16 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.10 (dd, J = 5.09, 7.35 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.80 (q, J = 8.67 Hz, 2H); MS m/e 458 (M+H).
Ejemplo 24: 3-(4-amino-6-|2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetil1-tieno[2,3-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
Ejemplo 24: etapa a
Ter-butil éster de ácido (2-(3-??3??-?6???)-6-(G?? G? ?-|2-(2,2,2-1?????G?-6????- piridin-3-ill-metilHieno[2,3-d1pirimidin-4-in-bis-carbámico
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de 2(2,2,2- trifluoro-etoxi)-piridin-3-carbaldeh¡do en lugar de 2-metoxi-piridin-3- carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9.
Ejemplo 24: etapa b
3-(4-amino-6-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-ilmetil1-tieno[2.3-dlpirimidin-2-il)- benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de ter-butil éster de ácido (2-(3-ciano-fenil)-6-{hidroxi-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridin-3-il]- metil}-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-bis-carbámico en lugar de ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano-fenil)-t¡eno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico como se describió en el Ejemplo 10. 1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d, MeOD) d
8.61 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 1.88, 4.90 Hz, 1 H), 7.61 -7.74 (m, 1 H), 7.48 - 7.61 (m, 2H), 7.04 (s, 1 H), 6.96 (dd, J = 5.09, 7.35 Hz, 1 H), 4.76 (q, J = 8.54 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H); MS m/e 442 (M+H).
Ejemplo 25: 3-{4-amino-6-[hidroxi-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-metill-tieno[2,3-d1pirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 2-isopropoxi-piridin-3-carbaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d, MeOD) d 8.67 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 8.29 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J = 1.88, 5.27 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J = 1.51 , 7.54 Hz, 1 H), 7.67 - 7.78 (m, 1 H), 7.50 - 7.64 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.96 (dd, J = 4.90, 7.16 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.32 (quin, J = 6.12 Hz, 1 H), 1.34 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.03 Hz, 3H); MS m/e 418 (M+H).
Ejemplo 26: 3-[4-amino-6-(2-isopropoxi-piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d1pirimidin-2-ill-benzonitrilo
Ejemplo 26: etapa a
Ter-butil éster de ácido {2-(3-ciano-fenil)-6-[h¡droxi-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-metin-tieno[2,3-d1pirimidin-4-il)-bis-carbámico
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 2-isopropoxi-piridin-3-carbaldehídoen lugar de 2-metox¡-pir¡din-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9.
Ejemplo 26: etapa b
3-[4-amino-6-(2-isopropoxi-piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d1pirimidin-2-¡n-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de ter-butil éster de ácido {2-(3-ciano-fenil)-6-[hidroxi-(2-isopropoxi-piridin-3-il)-metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}-bis-carbámico en lugar de ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico como se describió en el Ejemplo 10. 1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.74 (s, 1 H), 8.65 (d, J =
8.29 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 1.88, 5.27 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 1 H), 7.46 (dd, J = 1.88, 7.16 Hz, 1H), 6.73 - 6.91 (m, 2H), 5.37 (quin, J = 6.12 Hz, 1 H), 5.27 (br. s., 2H), 4.14 (s, 2H), 1.36 (d, J = 6.03 Hz, 6H); MS m/e 402 (M+H).
Ejemplo 27: 3-(4-amino-6-(2-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d1piri 2-in-benzonitrilo
Ejemplo 27: etapa a
Ter-butil éster de ácido (2-(3-ciano-fenil)-6-[hidroxi-(2-morfolin-4-il-piridin-3-il)- metil]-tieno[213-dlpirimidin-4-il)-bis-carbámico
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de 2-morfolin- 4-ilpiridin-3-carboxaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9.
Ejemplo 27: etapa b
3-[4-amino-6-(2-morfolin-4-il-piridin-3-ilm^
benzonitrilo
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de ter-butil éster de ácido {2-(3-ciano-fenil)-6-[hidroxi-(2-morfolin-4-il-piridin-3-il)-metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}-bis-carbámico en lugar de ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico como se describió en el Ejemplo 10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.53 - 8.69 (m, 2H), 8.28 (d, J = 5.09 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 6.59 Hz, 1 H), 7.62 - 7.86 (m, 3H), 7.38 (s, 1 H), 7.14 -7.27 (m, 1 H), 4.32 (s, 2H), 3.64 - 3.81 (m, 4H), 3.10 - 3.25 (m, 4H); MS míe 429 (M+H).
Ejemplo 28: 3-[4-amino-6-(hidroxi-piridin-4-il-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2-in-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de piridin-4- carboxaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8.87 (d, J = 6.78 Hz, 2H), 8.56 - 8.74 (m, 2H), 8.24 (d, J = 6.59 Hz, 2H), 7.76 - 7.88 (m, 1 H), 7.59 - 7.72 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H); MS m/e 360 (M+H).
Ejemplo 29: 3-{4-amino-6-[(2-fluoro-piridin-3-il)-hidroxi-metill-tieno[2,3- d1pirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de 2- fluoropiridin-3-carbaldehido en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 8.63 - 8.69 (m, 1 H), 8.57 - 8.62 (m, 1 H), 8.16 - 8.29 (m, 2H), 7.83 (dt, J = 1.44, 7.64 Hz, 1 H), 7.67 (t, J = 7.95 Hz, 1 H), 7.43 (ddd, J = 1.59, 5.14, 7.21 Hz, 1H), 7.36 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H); MS m/e 378 (M+H).
Ejemplo 30: 3-{4-amino-6-[(2-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-metil1-tieno[2,3-d1pirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso cloropiridin-3-carbaldehído en lugar de 2-metox¡-piridin-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8.51 - 8.70 (m, 2H), 8.37 (dd, J = 1.88, 4.90 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 1.88, 7.72 Hz, 1 H), 7.78 - 7.91 (m, 1 H), 7.62 - 7.73 (m, 1 H), 7.52 (dd, J = 4.71 , 7.72 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 1.13 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H); MS m/e 394 (M+H).
Ejemplo 31 : 3-[4-amino-6-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-tieno[2,3-d1pirimidin-2-¡ll-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de piridin-3-carbaldehido en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído, como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 9.10 (d, J = 1.13 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 5.65 Hz, 1 H), 8.74 - 8.84 (m, 1 H), 8.63 (t, J = 1.51 Hz, 1 H), 8.57 (ddd, J = 1.32, 1.46, 8.15 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.84, 8.10 Hz, 1 H), 7.97 (dt, J = 1.34, 7.86 Hz, 1 H), 7.70 - 7.84 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 0.94 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H); MS m/e 360 (M+H).
Ejemplo 32: 3-(4-amino-6-piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-dlpirimidin-2-il)-benzon
Ejemplo 32: etapa a
Ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano-fenil)-6-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-tieno[2,3-dlpirimidin-4-¡n-bis-carbámico
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de piridin-3-carbaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehido como se describió en el Ejemplo 9.
Ejemplo 32: etapa b
3-(4-amino-6-pir¡d¡n-3-ilmet¡l)-tieno[213-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano-fenil)-6-(hidroxi-piridin-3-il-metil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico en lugar de ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico como se describió en el Ejemplo 10. 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 8.79 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 1.22, 5.38 Hz, 1H), 8.64 - 8.69 (m, 1H), 8.61 (dt, J = 1.47, 8.07 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 5.50, 7.95 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 1.35, 1.47, 7.70 Hz, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7 32 (s, 1 H), 4.49 (s, 2H); MS m/e 344 (M+H).
Ejemplo 33: 3-l4-amino-6-fhidroxi-(3-metoxi-piridin-2-il)-metin-tienof2,3-d1pirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 3-metoxi-piridin-2-carbaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8.65 - 8.71 (m, 1 H), 8.58 - 8.65 (m, 1 H), 8.38 (dd, J = 1.04, 5.56 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J = 5.65, 8.67 Hz, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 1H), 7.60 - 7.69 (m, 1H), 7.51 (d, J = 0.75 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.11 (s, 3H); MS m/e 390 (M+H).
Ejemplo 34: 3-f4-amino-6-(3-metoxi-piridin-2-ilme
benzonitrilo
Ejemplo 34: etapa a
ter-butil éster de ácido {2-(3-ciano-fen¡l)-6-[hidroxi-(3-metoxi-piridin-2-il)-metill-tieno[2,3-d1pirimidin-4-il)-bis-carbámico
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de 3-metoxi-piridin-2-carbaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9.
Ejemplo 34: etapa b
3-[4-amino-6-(3-metoxi-piridin-2-ilmetil)-tienof2,3-dlpirim¡d¡n-2-¡n-benzonitrílo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de ter-butil éster de ácido {2-(3-ciano-fenil)-6-[hidroxi-(3-metoxi-piridin-2-il)-metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}-bis-carbámico en lugar de ter-butil éster de ácido [2- (3-ciano-fen¡l)-t¡eno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico como se describió en el Ejemplo 10. H NMR (300 MHz, MeOD) d 8.65 (d, J = 1.13 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.91 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 5.46 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.48 Hz, H), 7.70 - 7.86 (m, 2H), 7.59 - 7.70 (m, 1H), 7.30 (s, 1 H), 4.57 (s, 2H), 4.08 (s, 3H)¡ MS m/e 374 (M+H).
Ejemplo 35: 3-[4-amino-6-(2-cloro-pir¡din-3-ilmetil)-tieno[2,3-dlpirimidin-2-íll-benzonitrilo
Ejemplo 35: etapa a
Ter-butil éster de ácido [6-K2-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-metin-2-(3-ciano-fenil)-tienof2,3-d1pirimidin-4-il1-bis-carbámico
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 2-cloropiridin-3-carbaldehido en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehido como se describió en el Ejemplo 9.
Ejemplo 35: etapa b
3-[4-amino-6-(2-cloro-pir¡din-3-ilmetil)-tienof2,3^
El compuesto del título se preparó mediante el uso de ter-butil éster de ácido [6-[(2-cloro-piridin-3-il)-hidroxi-metil]-2-(3-ciano-fenil)-t¡eno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico en lugar de ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico como se describió en el Ejemplo 10. 'H NMR (300 MHz, MeOD) d 8.64 - 8.69 (m, 1 H), 8.57 - 8.64 (m, 1 H), 8.33 (dd, J = 1.88, 4.71 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 1.88, 7.54 Hz, 1 H), 7.77 - 7.85 (m, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 7.42 (dd, J = 4.80, 7.63 Hz, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 4.40 (s, 2H); MS m/e 378 (M+H).
Ejemplo 36: 3-{4-amino-6-fhidroxi-(6-metoxi-piridin-3-il)-metin-tieno[2,3-dlpirimidin-2-iH-benzonitrilo
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de 6-metoxi-piridin-2-carbaldehido en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehido como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.50 - 8.73 (m, 2H), 8.27 (d, J = 2.45 Hz, 1 H), 7.85 - 8.03 (m, 1 H), 7.59 - 7.81 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.13 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.85 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 3.87 (s, 3H); MS m/e 390 (M+H).
Ejemplo 37: 3-|4-amino-6-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-tieno[2,3-d1pir¡mid¡n-2-il1-benzonitrilo
Ejemplo 37: etapa a
Ter-butil éster de ácido {2-(3-ciano-fenil)-6-[hidroxi-(6-metoxi-piridin-3-il)-metin-tienoí2,3-dlpirimidin-4-il)-bis-carbámico
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de 6-metoxi-piridin-3-carbaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehido como se describió en el Ejemplo 9.
Ejemplo 37: etapa b
3-f4-amino-6-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-t¡eno[2,3-d1pirimidin-2-¡ll-benzonitrilo
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de ter-butil éster de ácido {2-(3-ciano-fenil)-6-[hidroxi-(6-metoxi-piridin-3-il)-metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}-bis-carbámico en lugar de ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico como se describió en el Ejemplo 10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.53 - 8.69 (m, 2H), 8.17 (d, J = 2.64 Hz, 1 H), 7.87 - 8.00 (m, 1 H), 7.60 - 7.76 (m, 2H), 7.28 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.48 Hz, 1 H), 4.19 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); MS m/e 374 (M+H).
Ejemplo 38: 3-[4-amino-6-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-tieno[2,3-dlpirimidin-2-ill-benzonitrilo
Ejemplo 38: etapa a
Ter-butil éster de ácido (2-(3-ciano-fenil)-6-í(3-fluoro-pifidin-2-il)-hidroxi-metin- tieno[2,3-dlpirimid'in-4-il)-b¡s-carbámico
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 3-fluoro-2- formilpiridinaen lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído como se describió en el Ejemplo 9.
Ejemplo 38: etapa b
3-[4-amino-6-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-tieno[2,3-d1pirimidin-2-ill-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de ter-butil éster de ácido {2-(3-ciano-fenil)-6-[(3-fluoro-piridin-2-il)-hidroxi-metil]-tieno[2,3- d]pirimidin-4-il}-bis-carbámico en lugar de ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano- fenil)-tieno[2,3-dJpirimidin-4-il]-bis-carbámico como se describió en el Ejemplo 10. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.53 - 8.68 (m, 2H), 8.44 (dt, J = 1.44,
4.66 Hz, 1 H), 7.95 (ddd, J = 1.22, 1.37, 7.77 Hz, 1 H), 7.64 - 7.86 (m, 2H), 7.33 - 7.51 (m, 2H), 4.43 (d, 2H); MS m/e 362 (M+H).
Ejemplo 39: 3-[4-amino-6-(2-metoxi-piridin-3-carbonil)-tieno[2,3-d1pirimidin-2-¡?-benzonitrilo
Se adicionó reactivo de Dess-Martin sólido (16 mg, 0.04 mmol) a una solución de CH2CI2 (2 mi) de ter-butil éster de ácido {2-(3-ciano-fenil)-6-[hidroxi-(2-metoxi-piridin-3-il)-metil]-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}-bis-carbámico (20 mg, 0.04 mmol, preparado como un intermedio en el Ejemplo 9). Después de 2 horas la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna para dar la cetona correspondiente, que después se disolvió en CH2CI2(1 ml)/TFA (1 mi) y se agitó. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacio y se purificó por HPLC para dar 5 mg del compuesto del titulo como la sal de TFA. H NMR (300 MHz, MeOD) d 8.55 (t, J = 1.51 Hz, 1 H), 8.48 (dt, J = 1.51 , 8.10 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 1.88, 5.09 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.94 (dt, J = 1.27, 7.82 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 1.88, 7.35 Hz, 1 H), 7.67 - 7.77 (m, 1 H), 7.08 (dd, J = 5.09, 7.35 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H); MS m/e 388 (M+H).
Ejemplo 40: 6-(6-cloro-piridin-3-ilmetil)-2-(3 luoro-fenil)-tieno[2,3-d1pirimidin-4-ilamina
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de 3-fluoro-benzonitrilo en lugar de benzonitrilo como se describió en el Ejemplo 3. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d = 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.12 (dt, J = 2.1 , 10.5 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (td, J = 5.8, 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.14 (td, J = 1 .9, 8.3 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 5.21 (br. s., 2 H), 4.22 (s, 2 H); MS m/e 371/373 (M+H).
Ejemplo 41 : 3-(4-amino-6-[(3-cloro-piridin-2-¡n-hidroxi-met¡l1-tieno[2,3-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 3-cloro-piridin-2-carbaldehído en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído, como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) d = 8.67 - 8.74 (m,
2 H), 8.64 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.92 - 8.01 (m, 1 H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 4.7, 8.1 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.03 (br. s., 2 H), 6.38 (s, 1 H); MS m/e 394/396 (M+H).
Ejemplo 42: 3-[4-amino-6-(3-cloro-piridin-2-ilnrietil)-tieno[2,3-d1pirimidin-2-ill-benzonitrilo
Ejemplo 42: etapa a
Ter-butil éster de ácido [6-[(3-cloro-piridin-2-¡l)-hidroxi-met¡n-2-(3-ciano-fenin-tieno[213-dlpirimidin-4-¡n-bis-carbámico
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 3-cloro-piridin-2-carbaldehido en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehido, como se describió en el Ejemplo 9.
Ejemplo 42: etapa b
3-[4-amino-6-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-tieno[2,3-d pirimidin-2-in-benzonitrilo
El compuesto del titulo se preparó mediante el uso de ter-butil éster de ácido [6-[(3-cloro-piridin-2-il)-hidroxi-metil]-2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico en lugar de ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico como se describió en el Ejemplo 10. 1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) d = 8.72 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.98 (br. s., 2 H), 4.55 (s, 2 H); MS m/e 378/380 (M+H).
Ejemplo 43: 3-{4-amino-6-K3-bromo-piridin-2-il)-hidroxi-metill-tieno[2,3-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 3-bromo-piridin-2-carbaldehido en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehído, como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) d = 8.68 - 8.72 (m, 3 H), 8.13 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.01 (br. s., 2 H), 6.35 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); MS m/e 438/440 (M+H).
Ejemplo 44: 3-[4-amino-6-(3-bromo-piridin-2-ilmetil)-lieno[2,3-dlpirimidin-2-ill-benzonitrilo
Ejemplo 44: etapa a
Ter-butil éster de ácido [6-[(3-bromo-piridin-2-il)-hidroxi-metill-2-(3-ciano-fenil)-t¡enoí2,3-dlpirimidin-4-ill-bis-carbámico
El compuesto del título se preparó mediante el uso de 3-bromo-piridin-2-carbaldehido en lugar de 2-metoxi-piridin-3-carbaldehido, como se describió en el Ejemplo 9.
Ejemplo 44: etapa b
3-[4-amino-6-(3-bromo-piridin-2-ilmetil)-tieno[2,3-dlpirimidin-2-ill-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó mediante el uso de ter-butil éster de ácido [6-[(3-bromo-piridin-2-il)-hidroxi-metil]-2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-bis-carbámico en lugar de ter-butil éster de ácido [2-(3-ciano- fenil)-t¡eno[2,3-d]pir¡midin-4-¡l]-bis-carbámico como se describió en el Ejemplo 10. 1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) d = 8.65 - 8.76 (m, 2 H), 8.53 - 8.62 (m, 1 H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.68 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.28 (dd, J = 4.7, 8.1 Hz, 1 H), 6.98 (br. s., 2 H), 4.58 (s, 2 H); MS m/e 422/424 (M+H).
Actividad y ensayos biológicos
Ensayo de unión de liqandos del receptor de adenosina A2a
Se llevó a cabo el ensayo de unión de ligandos del receptor de adenosina A2a mediante el uso de membrana plasmática de células HEK293 que contiene receptor de adenosina A2a humano (PerkinElmer, RB-HA2a) y radioligando [3H] CGS21680 (PerkinElmer, NET1021). El ensayo se preparó en una placa de polipropileno de 96 pocilios, volumen total de 200 µ?_, al añadir secuencialmente 20 pL 1 :20 de membrana diluida, 130 µ?_ de amortiguador de ensayo (50 mM de Tris HCI, pH7.4 10 mM de MgCI2, 1 mM de EDTA) que contiene [3H] CGS21680, 50 pL de compuesto diluido (4X) o control tratado con vehículo del amortiguador del ensayo. Se determinó la unión no específica con 80 mM de ÑECA. Se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas antes de realizar la filtración a través de la placa con filtro GF/C de 96 pocilios que se impregnó previamente en 50 mM de Tris HCI, pH7.4 que contiene 0.3% de polietilenimina. Seguidamente, se lavaron las placas 5 veces con 50 mM de Tris HCI frío, pH7.4, se secaron y
sellaron en la parte inferior. Se adicionaron 30 µ?_ de fluido para microescintilación en cada pocilio y se selló la parte superior. Se contaron las placas en Topcount de Packard en busca de [3H]. La información se analizó en los programas Microsoft Excel y GraphPad Prism. (Varani, K.¡ Gessi, S.; Dalpiaz, A.; Borea, P.A. British Journal of Pharmacology, 1996, 117, 1693)
Ensayo funcional del receptor de adenosina A2a (A2AGAL2)
Para iniciar el ensayo funcional se descongelaron y centrifugaron células CHO-K1 crioconservadas que sobreexpresaban el receptor de adenosina A2a y que contenían un gen indicador de beta-galactosidasa inducible por cAMP, se eliminó el medio que contenía DMSO y, después, se sembraron con medio de cultivo fresco en placas transparentes de 384 pocilios tratadas con cultivo tisular (BD núm. 353961 ) a una concentración de 10K células/pocilio. Antes del ensayo, las placas se cultivaron durante dos días a 37°C, 5% de C02> 90% de Rh. El día del ensayo funcional, el medio de cultivo se eliminó y se reemplazó con 45 uL de medio de ensayo (Hams/F-12 Modificado (Mediatech núm. 10-080CV) complementado con 0.1 % de BSA). Los compuestos de prueba se diluyeron y se crearon 11 curvas de puntos a una concentración de 1000x en 100% de DMSO. Inmediatamente después de la adición del medio de ensayo a las placas de células, se adicionaron 50 nL de las curvas de control del antagonista o agonista del compuesto de prueba adecuado a las placas de células mediante el uso de un Cartesian Hummingbird. Las curvas de compuestos se dejaron incubar a temperatura
ambiente sobre placas de células durante aproximadamente 15 minutos antes de adicionar un desafío agonista de 15 nM de ÑECA (Sigma E2387) (5 uL de volumen). Además, se incluyeron una curva de control de ECA, un control de Medio/DMSO y una dosis única de forescolina (Sigma F3917) en cada placa. Después de las adiciones las placas de células se dejaron incubar a 37°C, 5% de C02, 90% de Rh durante 5.5 - 6 horas. Después de la incubación el medio se removió y las placas de células se lavaron 1 50 uL con DPBS sin Ca & Mg (Mediatech 21-031-CV). En pocilios secos se adicionaron, a cada pocilio, 20 uL de Repórter Lysis Buffer 1x (Promega E3971 (diluido en dH20 de concentrado 5x)) y se sembró en placas a -20 C durante la noche. Para el ensayo de enzima ß-galactosidasa, se descongelaron placas a temperatura ambiente y se adicionaron 20 pL de amortiguador de ensayo 2X (Promega) a cada pocilio. Se dejó desarrollar el color a 37 C, 5% de C02, 90% de Rh durante 1 - 1.5 horas o hasta que apareció una señal razonable. La reacción colorimétrica se detuvo con la adición de 60 pL/pocillo de carbonato de sodio 1 M. Las placas se contaron a 405 nm en un lector de microplacas SpectraMax (Molecular Devices). Se analizó la información en~ Microsoft Excel y se ajustaron curvas IC/EC50 mediante el uso de un macro estandarizado.
Ensayo funcional del receptor de adenosina A1 (A1 GAL2)
Para iniciar el ensayo funcional, se descongelaron y centrifugaron células CHO-K1 crioconservadas que sobreexpresaban el receptor de adenosina A1 y que contenían un gen indicador de beta-
4
galactosidasa inducible por cAMP, se eliminó el medio que contenia DMSO y, después, se sembraron con medio de cultivo fresco en placas transparentes de 384 pocilios tratadas con cultivo tisular (BD núm. 353961 ) a una concentración de 10K células/pocilio. Antes del ensayo las placas se cultivaron durante dos días a 37°C, 5% de C02, 90% de Rh. El día del ensayo funcional el medio de cultivo se eliminó y se reemplazó con 45 uL de medio de ensayo (Hams/F-12 Modificado (Mediatech núm. 10-080CV) complementado con 0.1 % de BSA). Los compuestos de prueba se diluyeron y se crearon 1 1 curvas de puntos a una concentración de 1000x en 100% de DMSO. Inmediatamente después de la adición del medio de ensayo a las placas de células, se adicionaron 50 nL de las curvas de control del antagonista o agonista del compuesto de prueba adecuado a las placas de células mediante el uso de un Cartesian Hummingbird. Las curvas de compuestos se dejaron incubar a temperatura ambiente sobre placas de células durante aproximadamente 15 minutos antes de adicionar un desafío agonista 4 nM de r-PIA (Sigma P4532)/1 uM de forescolina (5 uL de volumen). Además, se incluyeron una curva de control de r-PIA en 1 uM de forescolina, un control de Medio/DMSO y una dosis única de forescolina en cada placa. Después de las adiciones, las placas de células se dejaron incubar a 37°C, 5% de CO2, 90% de Rh durante 5.5 - 6 horas. Después de la incubación el medio se removió y las placas de células se lavaron 1x 50 uL con DPBS sin Ca & Mg (Mediatech 21-031-CV). En pocilios secos se adicionaron, a cada pocilio, 20 uL de Repórter Lysis Buffer 1x (Promega E3971 (diluido en dH20 de concentrado
5x)) y se sembró en placas a -20°C durante la noche. Para el ensayo de enzima ß-galactosidasa, se descongelaron placas a temperatura ambiente y se adicionaron 20 pL de amortiguador de ensayo 2X (Promega) a cada pocilio. Se dejó desarrollar el color a 37°C, 5% de C02, 90% de Rh durante 1 - 1.5 horas o hasta que apareció una señal razonable. La reacción colorimétrica se detuvo con la adición de 60 pUpocillo de carbonato de sodio 1 M. Las placas se contaron a 405 nm en un lector de microplacas SpectraMax (Molecular Devices). Se analizó la información en Microsoft Excel y se ajustaron curvas IC/EC50 mediante el uso de un macro estandarizado.
Datos del ensayo de A2A
Ejemplo A2AGAL2 Ki µ? A2A-B Ki µ? A1GAL2 Ki µ?
1 ND ND ND
2 0 0791955 ND 0.467843
3 0.0472389 ND 0.437825
4 ND ND ND
5 ND ND ND
6 ND ND ND
7 ND ND ND
8 ND ND ND
9 0.00925337 0.0120893 0.168345
10 0.0144145 0.0341979 0.101368
1 1 0.0293157 ND 0.153003
12 0.200909 ND 1.28086
13 0.171435 ND 0 444939
14 1.03657 ND 1.29181
15 0.00503849 0.0342768 0.15153
16 0.00571479 ND 0.0486855
17 0.031989 ND 0.277077
18 ND ND . ND
19 ND ND ND
20 0.0453002 ND 0.292012
21 0.0123055 0.043843 0.412477
22 0.0252639 ND >0.610098
23 ND ND ND
24 ND ND ND
25 ND ND ND
26 ND ND ND
27 0.0397832 ND 0.592243
28 0.0874984 ND 0.786864
29 0.0050851 ND 0.14471
30 0.0162855 0.0619156 0.347296
31 0.0159845 ND 0.285299
32 0.0175752 ND 0.408319
33 0.00444325 0.00666346 0.0842364
34 0.00124222 0.0201697 0.0260795
35 0.0113763 0.0283596 0.713181
36 0.155955 ND 0.725939
37 0.0643428 ND 0.506524
38 0.00141286 0.057783 0.0300469
39 0.0529907 ND 0.289001
40 0.442181 ND 0.4432
41 ND ND ND
42 ND ND ND
43 ND ND ND
44 ND ND ND
ND indica que no hubo datos disponibles.
Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos para fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Todas las publicaciones descritas en la especificación anterior se incorporan en su totalidad en la presente como referencia.
Claims (20)
1. Un compuesto de la Fórmula Z en donde: X se selecciona del grupo que consiste de: R es fenilo, en donde el fenilo se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de F, Cl, Br y OCH3, o un solo sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: OH, OCH2CF3, alquilo de OC(H), alquilo de C(M), CHF2, OCF3, CF3 y CN; R2 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con Cl, F, Br, alquilo de OC(1-4), OCF3) OH, alquilo de C(1-4), CHF2, CF3, OCH2CF3, o un anillo seleccionado del grupo que consiste de: en donde Ra, Rb y Rc son independientemente H o alquilo de C^; Rd es H, alquilo de -C(i-4), -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2C02H, alquilo de -C(0)C(1.4) o alquilo de -CH2C(0)C(i.4)¡ y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con CN, CF3l alquilo de OC(1-4), OCF3, alquilo de C(-i_4), OCH2CF3, o hasta 3 halógenos, seleccionados del grupo que consiste de Cl y F; R2 se selecciona del grupo que consiste de furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo y piridazinilo, caracterizado además porque el piridinilo, pirimidinilo y piridazinilo se sustituyen opcionalmente con Cl, F, Br, alquilo de OC( -4), OCF3, piperidinilo, 6-metilpiperidinilo, 3-metilpirrolidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo u OCH2CF3; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es fenilo, opcionalmente sustituido con CN, CF3, alquilo de OC(n), OCF3, alquilo de C(i-4), o hasta 3 halógenos, seleccionados del grupo que consiste de Cl y F; R2 se selecciona del grupo que consiste de piridinilo, pirimidinilo y piridazinilo, en donde el piridinilo, pirimidinilo y piridazinilo se sustituyen opcionalmente con Cl, F, Br, alquilo de OC( i_4), piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo u OCH2CF3: y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con CN, CF3, o hasta 3 halógenos, seleccionados del grupo que consiste de Cl y F; R2 se selecciona del grupo que consiste de piridinilo y piridazinilo, en donde el piridinilo se sustituye opcionalmente con Cl, F, Br, alquilo de OC^), piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo u OCH2CF3: y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque. X se selecciona del grupo que consiste de: R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con CN o F; R2 se selecciona del grupo que consiste de: y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
6. Un compuesto seleccionado del grupo que comprende. 91 92 93 94 96 y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 ; y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto.
9. El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para prevenir un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto; en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable ya sea antes o después de un evento que se piensa causará un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas del sujeto.
10. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 7, para preparar un medicamento para tratar un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto.
1 1. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 7, para preparar un medicamento para prevenir un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto, en donde dicho medicamento está adaptado para ser ya sea antes o después de un evento que se piensa causará un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas del sujeto.
12. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es un trastorno neurodegenerativo o un trastorno motor.
13. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
14. El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno es un trastorno neurodegenerativo o un trastorno motor.
15. El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
16. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la enfermedad de Parkinson.
17. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la adicción.
18. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la hiperactividad y el déficit de atención (ADHD).
19. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la depresión.
20. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la ansiedad.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA | Abandonment or withdrawal |