MX2011003292A - Compuestos antiproliferativos. - Google Patents
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Abstract
La presente invención comprende compuestos de la fórmula general (1) (Ver fórmula (1) en donde los radicales R1 a R3, X1, X2, X3 y L1 se definen como en la reivindicación 1, los cuales son adecuados para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación de celular excesiva o anormal, así como su utilización en el caso de un tratamiento de este tipo.
Description
COMPUESTOS ANTIPROLIFERATIVOS
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula general (1 )
(1 )
en donde los radicales R1 a R3, X \ X 2, X3, Q y L tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción, así como también a sus tautómeros, racematos, enantiomeros, diastereómeros y mezclas y sales de todas estas formas, así como a su utilización como medicamentos.
Antecedentes de la invención
Heteroarilos con cinco anillos que contienen nitrógeno, sustituidos con fenilo se describen en los documentos WO 2005/090333 y US 2006/0100204 para la inhibición de la producción de citoquinas y, por consiguiente, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, así como en el documento WO 2008/003770 para la inhibición de enzimas de señales y, por consiguiente, para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anormal. Otros heteroarilos con cinco anillos, sustituidos con fenilo y piridilo para la inhibición de citoquinas se describen en el documento WO 2007/075896, y triazoles sustituidos con piridilo con el mismo efecto, se describen en el documento WO 2008/021388.
La presente invención tiene la misión de presentar nuevas sustancias activas que puedan emplearse para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anómala.
Descripción detallada de la invención
De modo sorprendente, se encontró que compuestos de la fórmula general (1), en la cual los radicales R1 a R3, X1, X2, X3, Q y L1 tienen los significados indicados a continuación, actúan como inhibidores de enzimas de señales específicas las cuales participan en el control de la proliferación celular. Por ello, los compuestos conformes a la invención se pueden utilizar, por ejemplo, para tratar enfermedades que están relacionadas con la actividad de estas enzimas de señales y que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anómala.
Por tanto, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula general (1)
, en donde
R1 es un heteroarilo monocíclico con 5 o 6 eslabones heteroarilo bicíclico con 9 o 10 eslabones sustituido eventualmente con varios Rb y/o Rc, iguales o diferentes, con la estructura parcial (i)
(i)
en donde el anillo que se une inmediatamente a Q es heteroaromático,
R2 es un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por arilo C6-io y heteroarilo de 5-12 eslabones,
R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -CN, -N02, - NH2, -NH(alquilo(Ci-4), -N(alquilo(C1 -4)2, alquiloCi-4, haloalquiloCi-4, alcoxiCi-4, haloalcoxiCi-4, cicloalquiloC3-5 y halógeno,
X1, X2 y X3 en cada caso independientemente entre sí, se eligen del grupo constituido por nitrógeno y CR4,
en donde al menos uno o máximo dos de los átomos X1, X2 y X3 en el anillo A son átomos de nitrógeno y cada R4 en cada caso independientemente entre sí se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -CN, -NO2, -NH2, -NH(alquiloCi-4), -N(alquiloCi-4)2, alquiloCi-4, haloalquiloC1-4, alcoxiC1-4, haloalcoxiC-|.4, cicloalquilo 03.5 y halógeno,
Q se selecciona del grupo constituido por
en donde en los heteroarilos con cinco anillos anteriormente descritos uno hasta tres átomos de hidrógeno de los anillos, en cada caso
independientemente entre sí, pueden estar sustituidos con alquiloCi.6,
L1 se selecciona del grupo constituido por (R )-C(0)NH- y (R2)- NHC(O)-,
cada R es un sustituyente adecuado, seleccionado en cada caso independientemente entre sí del grupo constituido por -ORc, -SRC, -NRCRC, -ONR°Rc, -N(ORc)Rc, -NR9NRCRC, halógeno, -CN, -N02, -N3, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NRcRc, -C(0)NR9NRcRc, -C(0)NR9ORc, -C(NR9)RC, -N=CRCRC, -C(NR9)ORc, -C(NR9)NRCRC, -C(NR9)NR9NRCRC, -C(NOR9)Rc, -C(NOR9)NRcRc, -C(NNR9R9)RC, -OS(0)Rc, -OS(0)ORc, -OS(0)NRcRc, -OS(0)2Rc, -OS(0)2ORc, -OS(0)2NRcRc, -OC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -OC(NR9)Rc, -OC(NR9)NRcRc, -ONR9C(0)Rc, -S(0)Rc, -S(0)ORc, -S(0)NRcRc, -S(0)2Rc, -S(0)2ORc, -S(0)2NRcRc, -NR9C(0)Rc, -NR9C(0)OR°, -NR9C(0)NRcRc, -NR9C(0)NR9NRcRc, -NR9C(NR9)RC, -N=CRCNRCRC, -NR9C(NR9)ORc, -NR9C(NR9)NRCRC, -NR9C(NOR9)Rc, -NR9S(0)Rc, -NR9S(0)OR°, -NR9S(0)2Rc, -NR9S(0)2OR°, -NR9S(0)2NRcRc, -NR9NR9C(0)Rc, -NR9NR9C(0)NRcRc, -NR9NR9C(NR9)R° y -N(OR9)C(0)Rc, así como por los sustituyentes bivalentes =0, =S, =NR9, =NOR9, =NNR9R9 y =NNR9C(0)NR9R9, en donde estos sustituyentes bivalentes sólo pueden ser sustituyentes en sistemas anulares no aromáticos,
cada Rc es, en cada caso independientemente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd y/o Re iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquilo C-i-e, heteroalquilo con 2-6 eslabones, halogenoalquilo C1-6, cicloalqu¡loC3-io. ariloC6-io, heteroarilo con 5-12 eslabones y heterocicloalquilo con 3-14 eslabones,
cada Rd es un sustituyente adecuado seleccionado independientemente entre sí del grupo constituido por -0Re, -SRe, -NReRe, -
ONReRe, -N(ORe)Re, -N(R9)NReRe, halógeno, -CN, -N02l -N3, -C(0)Re, -C(0)ORe, -C(0)NReRe, -C(0)NR9NReRe, -C(0)NR9ORe, -C(NR9)Re, -N=CReRe, -C(NR9)ORe, -C(NR9)NReRe, -C(NR9)NR9NReRe, -C(NOR9)Re, -C(NOR9)NReRe, -C(NNR9R9)Re, -OS(0)Re, -OS(0)ORe, -OS(0)NReRe, -OS(0)2Re, -OS(0)2ORe, -OS(0)2NReRe, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, -OC(0)NReRe, -OC(NR9)Re, -OC(NR9)NReRe, -ONR9C(0)Re, -S(0)Re, -S(0)ORe, -S(0)NReRe, -S(0)2Re, -S(0)2ORe, -S(0)2NReRe, -NR9C(0)Re, -NR9C(0)ORe, -NR9C(0)NReRe, -NR9C(0)NR9NReRe, -NR9C(NR9)Re, -N=CReNReRe, -NR9C(NR9)ORe, -NR9C(NR9)NReRe, -NR9C(NR9)SRe, -NR9C(NOR9)Re, -NR9S(0)Re, -NR9S(0)ORe, -NR9S(0)2Re, -NR9S(0)2ORe, -NR9S(0)2NReRe, -NR9NR9C(0)Re, NR9NR9C(0)NReRe, -NR9NR9C(NR9)Re y -N(OR9)C(0)Re, así como por los sustituyentes bivalentes =0, =S, =NR9, =NOR9, =NNR9R9 y =NNR9C(0)NR9R9, en donde estos sustituyentes bivalentes sólo pueden ser sustituyentes en sistemas anulares no aromáticos;
cada Re es, en cada caso independientemente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rf y/o Rg iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquiloCi.6, heteroalquilo de 2-6 eslabones, halogenoalquiloCi.6, cicloalquiloC3-io, arilo Ce-??, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones,
cada Rf es un sustituyente adecuado seleccionado independientemente entre sí del grupo constituido por -OR9, -SR9, -NR9R9, -ONR9R9, -N(OR9)R9, -N(Rh)NR9R9, halógeno, -CN, -N02, -N3, -C(0)R9, -C(0)OR9, -C(0)NR9R9, -C(0)NRhNR9R9, -C(0)NRhOR9, -C(NRh)R9, -N=CR9R9, -C(NRh)OR9, -C(NRh)NR9R9, -C(NRh)NRhNR9R9, -C(NORh)R9, -C(NORh)NR9R9, -C(NNRhRh)R9, -OS(0)R9, -OS(0)OR9, -OS(O)NR9R9, -OS(0)2R9, -OS(0)2OR9,
-OS(0)2NR9R9, -OC(0)R9, -OC(0)OR9, -OC(0)NR9R9, -OC(NRh)R9, . -OC(NRh)NR9R9, -ONRhC(0)R9, -S(0)R9, -S(0)OR9, -S(0)NR9R9, -S(0)2R9, -S(0)2OR9, -S(0)2NR9R9, -NRhC(0)R9, -NRhC(0)OR9, -NRhC(0)NR9R9, -NRhC(0)NRhNR9R9, -NRhC(NRh)R9, -N=CR9NR9R9, -NRhC(NRh)OR9, -NRhC(NRh)NR9R9, -NRhC(NORh)R9, -NRhS(0)R9, -NRhS(0)OR9, -NRhS(0)2R9. -NRhS(0)2OR9, -NRhS(0)2NRgR9,-NRhNRhC(0)R9, -NRhNRhC(0)NR9R9, -NRhNRhC(NRh)R9 y -N(ORh)C(0)R9, así como por los sustituyentes bivalentes =0, =S, =NRh, =NORh, =NNRhR y =NNRhC(0)NRhRh, en donde estos sustituyentes bivalentes sólo pueden ser sustituyentes en sistemas anulares no aromáticos,
cada R9 es, en cada caso independientemente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rh iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 eslabones, halogenoalquiloC1-6, cicloalquiloC3-io. ariloC6.io, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones,
cada Rh, en cada caso independientemente entre sí, se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquiloCi-6, heteroalquilo de 2-6 eslabones, halogenoalquiloCi-6, cicloalquiloC3-io, arilo C6-io, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones,
en donde los compuestos (1) también se presentan eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas o también en forma de sales correspondientes farmacológicamente inocuas de todas las formas antes mencionadas.
Un aspecto (A1) de la invención son los compuestos (1) en los cuales
Q se selecciona del grupo constituido por
Otro aspecto (A2) de la invención son compuestos (1), en los cuales
Q representa
(A)
La presente invención se refiere, además, a compuestos de la fórmula general (1)
(1)
, en donde
R1 es un heteroarilo de 5-10 eslabones sustituido eventualmente con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes
R2 es un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por arilo Ce-?? y heteroarilo de 5-12 eslabones,
R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -CN, -NO2, -NH2, -NH(alquilo(Ci- ), -N(alquilo(Ci^)2, alquiloCi-4, haloalquiloC^, alcoxiC^, haloalcoxiC1-4, cicloalquiloC3-5 y halógeno,
X1, X2 y X3 en cada caso independientemente entre sí, se seleccionan del grupo constituido por nitrógeno y CR4,
en donde al menos uno o máximo dos de los átomos X1, X2 y X3 son átomos de nitrógeno y cada R4, en cada caso independientemente entre sí, se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -CN, -N02, -NH2, -NH(alquiloCi-4), -N(alquiloCi-4)2, alquiloCi-4, haloalquiloCi- , alcoxiCi-4, haloalcoxiCi-4, cicloalquiloC3-5 y halógeno,
Q es un compuesto heteroaromático de cinco eslabones sustituido eventualmente con un
alquiloCi-e , con uno a tres heteroátomos, seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre,
en donde el anillo A y R1, en cuanto a su unión con Q entre sí, se dispone en una posición 1 ,3 y los anillos A y Q se enlazan por una unión carbono-carbono,
L1 se selecciona del grupo constituido por (R2)-C(0)NH- y (R2)-NHC(0)-,
cada Rb es un sustituyente adecuado, seleccionado en cada caso independientemente entre sí del grupo constituido por -ORc, -SRC, -NRCRC, -ONRcRc, -N(ORc)Rc, -NR9NRCRC, halógeno, -CN, -N02) -N3, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NRcRc, -C(0)NR9NRcRc, -C(0)NR9ORc, -C(NR9)RC, -N=CRCRC, -C(NR9)ORc, -C(NR9)NRCRC, -C(NR9)NR9NR°RC, -C(NOR9)Rc, -C(NOR9)NRcRc, -C(NNR9R9)RC, -OS(0)Rc, -OS(0)ORc, -OS(O)NRcRc, -OS(0)2Rc, -OS(0)2ORc, -OS(0)2NRcRc, -OC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NR°Rc, -OC(NR9)Rc, -OC(NR9)NRcRc, -ONR9C(0)Rc, -S(0)Rc, -S(0)ORc, -S(0)NRcRc, -S(0)2Rc, -S(0)2OR°, -S(0)2NRcRc, -NR9C(0)Rc, -NR9C(0)ORc, -NR9C(0)NRcRc, -NR9C(O)NR9NRcRc, -
NR9C(NR9)RC, . -N=CRCNRCRC, -NR9C(NR9)ORc, -NR9C(NR9)NRCRC, NR9C(NOR9)Rc, -NR9S(0)Rc, -NR9S(0)ORc, -NR9S(0)2Rc, -NR9S(0)2ORc, -NR9S(0)2NRcRc, -NR9NR9C(0)Rc, -NR9NR9C(0)NRcRc, -NR9NR9C(NR9)RC y -N(OR9)C(0)Rc, así como por los sustituyentes bivalentes =0, =S, =NR9, =NOR9, =NNR9R9 y =NNR9C(0)NR9R9, en donde estos sustituyentes bivalentes solo pueden ser sustituyentes en sistemas anulares no aromáticos,
cada Rc es, en cada caso de manera independiente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd y/o Re ¡guales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquilo C^e, heteroalquilo de 2-6 eslabones,
cicloalquiloC3-io, ariloC6-io, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones,
cada Rd es un sustituyente adecuado seleccionado independientemente entre sí del grupo constituido por -ORe, -SRe, -NReRe, -ONReRe, -N(ORe)Re, -N(R9)NReRe, halógeno, -CN, -N02, -N3, -C(0)Re, -C(0)ORe, -C(0)NReRe, -C(0)NR9NReRe, -C(O)NR9ORe, -C(NR9)Re, -N=CReRe, -C(NR9)ORe, -C(NR9)NReRe, -C(NR9)NR9NReRe, -C(NOR9)Re, -C(NOR9)NReRe, -C(NNR9R9)Re, -OS(0)Re, -OS(0)ORe, -OS(0)NReRe, -OS(0)2Re, -OS(0)2ORe, -OS(0)2NReRe, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, -OC(0)NReRe, -OC(NR9)Re, -OC(NR9)NReRe, -ONR9C(0)Re, -S(0)Re, -S(0)ORe, -S(0)NReRe, -S(0)2Re, -S(0)2ORe, -S(0)2NReRe, -NR9C(0)Re, -NR9C(0)ORe, -NR9C(0)NReRe, -NR9C(0)NR9NReRe, -NR9C(NR9)Re, -N=CReNReRe, -NR9C(NR9)ORe, - NR9C(NR9)NReRe, -NR9C(NR9)SRe, -NR9C(NOR9)Re, -NR9S(0)Re, -NR9S(0)ORe, -NR9S(0)2Re, -NR9S(0)2ORe, -NR9S(0)2NReRe, -NR9NR9C(0)Re, NR9NR9C(0)NReRe, -NR9NR9C(NR9)Re y -N(OR9)C(0)Re, así como por los sustituyentes bivalentes =0, =S, =NR9, =NOR9, =NNR9R9 y =NNR9C(0)NR9R9,
en donde estos sustituyentes bivalentes sólo pueden ser sustituyentes en sistemas anulares no aromáticos,
cada Re es, en cada caso independientemente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rf y/o R9 iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por
heteroalquilo de 2-6 eslabones, halogenoalquiloCi-6, cicloalquiloC3.io, arilo ?ß-??, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones,
cada Rf es un sustituyente adecuado seleccionado independientemente entre sí del grupo constituido por -OR9, -SR9, -NR9R9, -ONR9R9, -N(OR9)R9, -N(Rh)NR9R9, halógeno, -CN, -N02, -N3, -C(O)R9, -C(0)OR9, -C(0)NRgR9, -C(0)NRhNR9R9, -C(0)NRhOR9, -C(NRh)R9, -N=CR9R9, -C(NRh)OR9, -C(NRh)NR9R9, -C(NRh)NRhNR9R9, -C(NORh)R9, -C(NORh)NR9R9, -C(NNRhRh)R9, -OS(0)R9, -OS(0)OR9, -OS(0)NR9R9, -OS(0)2R9, -OS(0)2OR9, -OS(0)2NR9R9, -OC(0)R9, -OC(0)OR9, -OC(0)NR9R9, -OC(NRh)R9 -OC(NRh)NR9R9, -ONRhC(0)R9, -S(0)R9, -S(0)OR9, -S(0)NR9R9, -S(0)2R9, -S(0)2OR9, -S(0)2NR9R9, -NRhC(0)R9, -NRhC(0)OR9, -NRhC(0)NR9R9, -NRhC(0)NRhNRgR9,-NRhC(NRh)R9, -N=CR9NR9R9, -NRhC(NRh)OR9, NRhC(NRh)NR9R9, -NRhC(NORh)R9, -NRhS(0)R9, -NRhS(0)OR9, -NRhS(0)2R9, -NRhS(0)2OR9, -NRhS(0)2NR9R9, -NRhNRhC(0)R9, -NRhNRhC(0)NR9R9, -NRhNRhC(NRh)R9 y -N(ORh)C(0)R9, así como por los sustituyentes bivalentes =0, =S, =NRh, =NORh, =NNRhRh y =NNRhC(0)NRhRh, en donde estos sustituyentes bivalesntes sólo pueden ser sustituyentes en sistemas anulares no aromáticos,
cada R9 es, en cada caso independientemente entre sí, hidrógeno o
un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rh iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 eslabones, halogenoalquiloCi^, cicloalquiloC3-io, ariloC6-io. heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones,
cada Rh, en cada caso independientemente entre sí, está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquiloCi-6, heteroalquilo de 2-6 eslabones, halogenoalquilo C1-6, cicloalquiloC3-io, arilo Ce-io, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones,
en donde los compuestos (1) también se presentan eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas o también en forma de sales correspondientes farmacológicamente inocuas de todas las formas antes mencionadas,
Otro aspecto (A3) de la invención son los compuestos (1), en los que
Q es un compuesto heteroaromático que contiene nitrógeno, eventualmente sustituido con un alquiloCi-6.
Otro aspecto (A4) de la invención son los compuestos (1), en los cuales
Q es un triazol, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, oxazol, isoxazol u oxadiazol sustituido eventualmente con un alquilo Ci-6.
Otro aspecto (A5) de la invención son los compuestos (1), en los que
Q se selecciona del grupo constituido por
Otro aspecto (A6) de la invención son los compuestos (1), en los que
Q representa
Otro aspecto (B1) de la invención son los compuestos (1), en los cuales
R1 es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 eslabones sustituido eventualmente con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 eslabones, y
Rb y R° son tales como se han definido antes.
Otro aspecto (B2) de la invención son los compuestos (1), en los cuales
R1 es un heteroarilo eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por piridilo, pirazolilo, tiazolilo, pirimidilo e imidazolilo, y
Rb y Rc son tales como sé han definido antes.
Otro aspecto (B3) de la invención son los compuestos (1), en los que
R1 es un heteroarilo sustituido eventualmente con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, con la estructura parcial (i)
(i)
en donde el anillo que se une inmediatamente a Q es heteroaromático, y
Rb y R° son tales como se han definido antes.
Otro aspecto (B4) de la invención son los compuestos (1), en los que
en el caso de R1 se trata de un heteroarilo, el cual está sustituido por uno o varios Rb2 y/o Rc2 iguales o diferentes,
cada Rb2 es un sustituyente adecuado, seleccionado en cada caso del grupo constituido por halógeno, -OR02, -NRc2Rc2, -SRc2, -C(O)Rc2, -S(O)2Rc2, -S(O)Rc2, -C(O)ORc2, -NHC(O)Rc2, -C(O)NRc Rc2, -NHC(O)ORc2, -CN, -NO2 y halógeno, así como por el sustituyente bivalente =0, donde este sustituyente
bivalente sólo puede se sustituyente en sistemas anulares no aromáticos, cada Rc2 es, en cada caso de manera independiente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd y/o Re iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquiloCi-6, halogenoalquiloCi-6, cicloalquiloC3-10, ariloC6-io, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones,
cada Rd2 es un sustituyente adecuado seleccionado en cada caso independientemente entre sí del grupo constituido por -ORe2, -NRe2Re2, halógeno y -C(0)ORe2,
cada Re2 es, en cada caso de manera independiente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rf2 y/o R92 iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquiloCi-e, halogenoalquiloCi-6, cicloalquíloC3.i0, ariloC6-io y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones,
cada Rf2 es un sustituyente adecuado seleccionado en cada caso independientemente entre sí del grupo constituido por -OR92, -CN, -C(0)NR92 y halógeno,
cada R92 en cada caso de modo independiente entre sí está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquiloCi^, cicloalquiloC3-10 y ariloC6-io- Otro aspecto (B5) de la invención son los compuestos (1), en los que
en el caso de R1 se trata de un heteroarilo, el cual porta al menos un sustituyente diferente de hidrógeno.
Otro aspecto (B6) de la invención son los compuestos (1), en los que
en el caso de R1 se trata de un heteroarilo, el cual porta al menos un sustituyente
con contenido de nitrógeno.
Otro aspecto (B7) de la invención son los compuestos (1), en los que
R1 es
sustituido eventualmente con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, en donde Rb y Rc son tales como se han definido antes.
Otro aspecto (B8) de la invención son los compuestos (1), en los que
R1 es
sustituido con uno Rb y/o R° en posición 5 (*), en donde Rb y Rc son tales como se han definido antes.
Otro aspecto (B9) de la invención son los compuestos (1), en los que
R representa
R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquiloCi-6, halogenoalquiloCi.6 y cicloalquiloC3-6,
en donde los radicales anteriormente definidos, siempre que sea posible, pueden estar sustituidos eventualmente por uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo constituido por -OH, -O-alquiloCi-6, -haloalquiloCi-6,-0-cicloalquiloC3^, cicloalquiloC3-6l -CN, -C(0)NH2, C(O)NH(alquiloC^) y -C(O)N(alquiloC1-6)2.
Otro aspecto (B10) de la invención son los compuestos (1), en los que
R1 representa
,y
R10 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquiloCi-6, halogenoalquiloCi.6, heterocicloalquilo de 3-7 eslabones, -NH2, -NH-alquiloCi-6, -
y cicloalquiloC3-6,
en donde los radicales anteriormente definidos, siempre que sea posible, pueden estar sustituidos eventualmente por uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo constituido por -OH, -O-alquiloCi-6, -haloalquiloCi^,-O-cicloalquiloC3-6, cicloalquiloC3-6, -CN, -C(O)NH2, C(O)NH(alquiloCi_6) y -C(O)N(alquiloCi-6)2.
Otro aspecto (B11) de la invención son los compuestos (1), en los que
R1 representa
R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquiloCi.6, halogenoalquiloCi-6 y cicloalquiloC3-6,
en donde los radicales anteriormente definidos, siempre que sea posible, pueden estar sustituidos eventualmente por uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo constituido por -OH, -O-alquiloCi-6, -haloalquiloCi-e.-O-cicloalquiloCa-e, cicloalquiloC3-6, -CN, -C(0)NH2, C(0)NH(alquiloC1-6) y -C(0)N(alquiloCi-6)2.
Otro aspecto (B12) de la invención son los compuestos (1), en los que
R1 representa
Otro aspecto (B13) de la invención son los compuestos (1 ), en los que
R1 representa
Otro aspecto (B14) de la invención son los compuestos (1), en los que R1 representa
Otro aspecto (B15) de la invención son los compuestos (1), en los que R1 se selecciona del grupo constituido por
Otro aspecto (C1) de la invención son los compuestos (1), en los cuales
R3 representa flúor, cloro, bromo o metilo.
Otro aspecto (D1) de la invención son los compuestos (1), en los que
X1 representa nitrógeno, X2 representa CR4"1 y X3 representa CR4"2, y
R4"1 y R4'2 en cada caso independientemente entre sí, se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro y metilo, y al menos uno de los radicales R4'1 y R4 2 representa hidrógeno.
Otro aspecto (D2) de la invención son los compuestos (1), en los que
X1 representa nitrógeno, X2 representa CH y X3 representa CH.
Otro aspecto (E1) de la invención son compuestos (1), en los cuales
R2 es un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por fenilo y heteroarilo de 5-6 eslabones,
y R y Rc son tales como se han definido anteriormente.
Otro aspecto (E2) de la invención son los compuestos (1), en los que
R2 es un heteroarilo de 5-6 eslabones sustituido eventualmente con uno o varios R y/o Rc iguales o diferentes
y Rb y Rc son tales como se han definido anteriormente.
Otro aspecto (E3) de la invención son los compuestos (1), en los que
R2 es isoxazolilo sustituido eventualmente con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes
y Rb y R° son tales como se han definido anteriormente.
Otro aspecto (E4) de la invención son los compuestos (1), en los que
R2 es piridilo sustituido eventualmente con uno o varios Rb y/o R° iguales o diferentes
y Rb y Rc son tales como se han definido anteriormente.
Otro aspecto (E5) de la invención son los compuestos (1), en los que
R2 es
sustituido eventualmente con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes y Rb y Rc son tales como se han definido anteriormente.
Otro aspecto (E6) de la invención son los compuestos (1), en los que
R2 es
sustituido eventualmente con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes y Rb y Rc son tales como se han definido anteriormente.
Otro aspecto (E7) de la invención son los compuestos (1), en los que
R2 es
Otro aspecto (E8) de la invención son los compuestos (1), en los que
R2 es
Otro aspecto (E9) de la invención son los compuestos (1), en los que
en el caso de R2 se trata de un heteroarilo, el cual se ha seleccionado del grupo constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tnazolilo, isoxazolilo, ilsotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo y pirimidilo, y que eventualmente está sustituido con uno o dos sustituyentes, en cada caso seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por cicloalquiloC^, fenilo, heterocicloalquilo de 4-7 eslabones, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 1-metilpropilo, isobutilo, sec. -butilo, terc. -butilo, /7-pentilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, isopentilo, neopentilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, terc.-buíoxi, trifluorometoxi,
Otro aspecto (E10) de la invención son los compuestos (1), en los que
R2 es un fenilo sustituido eventualmente con uno o varios Rb y/o R° iguales o diferentes
y Rb y Rc son tales como se han definido anteriormente.
Otro aspecto (E11) de la invención son los compuestos (1), en los que
R2 representa un fenilo
R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquiloCi-6, -O-alquiloCi.6, haloalquiloCi-6, -O-haloalquiloCi-6, cicloalquiloC3-7 y heterocicloalquilo de 3-7 eslabones, estando sustituidos eventualmente todos los radicales anteriormente citados con alquiloCi-6, -CN u -OH,
R6 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquiloCi-6, - O-alquiloCi-6, haloalquiloCi^, -O-haloalquiloCi-6, -CN, -OH, halógeno, -NH- alquiloCi-6 y -N(alquiloCi-6)2, los dos últimamente citados sustituidos eventualmente en la parte alquilo con un sustituyente -N(alquiloCi-6)2,
R7 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -O-alquiloCi-6, halógeno, -NHS(O)2-alquiloCi-6, -S(O)2NH2, -S(O)2NH-alquiloC1-6, - S(0)2N(alquiloC1-6)2,
R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquiloCi.6,
Rc1 es hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc ¡guales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquiloC^y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones,
cada Rd1 es un sustituyente adecuado seleccionado en cada caso independientemente entre sí del grupo constituido por -ORe1, -NRe1Re1 y halógeno,
cada Re1 es, en cada caso de manera independiente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd y/o Re iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquiloCi-6, halogenoalquiloCi-6, cicloalquiloC3-i0, ariloC6-io, heteroarilo de 5-12 eslabones y
heterocicloalquilo de 3-14 eslabones,
cada Rf1 es un sustituyante apropiado y en cada caso se ha seleccionado de modo independiente entre sí del grupo constituido por -OR91, -NRg1Rg1 y halógeno, así como por el sustituyente bivalente =0, el cual sólo puede ser sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos,
cada Rg1 en cada cáso de modo independiente entre sí es hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rh1, seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-6, cicloalquilo C3.i0, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones,
cada Rh se selecciona independientemente entre sí del grupo constituido por alquiloCi-e y por el sustituyente bivalente =0, el cual sólo puede ser sustituyente en sistemas anulares no aromáticos,
o
el grupo -NR9Rc1 representa un heterocicloalquilo de 3-14 eslabones con contenido de nitrógeno o un heteroarilo de 5-12 eslabones, eventualmente sustituido con uno o varios radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo constituido por Rd1 y Re1,
el grupo -NR9Re1 representa un heterocicloalquilo de 3-14 eslabones con contenido de nitrógeno o un heteroarilo de 5-12 eslabones, eventualmente sustituido con uno o varios radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo constituido por Rf1 y Rg1,
el grupo -NR9R91 representa un heterocicloalquilo de 3-14 eslabones con contenido de nitrógeno o un heteroarilo de 5-12 eslabones, sustituido eventualmente con uno o varios radicales Rh1 iguales o diferentes,
R8 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquiloCi.6) -
O-alquiloCi-6, -CN, halógeno, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones.
Otro aspecto (E12) de la invención son los compuestos (1) con aspecto estructural E11 , en los cuales
al menos uno de los radicales R5 a R8 no es hidrógeno.
Otro aspecto (E13) de la invención son los compuestos (1 ) con aspecto estructural E11 , en los cuales
R5 se selecciona del grupo constituido por
Otro aspecto (E14) de la invención son los compuestos (1), en los que
R2 se selecciona del grupo constituido por
O^R
y R' significa el punto de unión a la unidad enlazadora L1.
Otro aspecto (E15) de la invención son los compuestos (1), en los que
R2 se selecciona del grupo constituido por
30
31
??
33
??
??
y R' significa el punto de unión a la unidad enlazadora L1.
Otro aspecto (F1) de la invención son los compuestos (1), en los cuales
L1 representa (R2)-NHC(O)-.
Otro aspecto (F2) de la invención son los compuestos (1), en los cuales
L1 representa (R2)-C(O)NH-.
Todos los aspectos estructurales A a F indicados anteriormente en lo referente a las diferentes partes de moléculas de los compuestos (1) conformes a la invención se pueden permutar entre sí de manera arbitraria para dar combinaciones de ABCDEF, por lo que resultan los compuestos (1) preferidos. Cada combinación ABCDEF representa y define formas de realización individuales o subconjuntos genéricos de compuestos conformes con la invención. Cada una de las formas de realización o cada uno de los subconjuntos individuales establecidos por esta combinación queda expresamente abarcada y es objeto de la invención.
Otro aspecto de la invención son compuestos - o sus sales farmacológicamente tolerables - de la fórmula general (1) como medicamentos.
Otro aspecto de la invención son preparaciones farmacéuticas que, como principio activo, contienen uno o varios compuestos de la fórmula general (1), o de sus sales farmacológicamente tolerables, eventualmente en combinación con sustancias auxiliares y/o excipientes habituales.
Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general (1) para su utilización en el tratamiento y/o prevención de cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes.
Otro aspecto de la invención son compuestos de la fórmula general
(1) para su utilización en el tratamiento y/o prevención de cáncer.
Otro aspecto de la invención es una preparación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general (1), en donde los compuestos (1), se presentan eventualmente también en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, o también en forma de las correspondientes sales farmacológicamente tolerables de todas las formas antes mencionadas, y al menos una sustancia activa citostática o citotóxica adicional, distinta de la fórmula (1).
Definiciones
Tal como se las utiliza en el presente documento, rigen las siguientes definiciones, a menos que se describa de otro modo:
El empleo del grupo previo Cx.y, en donde x e y representan cada uno un número natural (x < y), expresa que la estructura de cadena o de anillo designada y mencionada en unión directa o la combinación de la estructura de cadena y de anillo puede estar compuesta por un total de máximo y y mínimo x
átomos de carbono.
El dato acerca del número de eslabones de los radicales que contienen uno o varios heteroátomos (heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo) se refiere al número total de átomos de todos los eslabones del anillo o eslabones de la cadena, o bien a la suma de todos los eslabones de anillos y cadenas.
Alquilo se compone de los subgrupos cadenas hidrocarbonadas saturadas y cadenas hidrocarbonadas insaturadas, pudiéndose continuar dividiendo estas últimas en cadenas hidrocarbonadas con enlace doble (alquenilo) y cadenas hidrocarbonadas con enlace triple (alquinilo). Alquenilo contiene al menos un enlace doble, y alquinilo contiene al menos un enlace triple. Si una cadena hidrocarbonada porta tanto al menos un enlace doble como también al menos un enlace triple, pertenecerá entonces según la definición al subgrupo alquinilo. Todos los subgrupos previamente mencionados también se pueden clasificar en de cadena lineal (no ramificado) y ramificado. Si un alquilo ha de estar sustituido, la sustitución puede tener lugar, de manera independiente entre sí, en cada caso una o varias veces en todos los átomos de carbono que llevan hidrógeno.
A modo de ejemplo, se citan a continuación representantes de subgrupos individuales:
Cadenas hidrocarbonadas lineales (no ramificadas) o ramificadas, saturadas:
Metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (1-metiletilo), n-butilo, 1-metilpropilo, isobutilo (2-metilpropilo), sec. -butilo (1-metilpropilo), tere. -butilo (1 ,1-dimetiletilo), n-pentilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, isopentilo (3-metilbutilo), neopentilo (2,2-dimetil-propilo), n-hexilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo; 3,3-
dimetilbutilo, 2-met'il-pentilo, 3-metilpentilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo,
2.2- dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 2,2,3-trimetilbutilo, 3-etilpentilo, p-octilo, n-nonilo, n-decilo, etc.
Alguenilo lineal (no ramificado) o ramificado:
vinilo (etenilo), prop-1-enilo, alilo (prop-2-en¡lo), isopropenilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metil-prop-2-enilo, 2-metií-prop-1-enilo, 1-metil-prop-2-enilo, 1-met¡l-prop-1-en¡lo, 1-metilidenpropilo, pent-1-enilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo, pent-4-enilo, 3-met¡l-but-3-enilo, 3-metil-but-2-enilo, 3-metil-but-1-en¡lo, hex-1-enilo, hex-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo, hex-5-en¡lo, 2,3-dimetil-but-3-en¡lo,
2.3- d¡metil-but-2-enilo, 2-metiliden-3-metilbutilo, 2,3-d¡metil-but-1-en¡lo, hexa-1 ,3-dienilo, hexa-1 ,4-dienilo, penta-1,4-dienilo, penta-1 ,3-dienilo, buta-1 ,3-d¡enilo, 2,3-dimetilbuta-1 ,3-dieno, etc.
Alguinilo lineal (no ramificado) o ramificado:
Etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, 1-metil-prop-2-inilo, etc.
Por los conceptos superiores propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc. sin ulterior denominación se entienden radicales hidrocarbonados saturados con la correspondiente cantidad de átomos de carbono, estando comprendidas todas las formas isoméricas.
Por los conceptos superiores propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo etc. sin ulterior denominación se entienden radicales hidrocarbonados insaturados con la correspondiente cantidad de átomos de carbono y un enlace doble, estando comprendidas todas las formas isoméricas, incluso los isómeros (Z)/(£), siempre que sean utilizables.
Por los conceptos superiores butadienilo, pentadienilo, hexadienilo,
heptadienilo, octadienilo, nonadienilo, decadienilo, etc. sin ulterior denominación se entienden radicales hidrocarbonados insaturados con la correspondiente cantidad de átomos de carbono y dos enlaces dobles, estando comprendidas todas las formas isoméricas, incluso los isómeros (Z)/(£), siempre que sean utilizables.
Por los conceptos superiores propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, etc., sin ulterior denominación se entienden radicales hidrocarbonados insaturados con el número correspondiente de átomos de carbono y un enlace triple, estando comprendidas todas las formas isómeras. Del alquilo antes definido y sus subgrupos se puede derivar también la denominación de alquileno. Alquileno, a diferencia de alquilo es bivalente y exige dos partícipes de enlace. La segunda valencia se origina formalmente al eliminar un átomo de hidrógeno en un alquilo. Son grupos correspondientes, por ejemplo, -CH3 y -CH2-, -CH2CH3 y -CH2CH2- ó >CHCH3, etc. Para todos los subgrupos de alquilo existen correspondencias en alquileno.
Se entienden por heteroátomos átomos de oxígeno, de nitrógeno y de azufre.
Se representan con la expresión heteroalquilo radicales que se derivan del alquilo antes definido, en su significado más amplio, habiendo sido reemplazados en las cadenas hidrocarbonadas uno o varios de los grupos -CH3, de manera independiente entre sí, por los grupos -OH, -SH ó -NH2l uno o varios de los grupos -CH2-, de manera independiente entre sí, por los grupos -O-, -S- ó -NH- , uno o varios de los grupos >CH- por el grupo >N-, uno o varios de los grupos =CH- por el grupo =N-, uno o varios de los grupos =CH2 por el grupo =NH o bien uno o varios de los grupos=CH por el grupo =N, pudiendo estar presentes
en total sólo un máximo de tres heteroátomos en un heteroalquilo, existiendo entre dos átomos de oxígeno y entre dos átomos de azufre, o bien entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, al menos un átomo de carbono, y debiendo disponer el radical en su conjunto de estabilidad química.
De la definición/derivación indirecta de alquilo resulta directamente que el heteroalquilo está compuesto de los subgrupos de cadenas hidrocarbonadas saturadas con heteroátomos, heteroalquenilo y heteroalquinilo, en donde se puede realizar una subdivisión en lineal (no ramificado) y ramificado. Si un heteroalquilo está sustituido, la sustitución se puede realizar, de manera independiente entre sí, una o varias veces, en todos los átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno y/o carbono que llevan hidrógeno. El heteroalquilo en sí puede estar unido como sustituyente con la molécula tanto a través de un átomo de carbono como también a través de un heteroátomo.
A modo de ejemplo, se enumeran a continuación representantes: Dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo (1-dimetilaminoetilo; 2-dimetil-aminoetilo), dimetilaminopropilo (1-dimetilaminopropilo, 2-dimetilaminopropilo,
3-dimetilaminopropilo), dietilaminometilo, dietilaminoetilo (1-dietilaminoetilo, 2-dietilaminoetilo), dietilaminopropilo (1 -dietilaminopropilo, 2- dietilaminopropilo, 3-dietilaminopropilo), diisopropilaminoetilo (1-diisopropilaminoetilo, 2-diisopropilaminoetilo), bis-2-metoxietilamino, [2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-metilo, 3-[2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-propilo, hidroximetilo, 2-hidroxietiló, 3-hidroxipropilo, metoxi, etoxi, propoxi, metoximetilo, 2-metoxietilo, etc.
Del heteroalquilo antes definido y sus subgrupos se puede derivar también la denominación de heteroaiquileno. Heteroaiquileno, a diferencia de heteroalquilo, es bivalente y exige dos partícipes de enlace. Formalmente se
forma la segunda valencia eliminando en un heteroalquilo un átomo de hidrógeno. Son grupos correspondientes, por ejemplo, -CH2NH2 y -CH2NH- ó >CHNH2, -NHCH3 y >NCH3 ó -NHCH2-, -CH2OCH3 y -CH2OCH2- ó >CHOCH3 etc. Para todos los subgrupos de heteroalquilo existen correspondencias en heteroalquileno.
Halogenoalquilo se deriva del alquilo antes definido en su significado más amplio, al ser reemplazados uno o varios átomos de hidrógeno de la cadena hidrocarbonada, de manera independiente entre sí, por átomos de halógeno, iguales o diferentes. De la definición/derivación indirectas de alquilo se desprende inmediatamente que halogenoalquilo se compone de los subgrupos cadenas halohidrocarbonadas saturadas, halogenoalquenilo y halogenoalquinilo, pudiéndose realizar otra subdivisión en lineal (no ramificado) y ramificado. Si un halogenoalquilo es sustituido, la sustitución se puede efectuar de manera independíente entre sí, en cada caso una o varias veces en todos los átomos de carbono que llevan hidrógeno.
A modo de ejemplo, se enumeran a continuación representantes:
-CF3; -CHF2; -CH2F; -CF2CF3; -CHFCF3; -CH2CF3; -CF2CH3¡ -CHFCH3; -CF2CF2CF3; -CF2CH2CH3; -CF=CF2; -CCI=CH2; -CBr=CH2¡ -CI=CH2; -C=C-CF3; -CHFCH2CH3; -CHFCH2CF3etc.
Del halogenoalquilo antes definido y sus subgrupos se puede derivar también la denominación halogenoalquileno. Halogenoalquileno, a diferencia de halogenoalquilo, es bivalente y exige dos partícipes de unión. Formalmente se forma la segunda valencia eliminando en un halogenoalquilo un átomo de hidrógeno. Son grupos correspondientes, por ejemplo, -CH2F y -CHF-, -CHFCH2F y -CHFCHF- ó >CFCH2F, etc. Para todos los subgrupos de
halogenoalquilo existen correspondencias en haiogenoalquileno.
Halógeno se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y/o yodo.
Cicloalquilo está compuesto por los subgrupos anillos de hidrocarburo monocíclicos, anillos de hidrocarburo bicíclicos y anillos de hidrocarburo espirocíclicos, en donde cada subgrupo se puede seguir subdividiendo en saturado e insaturado (ciclóalquenilo). En este caso, se entiende por insaturado que en el correspondiente sistema de anillos hay al menos un enlace doble, pero no se forma ningún sistema aromático. En anillos de hidrocarburo bicíclicos, dos anillos están unidos de tal modo que tienen en común al menos dos átomos de carbono. En anillos de hidrocarburo espirocíclicos, un átomo de carbono (espiroátomo) pertenece a la vez a dos anillos. Si un cicloalquilo es sustituido, la sustitución se puede efectuar, de modo independiente entre sí, en cada caso una o varias veces en todos los átomos de carbono que llevan hidrógeno. El cicloalquilo en sí puede estar unido a la molécula como sustituyente a través de cada una de las posiciones del sistema de anillos apropiada para ello.
A modo de ejemplo, se citan a continuación representantes de subgrupos individuales:
Anillos de hidrocarburo monocíclicos saturados:
Ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.
Anillos de hidrocarburo monocíclicos insaturados:
cicloprop-1-enilo, cicloprop-2-enilo, ciclobut-1-enilo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-1-enilo, ciclopent-2-enilo, ciclopent-3-enilo, ciclohex-1-enilo, ciclohex-2-enilo, ciclohex-3-enilo, ciclohept-1-enilo, ciclohept-2-enilo, cíclohept-3-enilo, ciclohept-4-enilo, ciclobuta-1 ,3-dienilo, ciclopenta-1 ,4-dienilo, ciclopenta-1 ,3-dienilo,
ciclopenta-2,4-dienilo, ciclohexa-1 ,3-d¡enilo, c¡clohexa-1 ,5-dienilo, ciclohexa-2,4- dienilo, ciclohexa-1 ,4-dienilo, c¡clohexa-2,5-d¡en¡lo,
Anillos de hidrocarburo bicíclicos (saturados e insaturados):
b¡ciclo[2,2,0]hexilo, biciclo[3,2,0]heptilo, biciclo[3,2,1]octilo, biciclo[2,2,2]octilo, biciclo[4,3,0]nonilo (octahidroindenilo), biciclo[4,4,0]decilo (decahidronaftalina), biciclo[2,2,1]heptilo (norbornilo), (biciclo[2,2,1]hepta-2,5-dienilo (norborna-2,5-dienilo), biciclo[2,2,1]hept-2-enilo (norbornenilo), bic¡clo[4,1 ,0]hept¡lo (norcaranilo), biciclo-[3,1 ,1]heptilo (pinanilo), etc.
Anillos de hidrocarburos espirocíclicos (saturados e insaturados):
esp¡ro[2,5]octilo, espiro[3,3]heptilo, espiro[4,5]dec-2-eno, etc.
Si la valencia libre de un cicloalquiio está saturada, entonces se tiene un aliciclo.
Del cicloalquiio antes definido y sus subgrupos se puede derivar también la denominación cicloalquileno. A diferencia de cicloalquiio, cicloalquileno es bivalente y exige dos partícipes de unión. Formalmente se forma la segunda valencia eliminando en un cicloalquiio un átomo de hidrógeno. Son grupos correspondientes, por ejemplo,
cicloalquiio un átomo de hidrógeno. Son grupos correspondientes, por ejemplo,
ciclopentenilo y
etc. Para todos los subgrupos de cicloalquiio existen correspondencias en cicloalquileno.
Cicloalquilalquilo designa la combinación de alquilo y
cicloaiquilo respectivamente definidos con anterioridad, ambos en su más amplio significado. Como alternativa, se puede considerar también cicloalquilalquilo como la combinación de cicloaiquilo con alquileno. Formalmente, cicloalquilalquilo resulta de unir primeramente un alquilo directamente a la molécula, como sustituyente, y estar éste sustituido a su vez con un cicloaiquilo. La unión de alquilo y cicloaiquilo puede tener lugar en ambos grupos a través de todos los átomos de carbono apropiados para ello. Los subgrupos respectivos de alquilo (alquileno) y cicloaiquilo están también comprendidos en la combinación de los dos grupos.
Arilo designa anillos de carbono mono-, bi- o tricíclicos con al menos un anillo aromático. Si un arilo ha de estar sustituido, la sustitución puede tener lugar, de manera independiente entre sí caso una o varias veces en todos los átomos de carbono que llevan hidrógeno. El mismo arilo puede estar unido a la molécula como sustituyente a través de cada una de las posiciones del sistema de anillos apropiada para ello.
A modo de ejemplo, se enumeran a continuación representantes:
Fenilo, naftilo, indanilo (2,3-dihidroindenilo), 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, fluorenilo, etc.
Si la valencia libre de un arilo se satura, entonces se tiene un aromático.
Del arilo antes definido se puede derivar también la denominación arileno. Arileno, a diferencia de arilo, es bivalente y exige dos partícipes de unión. Formalmente, la segunda valencia se forma eliminando en un arilo un átomo de hidrógeno. Son grupos correspondientes, por ejemplo,
naftilo y
ó ó etc.
Para todos los subgrupos de arilo existen correspondencias en arileno.
Arilalquilo designa la combinación de alquilo y arilo respectivamente definidos con anterioridad, ambos en su más amplio significado. Como alternativa, se puede considerar también arilalquilo como combinación de arilo con alquileno. Formalmente, arilalquilo resulta de unir primeramente un alquilo directamente a la molécula, como sustituyente, y estar éste sustituido a su vez con un arilo. La unión de alquilo y arilo puede tener lugar en ambos grupos a través de todos los átomos de carbono apropiados para ello. Los subgrupos respectivos de alquilo (alquileno) y arilo están también comprendidos en la combinación de los dos grupos.
A modo de ejemplo, se enumeran a continuación representantes:
Bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, fenilvinilo, fenilalilo, etc.
Heteroarilo designa anillos aromáticos monocíclicos o anillos policíclicos con al menos un anillo aromático que, en comparación con el correspondiente arilo o respectivamente cicloalquilo, contienen en lugar de uno o varios átomos de carbono, uno o varios heteroátomos iguales o diferentes seleccionados, de manera independiente entre sí, del grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno, en donde el radical resultante debe ser químicamente estable. Son condición previa para la existencia de heteroarilo un heteroátomo y un sistema aromático, no siendo absolutamente necesario que se
trate de un sistema heteroaromático. Así, por ejemplo, en el caso del 2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo
se trata, de acuerdo con la definición, de un heteroarilo.
Si un heteroarilo ha de estar sustituido, la sustitución se puede llevar a cabo, de manera independiente entre sí, en cada caso una o varias veces en todos los átomos de carbono y/o de nitrógeno que llevan hidrógeno. El propio heteroarilo puede estar unido con la molécula como sustituyente a través de cada una de las posiciones del sistema de anillos apropiada para ello, tanto carbono como también nitrógeno.
A modo de ejemplo, se enumeran a continuación representantes:
Heteroarílos monocíclicos:
Furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolílo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazínilo, pirazinilo, triazinilo, /V-óxido de piridilo, /V-óxido de pirrolilo, /V-óxido de pirimidinil, /V-óxido de piridazinilo, /V-óxido de pirazinilo, /V-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, /V-óxido de oxazolilo, /V-óxido de tiazolilo, /V-óxido de oxadiazolilo, /V-óxido de tiadiazolilo, /V-óxido de triazolilo, /V-óxido de tetrazolilo, etc.
Heteroarílos policíclicos:
Indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, dihidroindolilo, benzoisotiazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzotriazinilo, indolizinilo, oxazolopiridilo, imidazopíridilo, naftiridinilo, indolinilo,
isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo isoindolinilo isobenzotetrahidrofurilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridilo, benzotetrahidrofurilo, benzotetrahidro-tienilo purinilo, benzodioxolilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzoisoxazinilo, benzoisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoisotiazinílo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, cromonilo, cromanonilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, /V-óxido de quinolinilo, /V-óxido de indolilo, /V-óxido de indolinilo, /V-óxido de isoquinolilo, /V-óxido de quinazolinilo, /V-óxido de quinoxalinilo, /V-óxido de ftalazinilo, /V-óxido de indolizinilo, /V-óxido de indazolilo, /V-óxido de benzotiazolilo, /V-óxido de bencimidazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo y S,S-dióxido de benzotiopiranilo, etc.
Si la valencia libre de un heteroarilo está saturada, se tiene un heteroaromático.
Del heteroarilo antes definido se puede derivar también la denominación heteroarileno. A diferencia de heteroarilo, heteroarileno es divalente y precisa dos co-participantes en el enlace. La segunda valencia se origina formalmente al eliminar un átomo de hidrógenoen un heteroarilo. Son grupos correspondientes, por ejemplo,
pirrolilo y
ó ó ó
Para todos los subgrupos de heteroarilo existen correspondencias en heteroarileno.
Heteroarilalquilo designa la combinación de arilo y heteroarilo respectivamente definidos con anterioridad, ambos en su más amplio significado.
Como alternativa, se puede considerar también heteroarilalquilo como la combinación de heteroarilo con alquileno. Formalmente, heteroarilalquilo resulta de unir primeramente un alquilo directamente a la molécula, como sustituyente, y estar éste sustituido a su vez con un heteroarilo. Él enlace de alquilo y heteroarilo puede tener lugar, desde el lado del alquilo, a través de todos los átomos de carbono adecuados para ello, y desde el lado del heteroarilo a través de todos los átomos de carbono o de nitrógeno adecuados para ello. Los subgrupos respectivos de alquilo (alquileno) y heteroarilo están también comprendidos en la combinación de los dos grupos.
A través de la expresión heterocicloalquilo se representan radicales que se derivan del cicloalquilo definido con anterioridad de tal modo que en los anillos de hidrocarburo uno o varios de los grupos -CH2-, de manera independiente entre sí, han sido reemplazados por los grupos -O-, -S- ó -NH- o uno o varios de los grupos =CH- por el grupo =N-, en donde en total pueden estar presentes sólo un máximo de cinco heteroátomos, entre dos átomos de oxígeno y
entre dos átomos de azufre o bien entre un átomo de oxígeno y un átomo de azufre puede haber al menos un átomo de carbono y el radical debe disponer en su totalidad de estabilidad química. Los heteroátomos pueden estar presentes al mismo tiempo en todas las etapas de oxidación posibles (azufre - sulfóxidos -SO-, sulfonas -SO2-, nitrógeno N-óxidos). De la definición/derivación indirectas de cicloalquilo se desprende inmediatamente que heterocicloalquilo está compuesto por los subgrupos: heteroanillos monocíclicos, heteroanillos bicíclicos y heteroanillos espirocíclicos, pudiéndose realizar una subdivisión adicional de cada subgrupo en saturado e insaturado (heterocicloalquenilo).
En este caso, se entiende por insaturado que en el correspondiente sistema de anillos hay al menos un enlace doble, pero no se forma ningún sistema aromático. En heteroanillos bicíclicos, dos anillos están unidos de tal modo que tienen en común al menos dos átomos. En heteroanillos espirocíclicos, un átomo de carbono (espiroátomo) pertenece a la vez a dos anillos. Si ha de ser sustituido un heterocicloarilo, la sustitución se puede llevar a cabo, de modo independiente entre sí, una o varias veces en todos los átomos de carbono y/o nitrógeno que llevan hidrógeno. El propio heterocicloalquilo puede estar unido a la molécula como sustituyente a través de cada una de las posiciones del sistema de anillos apropiada para ello.
A modo de ejemplo, se enumeran a continuación subgrupos individuales.
Heteroanillos monocíclicos (saturados e insaturados):
Tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxiranilo, aziridinilo, azetidinilo, 1 ,4-dioxanilo, azepanilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo, homotiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo,
5.5- dióx¡do de tiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, [1 ,4]-oxazepanilo, tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridilo, dihidro-pirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo, S-óxido de homotiomorfolinilo, 2,3-dihidroazet, 2H-pirrolilo, 4H-pirahilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, etc.
Heteroanillos bicíclicos (saturados e insaturados):
8-azabiciclo[3,2,1]octilo, 8-azabiciclo[5,1,0]octilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2, 1 ]heptilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3,2, 1 ]octilo,
3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octilo, 2,5-diaza-biciclo[2,2,1]octilo, 1-aza-biciclo[2,2,2]octilo, 3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octilo, 3,9-diaza-biciclo[4,2,1]nonilo,
2.6- diaza-biciclo[3,2,2]nonilo, etc.
Heteroanillos espirocíclicos (saturados e insaturados):
1 ,4-dioxa-espiro[4,5]decilo, 1-oxa-3,8-diaza-espiro[4,5]decilo, y 2,6-diaza-espiro[3,3]heptilo, 2,7-diaza-biciclo[4,4]nonilo, 2,6-diaza-biciclo[3,4]nonilo, 3,9-diaza-biciclo[5,5]nonilo, 2,8-diaza-espiro[4,5]decilo, etc.
Si la valencia libre de un heterocícloalquilo está saturada, se tiene un heterociclo.
Del heterocícloalquilo antes definido y sus subgrupos se puede derivar también la denominación heterocicloalquileno. A diferencia de heterocícloalquilo, heterocicloalquileno es divalente y exige dos partícipes de unión. La segunda valencia se origina formalmente al eliminar un átomo de hidrógeno en un heterocícloalquilo. Son grupos correspondientes, por ejemplo,
piperidinilo y
ó ó
2,3-dihidro-IH-pirrolilo y
etc.
Para todos los subgrupos de heterocicloalquilo existen correspondencias en heterocicloalquileno.
Heterocicloalquilalquilo designa la combinación de alquilo y heterocicloalquilo respectivamente definidos con anterioridad, ambos en su más amplio significado. Como alternativa, se puede considerar también heterocicloalquilalquilo como la combinación de heterocicloalquilo con alquileno. Formalmente, heterocicloalquilalquilo resulta de unir primeramente un alquilo directamente a la molécula, como sustituyente, y estar éste sustituido a su vez con un heterocicloalquilo. El enlace de alquilo y heterocicloalquilo puede tener lugar, desde el lado del alquilo, a través de todos los átomos de carbono adecuados para ello, y desde el lado del heterocicloalquilo a través de todos los átomos de carbono o de nitrógeno adecuados para ello. Los subgrupos respectivos de alquilo y heterocicloalquilo están también comprendidos en la combinación de los dos grupos.
Por sustituido se ha de entender que un átomo de hidrógeno, que está unido directamente al átomo en cuestión, ha sido reemplazado por otro átomo u otro grupo atómico (sustituyente). Con ello, según las condiciones iniciales (número de átomos de hidrógeno) se puede producir en un átomo una mono- o polisustitución.
Los sustituyentes bivalentes tales como, por ejemplo, =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R) C(O) NRR, =N2 o similares pueden ser sólo sustituyentes en átomos de carbono, el sustituyente bivalente =0 también puede ser un sustituyente en azufre. En general, puede tener lugar una sustitución con un sustituyente bivalente sólo en sistemas de anillos y requiere el intercambio por dos átomos de hidrógeno geminales, es decir, átomos de hidrógeno, que estén unidos al mismo átomo de carbono saturado antes de la sustitución. Una sustitución con un sustituyente bivalente sólo es posible, por ello, en el grupo -CH2- o átomos de azufre de un sistema anular.
Complementariamente, por la expresión sustituyente apropiado se entiende un sustituyente que, por un lado es adecuado debido a su valencia, y por otro lado conduce a un sistema con estabilidad química.
A continuación se indican las notaciones abreviadas y sus correspondencias estructurales:
-CH< o respectivamente >CH-
=C< o respectivamente >C= ?
-N= o respectivamente =N-
?
>N- o respectivamente -N<
por ejemplo, en la secuencia A-B-C el eslabón B
corresponde al segmento estructural -N=, se ha de entender tanto con el significado de A=N-C como también A-N=C
Si, por ejemplo, en la secuencia D el eslabón A corresponde al segmento estructural >C=
se ha de entender D , con el significado de
En una representación tal como, por ejemplo
la línea de puntos significa que el sistema anular puede estar unido a través del carbono 1 o el carbono 2 a la molécula, lo cual es equivalente a la siguiente representación
En la estructura parcial (i)
(¡)
que en el caso de su sistema anular se trata en su totalidad de un heteroarilo en el sentido de la definición precedente, y en la cual el anillo que se une inmediatamente (en el caso de un biciclo) a Q es heteroaromático, los átomos 1 , 2 (en cada caso carbono insaturado) y 3 (nitrógeno insaturado) están fijos. El anillo se completa por la unión de los átomos 1 y 3 a través de al menos otros dos átomos. Ejemplos de sistemas anulares con la estructura parcial (i) son
en donde, además, el correspondiente sistema anular puede estar sustituido eventualmente por uno o varios sustituyentes Rb y/o R°, iguales o diferentes.
En una representación tal como, por ejemplo
la letra A tiene la función de una identificación del anillo para poder indicar más fácilmente, por ejemplo, la unión del anillo en cuestión con otros anillos.
Para grupos bivalentes, en los cuales es decisivo con qué valencia se unen a qué grupos vecinos, se indican entre paréntesis (siempre que sea necesario para su puesta en claro) los correspondientes partícipes de unión, como por ejemplo en las siguientes representaciones:
o (R2)-C(0)NH- (R2)-NHC(0)-;
los radicales o sustituyentes se seleccionan a menudo de un grupo de radicales/sustituyentes alternativos con una correspondiente designación del grupo (por ejemplo, Ra, Rb, etc.). Si se utiliza este grupo para la definición de un compuesto según la invención varias veces en distintos sectores de la molécula, siempre hay que tener en cuenta que cada uno de las utilizaciones se debe considerar totalmente independientes entre sí.
Lista de abreviaturas
Ac acetilo
ac. acuático, acuoso
ATP adenosintrifosfato
BiPh bifenilo
Bn bencilo
Boc íerc.-butiloxicarbonilo
Bu butilo
C concentración
CDI carboníldümidazol
cHex ciclohexano
d día(s)
dba dibencilidénacetona
DC, TLC cromatografía en capa fina
DCC diciclohexilcarbodiimida
DCM diclorometano
DEA dietilamina
DIPEA /V-etil-A/, V-diisopropilam¡na (base de Hünig)
DMAP 4-/V,A/-dimetilaminopir¡d¡na
DME 1 ,2-dimetoxietano
DMF N, /V-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPA difenilfosforilazida
dppf 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC 1-et¡l-3-(3-dimetilam¡nopropil)-carbod¡imida
EDTA ácido etilendiamintetracético
EE acetato de etilo (éster etílico de ácido acético
EGTA ácido etilenglicoltetracético
eq equivalente(s)
ESI ionización por rociado de electrones
Et etilo
Et20 dietiléter
EtOAc éster etílico del ácido acético
EtOH etanol
h hora
hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)- HATU
?,?,?',?'-tetrametil-uronio
Hex hexilo
HPLC cromatografía líquida de alta prestación
base de
/V-etil-W./V-diisopropilamina
Hünig
i iso
Cat, cat catalizador, catalítico
conc. concentrado
LC cromatografía líquida
Sol. solución
mCPBA ácido m-cloroperbenzoico
Me metilo
MeOH metanol
min minutos
MPLC cromatografía líquida de presión media
MS espectrometría de masas
NM /V-metilmorfolina
NMP V-metilpirrolidona
NP fase normal
n.d. no disponible
PBS disolución salina tamponada con fosfato
f fenilo
PMSF floruro de ácido bencilsulfónico
PPCA cicloanhidrido de ácido propanofosfonico
Pr propilo
Pi piridina
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pyBOP
pirrolidin-fosfonio
rac racémico
Red. reducción
Rf (Rf) factor de retención
RP fase inversa
TA temperatura ambiente
SN sustitución nucleófila
TBAF fluoruro de tetrabutilamonio
TBME terc-butilmetiléter
tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-/V,/V,/\/',/V- TBTU
tetrametil-uronio
TEA trietilamina
Temp. temperatura
terc. terciario
Tf triflato
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMS trimetilsililo
tRet. tiempo de retención (HPLC)
TRIS tris(h¡droximetil)-aminometano
TsOH ácido p-toluenosulfón¡co
UV ultravioleta
Las características y ventajas de la presente invención resultan de los siguientes ejemplos detallados que muestran los rasgos de la invención a modo de ejemplo, sin restringirla en su alcance:
Preparación de los compuestos conformes a la invención Generalidades
Todas las reacciones, siempre que no se describa de otro modo, se realizan en aparatos comerciales según procedimientos usuales en laboratorios químicos.
Las sustancias de partida sensibles a la luz y/o la humedad se conservan bajo gas protector protección, y las reacciones y manipulaciones correspondientes de aquellas se llevan a cabo bajo gas protector (nitrógeno o argón).
La nomenclatura de los compuestos conformes a la invención tiene lugar según las reglas CAS mediante el Software Autonom (Beilstein).
Las reacciones en microondas se llevan a cabo en un iniciador/reactor de la empresa Biotage o Explorer de la empresa CEM en recipientes cerrados (preferentemente de 2.5 ó 20 mL), con preferencia bajo agitación.
Cromatografía
Para la cromatografía preparativa de presión media (MPLC) se emplea gel de sílice de la empresa Millipore (referencia: Granula Silica SÍ-60A 35-70 m, fase NP) o gel de sílice C-18 RP (fase RP) de la empresa Macherey
Nagel (denominación: ppligoprep 100-50 C18).
La cromatografía en fase normal automatizada se lleva a cabo, además, en una instalación CombiFlash Companion XL en combinación con un colector de fracciones CombiFlash Foxy 200 de la empresa Isco. Para ello se utilizan, por ejemplo, columnas de una vía RediSepRf (120 g de gel de sílice), obtenibles comercialmente.
La cromatografía en capa fina se realiza en placas listas de DC gel de sílice 60 sobre vidrio (con indicador de fluorescencia F-254) de la empresa Merck.
La cromatografía preparativa de alta presión (HPLC) de los compuestos de ejemplo conformes a la invención se lleva a cabo en columnas de las empresas Waters (referencias: XTerra Prep. MS C18, 5 pm, 30 x 100 mm o XTerra Prep. MS C18, 5 pm, 50 x 100 mm OBD o Symmetrie C18, 5 pm, 19 x 100 mm o Sunfire C18 OBD, 19 x 100 mm, 5 pm o Sunfire Prep C 10 pm OBD 50 x 150 mm o X-Bridge Prep C18 5 pm OBD 19 x 50 mm), Agilent (referencia: Zorbax SB-C8 5 pm PrepHT 21.2 x 50 mm) y Phenomenex ( referencias: Gemini C18 5 pm AXIA 21.2 x 50 mm o Gemini C18 10 pm 50 x 150 mm). Para la elución de los compuestos se utilizan diferentes gradientes de H2O/acetonitrilo o H2O/MeOH, añadiéndose al agua 0.1 % de HCOOH.
La cromatografía preparativa de alta presión (HPLC) en fase normal de los compuestos de ejemplo conformes a la invención tiene lugar con columnas de la empresa Macherey Nagel (referencia: Nucleosil, 50-7, 40 x 250 mm) y VDSoptilab (referencia: Kromasil 100 NH2, 10 pM, 50 x 250 mm). Para la elución de los compuestos se utilizan diferentes gradientes de DCM/MeOH, añadiéndose al MeOH 0.1 % de NH3.
La HPLC analítica (control de reacción) de los compuestos intermedios se efectúa con columnas de las empresas Agilent (referencias: Zorbax SB-C8, 5 µ??, 21.2 x 50 mm o Zorbax SB-C8 3.5 pm 2.1 x 50 mm) y Phenomenex (referencia: Gemini C18 3 pm 2 x 30 mm). Las instalaciones analíticas están también equipadas en cada caso con un detector de masas.
HPLC-Espectroscopía de masas/espectrometría de UV
Los tiempos de retención/MS-ESI+ para la caracterización de los compuestos de ejemplo se generan con ayuda de una instalación de HPLC-MS (cromatografía líquida de alta prestación con detector de masas). Los compuestos que se eluyen con el pico de inyección, obtienen el tiempo de retención t,Ret = 0.00.
Método 1 de HPLC-MS
HPLC: Agilent 1100 Series
MS: Agilent LC/MSD SL
Columna: Waters, Xterra MS C18, 2.5 pm, 2.1 x 30 mm, Part.
N.°, 186000592
Eluyente: A: H20 con 0.1 % de HCOOH; B: acetonitrilo (grado
HPLC)
Detección: MS: Modo positivo y negativo
Intervalo de masas: 120 - 900 m/z
Caudal 1.10 mL / min;
Temperatura de columna: 40°C
Gradiente: 0.00 min: 5 % de eluyente B
0.00 - 2.50 min: 5 - 95 % de eluyente B
2.50 - 2.80 min: 95 % de eluyente B
2.81 - 3.10 min: 5 ->95 % de eluyente B
La preparación de los compuestos conformes a la invención tiene lugar según los procedimientos de síntesis descritos a continuación, en donde los sustituyentes en las fórmulas generales tienen los significados antes mencionados. Estos procedimientos se deben entender como una explicación de la invención, sin delimitar la misma a estos ejemplos en cuanto a su objeto ni en cuanto al ámbito de los compuestos reivindicados. Siempre que no se describa la preparación de los compuestos de partida, éstos se pueden obtener en el comercio o pueden producirse de manera análoga a compuestos conocidos o siguiendo los procedimientos descritos en la presente. Las sustancias descritas en la bibliografía se preparan siguiendo los procedimientos de síntesis publicados.
Esquema de reacción A
Compuestos de ejemplo de tipo I:
Los compuestos conformes a la invención con anillo de triazol enlazado por N (tipo I) se pueden preparar, por ejemplo, según una de las rutas de síntesis representadas en el esquema de reacción A (vías de síntesis 1-3).
Partiendo de ésteres de aminoácidos, heteroaromáticos, protegidos ED-1 , después de separar el grupo amino protector (para Boc, por ejemplo TFA o HCI), diazotación con nitrito de sodio en solución de ácido clorhídrico y reacción de la sal de diazonio formada con azida de sodio, se obtienen los compuestos azídicos intermedios A-1.
Éstos se hacen reaccionar (vía de síntesis 1) con heteroarilalquinos ED-2 en una reacción de cicloadición 1,3-dipolar catalizada con cobre, y con ello se construye el anillo de triazol (A-2) sustituido con R1. Finalmente, el éster A-2 obtenido se saponifica al ácido libre A-3 (el éster etílico, por ejemplo con LiOH o NaOH) y se lleva a cabo el acoplamiento amídico con una estructura amino ED-3. Alternativamente (vía de síntesis 2), partiendo de la azida A-1 se puede efectuar también primeramente la saponificación y acoplamiento amídico para dar la azida A-6, obteniéndose después finalmente los compuestos I de ejemplo por cicloadición 1 ,3-dipolar con el alquino ED-2.
Partiendo de ED-1 también se puede llevar a cabo primero la saponificación al ácido libre A-4 y, después, el acoplamiento amídico con ED-3 para dar la amida A-5 (vía de síntesis 3) antes de que la secuencia de reacción se complete por la construcción del anillo de triazol a través del intermediario A-6. Síntesis de los Ejemplos 1-1 a I-207
a) Prescripción para la síntesis de A-1 a
Éster ED-1a (743 mg, 2.65 mmol) se suspende en ácido clorhídrico acuoso 12.5 N (2.5 mL) y se agita durante 2 h a la TA. Se añaden 13 mL de H20, se enfría a 0 °C, se añaden lentamente gota a gota una solución acuosa refrigerada de NaN02 (219 mg, 3.18 mmol en 3.5 mL de H20) y se agita durante 30 min. A 0 °C se añade una solución acuosa de Nalsb (209 mg, 31.8 mmol en 3.5 mL de H2O) y se deja agitando durante otros 30 min. Se diluye con agua y se extrae 3 veces con DCM (cada vez 30 mL). Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO.j, se filtran y se concentran. La azida A-1a así obtenida (HPLC-MS: t et = 1 42 min; MS (M+H)+ = 207) se sigue haciendo reaccionar sin más etapa de purificación.
Análogamente a la prescripción de síntesis de A-1a, a partir de los respectivos eductos ED-1 se obtienen otras azidas A-1.
b) Prescripción para la síntesis de A-2a
C11SO4 , ascortato-Na
A-1 a
Para la separación del grupo trimetilsililo se dispone previamente 1 ,5-dimetil-4-trimetilsilaniletinil-1H-pirazol ED-2a (760 mg, 3.95 mmol) en MeOH
(10 mL) y se agitan junto con (374 mg, 6.43 mmol) durante una noche a la TA. A continuación, se añade A-1a (546 mg, 2.65 mmol), ascorbato de sodio (577 mg, 2.91 mmol en 2 mL de H2O) y 1.2 mL de una solución acuosa 0.8 M de CuS0 y se deja agitando durante una noche a la TA. La mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotativo, se recoge en H20 y se extrae 3 veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El residuo se recoge en un poco de DMF y se purifica por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el producto de A-2a se liofilizan.
Análogamente a la prescripción para la síntesis de A-2a se obtienen otros productos intermediarios A-2 a partir de las respectivas estructuras A-1 y ED-2. c) Prescripción para la síntesis de A-3a
A-2a (530 mg, 1.70 mmol) se recoge en H20 (3 mL) y MeOH (1.5 mL), se añade lejía de sodio 1.0 M (6.0 mL) y se agita durante 2h a 40 °C. Se neutraliza con ácido clorhídrico y se concentra en el evaporador rotatorio. El residuo se recoge en un poco de DMF y se purifica por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el producto de A-3a (HPLC-MS: tRet = 0.36 minutos; MS (M+H)+ = 299) se liofilizan.
Análogamente a esta prescripción se obtienen también otros ácidos libres A-3 a partir de los respectivos ésteres A-2.
d) Prescripción para la síntesis del compuesto de ejemplo 1-1 (método A -activación mediante reactivo Ghosez)
ED- 3a
A-3a (55.8 mg, 0.19 mmol) se dispone previamente en DCM (3 mL), se añade 1 -cloro-/V,A/,2-trimetilpropenilamina (43 µ?_, 0.19 mmol) y se deja agitando durante una noche a la TA. Se añade 5-ferc-butil-isoxazol-3-ilamina ED-3a (25.5 mg, 0.18 mmol) disuelto en DCM y DIPEA (79 µ?_, 0.46 mmol) y se agita durante 3 h a la TA. A continuación se concentra en el evaporador rotativo, el residuo se recoge en un poco de DMF y se purifica por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen producto de 1-1 (HPLC-MS: tRet = 1 47 min; MS (M+H)+ = 421) se liofilizan.
e) Prescripción para la síntesis del compuesto de ejemplo I-4 (método B -activación con HATU)
ED- 3b
A-3a (75.2 mg, 0.25 mmol) se disponen previamente en THF (3
mL), se mezcla con HATU (112 mg, 0.35 mmol) y DIPEA (50 pL, 0.30 mmol) y se agita durante 30 min a TA. A continuación se añade 5-ferc-butil-2-metil-2/-/-pirazol-3-ilamina ED-3b (47.1 mg, 0.31 mmol) y se deja agitando durante una noche a la TA y otras 24 h a 50 °C. A continuación se concentra en el evaporador rotativo, el residuo se recoge en un poco de DMF y se purifica por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen producto de I-4 (HPLC-MS: tRet = 1.38 min; MS (M+H)+ = 434) se liofilizan.
f) Prescripción para la síntesis de los compuestos de ejemplo I-56 v 1-61
A-3a (1.30 g, 3.05 mmol) se activa tal como se describe en la prescripción de reacción d) y se le añade ED-3c (1.00 g, 3.07 mmol). Las fracciones que contienen producto de I-56 (HPLC-MS: ÍRet = 2.02 min; MS (M+H)+ = 534/536) se liofilizan.
1-56 (75 mg, 0.14 mmol) se dispone previamente con NaOtBu (55 mg, 0.56 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0.03 mmol) y bifenil-2-il-di-terc.-butil-fosphano (19 mg, 0.06 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 mL), se añade morfolina (50 pL, 0.57 mmol) y se agita durante una noche bajo argón en un vial cerrado a 45 °C. A
continuación se filtra la mezcla de reacción, se diluye con DMF y H20 y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contienen producto de I-61 (HPLC-MS: tRet = 1.86 min; MS (M+H)+ = 541) se liofilizan.
q) Prescripción para la síntesis de los compuestos de ejemplo 1-126 y I-97
ED-3d
3-bromo-5-trifluorometil-4-metil-nitrobenzol (1.01 g, 3.55 mmol), terc-butiléster del ácido 4-(4l4,5,5-tetrametil-1 l3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (1.38 g, 4.45 mmol), Pd(dppf)CI2 · CH2CI2 (434 mg, 0.53 mmol) y K2CO3 (1.61 g, 1 1.6 mmol) se disponen previamente en 1 ,4-dioxano (10 mL) y H20 (3 mL) bajo gas protector y se agitan durante 1.5 h a 100 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con DCM y H20 y se separa la fase acuosa. La fase orgánica se filtra a través de gel de sílice, se concentra en el evaporador rotativo, el residuo se recoge en EtOAc y se lava con solución saturada de NaCI. La fase orgánica se seca sobre MgSO_i, se filtra y se concentra en el evaporador rotativo. El compuesto intermedio así obtenido (HPLC-MS: tRet. = 2.34 min) se sigue utilizando sin más etapas de purificación.
El compuesto intermedio obtenido (1.30 g, 2.36 mmol) se dispone previamente en EtOH (15 mL), se mezcla con NH CI (67 mg, 1.26 mmol en 20 mL de agua) y se calienta hasta 75 °C. A continuación, se añade viruta de hierro (1.36, 24.4 mmol) en porciones y se deja bajo agitación durante 30 min a 75 °C. La mezcla de reacción se filtra por un filtro de fibra de vidrio, se lava con MeOH y
el filtrado se concentra en el evaporador rotativo. El ED-3d así obtenido se sigue utilizando sin más etapas de purificación.
A-3a
1-126
A-3a (839 mg, 2.35 mmol) y ED-3d (609 mg, 2.04 mmol) se disponen previamente en THF (8 ml_) y se le añade NEt3 (1.6 ml_, 11.5 mmol). Se añade cicloanhídrido del ácido propanofosfónico (3.1 ml_, al 50 % en DMF, 5.31 mmol) y se deja agitando durante 2.5 h a la TA. La mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotativo, el residuo se recoge en un poco de DMF y se purifica por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el producto 1-126 de ejemplo, aún protegido con Boc 1-126 (HPLC-MS: tRet = 2.20 min; MS (M+H)+ = 635) se liofilizan.
El compuesto de ejemplo aún protegido con Boc (241 mg, 0.38 mmol) se dispone previamente en 1 ,4-dioxano (5 mL) se mezcla con HCI (1 mL) concentrado y se agita durante 2 h a la TA. La mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotativo, el residuo se recoge en un poco de DMF y H2O y se purifica por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen producto de 1-126 (HPLC-MS: tRet = 1.79 min; MS (M+H)+ = 537) se liofilizan.
1-126a (75 mg, 0.14 mmol) se disponen previamente en DCM (1.5 mL), se mezcla con AcOH (40 L, 0.70 mmol) y acetaldehído (16 µ?, 0.28 mmol) y se agita durante 30 min. A continuación se añade trisacetoxiborohidruro de sodio (51 mg, 0.24 mmol) y se deja bajo agitación a TA durante 2 d. La mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotativo, el residuo se recoge en un poco de MeOH y H20 y se purifica por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen producto de 1-97 (HPLC-MS: tRet = 1.98 minutos; MS (M+H)+ = 565) se liofilizan.
h) Prescripción para la síntesis de A-6a
A-1a (1.49 mg, 7.08 mmol) se recoge en H20 (1 mL) y EtOH (7.5 mL), se añade lejía de sodio (8 M, 3.5 mL) y se agita durante 2 h a 40 °C. La mezcla de reacción se concentra, el residuo aún húmedo se recoge en ácido clorhídrico y se filtra. El filtrado se concentra de nuevo, se recoge en un poco de
DMF y se purifica por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el ácido carboxílico libre se liofilizan.
El ácido nicotínico libre (75 mg, 0.42 mmol) se dispone previamente en DCM (2.5 mL), se añade 1-cloro-/V,/V,2-trimet¡lpropenilamina (145 pL, 1.10 mmol) y se deja agitando durante 3.5 h a la TA. Se añade la anilina ED-3e (104 mg, 0.43 mmol) y DIPEA (108 pL, 0.63 mmol) y se agita durante 1 h a la TA. La mezcla de reacción se concentra, se recoge en un poco de DMF y se purifica por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el producto de A-6a (HPLC-MS: tRet = 2.10 minutos; MS (M+H)+ = 405) se liofilizan.
Análogamente a esta prescripción se obtienen también otras azidas A-6 a partir de las respectivas azidas A-1.
i) Prescripción para la síntesis del compuesto de ejemplo 1-15
A-6a 1-15
ED-2b (66.2 mg, 0.26 mmol) se recoge en MeOH (3 mL), se añade KF (29.4 mg, 0.51 mmol), y se agita durante 3 h a 30 °C. A continuación se añade A-6a (71.0 mg, 0.18 mmol), solución acuosa 0.8 M de CuS04 (22 pL, 0.02 mmol) y ascorbato de Na (36.3 mg, 0.18 mmol) y se sigue agitando otros 4 d a 40 °C. La mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotativo, el residuo se recoge en un poco de DMF y se purifica por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen producto de 1-15 (HPLC-MS: tRet = 1 ,84 minutos; MS (M+H)+ = 571)
i) Prescripción para la síntesis de A-4a
ED-1a A-4a
ED-1a (28.4 mg, 101 mmol) se recoge en MeOH (120 mL) y H2O (100 mL), se añade lejía de sodio (80 mL, 2 M en H2O) y se agita durante 8 h a 120 °C. A continuación se separan las partes volátiles en el evaporador rotativo y el residuo se acidifica lentamente con ácido clorhídrico (2 N) hasta pH 4, por lo que una parte de A-4a (HPLC-MS: tRet = 0.34 minutos; MS (M+H)+ = 253) precipita como sustancia sólida, la cual se separa por filtración. El filtrado se extrae tres veces con EtOAc, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra en el evaporador rotativo, por lo que se aisla más producto A-4a.
k) Prescripción para la síntesis de A-5a
A A-4a (14.7 g, 58.4 mmol), ED-3a (9.06 g, 62.7 mmol) y NEt3 (27 mL, 195 mmol) en THF (159 mL) se añaden lentamente gota a gota cicloanhídrido del ácido propanofosfónico (52.5 mL, al 50 % en EtOAc) y se agita durante una noche a la TA. Tras la filtración de la mezcla de reacción, el filtrado
se concentra en el evaporador rotatorio y el residuo se mezcla con H2O, por lo que precipita A-5a (HPLC-MS: tRet = 1.83 min; MS (M+H)+ = 375) en forma de sustancia sólida, la cual se separa por filtración y se sigue utilizando sin más etapas de purificación.
I) Prescripción para la síntesis de A-6b
A- 5a A- 6b
Para la separación de los grupos protectores Boc se dispone previamente A-5a (20.5 g, 54.8 mmol) en ácido clorhídrico 12.5 N (15 ml_) y se agita durante una noche a la TA. A continuación se enfria la mezcla de reacción hasta 0 °C, se añade lentamente gota a gota una solución de NaN02 (4.88 g, 70,8 mmol) en H20, previamente enfriada, y se sigue agitando durante 90 min. A continuación se añade lentamente a 0 °C NaN3 (4.39 g, 66.9 mmol) disuelto en H2O y se sigue agitando la mezcla de reacción durante 30 min. Por dilución con H20 precipita un sedimento, el cual se filtra y se disuelve en DCM. La fase orgánica se extrae dos veces con H20 y se concentra en el evaporador rotativo. A-6b (HPLC-MS: tRet = 1.70 minutos; MS (M+H)+ = 301) se recristaliza en un poco de isopropanol para su purificación.
Análogamente a las prescripciones k) y I) se obtienen también otras azidas A-6 a partir de los respectivos ácidos carboxílicos A-4 y de las aminas ED-3 con las amidas A-5 en forma de compuestos intermedios.
m) Prescripción para la síntesis del compuesto de ejemplo 1-34
ED-2c 1-34
5-bromo-piridin-3-carbaldehído (1.48 g, 7.71 mmol) y el reactivo Bestmann-Ohira (2.03 g, 10.6 mmol) se disponen previamente en MeOH (20 mL), se añade K2C03 (1.16 g, 8.37 mmol) y se agita durante 12 h a la TA. A continuación se concentra la mezcla de reacción en el evaporador rotatorio, el residuo se recoge en DCM y se extrae tres veces con H20. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra en el evaporador rotativo. Se obtiene ED-2c (HPLC-MS: ÍRet. = 1.37 min) el cual se sigue utilizando sin más etapas de purificación.
ED-2c (1.67 g, 9.15 mmol) se dispone previamente en MeOH (40 mL), primero se mezcla con A-6b (2.00 g, 6.66 mmol) y al cabo de 5 min, sucesivamente, con una solución acuosa de ascorbato de sodio (6.0 mL, 1 M) y una solución acuosa de CuS04 (14 mL, 0.1 M) y se agita durante 48 h a 45 °C. A continuación se concentra la mezcla de reacción en el evaporador rotatorio, el residuo se recoge en H20 y se filtra el precipitado formado. La sustancia sólida se tritura con solución saturada de EDTA, se filtra de nuevo y se obtiene 1-34 (HPLC- MS: tRet = 1.79 minutos; MS (M+H)+ = 482/484). Para la subsiguiente purificación se recoge una parte de la sustancia sólida en DMF y se purifica mediante HPLC. Las fracciones que contienen el producto A-34 se liofilizan.
n) Prescripción para la síntesis del compuesto de ejemplo 1-39
I-34 I-39
I-34 (66 mg, 0.14 mmol) se dispone previamente bajo atmósfera de gas protector con NaOtBu (65 mg, 0.65 mmol), bifenil-2-il-di-ferc.-butil-fosfano (16 mg, 0.06 mmol) y Pd2(dba)3 (35 mg, 0.04 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 mL), se añade N-metilpiperazina (60 mg, 0.60 mmol) y se agita durante una noche en un vial cerrado a 45 °C. A continuación la mezcla de reacción se diluye con DMF y H2O y se purifica mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contienen producto de I-39 (HPLC-MS: tRet = 1.62 min; MS (M+H)+ = 502) se liofilizan.
o) Prescripción para la síntesis del compuesto de ejemplo 1-187
ED-2d
Ácido 5-bromosuccínico (3.44 g, 17.0 mmol) se dispone en THF (40 mL), se mezcla con CDI (3.00 mg, 18.5 mmol) y se agita a 50 °C durante 2 h. A continuación, bajo refrigeración con hielo la mezcla de reacción se vierte sobre una solución acuosa de NaBH4 (600 mg, 15.9 mmol in 100 mL H2O), se agita
durante 3 d a la TA y se extrae 7 veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran en el evaporador rotativo. El (5-bromo-piridin-3-yl)-metanol (HPLC-MS: tRet = 0.21 minutos; MS (M+H)+ = 188/190) se sigue utilizando sin más etapas de purificación.
(5-bromo-piridin-3-il)-metanol (3.00 g, 16.0 mmol) se dispone previamente en (60 mL) y NEt3 (6 mL) bajo gas protector, se añaden Cul (100 mg, 0.53 mmol), (PPh3)2CI2 (430 mg, 0.61 mmol), PPh3 (180 mg, 0.69 mmol) y TMS-acetileno (2.9 mL, 20.9 mmol) y se agita durante 1 h a 80 °C. La mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotatorio y se purifica mediante cromatografía en fase normal (DCM/MeOH; 90:10). Las fracciones con contenido de producto ED-2d (HPLC-MS: tRet = 1.81 min; MS (M+H)+ = 206) se concentran en el evaporador rotatorio.
ED-2d (1.00 g, 3.30 mmol) se dispone previamente en MeOH (20 mL), se añade KF (310 mg, 5.33 mmol) y se agita durante 2 h a la TA. A continuación se añaden sucesivamente A-6b (300 mg, 1.00 mmol) en MeOH (20 mL), solución acuosa de ascorbato de sodio (2.5 mL, 1 M) y solución acuosa de CuSO4 (788 pL, 0.8 M) y se agita durante 4 h a 50 °C. El MeOH se separa en el evaporador rotatorio y al residuo se le añade H2O. El precipitado que se origina
del compuesto hidroximetílico formado se separa por filtración, se seca en la estufa de secado y se sigue utilizando sin más etapas de purificación.
El producto bruto del compuesto hidroximetílico (1.4 g, 3.23 mmol) se dispone previamente en DCM (30 mL) y DMF (3 ml_), se añade SOC (3.0 ml_) y se calienta a reflujo durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotatorio, se recoge en DCM/MeOH, el precipitado del producto formado se separa por filtración y se purifica mediante cromatografía en fase normal (DCM/MeOH; gradiente de 100:0 a 40:60). Las fracciones del compuesto clorometílico obtenidas primeramente como otro producto intermedio más (HPLC-MS: tRet = 1.68 minutos; MS (M+H)+ = 452) se concentran en el evaporador rotatorio.
El compuesto clorometílico obtenido (80.0 mg, 0.18 mmol) se dispone previamente en DCM (3 mL) y DMF (1 mL), se añade dimetilamina (17 mg, 0.35 mmol) y se agita durante una noche a 50 °C. A continuación la mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotatorio y se purifica por medio de HPLC preparativa. Las fracciones que contienen producto de 1-187 (HPLC-MS: tRet - 1.57 minutos; MS (M+H)+ = 461) se liofilizan.
Análogamente a las prescrpciones de reacción anteriormente descritas a) a g) (vía de síntesis 1), para la síntesis de los compuestos de ejemplo 1-1 , I-4, I-56, 1-61 , I-97 y 1-126 o a), h) e i) (vía de síntesis 2), para la síntesis del compuesto de ejemplo 1-15 o j) a o) (vía de síntesis 3), para la síntesis de los compuestos de ejemplo I-34, I-39 e 1-187 son también accesibles los demás compuestos de ejemplo de tipo I de la siguiente tabla 1 (ejemplos 1-1 a I-207) y respectivamente los demás ejemplos comparables a partir de los respectivos precursores, los cuales o bien se pueden obtener comercialmente y
se pueden preparar según prescripciones conocidas en la bibliografía. Tabla 1
Compuestos de ejemplo 1-1 a I-207
??
91
25
Esquema de reacción B
esis 1
Compuestos de ejemplo de tipo II:
Los compuestos con anillo de pirrol, pirazol o imidazol enlazado por N (tipo II) se pueden preparar, por ejemplo, según una de las rutas de síntesis representadas en el esquema de reacción B (vías de síntesis 1 y 2).
Como eductos sirven nuevamente ásteres heteroaromáticos, protegidos, de aminoácido ED-1. Éstos, después de la separación del grupo aminoprotector en solución de nitrito sódico acidificado con ácido sulfúrico, se transforman en los ioduros Z-1 en presencia de yoduro de cobre y yoduro de potasio (reacción de ?ß? ??ß?ß?.
A continuación, los yoduros Z-1 pueden saponificarse primeramente (vía de síntesis 1) y después, catalizados por cobre se pueden sustituir con pirrol, imidazol o pirazol de manera Ullmann, por lo que se obtienen los ácidos B-1. Una halogenación selectiva con, por ejemplo bromo, yodo, W-bromosuccinimida, N-
yodosuccinimida u otros reactivos de halogenacion conocidos en la bibliografía y una subsiguiente reacción de acoplamiento cruzado Suzuki catalizada por paladio con un ácido heteroarilborónico R1B(OH)2 o un derivado del ácido heteroarilborónico R1B(OR")2 (ED-4) conduce a los ácidos libres B-2. Arbitrariamente, la saponificación del carboxilato -C(O) OR' puede tener lugar también después de la secuencia de sustitución según Ullmann, halogenacion y reacción de Suzuki, puesto que estas tres transformaciones también se pueden realizar con el éster. Finalmente, por acoplamiento amídico con estructuras ED-3 se obtienen los compuestos de tipo II.
Alternativamente (vía de síntesis 2), se modifica la secuencia de la reacción y primeramente, después de la saponificación de Z-1 , se lleva a cabo directamente el acoplamiento amídico con las estructuras amino ED-3 para dar los yoduros B-3. Por sustitución tipo Ullmann para dar B-4, análogamente a la vía de síntesis I, y halogenacion selectiva y reacción de Suzuki, se obtienen igualmente los compuestos de tipo II.
Esquema de reacción C
Compuestos de ejemplo de tipo III:
Los compuestos con anillo de triazol enlazado por C (tipo III) se pueden preparar, por ejemplo, según una de las rutas de síntesis representadas en el esquema de reacción C (vías de síntesis 1 y 2).
Partiendo de los yoduros Z-1 (véase esquema de reacción B) se separa primero la función éster (vía de síntesis 1) y a continuación se lleva a cabo una reacción de acoplamiento cruzado Sonogashira con trimetilsililacetileno y Cu, catalizada con paladio, por lo que se obtiene el alquino C-1. A esto le sigue un cicloadición 1 ,3-dipolar catalizada con Cu entre C-1 y heteroarilazidas ED-5, por lo que se construye el anillo de triazol enlazado por C. En comparación con la construcción del anillo de triazol enlazado por N conforme al esquema de reacción A las reactividades ,,1 ,3-dipolo" y „dipolarofilo" son en este caso precisamente inversas en relación con los radicales incorporados. El acoplamiento amídico final con aminas ED-3 conduce a los compuestos III. Arbitrariamente, también aquí la saponificación conforme a la vía de síntesis 1 sólo se puede llevar a cabo antes de este acoplamiento amídico, puesto que todas las transformaciones son también compatibles con la función éster.
Conforme a la vía de síntesis 2, se pueden preparar alternativamente los compuestos III de ejemplo por medio de un transcurso modificado de la secuencia de reacción en comparación con la vía de síntesis 1.
Esquema de reacción D
Compuestos de ejemplo de tipo IV:
Los compuestos con anillo de pirrol, pirazol o imidazol enlazado por C (tipo IV) se pueden preparar, por ejemplo, según una de las rutas de síntesis representadas en el esquema de reacción D (vías de síntesis 1 y 2).
Partiendo de yoduros Z-1 después de la saponificación se lleva a cabo una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio con los derivados del ácido borónico Z-3 (vía de síntesisl), por lo que se obtienen los compuestos intermedios D-1. Después de una amidación final se presentan los compuestos finales IV. Arbitrariamente, la saponificación descrita se puede efectuar también sólo antes de esta amidación final.
Las estructuras Z-3 necesarias para esta secuencia se preparan antes partiendo de pirrol, imidazol o pirazol en una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por cobre con el correspondiente heteroarilhalogenuro ED-6, de una subsiguiente halogenacion en el heteroarilo con, por ejemplo, bromo, yodo, /V-bromosuccinimida, /V-yodsuccinimida o cualquier otro reactivo de halogenacion conocido en la bibliografía y de una reacción final de acoplamiento cruzado con 6/s-pinacolborano catalizada con paladio.
Conforme a la vía de síntesis 2, las etapas de reacción de la vía de síntesis 1 se modifica en su transcurso y se obtienen los compuestos IV a través de los compuestos ínter Esquema de reacción E
Compuestos de ejemplo de tipo V, VI-A y Vl-B:
Los compuestos con anillo de imidazol enlazado por C en cada caso a través de la posición 4 (tipo V) o con el anillo de triazol enlazado por C a través de la posición 4 o, respectivamente, 2 (tipo VI-A y tipo Vl-B) son accesibles por construcción del anillo a partir de los yoduro Z-1 (esquema de reacción E). Para la síntesis de los compuestos de medios C-3 (véase esquema de reacción C).
Ejemplo de tipo V y VI-A (parte 1) se metalizan los yoduros Z-1 en la primera etapa de reacción mediante /PrMgCI, en presencia de CuCN y, a continuación, se hacen reaccionar con cloruro de cloroacetilo para dar las clorocetonas E-1.
La reacción de E-1 con heteroarilamidinas ED-7 conduce a los intermediarios de imidazol E-2 (vía de síntesis 1), y aquellas con heteroariltioamidas ED-8 conduce a los intermediarios E-3 (vía de síntesis 2). Tanto E-2 como también E-3 pueden ser amidados después de su saponificación para dar los compuestos finales.
Para la síntesis de los compuestos de ejemplo, de tipo Vl-B (parte 2) los yoduros Z-1 se saponifican en la primera etapa de reacción y, a continuación, se transforman bajo catálisis con paladio en los derivados de ácido borónico E-4, por ejemplo por reacción con 6/s-pinacolborano. Por dos reacciones Suzuki consecutivas catalizadas por paladio se introduce primero el anillo de tiazol con 2,4-dibromotiazol (intermediario E-5) y, después, el radical R1 a través de los ácidos borónicos o, respectivamente, derivados de ácidos borónicos ED-4 (intermediarios E-6). Por acoplamiento amídico final con aminas ED-3 se obtienen los compuestos finales de tipo Vl-B. De manera arbitraria,
también la saponificación descrita sólo se puede llevar a cabo antes de esta amidación final.
Esquema de reacción F
Parte 1
( ' = grupo carboxilo-protector convencional,
p. ej. alquiloC^, bencilo)
Vlll-B
Compuestos de ejemplo, de tipo VII (esquema de reacción F, parte 1):
Los compuestos con anillo de imidazol (tipo VII) enlazado por C a
través de la posición 2 son accesibles por construcción del anillo a partir de los yoduros Z-1. Éstos en la primera etapa de reacción son sustituidos por CuCN para dar nitrilos F-1 y por aminolisis se transforman en las amidinas F-2. El anillo de imidazol se forma por la reacción con heteroaril-a-bromoetilcetonas ED-9 y los intermediarios F-3 finalmente se saponifican y se amidan. En comparación con la construcción del anillo de imidazol enlazado por C en la posición 4 conforme I esquema de reacción E (tipo V), las reactividades „a-halogenocetona"y „amidina"son precisamente inversas en lo referente a los radicales insertados con ello.
Compuestos de ejemplo, de tipo Vlll-A (esquema de reacción F, parte 2):
Los compuestos con anillo de tiazol ligados por C a través de la posición 2 son accesibles partiendo de los derivados del ácido borónico E-4 (véase esquema de reacción E). Por dos reacciones Suzuki consecutivas catalizadas por paladio se introduce primero el anillo de tiazol con 2,5-dibromotiazol (intermediario F-4) y, después, el radical R1 a través de los ácidos borónicos o, respectivamente, derivados de ácidos borónicos ED-4 (intermediarios F-5). Por acoplamiento amídico final con aminas ED-3 se obtienen los compuestos finales de tipo Vlll-A. Arbitrariamente, también la saponificación descrita para la síntesis de E-4 (véase esquema de reacción E) sólo se pude llevar a cabo antes de esta amidación final.
Compuestos de ejemplo, de tipo Vlll-B (esquema de reacción F, parte 3):
Los compuestos con anillo de tiazol ligados por C a través de la posición 5 (tipo Vlll-B) son accesibles partiendo de los ácidos borónicos o, respectivamente, derivados del ácido borónico E-4.
Primeramente, en una primera reacción de acoplamiento cruzado
Suzuki catalizada por paladio los ácidos borónicos o derivados de ácidos borónicos ED-4 se hacen reaccionar con 2,5-dibromotiazol para la introducción de R1. En una reacción Suzuki ulterior con los derivados de ácido borónico E-4 se obtienen los ácidos carboxílicos F-6, los cuales, después, en un acoplamiento amídico final con las aminas ED-3 se transforman en los compuestos finales de tipo Vlll-B
Esquema de reacción G
Compuestos de ejemplo de tipo IX:
Compuestos con anillo de pirazol (tipo IX) ligado por C a través de la posición 5 son accesibles por construcción del anillo a partir de alquinos C-4 (véase esquema de reacción C), los cuales se adicionan cíclicamente con tosilhidrazonas. Las tosilhidrazonas se generan in situ a partir de los respectivos heteroarilaldehídos ED-10 y tosilhidrazina.
Alternativamente, la adición cíclica también se puede llevar a cabo en alquinos C-1. En este caso tiene que tener lugar una amidación final con las aminas ED-3.
Esquema de reacción H
Compuestos de ejemplo de tipo X:
Los compuestos con anillo de 2,4-oxadiazol (tipo X) enlazado por C a través de la posición-3 son accesibles por construcción del anillo a partir de nitrilos F-1 (véase esquema de reacción F). En una primera etapa se saponifica F-1 y el ácido libre se amida (H-1) con una amina ED-3. Tras la adición subsiguiente de hidroxilamina para dar el intermediario H-2, se cicla éste con los ácidos heteroarilcarboxílicos ED-11 para dar el compuesto X.
Compuestos de ejemplo de tipo XI:
Los compuestos con anillo de 2,4-oxadiazol (tipo XI) enlazado por C a través de la posición 5 son accesibles por construcción del anillo a partir de los ácidos carboxílicos ED-12, condensando éstos con heteroanlhidroxiamidinas ED-13. El intermediario H-3 obtenido en este caso se saponifica y se amida para dar los compuestos XI.
Esquema de reacción I
ED-14
Via de síntesis 2 DPPA. Base, fBuOH Vía de síntesis 1
Compuestos de ejemplo de tipo XII:
Los compuestos conformes a la invención con anillo de triazol enlazado por N (tipo XII) se pueden preparar, por ejemplo, según una de las rutas de síntesis representadas en el esquema de reacción I (vías de síntesis 1 y 2). Los compuestos de tipo XII disponen de un enlace amídico invertido en relación con las de tipo I.
Partiendo de los ácidos nitrocarboxílicos ED-14 se lleva a cabo primeramente, en una reacción Curtius utilizando DPPA y ferc-butanol así como una base, por ejemplo N- metilmorfolina, la transformación en las anilinas protegidas con Boc Z-4.
Tras separar el grupo protector Boc, por ejemplo con TFA o HCI, diazotación con nitrito de sodio en solución de ácido clorhídrico y reacción de la sal de diazonio con azida de sodio, se obtienen las azidas 1-1 (vía de síntesis 1). Por reacción de cicloadición 1 ,3-dipolar, catalizada con cobre, con alquinos ED-2 se construye el anillo de triazol y el intermediario I-2 obtenido se reduce a continuación a la anilina I-3. Como agente reductor del grupo nitro sirven en este caso métodos conocidos en la bibliografía tales como, por ejemplo, la utilización de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón activo o hierro en presencia de cloruro de amonio. Finalmente tiene lugar la amidación de las anilinas I-3 con ácidos carboxílicos ED-15.
Conforme a la vía de síntesis 2 las etapas de reacción conocidas de la vía de síntesis 1 se llevan a cabo en una secuencia modificada.
Síntesis de los Ejemplos XII-1 a XII-78
a) Prescripción para la síntesis de 1-1 a
ED-14a (1.01 g, 5.52 mmol) se disponen previamente en fBuOH (50 mL), se añade DPPA (1.8 mL, 8.35 mmol) y NMM (724 pL, 6.59 mmol) y se calienta a reflujo durante 15 h. Después de enfriar se añade solución saturada de cloruro de sodio y se extrae varias veces con EE. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre MgS04, se filtran y se concentran en el evaporador rotativo. El residuo se recoge con un
poco de agua y se liofiliza. El producto Z-4a así obtenido (HPLC-MS: tRet = 1 73 minutos; MS (M+H)+ = 254) se utiliza sin más purificación.
Con TFA (7 mL) y se agita durante 2 h a TA. La mezcla se diluye con DCM (20 mL) y se extrae con hfeO (2 veces respectivamente 40 mL) y ácido clorhídrico 2 N (3 veces respectivamente 40 mL). Las fases acuosas reunidas se alcalinizan con lejía de sodio y se extraen con EE (3 veces respectivamente 75 mL). Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de NaHC03, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El residuo (730 mg, 4.77 mmol) se dispone previamente en ácido clorhídrico 2 N (25 mL), se enfría a 0 °C y se le añade gota a gota una solución de NaN02 (395 mg, 5.72 mmol en 2 mL de H20). Al cabo de 30 min se añade a 0o NaN3 (341 mg, 5.25 mmol disueltos en 2 mL de H20) y se sigue agitando otros 30 min. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae 3 veces con EE. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgS04> se filtran y se concentran. La azida 1-1 a obtenida (HPLC-MS: tRet. = 1.30 min) se sigue utilizando sin más etapas de purificación.
Análogamente a la prescripción de síntesis de l-1a, a partir de los respectivos eductos ED-13 se obtienen otras azidas A-1.
b) Prescripción para la síntesis de l-2a
1-1 a l-2a
Para la separación del grupo trimetilsililo se dispone previamente
1 ,5-dimetil-4-trimetilsilaniletinil-1H-pirazol ED-2a (1.65 mg, 8.61 mmol) en MeOH (20 mL) y se agita junto con K2C03 (1.22 mg, 8.85 mmol) durante 1.5 h a la TA. A continuación, se añade l-1a (854 mg, 4.77 mmol), ascorbato de sodio (594 mg, 3.00 mmol en 2 mL de H20) y 2.2 mL de una solución acuosa 0.8 M de CuS04 y se deja agitando durante una noche a la TA. La mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotativo, se recoge en H2Ó y se extrae 3 veces con EE. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El residuo se recoge en un poco de DMF y agua, por lo que precipita una parte de I-2a y se separa por filtración. Las aguas madre se purifican mediante cromatografía en fase normal. Las fracciones con contenido de producto de l-2a (HPLC-MS: tRet = 1.35 minutos; MS (M+H)+ = 300) se concentran por evaporación.
Análogamente a la prescripción para la síntesis de l-2a se obtienen otros productos intermediarios I-2 a partir de las respectivas estructuras 1-1 y ED-2.
c) Prescripción para la síntesis de l-3a
l-2a
l-2a (485 mg, 1.62 mmol) se recoge en MeOH (10 mL), se trata con Pd/C (10 %, 186 mg, 1.75 mmol) y se hidrogena durante 3 h a 50 PSI en autoclave de hidrogenación. El catalizador se separa por filtración, las aguas
madre se concentran, se recogen en un poco de ácido clorhídrico 2 N y se liofilizan. El l-3a así obtenido (HPLC-MS: tRet = 0.99 minutos; MS (M+H)+ = 270) se sigue utilizando sin más etapas de purificación.
Análogamente a esta prescripción, se obtienen también reductivamente otras anilinas 1-3 a partir de los correspondientes nitrocompuestos 1-2.
d) Prescripción para la síntesis del compuesto de ejemplo XII-1
Acido benzoico ED-15a (56.6 mg, 0.20 mmol) se disponen previamente en THF, se mezcla con HATU (73.7 mg, 0.23 mmol) y DIPEA (88 µ?_, 0.52 mmol) y se agita durante 30 min a TA. A continuación se añade l-3a (50.0 mg, 0.16 mmol) y se agita durante 3 d a 50 °C. La mezcla de reacción se concentra en el evaporador rotativo, el residuo se recoge en un poco de DMF y H2O y se purifica por medio de HPLC preparativa. Las fracciones con contenido de producto de XII-1 (HPLC-MS: tRet = 1.79 minutos; MS (M+H)+ = 540) se reúnen y se liofilizan.
e) Prescripción para la síntesis de l-5a
ED-15b
Z-4a (1.79 mg, 7.07 mmol) se dispone en MeOH (80 mL), se trata con Pd/C (188 mg, al 10 %), y se hidrogena durante 2 h a TA bajo 4 bar de presión de hidrógeno. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra en el evaporador rotativo. El residuo se recoge en un poco de MeCN y H2O y se liofiliza. Se obtiene l-4a (HPLC-MS: tRet = 1,20 minutos; MS (M+H)+ = 224) que se sigue utilizando sin más etapas de purificación. l-4a (1.51 mg, 6.76 mmol) y ED-15b (1.52 mg, 7.31 mmol) se disponen previamente en THF (20 mL) y se le añade NEt.3 (3.0 mL). A continuación se añade gota a gota cicloanhídrido del ácido propanofosfónico (5.9 mL, al 50 % en EtOAc) y se deja agitando durante 2 h a la TA. A continuación se concentra en el evaporador rotativo, el residuo se recoge en H20 y se extrae 3 veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran en el evaporador rotativo. El l-5a así obtenido (HPLC-MS: tRet = 1 93 minutos; MS (M+H)+ = 412) se sigue utilizando sin más etapas de purificación.
Análogamente a esta prescripción se obtienen otras amidas I-5 por amidación con otros ácidos carboxílicos ED-15 a partir de las respectivas aminopiridinas I-4.
f) Prescripción para la síntesis de l-6a
l-5a (3.36 g, 6.78 mmol) se agita en ácido clorhídrico 12.5 N (10 mL) durante una noche a 50 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se mezcla con H2O (10 mL), se neutraliza con lejía de sodio (8 N) y se extrae tres veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre gS04l se filtran y se concentran en el evaporador rotativo. El residuo (HPLC-MS: Í et = 1.43 minutos; MS (M+H)+ = 312) se recoge en un poco de H2O y MeCN y se liofiliza.
La amina libre así obtenida (1.60 g, 5.15 mmol) se dispone previamente en 1 ,4-dioxano (20 mL), se le añade sucesivamente TMS-N3 (0.7 mL, 8.60 mmol) y tere. -butilnitrito (3.0 mL, 25.3 mmol) y se agita durante una noche a la TA. A continuación, se diluye con DCM y se lava tres veces con solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra en el evaporador rotativo. El l-6a así obtenido se sigue utilizando sin más etapas de purificación.
Análogamente a esta prescripción se obtienen también otras azidas A-6 a partir de las respectivas aminopiridinas protegidas I-5.
g) Prescripción para la síntesis de ED-2f
EO- 2f
3-brom-5-fluor-piridina (4.26 g, 23.5 mmol) e isopropilpiperazina (7.58 g, 59.1 mmol) se disponen previamente en n-BuOH (16 mL) y se agita a 100 °C durante 6 d. Después de enfriar se acidifica la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 0.1 N y se extrae tres veces con EtOAc. La fase acuosa se ajusta a pH 10 con lejía de sodio y se extrae tres veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgS0 , se filtran y se concentran en el evaporador rotativo. El residuo se recoge en un poco de DCM y se añade sobre 4 g de isocianato ligado a polímero expandido previamente en DCM (empresa Argonaut, Art.N0. 800260) y se agita durante 2 h a TA. A continuación, se separa por filtración la resina polimérica, se lava con DCM y se concentra en el evaporador rotatorio. La 3-bromo-piridina sustituida así obtenida (HPLC-MS: ÍRet =1.59 minutos; MS (M+H)+ = 284) se sigue utilizando sin más etapas de purificación.
La 3-bromo-piridina sustituida así obtenida (3.88 g, 8.18 mmol), Cul (124 mg, 0.65 mmol) y (PPh3)2PdCI2 (95.0 mg, 0.14 mmol) se dispone previamente bajo gas protector en diisopropilamina (5 mL), se le añade TMS-acetileno (1.5 mL, 10.6 mmol) y de agita a 100 °C durante 30 min en horno microondas. Después de enfriar se diluye la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1 N y se extrae tres veces con DCM. La fase acuosa ácida se ajusta a
pH 9 y se extrae tres veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran en el evaporador rotativo. El residuo se purifica mediante cromatografía en fase normal. Las fracciones con contenido de producto ED-2f (HPLC-MS: tRet = 2.13 minutos; MS (M+H)+ = 203) se concentran por vaporización y se secan en alto vacio.
Análogamente a esta prescripción se obtienen otros acetilenos ED-2 protegidos con TMS a partir de 3-bromo-5-flúor-piridina.
h) Prescripción para la síntesis del compuesto de ejemplo XII-42
ED-2f (140 g, 0.46 mmol) se dispone previamente en MeOH (10 mL), se añade KF (60 mg, 1.03 mmol) y se agita durante una noche a la TA. A continuación se añade l-6a (132 mg, 0.31 mmol), se agita durante 5 min, se añade sucesivamente solución acuosa de ascorbato de sodio (180 pL, 1 M) y solución acuosa de CuS04 (150 pL, 1 M) y se agita durante 48 h a 45 °C. A continuación se alcaliniza con lejía de sodio 1 N y se extrae tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre MgSO_i, se filtran y se concentran en el evaporador rotativo. El residuo se extrae en un poco de DMF y H20 y se purifica por medio de HPLC preparativa. Las fracciones con contenido de producto de XII-42 (HPLC-MS: tRet = 1 ,92 minutos; MS (M+H)+ = 567) se
combinan y se liofilizan.
Análogamente a las prescripciones de reacción a) a d) (vía de síntesis 1) anteriormente descritas para la síntesis del compuesto de ejemplo XII-1 y, respectivamente, e) a h) (vía de síntesis 2) para la síntesis del compuesto de ejemplo XII-42 son también accesibles los demás ejemplos XII-2 a XII-41 , así como XII-43 a XII-78 (tabla 2) y, respectivamente, otros ejemplos comparables a partir de los respectivos precursores, los cuales o bien son adquiribles comercialmente o se preparan según prescripciones conocidas en la bibliografía.
Tabla 2
Compuestos de ejemplo XII-1 bis XII-78
(HPLC)
N° Estructura MS (M+H)+
[min]
( -H)- =
XII-14 1.46
485
XII-15 1.79 556
XII-16 1.87 569
XII-17 1.82 539
XII-18 1.92 591
XII-19 1.66 602
XII-20 1.86 558
XII-21 1.78 544
Esquema de reacción J
Compuestos de ejemplo de tipo XIII:
Los compuestos con anillo de pirrol, pirazol o imidazol enlazado por N (tipo XIII) se pueden preparar, por ejemplo, según una de las rutas de síntesis representadas en el esquema de reacción J (vías de síntesis 1 y 2). Los compuestos de tipo XIII disponen de un enlace amídico invertido en relación con las de tipo II.
Partiendo de las nitroanilinas protegidas con Boc Z-4 (véase esquema de reacción I) se lleva a cabo primeramente, a través de una separación del grupo protector, diazotación y reacción de Sandmeyer la transformación en los yoduros Z-5.
A continuación, los yoduros Z-5 se pueden sustituir primeramente
(vía de síntesisl), catalizados por cobre, con pirrol, imidazol o pirazol según Ullmann, por lo que se obtienen los nitrocompuestos J-1. Una halogenación selectiva con, por ejemplo, bromo, yodo, /V-bromosuccinimida, /v-yodosuccinimida u otros reactivos de halogenación conocidos en la bibliografía y una subsiguiente reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki, catalizada por paladio, con un ácido heteroarilborónico o derivado suyo ED-4 conduce a los intermediarios J-2, los cuales finalmente se reducen y con los ácidos ED-15 se amidan para dar los compuestos finales XIII.
Conforme a la vía de síntesis 2 las etapas de reacción conocidas de la vía de síntesis 1 se llevan a cabo en secuencia modificada.
Esquema de reacción K
K-4
Compuestos de ejemplo de tipo XIV:
Los compuestos con anillo de triazol enlazado por C (tipo XIV) se pueden preparar, por ejemplo, según una de las rutas de síntesis representadas en el esquema de reacción K (vías de síntesis 1 y 2). Los compuestos de tipo XIV
disponen de un enlace amídico invertido en comparación con los de tipo III.
Partiendo de los yoduros Z-5 (véase esquema de reacción J) se lleva a cabo primeramente (vía de síntesis 1) una reacción de acoplamiento cruzado Sonogashira con trimetilsililacetileno y Cu, catalizada con paladio, por lo que se obtiene el alquino K-1. A esto le sigue una cicloadición 1 ,3-dipolar catalizada con Cu entre K-1 y heteroarilazidas ED-5; por lo que se construye el anillo de triazol enlazado por C. En comparación con la construcción del anillo de triazol enlazado por N conforme al esquema de reacción A o, respectivamente I, las reactividades ,,1 ,3-dipolo" y „dipolarofilo" son en este caso exactamente inversas en relación con los radicales incorporados. El acoplamiento amídico final después de la reducción con ácidos ED-14 conduce a los compuestos XIV.
Conforme a la vía de síntesis 2, se pueden preparar alternativamente los compuestos de ejemplo XIV por medio de un transcurso de la secuencia de reacción modificado en comparación con la vía de síntesis 1.
Esquema de reacción L
1.
2.
Compuestos de ejemplo de tipo XV:
Los compuestos con anillo de pirrol, pirazol o imidazol enlazado por C (tipo XV) se pueden preparar, por ejemplo, según una de las rutas de síntesis representadas en el esquema de reacción L (vías de síntesis 1 y 2). Los compuestos de tipo XV disponen de un enlace amídico invertido en relación con las de tipo IV.
Partiendo de yoduros Z-5 (véase esquema de reacción J) se lleva a cabo primeramente (vía de síntesis 1) una reacción de acoplamiento cruzado Suzuki catalizada por paladio con derivados de ácidos borónicos Z-3 (véase esquema de reacción D), por lo que se obtienen los nitrocompuestos L-1. Éstos, por reducción del grupo nitro y subsiguiente acoplamiento amídico con los ácidos ED-15 se transforman en los compuestos de ejemplo de tipo XV.
Conforme a la vía de síntesis 2, se pueden preparar alternativamente los compuestos XV de ejemplo por medio de un transcurso de la secuencia de reacción, modificado en comparación con la vía de síntesis 1.
Esquema de reacción M
Parte 1
XVIII
N-6 IXX-A
Parte 3
IXX-B
Compuestos de ejemplo de tipo XVI y XVII-A (esquema de reacción
M, parte 1):
Los compuestos con anillo de imidazol enlazado por C (tipo XVI), en cada caso a través de la posición 4, o con anillo de tiazol enlazado por C (tipo
XVII-A) son accesibles a partir de los yoduros Z-5. Los compuestos de tipo XVI y XVII-A disponen de un enlace amídico invertido en comparación con los de tipo V, VI-A y Vl-B (véase esquema de reacción E).
Primeramente se reduce el yoduro Z-5 y el grupo amino obtenido se protege con dos grupos Boc protectores. Los yoduros Z-6 así obtenidos se metalizan por /PrMgCI en presencia de CuCN y, a continuación, se hacen reaccionar con cloruro de cloroacetilo para dar a-clorocetonas M-1.
La reacción de cloruro M-1 con heteroarilamidinas ED-7 conduce a los intermediarios de imidazol M-2 (vía de síntesis 1), y aquellas con heteroariltioamidas ED-8 conduce a los intermediarios de tiazol M-3 (vía de síntesis 2). Tanto M-2 como también M-3 pueden ser amidados después de su saponificación para dar los compuestos finales.
Compuestos de ejemplo, de tipo XVII-B (esquema de reacción M, parte 2):
Los compuestos con anillo de tiazol enlazado por C a través de la posición 2 (tipo XVII-B) son accesibles a través de los ácidos carboxílicos ED-14.
Los compuestos de tipo XVII-B disponen de un enlace amídico invertido en relación con los de tipo Vl-B.
Primero, el ácido carboxílico ED-14, por acoplamiento amídico y reacción con reactivo de Lawesson, se transforma en la tioamida M-4. La delación con a-bromocetonas ED-9 y subsiguiente reducción del grupo nitro con acoplamiento amídico final con los ácidos carboxílicos ED-15 proporciona los compuestos finales de tipo XVII-B.
Esquema de reacción N
Compuestos de tipo XVIII, IXX-A y IXX-B en comparación con los de tipo VII, VIII-A y Vlll-B (véase esquema de reacción F) disponen de un enlace amídico invertido.
Compuestos de ejemplo, de tipo XVIII (esquema de reacción N, parte 1):
Los compuestos con anillo de imidazol (tipo XVIII) enlazado por C a través de la posición 2 son accesibles por construcción del anillo a partir de los yoduros Z-5. Los compuestos de tipo XVIII disponen de un enlace amídico invertido en relación con los de tipo VII.
Los yoduros Z-5 en la primera etapa de reacción son sustituidos por CuCN para dar los nitrilos N-1 y por aminolisis se transforman en las amidinas N-2. El anillo de imidazol se forma por la reacción con heteroaril-a-bromoetilcetonas ED-9, y los intermediarios N-3 finalmente se saponifican y se amidan.
Compuestos de ejemplo, de tipo IXX-A (esquema de reacción N, parte 2):
Los compuestos con anillo de tiazol (tipo IXX-A) enlazado por C a través de la posición 2 son igualmente accesibles partiendo de los yoduros Z-5. La síntesis tiene lugar de modo que partiendo de Z-5 se preparan primero los derivados de ácido borónico N-4, por ejemplo por reacción con d/s-pinacolborano bajo catálisis con paladio, los cuales después en dan una reacción de acoplamiento cruzado Suzuki catalizada por paladio con 2,4-dibromotiazol o 2,5-dibromotiazol dan lugar a los intermediarios N-5. Por una reacción Suzuki ulterior con los ácidos borónicos o derivados de ácidos borónicos ED-4 se introduce después el radical R1 (intermediario N-6), antes de que finalmente, tras la reducción y amidación con ED-15, se obtienen los productos finales.
Compuestos de ejemplo, de tipo IXX-B (esquema de reacción N, parte 3):
Los compuestos con anillo de tiazol ligados por C a través de la posición 5 (tipo IXX-B) son accesibles partiendo de los ácidos borónicos o,
respectivamente, derivados del ácido borónico N-4. Primeramente, en una primera reacción de acoplamiento cruzado Suzuki catalizada por paladio, los ácidos borónicos o derivados de ácidos borónicos ED-4 se hacen reaccionar con 2,5-dibromotiazol para la introducción de R1. En una reacción Suzuki ulterior con los derivados de ácido borónico N-4 se obtienen los nitrocompuestos N-7, los cuales, después, por reducción y acoplamiento amídico final con los ácidos carboxílicos ED-15 se transforman en los compuestos finales de tipo IXX-B.
Esquema de reacción O
K-4 XX
Compuestos de ejemplo de tipo XX:
Los compuestos con anillo de pirazol (tipo XX) ligado por C a través de la posición 5 son accesibles por construcción del anillo a partir de los alquinos K-4 (véase esquema de reacción K), los cuales se adicionan cíclicamente con tosilhidrazonas. Las tosilhidrazonas se generan in situ a partir de los respectivos heteroarilaldehídos ED-10 y tosilhidrazina. Los compuestos de tipo XX disponen de un enlace amídico invertido en relación con las de tipo IX.
Esquema de reacción P
Compuestos de ejemplo de tipo XXI:
Los compuestos con anillo de 2,4-oxadiazol (tipo XXI) enlazado por C a través de la posición-3 son accesibles por construcción del anillo a partir de los nitrilos N-1 (véase esquema de reacción N). En una primera etapa, el grupo nitro en N-1 se reduce y el grupo amino libre se amida (0-1) con un ácido carboxílico ED-15. Tras la adición subsiguiente de hidroxilamina al intermediario 0-2, se cicla éste con los ácidos heteroarilcarboxílicos ED-11 para dar los compuestos XXI. Los compuestos de tipo XXI disponen de un enlace amídico invertido en relación con los de tipo X.
Compuestos de ejemplo de tipo XXII:
Los compuestos con anillo de 2,4-oxadiazol (tipo XXII) enlazados por C a través de la posición 5 son accesibles por construcción del anillo a partir de los ácidos carboxílicos ED-14, condensando éstos con heteroarilhidroxiamidinas ED-13. El intermediario 0-3 obtenido en este caso se
reduce y se amida con ácidos carboxílicos ED-15 para dar los compuestos XXII. Los compuestos de tipo XXII disponen de un enlace amídico invertido en relación con los de tipo XI.
Esquema de reacción Q
(R' = grupo carboxilo-protector convencional
que se puede saponificar básicamente,
p. ej. metilo, etilo)
(R'" = grupo carboxilo-protector convenciona
ortogonal respecto a R\ p. ej. Boc)
Compuestos de ejemplo de tipo XXIII:
Los compuestos con anillo de 1,2-isoxazol (tipo XXIII) enlazados por C a través de la posición 3 son accesibles por construcción del anillo a partir de los diésteres ED-16, monosaponificando éstos primeramente y amidándolos con aminas ED-3. Los ésteres Q-1 así formados se transforman después en una
secuencia de oxidación-reducción en los aldehidos Q-2, los cuales a continuación con hidroxilamina se transforman en las oximas Q-3 y, a continuación, por cicloadición 1 ,3-dipolar con los alquinos ED-2 se transforman en los compuestos finales XXIII. Para garantizar que en el diéster ED-16 se saponifica selectivamente sólo el grupo carboxilato -COOR', los radicales R' y R'" en relación con las condiciones de saponificación tienen que disponer de reactividades ortogonales (por ejemplo -COOR' saponificable básicamente, -COOR'" saponificable ácidamente).
Compuestos de ejemplo de tipo XXIV:
Los compuestos con anillos de 1,2-isoxazol enlazados por C en la posición 3 y enlace amídico invertido (tipo XXIV) son accesibles por construcción del anillo a partir de los ácidos carboxílicos ED-14, esterificando primero la función ácido, reduciendo la función nitro y amidando finalmente con los ácidos carboxílicos ED-15. Los ésteres Q-4 así obtenidos se transforman después en una secuencia de oxidación-reducción en los aldehidos Q-5, los cuales a continuación con hidroxilamina se transforman en las oximas Q-6 y, a continuación por cicloadición 1 ,3-dipolar con los alquinos ED-2 se transforman en los compuestos finales XXIV.
Esquema de reacción R
Compuestos de ejemplo de tipo XXV y XXVI:
Los compuestos con anillo de 1 ,2-isoxazol enlazados por C en la posición 5 son accesibles por adición cíclica 1 ,3-dipolar a partir de los alquinos C-4 y las oximas ED-17. Los correspondientes compuestos con enlace amídico invertido (tipo XXVI) se pueden obtener de igual modo a partir de los alquinos K-4.
Otras indicaciones en relación con los esquemas de reacción A a R y a todos los tipos de compuestos de ejemplo (I a XXVI):
Para las reacciones de amidación se utilizan métodos de activación de los ácidos carboxílicos, conocidos en la bibliografía. Así, los ácidos se pueden transformar en los cloruros de ácido por ejemplo con SOC , cloruro de oxalilo/DMF o con el reactivo de Ghosez (1-cloro-/V,/V,2-trimetilpropenilamina), los cuales se pueden hacer reaccionar con las respectivas aminas bajo la adición de una base auxiliar tal como, por ejemplo TEA, DIPEA, piridina u otras bases orgánicas convencionales para dar las amidas. Alternativamente, los ácidos carboxílicos se pueden activar con reactivos de acoplamiento especiales tales como, por ejemplo HATU, TBTU, DCC, EDC, PyBOP, CDI y otros reactivos
conocidos en la bibliografía y se pueden hacer reaccionar con aminas y bases auxiliares, tal como se describe anteriormente, para dar amidas.
Tanto el radical R1 como también el radical R2 de los compuestos I a XXVI conformes a la invención se pueden modificar, además, en las etapas de reacción no representadas en los esquemas, por lo que se obtienen otros compuestos I a XXVI conformes a la invención. En estas etapas de reacción se puede tratar de reacciones de sustitución, alquilación, acilación o adición. Ejemplos de tales modificaciones son, por ejemplo, los compuestos I-35 a 1-41 (Tabla 1) conformes a la invención, los cuales se preparan por reacción de Buchwald-Hartwig a partir del compuesto 1-34 conforme a la invención.
Un número significativo de estructuras de educto ED-1 a ED-17, necesarias para la síntesis de compuestos conformes a la invención se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar rutinariamente según métodos generalmente conocidos. Además de esto, se pueden preparar conforme o análogamente a la bibliografía citada a continuación.
Los heteroarilalquinos ED-2 se pueden preparar según prescripciones conocidas en la bibliografía a partir de los correspondientes halogenuros por una reacción de acoplamiento cruzado Sonogashira catalizada por paladio, con trimetilsililacetileno en presencia de yoduro de cobre (I). Los alquinos protegidos con trimetilsililo que así se originan reaccionan in situ con K2C03 o KF por separación del grupo trimetilsililo para dar los alquinos terminales. Alternativamente, los alquinos ED-2 se preparan también por reacción según Bestmann-Ohira a partir de los correspondientes heteroarilaldehídos R1CHO (ED-10). Los aldehidos ED-10 que se requieren para ello se pueden sintetizar según prescripciones conocidas en la bibliografía, por ejemplo por
formulación Vilsmaier-Haack de los correspondientes compuestos heteroaromáticos.
Los ácidos borónicos o, respectivamente, derivados de ácido borónico ED-4, que se han de utilizar en las reacciones Suzuki, se preparan a partir de los correspondientes halogenuros de heteroarilo ED-6, los cuales se obtienen por halogenación de los heteroaromáticos.
Las heteroarilazidas ED-5 se obtienen a partir de heteroarilaminas R -NH2 por diazotación con ácido clorhídrico y sustitución con azida de sodio.
Las heteroarilamidinas ED-7 se pueden obtener por reacción de Pinner a partir de heteroarilnitrilos R1-CN, heteroariltioamidas ED-8, a partir de ácidos heteroarilcarboxílicos por amidación y reacción con reactivo de Lawesson.
Las heteroarilbromometilcetonas ED-9 se obtienen a partir de halogenuros de heteroarilo ED-6 por metalización con magnesio y acilación con cloruro o bromuro de bromoacetilo o alternativamente a partir de ácidos heteroarilcarboxílicos ED-11 por amidación de Weinreb con ?/,?-dimetilhidroxilamina, subsiguiente reacción con metil-litio o con un compuesto de Grignard y bromación selectiva final.
Las heteroarilhidroxiamidinas ED-13 se preparan por adición de hidroxilamina a heteroarilnitrilos R1-CN.
Las heteroariloximas D-17 se obtienen a partir de aldehidos ED-10 e hidroxilamina.
Además de esto, para la síntesis de otras estructuras de educto o métodos para la construcción de anillos se remite a los siguientes memorias. WO 2004/050642, WO 2005/056535, WO 2005/090333, WO 2005/115991 , US 2006/100204, WO 2008/003770, WO 2009/003999, WO 2009/003998, WO
2008/089034, WO 2007/056016, WO 2007/075896, WO 2008/021388, WO 2005/023761
La estructura heteroarílica de seis anillos ED-16 (diéster) se puede transformar también en las estructuras ED-12 o, respectivamente, ED-1 por monosaponificación y subsiguiente degradación de Curtius:
Los siguientes ejemplos describen la acción biológica de los compuestos conformes a la invención, sin limitar la invención a estos ejemplos. Los compuestos de la fórmula general (1) se caracterizan por múltiples posibilidades de administración en el área terapéutica. Se han de resaltar aquellas posibilidades de administración en las cuales interviene la inhibición de enzimas de señal específicas, en especial la acción inhibidora sobre la proliferación de células tumorales humanas cultivadas, pero también sobre la proliferación de otras células tales como, por ejemplo, células endoteliales.
Ensayo de guinasas B-Raf (V600E)
En una serie de diluciones se disponen 10 pL de solución de sustancia de ensayo en una placa de múltiples pocilios. La serie de diluciones se selecciona de forma tal que, por lo general, se cubre un intervalo de concentración de 2 µ? a 0.1 19 nM o bien 0.017 nM. En caso de necesidad, la concentración inicial de 2 µ? se puede modificar a 50 µ?, 10 µ? o 0.4 µ? o 0.2857 µ? y se sigue diluyendo de manera correspondiente. La concentración
final de DMSO es del 5 %. Se pipetean 10 pL de la solución de B-Raf (V600E)-quinasa (que contiene 0.5 ng de B-Raf (V600E)-quinasa en TrisHCI 20 mM, pH 7.5, EDTA 0.1 mM, EGTA 0.1 mM, ortovanadato de sodio 0.286 mM, 10 % de glicerina, 1 mg/mL de albúmina de suero bovino, ditiotreito 1 mM) y se incuban durante 1 h a TA bajo agitación. La reacción de quinasa se inicia por adición de 20 µ?_ de solución de ATP [concentración final: ATP 250 µ?, TrisHCI 30 mM, pH 7.5, 0.02% de Brij, ortovanadato de sodio 0.2 mM, acetato de magnesio 10 mM, EGTA 0.1 mM, cóctel de fosfatase (Sigma P2850, dilución recomendada por el fabricante), EGTA 0.1 mM] así como 10 pL de solución de MEK1 [que contiene 50 ng de MEK1 biotinilado (preparado a partir de MEK1 purificado según un procedimiento estándar, por ejemplo, con reactivo EZ-Link Sulfo-NHS-LC-biotina, Pierce 21335) y se lleva a cabo durante 60 min a TA bajo agitación constante. La reacción se detiene con la adición de 12 pL de una solución 100 mM de EDTA y se sigue incubando durante otros 5 min. 55 pL de la solución de reacción se transfieren a una placa recubierta con estreptavidina (por ejemplo, Streptawell HighBond, Roche # 11989685001) y se agita ligeramente durante 1 h a TA, para unir el MEK1 biotinilado a la placa. Tras retirar el líquido se lava la placa cinco veces con 200 pL de 1x PBS por vez y se añaden 100 pL de solución de anticuerpos primarios más anticuerpos secundarios marcados con Europium[Antiphospho-MEK (Ser217/221), Cell Signaling, # 9121 y Eu-N1 labeled goat-anti-rabbit antibody, Perkin Elmer, # AD0105], el anticuerpo primario se diluye 1 :2000 y el anticuerpo secundario se diluye hasta 0.4-0.5 pg/mL en tampón Delfia Assay (Perkin Elmer, # 1244-111). Tras agitar durante 1 h a TA se separa la solución y se lava cinco veces con 200 pL de tampón de lavado Delfia por vez (Perkin Elmer # 4010-0010 1244-114). Tras añadir 200 pL de solución de
mejora (Perkin Elmer 4001-0010 1244-105) se agita durante 10 min a TA y luego se mide en un Wallac Victor con el programa ..Delfia Time Resolved Fluorescence (Europium) ". De estas curvas de dosis-efecto, se calculan valores de CI50 por medio del programa de Software (GraphPadPrizm).
La mayoría de los compuestos de ejemplo del tipo I a XXVI muestran en este ensayo de inhibición de B-Raf (V600E) una buena a muy buena acción inhibidora, es decir, un valor de C o inferior a 5 µ?, por lo general, inferior a 1 nM.
Para demostrar que los compuestos conformes a la invención con diferentes elementos estructurales poseen actividad inhibidora, se indican en la Tabla 3 los valores de %CTL de los compuestos de ejemplo a una concentración 2 µ? (las excepciones de esto están marcadas correspondientemente). Un valor de 100 % designa en este caso ausencia de inhibición, y un valor de 0 % la inhibición completa. Los valores %CTL indican la actividad residual de la enzima después de añadir el compuesto inhibidor, en disolvente DMSO, respecto a la actividad de la enzima en disolvente DMSO sin adición de compuesto (testigo). Los valores se determinan con ayuda del ensayo B-Raf (V600E)-quinasa, anteriormente descrito.
Tabla 3
N° %CTL
1-1 7.6
I-2 8.0
1-3 8.7
1-4 1.7
1-6 2.1
1-7 2.0
1-8 1.6
1-9 1.4
I
N° %CTL
1-164 9.9
1-165 8.9
1-166 7.9
1-167 7.9
1-168 9.8
1-169 8.4
1-170 7.5
1-171 7.7
1-172 8.0
1-173 2.4
1-174 8.1
1-175 8.1
1-176 6.7
1-177 1.9
1-178 2.3
1-179 2.6
10 1-180 2.9
1-181 2.3
1-182 2.1
1-183 1.8
1-184 2.5
1-185 1.7
1-186 1.5
1-187 4.1
1-188 1.5
1-189 3.8
1-190 4.1
1-191 3.0
1-192 1.9
1-193 3.6
1-194 2.1
1-195 0.8
1-196 1.0
1-197 1.0
1-198 1.7
20 1-199 1.6
I-200 1.0
1-201 1.6
I-202 1.6
I-204 1.0
I-205 0.8
I-206 0.9
XII-1 4.4
XII-2 4.6
XII-3 4.7
25 XII-5 1.8
"medición a 0.29 µ?
medición a 1.02 µ?
medición a 1.43 µ?
Medida de la inhibición de la proliferación en células cultivadas de melanoma humano (SK-MEL-28, B-RAFV600E mutadas)
Para medir la proliferación de células tumorales humanas cultivadas, se cultivan células de la línea celular de melanoma SK-MEL-28 [American Type Culture Collection (ATCC)] en medio MEM, suplementado con 10 % de suero fetal de ternero, 2 % de bicarbonato de sodio, piruvato de sodio 1 mM, 1 % de aminoácidos no esenciales (por ejemplo, de Cambrex, N. 0 BE13-114E) y glutamina 2 mM. Se incorporan células SK-MEL28 en placas de 96 pocilios de fondo plano en una densidad de 2500 células por pocilio en medio MEM suplementado (ver arriba) y se incuba durante la noche en una incubadora (a 37 °C y 5 % de CO2). Las sustancias activas se vierten en las células en diferentes concentraciones, de modo que se cubre un intervalo de concentraciones de 50 µ? a 3.2 nM. En caso de necesidad, la concentración inicial de 50 µ? se puede modificar a 10 µ? ó 2 µ? y se sigue diluyendo de manera concordante (hasta 0.6 nM o 0.12 nM). Después de un período de incubación de otras 72 h, se añaden a cada pocilio 20 µ? de reactivo AlamarBIue
(Serotec Ltd., # BUF012B) y las células se incuban durante otras 3-6 h. El cambio del color del reactivo AlamarBIue se determina en un espectrofotómetro de fluorescencia (por ejemplo, Gemini, Molecular Devices). Los valores de CE50 se calculan por medio del programa de Software (GraphPadPrizm).
La mayoría de los compuestos de ejemplo del tipo I a XXVI muestran en el ensayo celular SK-MEL-28 una buena a muy buena eficacia, es decir, un valor de CE50 inferior a 10 µ?, por lo general, inferior a 3 nM.
Medida de la inhibición de la proliferación en células cultivadas de melanoma humano (A375, B-RAFV600E mutadas)
Para medir la proliferación de células tumorales humanas cultivadas, se cultivan células de la línea celular de melanoma A375 [American Type Culture Collection (ATCC)] en medio DMEM, suplementado con 10 % de suero fetal de ternero y 2 % de bicarbonato de sodio. Las sustancias de ensayo se ensayan sobre células A375 de forma correspondiente al protocolo para células SK-MEL28 (véase más arriba), sembrándose sin embargo 5000 células por pocilio.
La mayoría de los compuestos de ejemplo del tipo I a XXVI muestran en el ensayo celular A375 una buena a muy buena eficacia, es decir, un valor de CE50 inferior a 10 µ?, por lo general, inferior a 3 nM.
Las sustancias activas se caracterizan porque sobre líneas celulares que no presentan ninguna mutación B-RAF, presentan una actividada antiproliferativa claramente menor, es decir que el valor CE50 por lo regular es 10 veces más elevado que el valor CE50 de líneas celulares B-RAF mutadas.
La selectividad celular de las sustancias activas se pone de manifiesto porque el valor de EC50 de la reducción fosfo-ERK y el valor CE50 del
efecto antiproliferativo correlacionan en líneas celulares B-RAF mutadas.
Medida de la reducción de la señal fosfo-ERK en células de melanoma humano cultivadas (SK-MEL-28, B-RAFV600E mutadas)
Para medir la reducción de la señal fosfo-ERK de células tumorales humanas cultivadas, se cultivan células de la línea celular de melanoma SK-MEL-28 [American Type Culture Cóllection (ATCC)] en medio MEM, suplementado con 10 % de suero fetal de ternero, 2 % de bicarbonato de sodio, piruvato de sodio 1 mM, 1 % de aminoácidos no esenciales (por ejemplo, de Cambrex, N.° BE13-114E) y glutamina 2 mM. Se incorporan células SK-MEL28 en placas de 96 pocilios de fondo plano en una densidad de 7500 células por pocilio en medio MEM suplementado (véase arriba) y se incuba durante la noche en una incubadora (a 37 °C y 5 % de CO2). Las sustancias activas se añaden a las células en diferentes concentraciones, de modo que se cubre un intervalo de concentraciones de 10 µ? a 2.4 nM. En caso de necesidad, la concentración inicial de 10 µ? se puede modificar a 50 µ? ó a 2.5 µ? y se sigue diluyendo de manera correspondiente (hasta 12.2 nM o 0.6 nM). Tras un tiempo de incubación de otras 2 h se fijan las células con 4 % de formaldehído y se permeabilizan con 0.1 % de Tritón X-100 en PBS. Una unión no específica de anticuerpos se reduce por una incubación con 5 % de leche desnatada en polvo disuelta en TBS-T. El ERK desfosforilizado se detecta con un anticuerpo monolonal anti-difosforilizado ERK1/2 de ratón (de Sigma, #M8159). Tras las etapas de lavado con 0.1 % de Tween 20 en PBS se detecta el primer anticuerpo ligado del segundo anticuerpo (IgG antiratón de conejo policlonal ligado a peroxidasa, de DAKO #P0161). Tras más etapas de lavado se añade el sustrato (solución de sustrato TMB en peroxidasa de Bender MedSystems #BMS406). La reacción de color se detiene al
cabo de algunos minutos con ácido fosfórico 1 M. La coloración se mide con un Spectra max Plus reader de Molecular Devices a 450 nm. Los valores de CE50 se calculan por medio del programa de Software (GraphPadPrizm).
Las sustancias de la presente invención son inhibidores de B-Raf-quinasas. Tal como se puede demostrar por medio de la coloración del ADN con posterior análisis de FACS o Cellomics Array Sean, la inhibición de la proliferación producida por los compuestos según la invención es ocasionada sobre todo por impedimento de la entrada en la fase de síntesis del ADN. Las células tratadas se detienen en la fase G1 del ciclo celular.
De forma correspondiente, los compuestos conformes a la invención se ensayan en referencia a otras células tumorales. Por ejemplo, estos compuestos son activos sobre la línea del carcinoma de colon, por ejemplo Colo205 y se pueden emplear en esta y otras indicaciones. Esto documenta la posibilidad de utilización de los compuestos según la invención para el tratamiento de distintos tipos de tumores.
Debido a sus propiedades biológicas, los compuestos de la fórmula general (1) según la invención, sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y mezclas, así como las sales de todas las formas previamente mencionadas son apropiados para el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular excesiva o anormal.
A enfermedades de este tipo pertenecen, por ejemplo: las infecciones virales (por ejemplo, HIV y sarcoma de Kaposi), enfermedades inflamatorias y autoinmunes (por ejemplo, colitis, artritis, mal de Alzheimer, glomerulonefritis y curación de heridas), infecciones bacterianas, fúngicas y/o parasitarias, leucemias, linfoma y tumores sólidos (por ejemplo, carcinomas y
sarcomas), enfermedades cutáneas (por ejemplo, psoriasis), enfermedades basadas en hiperplasia que están caracterizadas por un aumento de la cantidad de células (por ejemplo, fibroblastos, hepatocitos, células óseas y células de la médula ósea, cartílagos o células de la musculatura lisa o células epiteliales (por ejemplo, hiperplasia del endometrio)), enfermedades óseas y enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, reestenosis e hipertrofia). Además, son de utilidad como protección de células proliferativas (por ejemplo, células del cabello, intestinales, sanguíneas y progenitoras) contra un daño del ADN por radiación, tratamiento con UV y/o tratamiento citostático.
Es posible tratar por ejemplo las siguientes enfermedades cancerosas con compuestos conformes a la invención, pero sin estar limitado a ello: tumores cerebrales tales como, por ejemplo, neurinoma acústico, astrocitomas como astrocitomas fibroquísticos, astrocitoma fibrilar, astrocitoma protoplasmático, astrocitoma gemistocitario, astrocitoma anaplásico y glioblastomas, linfomas cerebrales, metástasis cerebrales, tumor de la hipófisis como prolactinoma, tumor productor de HGH (hormona del crecimiento humano) y tumor productor de ACTH (hormonas adrenocorticotrópica), craniofaringiomas, meduloblastomas, meningeomas y oligodendrogliomas; tumores de los nervios (neoplasmas), tales como por ejemplo tumores del sistema nervioso vegetativo tales como neuroblastoma del simpático, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) y tumor del cuerpo carotídeo, tumores en el sistema nervioso central tales como neuroma de amputación, neurofibroma, neurinoma (neurilemona, schwannoma) y schwannoma maligno, así como tumores en el sistema nervioso central tales como tumores de cerebro y de médula espinal; cáncer intestinal como, por ejemplo, carcinoma de recto,
carcinoma de colon, carcinoma anal, tumores del intestino delgado y tumores del duodeno; tumores de los párpados tales como basalioma o carcinoma basocelular; cáncer de páncreas o carcinoma de páncreas; cáncer de vejiga o carcinoma de vejiga; cáncer de pulmón ((carcinoma bronquial) como, por ejemplo, carcinoma bronquial de células pequeñas (carcinoma de las células en avena) y carcinomas bronquiales que no son de las células pequeñas, como carcinoma de epitelio escamoso, adenocarcinomas y carcinomas bronquiales de células grandes; cáncer de pecho, como por ejemplo carcinoma mamario tal como carcinoma ductal infiltrante, carcinoma coloide, carcinoma lobular invasivo, carcinoma tubular, carcinoma adenocítico y carcinoma papilar; linfomas no-Hodgkin (NHL, Non-Hodgkin Lymphoms) como, por ejemplo Linfoma de Burkitt, linfomas no Hodgkin (NHL, Non-Hodgkin Lymphoms) de baja malignidad y mucosis fungoides; cáncer de matriz o carcinoma de endometrio o carcinoma del útero; síndrome de CUP (Cáncer of Unknown Primary); cáncer de ovario o carcinoma ovárico.como cáncer mucinoso, endometrial o seroso; cáncer de vesícula biliar; cáncer de conducto biliar, como, por ejemplo, tumor de Klatskin; cáncer de testículos como por ejemplo, seminomas y no seminomas; linfoma (linfosarcoma) tales como, por ejemplo, linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin (NHL) tales como leucemia linfática crónica, leucemia de células pilares, inmunocitoma, plasmocitoma (mieloma múltiple), inmunoblastoma, linfoma de Burkitt, micosis fungoides de zona T, linfoblastoma anaplásico de células grandes y linfoblastoma; cáncer de laringe, tal como, por ejemplo, tumores de cuerdas vocales, tumores laríngeos supraglóticos, glóticos y subglóticos; cáncer óseo como, por ejemplo, osteocondroma, condroma, condroblastoma, fibroma condromixoide, osteoma, osteoide-osteoma,
osteoblastoma, granuloma eosinófilo, tumor de células gigantes, condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de células reticulares, plasmocitoma, tumor de células gigantes, displasia fibrosa, quistes óseos juveniles y quistes óseos aneurismáticos; tumores de cabeza-garganta tales como, por ejemplo, tumores de labios, lengua, paladar, suelo bucal, cavidad bucal, encías, paladar, glándulas salivares, faringe, fosas nasales, fosas paranasales, laringe y oído medio; cáncer de hígado, como por ejemplo el carcinoma de células hepáticas o el carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias tales como, por ejemplo, leucemias agudas como leucemia linfática/linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielocítica aguda (AML); leucemias crónicas tales como leucemia linfática crónica (CLL), leucemia mielocítica crónica (CML); cáncer de estómago o carcinoma de estómago tales como, por ejemplo, adenocarcinoma papilar, tubular y mucinoso, carcinoma celular de anillos cerrados, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células pequeñas y carcinoma no diferenciado; melanomas como por ejemplo melanoma de extensión superficial, melanoma nodular, melanoma lentiginoso maligno y melanoma acrolentiginoso; cáncer de ríñones como, por ejemplo carcinoma de células renales o hipernefroma o tumor de Grawitz; cáncer de esófago o carcinoma de esófago; cáncer de pene; cáncer de próstata; cáncer de garganta o carcinoma de faringe tal como por ejemplo, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma orofaríngeo y carcinoma hipofaríngeo; retinoblastoma; cáncer de vagina o carcinoma vaginal; carcinomas del epitelio escamoso, adenocarcinomas, carcinomas en situ, melanomas malignos y sarcomas; carcinomas de glándula tiroides como por ejemplo carcinoma papilar, folicular y medular de tiroides, asi como carcinomas anaplásicos; espinalioma, carcinoma de células espinosas y carcinoma de epitelio escamoso de la piel; timomas,
cáncer de uretra y cáncer de vulva.
Los nuevos compuestos se pueden utilizar para la prevención, el tratamiento a corto o a largo plazo de las enfermedades previamente mencionadas eventualmente también en combinación con radioterapia o con otros compuestos del "estado de la técnica" tales como, por ejemplo, sustancias citostáticas o citotóxicas, inhibidores de la proliferación celular, sustancias antiangiogénicas, esferoides o anticuerpos.
Los compuestos de la fórmula general (1) se pueden utilizar solos o en combinación con otros principios activos según la invención, eventualmente también en combinación con otros principios farmacológicamente activos.
Los agentes quimioterapéuticos, que se pueden administrar en combinación con los compuestos de acuerdo con la invención, comprenden, sin limitación, hormonas, análogos hormonales y antihormonas (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, octreotida), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamestano), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de factores de crecimiento (factores de crecimiento tales como, por ejemplo, "factor de crecimiento derivado de plaquetas" y "factor de crecimiento de hepatocitos", inhibidores son, por ejemplo, anticuerpos del "factor de crecimiento", anticuerpos del "receptor del factor de crecimiento" e inhibidores de la tirosina quinasa, tales como, por ejemplo, cetuximab, gefitinib, imatinib, lapatinib y trastuzumab); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como metotrexato, raltitrexed, análogos de
pirimidina como 5-fluoruracilo, capecitabina y gemcitabina, análogos de purina y adenosina como mercaptopurina, tioguanina, cladribina y pentostatina, citarabina, fludarabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarubicina, conomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estreptozocina); derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino); agentes de alquilación (por ejemplo, estramustina, mecloretamina, meífalano, clorambucilo, busulfano, dacarbazina, ciclofosfamida ifosfamida, temozolomida, nitrosoureas tales como por ejemplo carmustina y lomustina, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca tales como, por ejemplo, vinblastina, vindesina, vinorelbina y vincristina; y taxanos como paclitaxel, docetaxel); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como por ejemplo etopósido y etopofos, tenipósido, amsacrina, topotecano, Irinotecano, conoxantrona) y diversos productos quimioterapéuticos como amifostina, anagrelida, clodronato, filgrastina, interferón alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato y porfímero.
Las formas de administración apropiadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones -en especial, soluciones para inyección (s.c, i.v., i.m.) y jugos para infusión, emulsiones o polvos dispersables.
En este caso la proporción del o de los compuestos farmacéuticamente activos debe encontrarse en cada caso en el intervalo de 0.1 -90 % en peso, preferiblemente 0.5 - 50 % en peso de la composición total, es decir en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación abajo indicado. En caso necesario, las dosis mencionadas pueden administrarse varias veces al día.
Los correspondientes comprimidos se pueden obtener, por ejemplo, por mezcladura del o de los principios activos con conocidos excipientes, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, disgregantes tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes tales como almidón o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o medios para obtener el efecto depósito tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos pueden constar también de varias capas.
De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De igual manera, para conseguir un efecto de depósito, la envoltura de la gragea puede consistir en varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes arriba mencionados en el caso de los comprimidos.
Los jugos de los principios activos según la invención o bien las combinaciones de principios activos pueden contener además un endulzante como sacarina, ciclamato, flicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, por ejemplo, aromatizantes como vainillina o extracto de naranja. También pueden contener auxiliares de suspensión o espesantes tales como carboximetilcelulosa sódica, humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras tales como p-hidroxibenzoatos.
Las soluciones para inyección e infusión se preparan de manera usual, por ejemplo, agregando agentes isotónicos, agentes conservantes como p-hidroxibenzoatos o estabilizantes como sales alcalinas del ácido etilendiamintetraacético, eventualmente usando emulsionantes y/o dispersantes, en donde por ejemplo, al utilizar agua como diluyente, se pueden utilizar eventualmente disolventes orgánicos como solubilizantes o bien diluyentes auxiliares, y se envasan en frascos para inyección o ampollas.
Las cápsulas que contienen uno o varios principios activos o bien combinaciones de principios activos se pueden preparar, por ejemplo, mezclando los principios activos con vehículos inertes como lactosa o sorbita y envasándolos en cápsulas de gelatina.
Los supositorios apropiados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcla con portadores previstos para ello como grasas neutras o polietilenglicol o bien con sus derivados.
Como excipientes se han de mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos como parafinas (por ejemplo, fracciones de petróleo), aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de maní o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerina), vehículos como, por ejemplo, harinas naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, tiza), harinas sintéticas (por ejemplo, ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y sacarosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejías de sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico).
La administración se realiza de forma usual, con preferencia por vía oral o transdérmica, con preferencia especial por vía oral. En el caso de la administración oral, los comprimidos pueden contener, por supuesto, además de los vehículos mencionados, también aditivos tales como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con otros adicionales como almidón, con preferencia almidón de papa, gelatina y similares. Además, pueden utilizarse conjuntamente para la compresión agentes lubricantes, tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del sabor o sustancias colorantes.
Para el caso de la administración parenteral, se pueden utilizar soluciones de los principios activos empleando materiales de soporte líquidos apropiados.
La dosis para la administración intravenosa es de 1-1000 mg por hora, con preferencia entre 5-500 mg por hora.
A pesar de ello, puede ser necesario desviarse eventualmente de las cantidades citadas, y ciertamente en función del peso corporal o, respectivamente del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación del mismo y del momento e intervalo con el cual tiene lugar la administración.
Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos se tenga que sobrepasar el limite máximo anteriormente citado. En el caso de la administración
de grandes cantidades, puede ser aconsejable distribuirlas en varias dosis individuales a lo largo del día.
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran la presente invención, pero sin restringir su alcance.
Ejemplos de formulación farmacéutica
A) Comprimidos por comprimido
Principio activo de acuerdo con la fórmula (1) 100 mg
Lactosa 140 mg
Almidón de maíz 240 mg
Polivinilpirroüdona 15 mg
Estearato de magnesio 5 mg
500 mg
El principio activo triturado finamente, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, a continuación se humedece con una solución de polivinilpirroüdona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de forma y tamaño apropiados.
B Comprimidos por comprimido
Principio activo de acuerdo con la fórmula (1) 80 mg
Lactosa 55 mg
Almidón de maíz 190 mg
Celulosa microcristalina 35 mg
Polivinilpirroüdona 15 mg
Carboximetilalmidón sódico 23 mg
Estearato de magnesio 2 mg
400 mg
El principio activo finamente triturado, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado que se seca y se tamiza. A ello se añaden el carboximetilalmidón sódico y el estearato de magnesio, se mezclan y se comprime la mezcla para formar comprimidos de tamaño apropiado.
CJ Solución en ampollas
Principio activo según fórmula (1) 50 mg
Cloruro de sodio 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml_
El principio activo se disuelve en agua en su propio pH o eventualmente a pH 5.5-6.5 y se mezcla con cloruro de sodio como agente de isotonicidad. La solución obtenida se filtra exenta de pirógenos y el filtrado se envasa en ampollas en condiciones asépticas, que luego se esterilizan y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio activo.
Claims (18)
1.- Compuestos de la fórmula general (1) , en donde R1 es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 eslabones sustituido eventualmente con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 eslabones con la estructura parcial (i) (i) en donde el anillo que se une inmediatamente a Q, es heteroaromático, R2 es un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por arilo ?ß-?? y heteroarilo de 5-12 eslabones, R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -CN, -N02, -NH2) -NH(alquilo(Ci- ), -N(alquilo(C1- )2, alquiloC^, haloalquiloCi-4, alcoxiCi^, haloalcoxiC^, cicloalquiloC3.5 y halógeno, X1, X2 y X3 en cada caso independientemente entre sí, se eligen del grupo constituido por nitrógeno y CR4, en donde al menos uno o máximo dos de los átomos X1, X2 y X3 en el anillo A son átomos de nitrógeno y cada R4 en cada caso independientemente entre sí se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -CN, -NO2, -NH2, alcoxiCi-4, haloalcoxiCi.4, cicloalquiloC3-5 y halógeno, Q se selecciona del grupo consistituido por en donde en los heteroarilos con cinco anillos anteriormente descritos uno hasta tres átomos de hidrógeno de los anillos, en cada caso independientemente entre sí, pueden estar sustiruidos con alquiloCi-e, L1 se selecciona del grupo constituido por (R2)-C(0)NH- y (R2)-NHC(0)-, cada Rb es un sustituyente adecuado, seleccionado en cada caso independientemente entre sí del grupo constituido por -ORc, -SRC, -NRCRC, -ONRcRc, -N(OR°)Rc, -NR9NRCRC, halógeno, -CN, -N02, -N3, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NRcRc, -C(0)NR9NRcRc, -C(0)NR9ORc, -C(NR9)RC, -N=CRCRC, -C(NR9)ORc, -C(NR9)NRCRC, -C(NR9)NR9NR°RC, -C(NOR9)R°, -C(NOR9)NRcRc, -C(NNR9R9)RC, -OS(0)Rc, -OS(O)ORc, -OS(O)NRcRc, -OS(0)2Rc, -OS(0)2ORc, -OS(0)2NRcRc, -OC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NRcRc, -OC(NR9)Rc, -OC(NR9)NRcRc, -ONR9C(0)Rc, -S(0)Rc, -S(0)ORc, -S(O)NRcRc, -S(0)2Rc, -S(0)2ORc, -S(0)2NRCRC, -NR9C(0)Rc, -NR9C(0)ORc, -NR9C(0)NRcRc, -NR9C(0)NR9NRcRc, -NR9C(NR9)RC, -N=CRCNRCR°, -NR9C(NR9)ORc, -NR9C(NR9)NRCRC, -NR9C(NOR9)Rc, -NR9S(0)Rc, -NR9S(0)ORc, -NR9S(0)2Rc, -NR9S(0)2ORc, -NR9S(0)2NRcR°, -NR9NR9C(0)Rc, -NR9NR9C(O)NR0Rc, -NR9NR9C(NR9)RC y -N(OR9)C(0)R°, así como por los sustituyentes bivalentes =0, =S, =NR9, =NOR9, =NNR9R9 y =NNR9C(0)NR9R9, en donde estos sustituyentes bivalentes sólo pueden ser sustituyentes en sistemas anulares no aromáticos, cada Rc es, en cada caso de manera independiente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd y/o Re iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 eslabones, halogenoalquilo cicloalquilo C3.10, arilo ?ß-??, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones, cada Rd es un sustituyente adecuado seleccionado independientemente entre sí del grupo constituido por -ORe, -SRe, -NReRe, -ONReRe, -N(ORe)Re, -N(R9)NReRe, halógeno, -CN, -N02, -N3, -C(0)Re, -C(0)ORe, -C(0)NReRe, -C(0)NR9NReRe, -C(0)NR9ORe, -C(NR9)Re, -N=CReRe, -C(NR9)ORe, -C(NR9)NReRe, -C(NR9)NR9NReRe, -C(NOR9)Re, -C(NOR9)NReRe, -C(NNR9R9)Re, -OS(0)Re, -OS(0)ORe, -OS(0)NReRe, -OS(0)2Re, -OS(0)2ORe, -OS(0)2NReRe, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, -OC(0)NReRe, -OC(NR9)Re, -OC(NR9)NReRe, -ONR9C(0)Re, -S(0)Re, -S(0)ORe, -S(0)NReRe, -S(0)2Re, -S(0)2ORe, -S(0)2NReRe, -NR9C(0)Re, -NR9C(0)ORe, -NR9C(0)NReRe, -NR9C(0)NR9NReRe -NR9C(NR9)Re, -N=CReNReRe, -NR9C(NR9)ORe, -NR9C(NR9)NReRe, -NR9C(NR9)SRe, -NR9C(NOR9)Re, -NR9S(0)Re, -NR9S(0)ORe, -NR9S(0)2Re, -NR9S(0)2ORe, -NR9S(0)2NReRe, -NR9NR9C(0)Re, NR9NR9C(0)NReRe, -NR9NR9C(NR9)Re y -N(OR9)C(0)Re, así como por los sustituyentes bivalentes =0, =S, =NR9, =NOR9, =NNR9R9 y =NNR9C(0)NR9R9, en donde estos sustituyentes bivalesntes sólo pueden ser sustituyentes en sistemas anulares no aromáticos, cada Re es, en cada caso independientemente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rf y/o R9 ¡guales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquiloCi-6, heteroalquilo de 2-6 eslabones, halogenoalquiloC1-6, cicloalquiloC3-i0, arilo C6-io, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones, cada Rf es un sustituyente adecuado seleccionado independientemente entre sí del grupo constituido por -OR9, -SR9, -NR9RS, -ONR9R9, -N(OR9)R9, -N(Rh)NR9R9, halógeno, -CN, -N02, -N3, -C(0)R9, -C(0)OR9, -C(0)NR9R9, -C(0)NRhNR9R9, -C(0)NRhOR9, -C(NRh)R9, -N=CR9R9, -C(NRh)OR9, -C(NRh)NR9R9, -C(NRh)NRhNR9R9, -C(NORh)R9, -C(NORh)NR9R9, -C(NNRhRh)R9, -OS(0)R9, -OS(0)OR9, -OS(0)NR9R9, -OS(0)2R9, -OS(0)2OR9, -OS(0)2NR9R9, -OC(0)R9, -OC(0)OR9, -OC(0)NR9R9, -OC(NRh)R9, -OC(NRh)NR9R9, -ONRhC(0)R9, -S(0)R9, -S(0)OR9, -S(0)NR9R9, -S(0)2R9, -S(0)2OR9, -S(0)2NR9R9, -NRhC(0)R9, -NRhC(0)OR9. -NRhC(0)NR9R9, -NRhC(0)NRhNR9R9, NRhC(NRh)R9, -N=CR9NR9R9, -NRhC(NRh)OR9, -NRhC(NRh)NR9R9, NRhC(NORh)R9, -NRhS(0)R9, -NRhS(0)OR9, -NRhS(0)2R9, -NRhS(0)2OR9, -NRhS(0)2NR9R9, -NRhNRhC(0)R9, -NRhNRhC(0)NR9R9, -NRhNRhC(NRh)R9 y -N(ORh)C(0)R9, así como por los sustituyentes bivalentes =0, =S, =NRh, =NORh, =NNRhRh y =NNRhC(0)NRhRh, en donde estos sustituyentes bivalentes sólo pueden ser sustituyentes en sistemas anulares no aromáticos, cada R9 es, en cada caso independientemente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rh iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquilo C1-6, heteroalquilo de 2-6 eslabones, halogenoalquiloCi.6, cicloalquiloC3-io, ariloC6-io. heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones, cada Rh, en cada caso independientemente entre sí, se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquiloCi-e, heteroalquilo de 2-6 eslabones, halogenoalquiloCi-s, cicloalquiloC3-io, arilo C6-io, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones, en donde los compuestos (1) también se presentan eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas o también en forma de sales correspondientes farmacológicamente inocuas de todas las formas antes mencionadas.
2.- Compuestos de la fórmula general (1) (1) , en donde R1 es un heteroarilo de 5-10 eslabones sustituido eventualmente con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes R2 es un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por arilo ?ß-?? y heteroarilo de 5-12 eslabones, R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -CN, -N02, -NH2, -NH(alquilo(Ci-4), -N(alquilo(Ci-4)2, alquiloCi-4, haloalquiloCi^, alcoxiC^, haloalcoxiC- , cicloalquiloC3-5 y halógeno, X1, X2 y X3 en cada caso independientemente entre sí, se eligen del grupo constituido por nitrógeno y CR4, en donde al menos uno o máximo dos de los átomos X1, X2 y X3 son átomos de nitrógeno y cada R4, en cada caso independientemente entre sí, se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -CN, -N02, -NH2, -NH(alquiloCi-4), -N(alquiloCi-4)2, alquiloC^, haloalquiloCi-4, alcoxiC^, haloalcoxiCi.4, cicloalquiloC3-5 y halógeno, Q es un compuesto heteroaromático de cinco eslabones sustituido ebentualmente con un alquiloCi-e, con uno a tres heteroátomos, seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo A y R1, en cuanto a su unión con Q entre sí, se dispone en una posición 1 ,3 y los anillos A y Q se enlazan por una unión carbono-carbono, L1 se selecciona del grupo constituido por (R2)-C(0)NH- y (R2)-NHC(0)-, cada Rb es un sustituyente adecuado, seleccionado en cada caso independientemente entre sí del grupo constituido por -OR°, -SRC, -NRCRC, -ONRcRc, -N(ORc)Rc, -NR9NRCRC, halógeno, -CN, -N02, -N3, -C(0)Rc, -C(0)ORc, -C(0)NRcRc, -C(0)NR9NRcRc, -C(Ó)NR9ORc, -C(NR9)R°, -N=CRCRC, -C(NR9)ORc, -C(NR9)NR°RC, -C(NR9)NR9NRCRC, -C(NOR9)R°, -C(NOR9)NRcRc, -C(NNR9R9)RC, -OS(0)Rc, -OS(0)OR°, -OS(0)NRcRc, -OS(0)2Rc, -OS(0)2ORc, -OS(0)2NRcRc, -OC(0)Rc, -OC(0)ORc, -OC(0)NR°Rc, -OC(NR9)R°, -OC(NR9)NRcRc, -ONR9C(0)Rc, -S(0)Rc, -S(0)OR°, -S(0)NRcRc, -S(0)2Rc, -S(0)2ORc, -S(0)2NRcRc, -NR9C(0)R°, -NR9C(0)ORc, -NR9C(0)NRcRc, -NR9C(0)NR9NRcRc, -NR9C(NR9)RC, -N=CRCNRCRC, -NR9C(NR9)ORc, -NR9C(NR9)NRCRC, -NR9C(NOR9)Rc, -NR9S(0)Rc, -NR9S(0)ORc, -NR9S(O)2R0, -NR9S(0)2ORc,-NR9S(0)2NRcRc, -NR9NR9C(0)Rc, -NR9NR9C(0)NRcRc, -NR9NR9C(NR9)RC y -N(OR9)C(0)Rc, así como por los sustituyentes bivalentes =0, =S, =NR9, =NOR9, =NNR9R9 y =NNR9C(0)NR9R9, en donde estos sustituyentes bivalentes solo pueden ser sustituyentes en sistemas anulares no aromáticos, cada Rc es, en cada caso de manera independiente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd y/o Re iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquilo Ci-6, heteroalquilo de 2-6 eslabones, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3.10, arilo C6-io, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones, cada Rd es un sustituyente adecuado y, en cada caso, seleccionado independientemente entre sí del grupo constituido por -ORe, -SRe, -NReRe, -ONReRe, -N(ORe)Re, -N(R9)NReRe, halógeno, -CN, -N02, -N3, -C(0)Re, -C(0)ORe, -C(0)NReRe, -C(0)NR9NReRe, -C(0)NR9ORe, -C(NR9)Re, -N=CReRe, -C(NR9)ORe, -C(NRg)NReRe, -C(NR9)NR9NReRe, -C(NOR9)Re, -C(NOR9)NReRe, -C(NNR9R9)Re, -OS(0)Re, -OS(0)ORe, -OS(0)NReRe, -OS(0)2Re, -OS(0)2ORe, -OS(0)2NReRe, -OC(0)Re, -OC(0)ORe, -OC(0)NReRe, -OC(NR9)Re, -OC(NR9)NReRe, -ONR9C(0)Re, -S(0)Re, -S(0)ORe, -S(0)NReRe, -S(0)2Re, -S(0)2ORe, -S(0)2NReRe, -NR9C(0)Re, -NR9C(0)ORe, -NR9C(0)NReRe, -NR9C(0)NR9NReRe, -NR9C(NR9)Re, -N=CReNReRe, -NR9C(NR9)ORe, -NR9C(NR9)NReRe, -NR9C(NR9)SRe, -NR9C(NOR9)Re, -NR9S(0)Re, -NR9S(0)ORe, -NR9S(0)2Re, -NR9S(0)2ORe, -NR9S(0)2NReRe, -NR9NR9C(0)Re, NR9NR9C(0)NReRe, -NR9NR9C(NR9)Re y -N(OR9)C(0)Re, así como por los sustituyeles bivalentes =0, =S, =NR9, =NOR9, =NNR9R9 y =NNR9C(0)NR9R9, en donde estos sustituyentes bivalentes sólo pueden ser sustituyentes en sistemas anulares no aromáticos, cada Re es, en cada caso independientemente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rf y/o Rfl iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquiloCi-e, heteroalquilo de 2-6 eslabones, halogenoalquiloC1-6, cicloalquiloC3-io, arilo C6-io, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones, cada Rf es un sustituyente adecuado seleccionado independientemente entre sí del grupo constituido por -OR9, -SR9, -NR9R9, -ONR9R9, -N(OR9)R9, -N(Rh)NR9R9, halógeno, -CN, -N02, -N3, -C(0)R9, -C(0)OR9, -C(0)NR9R9, -C(0)NRhNR9R9, -C(0)NRhOR9, -C(NRh)R9, -N=CR9R9, -C(NRh)OR9, -C(NRh)NR9R9, -C(NRh)NRhNR9R9, -C(NORh)R9, -C(NORh)NR9R9, -C(NNRhRh)R9, -OS(0)R9, -OS(0)OR9, -OS(0)NR9R9, -OS(0)2R9, -OS(0)2OR9, -OS(0)2NR9R9, -OC(0)R9, -OC(0)OR9, -OC(0)NR9R9, -OC(NRh)R9, -OC(NRh)NR9R9, -ONRhC(0)R9, -S(0)R9, -S(0)OR9, -S(O)NR9R9, -S(0)2R9, -S(0)2OR9, -S(0)2NR9R9, - NRhC(0)R9, -NRhC(0)OR9, -NRhC(0)NR9R9, -NRhC(0)NRhNR9R9 NRhC(NRh)R9, -N=CR9NR9R9, -NRhC(NRh)OR9, -NRhC(NRh)NR9R9, -NRhC(NORh)R9, -NRhS(0)R9, -NRhS(0)OR9, -NRhS(0)2R9, -NRhS(0)2OR9, -NRhS(0)2NR9R9, -NRhNRhC(0)R9, -NRhNRhC(0)NR9R9, -NRhNRhC(NRh)R9 y -N(ORh)C(0)R9, así como por los sustituyentes bivalentes =0, =S, =NRh, =NORh, =NÑRhRh y =NNRhC(0)NRhRh, en donde estos sustituyentes bivalentes sólo pueden ser sustituyentes en sistemas anulares no aromáticos, cada R9 es, en cada caso independientemente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rh iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquilo Ci-e, heteroalquilo de 2-6 eslabones, halogenoalquiloCi-6, cicloalquiloC3-io, ariloC6-io, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones, cada Rh, en cada caso independientemente entre sí, está seleccionado del grupo constituido por hidrógeno, alquiloCi-6, heteroalquilo de 2-6 eslabones, halogenoalquilo Ci-e, cicloalquiloC3-i0) arilo Ce-??. heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones en donde los compuestos (1) también se presentan eventualmente en forma de sus tautóméros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas o también en forma de sales correspondientes farmacológicamente inocuas de todas las formas antes mencionadas.
3.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, en donde Q se selecciona del grupo consistituido por y
4. - Compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 2 o 3, en donde R1 es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 eslabones sustituido eventualmente con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 eslabones, y Rb y Rc son tales como se han definido en la reivindicación 2.
5. - Compuestos conformes a la reivindicación 1 o 2 o 4, en donde en el caso de R1 se trata de un heteroarilo, el cual está sustituido por uno o varios Rb2 y/o Rc2 iguales o diferentes, cada Rb2 es un sustituyente adecuado, seleccionado en cada caso del grupo constituido por halógeno, -ORc2, -NR^R02, -SRc2, -C(0)Rc2, -SÍO^R02, -SÍOJR02, -C(0)ORc2, -NHCÍOJR02, -C(O)NRc2Rc2, - NHC(0)OR , -CN, -NO2 y halógeno, así como por el sustituyente bivalente =0, donde este sustituyente bivalente sólo puede se sustituyente en sistemas anulares no aromáticos, cada R°2 es, en cada caso de manera independiente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd y/o Re iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquiloCi-6, halogenoalquiloC1-6, cicloalquiloC3-io, ariloC6-10, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones, cada Rd2 es un sustituyente adecuado seleccionado en cada caso independientemente entyre sí del grupo constituido por -0Re2, -NRe2Re2, halógeno y -C(0)ORe2, cada Re2 es, en cada caso de manera independiente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rf2 y/o R92 iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquiloC1-6, halogenoalquiloCi-6, cicloalqu¡loC3-i0, ariloC6-io y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones, cada Rf2 es un sustituyente adecuado seleccionado en cada caso independientemente entre sí del grupo constituido por -OR92, -CN, -C(0)NR92 y halógeno, cada R°2 en cada caso de modo independiente entre sí se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquiloCi-6, cicloalquiloCs-K) y ariloCe-io-
6.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R representa ¦ y R10 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquiloCi-6, halogenoalquiloCi.6 y cicloalquiloC3-6, en donde los radicales anteriormente definidos, siempre que sea posible, pueden estar sustituidos eventualmente por uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo constituido por -OH, -O-alquiloCi-6, -haloalquiloCi-e, -O-cicloalquiloC3-6, cicloalquiloC3-6, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquiloC1-6) y -C(O)N(alquiloC^)2.
7.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R1 representa
8. - Compuestos conformes a una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde X1 representa nitrógeno, X2 representa CR4"1 y X3 representa CR4"2, y R4'1 y R4"2 en cada caso independientemente entre sí, se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro y metilo, y al menos uno de los radicales R4"1 y R4"2 representa hidrógeno.
9. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R2 es un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o Rc iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por fenilo y heteroarilo de 5-6 eslabones, Rb y Rc son tales como se han definidos en la reivindicación 1.
10. - Compuestos conformes a la reivindicación 9, en donde en el caso de R2 se trata de un heteroarilo, el cual se ha seleccionado del grupo constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, isoxazolilo, ilsotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidilo, y que eventualmente está sustituido con uno o dos dustituyentes, en cada caso seleccionados independientemente entre sí del grupo constituido por cicloalquiloC3-7, fenilo, heterocicloalquilo de 4-7 eslabones, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 1-metilpropilo, isobutilo, sec. -butilo, tere. -butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, isopentilo, neopentilo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, terc.-butoxi, trifluorometoxi,
11.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R2 representa un fenilo R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquiloC1-6, -O-alquiloCi-6, haloalquiloCi-6, -O-haloalquiloCi-6, cicloalquiloC3-7 y heterocicloalquilo de 3-7 eslabones, estando sustituidos eventualmente todos los radicales anteriormente citados con alquiloCi-6, -CN u -OH, R6 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquiloCi-e, -O-alquiloCi-e, haloalquiloCi-6, -O-haloalquiloCi.6, -CN, -OH, halógeno, -NH-alquiloCi-6 y -N(alquiloCi.6)2, los dos últimamente citados sustituidos eventualmente en la parte alquilo con un sustituyente R7 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -O-alquiloCi-e, halógeno, -NHS(0)2-alquiloCi-6, -S(0)2NH2, -S(0)2NH-alquiloCi-e, -SÍO^Ntalquilod-eh, R9 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquiloCi-6, Rc1 es hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rb y/o R° iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquiloCi-$ y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones, cada Rd1 es un sustituyente adecuado seleccionado en cada caso independientemente entre sí del grupo constituido por -ORe1, -NRe1Re1 y halógeno, cada Re1 es, en cada caso de manera independiente entre sí, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rd y/o Re iguales o diferentes, seleccionado del grupo constituido por alquiloCi-6, cicloalqu¡loC3-io, ariloC6-io, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones, cada Rf1 es un sustituyente apropiado y seleccionado en cada caso de modo independiente entre sí del grupo compuesto por -OR91, -NRg1Rg1 y halógeno, así como por el sustituyente bivalente =0, el cual sólo puede sustituyente en sistemas de anillos no aromáticos, cada R91 en cada caso de modo independiente entre sí es hidrógeno o un radical eventualmente sustituido con uno o varios Rh1, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-6, cicloalquilo C3.10. heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones, cada Rh1 se selecciona independientemente entre sí del grupo constituido por alquiloCi-6 y por el sustituyente bivalente =0, el cual sólo puede ser sustituyente en sistemas anulares no aromáticos, o el grupo -NR9Rc1 representa un heterocicloalquilo de 3-14 eslabones con contenido de nitrógeno o un heteroarilo de 5-12 eslabones, eventualmente sustituido con uno o varios radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo constituido por Rd1 y Re1, el grupo -NR9Re1 representa un heterocicloalquilo de 3-14 eslabones con contenido de nitrógeno o un heteroarilo de 5-12 eslabones, eventualmente sustituido con uno o varios radicales iguales o diferentes seleccionados del grupo constituido por Rf1 y R9\ el grupo -NR9Rg1 representa un heterocicloalquilo de 3-14 eslabones con contenido de nitrógeno o un heteroarilo de 5-12 eslabones, sustituido eventualmente con uno o varios radicales Rh1 iguales o diferentes, R8 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquiloCi-6, -O-alquiloCi-6, -CN, halógeno, heteroarilo de 5-12 eslabones y heterocicloalquilo de 3-14 eslabones.
12.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 11 , en donde R5 está seleccionado del grupo compuesto por
13. Compuestos conformes a la reivindicación 1 seleccionados del grupo constituido por 1-1 A/-(5-íerc-butil-isoxazol-3-il)-5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, I-2 5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-/V-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-nicotinamida, I-3 5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil-/V-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida, I-4 N-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, I-5 N-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil-nicotinamida, I-6 S-^-itS-dimetil-IH-pirazoM-i -l ^^-triazol-l-ill-e-metil-N-^-metil-3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida, I-7 5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-N-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-6-metil-nicotinamida, I-8 5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-l -il]-6-metil-N-(2-metil-5 trifluorometil-fenil)-nicotinamida, 1-9 A/-(5-/erc-but¡l-3-metanosulfon¡lamino-2-metoxi-fen¡l)-5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, 1-10 5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-N-[4-fluoro-3-(4-met¡l-p¡perazin-1-¡l)-5-trifluorometil-fenil]-6-metil-nicotinamida, 1-11 5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-N-(3-fluoro-5-tr¡fluorometil-fenil)-6-met¡l-n¡cotinamida, 1-12 5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-A/-(3-pirrolidin-1-ilmetil-5-trifluoromet¡l-fenil)-n¡cot¡namida, 1-13 5-[4-(1 ,5-d¡metil-1 H-p¡razol-4-il)-1 ,2,3-tr¡azol-1-¡l]-N-[3-(isopropilamino-metil)-2-metox¡-5-trifluoro 1-14 5-[4-(2-acetilam¡no-t¡azol-5-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-/N/-(4-trifluoromet¡l-p¡ridin-2-¡l)-nicot¡namida, 1-15 5-[4-(2-acetilamino-t¡azol-5-il)-1 ,2,3-tr¡azol-1-¡l]-6-metil-/y/-(3-pirrolidin-1-ilmetil-5-trifluorometil-fenil)-n¡cotinam¡da, 1-16 5-[4-(2-acetilamino-tiazol-5-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-/ /-[3-(4-metil-piperazin-1-¡l)-5-tr¡fluorometil-fenil]-nicot¡namida, 1-17 5-[4-(2-acetilamino.t¡azol-5-il)-1 ,2,3-tr¡azol-1-il]-N-(5-terc-butil-¡soxazol-3-il)-6-met¡l-n¡cot¡namida, 1-18 6-metil-N-[3-(4-met¡l-piperazin-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-5-(4-pirim¡din-5-il-1 ,2,3-triazoM -il)-nicotinamida, 1-19 A/-[4-fluoro-3-(4-metil-p¡perazin-1-il)-5-trifluoromet¡l-fenil]-6-met¡l-5-(4-pirimidin-5-il-1 ,2,3-triazol-1 -il)-nicotinamida, I-20 N-[3-(4-etil-piperaz¡n-1-il)-4-metil-5-trifluoromet¡l-fenil]-6-metil-5-(4-p¡r¡midin-5-il-1 ,2,3-triazol-1 -il)-nicotinamida, 1-21 N-(5-íerc-but¡l-isoxazol-3-¡l)-6-metil-5-(4-pir¡midin-5-il-1 ,2,3-tr¡azol-1 - il)-nicotinam¡da, 1-22 N-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-6-metil-5-(4-pirimidin-5-il- 1 ,2,3-triazol-1-il)-nicotinamida, 1-23 6-metil-5-(4-pirimidin-5-il-1 ,2,3-triazol-1 -il)-/V-(4-trifluorometil-piridin- 5 2-il)-nicotinamida, I-24 5-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil-/V-[3-(4-metil- piperazin-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida, I-25 A/-[4-fluoro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-5-[4-(5- metoxi-piridin-S-iO-I ^.S-triazol-l-ill-e-metil-nicotinamida, o 1-26 /V-[3-(4-et¡l-p¡perazin-1 -il)-4-metil-5-trifluorometil-fenil]-5-[4-(5- metoxi-piridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, I-27 N-ÍS-ferc-butil-isoxazol-S-i -S-^-ÍS-metoxi-piridin-S-i -I ^.S-triazol- 1 -il]-6-metil-nicotinamida, 1-28 /V-(5-ferc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-5-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)-5 1 ,2,3-triazo -il]-6-metil-nicotinamida, 1-29 5-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-/S/-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-nicotinamida, 1-30 A/-(5-ferc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-6-metil-5-[4-(6-metil-imidazo[1 ,2- a]pirazin-3-il)-1 ,2,3-tnazol-1-il]-nicotinamida, o 1-31 A/-(5-ierc-butil-isoxazol-3-il)-6-metil-5-[4-(6-metil-imidazo[1 ,2- a]pirazin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-nicotinamida, 1-32 6-metil-5-[4-(6-metil-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1 - \]-N- (4-trifluorometil-piridin-2-il)-nicotinamida, I-33 N-(4-metoxi-3-tnfluorometil-fenil)-6-metil-5-[4-(6-metil-imidazo[1 ,2-5 a]pirazin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-nicotinamida, 1-34 5-[4-(5-bromo-piridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-W-(5-ferc-butil-isoxazol-3-il)-6-met¡l-nicotinamida, 1-35 A/-(5-terc-butil-isoxazol-3-¡l)-6-metil-5-[4-(5-morfolin-4-il-p¡ridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-nicotinam¡da, I-36 N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-6-metil-5-[4-(5-perhidro-1 ,4-oxazepin-4-il-pir¡din-3-¡l)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-nicot¡namida, I-37 /V-(5-ferc-butil-isoxazol-3-il)-6-metil-5-{4-[5-(tetrahidro-furan-3-ilamino)-piridin-3-il]-1 ,2,3-tr¡azol-1 -ilj-nicotinamida, I-38 /V-(5-íerc-but¡l-isoxazol-3-¡l)-6-met¡l-5-(4-{5-[met¡l-(tetrahidro-furan-3-il)-amino]-pirid¡n-3-il}-1 ,2,3-triazol-1-¡l)-n¡cotinam¡da, 1-39 N-(5-terc-but¡l-isoxazol-3-il)-6-met¡l-5-{4-[5-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-nicotinamida, 1-40 A/-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-6-metil-5-{4-[5-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-nicotinam¡da, 1-41 /V-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-(2-metoxi-et¡lamino)-piridin-3-il]-1 ,2,3-tr¡azol-1-¡l}-6-metil-nicot¡namida, I-42 /V-(3-ferc-butil-isoxazol-5-il)-5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-p¡razol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicot¡namida, I-43 N-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-4-metil-5-trifluorometil-fenil]-6-metil-5-(4-tiazol-5-il-1 ,2,3-triazol-1-il)-n¡cot¡namida, I-44 6-metil-5[4-(6-metil-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-/\/-[4-metil-3-(4-met¡l-piperazin-1-¡l)-5-tr¡fluoromet¡l-fenil]-n¡cotinamida, I-45 6-metil-5-[4-(6-metil-im¡dazo[1 ,2-a]pirazin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-A/-[- 3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-tr¡fluoromet¡l-fenil]-n¡cot¡nam¡da, I-46 N-[3-(4-etil-piperazin-1 -il)-4-metil-5-trifluorometil-fen¡l]-6-met¡l-5-(4- piridin-3-il-1 ,2,3-triazol-1-il)-nicotinamida, I-47 5-[4-(6-acetilamino-piridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-l -il]-N-[3-(4-etil-piperazin-1 -il)-4-metil-5-trifluorometil-fenil]-6-metil-nicotinamida, I-48 5-[4-(2-acetilamino-tiazol-5-il)-1 ,2,3-tri^ metil-5-trifluorometil-fenil]-6-metil-nicotinamida, I-49 5-[4-(5-ciano-piridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-N-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-4-meti 5-trifluorometil-fenil]-6-metil-nicotinamida, I-50 A -[3-(isopropilamino-metil)^-metoxi-5-trifluorometil-fenil]-6-metil-5-[4-(6-metil-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-nicotinamida, 1-51 6-metil-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometoxi-fenil]-5-(4-tiazol-S-iM ^.S-triazol-l-i -nicotinamida, 1-52 A/-(4-chloro-3-dimetilaminometil-5-trifluorometil-fenil)-5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, I-53 /V-(4-chloro-3-pirrolidin-1-ilmetil-5-trifluorometil-fenil)-5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, 1-54 A/-[4-cloro-3-(isopropilamino-metil)-5-trifluorometil-fenil]-5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, I-55 A/-[4-cloro-3-(isobutilamino-metil)-5-trifluorometil-fenil]-5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, I-56 /V-(3-bromo-4-metil-5-trifluorometil-fenil)-5-[4-(1 ,5-dimetil-1 W-pirazol- 4-il)-1 ,2,3-triazol-l -il]-6-metil-nicotinamida, 1-57 5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-N-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-4-metil-5-trifluorom I-58 5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazoM -il]-N-[3-(4-isopropil-iperazin-1 -il)-5-trif luorometil-fenil]-6-metil-nicotinamida, 1-59 5-[4-(1 ,5-dimetil-l H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazoM -il]-N-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-6-metil-nicotinamida, 1-60 N-{3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-5-trifluorometil-fenil}-5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-yl]-6-metil-nicotinamida, 1-61 5-[4-(1l5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-/V-(4-metil-3-morfolin-4-il)-5-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, I-62 /V-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)- 1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, I-63 A/-[3-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-4-metil-5-trifluorometil-fenil]-5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, I-64 A/-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-6-metil-5-(4-pirimidin-5-il-1 ,2)3-triazol-1 -il)-nicotinamida, I-65 /V-[3-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-4-metil-5-trifluorometil-fenH 5-[4-( 1 , 5-dimetil- 1 H-pirazol-4-il)- 1 , 2 , 3-triazol- 1 -il]-6-metil-nicotinamida , I-66 5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-/ /-(4-metil-3-piperidin-1-il)-5-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, I-67 6-metil-/V-[4-metil-3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-5-(4-pirimidin-5-ÍI-1 ,2,3-triazol-1 -il)-nicotinamida, I-68 5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-/V-(3-etilamino-4-metil-5-trifluorometil-fenil)-6-metil-nicotinamida, I-69 5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil-/V-(3-morfolin-4-il-5-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, I-70 W-[3-(2-dimetilamino-etilamino)-4-metil-5-trifluorometil-fenil]-5-[4-(1 ,5-dimetil-1 /- -pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil-nicotinamida, 1-71 N-{3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-4-metil-5-trifluorometil-fenil}- 5-[4-(1 ,5-d ¡metí 1-1 /-/-pirazol-4-il)-1 ,2,3-tr¡azol-1 -yl]-6-metil-nicotinamida, I-72 6-metil-5-(4-pirimidin-5-il-1 ,2,3-triazol-1-il)-/V-(3-pirrolidin-1-ilmetil-5- trifluorometil-fenil)-nicotinamida, I-73 /V-(3-dietilamino-5-trifluorometil-fenil)-5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4- 5 il)-1 ^.S-triazol-l-ill-S-metil-nicotinamida, 1-74 5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-A-(3- piperidin-1-il-5-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, I-75 5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 .S-triazoM-ill-N-ÍS-etilamino-S- trifluorometil-fenil)- 6-metil-nicotinamida, l o 1-76 /N/-[3-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-5-[4- (1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, I-77 /V-[3-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-5-[4- (I .S-dimetil-IH-pirazol^-ilJ-I ^.S-triazoi-l-ill-e-metil-nicotinamida, 1-78 /V-[3-(2-dimetilamino-etilamino)-5-trifluorometil-fenil]-5-[4-(1 ,5- 15 dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, I-79 6-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-5-(4- pirimidin-5-il-1 ,2,3-triazol-1 -il)-nicotinamida, 1-80 N-(5-ierc-butil-isoxazol-3-il)-6-metil-5-(4-piridin-3-il-1 ,2,3-triazol-1-il)- nicotinamida, 0 1-81 6-metil-5-(4-t¡azol-5-il-1 ^.S-triazol-l-i -W^-trifluorometil-piridin-Z- il)-nicotinamida, 1-82 N-(5-íerc-but¡l-isoxazol-3-il)-6-metil-5-(4-tiazol-5-il-1 ,2,3-triazoM -il)- nicotinamida, 1-83 A/-(5-ferc-butil-2H-pirazol-3-il)-6-metil-5-(4-tiazol-5-il-1 ,2,3-triazoM - 5 il)-nicotinamida, 1-84 /V-(5-ferc-butil-2H-pirazol-3-il)-5-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-met¡l-n¡cotinamida, I-85 5-[4-(5-metoxi-piridin-3-¡l)-1 ,2,3-tr¡azol-1 -il]-6-met¡l- \/-[3-(4-met¡l-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-n¡cotinam¡da, 1-86 5-[4-(1l5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil- \ -[3-(1-metil-piperidin-4-il)-5-tnfluorometil-fenil)-nicotinamida, I-87 5-[4-(1,5^???????-1?-??G3???-4-?)-1 ,2,3-?p3???-1-?]-6-?t?????-?-[3-(1-metil-I ^.S.e-tetrahidro-piridin^-i -S-tnfluorometil-fenill-nicotinamida, 1-88 5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-p¡razol-4-il)-1 ,2,3-tr¡azol-1-¡l]-6-metil-/V-[3- (l ^^.e-tetrahidro-piridin^-ilJ-S-trifluorometil-feni -nicotinamida, 1-89 /N/-(4-metoxi-3-tr¡fluorometil-fenil)-6-met¡l-5-(4-tiazol-5-il-1 ,2,3-triazol- 1-il)-nicotinamida, I-90 A/-(4-cloro-3-pirrol¡d¡n-1-¡lmetil-5-trifluorometil-fenil)-5-[4-(5-metoxi-pir¡din-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-¡l]-6-met¡l-n¡cotinamida, 1-91 5-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil- V -(3-pirrolidin-1 -ilmetil-5-trifluorometil-fenil)-n¡cotinamida, I-92 5-[4-(5-metoxi-p¡ridin-3-il)-1 ,2,3-tr¡azol-1-il]-/ /-(4-metox¡-3-trifluorometil-fen¡l)-6-metil-nicotinamida, I-93 /V-(3-dimetilam¡nomet¡l-4-metil-5-trifluorometil-fen¡l)-5-[4-(1 ,5-dimet¡l-1 /-/-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil-nicotinam¡da, 1-94 5-[4-(1 ,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1 ,2,3-triazol-1-¡l]-/S/-(3-{[(2-metoxi-etil)-met¡l-am¡no]-met¡l}-4-met¡l-5-trifluoromet¡l-fenil)-6-met¡l-n¡cotinamida, 1-95 5-[4-( 1 , 5-d imetil- 1 H-pirazol-4-il)- 1 ,2, 3-triazol- 1 -il]-N-[3- (isobutilamino-met¡l)-4-metoxi-5-trifluorometil-fen¡l)-6-metil-nicotina 1-96 5-[4-(1 ,5-dimet¡l-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-/V-(4-metoxi-3-{[(2- metoxi-et¡l)-metil-amino]-metil}-5-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-6-met¡l-nicotinamida, 1-97 5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) 1 ,2,3,6-tetrah¡dro-p¡r¡d¡n-4-il)-4-met¡l-5-trtf^^ 1-98 ?/-[3-(1 -ciclopropilmetil-1 ,2,3,6-tetrah¡dro-p¡r¡din-4-il)-4-metil-5-trifluoromet¡l-fen¡l]-5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-p¡razol-4-¡l)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil-nicotinamida, I-99 N-[3-(1 -sec-butil-1 ^.S.e-tetrah'idro-piridin^-i ^-metil-S-trifluorometil-fenil]-5-[4-(1 ,5-dimet¡l-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-tr¡azol-1 -il]-6-metil-nicotinamida, 1-100 /S/-(3-bromo-2-metil-5-trifluorometil-fenil)-5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil-n¡cotinamida, 1-101 5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-p¡razol-4-¡l)-1 ,2,3-tr¡azol-1-il]-6-metil-/V-[2-metil-3-(4-metil-pirazin-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida, 1-102 /V-(3-dimetilaminometil-2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicot¡namida, 1-103 5-[4-(1 r5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-N-[3- (isopropilamino-metil)-4-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-6-metil-nicotinamida, 1-104 5-[4-(1 ,5-dimetil-1 W-pirazol-4-il)-1 ,2>3-triazol-1-il]-A/-(2-metoxi- 3-pirrolidin-1-ilmetil-5-trifluorometil-fenil)-6-methyl-nicotinamida, 1-105 5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-N-[3- (isobutilamino-metil)-2-metoxi-5-trifluorometil-fenil]-6-metil-nicotinami 1-106 A/-(3-dimetilaminometil-5-trifluorometil-fenil)-5-[4-(1 ,5-dimetil- 1 -/-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, 1-107 5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-tnazol-1-il]-N-[3-(isopropilamino-metil)-5-trifluorometil-fenil]-6-metil-nicotinamida, 1-108 . 5-[4-(1 ,5-dimet¡l-1 W-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-N-[3- (isobut¡lamino-metil)-5-trifluoromet¡l-fenil)-6-metil-nicotinamida, 1-109 5-[4-(1 ,5-d¡metil-1H-p¡razol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-/V-(3-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-5-trifluorometil-fen¡l)-6-metil-nicotinam¡da, 1-110 S-H-ÍI .S-dimetil-IH-pirazoU-i - ^.S-triazol-l-ill-e-metil-N-ÍS-metilaminomet¡l-5- trifluorometil-fenil)-nicotinamida, 1-111 A/-(3-ciclopropilaminometil-5-trifluoromet¡l-fen¡l)-5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-¡l)-1 ,2,3-tr¡azol-1 -il]-6-metil-nicotinam¡da, 1-112 5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-A/-(2-metoxi-3-{[(2-metoxi-etil)-met¡l-amino]-metil}-5-tr¡fluorometil-fen¡l)-6-metil-nicotinamida, 1-113 5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 (2,3-triazol-1-il]-/V-(3-hidroximetil-4-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-6-metil-nicotinamida, 1-114 5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil-/V-(2-metil-3-piperidin-1-il)-5-trifluorometil-fenil)-nicot¡namida, 1-115 V-(4-chloro-3-hidroximetil-5-trifluorometil-fenil)-5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinam¡da, 1-116 5-[4-(1,5-d¡metil-1H-p¡razol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-/V-(4-metoxi-3-pirrol¡d¡n-1-ilmet¡l-5-tr¡fluoromet¡l-fenil)-6-metil-nicotinam¡da, 1-117 /V-(3-dimet¡lam¡nometil-4-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-5-t4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, 1-118 5-[4-(1 ,5-d¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-met¡l-N-(2-metil-3-perhidro-1 ,4-oxazepin-4-il-5-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, 1-119 /V-{3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-m^ (1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-tr¡azol-1 -¡l]-6-metil-nicotinamida, 1-120 5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-p¡razol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-N-[3-(4-et¡l- piperazin-1-il)-2-metil-5-trifluorometil-fenil]-6-metil-nicotinamida, 1-121 5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-A/-(2-metil-3-pirrolidin-1-il)-5-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, 1-122 5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-A/-(2-metil-3-morfolon-4-il)-5-trifluorometil-fenil)-nicotinamida, 1-123 6-metil-N-(3-pirrolidin-1 -ilmetil-5-trifluorometil-fenil)-5-(4-tiazol-5-il-tiazol-5-il-1 ,2,3-triazol-1-il)- nicotinamida, 1-124 6-metil-N-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-trifluorometoxi-fenil]-5- (4-pinmidin-5-il-1 ,2,3-triazol-1-il)-nicotinamida, 1-125 5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-N-[4-metil-SO-metiM ^^e-tetrahidro-p^ 1-126 5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-N-[4-metil-3-(1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinam 1-127 A/-(4-cloro-3-pirrolidin-1-ilmetil-5-trifluorometil-fenil)-6-metil-5-(4-tiazol-5-il-1 ,2,3-triazol-1 -il)-nicotinamide, 1-128 A/-[4-fluoro-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-6-metil-S^-tiazol-S-il-I ^.S-triazol-l-i -nicotinamida, 1-129 A/-(4-metoxi-3-pirrolidin-1 -ilmetil-5-trifluorometil-fenil)-6-metil- S-^^-metil-imidazotl ^-aJpirazin-S-i -l ^^-triazol-l-ilJ-nicotinamida, 1-130 5-[4-(1 ,5-dimeti H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil-/V-(4-metil-3-pirrolidin-1-ilmetil-5-trifluorometil.fenil)-nicotinamida, 1-131 5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-N-[3-(isobutilamino-metil)-4-metil-5-trifluorometil-fenil)-6-metil-nicoti 1-132 5-[4-(1,5-dimetil-1ry-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-N-[3-(isopropilamino-metil)-4-metil-5-trifluorometil-fenil)-6-metil-nicotinam 1-133 N-(5-íerc-butil-isoxazol-3-il)-5-[4-(5-fluoro-p¡r¡d¡n-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, 1-134 N-(5-íerc-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-(4-etil-piperazin-1 -il)-pir¡din-3-il]-1 ,2,3-tr¡azol-1 -il}-6-met¡l-n¡cot¡namida, 1-135 N-(5-íerc-but¡l-isoxazol-3-il)-5-(4-{5-[4-(2-metox¡-etil)-piperazin-1-il)-pir¡din-3-il}-1 ,2,3-triazol-1-il)-6-metil-nicotinamida, 1-136 N-(5-terc-but¡l-isoxazol-3-'il)-6-metil-5-[4-(4-morfolin-4-il- S^.S.e-tetrahidro^H-I .S'-bipiridinil-S'-i -I ^.S-triazol-l-i -nicotinamida, 1-137 N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-(4-(ciclopropilmetil-piperazin-l-i -piridin-S-i -I ^.S-triazol-l-ill-e-metil-nicotinamida, 1-138 /V-(5-íerc-but¡l-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-(2-dimetilamino-etilaminoJ-piridin-S-ilJ-I ^.S-triazol-l-ilJ-e-metil-nicotinamida, 1-139 -(5-terc-bu i\-\soxazo\-3-il)-6-metil-5-[4-(3, 4, 5, 6,3',4',5',6'-octahidiO-2H,2'H-1 ,4', 1 \3"-terpiridin-5"-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-nicotinam¡da, 1-140 N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1- ¡ -piridin-S-ill-I ^.S-triazol-l-ilj-e-metil-nicotinamida, 1-141 /V-(5-íerc-butil-isoxazol-3-il)-5-(4-{5-[(2-dimetilamino-etil)- .metil-am¡no]-piridin-3-il}-1 ,2,3-triazol-1-il)-6-met¡l-n¡cot¡nam¡da, 1-142 /V-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-6-metil-5-{4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-S-ill-I ^.S-triazol-l-ilJ-nicotinamida, 1-143 /S/-(5-íeAf-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1 -il}-6-metil-nicotinamida, 1-144 6-metil-5-{4-[5-(4-metil-p¡perazin-1-il)-pir¡din-3-¡l]-1 ,2,3-triazol-1-il}-/\/-(4-tr¡fluorometil-piridin-2-¡l)-nicotinamida, 1-145 A/-(5-ferf-but¡l-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-((S-3-d¡met¡lam¡no- pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-nicotinamida, 1-146 N-(4-metoxi-3-trifluorometil-fenil)-6-metil-5-{4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-nicotinamida, 1-147 N-(3-ferc-butil-4-cloro-fenil)-6-metil-5-{4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-nicotinamida, 1-148 N-(4-terc-butil-tiazol-2-il)-5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-nicotinamida, 1-149 5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-/\/-(1-isopropil-1 -/-1 ,2,3-triazol-4-il)-6-metil-nicotinamida, 1-150 5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazo -il}-/ /-(1-isopropil-1/-/-pirazol-4-il)-6-metil-nicotinamida, 1-151 /V-(1-isopropil-5-metil-1 - -pirazol-4-il)-5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazoM -ilJ-6-metil-nicotinamida, 1-152 5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-nicotinamida, 1-153 N-(5-ferc-butil-1 ,3,4-tiadiazol-2-il)-5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1 -il}-6-metil-nicotinamida, 1-154 A/-(3-isopropil-isoxazol-5-il)-5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-1 ^.S-triazol-l-i^-e-metil-nicotinamida, 1-155 N-(6-ierc-butil-pirimidin-4-il)-5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1-i -piridin-S-ilJ-I ^.S-triazol-l-i^-e-metil-nicotinamida, 1-156 5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-N-(3-trifluorometil-isoxazol-5-il)-nicotinamida, 1-157 ?/-[3-(1 -fluoro-1 -metil-etil)-isoxazol-5-il]-5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1 -il}-6-metil-nicotinamida, 1-158 . ?/-[3-(1 , 1 -dimetil-propil)-isoxazol-5-il]-5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-nicotinamida, 1-159 N-(3-ferc-butil-isoxazol-5-il)-5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1 - ¡l)-p¡r¡din-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-met¡l-nicotinamida, 1-160 A/-[3-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-5-il]-5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-nicotinamida, 1-161 N-(2-terc-butil-piridin-4-il)-5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-nicotinamida, 1-162 N-(3-ferc-butil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-nicotinamida, 1-163 W-(5-terc-butil-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-nicotinamida, 1-164 N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-6-metil-5-{4-[5-(4-propil-piperazin- 1 -il)-piridin-3-il]- 1 , 2 , 3-triazol- 1 -il]-n icotinamida , 1-165 N-(5-ferc-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-(4-(ciclopropil-piperazin- 1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-nicotinamida, 1-166 N-(5-ferc-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-(4-(ciclopentil-piperazin-1-il)-piridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-nicotinamida, 1-167 N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-(4-terc-butil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-nicotinamida, 1-168 N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-5-(4-{5-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}-1 ,2,3-triazol-1 -il)-6-metil-nicotinamida, 1-169 N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-5-(4-{5-[4-(3-metoxi-propil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-1 ,2,3-triazol-1-il)-6-metil-nicotinamida, 1-170 N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-5-(4-{5-[4-(2-etoxi-etil)-piperazin- 1-il]-piridin-3-il}-1 ,2,3-triazol-1-il)-6-metil-nicotinamida, 1-171 N-(5-íerc-butil-isoxazol-3-¡l)-5-{4-[5-(4-(¡sobutil-piperaz¡n-1 -il)- piperidin-S-ill-I ^.S-triazol-l-i^-e-metil-nicotinamida, 1-172 N-(5-ferc-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-(4-(but¡l-piperazin-1 -il)- 5 pirid¡n-3-il]-1 ,2,3-triazol-1 -il}-6-metil-n¡cotinamida, 1-173 N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-(4-(ciclohexilmetil- piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-il}-6-metil-nicotinamida, 1-174 5-{4-[5-(4-alil-piperazin-1 -il)-pirid¡n-3-il]-1 ,2,3-triazoM -il}-/V- (5-feAf-büt¡l-isoxazol-3-il)-6-methyl-nicotinamide, o 1-175 N-(5-terc-butil-¡soxazol-3-¡l)-5-(4-{5-[4-(2-ciano-et¡l)- piperaz¡n-1-il]-piridin-3-il}-1 ,2,3-triazol-1-il)-6-metil-nicot¡nam¡da, 1-176 N-(5-ferc-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-(4-(d¡metilcarbamoilmetil- piperazin-l-i -piridin-S-ill-I ^.S-triazol-l-ilJ-e-metil-nicotinamida, 1-177 N-(6-terc-butil-p¡rimidin-4-il)-6-metil-5-{4-[5-(4-met¡l-5 piperazin-1 -il)-p¡rid¡n-3-il]-1 , 2, 3-triazol-1-il}-nicotinamida, 1-178 N-(2-ferc-butil-piridin-4-il)-6-metil-5-{4-[5-(4-metil-piperazin-1 - il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-nicotinamida, 1-179 N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-5-(4-{5-[4-(2-hidroxi-etil)- piperazin-1 -il)-piridin-3-il}-1 ,2,3-triazoM -il)-6-metil-nicotinamida, o 1-180 N-(3-terc-butil-isoxazol-5-il)-6-metil-5-{4-[5-(4-metil-piperazin- 1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-nicotinamida, 1-181 N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-5-(4-{5-[4-(2,2-difluoro-etil)- p¡perazin-1-il)-piridin-3-il}-1 ,2,3-triazol-1-il)-6-metil-nicotinamida, 1-182 N-(5-íerc-butil-isoxazol-3-il)-6-metil-5(4-{5-[4-(2,2,2-trifluoro-5 etil)-piperazin-1-¡l)-piridin-3-il}-1 ,2,3-triazol-1-il)-nicotinamida, 1-183 A/-(5-ferc-but¡l-isoxazol-3-il)-6-metil-5-[4-(5-piperaz¡n-1 -il-pir¡d¡n-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-nicotinamida, 1-184 /V-(5-ferc-butil-isoxazol-3-il)-6-met¡l-5-[4-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-nicotinamida, 1-185 A/-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-6-metil-5-[4-(5-pirrol¡din-1 -ilmetil-piridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-l -il]-nicotinamida, 1-186 N-(5-ierc-butil-isoxazol-3-il)-6-metil-5-{4-[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-l -il}-nicotinamida, 1-187 N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-5-[4-(5-dimetilaminometil-piridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamida, 1-188 N-(5-ierc-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]- ,2,3-triazol-1 -il}-6-metil-nicotinamida, 1-189 N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-nicotinamida, 1-190 N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-nicotinarnida, 1-191 /V-(5-ferc-butil-isoxazol-3-il)-5-(4-{5-[(etil-metil-amino]-metil-piridin-3-il}-1 ,2,3-triazol-1-il)-6-metil-nicotinamida, 1-192 N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 ,2,3-tnazol-1-il}-6-metil-nicotinamida, 1-193 N-(5-ferc-butil-isoxazol-3-il)-5-{4-[5-((S)-3-fluoro-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-nicotinamida, 1-194 5-[4-(5-aminometil-piridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-A/-(5-ierc-butil-isoxazol-3-il)-6-metil-nicotinamida, XII-1 N-{5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil- p¡rid¡n-3-il}-3-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-5-trifluorometil-benzamida, XII-2 {5-[4-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-p¡ridin-3-il}-amida del ácido 4-trifluorometil-piridin-2-carboxílico , XII-3 {5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-piridin-3-il}-amida del ácido 5-terc-butil-isoxazol-3-carboxílico, XII-4 {S-^-ÍI.S-dimetil-IH-pirazoM-i -I ^.S-triazol-l-ill-e-metil-piridin-3-il}-amida del ácido 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico, XII-5 N-{5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil-piridin-3-il}-4-fluoro-3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-benzamida, XII-6 3-(ciano-dimetil-metil)- V-{5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)- 1 ,2,3-triazoM -il]-6-metil-piridin-3-il}-benzamida, XII-7 N-{5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-piridin-3-il}-4-metioxi-3-trifluorometil-benzamida, XII-8 N-{5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-6-metil-piridin-3-il}-3-trifluorometox¡-benzamida, XII-9 N-{5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil-piridin-3-il}-2-metil-5-trifluorometil-benzamida, XII-10 3-(ciano-dimetil-metil)-W-[6-metil-5-(4-pirimidin-5-il-1 ,2,3-triazoM -il)-piridin-3-il]-benzamida, XII-11 3-(ciano-dimetil-metil)-/ /-[6-metil-5-(4-pirimidin-3-il-1 ,2,3-triazo -il)-piridin-3-il]-benzamida, XII-12 3-(ciano-dimetil-metil)-/V-{5-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil-piridin-3-il}-benzamida, XII-13 3-(ciano-dimetil-metil)-/V-{5-[4-(5-ciano-piridin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-piridin-3-il}-benzamida, XII-14 /V-{5-[4-(2-acetilamino-tiazol-5-il)-1 ^^triazol-l-ill-e-metil-piridin-S-il}-3-(ciano-dimetil-metil)-benzamida, XII-15 N-{5-i4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-piridin-3-il}-3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometoxi-benzamida, XII-16 /V-{5-[4-(5-metoxi-piridin-3-il)-1 )2,3-triazol-1-il]-6-metil-piridin-3-il}-3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometioxi-benzamida, XII-17 3-(4-metil-piperazin-1-il)-/V-[6-metil-5-(4-piridin-3-il-1 ,2,3-triazol-1-il)-piri 3- il]-5-trifluorometoxi-benzamida, XII-18 4-metil-/S/-{6-metil-5-[4-(6-metil-imidazo[1 ,2-a]pirazin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-piridin-3-il}-3-(4-metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-benzamida, XII-19 /V-{5-[4-(2-acetilamino-tiazol-5-il)-1 ,2,3^^ metil-piperazin-1-il)-5-trifluorometoxi-benzamida, XII-20 3-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]- V-{5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol- 4- ¡l)-1 ,2,3-tr¡azol-1-il]-6-met¡l-pirid¡n-3-il}-5-tr¡fluorometoxi-benzamida, XII-21 3-(2-dimetilamino-etilamino)-/V-{5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)- I ^.S-triazol-l-ill-e-metil-piridin-S-ilJ-S-trifluorometoxi-benzamida, XII-22 N-{5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-piri^ 3-il}-3-(4-etil-piperazin-1-il)-5-trifluorometoxi-benzamida, XII-23 /V-{6-metil-5-[4-(2-metil-tiazol-5-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-piridin-3-il}-3-(4-meti^ piperazin-1-il)-5-trifluorometoxi-benzamida, XII-24 N-{5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)- ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil-piridin- 3-il}-3-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometoxi-benzamida, XII-25 ?/-{5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-piridin- 3-il}-3-morfolin-4-il-5-trifluorometoxi-benzamida, XII-26 3-(4-metil-piperazin-1-il)-A -[6-metil-5-(4-pirimidin-5-il-1 ,2,3-tnazol-1-il)- piridin-3-il]-5-trifluorometoxi-benzamida, . XII-27 /V-{5-[4-(5-ciano-pir¡d¡n-3-il)-1 ,2,3-triazoM -il]-6-metil-piridin-3-il}-3-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-5-trifluorometoxi-benzamida, XII-28 ?/-{5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-p¡ridin-3-il}-3-[metil-(1-metil-pirrolidin-3-il)-amino]-5-trifluorometoxi-benzamida, XII-29 3-(3-d¡met¡lamino-pirrolid¡n-1 -il)-/V-{5-[4-(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)- I ^.S-triazol-l-in-G-metil-piridin-S-ilJ-S-trifluorometoxi-benzamida, XII-30 /V-{5-[4-(1 ,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-6-metil-piridin- S-ilJ-S-ÍI ^.S.e-tetrahidro-piridin^-ilJ-S-trifluorometoxi-benzamida, XN-31 [5-(4-{5-[4-(3-metoxi-propil)-piperaz¡n-1-il]-piridin-3-il}-1 ,2,3-triazol- 1-il)-6-metil-piridin-3-il]-amida del ácido 4-trifluorometil-piridin-2-carboxílico, XII-32 (5-{4-[5-(4-ferc-butil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1,2,3-triazol-1-i metil-piridin-3-il)-amida del ácido 4-trifluorometil-piridin-2-carboxílico, XII-33 [5-(4-{5-[4-(2-etoxi-etil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}-1 ,2,3-triazol-1 -il)-6-metil-piridin-3-il]-amida del ácido 4-trifluorometil-pir¡din-2-carboxílico, XII-34 3-(ciano-dimetil-metil)-N-(6-metil-5-{4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1 -il]-píridin-3-il)-benzamida, XII-35 (5-{-4-[5-(4-isopropil-piperazin-1 -il]-piridin-3-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 4-trifluorometil-piridin-2-carboxílico, XII-36 A/-(6-metil-5-{4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-ilJ-piridin-S-ilJ-S-trifluorometoxi-benzamida, XII-37 (5-{4-[5-(4-isobutil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1 -il}-6-metil-piridin-3-il)-amida del ácido 4-trifluorometil-piridin-2-carboxílico, XII-38 (5-{4-[5-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1 -il}-6-metil-p¡ridin-3-il)-amida del ácido 4-trifluorometil-piridin-2-carboxílico, XII-39 /V-(5-{4-[5-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-l -il}-6-metil-piridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometil-benzamida, XII-40 4-metoxi-A/-(6-metil-5-{4-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-piridin-3-il)-3-trifluorometil-benzamida, XII-41 (6-metil-5-{4-[5-(4-propil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-p¡ridin-3-¡l)-amida del ácido 4-trifluorometil-pirid¡n-2-carboxílico, XII-42 A/-(5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-pindin-3-il)-3-trifluorometoxi-benzamida, XII-43 /V-(5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-piridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometil-benzamida, XII-44 /V-[5-(4-{5-[4-(2-etoxi-etil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-piridin-3-il]-4-metoxi-3-trifluorometil-benzamida, XII-45 W-(5-{4-[5-(4-terc-butil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-piridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometil-benzamida, XII-46 4-metoxi-N-[5-(4-{5-[4-(3-metoxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}- 1,2,3-triazol-1-il)-6-metil-piridin-3-il]-3-trifluorometil-benzamida, XII-47 N-(5-{4-[5-(4-terc-butil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-piridin-3-il)-3-trifluorometoxi-benzamida, XII-48 /V-[5-(4-{5-[4-(3-metoxi-propil)-piperazin-1 -il]-piridin-3-il}-1 ,2,3-triazol-1 -il)-6-metil-piridin-3-il]-3-trifluorometioxi-benzamida, XII-49 3-(ciano-dimetil-metil)-N-(5-{4-[5-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-6-etil-pindin-3-il)-benzamida, XII-50 3-(ciano-dimetil-metil)-N-(5-{4-[5-(4-isopropil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-l -il}-6-metil-piridin-3-il)-benzamida, XII-51 3-(ciano-dimetil-metil)-N-(5-{4-[5-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]- 1 ,2,3-triazol-1-il}-6-metil-pir¡din-3-¡l)-benzamida, XII-52 3-(ciano-dimetil-metil)-N-(5-{4-[5-(2-dimetilamino-et¡lam¡no)-pir¡din ¡Ij-I ^.S-triazol-iO-e-metil-piridin-S-i -benzamida, XII-53 3-(ciano-dimetil-metil)-N-[5-(4-{5-[(2-d¡metilamino-etil)-met¡l-amino]-pir¡din-3-¡l}-1 l2,3-triazol-1-il)-6-metil--piridin-3-il]-benzam¡dal XII-54 A/-[5-(4-{5-[4-(2-etoxi-etil)-p¡peraz¡ metil-p¡r¡d¡n-3-il]-3-tr¡fluorometoxi-benzamida, XII-55 /V-(5-{4-[5-(4-et¡l-piperazin-1 -il)-pir¡din-3-¡l]-1 ,2,3-triazol-1 -il}-6-metil-p¡rid¡n-3-il)-3-tr¡fluorometoxi-benzamida, XII-56 N-(5-{4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-pir¡din-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}- 6-met¡l-piridin-3-il)-3-trifluorometox¡-benzamida, XII-57 (6-metil-5-{4-[5-(4-met¡l-piperaz¡n-1 -il)-pirid¡n-3-il]-1 ,2,3-triazol-1 -il}-piridin-3-il)-amida del ácido 4-tr¡fluorometil-piridin-2-carboxíl¡co, XII-58 3-(ciano-dimetil-metil)-N-[5-(4-{5-[4-(3-metox¡prop¡l)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-1 ,2,3-triazol-1-il)-6-met¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l]-benzamida, XII-59 4-metoxi-/V-(6-metil-5-{4-[5-(4-propil-piperaz¡n-1 -il)-piridin-3-il]-1 ,2,3-triazol-1-il}-pir¡d¡n-3-il)-3-tr¡fluorometil-benzamida, XII-60 A/-(5-{4-[5-(4-ciclopropilmetil-p¡perazin-1-il)-p¡ridin-3-¡l]-1 ,2,3-triazol-1-¡l}-6-metil-piridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometil-benzamida, XII-61 3-(ciano-dimetil-metil)-N-[5(4-{5-[4-(2-etox¡-etil)-p¡perazin-1 -il]-p¡r¡din-3-¡l}-1 ,2,3-tr¡azol-1-il)-6-met¡l-p¡r¡din-3-il]-benzamida, XII-62 N-(5-{4-[5-(4-terc-but¡l-piperazin-1-il]-pirid¡n-3-¡l]-1 ,2,3-tr¡azol-1-il}-6-metil-pirid¡n-3-¡l)-3-(ciano-d¡metil-metil)-benzam¡da, XII-63 3-(ciano-dimetil-metil)-A/-{5-(4-(5-hidroximetil-pindin-3-il)-1 ,2,3-triazol-1 -il]-6-metil-piridin-3-il}-benzamida, XII-64 3-(ciano-dimetil-metil)-/V-{5-(4-(5-dimetH^ ,2,3-triazol-1-il]-6-metil-piridin-3-il}-benzamida, XII-65 3-(ciano-dimetil-metil)-/V-{6-metil-5-[4-(5-pirrolidin-1-ilmetil-piridi il)-1 ,2,3-triazol-1-il]-piridin-3-il}-benzamida, I-207 XII-66 XII-67 XII-68
14. - Compuestos - o sus sales farmacológicamente inocuas - de la fórmula general (1) conformes a una de las reivindicaciones 1 a 13 como medicamentos.
15. - Preparaciones farmacéuticas que contienen como principio activo uno o varios compuestos de la fórmula general (1) conformes con una de las reivindicaciones 1 a 13 o sus sales farmacológicamente inocuas, eventualmente en combinación con excipientes y/o vehículos habituales.
16. - Compuestos de la fórmula general (1) conformes a una de las reivindicaciones 1 a 13 para su utilización en el tratamiento y/o prevención de cáncer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.
17. - Compuestos conforme con la reivindicación 16 para su utilización en el tratamiento y/o prevención de cáncer.
18. - Preparación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula general (1) conforme a una de las reivindicaciones 1 a 13, en donde, los compuestos (1) eventualmente están presentes también en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, o también de sus sales correspondientes farmacológicamente inocuas de todas las formas antes mencionadas, y al menos otra sustancia activa citostática o citotóxica distinta de la fórmula (1).
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