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MX2011002627A - Metodos para tratamiento de esclerosis multiple progresiva. - Google Patents

Metodos para tratamiento de esclerosis multiple progresiva.

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MX2011002627A
MX2011002627A MX2011002627A MX2011002627A MX2011002627A MX 2011002627 A MX2011002627 A MX 2011002627A MX 2011002627 A MX2011002627 A MX 2011002627A MX 2011002627 A MX2011002627 A MX 2011002627A MX 2011002627 A MX2011002627 A MX 2011002627A
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MX
Mexico
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antibody
treatment
patient
multiple sclerosis
edss
Prior art date
Application number
MX2011002627A
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English (en)
Inventor
Craig Smith
Peter S Chin
Original Assignee
Genentech Inc
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Publication date
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Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
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Abstract

La presente invención es concerniente con métodos para el tratamiento de esclerosis múltiple (MS) progresiva en un paciente y con un artículo de manufactura con instrucciones para el uso del mismo.

Description

METODOS PARA TRATAMIENTO DE ESCLEROSIS MULTIPLE PROGRESIVA CAMPO DE LA INVENCIÓ La presente invención es concerniente con métodos para el tratamiento de esclerosis múltiple (MS) progresiva en un paciente y un artículo de manufactura con instrucciones para tal uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esclerosis múltiple La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad degenerativa inflamatoria y desmielinizante del sistema nervioso central (CNS) humano. Es una enfermedad mundial que afecta a aproximadamente 300,000 personas en los Estados Unidos de América; es una enfermedad de adultos jóvenes, con 70%- 80% que tiene el inicio entre los 20 y 40 años de edad (Anderson et al. Ann Neurology 31(3):333-6 (1992); Noonan et al. Neurology 58: 136-8 (2002)). MS es una alteración heterogénea basada en el curso clínico, determinación de barrido de formación de imagen de resonancia (MRI), y análisis de patología de biopsia y material de autopsia (Lucchinetti et al. Ann Neurol 47 :707 -17 (2000)) . La enfermedad se manifiesta en sí misma en un gran número de combinaciones posibles de déficits, incluyendo médula espinal, tallo cerebral, nervio craneal, síndrome cerebelar, cerebral y cognoscitivo. La dishabilidad progresiva es el destino de la mayoría de pacientes con MS, especialmente cuando una perspectiva de 25 años está incluida. La mitad de los pacientes con MS requieren un bastón para caminar en el transcurso de 15 años de inicio de la enfermedad. La MS es una causa principal de discapacidad neurologica en adultos jóvenes y adultos de edad media y hasta la década pasada, no había tenido ningún tratamiento benéfico conocido. MS es difícil de diagnosticar debido a los hallazgos clínicos no específicos, que conducen al desarrollo de criterios de diagnóstico altamente estructurados que incluyen varios avances tecnológicos, consistentes de barridos de MRI, potenciales evocados y estudios de fluido cerebroespinal (CSF) . Todos los criterios de diagnóstico dependen de los principios generales de lesiones dispersadas en la materia blanca central que ocurre en tiempo diferentes y no explicados por otras etiologías tales como infección, alteración vascular o alteración autoinmune (McDonald et al. Ann Neurol 50: 121-7 (2001)) . MS tiene cuatro patrones de enfermedad: MS de recaída-remitente (RR S; 80%-85% de casos al inicio), MS progresiva primaria (PPMS; 10%-15% en el inicio) , MS de recaída progresiva (PRMS; 5% al inicio) ; y MS progresiva secundaria (SPMS) (Kremenchutzky et al. Brain 122 (Pt 10) : 1941-50 (1999); Confavreux et al. N Engl J Med 343(20) : 1430-8 (2000)) . Un estimativo del 50% de pacientes con RRMS desarrollarán SPMS en 10 años, y hasta el 90% de pacientes con RRMS desarrollarán inevitablemente SPMS (Weinshenker et al. Brain 112 (Pt 1): 133-46 (1989)) .
Actualmente, seis fármacos en cuatro clases están aprobados en los Estados Unidos de América para el tratamiento de RRMS, mientras que ningún fármaco ha sido aprobado para PPMS. Los tratamientos de RRMS incluyen los siguientes: clase interferón, IFN-beta-la (REBIF® y AVONEX®) e IFN-beta-lb ( BETASERON®) ; acetato glatirámero (COPAXONE®) , un polipéptido; natalizumab (TYSABRI®) ; y mitoxantrona (NOVANTRONA®) , un agente citotóxico. Otros fármacos han sido usados con grados variables de éxito, incluyendo corticosteroides , metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina e inmunoglobuiina intravenosa (IV) . Los beneficios de los tratamientos actualmente aprobados son relativamente modestos (-30%) para la proporción de recaída y prevención de discapacidad en RRMS tal como es sugerido por dos meta-análisis (Filippini et al. Lancet 361:545-52 (2003)).
Otros estudios clínicos evaluaron otros agentes inmunomoduladores en MS, incluyendo inhibidores de factor a de necrosis de tumor y ligandos de péptido alterados, que agravaron en lugar de mejorar MS (Lenercept Múltiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Neurology 53:457-65 (1999); Bielekova et al Nat Med 2000; 6: 1167-75 (2000), erratum appears in Nat Med 6: 1412 (2000)).
La vista predominante de la patofisiología de MS ha mantenido que la inflamación es principalmente moderada por células T de Thl de CD4+. Los procedimientos terapéuticos basados en esta teoría tales como IFN-beta y acetato de glatirámero disminuye, pero no impiden plenamente, la presencia de exacerbaciones o acumulación de discapacidad.
La existencia de un componente humoral en MS humano ha sido reconocido implícitamente por décadas, tal como se evidencia por la inclusión de bandas oligoclonales de CSF y síntesis de IgG intratecal incrementada en criterios de diagnóstico por MS (Siden A. J Neurol 221:39-51(1979); McDonald et al. Ann Neurol 50: 121-7 (2001); Andersson et al. Eur J Neurol 9:243-51 (2002); O'Connor, P. Neurology 59:Sl-33 (2002)) . La presencia de bandas oligoclonales, cadenas ligeras libres incrementadas, y síntesis de IgM intratecal incrementada se correlaciona con a actividad de la enfermedad de MS y puede ser un predictor de resultados más severos (Rudick et al. Mult Scler 1: 150-5 (1995); Zeman et al. Acta Cytol 45:51-9 (2001); Izquierdo et al. Acta Neurol Scand 105: 158-63 (2002); Wolinsky J. J Neurol Sci 206: 145-52 (2003); Villar et l . Ann Neurol 53 :222-6 (2003) ) .
Los anticuerpos anti-mielina (proteína básica de mielina (MBP) y glicoproteína de oligodendrocito de mielina (MOG) ) han sido detectados en el suero de pacientes con formas progresivas y de recaída de MS (Reindl et al. Brain 122:2047-56 (1999); Egg et al. Mult Scler 7(5) :285-9 (2001)). Anticuerpos anti-mielina han también sido detectados en el CSF de pacientes de MS (Reindl et al. Brain 122:2047-56 (1999); Egg et al. Mult Scler 7(5):285-9 (2001); Andersson et al. Eur J Neurol 9:243-51 (2002)) . Tipos adicionales de anticuerpos tales como anticuerpos anti-gangliósido o anticuerpos anti-neurofilamentos han sido observados en pacientes con MS (Mata et al. Mult Scler 5:379-88 (1999); Sadatipour et al. Ann Neurol 44:980-3 (1998)). Un reporte indicó que la presencia de anticuerpos anti-MOG y anti-MBP en el suero fue un fuerte predictor de avance de un evento de desmielinacion aislado clínicamente para definir RRMS (Berger et al. N Engl J Med 349: 139-45 (2003)) . La proporción de peligro ajustada para experimentar una exacerbación fue de 76.5 para pacientes que fueron seropositivos para ambos anticuerpos y 31.6 para pacientes que fueron seropositivos solamente para anti-MOG.
Una consorcio de patología internacional encontró que los anticuerpos enlazados a mielina están presentes en la mayoría de pacientes con MS, con células de plasma y células B también encontradas en lesiones de MS, proporcionando evidencia adicional para un papel humoral en MS (Prineas y Wright, Lab Invest 38:409-21 (1978); Esiri M. Neuropathol Appl Neurobiol 6:9-21 (1980); Genain et al. Nat Med 5: 170-5 (1999); Lucchinetti et al. Ann Neurol 47:707-17 (2000); ingerchuk et al. Lab Invest 81:263-81 (2001)). Las células B son detectables en el CSF de pacientes con MS, y la presencia de una proporción relativamente alta de células B puede ser predictiva de avance discapacidad más severo (Cepok et al. Brain 124(Pt ll):2169-76 (2001)) .
En pacientes con RR S o síndrome de ppsoclonus-myoclonus, se dice que Rituximab agotó las células B periféricas en todos los pacientes y disminuyó el número de células B de CSF en algunos pacientes (Pranzatelli et al. Neurology 60(Suppll) P05.128:A395 (2003); Cross et al. "Preliminary Results from a Phase II Trial of Rituximab in MS" (abstract) Eighth Anual Meeting of the Americas Committees for Research and Treatment in Múltiple Sclerosis ACTRIMS 20-1 (octubre, 2003); Cross et al. J. Neuroimmunol . 180:63-70 (2006)). Véase también Cree et al. "Tolerability and Effects of Rituximab "Anti-CD20 Antibody" in Neuromyelitis Optica and Rapidly Worsening Múltiple Sclerosis" Meeting of the Am. Acad. Neurol. (abril, 2004); Cree et al. Neurology 64: 1270-2 (2005).
Anticuerpos CD20 y Terapia con los Mismos Los linfocitos son uno de muchos tipos de glóbulos blancos producidos en la médula ósea durante el proceso de hematopoyesis. Hay dos poblaciones principales de linfocitos: linfocitos B (células B) y linfocitos T (células T) . Los linfocitos de particular interés en la presente son las células B.
Las células B maduran dentro de la médula ósea y salen de la médula expresando un anticuerpo de enlace de antígeno sobre su superficie celular. Cuando una célula B natural encuentra por primera vez el antígeno para el cual su anticuerpo membrana-enlazado es específico, la célula comienza a dividirse rápidamente y su progenie se diferencia a células B de memoria y células efectoras llamadas "células de plasma" . Las células B de memoria tienen una vida más larga y continúan expresando el anticuerpo membrana-enlazado con la misma especificidad como la célula padre original. Las células de plasma no producen anticuerpo membrana-enlazado sino que en lugar de esto producen el anticuerpo en una forma que puede ser secretado. Los anticuerpos secretados son la molécula efectora mayor inmunidad humoral .
El antígeno CD20 (también llamado antígeno de diferenciación de linfocito B humano-restringido, Bp35) es una proteína de transmembrana hidrofóbica con un peso molecular de aproximadamente 35 kD ubicado sobre linfocitos pre-B y B maduros (Valentine et al. J. Biol. Chem. 264(19): 11282-11287 (1989); y Einfeld et al. EMBO J. 7(3) :711-717 (1988)) . El antígeno es también expresado en más del 90% de linfornas no de Hodgkin de célula B (NHL) (Anderson et al. Blood 63(6): 1424-1433 (1984)), pero no es encontrado en células madre hematopoyéticas , células pro-B, células de plasma normales u otros tejidos normales (Tedder et al. J. Immunol. 135(2) :973-979 (1985)). CD20 regula etapa(s) prematura en el proceso de activación para la iniciación del ciclo celular y diferenciación (Tedder et al., supra) y posiblemente funciona como un canal de ion de calcio (Tedder et al. J". Cell. Biochem. 14D: 195 ( 1990 ) ) .
Dada la expresión de CD20 en linfoma de célula B, este antígeno puede servir como candidato para "apuntamiento" de tales linfornas. En esencia, tal apuntamiento puede ser generalizado como sigue: anticuerpos específicos al antígeno de superficie de CD20 de células B son administrados a un paciente. Estos anticuerpos anti-CD20 se enlazan específicamente al antígeno de CD20 de (ostensiblemente) tanto de células B normales como malignas; el anticuerpo enlazado al antígeno de superficie de GD20 puede conducir a la destrucción y agotamiento de células B neoplásicas. Adicionalmente,' agentes químicos o marcadores radioactivos que tienen el potencial para destruir el tumor pueden ser conjugados al anticuerpo anti-CD20 de tal manera que el agente es "entregado" específicamente a las células B neoplásicas. Sin consideración del procedimiento, un objetivo primario es destruir el tumor; el procedimiento específico puede ser determinado por el anticuerpo anti-CD20 particular que es utilizado y así, los procedimientos disponibles al apuntamiento del antígeno de CD20 pueden variar considerablemente.
El anticuerpo rituximab (RITUXA ®) es un anticuerpo monoclonal murino/humano quimérico diseñado genéticamente dirigido contra el antígeno de CD20. Rituximab es el anticuerpo llamado "C2B8" en la patente estadounidense No. 5 , 73 6 , 137 expedida el 7 de abril de 1998 (Anderson et al.). RITUXAN® es indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma de de Hodgkin de célula B CD-positivo de recaída o refractario de bajo grado o folicular. Estudios de mecanismo de acción in vitro han demostrado que RITUXAN® se enlaza a complemento humano y somete a lisis líneas de célula B linfoides célula B por medio de citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) (Reff et al. Blood 83 (2 ): 435-445 (1994)). Adicionalmente, tiene actividad significativa en análisis en cuanto a citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) . Más recientemente, se ha demostrado que RITUXAN® tiene efectos anti-proliferativos en análisis de incorporación de timidina tritiada y para inducir apoptosis directamente, mientras que otros anticuerpos anti-CD19 y CD20 no (Maloney et al. Blood 88(10) :637a (1996)). La sinergia entre RITUXAN® y quimioterapias y toxinas también ha sido observada experimentalmente . En particular, RITUXAN® sensibiliza líneas de célula de linfoma de célula B humana resistentes a fármaco a los efectos citotóxicos de doxorubicina, CDDP, VP-16, toxina de difteria y ricina (Demidem et al. Cáncer Chemotherapy & Radiopharmaceuticals 12(3): 177-186 (1997)). Estudios pre-clínicos in vivo han demostrado que RITUXAN® agota las células B de la sangre periférica, nodos linfáticos y médula ósea de monos cynomolgus, supuestamente por medio de procesos moderados por complemento y moderados por células (Reff et al. Blood 83 (2 ): 435-445 (1994)).
Rituximab fue aprobado en los Estados Unidos de América en noviembre de 1997 para el tratamiento de pacientes con linfoma no de hodgkin (NHL) de célula B CD20+ de grado bajo o folicular de recaída o refractario a una dosis de 375 mg/m2 semanalmente por cuatro dosis. En abril de 2001, la Administración de Alimentos y Medicinas (FDA) aprobó reivindicaciones adicionales para el tratamiento de NHL de bajo grado: re-tratamiento (semanalmente por cuatro dosis) y un régimen de dosificación adicional (semanalmente por ocho dosis). Ha habido más de 300,000 exposiciones a pacientes a Rituximab ya sea como monoterapia o en combinación con fármacos inmunosupresores o quimioterapéuticos . Los pacientes también han sido tratados con Rituximab como terapia de mantenimiento por hasta 2 años (Hainsworth et al . J Clin Oncol 21: 1746-51 (2003); Hainsworth et al J Clin Oncol 20:4261-7 (2002)).
Rituximab también ha sido estudiado en una variedad de alteraciones autoinmunes no malignas, en las cuales las células B y autoanticuerpos parecen jugar un papel en patofisiología de la enfermedad (Edwards et al. Biochem Soc Trans 30:824-8 (2002)) . Se ha reportado que Rituximab alivia potencialmente signos y síntomas de artritis reumatoide (RA) (Leandro et al. Ann Rheum Dis . 61:883-8 (2002); Emery et al. Arthritis Rheum 48(9):S439 (2003)), lupus (Eisenberg R. Arthrítis Res Ther 5: 157-9 (2003); Leandro et al. Arthritis Rheum 46:2673-7 (2002)), trombocitopenia inmune (D'Arena et al. Leuk Lymphoma 44:561-2 (2003)), anemia autoimmune (Zaja et al.
Haematologica 87: 189-95 (2002) (erratum appears in Haematologica 87:336 (2002)), neuropatía autoimmune (Pestronk et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74:485-9 (2003)), síndrome de opsoclonus-myoclonus paraneoplásico (Pranzatelli et al. Neurology 60 (Suppl) P05.128:A395 (2003)), y esclerosis múltiple de recaída-remitente (RRMS) (Cross et al. (abstract) Eighth Annual Meeting of the Americas Committees for Research and Treatment in Múltiple Sclerosis 20-1 (2003)).
Se ha llevado a cabo un estudio de Fase II (WA 16291) en pacientes con artritis reumatoide (RA) , proporcionando datos de seguimiento de 48 semanas en cuanto a seguridad y eficacia de Rituximab (Emery et al. Arthritis Rheum 48(9):S439 (2003); Szczepanski et al. Arthritis Rheum 48(9):S121 (2003)). Un total de 161 pacientes fueron aleatorizado uniformemente a cuatro brazos de tratamiento: metotrexato, Rituximab solo, Rituximab más metotrexato, Rituximab más ciclofosfamida (CTX) . El régimen de tratamiento de Rituximab fue 1 g administrado intravenosamente en los días 1 y 15. Las infusiones de Rituximab en la mayoría de pacientes con RA fueron bien toleradas por la mayoría de los pacientes, con el 36% de los pacientes que experimentan por lo menos un evento adverso durante su primera infusión (en comparación con 30% de pacientes que reciben placebo) . En general, se consideró que la mayoría de los eventos adversos eran suaves a moderados en severidad y fueron bien equilibrados a través de todos los grupos de tratamiento. Hubieron un total de 19 eventos adversos serios a través de los cuatro brazos en las 48 semanas, que fueron ligeramente más frecuentes en el grupo de Rituximab/CTX. La incidencia de infecciones fue bien equilibrada a través de todos los grupos. La proporción media de infección sería en esta población de pacientes de RA fue de 4.6 6 por 100 paciente-años, que es más bajo que la proporción de infecciones que requieren admisión en hospital en pacientes con RA (9.57 por 100 paciente-años) reportado en un estudio epidemiológico a base de comunidad (Doran et al. Arthritis Rheum 46:2287-93 (2002) ) .
El perfil de seguridad reportado de Rituximab en un número pequeño de pacientes con alteraciones neurológicas , incluyendo neuropatía autoinmune (Pestronk et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74:485-9 (2003)), síndrome de opsoclonus/myoclonus (Pranzatelli et al. Neurology 60 (Suppll) P05.128:A395 (2003)), y RRMS (Cross et al. Preliminary results from a phase II trial of Rituximab in MS (abstract) Eighth Annual Meeting of the Americas Committees for Research and Treatment in Múltiple Sclerosis 20-1 (2003)), fue reportado. En una prueba patrocinada por el investigador, en marcha (IST) de Rituximab en combinación on interferón-beta (IFN-beta) o acetato de glatirámero en sujetos con RRMS (Cross et al., supra) , 1 de 10 sujetos tratados fue admitido al hospital para observación durante toda la noche después de experimentar fiebre moderada y rigores enseguida de la primera infusión de Rituximab, mientras que los 9 sujetos completaron el régimen de cuatro infusiones sin ningún evento adverso reportado.
Patentes y publicaciones de patente concernientes con anticuerpos CD20, moléculas de enlace de CD20, y vacunas de auto-antigeno incluyen patentes estadounidenses 5,776,456, 5,736,137, 5,843,439, 6,399,061, y 6,682,734, también como US 2002/0197255, US 2003/0021781, US 2003/0082172, US 2003/0095963, US 2003/0147885, US 2005/0186205, y WO 1994/11026 (Anderson et al.); patentes estadounidenses 6,455,043, US 2003/0026804, US 2003/0206903, y WO 2000/09160 (Grillo-Lopez , A.); WO 2000/27428 (Grillo-Lopez y Blanco); US 2004/0213784 y WO 2000/27433 (Grillo-Lopez y Leonard) ; WO 2000/44788 (Braslawsky et al.); WO 2001/10462 (Rastetter, W. ) ; WO 2001/10461 (Rastetter y White) ; WO 2001/10460 (White y Grillo-Lopez); US 2001/0018041, US 2003/0180292, US 2002/0028178, WO 2001/34194, y WO 2002/22212 (Hanna y Hariharan) ; US 2002/0006404 y WO 2002/04021 (Hanna y Hariharan); US 2002/0012665, US 2005/0180975, WO 2001/74388, y U.S. 6,896,885 (Hanna, N. ) ; US 2002/0058029 (Hanna, N. ) ; US 2003/0103971 (Hariharan y Hanna); US 2005/0123540 (Hanna et al); US 2002/0009444 y WO 2001/80884 (Grillo-Lopez, A.); WO 2001/97858; US 2005/0112060, US 2002/0039557, y U.S. 6,846,476 (White, C) ; US 2002/0128448 y WO 2002/34790 (Reff, M. ) ; WO 2002/060955 (Braslawsky et al.); WO 2002/096948 (Braslawsky et al.);WO 2002/079255 (Reff y Davies) ; U.S. 6,171,586 y 6,991,790, y WO 1998/56418 (Lam et al); US 2004/0191256 y WO 1998/58964 (Raju, S.); WO 1999/22764 (Raju, S . ) ; WO 1999/51642, U.S. 6,194,551, U.S. 6,242,195, 6,528,624 y 6,538,124 (Idusogie et al . ) U.S. 7,122,637, US 2005/0118174, US 2005/0233382, US 2006/0194291, US 2006/0194290, US 2006/0194957, y WO 2000/42072 (Presta, L.); WO 2000/67796 (Curd et al.), WO 2001/03734 (Grillo-Lopez et al.)N US 2002/0004587, US 2006/0025576, y WO 2001/77342 (Miller y Presta); US 2002/0197256 y WO 2002/078766 (Grewal, L) ; US 2003/0157108 y WO 2003/035835 (Presta, L.); U.S. 5,648,267, 5,733,779, 6,017,733, y 6,159,730, y WO 1994/11523 (Reff et al on expresión tecnología); U.S. 6,565,827, 6,090,365, 6,287,537, 6,015,542, 5,843,398, y 5,595,721 (Kaminski et al); U.S. 5,500,362, 5,677,180, 5,721,108, 6,120,767, 6,652,852, y 6,893,625 también como WO 1988/04936 (Robinson et al); U.S. 6,410,391 (Zelsacher); U.S. 6,224,866 y WO 2000/20864 (Barbera-Guillem, E.); WO 2001/13945 (Barbera-Guillem, E.); WO 2000/67795 (Goldenberg); U.S. 7,074,403 (Goldenberg y Hansen); U.S. 7,151,164 (Hansen et al); US 2003/0133930; WO 2000/74718 y US 2005/0191300A1 (Goldenberg y Hansen); US 2003/0219433 y WO 2003/68821 (Hansen et al); WO 2004/058298 (Goldenberg y Hansen); WO 2000/76542 (Golay et al.);WO 2001/72333 (Wolin y Rosenblatt) ; U.S. 6,368,596 (Ghetie et al); U.S. 6,306,393 y US 2002/0041847 (Goldenberg, D . ) ; US 2003/0026801 (Weiner y Hartmann) ; WO 2002/102312 (Engleman, E.); US 2003/0068664 (Albitar et al); WO 2003/002607 (Leung, S.); WO 2003/049694, US 2002/0009427, y US 2003/0185796 ( olin et al) ; WO 2003/061694 (Sing y Siegall) ; US 2003/0219818 (Bo en et al) ; US 2003/0219433 y WO 2003/068821 (Hansen et al) ; US 2003/0219818 (Bohen et al) ; US 2002/0136719 (Shenoy et al) ; WO 2004/032828 y US 2005/0180972 (Wahl et al) ; y WO 2002/56910 (Hayden-Ledbetter). Véase también U.S. 5,849,898 y EP 330,191 (Seed et al); EP332,865A2 (Meyer y Weiss) ; U.S. 4,861,579 (Meyer et al) ,-US 2001/0056066 (Bugelski et al); WO 1995/03770 (Bhat et al); US 2003/0219433 Al (Hansen et al); WO 2004/035607 y US 2004/167319 (Teeling et al); WO 2005/103081 (Teeling et al); US 2006/0034835, US 2006/0024300, y WO 2004/056312 (Lowman et al); US 2004/0093621 (Shitara et al); WO 2004/103404 (Watkins et al); WO 2005/000901 (Tedder et al); US 2005/0025764 (Watkins et al); US 2006/0251652 (Watkins et al.); WO 2005/016969 (Carr et cd.), US 2005/0069545 (Carr et al); WO 2005/014618 (Chang et al.); US 2005/0079174 (Barbera-Guillem y Nelson) ; US 2005/0106108 (Leung y Hansen); US 2005/0123546 (Umana et al.); US 2004/0072290 (Umana et al.) ; US 2003/0175884 (Umana et al.); y WO 2005/044859 (Umana et al.); WO 2005/070963 (Alian et al.); US 2005/0186216 (Ledbetter y Hayden-Ledbetter); US 2005/0202534 (Hayden-Ledbetter y Ledbetter); US 2005/136049 (Ledbetter et al.); US 2003/118592 (Ledbetter et al.); US 2003/133939 (Ledbetter y Hayden-Ledbetter); US 2005/0202012 (Ledbetter y Hayden-Ledbetter) ; US 2005/0175614 (Ledbetter y Hayden-Ledbetter) ; US 2005/0180970 (Ledbetter y Hayden-Ledbetter) ; US 2005/0202028 (Hayden-Ledbetter y Ledbetter) ; US 2005/0202023 (Hayden-Ledbetter y Ledbetter) ; WO 2005/017148 (Ledbetter et al.); WO 2005/037989 (Ledbetter et al.); U.S. 6,183,744 (Goldenberg) ; U.S. 6,897,044 (Braslawski et al.); WO 2006/005477 (Krause et al.); US 2006/0029543 (Krause et al.); US 2006/0018900 (McCormick et al.); US 2006/0051349 (Goldenberg y Hansen) ; WO 2006/042240 (Iyer y Dunussi-Joannopoulos ) ; US 2006/0121032 (Dahiyat et al.); WO 2006/064121 (Teillaud et al.); US 2006/0153838 (Watkins) , CN 1718587 (Chen et al.); WO 2006/084264 (Adams et al.); US 2006/0188495 (Barren et al.); US 2004/0202658 y WO 2004/091657 (Benynes, K.); US 2005/0095243, US 2005/0163775, WO 2005/00351, y WO 2006/068867 (Chan, A.); US 2006/0135430 y WO 2005/005462 (Chan et al.); US 2005/0032130 y WO 2005/017529 (Beresini et al.); US 2005/0053602 y WO 2005/023302 (Brunetta, P.); US 2006/0179501 y WO 2004/060052 (Chan et al.); WO 2004/060053 (Chan et al.); US 2005/0186206 y WO 2005/060999 (Brunetta, P.); US 2005/0191297 y WO 2005/061542 (Brunetta, P.); US 2006/0002930 y WO 2005/115453 (Brunetta et al.),- US 2006/0099662 y WO 2005/108989 (Chuntharapai et al.); CN 1420129A (Zhongxin Guojian Pharmaceutical); US 2005/0276803 y WO 2005/113003 (Chan et al.); US 2005/0271658 y WO 2005/117972 (Brunetta et al.); US 2005/0255527 y WO 2005/11428 (Yang, J. ) ; US 2006/0024295 y WO 2005/120437 (Brunetta, P.); US 2006/0051345 y WO 2005/117978 (Frohna, P.); US 2006/0062787 y WO 2006/012508 (Hitraya, E . ) ; US 2006/0067930 y WO 2006/31370 (Lowman et al.); WO 2006/29224 (Ashkenazi, A. ) ; US 2006/0110387 y WO 2006/41680 (Brunetta, P.); US 2006/0134111 y WO 2006/066086 (Agarwal, S . ) ; WO 2006/069403 (Ernst y Yansura) ; US 2006/0188495 y WO 2006/076651 (Dummer, W. ) ; WO 2006/084264 (Lowman, H. ) ; WO 2006/093923 (Quan y Sewell) ; WO 2006/106959 (Numazaki et al.); WO 2006/126069 ( orawala) ; WO 2006/130458 (Gazit-Bornstein et al.); US 2006/0275284 (Hanna, G . ) ; US 2007/0014785 (Golay et al . ) ; US 2007/0014720 (Gazit-Bornstein et al.); y US 2007/0020259 (Hansen et al . ) ; US 2007/0020265 (Goldenberg y Hansen) ; US 2007/0014797 (Hitraya) ; US 2007/0224189 (Lazar et al.); WO 2007/014238 (Bruge y Bruger) ; y WO 2008/003319 (Parren y Baadsgaard) . Ciertas de estas incluyen, inter alia, tratamiento de esclerosis múltiple.
Publicaciones concernientes con terapia con Rituximab incluyen: Perotta y Abuel "Response of chronic relapsing ITP of 10 years duration to Rituximab" Abstract # 3360 Blood 10(1) (part 1-2): p. 88B (1998); Stashi et al. "Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idopathic thrombocytopenic purpura" Blood 98 (4) : 952-957 (2001); Matthews, R. "Medical Heretics" New Scientist (7 April, 2001); Leandro et al. "Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with B lymphocyte depletion" Ann Rheum Dis 61:833-888 (2002); Leandro et al. "Lymphocyte depletion in rheumatoid arthritis: early evidence for safety, efficacy and dose response. Arthritis and Rheumatism 44(9) : S370 (2001) ; Leandro et al . "An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus" , Arthritis & Rheumatism 46 (1) :2673-2677 (2002) ; Edwards and Cambridge "Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes" Rheumatology 40:205-211 (2001) ; Edwards et al. "B-lymphocyte depletion therapy in rheumatoid arthritis and other autoimmune disorders" Biochem. Soc. Trans. 30 (4) : 824-828 (2002) ; Edwards et al. "Efficacy and safety of Rituximab, a B-cell targeted chimeric monoclonal antibody: A randomized, placebo controlled trial in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism 46(9) : S197 (2002) ; Le vine and Pestronk "IgM antibody-related polyneuropathies : B-cell depletion chemotherapy using Rituximab" Neurology 52: 1701-1704 (1999); DeVita et al. "Efficacy of selective B cell blockade in the treatment of rheumatoid arthritis" Arthritis & Rheum 46:2029-2033 (2002) ; Hidashida et al . "Treatment of DMARD-Refractory rheumatoid arthritis with Rituximab" . Presented at the Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology; Oct 24-29; New Orleans, LA 2002; Tuscano, J. "Successful treatment of Infliximab-refractory rheumatoid arthritis with Rituximab" Presented at the Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology; Oct 24-29; New Orleans, LA 2002; Specks et al. "Response of Wegener's granulomatosis to anti-CD20 chimeric monoclonal antibody therapy" Arthritis & Rheumatism 44 (12) : 2836-2840 (2001); Anolik et al . , B lympocyte Depletion in the Treatment of Systemic Lupus (SLE) : Phase I/II Trial of Rituximab (RITUXAN®) in SLE" Arthritis And Rheumatism, 46(9), S289-S289 Abstract 717 (October, 2002), and Albert et al, "A Phase I Trial of Rituximab (Anti-CD20) for Treatment of Systemic Lupus Erythematosus" Arthritis And Rheumatism, 48(12): 3659-3659, Abstract LB9 (December, 2003); Martin and Chan "Pathogenic Roles of B cells in Human Autoimmunity : Insights from the Clinic" Immunity 20:517-527 (2004); Cree et al. "An open label study of the effects of rituximab in neuromyelitis óptica". Neurology 64(7): 1270-2 (2005); Cross et al. "Rituximab reduces B cells and T cells in cerebrospinal fluid of múltiple sclerosis patients". J" Neuroimmunol, 180 ( 1-2 ) : 63-70 (2006); Bar-Or A. et al, "Safety, pharmacodynamics , and activity of Rituximab in patients with relapsing-remitting múltiple sclerosis: a phase I, multicentre, open-label clinical trial". Ann Neurol 63 (3 ): 395-400 (2008); Hauser S. et al., "B-cell depletion with Rituximab in relapsing-remitting múltiple sclerosis". NEJM, 358 (7 ) : 676-88 , (2008); Hawker K et al., "Efficacy and Safety of rituximab in patients with primary progressive múltiple sclerosis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial". Múltiple Sclerosis 14(1):S299 (2008), Abstract; Hawker K et al., "Efficacy and Safety of rituximab in patients with primary progressive múltiple sclerosis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial". Neurology 72(S3):A254 (2009), Abstract.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención provee métodos de tratamiento de esclerosis múltiple progresiva en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-CD20, en donde tratamiento está basado en que el paciente que tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) por lo menos aproximadamente un incremento de un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio de tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos.
En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva primaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva secundaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple de recaída progresiva. En algunas modalidades, el paciente no es diagnosticado con esclerosis múltiple de recaída-remitente cuando inicia el tratamiento.
En algunas modalidades, el paciente además tiene evidencia de inflamación en una muestra. En algunas modalidades, la muestra es una muestra de fluido cerebroespinal. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por un índice de IgG elevado. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por bandas oligoclonales de IgG detectadas mediante enfoque isoeléctrico .
En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS mayor que aproximadamente 5.0 por lo menos de aproximadamente 15 años. En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS menor o igual a aproximadamente 5.0 por lo menos de aproximadamente 10 años. En algunas modalidades, el incremento en EDSS en dos años antes del inicio de tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el incremento en EDSS es de por lo menos aproximadamente un incremento de 1.5 en EDSS en dos años antes del inicio de tratamiento. En algunas modalidades, el por lo menos un incremento de aproximadamente 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio de tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el paciente tiene además dos o más recaídas dentro de dos años antes del inicio de tratamiento . En algunas modalidades, la EDSS cuando inicia el tratamiento es de entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 6.5.
En algunas modalidades, la edad del paciente es menor de aproximadamente 51.
En algunas modalidades, el tratamiento reduce el tiempo al avance de enfermedad confirmado . En algunas modalidades, el avance de enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido por doce semanas . En algunas modalidades, el avance de la enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido por veinticuatro semanas .
En algunas modalidades, la cantidad efectiva del anticuerpo anti-CD20 que es administrado al paciente para proveer una exposición de anticuerpo anti-CD20 inicial de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 4.0 gramos seguida por una segunda exposición de anticuerpo anti-CD20 de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 4.0 gramos . En algunas modalidades, la exposición de anticuerpo anti-CD20 inicial y/o la segunda exposición de anticuerpo anti-CD20 es de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1.5 gramos . En algunas modalidades, la segunda exposición no es provista hasta de aproximadamente 16 a 60 semanas de la exposición inicial. En algunas modalidades,- cada una de las exposiciones de anticuerpo anti-CD20 "es provista al paciente como una o dos dosis de anticuerpo anti-CD20.
En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 comprende: a) una región variable de cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, y SEQ ID NO: 12, y b) una región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NO: 6. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ocrelizumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ofatumumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es TRU-015 o SBI-087. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es GA101. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es hA20.
La presente invención provee métodos de tratamiento de esclerosis múltiple progresiva en un paciente a condición de que se haya encontrado que el paciente tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) por lo menos aproximadamente un incremento de un punto en la Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos, el tratamiento comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-CD20.
En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva primaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva secundaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple de recaída progresiva. En algunas modalidades, el paciente no es diagnosticado con esclerosis múltiple de recaída-remitente cuando inicia el tratamiento.
En algunas modalidades, el paciente tiene además evidencia" de inflamación en una muestra. En algunas modalidades, la muestra es una muestra de fluido cerebroespinal. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por un índice de igG elevado. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por bandas oligoclonales de IgG detectadas mediante enfoque isoeléctrico .
En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS mayor de aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 15 años. En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS menor o igual a aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 10 años. En algunas modalidades, el incremento en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el incremento en EDSS es de por lo menos aproximadamente a 1.5 en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, el incremento de aproximadamente 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el paciente tiene además dos o más recaídas en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, la EDSS cuando inicia el tratamiento es de entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 6.5.
En algunas modalidades, la edad del paciente es menor de aproximadamente 51.
En algunas modalidades, el tratamiento reduce el tiempo al avance de enfermedad confirmada. En algunas modalidades, el avance de enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido por doce semanas . En algunas modalidades, el avance de enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido por veinticuatro semanas.
En algunas modalidades, la cantidad efectiva del anticuerpo anti-CD20 es administrada al paciente para proveer una exposición de anticuerpo anti-CD20 inicial de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 4.0 gramos seguida por una segunda exposición de anticuerpo de anti-CD20 de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 4.0 gramos . En algunas modalidades, la exposición de anticuerpo anti-CD20 inicial y/o la segunda exposición de anticuerpo anti-CD20 es de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1.5 gramos . En algunas modalidades, la segunda exposición no es provista hasta de aproximadamente 16 a 60 semanas de la exposición inicial. En algunas modalidades, cada una de las exposiciones de anticuerpo anti-CD20 es provista al paciente como una o dos dosis de anticuerpo anti-CD20.
En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 comprende: a) una región variable de cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, y SEQ ID NO: 12, y b) una región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NO : 6. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ocrelizumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es of tumumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es TRU-015 o SBI-087. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es GA101. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es hA20.
La presente invención provee métodos de tratamiento de esclerosis múltiple progresiva, que comprende: (a) seleccionar un paciente que tiene esclerosis múltiple progresiva, en donde dicho paciente tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (i) una edad menor de aproximadamente 55 años, (ii) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (iii) por lo menos aproximadamente un incremento de un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (iv) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos; y (b) administrar al paciente así seleccionado una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-CD20.
En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva primaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva secundaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple de recaída progresiva. En algunas modalidades, el paciente no es diagnosticado con esclerosis múltiple de recaída-remitente cuando inicia el tratamiento.
En algunas modalidades, el paciente tiene además evidencia de inflamación en una muestra. En algunas modalidades, la muestra es una muestra de fluido cerebroespinal. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por un índice de IgG elevado. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por bandas oligoclonales de IgG detectadas mediante enfogue isoeléctrico .
En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS mayor de aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 15 años. En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS menor o igual a aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 10 años. En algunas modalidades, el incremento en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el incremento en EDSS es - de por lo menos aproximadamente un incremento de 1.5 en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento . En algunas modalidades, el incremento de por lo menos aproximadamente 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída: En algunas modalidades, el paciente tiene además dos o más recaídas en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, la EDSS cuando se inicia el tratamiento es de entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 6.5.
En algunas modalidades, la edad del paciente es menor de aproximadamente 51.
En algunas modalidades, el tratamiento reduce el tiempo al avance de la enfermedad confirmado . En algunas modalidades, el avance de enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido por doce semanas. En algunas modalidades, el avance de la enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido por veinticuatro semanas .
En algunas modalidades, la cantidad efectiva del anticuerpo anti-CD20 es administrada al paciente para proveer una exposición de anticuerpo anti-CD20 inicial de entre aproximadamente 0. 3 a aproximadamente 4.0 gramos seguida por un segunda exposición de anticuerpo anti-CD20 de entre aproximadamente 0. 3 a aproximadamente 4.0 gramos . En algunas modalidades, la exposición de anticuerpo anti-CD20 inicial y/o la segunda exposición de anticuerpo anti-CD20 es de entre aproximadamente 0. 3 a aproximadamente 1.5 gramos . En algunas modalidades, la segunda exposición no es provista hasta de aproximadamente 16 a 60 semanas a partir de la exposición inicial. En algunas modalidades, cada una de las exposiciones de anticuerpo anti-CD20 es provisto al paciente como una o dos dosis de anticuerpo anti-CD20.
En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 comprende: a) una región variable de cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, y SEQ ID NO: 12, y b) una región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NO: 6. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ocrelizumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ofatumumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es TRU-015 o SBI-087. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es GA101. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es hA20.
La presente invención también provee métodos para determinar si un paciente con esclerosis múltiple progresiva responderá al tratamiento con un anticuerpo anti-CD20 que comprende determinar una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) por lo menos un incremento de un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación ' de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos, en donde una o más de las características en el paciente indica que el paciente será sensible al tratamiento.
En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva primaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva secundaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple de recaída progresiva. En algunas modalidades, el paciente no es diagnosticado con esclerosis múltiple ' de recaída-remitente cuando inicia el tratamiento .
En algunas modalidades, el paciente tiene además evidencia de inflamación en una muestra. En algunas modalidades, la muestra es una muestra de fluido cerebroespinal. En -algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por un índice de igG elevado. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por bandas oligoclonales de IgG detectadas mediante enfoque isoeléctrico.
En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS mayor de aproximadamente 5.0 por lo menos de aproximadamente 15 años. En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS menor o igual a aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 10 años. En algunas modalidades, el incremento en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el incremento en EDSS es de por lo menos aproximadamente un incremento de 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, el incremento de por lo menos aproximadamente 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el paciente tiene además dos o más recaídas en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, la EDSS cuando inicia el tratamiento es de entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 6.5.
En algunas modalidades, la edad del paciente es menor de aproximadamente 51.
En algunas modalidades, el método comprende además aconsejar a un paciente.
En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 comprende: a) una región variable de cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, y SEQ ID NO: 12, y b) una región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NO : 6. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ocrelizumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ritúximab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ofatumumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es TRU-015 o SBI-087. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es GA101. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es hA20.
La presente invención también provee métodos para identificar un paciente con esclerosis múltiple progresiva probable para responder al tratamiento de anticuerpo anti-CD20 que comprende: (a) determinar una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (i) una edad menor de aproximadamente 55 años, (ii) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (iii) por lo menos aproximadamente un incremento de un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (iv) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos; y (b) identificar el paciente que tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (i) una edad menor de aproximadamente 55 años, (i) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (iii) por lo menos un incremento de aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento anti-CD20, y (iv) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos .
En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva primaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva secundaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple de recaída progresiva. En algunas modalidades, el paciente no es diagnosticado con esclerosis múltiple de recaída-remitente cuando inicia el tratamiento.
En algunas modalidades, el paciente tiene además evidencia de inflamación en una muestra. En algunas modalidades, la muestra es una muestra de fluido cerebroespinal. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por un índice de IgG elevado . En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por bandas oligoclonales de Ig.G detectadas mediante enfoque isoeléctrico.
En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS mayor de aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 15 años. En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS menor o igual a aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 10 años. En algunas modalidades, el incremento en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el incremento en EDSS es por lo menos aproximadamente un incremento de 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento . En algunas modalidades, el por lo menos un incremento de aproximadamente 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el paciente tiene además dos o más recaídas en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, la EDSS cuando inicia el tratamiento es de entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 6.5.
En algunas modalidades, la edad del paciente es menor de aproximadamente 51.
En algunas modalidades, el método comprende además aconsejar a un paciente.
En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 comprende: a) una región variable de cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, y SEQ ID NO: 12, y b) una región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NO : 6. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ocrelizumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ofatumumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es TRU-015 o SBI-087. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es GA101. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es hA20.
La presente invención provee además métodos para comercializar un anticuerpo anti-CD20 o una composición aceptable farmacéuticamente del mismo para uso en una subpoblación de pacientes de esclerosis múltiple progresiva, los métodos comprenden informar a una audiencia objetivo acerca del uso del anticuerpo anti-CD20 para el tratamiento de la subpoblación de pacientes caracterizada por los pacientes de tal subpoblación que tienen una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) por lo menos un incremento de aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos .
En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva primaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva secundaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple de recaída progresiva. En algunas modalidades, la subpoblacion de pacientes no es diagnosticada con esclerosis múltiple de recaída-remitente cuando inicia el tratamiento.
En algunas modalidades, la subpoblacion de pacientes tiene además evidencia de inflamación en una muestra. En algunas modalidades, la muestra es una muestra de fluido cerebroespinal. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por un índice de IgG elevado. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por bandas oligoclonales de IgG detectadas mediante enfoque isoeléctrico .
En algunas modalidades, la subpoblacion de pacientes tiene una EDSS mayor de aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 15 años. En algunas modalidades, la subpoblacion de pacientes tiene una EDSS menor o igual a aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 10 años. En algunas modalidades, el incremento en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el incremento en EDSS es de por lo menos aproximadamente un incremento de 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, el incremento de por lo menos aproximadamente 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, la subpoblación de pacientes tiene además dos o más recaídas en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, la EDSS cuando inicia el tratamiento es de entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 6.5.
En algunas modalidades, la edad de la subpoblación de pacientes es menor de aproximadamente 51.
En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 comprende: a) una región variable de cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, y SEQ ID NO: 12, y b) una región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NO : 6. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ocrelizumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ofatumumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es TRU-015 o SBI-087. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es GA101. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es hA20.
La presente invención provee artículos de manufactura que comprenden, empacaos con untamente, una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD20 y un portador aceptable farmacéuticamente y una etiqueta que denota (por ejemplo, indica) que el anticuerpo anti-CD20 o composición farmacéutica es indicado para el tratamiento pacientes con esclerosis múltiple que tienen una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) por lo menos aproximadamente un incremento de un punto en la Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos .
En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva primaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva secundaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple de recaída progresiva. En algunas modalidades, el paciente no es diagnosticado con esclerosis múltiple de recaída-remitente cuando inicia el tratamiento.
En algunas modalidades, el paciente tiene además evidencia de inflamación en una muestra. En algunas modalidades, la muestra es una muestra de fluido cerebroespinal. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por un índice de IgG elevado. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por bandas oligoclonales de IgG detectadas mediante enfoque isoeléctrico .
En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS mayor de aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 15 años. En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS menor o igual a aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 10 años. En algunas modalidades, el incremento en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el incremento en EDSS es de por lo menos un incremento de aproximadamente 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades , el incremento de por lo menos aproximadamente 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el paciente ha tenido además dos o más recaídas en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, la EDSS cuando inicia el tratamiento es de entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 6.5.
En algunas modalidades, la edad del paciente es menor de aproximadamente 51.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica que comprende el anticuerpo anti-CD20 y el portador aceptable farmacéuticamente está en un recipiente. En algunas modalidades, el recipiente comprende entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 4.0 gramos del anticuerpo anti-CD20. En algunas modalidades, el recipiente comprende entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1.5 gramos del anticuerpo anti-CD20.
En algunas modalidades, la etiqueta provee instrucciones, en donde las instrucciones indican que una cantidad efectiva del anticuerpo anti-CD20 es administrada al paciente para proveer una exposición de anticuerpo anti-CD20 inicial de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente .0 gramos seguida por una segunda exposición de anticuerpo anti-CD20 de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 4.0 gramos. En algunas modalidades, la exposición de anticuerpo anti-CD20 inicial y/o la segunda exposición de anticuerpo anti-CD20 es de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1.5 gramos. En algunas modalidades, la segunda exposición no es provista hasta de aproximadamente 16 a 60 semanas de la exposición inicial. En algunas modalidades, cada una de las exposiciones de anticuerpo anti-CD20 es provista al paciente como una o dos dosis de anticuerpo anti-CD20.
En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 comprende: a) una región variable de cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, y SEQ ID NO : 12, y b) una región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NO: 6. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ocrelizumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ofatumumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es TRU-015 o SBI-087. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es GA101. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es hA20.
La presente invención también provee métodos para predecir si un sujeto con esclerosis múltiple progresiva responderá a un tratamiento con un fármaco usado para tratar esclerosis múltiple, los métodos comprenden determinar una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) por lo menos aproximadamente un incremento de un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos, mediante lo cual la edad, las lesiones de teñido de gadolinio, el incremento en EDDS en dos años antes del inicio del tratamiento, la MSSS o una combinación de los mismos indica que el sujeto responderá al tratamiento.
En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva primaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva secundaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple de recaída progresiva. En algunas modalidades, el sujeto no es diagnosticado con esclerosis múltiple de recaída-remitente cuando inicia el tratamiento.
En algunas modalidades, el sujeto además ha tenido evidencia de inflamación en una muestra. En algunas modalidades, la muestra es una muestra de fluido cerebroespinal. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por un índice de IgG elevado. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por bandas oligoclonales de IgG detectadas mediante enfoque isoeléctrico .
En algunas modalidades, el sujeto ha tenido una EDSS mayor de aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 15 años. En algunas modalidades, el sujeto ha tenido una EDSS menor o igual a aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 10 años. En algunas modalidades, el incremento en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el incremento en EDSS es de por lo menos aproximadamente un incremento de 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, el incremento en por lo menos aproximadamente 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el sujeto tiene además dos o más recaídas en dos años antes del inicio del tratamiento . En algunas modalidades , la EDSS cuando inicia el tratamiento es de entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 6.5.
En algunas modalidades, la edad del sujeto es menor de aproximadamente 51.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos o artículos de manufactura descritos en la presente, el paciente tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, y (c) por lo menos aproximadamente un incremento de un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento .
La invención provee además métodos de tratamiento de esclerosis múltiple en un paciente que comprende administrar una cantidad efectiva de ocrelizumab al paciente para proveer una exposición de ocrelizumab inicial de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.6 gramos seguida por una segunda exposición de ocrelizumab de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.6 gramos, la segunda exposición no es provista hasta de aproximadamente 16 a 60 semanas de la exposición inicial, y cada una de las exposiciones de ocrelizumab es provista al paciente como una o dos dosis de ocrelizumab.
En algunas modalidades, la exposición de ocrelizumab inicial es de aproximadamente 0.6 gramos . En algunas modalidades, la segunda exposición a ocrelizumab es de aproximadamente 0.6 gramos. En algunas modalidades, la segunda exposición es administrada de aproximadamente 24 semanas de la exposición inicial. En algunas modalidades, una o más de las exposiciones a ocrelizumab son provistas al paciente como una dosis de ocrelizumab. En algunas modalidades, una o más de las exposiciones de ocrelizumab son provistas al paciente como dos dosis de ocrelizumab. En algunas modalidades, la exposición de ocrelizumab inicial comprende una primera dosis y un segunda dosis de ocrelizumab, en donde la primera dosis y la segunda dosis de ocrelizumab es de aproximadamente 0.3 gramos. En algunas modalidades, la segunda exposición de ocrelizumab comprende una sola dosis de ocrelizumab, en donde la dosis individual de ocrelizumab es de 0.6 gramos. En algunas modalidades, los métodos comprenden además proveer una tercera exposición de ocrelizumab. En algunas modalidades, los métodos comprenden además proveer una cuarta exposición de ocrelizumab. En algunas modalidades, los métodos comprenden además proveer una quinta exposición de ocrelizumab. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos, los métodos comprenden además proveer entre aproximadamente uno a aproximadamente tres exposiciones de ocrelizumab subsecuentes.
La invención también provee artículos de manufactura que comprenden: (a) un recipiente que comprende ocrelizumab; y (b) un inserto de empaque con instrucciones para tratar esclerosis múltiple en un paciente, en donde las instrucciones denotan que una cantidad de ocrelizumab es administrada al paciente que es efectiva para proveer una exposición de ocrelizumab inicial de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.6 gramos seguido por un segunda exposición de ocrelizumab de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.6 gramos, la segunda exposición no es administrada hasta de aproximadamente 16 a 60 semanas de la exposición inicial, y cada una de las exposiciones de ocrelizumab es provista al paciente como una o dos dosis de ocrelizumab.
En algunas modalidades, la exposición a ocrelizumab inicial es de aproximadamente 0.6 gramos . En algunas modalidades, la segunda exposición de ocrelizumab es de aproximadamente 0.6 gramos. En algunas modalidades, la segunda exposición es administrada de aproximadamente 24 semanas de la exposición inicial. En algunas modalidades, una o más de las exposiciones de ocrelizumab son provistas al paciente como una dosis de ocrelizumab. En algunas modalidades, una o más de las exposiciones de ocrelizumab son provistas al paciente como dos dosis de ocrelizumab. En algunas modalidades, la exposición a ocrelizumab inicial comprende una primera dosis y una segunda dosis de ocrelizumab, en donde la primera dosis y la segunda dosis de ocrelizumab es de aproximadamente 0.3 gramos. En algunas modalidades, las instrucciones comprenden además proveer una tercera exposición de ocrelizumab. En algunas modalidades, las instrucciones comprenden además proveer una cuarta exposición de ocrelizumab. En algunas modalidades, las instrucciones comprenden además proveer una quinta exposición de ocrelizumab. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos, las instrucciones comprenden además proveer entre aproximadamente una a aproximadamente tres exposiciones a ocrelizumab subsecuentes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1A es una alineación de secuencias que compara las secuencias de aminoácidos del dominio variable de cadena ligera (VL) de cada uno de 2H7 murino (SEQ ID NO: 1), variante de 2H7.vl6 humanizado (SEQ ID NO: 2), y el subgrupo I de cadena ligera kappa humana (SEQ ID NO: 3). Las CDR de VL de 2H7 y hu2H7.vl6 son como sigue: CDRl (SEQ ID NO: 4), CDR2 (SEQ ID NO: 5 ) , y CDR3 (SEQ ID NO: 6) .
La Figura IB es una alineación de secuencias que comparan las secuencias de aminoácidos del dominio variable de cadena pesada (VH) de cada uno de 2H7 murino (SEQ ID NO: 7), variante de 2H7.vl6 humanizado (SEQ ID NO: 8), y la secuencia de consenso humana del subgrupo III de la cadena (SEQ ID NO: 9). Las CDR de VH de 2H7 y hu2H7.vl6 son como sigue: CDRl (SEQ ID NO: 10), CDR2 (SEQ ID NO: 11), y CDR3 (SEQ ID NO: 12).
En la Figura 1A y Figura IB, las CDRl, CDR2 y CDR3 en cada cadena están encerradas en corchetes, flanqueadas por la regiones de estructura, FR1-FR4, como se indica. 2H7 se refiere al anticuerpo 2H7 murino . Los asteriscos entre dos hileras de secuencias indican las posiciones- que son diferentes entre las dos secuencias. La numeración de residuos es de acuerdo con Kabat et al. Sequences of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991), son inserciones mostradas como a, b, c, d y e.
La Figura 2 muestra la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de 2H7.vl6 madura (SEQ ID NO: 13); La Figura 3 muestra la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada 2H7.vl6 madura (SEQ ID NO: 14).
La Figura 4 muestra la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de 2H7.v31 madura (SEQ ID NO: 15) . La cadena L de 2H7.v31 es la misma para 2H7.vl6.
La Figura 5 muestra una alineación de las cadenas ligeras de 2H7.vl6 y 2H7.v511 maduras (SEQ ID NOS. 13 y 16, respectivamente) , con la numeración de residuos de dominio variable de Kabat y numeración de residuo de dominio constante Eu.
La Figura 6 muestra una alineación de las cadenas pesadas de 2H7.vl6 y 2H7.v511 maduras (SEQ ID NOS. 14 y 17, respectivamente) , con numeración de residuos de dominio variable de Kabat y numeración de residuos de dominio constante Eu .
La Figura 7 muestra una vista general del diseño del estudio para el tratamiento de esclerosis múltiple de recaída-remitente utilizando ocrelizumab.
La Figura 8 muestra gráficas de Kaplan Meier del tiempo a avance de enfermedad confirmado para sujetos en el grupo de placebo o grupos de rituximab.
La Figura 9 muestra el cambio medio en volumen de lesión de T2 de la referencia a la semana 96. El eje Y muestra el volumen de lesión de T2 en mm3.
La Figura 10 muestra un resumen de características de referencia y proporción de peligro de sujetos en los grupos de placebo y grupos de rituximab.
La Figura 11 muestra análisis multivarianza de efectos predictivos aditivos de la edad y lesión de gadolinio (Gd) en la referencia para el efecto de tratamiento en los grupos de placebo y rituximab. La Figura 11A muestra análisis de multivarianza de edad < 51 y lesiones de Gd en la referencia = 0. La Figura 11B muestra análisis de multivarianza de edad = 51 y lesiones de Gd en la referencia = 0. La Figura 11C muestra análisis de multivarianza de edad < 51 y lesiones de Gd en la referencia = 1. La Figura 11D muestra análisis de multivarianza de edad = 51 y lesiones de Gd en la referencia = 1.
La Figura 12 muestra el análisis de multivarianza de efectos predictivos aditivos de la edad y Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) para el efecto de tratamiento en los grupos de placebo y rituximab. La Figura 12A muestra el análisis de multivarianza de la edad = 55 y MSSS < 5. La Figura 12B muestra el análisis de multivarianza de la edad > 55 y MSSS < 5. La Figura 12C muestra el análisis de multivarianza de la edad = 55 y MSSS = 5. La Figura 12D muestra el análisis de multivarianza de la edad > 55 y MSSS = 5.
La Figura 13 muestra gráficas de Kaplan Meier para el tiempo al avance de la enfermedad confirmada de sujetos en los grupos de placebo y rituximab con las siguientes características: edad = 55; 3 = EDSS de referencia = 6.5; excluyendo pacientes con duración de enfermedad > 10 años si su EDSS de referencia < 5 o duración de enfermedad > 15 si su EDSS de referencia = 5.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Definiciones Una "célula B" es un linfocito que madura en la médula ósea e incluye una célula B natural, la célula de memoria, o célula B efectora (células de plasma) . La célula B en la presente puede ser una célula B normal o no maligna.
Un "marcador de superficie de célula B" o "antígeno de superficie de célula B" en la presente es un antígeno expresado sobre la superficie de una célula B que puede ser apuntado con un anticuerpo que se enlaza al mismo . Marcadores de superficie de célula B ejemplares incluyen los marcadores de superficie de leucocito CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD40, CD53 , CD72, CD73 , CD74, CDw75, CDw76, CD77, CDw78, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CDw84, CD85 y CD86 (para descripciones, The Leukocyte Antigen Facts Book, 2nd Edition. 1997, ed. Barclay et al. Academic Press, Harcourt Brace & Co . , New York). Otros marcadores de superficie de célula B incluyen RP105, FcRH2 , B-cell CR2 , CCR6, P2X5, HLA-DOB, CXCR5, FCER2, BR3 , Btig, NAG14, SLGC16270, FcRHl, IRTA2 , ATWD578, FcRH3, IRTAl , FcRH6 , BCMA, y 239287. El marcador de superficie de célula B de interés particular en la presente es expresado preferencialmente sobre célula B en comparación con otros tejidos sin célula B de un mamífero y pueden ser expresadas sobre células B precursoras y células B maduras . El marcador de superficie de célula B preferida en la presente es CD20.
El antígeno "CD20" o "CD20", es una fosfoproteína sin glicosilar de aproximadamente 35-kDa, encontrada sobre la superficie de más de 90% de células B de sangre periférica u órganos linfoides. CD20 está presente tanto sobre células B normales también como células B malignas, pero no es expresado sobre células madre. Otros nombres para CD20 en la literatura incluyen "antígeno linfocito B-restringido" y "Bp35". El antígeno CD20 es descrito en Clark et al. Proc. Nati. Acad. Sci. (USA) 82:1766 (1985), por ejemplo.
Un "antagonista de anticuerpo" en la presente es un anticuerpo que, después del enlace a un marcador de superficie de célula B sobre células B, destruye o agota células B en un mamífero y/o interfiere con una o más funciones de célula B, por ejemplo al reducir o impedir una respuesta humoral producida por la célula B. El antagonista de anticuerpo preferiblemente es apto de agotar células B (esto es, reducir los niveles de célula B circulantes) en un mamífero tratado con el mismo . Tal agotamiento puede ser obtenido vía varios mecanismos tales citotoxicidad moderada por la célula dependiente de anticuerpo (ADCC) y/o citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) , inhibición de proliferación de célula B y/o inducción dé muerte de célula B (por ejemplo, vía apoptosis) .
"Citotoxicidad moderada por la célula dependiente de anticuerpo" y' "ADCC" se refieren a una reacción moderada por la célula en la cual células citotóxicas no específicas que expresan receptores de Fe (FcR) (por ejemplo, células asesinas naturales (NK) , neutrófilos y macrófagos) reconocen al anticuerpo enlazado sobre una célula objetivo y subsecuentemente provocan lisis de la célula objetivo. Las células primarias para moderar ADCC, células NK, expresan FCYRIII solamente, mientras que los monocitos expresan FcyRI , FcyRII y FcyRIII. La expresión de FcR en células hematopoyéticas en resumida es Tabla 3 en la página 464 de Ravetch y Kinet, Annu.. Rev. Immunol 9:457-92 (1991) . Para determinar la actividad de ADCC de una molécula de interés, se puede efectuar un análisis de ADCC in vitro, tal como aquel descrito en las patentes estadounidenses No. 5,500,362 o 5,821,337. Células efectoras útiles para tal análisis incluyen células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y células asesinas naturales (NK) . Alternativa o adicionalmente, la actividad de ADCC de' la molécula de interés puede ser determinada in vivo, por ejemplo, en un modelo de animal tal como aquel revelado en Clynes et al. PNAS (USA) 95:652-656 (1998) .
"Células efectoras humanas" son leucocitos que expresan uno o más FcR y efectúan funciones efectoras . En algunas modalidades, las células expresan por lo menos FCYRI I I y llevan a cabo la función efectora de ADCC. Ejemplos de leucocitos humanos que moderan ADCC incluyen células mononucleares de sangre periférica (PBMC) , células asesinas naturales (NK) , monocitos, células T citotoxicas y neutrófilos; las PBMC y células NK son preferidas .
Los términos "receptor de Fe" o "FcR" son usados para describir un receptor que se enlaza a la región de Fe de un anticuerpo. En algunas modalidades, el FcR es un FcR humano de secuencia natural. Además, un FcR preferido es uno que se enlaza a un anticuerpo de IgG (un receptor gamma) e incluye receptores de las subclases FcyRI, FcyRII, y FCYRI I I , incluyendo variantes alélicas y formas empalmadas alternativamente de estos receptores . Los receptores de FcyRII incluyen FCYRI IA (un "receptor de activación") y FCYRI IB (un "receptor inhibidor"), que tienen secuencias de aminoácidos similares que difieren principalmente en los 'dominios citoplásmicos de los mismos. El receptor de activación FCYRI IA contiene una porción de activación a base de tirosina inmunoreceptora (ITAM) en su dominio citoplásmico . El receptor de inhibición FCYRI IB contiene una porción de inhibición a base de tirosina inmunoreceptora (ITIM) en su dominio citoplásmico, (véase Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997)). Los FcR son revisados en Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25- 34 (1994); y de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995). Otros FcR, incluyendo aquellos a ser identificados en el futuro, son abarcados por el término "FcR" en la presente. El término también incluye el receptor neonatal FcRn, que es responsable por la transferencia de Igs maternal al feto (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) y Kim et al., J". Immunol. 24:249 (1994)).
"Citotoxicidad dependiente de complemento" o "CDC" se refiere a la habilidad de una molécula para someter a lisis un objetivo en presencia de complemento. La ruta de activación de complemento es iniciada por el enlace del primer componente del sistema de complemento (Clq) a una molécula (por ejemplo, un anticuerpo) acomplejada con un antígeno cognato. Para determinar la activación de complemento, se puede efectuar un análisis de CDC, por ejemplo como se describe en Gazzano-Santoro et al., J". Immunol. Methods 202: 163 (1996).
Anticuerpos "inhibidores de crecimiento" son aquellos que impiden o reducen la proliferación de una célula que expresa un antígerio al cual el anticuerpo se enlaza. Por ejemplo, el anticuerpo puede impedir o reducir la proliferación de células B in vitro y/o in vivo.
Anticuerpos que "inducen apoptosis" son aquellos que inducen la muerte celular programada, por ejemplo de una célula B, tal como se determina mediante análisis de apoptosis estándar, tales como enlace de anexina V, fragmentación de ADN, encogimiento celular, dilatación del retículo endoplásmico, fragmentación celular y/o formación de vesículos de membrana (llamados cuerpos apoptóticos ) .
El término "anticuerpo" en la presente es usado en el sentido más amplio y cubre específicamente anticuerpos monoclonales , anticuerpos policlonales , anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos bisespecíficos ) formados a partir de por lo menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos en tanto que exhiban la actividad biológica deseada.
"Fragmentos de anticuerpo" comprenden una porción de un anticuerpo intacto, que comprende preferiblemente la región de enlace de antígeno del mismo. Ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen fragmentos Fab, Fab' , F(ab')2/ y Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpo de una sola cadena; y anticuerpos multiespecífieos formados a partir de fragmentos de anticuerpo.
Para los propósitos en la presente, un "anticuerpo intacto" es uno que comprende dominios variables pesados y ligeros también como una región de Fe.
"Anticuerpos naturales" son usualmente glicoproteínas heterotetraméricas de aproximadamente 150,000 daltons, compuestas de dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas. Cada cadena ligera está enlazada a una cadena pesada por un enlace de disulfuro covalente, mientras que el número de enlaces de disulfuro varía entre las cadenas pesadas de diferentes isotipos de inmunoglobulina. Cada cadena pesada y ligera también tiene puentes de disulfuro de intracadena espaciados regularmente. Cada cadena pesada tiene en un extremo un dominio variable (VH) seguido por un número de dominios constantes. Cada cadena ligera tiene un dominio variable en un extremo (VL) y un dominio constante en su otro extremo; el dominio constante de la cadena ligera es alineado con el primer dominio constante de la cadena pesada, y el dominio variable de cadena ligera es alineado con el dominio variable de la cadena pesada. Se cree que residuos de aminoácidos particulares forman una interfase entre los dominios variables de cadena ligera y cadena pesada.
El término "variable" se refiere al hecho de que ciertas porciones de los dominios variables difieren extensamente en secuencia entre anticuerpos y son usados en el enlace y especificidad de cada anticuerpo particular por su antígeno particular. Sin embargo, la variabilidad no está distribuida igualmente en todos los dominios variables de anticuerpos. Está concentrada en tres segmentos llamados regiones hipervariables tanto en los dominios variables de cadena ligera y cadena pesada. Las porciones más altamente conservadas de dominios variables son llamadas las regiones de estructura (FR) . Cada uno de los dominios variables de cadenas pesadas y ligeras naturales comprenden cuatro FR, que adoptan extensamente una configuración de hoja ß, unidas mediante tres regiones hipervariables, que forman bucles que unen y en algunos casos forman parte de la estructura de hoja ß. Las regiones hipervariables en cada cadena son retenidas conjuntamente en proximidad estrecha por las FR y, con las regiones hipervariables de la otra cadena, contribuyen a la formación del sitio de enlace de antígeno de anticuerpos (véase Kabat et at., Seguences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)). Los dominios constantes no están involucrados directamente en el enlace de un anticuerpo a un antígeno, pero exhiben varias funciones efectoras, tales como participación del anticuerpo en citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) .
La digestión de papaína de anticuerpos produce dos fragmentos de enlace de antígeno idénticos, llamados fragmentos "Fab", cada uno con un solo sitio de enlace de antígeno, y un fragmento "Fe" residual, cuyo nombre refleja su habilidad para cristalizar rápidamente. El tratamiento con pepsina produce un fragmento de F(ab')2 que tiene dos sitios de enlace de antígeno y es todavía apto de reticulación de antígeno.
«Fv" es el fragmento de anticuerpo mínimo que contiene un sitio de reconocimiento de antígeno y sitio de enlace de antígeno completo. Esta región consiste de un dímero de un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera en fuerte asociación no covalente. Es en esta configuración que las tres regiones hipervariables de cada dominio variable interactuan para definir un sitio de enlace de antígeno sobre la superficie del dímero de VH-VL. Colectivamente, las seis regiones hipervariables confieren especificidad de enlace de antígeno al anticuerpo. Sin embargo, aún un solo dominio variable (o mitad de un Fv que comprende solamente tres regiones hipervariables específicas para un antígeno) tiene la habilidad de reconocer y enlazar al antígeno, aunque a una afinidad más baja que todo el sitio de enlace.
El fragmento de Fab también contiene el dominio constante de la cadena ligera y el primer dominio constante (CHl) de la cadena pesada. Los fragmentos de Fab' difieren de los fragmentos de Fab por la adición de unos pocos residuos en el término carboxi del dominio de CHl de cadena pesada incluyendo una o más ciste nas de la región de engozne de anticuerpo. Fab'-SH es la designación en la presente para Fab' en el cual el (los) residuo (s) de cisteína de los dominios constantes llevan por lo menos un grupo tiol libre. Los fragmentos de anticuerpo de F(ab')2 originalmente eran producidos como pares de fragmentos de Fab' que tienen cisteinas de engozne entre ellos, otros acoplamientos químicos de fragmentos de anticuerpo también son conocidos .
Las "cadenas ligeras" de anticuerpos (inmunoglobulinas) de cualquier especie de vertebrado pueden ser asignadas a una de dos tipos claramente distintos, llamados kappa (?) y lambda (?) , en base a las secuencias de aminoácidos de sus dominios constantes.
Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas, los anticuerpos pueden ser asignados a clases diferentes. Hay cinco clases principales de anticuerpos intactos: IgA, igD, IgE, IgG e IgM, y varios de estos pueden ser divididos adicionalmente en subclases (isotipos) , por ejemplo, IgGl, IgG2, IgG3 , IgG4, IgA, e IgA2. Los dominios constantes de cadena pesada que corresponden a las clases diferentes de anticuerpos son llamados a, d, e, ?, y µ, respectivamente. Las estructuras de sub-unidad y configuraciones tridimensionales de diferentes clases de inmuno-globulinas son bien conocidas.
Los fragmentos de anticuerpo de "Fv de una sola cadena" o "scFv" comprenden los dominios VH y VL del anticuerpo, en donde estos dominios están presentes en una sola cadena de polipéptido. En algunas modalidades, el polipéptido de Fv comprende además un enlazador de polipéptido entre los dominios VH y VL que permiten que el scFv forme la estructura deseada por el enlace de antígeno. Para una revisión de scFv véase Plückthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds . , Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994) .
El término "diacuerpos" se refiere fragmentos de anticuerpo pequeños con dos sitios de enlace de antígeno, tales fragmentos comprenden un dominio variable de cadena pesada (VH) unido a un dominio variable de cadena ligera (VL) en la misma cadena de polipéptido (VH - VL) . Al usar un enlazador que es demasiado corto para permitir el apareamiento entre los dos dominios de la misma cadena, los dominios son forzados a aparearse con los dominios complementarios de otra cadena y crear dos sitios de enlace de antígeno. Los diacuerpos son descritos más plenamente en, por ejemplo, EP 404,097; WO 93/11161; y Hollinger et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993).
El término "anticuerpo monoclonal" como se usa en la presente se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, esto es, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos y/o se enlazan al mismo epítopo, excepto por variantes posible que pueden surgir durante la producción del anticuerpo monoclonal, tales variantes en general están presentes en cantidades menores. En contraste con preparaciones de anticuerpo policlonales que incluyen comúnmente diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal es dirigido contra un solo determinante sobre el antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos en que no están contaminados por otras inmunoglobulinas . El modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo por ser obtenido de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos y no se interpretará que requiere la producción del anticuerpo mediante algún método particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales a ser usados de acuerdo con la presente invención pueden ser elaborados mediante el método de hibridoma descrito por primera vez por Kohler et al., Nature, 256:495 (1975), o pueden ser elaborados mediante métodos de ADN recombinantes (véase, por ejemplo, patente estadounidense No. 4,816,567). Los "anticuerpos monoclonales" pueden también ser aislados de bibliotecas de anticuerpo de fago utilizando las técnicas descritas en Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) y Marks et al., J. Mol. Biol, 222:581-597 (1991), por ejemplo .
Los anticuerpos monoclonales en la presente incluyen específicamente anticuerpos "quiméricos" (inmunoglobulinas ) en los cuales una porción de la cadena pesada y/o ligera es idéntica con u homologa a secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o pertenecientes a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de la(s) cadena (s) es idéntica con u homologa a secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otra especie o pertenecientes a otra clase o subclase de anticuerpo, también como fragmentos de tales anticuerpos, en tanto que exhiban la actividad biológica deseada (patente estadounidense No. 4,816,567; Morrison et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)) . Anticuerpos quiméricos de interés en la presente incluyen anticuerpos "primatizados" que comprenden secuencias de enlace de antígeno de dominio variable derivadas de un primate no humano (por ejemplo, mono del Viejo Mundo, tal como babuino, mono rhesus o mono cynomolgus) y secuencias de región constante humanas (patente estadounidense No. 5, 693 , 780) .
Las formas "humanizadas" de anticuerpos no humanos (por ejemplo, . murino) son anticuerpos quiméricos que contienen secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. Por la mayor parte, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en las cuales los residuos de una región hipervariable del receptor son reemplazados por residuos de una región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donador) tal como un ratón, rata, conejo o primate no humano que tiene la especificidad, afinidad y capacidad deseadas. En algunas instancias, los residuos de región de estructura (FR) de la inmunoglobulina humana son reemplazados por residuos no humanos correspondientes. Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que no son encontrados en el anticuerpo receptor o en el anticuerpo donador. Estas modificaciones se hacen para refinar además el desempeño de anticuerpo. En general, el anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todos de por lo menos uno, y comúnmente dos dominios variables, en los cuales todos o sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a aquellos de una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente todas las FR son aquellas de una secuencia de inmunoglobulina humana, excepto por sustitución (es) de FR como se indica anteriormente. El anticuerpo humanizado también comprenderá opcionalmente por lo menos una porción de una región constante de inmunoglobulina, comúnmente aquella de una inmunoglobulina humana. Para detalles adicionales, véase Jones et al, Nature 321 : 522 - 525 ( 1986 ) ; Riechmann et al, Nature 332 : 323 -329 ( 1988 ) ; y Presta, Curr. Op. Struct. Biol . 2 : 593 - 596 ( 1992 )' .
El término "región hipervariable" cuando es usado en la presente se refiere a los residuos de aminoácidos de un anticuerpo que son responsables por el enlace de antígeno. La región hipervariable comprende residuos de aminoácidos de una "región que determina la complementareidad" o "CDR" (por ejemplo, residuos 24-34 (Ll), 50-56 (L2) y 89-97 (L3) en el dominio variable de cadena ligera y 31-35 (Hl), 50-65 (H2) y 95-102 (H3) en el dominio variable de cadena pesada; Kabat et al, Sequences of Proteins oí Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) y/o aquellos residuos de un "bucle hipervariable" (por ejemplo, residuos 26-32 (Ll) , 50-52 (L2) y 91-96 (L3) en el dominio variable de cadena ligera y 26-32 (Hl), 53-55 (H2) y 96-101 (H3) en el dominio variable de cadena pesada; Chothia and Lesk J. Mol. Biol . 196:901-917 (1987)). Los residuos de "estructura" o "FR" son aquellos residuos de dominio variable diferentes a los residuos de región hipervariable como se define en la presente.
Un "anticuerpo descubierto" es un anticuerpo (como se define en la presente) que no es conjugado a una molécula heteróloga, tal como una porción citotóxica o radiomarcador.
Ejemplos de anticuerpos anti-CD20 incluyen: "C2B8", que es ahora llamado "rituximab" ("RITUXAN®/MABTHERA®" ) (patente estadounidense 5,736,137); el anticuerpo murino 2B8 itrio- [90] -marcado designado "Y2B8" o "Ibritumomab Tiuxetan" (ZEVALIN®) disponible comercialmente de Biogen Idee, Inc. (por ejemplo, patente estadounidense 5,736,137; 2B8 depositado con la ATCC bajo el No. de acceso HB11388 el 22 de junio de 1993); IgG2a murino "Bl", también llamado "Tositumomab", opcionalmente marcado con 131I para generar el anticuerpo "131I-B1" o "yodo 1131 tositumomab" (BEXXAR™) disponible comercialmente de Corixa (véase, también, por ejemplo, patente estadounidense 5,595,721); anticuerpo monoclonal murino "1F5" (por ejemplo, Press et al. Blood 69 (2) : 584-591 (1987) y variantes del mismo incluyendo 1F5 "estructura parchado" o humanizado (por ejemplo, WO 2003/002607, Leung, S . ; depósito ATCC HB-96450) ; anticuerpo 2H7 murino y 2H7 quimérico (por ejemplo, patente estadounidense 5,677,180); un anticuerpo 2H7 (por ejemplo, WO 2004/056312 (Lowman et al.) y como se resume posteriormente en la presente) ; HUMAX-CD20™ (ofatumumab) plenamente humano, anticuerpo de alta afinidad apuntado a la molécula de CD20 en la membrana, celular de células B (Genmab, Dinamarca; véase, por ejemplo, Glennie y van de Winkel, Drug Discovery Today 8: 503-510 (2003) y Cragg et al., Blood 101: 1045-1052 (2003)); los anticuerpos monoclonales humanos resumidos en WO 2004/035607 y WO 2005/103081 (Teeling et al., GenMab/Medarex) ; los anticuerpos que tienen cadenas de azúcar N-glicósido-enlazadas complejas enlazadas a la región de Fe descritos en US 2004/0093621 (Shitara et al) ; . un anticuerpo monoclonal quimerizado o humanizado que tiene una alta afinidad de enlace a un epítopo extracelular de un antígeno de CD20 descrito en WO 2006/106959 (Numazaki et al., Biomedics Inc.); anticuerpos monoclonales y fragmentos de enlace de antxgeno que se enlazan a CD20 (por ejemplo, WO 2005/000901, Tedder et al.) tales como HB20-3, HB20-4, HB20-25, y MB20-11; proteínas de una sola cadena que se enlazan a CD20 en las que se incluyen pero no limitadas a TRU-015 (por ejemplo, US 2005/0186216 (Ledbetter y Hayden-Ledbetter) ; US 2005/0202534 (Hayden-Ledbetter y Ledbetter) ; US 2005/0202028 (Hayden-Ledbetter y Ledbetter) ; US 2005/136049 (Ledbetter et al".); US 2005/0202023 (Hayden-Ledbetter y Ledbetter) - Trubion Pharm Inc.); moléculas de enlace de CD20 tales como la serie AME de anticuerpos, por ejemplo, anticuerpos AME-133™ como se resume, por ejemplo en WO 2004/103404; patente estadounidense 2005/0025764; y patente estadounidense 2006/0251652 (Watkins et al, Applied Molecular Evolution, Inc.) y los anticuerpos anti-CD20 con mutaciones Fe como se resume, por ejemplo, en WO 2005/070963 (Alian et al., Applied Molecular Evolution, Inc.); moléculas de enlace de CD20 tales como aquellas descritas en WO 2005/016969 y patente estadounidense 2005/0069545 (Carr et al) ; anticuerpos bisespecíficos como se resume, por ejemplo, en WO 2005/014618 (Chang et al); anticuerpos' monoclonales LL2 humanizados y otros anticuerpos anti-CD20 como se describe, por ejemplo, en la patente estadounidense 7,151,164 (Hansen et al.," Immunomedics; US 2005/0106108 (Leung y Hansen; Immunomedics) ; anticuerpos plenamente humanos contra CD20 como se describe, por ejemplo, en WO 2006/130458; Gazit et al., Amgen/AstraZeneca) ; anticuerpos contra CD20 como se describe, por ejemplo, en WO 2006/126069 (Morawala, Avestha Gengraine Technologies Pvt Ltd.); anticuerpos B-Lyl quiméricos o humanizados a CD20 (por ejemplo, GA-101) como se describe, por ejemplo, en WO 2005/044859; US 2005/0123546; US 2004/0072290; y US 2003/0175884 (Umana et al; GlycArt Biotechnology AG) ; anticuerpo A20 o variantes del mismo tales como anticuerpo A20 quimérico o humanizado (cA20, hA20, respectivamente) e IMMUN-106 (por ejemplo, US 2003/0219433, Immunomedics) ; y anticuerpos monoclonales L27, G28-2, 93-1B3, B-Cl o NU-B2 disponibles del Taller de Tipificado de Leucocitos Internacional (por ejemplo, Valentine et al., En: Leukocyte Typing III (McMichael, Ed., p. 440, Oxford University Press (1987)). En algunas modalidades, los anticuerpos anti-CD20 en la presente son anticuerpos anti-CD20 quiméricos, humanizados o humanos, más preferiblemente rituximab, un anticuerpo 2H7 , anticuerpo A20 quimérico o humanizado (Immunomedics), y anticuérpo anti-CD20 humano HUMAX-CD20™ (Genmab) .
Los términos "Rituximab" o "RITUXAN®" en la presente se refieren al anticuerpo monoclonal murino/humano quimérico genéticamente diseñado dirigido contra el antígeno de CD20 y designado MC2B8" en la patente estadounidense No. 5,736,137, incluyendo fragmentos del mismo que retienen la habilidad para enlazarse a CD20. Rituximab está disponible comercialmente de Genentech.
Puramente para los propósitos de la presente y a no ser que se indique de otra manera, "2H7 humanizado" se refiere a un anticuerpo humanizado que se enlaza a CD20 humano o un fragmento de enlace de antígeno del mismo, en donde el anticuerpo es efectivo para agotar células B de primate in vivo, el anticuerpo que comprende en la región variable de cadena H (VH) de la misma por lo menos una secuencia de CDR H3 de SEQ ID NO: 12 (Figura IB) de un anotación CD20 anti-humano y sustancialmente los residuos de estructura (FR) de consenso humana del subgrupo III de cadena pesada humana (VHIII) . En algunas modalidades, este anticuerpo comprende además la secuencia de CDR Hl de cadena H de SEQ ID NO: 10 y CDR H2 secuencia de SEQ ID NO: 11 y, en algunas modalidades, comprende además la secuencia de CDR Ll de cadena L de SEQ ID NO: 4, secuencia de CDR L2 de SEQ ID NO: 5, secuencia de CDR L3 de SEQ ID ÑO: 6 y sustancialmente los residuos de estructura de consenso humanos (FR) del subgrupo I de cadena ligera humana (VI) , en donde la región de VH puede estar unida a una región constante de cadena de IgG humana, en donde la región puede ser, por ejemplo, IgGl o IgG3. En algunas modalidades, tal anticuerpo comprende la secuencia de VH de SEQ ID NO: 8 (vi6, como se muestra en la Figura IB) , opcionalmente también que comprende la secuencia de VL de SEQ ID NO: 2 (vl6, como se muestra en la Figura IA) , que puede tener las sustituciones de aminoácidos de D56A y N100A en la cadena H cadena y S92A en la cadena L (v96) . En algunas modalidades, el anticuerpo es un anticuerpo intacto que comprende las secuencias de aminoácidos de cadena ligera o pesada de SEQ ID NO: 13 y 14, respectivamente, como se muestra en las Figuras 2 y 3. En algunas modalidades, el anticuerpo es 2H7.v31 que comprende las secuencias de aminoácidos de cadena ligera y pesada de SEQ ID NO: 13 y 15, respectivamente, como se muestra en las Figuras 2 y 4. El anticuerpo en la presente puede comprender además por lo menos una sustitución de aminoácido en la región de Fe que mejora la actividad de ADCC y/o CDC , tal como una en donde las sustituciones de aminoácido son S298A/E333A/ 334A, y en algunas modalidades, el 2H7.v31 que tiene la secuencia de aminoácidos de cadena pesada de SEQ ID NO: 15 (como se muestra en la Figura 4) . Cualquiera de estos anticuerpos puede comprender además por lo menos una sustitución de aminoácido en la región de Fe que disminuye la actividad de CDC, por ejemplo, que comprende por lo menos la sustitución K322A. Véase patente estadounidense No. 6,528,624B1 (Idusogie et al).
El término "Ocrelizumab" en la presente se refiere al anticuerpo monoclonal humanizado diseñado genéticamente dirigido contra el antígeno de CD20 y que comprende (a) una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 13 y (b) una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 14, incluyendo fragmentos de la misma que retienen la habilidad para enlazarse a CD20. Ocrelizumab está disponible de Genentech.
Un anticuerpo "aislado" es uno que ha sido identificado y separado y/o recuperado de un componente de su medio ambiente natural . Los componentes contaminantes de su medio ambiente natural son materiales que interferirían con los usos de diagnóstico o terapéuticos para el anticuerpo, y pueden incluir enzimas, hormonas y otros productos proteináceos o no proteináceos . En algunas modalidades, el anticuerpo será purificado (1) a mayor de 95% en peso del anticuerpo tal como es determinado por el método de Lowry y en algunas modalidades, más del 99% en peso, (2) a un grado suficiente para obtener por lo menos 15 residuos de la secuencia de aminoácidos N-terminal o interna mediante el uso de un secuenciador de copa de centrifugación o (3) a homogeneidad mediante SDS-PAGE bajo condiciones reductoras o no reductoras utilizando azul de Coomassie o en algunas modalidades, teñido de plata. El anticuerpo aislado incluye el anticuerpo in situ dentro de células recombinantes puesto que por lo menos un componente del medio ambiente natural del anticuerpo no estará presente. Ordinariamente, sin embargo, el anticuerpo aislado será preparado mediante por lo menos una etapa de purificación.
Un "sujeto" d "paciente" en la presente es un sujeto o paciente humano. En general,, el sujeto o paciente es elegible para tratamiento para esclerosis múltiple. Para los propósitos de la presente, tal sujeto o paciente elegible es uno que está experimentando, ha experimentado o es probable que experimente uno o más signos, síntomas u otras indicaciones de esclerosis múltiple; ha sido diagnosticado con esclerosis múltiple, ya sea como por ejemplo, recién diagnosticado (con MS de "nuevo inicio"), previamente diagnosticado con una nueva recaída o exacerbación, previamente diagnosticado y en remisión, etc.; y/o está en riesgo para desarrollar esclerosis múltiple. El que sufre de o está en riesgo de sufrir esclerosis múltiple puede opcionalmente ser identificado como uno que ha sido seleccionado por niveles elevados de células B CD20-positivas en suero, fluido cerebroespinal (CSF) y/o lesión (es) de MS y/o es seleccionado utilizando un análisis para detectar autoanticuerpos , determinado cualitativamente y de preferencia cuantitativamente. Ejemplares de tales anticuerpos asociados con esclerosis múltiple incluyen proteína básica anti-mielina (MBP) , glicoproteína oligodendrocítica anti-mielina (MOG) , anti-gangliósido y/o anticuerpos anti-neurofilamento . Tales autoanticuerpos pueden ser detectados en el suero del sujeto, fluido cerebroespinal (CSF) y/o lesión de MS . Nivel (es) de auto-anticuerpo o célula B "elevado (s)" en la presente significa nivel (es) de tales auto-anticuerpos o células B que exceden significativamente el (los) nivel (es) en un individuo sin MS.
Como se usa en la presente, "tratamiento" o "que trata" es un procedimiento para obtener resultados benéficos o deseados incluyendo resultados clínicos. Para los propósitos de esta invención, · resultados clínicos benéficos o deseados incluyen pero no están limitados a, uno o más de los siguientes: disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad, disminuir la extensión de la enfermedad, estabilizar la enfermedad (por ejemplo, impedir o retardar el empeoramiento de la enfermedad) , retardar o frenar el avance de la enfermedad, mejorar el estado de la enfermedad, disminuir la dosis de una o más de otras medicaciones requeridas para tratar la enfermedad y/o incrementar la calidad de vida.
Como se usa en la presente, "retardar" el avance de esclerosis múltiple significa vender, impedir, frenar, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad. Este retardo puede ser de duración de tiempos variables, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o individuo que es tratado.
Como se usa en la presente, "al tiempo de inicio del tratamiento" se refiere al período de tiempo en o antes de la primera exposición a un fármaco de esclerosis múltiple, tal como un anticuerpo anti-CD20. En algunas modalidades, "al tiempo de inicio de tratamiento" es aproximadamente cualquiera de un año, nueve meses, seis meses, tres meses, segundos meses, o un mes antes de un fármaco de esclerosis múltiple, tal como un anticuerpo anti-CD20. En algunas modalidades, "al tiempo de inicio de tratamiento" es inmediatamente antes de coincidental con la primera exposición a un fármaco de esclerosis múltiple, tal como un anticuerpo anti-CD20.
Como se usa en la presente, "basado en" incluye (1) indagar, determinar o medir las características del paciente como se describe en la presente (y preferiblemente seleccionar un paciente apropiado para recibir tratamiento; y (2) administrar el (los) tratamiento (s) como se describe en la presente.
Un "síntoma" de MS es cualquier fenómeno mórbido o desviación del normal en la estructura, función o sensación, experimentado por el sujeto e indicador de MS.
"Esclerosis múltiple" se refiere a la enfermedad crónica y frecuentemente dishabilitante del sistema nervioso central caracterizado por la destrucción progresiva de la mielina. Hay cuatro formas reconocidas internacionalmente de MS, es decir, esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS) , esclerosis múltiple de recaída-remitente (RRMS) , esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS) , y esclerosis múltiple de recaída progresiva (PRMS) .
"Esclerosis múltiple progresiva" como se usa en la presente se refiere a esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS) , esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS) , y esclerosis múltiple de recaída progresiva (PRMS) . En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es caracterizada por la pérdida documentada, irreversible de función neurológica persistente por = 6 meses que no puede ser atribuida a recaída clínica .
"Esclerosis múltiple progresiva primaria" o "PPMS" es caracterizada por un avance gradual de la enfermedad desde su inicio sin ninguna recaída y remisiones superpuestas para nada. Pueden haber períodos de una nivelación de la actividad de la enfermedad y pueden haber días o semanas buenos o malos . PPMS difiere de RRMS y SPMS en que el inicio es comúnmente en hombres a finales los treintas o prematuramente a los cuarentas tan probablemente como las mujeres lo desarrollarían y la actividad de enfermedad inicial es frecuentemente en la médula espinal y no en el cerebro. PPMS frecuentemente migra al cerebro, pero es menos probable de dañar las áreas del cerebro que él RRMS o SPMS. Por ejemplo, la gente con PPMS son menos probables de desarrollar problemas cognitivos que aquellos con RRMS o SPMS. PPMS es el sub-tipo de MS que es menos probable de mostrar lesiones inflamatorias (gadolinio realzada) en barridos de MRI . La forma progresiva primaria de la enfermedad afecta entre el 10 y 15% de toda la gente con esclerosis múltiple. La PPMS puede ser definida de acuerdo con los criterios en McDonald et a. Ann Neurol 50: 121-7 (2001). El sujeto con PPMS tratado en la presente es usualmente uno con diagnosis probable o definitiva de PPMS.
"Esclerosis múltiple de recaída-remitente" o "RRMS" está caracterizada por recaídas (también conocidos como exacerbaciones) tiempo durante el cual nuevos síntomas pueden aparecer y los viejos resurgir o empeorar. Las recaídas son seguidas por períodos de remisión, tiempo durante el cual la persona se recupera plena o parcialmente de los déficits adquiridos durante la recaída. Las recaídas pueden durar días, semanas o meses y la recuperación puede ser lenta y gradual o casi instantánea. La vasta mayoría de la gente que presenta MS son diagnosticadas primero con RRMS. Esto es comúnmente cuando están en sus veintes o treintas, aunque diagnosis mucho más tempranas o posteriores son conocidas. Dos veces tantas mujeres como hombres presentan este subtipo de MS. Durante las recaídas, la mielina, una envolvente aislante protectora alrededor de las fibras de nervio (neuronas) en las regiones de materia blanca del sistema nervioso central (CNS) , pueden ser dañadas en una respuesta inflamatoria por el propio sistema inmune del cuerpo. Esto provoca una amplia variedad de síntomas neurológicos que varían considerablemente dependiendo de cuales áreas del CNS sean dañadas. Inmediatamente después de una recaída, la respuesta inflamatoria muere y uñ tipo especial de célula glial en el CNS (llamado un oligodendrocito) patrocina la remielinación - un proceso mediante el cual la envolvente de mielina alrededor del axón puede ser reparada. Es esta remielinación que puede ser responsable por la remisión. Aproximadamente el 50% de pacientes con RRMS se convierten a SPMS en el transcurso de 10 años de inicio de la enfermedad. Después de 30 años, esta cifra se eleva al 90%. En cualquier tiempo, la forma de recaída-remitente de la enfermedad suma aproximadamente 55% de toda la gente con MS.
"Esclerosis múltiple progresiva secundaria" o "SPMS" está caracterizada por un avance estable de daños neurológicos clínicos con o sin recaídas superpuestas y remisiones menores y mesetas . La gente que desarrolla SPMS habrá previamente experimentado un período de RRMS que puede haber durado desde dos a cuarenta años o más . Cualesquier recaídas y remisiones propuestas ahí tienden a caer con el paso del tiempo. Del inicio de la fase progresiva secundaria de la enfermedad, la discapacidad inicia avanzando mucho más rápido que lo hizo durante la RRMS aunque el progreso puede todavía ser bastante lento en algunos individuos. Después de 10 años, el 50% de la gente con RRMS habrá desarrollado SPMS. A los 25 a 30 años, aquella cifra se habrá elevado al 90%. La SPMS tiende a estar asociada con niveles más bajos de formación de lesión inflamatoria que el RRMS pero la carga total de enfermedad continúa avanzando. En cualquier tiempo, SPMS suma alrededor del 30% de toda la gente con esclerosis múltiple.
"Esclerosis múltiple de recaída progresiva" o "PRMS" es caracterizada por un avance estable de daños neurológicos clínicos con recaídas y remisiones superpuestas. Hay recuperación significativa inmediatamente enseguida de una recaída pero entre recaídas hay un empeoramiento gradual de los síntomas. PRMS afecta alrededor del 5% de toda la gente con esclerosis múltiple. Algunos neurólogos creen que PRMS es una variante de PPMS .
La expresión "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad del anticuerpo (u otros fármacos) que es efectiva para mejorar o tratar la esclerosis múltiple. Tal cantidad efectiva dará como resultado en general una mejora en los signos, síntomas u otros indicadores de MS, tal como reducir la proporción de recaída, impedir la discapacidad, reducir el número y/o volumen de lesiones de MRI del cerebro, mejorar el tiempo para caminar 7.6 metros (25 pies), frenar o retardar el avance de la enfermedad, tal como extender - el tiempo al avance de la enfermedad (por ejemplo, utilizando la Escala de Estatus de Discapacidad Expandida, EDSS) , etc.
"Exposición a anticuerpo" se refiere al contacto con o exposición al anticuerpo en la presente en una o más dosis administradas en un período de tiempo de aproximadamente 1-20 días. Las dosis pueden ser dadas a un tiempo o intervalo de tiempo fijos o irregulares en este período de exposición. Exposiciones de anticuerpo iniciales y posteriores (por ejemplo, segunda o tercera) están separadas en tiempo entre sí como se describe en detalle en la presente.
El término "agente inmunosupresor" como se usa en la presente para terapia adjunta se refiere a sustancias que actúan para suprimir o enmascarar el sistema inmune del mamífero que es tratado en la presente. Esto incluiría sustancias que suprimen la producción de citocina, regulan descendentemente o suprimen la expresión de auto-antígeno o enmascaran los antígenos de HC . Ejemplos de tales agentes incluyen pirimidinas 2-amino-6-aril-5-sustituidas (véase patente estadounidense No. 4,665,077); fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) ; ganciclovir, tacrolimus, glucocorticoides tales como Cortisol o aldosterona, agentes anti-inflamatorios tales como un inhibidor de ciclooxigenasa, un inhibidor de 5-lipoxigenasa, o un antagonista del receptor de leucotrieno; antagonistas de purina tales como azatioprina o mofetil micofenolato (MMF) ; agentes alquilantes tales como ciclofosfamida; bromocriptina; danazol; dapsona; glutaraldehído (que enmascara los antígenos de MHC, como se describe en la patente estadounidense No. 4,120,649); anticuerpos anti-idiotípicos para antígenos de MHC y fragmentos de MHC; ciclosporina A; esteroides tales como corticosteroides o glucocorticosteroides o análogos de glucocorticoide, por ejemplo, prednisona, metilprednisolona y dexametasona; inhibidores de dihidrofoliato reductasa tales como metotrexato (oral o subcutáneo) ; hidroxicloroquina; sulfasalazina; leflunomida; citocina o antagonistas del receptor de citocina en los que se incluyen anticuerpos anti-interferón-alfa, -beta, o -gamma, anticuerpos del factor de necrosis anti-factor alfa (infliximab o adalimumab) , anti-TNF-alfa inmunoadhesina (etanercept) , anticuerpos del factor beta de necrosis antitumor, anticuerpos anti-inte leucina-2 y anticuerpos del receptor de anti-IL-2; anticuerpos anti-LFA-1, en los que se incluyen anticuerpos anti-CDlla y anti-CDl8; anticuerpos anti-L3T4; globulina anti-linfocito heteróloga; pan-T anticuerpos, preferiblemente anticuerpos anti-CD3 o anti-CD4/CD4a; péptido soluble que contiene un dominio de enlace de LFA-3 (WO 90/08187 publicada el 7/26/90) ; estreptocinasa; TGF-beta; estreptodornasa; AR o ADN del huésped; FK506; RS-61443; desoxiespergualina; rapamicina; receptor de célula T (Cohén et al., patente estadounidense No. 5,114,721); fragmentos del receptor de célula T (Offner et al., Science, 251: 430-432 (1991); WO 90/11294; Ianeway, Nature, 341: 482 (1989); y WO 91/01133); y anticuerpos de receptor de célula T (EP 340,109) tales como T10B9.
El término "agente citotóxico" como se usa en la presente se refiere a una sustancia que inhibe o impide la función de células y/o provoca destrucción de células. El término se propone incluir isótopos radioactivos (por ejemplo, At211, l131, l125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 e isótopos radioactivos de Lu) , agentes quimioterapéuticos y toxinas tales como toxinas de molécula pequeña o toxinas enzimáticamente activas de origen bacteriano, fungal, de planta o animal o fragmentos de los mismos .
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento de cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y CYTOXAN® ciclofosfamida; alquil sulfonatos tales como busulfana, improsulfana y piposulfana; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilmelaminas incluyendo ' altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, tirietilentiofosforamida y trimetilolmelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona) ; una camptotecina (incluyendo el análogo sintéticos de topotecana) ,- briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina) ; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8) ; dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CBl-TMl) ; eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalana, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos de enedina (por ejemplo, calicheamicina, especialmente calicheamicina gammall y calicheamicina omegall (véase, por ejemplo, Agnew, Che Intl. Ed. Engl . , 33: 183-186 (1994)); dinemicina, incluyendo dinemicina A; bisfosfonatos , tales como clodronato; una esperamicina; también como neocarzinostatina cromóforo y cromóforos antibióticos de enedina de cromoprote na relacionado), aclacinomisinas , actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas , dactinomicina, daunorubiciña, detorubicina, 6-diazo-'S-oxo-L-norleucina, doxorubicina de ADRIAMYCIN® (incluyendo morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina y desoxi doxorubicina) , epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU) ; análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, dromostanolona propionato, epitiostanol , mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicósido; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziguona; elfomitiría; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinana; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas ; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofil nico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo polisacárido de PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR) ; razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2 , 2 ' , 2 ".-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina) ; uretana; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol ; mitolactol; pipobromana; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, paclitaxel TAXOL® (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ.), ABRAXANE™ libre de Cremophor, formulación de nanopartículas albúmina-diseñada de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) , y doxetaxel TAXOTERE® (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia) ; cloranbucilo; GEMZAR® gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatina; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina NAVELBINE®; novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO) ; retinoides tales como ácido retinoico; capecitabina; y sales, ácidos o derivados aceptables farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores .
También incluidos en esta definición están los agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción de hormona sobre tumores tales como anti-estrógenos y moduladores del receptor de estrógeno selectivos (SERM) , en los que se incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo tamoxifeno NOLVADEX®) , raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona, y toremifeno FARESTON; inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógeno en las glándulas adrenales, tales como por ejemplo, 4 (5) -imidazoles , aminoglutetimida, acetato de megestrol MEGASE®, exemestano AROMASIN®, . formestanie, fadrozol, vorozol RIVISOR®, letrozol FEMARA®, y anastrozol ARIMIDEX®; y anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leprolato y goserelina; también como troxacitabina (un análogo de 1 , 3-dioxolano nucleósido de citocina) ; oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en rutas de señalización implicadas en proliferación de células aberrante, tales como por ejemplo, PKC-alfa, Ralf y H-Ras; vacunas tales como vacunas de terapia genética, por ejemplo, vacuna ALLOVECTIN®, vacuna LEUVECTIN® y la vacuna VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibidor de topoisomerasa 1 LURTOTECAN®; rmRH de ABARELIX®; y sales, ácidos o derivados aceptables farmacéuticamente, de cualquiera de los anteriores.
El término "citocina" es un término genérico para proteínas liberadas por una población de células que actúa sobre otras células como mediadores intercelulares. Ejemplos de tales citocinas son linfocinas, monocinas; interleucinas (IL) tales como IL-1, IL-la, IL-2, IL-3 , IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-15; un factor de necrosis de tumor tal como TNF-a o TNF-ß; y otros factores de polipéptidos en los que se incluyen LIF y ligando de kit (KL) . Como se usa en la presente, el término .citocina incluye proteínas de fuentes naturales o de cultivo celular recombinante y equivalentes biológicamente activos de las citocinas de secuencia, natural, incluyendo entidades de molécula pequeña producida sintéticamente y derivados y sales aceptables farmacéuticamentes de las mismas.
El término "hormona" se refiere a hormonas de polipéptido, que son en general secretadas por órganos glandulares con ductos . Incluidas entre las hormonas están, por ejemplo, hormona de crecimiento tal como hormona de crecimiento humano, hormona de crecimiento humano de N-metionilo, y hormona de crecimiento bovino; hormona paratiroides ; tiroxina; insulina; proinsulina; relaxina; prorelaxina; hormonas de glicoproteína tales como hormona estimulante de folículos (FSH) , hormona estimulante de tiroides (TSH) , y hormona leutinizante (LH) ; prolactina, lactógeno placental, péptido gonadotropina-asociado de ratón, inhibina; activina; sustancia inhibidora muleriana; y trombopoyetina . Como se usa en la presente, el término hormona incluye proteínas de fuentes naturales o de cultivo celular recombinante y equivalentes biológicamente activos de la hormona de secuencia natural, incluyendo entidades de molécula pequeña producidas sintéticamente y derivados y sales aceptable farmacéuticamente de los mismos .
El término "factor de crecimiento" se refiere a. proteínas que promueven el crecimiento e incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento hepático; factor de crecimiento de fibroblasto; factor de crecimiento endotelial vascular; factores de crecimiento de nervio tales como NGF-ß; factor de crecimiento derivado de plaquetas; factores de crecimiento transformarantes (TGF) tales como TGF-a y TGF-ß; factor de crecimiento I y II de crecimiento semejante a insulina; eritropoyetina (EPO) ,- factores osteoinductivos ,- interferones tales como interferón-a, -ß, y -?; y factores estimulantes de colonias (CSF) tal como macrófago-CSF (M-CSF) ; granulocito-macrófago-CSF (GM-CSF) ; y granulocito-CSF (G-CSF) . Como se usa en la presente, el término factor de crecimiento incluye proteínas de fuentes naturales o de cultivo celular recombinante y equivalentes biológicamente activos del factor de crecimiento de secuencia natural, incluyendo entidades de molécula pequeña producida sintéticamente y derivados y sales aceptables farmacéuticamente de las mismas .
El término "integrina" se refiere a una proteína receptora que permite que las células se enlacen y respondan a la matriz extracelular y está involucrada en una variedad de funciones celulares tales como cicatrización de heridas, diferenciación celular, guía de células de tumor y apoptosis. Son parte de una familia grande de receptores de adhesión celular que están involucrados en interacciones de matriz extracelular e interacciones de célula-célula. Las integrinas funcionales consisten de dos subunidades de glicoproteína de transmembrana llamadas alfa y beta que están enlazadas no covalentemente . Las subunidades alfa comparten todas alguna homología entre sí, como las subunidades beta. Los receptores siempre contienen una cadena alfa y una cadena beta. Ejemplos incluyen Alpha6betal, Alpha3betal, Alpha7betal, LFA-1, alfa 4 integrina, etc. Como se usa en la presente, el término integrina incluye proteínas de fuentes naturales o de cultivo celular recombinante y equivalentes biológicamente activos de la integrina de secuencia natural, incluyendo entidades de molécula pequeña producida sintéticamente y derivados y sales aceptables farmacéuticamentes de los mismos .
Ejemplos de "antagonistas o anticuerpos de de integrina" en la presente incluyen un anticuerpo LFA-1 tal como Efalizumab (RAPTIVA®) disponible coraercialmente de Genentech; un anticuerpo de integrina alfa 4 tal como natalizumab (TYSABRI®) disponible de Biogen Idec/Elan Pharmaceuticals , Inc.; derivados de fenilalanina diazacíclicos (WO 2003/89410); derivados de fenilalanina (WO 2003/70709, WO 2002/28830, WO 2002/16329 y WO 2003/53926); derivados de ácido fenilpropiónico (WÓ 2003/10135); derivados de enamina (WO 2001/79173); derivados de ácido propanoico (WO 2000/37444); derivados de ácido alcanoico (WO 2000/32575) ; derivados de fenilo sustituido (patentes estadounidenses Nos. 6,677,339 y 6,348,463); derivados de amina aromáticos (patente estadounidense No. 6,369,229); y polipéptido de dominio de disintegrina ADAM (US2002/0042368) , anticuerpos a alphavbeta3 integrina (EP 633945) ; derivados de aminoácido bicíclico aza-puenteados (WO 2002/02556), etc.
Para los propósitos en la presente, "factor alfa de necrosis de tumor (TNF-alfa)" se refiere a una molécula de TNF-alfa humana que comprende la secuencia de aminoácidos como se describe en Pennica et al., Nature, 312:721 (1984) o Aggarwal et al., ' JBC, 260:2345 (1985) .
Un "inhibidor de TNF-alfa" en la presente es un agente que inhibe, a alguna extensión, una función biológica de TNF-alfa, en general por medio de enlace a TNF-alfa y neutraliza su actividad. Ejemplos de inhibidores de TNF específicamente contemplados en la presente son Etanercept (ENB REL®) , Infliximab (REMICADE®) y Adalimumab (HUMIRA™) .
Ejemplos de "fármacos anti-reumáticos modificadores de enfermedad" o "DMARD" incluyen hidroxicloroquina, sulfasalazina, metotrexato, leflunomida, etanercept, infliximab (más metotrexato oral y subcutáneo), azatioprina, D-penicilamina, Oro (oral), Oro .(intramuscular), minociclina, ciclosporina, inmunoabsorción de proteína A Estafilococal , incluyendo sales y derivados de los mismos, etc.
Ejemplos de "fármacos anti-inflamatorios no esteroidal" o "NSAID" son ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, sulindac, tolmetina, incluyendo sales y derivados de los mismos, etc.
"Corticosteroide" se refiere a cualquiera de varias sustancias sintéticas o que se presentan naturalmente con la estructura química general de esteroides que imitan o aumentan los efectos de los corticosteroides que se presentan de manera naturalmente. Ejemplos de corticosteroides sintéticos incluyen prednisona, prednisolona (en los que se incluyen metilprednisolona) , dexametasona, glucocorticoide y betametasona .
Un "inserto de empaque" es usado para referirse a instrucciones incluidas acostumbradamente en empaques comerciales de productos terapéuticos, que contienen información acerca de las indicaciones, uso, dosificación. administración, contraindicaciones, otros productos terapéuticos a ser combinados con el producto empacado, y/o advertencias concernientes con el uso de tales productos terapéuticos, etc.
Una "etiqueta" es usada en la presente para referirse a información incluida acostumbradamente con los empaques comerciales de formulaciones farmacéuticas que incluyen recipientes tales como frascos e insertos de empaque, también como otros tipos de empaque.
La referencia a "aproximadamente" a valor o parámetro en la presente incluye (y describe) variaciones que están dirigidas a aquel valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que se refiere a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X" .
Como se usa en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "o", y/o "el" incluyen referencias plurales, a no ser que el contexto lo determine claramente de otra manera. Se comprenderá que aspectos y variaciones de la invención descritos en la presente incluyen "que consiste" y/o "que consiste esencialmente de" aspectos y variaciones .
II. Métodos de Tratamiento La presente invención provee métodos de tratamiento de esclerosis múltiple progresiva en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-CD20.
En algunas modalidades , la invención provee métodos de tratamiento de esclerosis múltiple progresiva en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-CD20, en donde el tratamiento está basado en el paciente que tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) por lo menos un incremento de aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos.
En algunas modalidades, la invención provee métodos de tratamiento de esclerosis múltiple progresiva en un paciente a condición de que se haya encontrado que el paciente tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos, el tratamiento comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-CD20.
En algunas modalidades, la invención provee métodos de tratamiento de esclerosis múltiple progresiva en un paciente que comprenden administrar al paciente una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-CD20, en donde el paciente tiene, al tiempo de inicio de tratamiento, una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple °(MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos , mediante lo cual la evidencia de la edad, las lesiones de teñido de gadolinio, el incremento en EDDS en dos años antes del inicio del tratamiento, MSSS o una combinación de los mismos indica que el paciente responderá al tratamiento con el anticuerpo anti-CD20.
En algunas modalidades , la invención provee métodos de tratamiento de esclerosis múltiple progresiva, que comprenden: (a) seleccionar un paciente que tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (i) una edad menor de aproximadamente 55 años, (ii) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (iii) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto de Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (iv) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos; y (b) administrar al paciente así seleccionado una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-CD20.
En algunas modalidades, la invención provee métodos de tratamiento de esclerosis múltiple progresiva en un paciente, que comprenden administrar al paciente una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-CD20, y en donde una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos es usada como base para seleccionar el paciente para recibir el tratamiento, y en donde dicho tratamiento comprende administrar una cantidad efectiva del anticuerpo anti-CD20 al paciente.
La invención provee además métodos de tratamiento de esclerosis múltiple en un paciente que comprenden administrar una cantidad efectiva de ocrelizumab al paciente para proveer una exposición de ocrelizumab inicial de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.6 gramos seguida por una segunda exposición de ocrelizumab de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.6 gramos, la segunda exposición no es provista hasta de aproximadamente 16 a 60 semanas a partir de la exposición inicial, y cada una de las exposiciones de ocrelizumab es provista al paciente como una o dos dosis de ocrelizumab. En algunas modalidades, la exposición a ocrelizumab inicial es de aproximadamente 0.6 gramos. En algunas modalidades, la segunda exposición a ocrelizumab es de aproximadamente 0.6 gramos. En algunas modalidades, la segunda exposición es administrada de aproximadamente 24 semanas de la exposición inicial. En algunas modalidades, una o más de las exposiciones a ocrelizumab son provistas al paciente como una dosis de ocrelizumab. En algunas modalidades, una o más de las exposiciones a ocrelizumab son provistas al paciente como dos dosis de ocrelizumab. En algunas modalidades, las dos dosis de ocrelizumab comprenden aproximadamente 0.3 gramos de ocrelizumab.
La presente invención también provee métodos para determinar y/o predecir la sensibilidad de un paciente con esclerosis múltiple progresiva a un tratamiento de anticuerpo anti-CD20.
En algunas modalidades, la invención provee métodos para determinar si un paciente con esclerosis múltiple progresiva responderá al tratamiento con un anticuerpo anti-CD20 que comprende determinar una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos, en donde una o más de las características en el paciente indican que el paciente será sensible al tratamiento.
En algunas modalidades , la invención provee métodos para determinar si un paciente con esclerosis múltiple progresiva responderá al tratamiento con un anticuerpo anti-CD20 que comprenden: (a) determinar una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (i) una edad menor de aproximadamente 55 años, (ii) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (iii) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (iv) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos; (b) implementar un algoritmo para determinar que el paciente es sensible a dicho tratamiento; y (c) registrar un resultado específico al paciente que es probado .
En algunas modalidades, la invención provee métodos de tratamiento de esclerosis múltiple progresiva en un paciente que comprenden: (a) determinar una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (i) una edad menor de aproximadamente 55 años, (i) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (iii) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (iv) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos, en donde el paciente es seleccionado para tratamiento en base al paciente que tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (i) una edad menor de aproximadamente 55 años, (ii) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (iii) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (iv) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos; y (b) tratar el paciente seleccionado al administrar al paciente seleccionado una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-CD20.
En algunas modalidades, la invención provee métodos para seleccionar una terapia para un paciente y/o una población de pacientes con esclerosis múltiple ' progresiva, que comprenden: (a) determinar una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (i) una edad menor de aproximadamente 55 años, (ii) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (iii) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (iv) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos; y (b) seleccionar un anticuerpo anti-CD20 para tratamiento si el paciente o población de pacientes tienen una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (i) una edad menor de aproximadamente 55 años, (ii) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (iii) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento anti-CD20, y (iv) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos .
En algunas modalidades, la invención provee métodos para predecir si un paciente con esclerosis múltiple progresiva responderá a un anticuerpo anti-CD20, los métodos comprenden determinar una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos, mediante lo cual, la edad, las lesiones de teñido de gadolinio, el incremento en EDDS en dos años antes del inicio del tratamiento, MSSS o una combinación de los mismos indica que el paciente responderá al anticuerpo anti-CD20.
En algunas modalidades, la invención provee métodos para identificar un paciente con esclerosis múltiple progresiva probable de responder al tratamiento de anticuerpo anti-CD20 que comprenden: (a) determinar una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (i) una edad menor de aproximadamente 55 años, (ii) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (iii) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (iv) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos; y (b) identificar el paciente que tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (i) una edad menor de aproximadamente 55 años, (ii) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (iii) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (iv) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos de tratamiento, determinación y/o predicción de la sensibilidad descritos en la presente, los pacientes tienen una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, y (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos para determinar y/o predecir la sensibilidad descritos en la presente, los métodos comprenden además aconsejar a un paciente.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos de tratamiento y determinación y/o predicción de sensibilidad descritos en la presente, el paciente tiene más de una características seleccionada del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos de tratamiento y determinación y/o predicción de sensibilidad descritos en la presente, el paciente tiene dos características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos. En algunas modalidades, el paciente tiene tres características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, y (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, el paciente tiene (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos .
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos de tratamiento y determinación y/o predicción de sensibilidad descritos en la presente, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva primaria. En · algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es. esclerosis múltiple progresiva secundaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple de recaída progresiva. En algunas modalidades, el paciente y/o población de pacientes no son diagnosticados con esclerosis múltiple de recaída-remitente cuando inician el tratamiento.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos de tratamiento y determinación y/o predicción de sensibilidad descritos en la presente, el paciente y/o población de pacientes tiene además evidencia de inflamación en una muestra. La evidencia de inflamación es indicada al determinar uno o más indicios de inflamación. La muestra puede ser cualquier muestra apropiada para determinar inflamación. En algunas modalidades, la muestra es tejido o fluido. En algunas modalidades, la muestra de fluido es una muestra de fluido cerebroespinal. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por un índice de IgG elevado. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por bandas oligoclonales de IgG detectadas mediante enfoque isoeléctrico. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es detectada mediante MRI . En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es detectada por la presencia de lesiones Gd-realzadas o lesiones T2. Otros métodos para determinar la evidencia de inflamación son conocidos en el arte.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos de tratamiento y determinación y/o predicción de sensibilidad descritos en la presente, el paciente y/o población de pacientes es caracterizado por un cambio en EDSS en un período de tiempo. En algunas modalidades, el paciente y/o población de pacientes es caracterizado por al menos aproximadamente cualquiera de un incremento de 1 punto, 1.25 puntos, 1.5 puntos, 1.75 puntos, 2 puntos, 2.25 puntos, 2.5 puntos, 2.75 puntos o 3 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento de anticuerpo anti-CD20. En algunas modalidades, el incremento en EDSS es un incremento de por lo menos aproximadamente de 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, el incremento en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible. a recaída. En algunas modalidades, el paciente y/o población de pacientes es caracterizado por tener una EDSS mayor de aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente cualquiera de 5 años, 6 años, 7 años, 8 años, 9 años, 10 años, 11 años, 12 años, 13 años, 14 años, 15 años, 16 años, 17 años, 18 años, 19 años o 20 años. En algunas modalidades, el paciente y/o población de pacientes es caracterizado por haber tenido una EDSS mayor de aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 15 años. En algunas modalidades, el paciente y/o población de pacientes es caracterizado por haber tenido una EDSS menor o igual a aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente cualquiera de 5 años, 6 años, 7 años, 8 años, 9 años, 10 años, 11 años, 12 años, 13 años, 14 años o 15 años. En algunas modalidades, el paciente y/o población de pacientes es caracterizado por haber tenido una EDSS menor o igual a aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 10 años.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos de tratamiento y determinación y/o predicción de sensibilidad descritos en la presente, el paciente y/o población de pacientes es caracterizado por tener una EDSS de entre cualquiera de aproximadamente 1.5 puntos a 7 puntos, 1.5 puntos a 6.5 puntos , 2 puntos a 6.5 puntos o 3 puntos a 6.5 puntos . En algunas modalidades, el paciente y/o población de pacientes es caracterizado por tener una EDSS cuando inicia el tratamiento es de entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 6.5.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos de tratamiento, determinación y/o predicción de sensibilidad descritos en la presente, el paciente y/o población de pacientes es caracterizado por tener una MSSS mayor de aproximadamente cualquiera de 6, 7, 8 ó 9. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos de tratamiento y determinación y/o predicción de sensibilidad descritos en la presente, el paciente y/o población de pacientes es caracterizado por tener una MSSS de mayor de aproximadamente 9.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos de tratamiento y determinación y/o predicción de sensibilidad descritos en la presente, el paciente y/o población de pacientes es además caracterizado por tener dos o más recaídas en dos años antes del inicio del tratamiento . En algunas modalidades, el paciente y/o población de pacientes , es caracterizado además por tener cualquiera de 2 recaídas, 3 recaídas, 4 recaídas o 5 recaídas en dos años antes del inicio del tratamiento.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos de tratamiento y determinación y/o predicción de sensibilidad descritos en la presente, el paciente y/o población de pacientes es caracterizado por la edad. En algunas modalidades, el paciente y/o población de pacientes es caracterizado por tener una edad menor de aproximadamente cualquiera de 55 años, 54 años, 53 años, 52 años, 51 años o 50 años. En algunas modalidades, el paciente y/o población de pacientes es caracterizado por tener una edad menor de aproximadamente 51 años .
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos de tratamiento y determinación y/o predicción de sensibilidad descritos en la presente, el tratamiento reduce el tiempo al avance de enfermedad confirmado. En algunas modalidades, el avance de enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido por cualquiera de aproximadamente 4 semanas, 8 semanas, 12 semanas, 16 semanas, 20 semanas, 24 semanas, 28 semanas o 32 semanas. En algunas modalidades, el avance de la enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido por doce semanas. En algunas modalidades, el avance de la enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido por veinticuatro semanas .
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos de tratamiento y determinación y/o predicción de sensibilidad descritos en la presente, el anticuerpo anti-CD20 comprende: a) una región variable de cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, y SEQ ID NO: 12, y b) una región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO: .4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NQ: 6. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el anticuerpo anti-CD20 es ocrelizumab. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el anticuerpo anti-CD20 es ofatumumab. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el anticuerpo anti-CD20 es TRU-015 o SBI-087. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el anticuerpo anti-CD20 es GA101. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos descritos en la presente, el anticuerpo anti-CD20 es hA20.
Los métodos descritos en la presente pueden abarcar cualquier combinación de las modalidades descritas en la presente. Por ejemplo, los métodos incluyen métodos de tratamiento y determinación y/o predicción en donde el paciente tiene (a) una edad menor de aproximadamente 55 años y (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio.
III. Dosificaciones De acuerdo con algunas modalidades de cualquiera de los métodos o artículos de manufactura descritos en la presente, el método o instrucciones comprende administrar una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-CD20 al paciente de esclerosis múltiple para proveer una exposición de anticuerpo inicial de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 4 gramos (preferiblemente alrededor de 0.3 a aproximadamente 1.5 gramos, tal como aproximadamente 0.6 gramos o aproximadamente 1.0 gramos) seguida por una segunda exposición de anticuerpo de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 4 gramos (preferiblemente alrededor de 0.3 a aproximadamente .1.5 gramos, tal como aproximadamente 0.6 gramos o aproximadamente 1.0 gramos), la segunda exposición de anticuerpo no es provista hasta de aproximadamente 16 a aproximadamente 60 semanas de la exposición de anticuerpo inicial. Por propósitos de esta invención, la segunda exposición de anticuerpo es la siguiente vez que el paciente es tratado con el anticuerpo anti-CD20 después de la exposición de anticuerpo inicial, no habiendo ningún tratamiento o exposición de anticuerpo anti-CD20 intermedia entre las exposiciones inicial y segunda. En algunas modalidades, la exposición de anticuerpo inicial y/o la segunda exposición de anticuerpo es de aproximadamente cualquiera de 0.3 gramos, 0.4 gramos, 0.5 gramos, 0.6 gramos, 0.7 gramos, 0.8 gramos , 0.9 gramos o 1.0 gramos .
El intervalo entre las exposiciones de anticuerpo inicial y segunda o subsecuente pueden ser medidos ya sea a partir de la primera o segunda dosis de la exposición de anticuerpo inicial, pero en algunas modalidades, a partir de la primera dosis de la exposición de anticuerpo inicial.
En algunas modalidades, las exposiciones de anticuerpo están aproximadamente 24 semanas o 6 meses aparte; o aproximadamente 48 semanas o 12 meses aparte.
En una modalidad, la segunda exposición de anticuerpo no es provista hasta aproximadamente 20 a aproximadamente 30 semanas de la exposición inicial, opcionalmente seguida por una tercera exposición de anticuerpo de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 4 gramos (preferiblemente alrededor de 0.3 a aproximadamente 1.5 gramos), la tercera exposición no es administrada hasta de aproximadamente 46 a 60 semanas (preferiblemente de alrededor de 46 a 54 semanas) de la exposición inicial, y luego, en algunas modalidades, no se provee ninguna exposición de anticuerpo inicial hasta por lo menos aproximadamente 70-75 semanas de la exposición inicial. En algunas modalidades, la tercera exposición de anticuerpo es de aproximadamente cualquiera de 0.3 gramos, 0.4 gramos, 0.5 gramos, 0.6 gramos, 0.7 gramos, 0.8 gramos, 0.9 gramos o 1.0 gramos .
En una modalidad alternativa, la segunda exposición de anticuerpo no es provista hasta aproximadamente 46 a 60 semanas de la exposición inicial, y exposiciones de anticuerpo subsecuentes, si las hay, no son provistas hasta aproximadamente 46 a 60 semanas de la exposición de anticuerpo previa .
Cualquiera de una o más de las exposiciones de anticuerpo en la presente pueden ser provistas al paciente como una sola dosis de anticuerpo, o como dos dosis separadas del anticuerpo (esto es, que constituyen una primera y una segunda dosis) . El número particular de dosis (ya sea una o dos) empleadas para cada exposición de anticuerpo es dependiente, por ejemplo, del tipo de MS tratada, el tipo de anticuerpo empleado, si el segundo medicamento es empleado y que tipo de segundo medicamento es empleado y el método y frecuencia de administración. En donde dos dosis separadas son administradas, la segunda dosis es preferiblemente administrada de aproximadamente 3 a 17 días, más preferiblemente de alrededor de 6 a 16 días, y más preferiblemente de alrededor de de 13 a 16 días a partir del tiempo en que la primera dosis fue administrada. En algunas modalidades, en donde dos dosis separadas son administradas, la segunda dosis es de aproximadamente 14 días. En donde dos dosis separadas son administradas, la primera y segunda dosis del anticuerpo es preferiblemente de alrededor de aproximadamente 0.3 a 1.5 gramos, más preferiblemente alrededor de 0.3 a aproximadamente 1.0 gramos. En algunas modalidades, en donde dos dosis separadas son administradas, la primera y segunda dosis del anticuerpo es aproximadamente cualquiera de 0.3 gramos, 0.4 gramos, 0.5 gramos o 0.6 gramos. En algunas modalidades, la exposición a ocrelizumab inicial comprende una primera dosis y una segunda dosis de ocrelizumab, en donde la primera dosis y segunda dosis de ocrelizumab es de aproximadamente 0.3 gramos. En algunas modalidades, la segunda exposición a ocrelizumab comprende una sola dosis de ocrelizumab, en donde la dosis individual de ocrelizumab es de 0.6 gramos.
En una modalidad, el paciente es provisto con por lo menos aproximadamente tres , por lo menos aproximadamente cuatro, o por lo menos aproximadamente cinco exposiciones del anticuerpo, por ejemplo, de aproximadamente 3 a 60 exposiciones, y más particularmente alrededor de 3 a 40 exposiciones, más particularmente, alrededor de 3 a 20 exposiciones. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos , los métodos comprenden además proveer entre aproximadamente una a aproximadamente tres exposiciones de ocrelizumab subsecuentes. En algunas modalidades, tales exposiciones son administradas a intervalos cada uno de aproximadamente 24 semanas o 6 meses, o 48 semanas o 12 meses. En una modalidad, cada exposición de anticuerpo es provista como una sola dosis del anticuerpo. En una modalidad alternativa, cada exposición de anticuerpo es provista como dos dosis separadas del anticuerpo. Sin embargo, no cada exposición de anticuerpo necesita ser provista como una sola dosis o como dos dosis separadas.
El anticuerpo puede ser un anticuerpo descubierto o puede estar conjugado con otra molécula tal como un agente, citotóxico, tal como un compuesto radioactivo. En algunas modalidades, el anticuerpo es Rituximab, 2H7 humanizado (por ejemplo, que comprende las secuencias de dominio variable en SEQ ID NO: 2 y 8) o 2H7 humanizado que comprende las secuencias de dominio variable en SEQ ID NOS. 23 y 24 o huMax-CD20 (Genmab) . En algunas modalidades, el anticuerpo es ocrelizumab (por ejemplo, que comprende (a) una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 13 y (b) una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 14) .
En una modalidad, el paciente nunca ha sido tratado previamente con fármaco (s), tal como agente inmunosupresor (es) , para tratar la esclerosis múltiple y/o nunca ha sido tratado previamente con un anticuerpo a un marcador de superficie de célula B (por ejemplo, nunca tratado previamente con un anticuerpo CD20).
El anticuerpo es administrado mediante cualquier medio apropiado, incluyendo administración parenteral, tópica, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intranasal, y/o intralesional . Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, intraarterial , intraperitoneal o subcutánea. La administración intratecal es también contemplada (véase, por ejemplo, solicitud de patente estadounidense No. 2002/0009444, Grillo-Lopez , concerniente con la administración intratecal de, un anticuerpo CD20) . Además, el anticuerpo puede ser administrado apropiadamente mediante infusión pulsada, por ejemplo, con dosis declinantes del anticuerpo. En algunas modalidades, la dosificación es dada intravenosa, subcutánea o intratecalmente . En algunas modalidades, la dosificación es dada mediante infusión (es) intravenosa (s) .
Mientras que el anticuerpo CD20 puede ser el único fármaco administrado al paciente para tratar la esclerosis múltiple, se puede opcionalmente administrar un segundo medicamento, tal como un agente citotóxico, agente quimioterapéutico, agente inmunosupresor, citocina, un antagonista o anticuerpo de citocina, factor de crecimiento, hormona, integrina, antagonista o anticuerpo de integrina (por ejemplo, un anticuerpo LFA-1 tal como efalizumab (RAPTIVA®) disponible comercialmente de Genentech, o un anticuerpo alfa 4 integrina tal como natalizumab (TYSABRI®) disponible de Biogen Idee/Elan Pharmaceuticals, Inc.) etc., con el anticuerpo que se enlaza a un marcador de superficie de célula B (por ejemplo, con el anticuerpo CD20) .
En algunas modalidades de terapia de combinación, el anticuerpo es combinado con un fármaco de la clase de interferón tal como IFN-beta-la (REBIF® y AVONEX®) o IFN-beta-lb (BETASERON®) ; un oligopéptido tal como un acetato de glatirámero (COPAXONE®) ; un agente citotóxico tal como mitoxantrona (NOVANTRONA®) , metotrexato, ciclofosfamida, clorambucilo, azatioprina; inmunoglobulina intravenosa (gamma globulina) ; terapia de agotamiento de linfocito (por ejemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida, Campath, anti-CD4, cladribina, irradiación total del cuerpo, trasplante de médula ósea) ; corticosteroide (por ejemplo, metilprednisolona, prednisona, dexametasona o glucorticoide) , incluyendo terapia de corticosteroide sistémica; terapia inmunosupresora no agotadora de linfocitos (por ejemplo, micofenolato mofetilo ( MF) o ciclosporina) ; fármaco de disminución de colesterol de la clase de "estatina", que incluye cerivastatina (BAYCOL®) , fluvastatina (LESCOL®) , atorvastatina (LIPITOR®) , lovastatina (MEVACOR®) , pravastatina (PRAVACHOL®) , simva'statina (ZOCOR®) ; estradiol; testosterona (opcionalmente a dosificaciones elevadas; Stuve et al. Neurology 8:290-301 (2002)); terapia de reemplazo de hormonas; tratamiento para síntomas secundarios o relacionados con MS (por ejemplo, espasticidad, incontinencia, dolor, fatiga) ; un inhibidor de TNF; fármaco anti-reumático modificador de enfermedad (D ARD) ,- fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) ; plasmaféresis ; levotiroxina; ciclosporina A; análogo de somatastatina; citocina o un antagonista de receptor de citocina; anti-metabolito ; agente inmunosupresor ; cirugía rehabilitativa; radioyodo; tiroidectomía; otro antagonista/anticuerpo de superficie de célula B; etc.
El segundo medicamento es administrado con la exposición inicial y/o exposiciones posteriores del anticuerpo CD20, tal administración combinada incluye co-administración, utilizando formulaciones separadas o una sola formulación farmacéutica y administración consecutiva ya sea en un orden u otro, en donde preferiblemente hay un período de tiempo mientras que ambos (o todos) los agentes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas.
Además de la administración de anticuerpos al paciente, la presente solicitud contempla la administración de anticuerpos mediante terapia genética. Tal administración de ácido nucleico que codifica el anticuerpo es abarcada por la expresión administrar una "cantidad efectiva" de un anticuerpo. Véase, por ejemplo, WO96/07321 publicada el 14 de marzo de 1996 concerniente con el uso de terapia genética para generar anticuerpos intracelulares .
Hay dos procedimientos principales para introducir el ácido nucleico (opcionalmente contenido en un vector) a las células del paciente; in vivo y ex vivo. Para la administración in vivo el ácido nucleico es inyectado directamente al paciente, usualmente en el sitio' en donde el anticuerpo es requerido. Para tratamiento ex vivo, las células del paciente son removidas, el ácido nucleico es introducido a estas células aisladas y las células modificadas son administradas al paciente ya sea directamente o por ejemplo, encapsuladas dentro de membranas porosas que son implantadas al paciente (véase, por ejemplo patentes estadounidenses Nos. 4,892,538 y 5,283,187). Hay una variedad de técnicas disponibles para introducir ácidos nucleicos a células viables. Las técnicas varían dependiendo de si el ácido nucleico es transferido a células cultivadas in vitro o in vivo en las células del huésped propuesto. Técnicas apropiadas para la transferencia de ácido nucleico a células mamíferas in vitro incluyen el uso de liposomas, electroporación, microinyección, fusión celular, DEAE-dextrana, el medido de precipitación de fosfato de calcio, etc. Un vector usado comúnmente para administración ex vivo del gen es un retrovirus .
En algunas modalidades, las técnicas de transferencia de ácido nucleico in vivo incluyen transfección con vectores virales (tal como adenovirus, virus de Herpes simplex I o virus adeno-asociado) y sistemas a base de lípido (l pidos útiles para la transferencia moderada por lípido del gen son DOTMA, DOPE y DC-Chol, por ejemplo) . En algunas situaciones, es deseable proveer la fuente de ácido nucleico con un agente que apunta a las células objetivo, tal como un anticuerpo específico para una proteína de membrana de superficie celular o la célula objetivo, un ligando para un receptor sobre la célula objetivo, etc. En donde se emplean liposomas, las proteínas que se enlazan a una proteína de membrana de superficie celular asociadas con endocitosis pueden ser usadas para apuntamiento y/o facilitar la absorción, por ejemplo proteínas de cápsido o fragmentos de las mismas trópicas para un tipo de célula particular, anticuerpos para proteínas que sufren internalización en formación de ciclos y proteínas que apuntan la localización intracelular y mejoran la vida media intracelular. La técnica de endocitosis moderada por receptor es descrita, por ejemplo, por Wu et al., J. Biol. Chem. 262:4429-4432 (1987); y Wagner et al., Proc. Nati. Acad. Sci . USA 87:3410-3414 (1990). Para una revisión de los protocolos de marcación genética y terapia genética actualmente conocidos véase Anderson et al., Science 256:808-813 (1992). Véase también WO 93/25673 y las referencias citadas en la misma.
IV. Anticuerpos y su Producción Los métodos y artículos de manufactura de la presente invención usan o incorporan un anticuerpo que se enlaza a un marcador de superficie de célula B, especialmente uno que se enlaza a CD20. Así, métodos para generar tales anticuerpos serán descritos en la presente.
El marcador de superficie de célula B a ser usado para la producción de, o selección de anticuerpos puede ser, por ejemplo, una forma soluble del marcador o una porción del mismo, que contiene el epítopo deseado. Alternativa o adicionalmente, células que expresan el marcador en su superficie celular pueden ser usadas para generar o seleccionar anticuerpos. Otras formas del marcador de superficie de célula B útiles para generar anticuerpos serán evidentes para aquellos experimentados en el arte.
A continuación se da una descripción en cuanto a técnicas ejemplares para la producción de los anticuerpos usados de acuerdo con la presente invención. (i) Anticuerpos policlonales Los anticuerpos policlonales son criados en animales mediante múltiples inyecciones subcutáneas (se) o intraperitoneales (ip) del antígeno relevante y un adyuvante. Puede ser útil conjugar el antígeno relevante a una proteína que es inmunógena en la especie a ser inmunizada, por ejemplo, hemocianina de lapa de bocallave, albúmina de suero, tiroglobulina de bovino o inhibidor de tripsina de soya utilizando un agente bifuncional o derivatizante , por ejemplo, éster de maleimidobenzoil sulfosuccinimida (conjugación por medio de residuos de cisteína) , N-hidroxisuccinimida (por medio de residuos de lisina) , glutaraldehído, anhídrido succínico, S0C12 o R½=C= R, en donde R y R1 son grupos alquilo diferentes.
Los animales son inmunizados contra el antígeno, conjugados inmunógenos o derivados al combinar, por ejemplo, 100 µg o 5 µg de la proteína o conjugado (para conejos o ratones, respectivamente) con 3 volúmenes de adyuvante completo de Freund e inyectar la solución intradérmicamente en múltiples sitios. Un mes más tarde los animales son reforzados con 1/5 a 1/10 de la cantidad original de péptido o conjugado en adyuvante completo de Freund mediante inyección subcutánea en múltiples sitios. De siete a 14 días más tarde los animales son sangrados y el suero es analizado en cuanto a título de anticuerpos. Los animales son reforzados hasta que el título se estabiliza en una meseta. En algunas modalidades, el animal es reforzado con el conjugado del mismo antígeno, pero no conjugado a una proteína diferente y/o por medio de un reactivo de reticulación diferente. Los conjugados también pueden ser elaborados en cultivo celular recombinante como fusiones de proteínas. También, agentes agregantes tales como alumbre son usados apropiadamente para mejorar la respuesta inmune. (ii) Anticuerpos monoclonales Los anticuerpos monoclonales son obtenidos de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, esto es, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos y/o se enlazan al mismo epítopo excepto para variantes posibles que surgen durante la producción del anticuerpo monoclonal, tales variantes en general están presentes en cantidades menores. Así, el modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo por no ser una mezcla de anticuerpos discretos o policlonales .
Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales pueden ser elaborados utilizando el método de hibridoma descrito por primera vez por Kohler et al., Nature, 256:495 (1975), o pueden ser elaborados mediante métodos de ADN recombinante (patente estadounidense No. 4,816,567) .
En el método de hibridoma, un ratón u otro animal huésped apropiado, tal como un hámster, es inmunizado como es describe en la presente para producir linfocitos que producen o son aptos de producir anticuerpos que se enlazarán específicamente a la proteína usada para inmunización. Alternativamente, los linfocitos pueden ser inmunizados in vi tro. Los linfocitos son luego fusionados con células de mieloma utilizando un agente de fusión apropiado, tal como polietilenglicol, para formar una célula de hibridoma (Goding, Monoclonal Antibodies: Principies and Practice, pp.59-103 (Academic Press, 1986)) .
Las células de hibridoma así preparadas son sembradas y cultivadas en un medio de cultivo apropiado que contiene preferiblemente una o más sustancias que inhiben el crecimiento o sobrevivencia de células de mieloma parentales sin fusionar. Por ejemplo, si las células de mieloma parentales carecen de la enzima hipoxantina guanina fosforibosil transferasa (HGPRT o HPRT) , el medio de cultivo para los hibridomas incluirá comúnmente hipoxantina, aminopterina y timidina (medio de HAT) , tales sustancias impiden el crecimiento de células deficientes de HGPRT.
En algunas modalidades, las células de mieloma son aquellas que se fusionan eficientemente, soporte la producción a alto nivel estable de anticuerpo mediante las células que producen anticuerpos seleccionadas y son sensibles a un medio tal como medio de HAT. Entre estas, en algunas modalidades, las líneas celulares de mieloma son líneas de mieloma murinas, tales como aquellas derivadas de tumores de ratón MOPC-21 y MPC-11 disponibles del Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, California EUA, y células SP-2 o X63-Ag8-653 disponible de la American Type Culture Collection, Rockville, Maryland EUA. Las líneas celulares de mieloma humano y líneas celulares de heteromieloma de ratón-humano también han sido descritas para la producción de anticuerpos monoclonales humanos (Kozbor, J. Immunol, 133:3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)) .
El medio de cultivo en el cual las células de hibridoma están creciendo es analizado en cuanto a la producción de anticuerpos monoclonales dirigidos contra el antígeno. En algunas modalidades, la especificidad de enlace de anticuerpos monoclonales producidos por las células de hibridoma es determinada mediante inmunoprecipitación o mediante un análisis de enlace in vitro, tal como radioinmunoanálisis (RIA) o análisis inmunoabsorbente enzima-enlazado (ELISA) .
La afinidad de enlace del anticuerpo monoclonal puede por ejemplo ser determinada mediante el análisis de Scatchard de Munson et al., Anal. Biochem. , 107:220 (1980).
Después que las células de hibridoma son identificadas que producen anticuerpos de la especificidad, afinidad y/o actividad deseada, los clones pueden ser subclonados mediante procedimientos de dilución limitante y cultivados mediante métodos estándar (Goding, Monoclonal Antibodies: Principies and Practice, pp. 59-103 (Academic Press, 1986)). Medios de cultivo apropiados para este propósito incluyen por ejemplo, medio D-MEM o medio RPMI-1640. Además, las células de hibridoma pueden ser cultivadas in vivo como tumores de ascites en un animal.
Los anticuerpos monoclonales secretados por los subclones son separados apropiadamente del medio de cultivo, fluido de ascites o suero mediante el procedimiento de purificación de inmunoglobulina convencionales tales como por ejemplo, proteína A-Sepharose, cromatografía de hidroxilapatita, electroforesis de gel, diálisis o cromatografía de afinidad.
El ADN que codifica los anticuerpos monoclonales es fácilmente aislado y secuenciado utilizando procedimientos convencionales (por ejemplo, al usar sondas de oligonucleótido que son aptas de enlazarse específicamente a genes que codifican las cadenas pesadas y ligeras de anticuerpos murinos) . En algunas modalidades, las células de hibridoma sirven como fuente de tal ADN. Una vez aislado, el ADN puede ser colocado en vectores de expresión, que son luego transfectados a células huésped tales como células de E. coli, células de COS de simio, células de ovario de hámster chino (CHO) o células de mieloma que no producen de otra manera proteína de inmunoglobulina, para obtener la síntesis de anticuerpos monoclonales en las células huésped recombinantes . Artículos de revisión en cuanto a la expresión recombinante en bacterias de ADN que codifican el anticuerpo incluyen Skerra et al., Curr. Opinión en Immunol. , 5:256-262 (1993) y Plückthun, Immunol. Revs . , 130: 151-188 (1992).
En una modalidad adicional, los anticuerpos o fragmentos de anticuerpo pueden ser aislados de bibliotecas de fago de anticuerpo generadas utilizando las técnicas descritas en McCafferty et al., Nature, 348:552-554 (1990) . Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) y Marks et al., J. Mol. Biol, 222:581-597 (1991) describen el aislamiento de anticuerpos murino y humanos, respectivamente, utilizando bibliotecas de fago. Publicaciones subsecuentes describen la producción de anticuerpos humanos de alta afinidad (intervalo nM) mediante entremezcla de cadena (Marks et al., Bio/Technology, 10:779-783 (1992)), también como infección combinatorial y recombinación in vivo como una estrategia para la construcción de bibliotecas de fago muy grandes (Waterhouse et al., Nuc. Acids. Res., 21:2265-2266 (1993)) . Así, estas técnicas son alternativas viables a las técnicas de hibridoma de anticuerpo monoclonal tradicionales para el aislamiento de anticuerpos monoclonales.
El ADN también puede ser modificado, por ejemplo, al sustituir la secuencia de codificación por dominios constantes de cadena pesada y cadena ligera humana en lugar de las secuencias murinas homologas (patente estadounidense No. 4,816,567; Morrison, et al., Proc. Nati Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984)), o mediante unión covalentemente a la secuencia de codificación de inmunoglobulina de toda o parte de la secuencia de codificación para un polipéptido sin inmunoglobulina.
Comúnmente, tales polipéptidos sin inmunoglobulina son sustituidos por los dominios constantes de un anticuerpo, o son sustituidos por los dominios variables de un sitio de combinación de antígeno de un anticuerpo para crear un anticuerpo bivalente quimérico que comprende un sitio de combinación de antígeno que tiene especificidad por un antígeno y otro sitio de combinación de antígeno que tiene especificidad por un antígeno diferente. (iii) Anticuerpos humanizados Métodos para humanizar anticuerpos no humanos han sido descritos en el arte. En algunas modalidades, un anticuerpo humanizado tiene uno o más residuos de aminoácido introducidos al mismo de una fuente que es no humana. Estos residuos de aminoácidos no humanos son denominados frecuentemente como residuos de "importación", que son tomados comúnmente de un dominio variable de "importación". La humanización puede ser efectuada esencialmente siguiendo el método de Winter y colaboradores (Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239: 1534-1536 (1988)), al sustituir secuencias de región hipervariable por las secuencias correspondientes de un anticuerpo humano. Así, tales anticuerpos "humanizados" son anticuerpos quiméricos (patente estadounidense No. 4,816,567) en donde sustancialmente menos de un dominio variable humano intacto ha sido sustituido por la secuencia correspondiente de una especie no humana. En la práctica, los anticuerpos humanizados son comúnmente anticuerpos luimanos en los cuales algunos residuos de región hipervariable y posiblemente algunos residuos de FR son sustituidos por residuos de sitios análogos en anticuerpos de roedor .
La elección de dominios variables humanos, tanto ligeros como pesados, a ser usados en la elaboración de los anticuerpos humanizados es muy importante para reducir la antigenicidad. De acuerdo con el llamado método de "mejor ajuste", la secuencia del dominio variable de un anticuerpo de roedor es seleccionada contra toda la biblioteca de secuencias de dominio variable humanas conocidas . La secuencia humana que es más cercana a aquella del roedor es luego aceptada como la región de estructura humana (FR) para el anticuerpo humanizado (Sims et al., J. Immunol, 151:2296 (1993); Chothia et al., J. Mol Biol, 196:901 (1987)) . Otro método usa una región de estructura particular derivada de la secuencia de consenso de todos los anticuerpos humanos de un subgrupo particular de regiones variables de cadena ligera o pesada. La misma estructura puede ser usada para varios anticuerpos humanizados diferentes (Cárter et al., Proc. Nati Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol, 151:2623 (1993)).
Es importante además que los anticuerpos sean humanizados con retención de alta afinidad por el antígeno y otras propiedades biológicas favorables . Para obtener este objetivo, en algunas modalidades de los métodos, los anticuerpos humanizados son preparados mediante un proceso de análisis de las secuencias parentales y varios productos humanizados conceptuales utilizando modelos tridimensionales de las secuencias parentales y humanizadas. Modelos de inmunoglobulina tridimensionales están disponibles comúnmente y son familiares para aquellos experimentados en el arte. Están disponibles programas de computadora que ilustran y muestran estructuras conformacionales tridimensionales probables de secuencias de inmunoglobulina candidatas seleccionadas. La inspección de estos despliegues permite el análisis del papel probable de los residuos en el funcionamiento de la secuencia de inmunoglobulina candidata, esto es, el análisis de los residuos que influencian la habilidad de la inmunoglobulina candidata para enlazarse a su antigeno. De esta manera, los residuos de FR pueden ser seleccionados y combinados del receptor y secuencias de importación, de tal manera que la característica de anticuerpo deseada, tal como afinidad incrementada por el (los) antígeno (s) objetivo es obtenida. En general, los residuos de región hipervariable están directa y más sustancialmente involucrados en influenciar el enlace de antígeno.
En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 humanizado es un anticuerpo 2H7 humanizado. En algunas modalidades, el anticuerpo 2H7 humanizado comprende preferiblemente una, dos, tres, cuatro, cinco o seis de las siguientes secuencias de CDR: Secuencia de CDR Ll RASSSVSYXH en donde X es M o L (SEQ ID NO. 18), por ejemplo SEQ ID NO: 4 (Figura 1A) , Secuencia de CDR L2 de SEQ ID NO: 5 (Figura 1A) , Secuencia de CDR L3 QQ XFNPPT en donde X es S o A (SEQ ID NO. 19), por ejemplo SEQ ID NO: 6 (Figura 1A) , Secuencia de CDR Hl de SEQ ID NO: 10 (Figura IB), Secuencia de CDR H2 de AIYPGNGXTSYNQ F G en donde X es D o A (SEQ ID NO. 20), por ejemplo SEQ ID NO: 11 (Figura IB), y Secuencia de CDR H3 WYYSXXYWYFDV en donde el X en posición 6 es N, A, Y, W o D, y el X en posición 7 es S o R (SEQ ID NO. 21), por ejemplo SEQ ID NO: 12 (Figura IB).
Las secuencias de CDR anteriores están en general presentes dentro de secuencias de estructura ligera variable y pesada variable humanas, tales como sustancialmente los residuos de FR de consenso humanos del subgrupo I kappa de cadena ligera humana (VL6l) , y sustancialmente los residuos de FR de consenso humanos del subgrupo III de cadena pesada humana (VHIII) . Véase también WO 2004/056312 (Lo man et al) .
En algunas modalidades, la región pesada variable puede ser unida a una región constante de cadena de IgG humana, en 'donde la región puede ser, por ejemplo, IgGl o IgG3 , incluyendo regiones de secuencia natural y regiones constantes variantes .
En algunas modalidades, tal anticuerpo comprende la secuencia de dominio pesado variable de SEQ ID NO: 8 (vl6, como se muestra en la Figura IB) , que también comprende opcionalmente la secuencia de dominio ligero variable de SEQ ID NO: 2 (vl6, como se muestra en la Figura 1A) , que comprende opcionalmente una o más sustitución (es) de aminoácidos en posiciones 56, 100 y/o 100a, por ejemplo D56A, N100A o N100Y, y/o SlOOaR en el dominio pesado variable y una o más sustitución (es) de aminoácidos en posiciones 32 y/o 92, por ejemplo M32L y/o S92A, en el dominio ligero variable. En algunas modalidades, el anticuerpo es un anticuerpo intacto que comprende las secuencias de aminoácidos de cadena ligera de SEQ ID NOs . 13 ó 16, y secuencias de aminoácidos de cadena pesada de SEQ ID NO. 14, 15, 17, 22 ó 25. En algunas modalidades, el anticuerpo 2H7 humanizado es ocrelizumab (Genentech) .
En las modalidades, el 2H7 humanizado es un anticuerpo intacto o fragmento de anticuerpo que comprende la secuencia de cadena ligera variable: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYMHWYQQKPGKAPKPLIYAPSNLS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSFNPPTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 2 ) ; y la secuencia de cadena pesada variable: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSY MHWVRQAPGKGLE VGAIYP GNGDTSY QKFKGRF ISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWYYSNSY WYFDVWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 8) .
En algunas modalidades, el anticuerpo 2H7 humanizado es un anticuerpo intacto, en algunas modalidades, comprende la secuencia de aminoácidos de cadena ligera: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYMHWYQQKPGKAPKPLIYAPSNLAS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWSFNPPTFGQGTKVEIKRTVAA PSWIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWVDNALQSGNSQESVTEQD SKDSTYSLSSTLTLS ADYEKHKWACEVTHQGLSSPV KSF RGEC (SEQ ID NO: 13 ) ; y la secuencia de aminoácidos de cadena pesada: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYN HWVRQAPGKGLEWVGAIYP GNGDTSYNQKFKGRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWYYSNSY WYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSVTOSGALTSG TFPAVIJQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTK VDK VEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTC WDV SHEDPEVlFlIWYVDGVEvHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKE YKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREÉMTKNQVSLTCLV GFY PSDIAVEWESNGQPElIIrY TTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSV MHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 14) o la secuencia de aminoácidos de cadena pesada: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYNMHWVRQAPGKGLEWVGAIYP GNGDTSY QKFKGRFTISVDKSKNTLYLQM SLRAEDTAVYYCARWYYSNSY WYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVWVPSSSLGTQTYICNV HKPSNTK VDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKF WYVDGVEVH AKTKPREEQY ATYRVVSVLTVLHQDWLNGKE Y CKVSNKALPAPIAATISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY PSDIAVEWESNGQPEN YKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQG VFSCSV HEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 15).
En algunas modalidades, el anticuerpo 2H7 humanizado comprende 2H7.v511 secuencia de dominio ligero variable: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYLHWYQQKPGKAPKPLIYAPSNLASG VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWAFNPPTFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: ID NO: 23) y 2H7.v511 secuencia de dominio pesado variable: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSY HWVRQAPGKGLE VGAIYP GNGATSYNQKFKGRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVYYSYRY WYFDVWGQGTL TVSS (SEQ ID NO. 24).
En algunas modalidades, el anticuerpo 2H7.v511 humanizado es un anticuerpo intacto, puede comprender la secuencia de aminoácidos de cadena ligera: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASSSVSYLHWYQQ PGKAPKPLIYAPSNLASG VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQWAFNPPTFGQGTKVEIKRTVAAP SVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDS KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 16) y la secuencia de aminoácidos de cadena pesada de SEQ ID O'. 17 O: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTSYNMHWVRQAPGKGLEWVGAIYP GNGATSYNQKFKGRFTISVDKSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVVYYSYRY WYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSV^SGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVWVPSSSLGTQTYICIWNHKPS.NTK VDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNATYRWSVLTVLHQDWLNGKE YKCKVSNAALPAPIAATISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLV GFY PSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSV MHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO. 25) .
En algunas modalidades, el anticuerpo en la presente puede comprender además por lo menos una sustitución de aminoácido en la región de Fe que mejora la actividad de ADCC, tal como uno en donde las sustituciones de aminoácidos están en posiciones 298, 333 y 334, preferiblemente S298A, E333A, y K334A, utilizando la numeración de Eu de residuos de cadena pesada. Véase también patente estadounidense No. 6,737,056Bl, Presta. Cualquiera de estos anticuerpos puede comprender por lo menos una sustitución en la región de Fe que mejora el enlace de FcRn o vida media en el suero, por ejemplo una sustitución en la posición de cadena pesada 434, tal como N434W. Véase también patente estadounidense No. 6,737,056B1, Presta. Cualquiera de estos anticuerpos puede comprender además por lo menos una sustitución de aminoácido en la región de Fe que incrementa la actividad de CDC, por ejemplo, que comprende por lo menos una sustitución en posición 326, preferiblemente K326A o K326W. Véase también patente estadounidense No. 6,528,624B1 (Idusogie et al.).
En algunas modalidades, las variantes de 2H7 humanizadas son aquellas que comprenden el dominio ligero variable de SEQ ID NO: 2 y el dominio pesado variable de SEQ ID NO: 8, incluyendo aquellas con o sin sustituciones en una región de Fe (si está presente) , y aquellas que comprenden un dominio pesado variable con alteración N100A; o D56A y N100A ; o D56A, N100Y, y SlOOaR; en SEQ ID NO: 8 y un dominio ligero variable con alteración M32L; o S92A; o M32L y S92A; en SEQ ID NO: 2. M34 en el dominio pesado variable de 2H7.vl6 ha sido identificado como fuente potencial de estabilidad de anticuerpo y es otro candidato potencial para sustitución.
En algunas modalidades de la invención, la región variable de variantes basada en 2H7.vl6 comprende las secuencias de aminoácidos de vl6 excepto en las posiciones de sustituciones .de aminoácidos que son indicadas en la tabla a continuación. A no ser que se indique de otra manera, las variantes de 2H7 tendrán la misma cadena ligera como aquella de vl6.
Tabla 1 : Variantes de Anticuerpo 2H7 Humanizados E emplares (iv) Anticuerpos humanos Como una alternativa a la humanización, se pueden generar anticuerpos humanos. Por ejemplo, es ahora posible producir animales transgénicos (por ejemplo, ratones) que son aptos, después de la inmunización, de producir un pleno repertorio de anticuerpos humanos en ausencia de producción de inmunoglobulina endógena. Por ejemplo, se ha descrito que la cancelación homóciga del gen de región de unión de cadena pesada de anticuerpo (JH) en ratones imitantes quiméricos y mutantes de línea germinal da como resultado inhibición completa de producción de anticuerpo endógena. La transferencia del arreglo genético de inmunoglobulina de línea germinal humana en tales ratones mutantes de línea germinal dará como resultado la producción de anticuerpos humanos después del ataque de antígeno. Véase, por ejemplo, Jakobovits et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 90:2551 (1993); Jakobovits et al., Nature, 362:255-258 (1993); Bruggermann et al., Year in Inmuno., 7:33 (1993); y patentes estadounidenses Nos. 5,591,669, 5,589,369 y 5,545,807.
Alternativamente, se puede usar tecnología de despliegue de fago (McCafferty et al., Nature 348:552-553 (1990)) para producir anticuerpos humanos y fragmentos de anticuerpos in vitro, a partir de repertorios de gen de dominio variable de inmunoglobulina (V) de donadores sin inmunizar. De acuerdo con esta técnica, los genes de dominio de anticuerpo V son clonados en cuadro ya sea a un gen de proteína de recubrimiento mayor o menor de un bacteriófago filamentoso, tal como M13 o fd, y desplegado como fragmentos de anticuerpo funcionales sobre la superficie de la partícula de fago. Debido a que la partícula filamentosa contiene una copia de ADN de una sola hebra del genoma de fago, las selecciones basadas en las propiedades funcionales del anticuerpo también dan como resultado la selección del gen que codifica el anticuerpo que exhibe aquellas propiedades. Así, el fago imita algunas de las propiedades de la célula B. El despliegue de fago puede ser efectuado en una variedad de formatos; para su revisión véase, por ejemplo, Johnson, Kevin S. y Chiswell, David J. , Current Opinión in Structural Biology 3:564-571 (1993) . Varias fuentes de segmentos de gen V pueden ser usada para el despliegue de fago. Clackson et al., Nature, 352:624-628 (1991) aisló un arreglo diverso del anticuerpo anti-oxazolona a partir de una biblioteca combinatorial aleatoria pequeña de genes V derivados de los bazos de ratones inmunizados. Un repertorio de genes V a partir de donadores humanos sin inmunizar pueden ser construidos y anticuerpos a un arreglo diverso de antígenos (incluyendo auto-antígenos) puede ser aislado esencialmente siguiendo las técnicas descritas por Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991) , o Griffith et al., EMBO J. 12:725-734 (1993) . Véase también patentes estadounidenses Nos. 5,565,332 y 5, 573,905.
Los anticuerpos humanos pueden también ser generados mediante células B activadas in vitro (véanse patentes estadounidenses 5,567,610 y 5,229,275) . (v) Fragmentos de anticuerpo Varias técnicas han sido desarrolladas para la producción de fragmentos de anticuerpo. Tradicionalmente, estos fragmentos eran derivados vía digestión proteolítica de anticuerpos intactos (véase, por ejemplo, Morimoto et al., Journal oí Biochemical and Biophysical Methods 24: 107-117 (1992) and Brennan et al., Science, 229:81 (1985)) . Sin embargo, estos fragmentos pueden ahora ser producidos directamente mediante células huésped recombinantes . Por ejemplo, los fragmentos de anticuerpo pueden ser aislado a partir de las bibliotecas de fago de anticuerpo discutidas anteriormente. Alternativamente, fragmentos de Fab'-SH pueden ser recuperados directamente de E. coli y acoplados químicamente para formar fragmentos de F(ab')2 (Cárter et al., Bio/Technology 10: 163-167 (1992)). De acuerdo con otro procedimiento, fragmentos de F(ab' )2 pueden ser aislados directamente del cultivo de célula huésped recombinante. Otras técnicas para la producción de fragmentos de anticuerpo serán evidentes para el técnico experimentado. En otras modalidades, el anticuerpo de elección es un fragmento de Fv de una sola cadena (scFv) . Véase WO 93/16185; patente estadounidense No. 5,571,894; y patente estadounidense No. 5,587,458. El fragmento de anticuerpo puede también ser un "anticuerpo lineal", por ejemplo, como se describe en la patente estadounidense 5,641,870 por ejemplo. Tales fragmentos de anticuerpo lineales pueden ser monoespecíficos o bisespecíficos . (vi) Anticuerpos bisespecíficos Los anticuerpos bisespecíficos son anticuerpos que tienen especificidades de enlace por al menos dos epítopos diferentes. Anticuerpos bisespecífieos ejemplares se pueden enlazar a dos epítopos diferentes del marcador de superficie de célula B. Otros de tales anticuerpos se puede enlazar al marcador de superficie de célula B y además enlazarse a un segundo marcador de superficie de célula B diferente. Alternativamente, un brazo de enlace de marcador de superficie de célula anti-B puede ser combinado con un brazo que se enlaza a una molécula de activación o disparo sobre un leucocito tal como una molécula receptora de célula T (por ejemplo, CD2 o CD3), o receptores de Fe para IgG (FcyR) , tal como FcyRI (CD64), FCYRII (CD32) y FCYRIII (CD 16) para enfocar mecanismos de defensa celular a la célula B. Anticuerpos bisespecífieos pueden también ser usados para localizar agentes citostáticos a la célula B. Estos anticuerpos poseen un brazo de enlace del marcador de superficie de célula B y un brazo que se enlaza el agente citotóxico (por ejemplo, saporina, anti-interferón-a, vinca alcaloide, cadena de ricina a, metotrexato o hapteno isótopo radioactivo) . Anticuerpos bisespecífieos pueden ser preparados como anticuerpos de plena longitud o fragmentos de anticuerpo (por ejemplo, anticuerpos bisespecíficos F(ab')2).
Métodos para fabricar anticuerpos bisespecífieos son conocidos en el arte. La producción tradicional de anticuerpos bisespecífieos de plan longitud está basada en la co-exprésión de dos pares de cadena pesada-ligera de inmunoglobulina, en donde las dos cadenas tienen especificidades diferentes (Millstein et a., Nature, 305:537-539 (1983)) . Debido a la clasificación aleatoria de cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina, estos hibridomas (quadromas) producen una mezcla potencial de 10 moléculas de anticuerpo diferentes, de las cuales solamente una tiene la estructura bisespecífica correcta. La purificación de la molécula correcta, que es hace usualmente mediante etapas de cromatografía de afinidad, es más bien molesta y los rendimientos de producto son bajos. Rendimientos similares son revelados en WO 93/08829, y en Traunecker et al., EMBO J. , 10:3655-3659 (1991) .
De acuerdo con un procedimiento diferente, dominios variantes de anticuerpo con las especificidades de enlace deseadas- (sitios de combinación de anticuerpo-antígeno) son fusionados a secuencias de dominio constante de inmunoglobulina. En algunas modalidades, la fusión es con un dominio constante de cadena " pesada de inmunoglobulina, que comprende por lo menos parte de las regiones de engozne, CH2 , y CH3. En algunas modalidades, la primera región constante de cadena pesada (CHl) que contiene el sitio necesario para enlace de cadena ligera, presente en por lo menos una de las fusiones. Los ADN que codifican las fusiones de cadena pesada de inmunoglobulina y, si se desea, la cadena ligera de inmunoglobulina, son insertados a vectores de expresión separados, y son co-transfectados a un organismo huésped apropiado. Esto provee mayor flexibilidad en ajuste de las proporciones mutuas de los tres fragmentos de polipéptido en modalidades en donde se usan proporciones desiguales de las tres cadenas del polipéptido en la construcción proveen los rendimientos máximos. Sin embargo, es posible insertar las secuencias de codificación para dos o todas las tres cadenas de polipéptido en un vector de expresión cuando la expresión de por lo menos dos cadenas de polipéptido en proporciones iguales dan como resultado altos rendimientos o cuando las proporciones no son de significado particular.
En algunas modalidades de este procedimiento, los anticuerpos bisespecífieos están compuestos de una cadena pesada de inmunoglobulina híbrida con una primera especificidad de enlace en un brazo, y un par de cadena pesada-ligera de inmunoglobulina híbrida (que provee una segunda especificidad de enlace) en el otro brazo. Se ha encontrado que esta estructura asimétrica facilita la separación del compuesto bisespecífico deseado de combinaciones de cadena de inmunoglobulina indeseables, ya que la presencia de una cadena ligera de inmunoglobulina en solamente una mitad de la molécula bisespecífica proporciona una manera fácil de separación. Este procedimiento es revelado en WO 94/04690. Para detalles adicionales para generar anticuerpos bisespecíficos véase, por ejemplo, Suresh et al., Methods in Enzymology, 121:210 (1986).
De acuerdo con otro procedimiento descrito en la patente estadounidense No. 5,731,168, la interfase entre un par de moléculas de anticuerpo puede ser diseñada para maximizar el porcentaje de heterodímeros que son recuperados del cultivo de célula recombinante. En algunas modalidades, la interfase comprende por lo menos parte del dominio de CH3 de un dominio constante de anticuerpo. En este método, una o más cadenas laterales de aminoácidos pequeñas de la interfase de la primera molécula, de anticuerpo son reemplazadas con cadenas laterales más grandes (por ejemplo, tirosina o triptófano) . Las "cavidades" compensatorias de tamaño idéntico o similar a la(s) cadena (s) lateral más grande son creadas sobre la interfase de la segunda molécula de anticuerpo al reemplazar cadenas laterales de aminoácidos grandes con más pequeñas (por ejemplo, alanina o treonina) . Esto provee un mecanismo para incrementar el rendimiento del heterodímero con respecto a otros productos finales indeseables tales como homodímeros .
Los anticuerpos bisespecíficos incluyen anticuerpos reticulados o "heteroconjugados" . Por ejemplo, uño de los anticuerpos en el heteroconjugado pueden ser acoplados a avidina, el otro a biotina. Tales anticuerpos han sido propuestos por ejemplo para apuntar células del sistema inmune a células indeseables (patente estadounidense No. 4,676,980), y para tratamiento de infección de VIH (WO 91/00360, WO 92/200373 y EP 03089) . Los anticuerpos heteroconjugados pueden ser elaborados utilizando cualesquier métodos de reticulación convenientes . Agentes de reticulación apropiados son bien conocidos en el arte, y son revelados en la patente estadounidense No. 4,676,980, junto con un número de técnicas de reticulación.
Técnicas para generar anticuerpos bisespec ficos a partir de fragmentos de anticuerpo también han sido descritas en la literatura. Por ejemplo, anticuerpos bisespecificos pueden ser preparados utilizando enlace químico. Brennan et al., Science, 229: 81 (1985) describen un procedimiento en donde anticuerpos intactos son escindidos proteolíticamente para generar fragmentos de F(ab')2. Estos fragmentos son reducidos en presencia del agente acomplejante de ditiol arsenita de sodio para estabilizar ditioles vecinales e impedir la formación de disulfuro intermolecular. Los fragmentos de Fab' generados son luego convertidos a derivado de tionitrobenzoato (TNB) . Uno de los derivados de Fab'-TNB es luego reconvertido al Fab'-tiol mediante reducción con mercaptoetilamina y es mezclado con una cantidad equimolar del otro derivado de Fab'-TNB para formar el anticuerpo bisespecifico . Los anticuerpos bisespecificos producidos pueden ser usados como agentes para la inmovilización selectiva de enzimas .
Varias técnicas para fabricar y aislar fragmentos de anticuerpo bisespecificos directamente del cultivo celular recombinante han también sido descritas. Por ejemplo, anticuerpos bisespecificos han sido producidos utilizando cremalleras de leucina. Kostelny et al., J". Immunol., 148(5) : 1547-1553 (1992) . Los péptidos de cremallera de leucina de las proteínas de Fos y Jun fueron enlazados a las porciones de Fab' de dos anticuerpos diferentes mediante fusión genética. Los homodímeros de anticuerpo fueron reducidos en la región de engozne para formar monómeros y luego re-oxidados para formar los heterodímeros de anticuerpo. Este método puede también ser utilizado para la producción de homodímeros de anticuerpo. La tecnología de "diacuerpo" descrita por Hollinger et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 90:6444-6448 (1993) ha provisto un mecanismo alternativo para fabricar fragmentos de anticuerpo bisespecíficos . Los fragmentos comprenden un dominio variable de cadena pesada (VH) unido a un dominio variable de cadena ligera (VL) mediante un enlazádor que es demasiado corto para permitir el apareamiento entre los dos dominios en la misma cadena. Así, los dominios de VH y VL de un fragmento son forzados a aparearse con los dominios VL y VH complementarios de otro fragmento, formando mediante esto dos sitios de enlace de antígenos . Otra estrategia para fabricar fragmentos de anticuerpo bisespecíficos mediante el uso de dímeros de Fv de una sola cadena (sFv) también se ha reportada. Véase Gruber et al., J. Immunol, 152:5368 (1994).
Anticuerpos con más de dos valencias son contemplados. Por ejemplo, se pueden preparar anticuerpos trisespecíficos . Tutt et al J. Immunol. 147: 60 (1991) .
V. Conjugados y Otras Modificaciones del Anticuerpo El anticuerpo usado en los métodos o incluido en los artículos de manufactura en la presente es opcionalmente conjugado a un agente citotóxico. Por ejemplo, el anticuerpo puede ser conjugado a un fármaco como se describe en WO2004/032828.
Agentes quimioterapéuticos útiles en la generación de tales conjugados de anticuerpo-agente citotóxico han sido descritos anteriormente.
Los conjugados de un anticuerpo y una o más toxinas de molécula pequeña, tales como calicheamicina, una maitansina (patente estadounidense No. 5,208,020), un tricoteno, y CC 1065 son también contemplados en la presente. En una modalidad de la invención, el anticuerpo es conjugado a una o más moléculas de maitansina (por ejemplo, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moléculas de maitansina por molécula de anticuerpo) . La maitansina puede por ejemplo ser convertida a May-SS-Me, que puede ser reducida a May-SH3 y hacerse reaccionar con el anticuerpo modificado (Chad et al. Cáncer Research 52: 127-131 (1992)) para generar un conjugado de maitansinoide-anticuerpo .
Alternativamente, el anticuerpo es conjugado a una o más moléculas de calicheamicina. La familia de antibióticos de calicheamicina es apta de producir rupturas de ADN de doble hebra a concentraciones sub-picomolares . Análogos estructurales de calicheamicina que pueden ser usados incluyen pero no están limitados a, ??1, a2?, a3I, N-acetil-??1, PSAG y T1! (Hinman et al. Cáncer Research 53: 3336-3342 (1993) y Lode et al. Cáncer Research 58: 2925-2928 (1998)) .
Toxinas enzimáticamente activas y fragmentos de las mismas que pueden ser usados incluyen cadena de difteria A, fragmentos activos sin enlaza de toxina de difteria, cadena de exotoxina A (de Pseudomonas aeruginosa) , cadena de ricina A, cadena de abrina A, cadena de modecina A, alfa-sarcina, proteínas Aleurites fordii, proteínas de diantina, proteína de Phytolaca americana (PAPI, PAPII, y PAP-S) , inhibidor de momordica charantia, curcina, crotina, inhibidor de sapaonaria officinalis, gelonina, mitogelina, restrictocina, fenomicina, enomicina y los tricotecenos . Véase, por ejemplo, WO 93/21232 publicada el 28 de octubre de 1993.
La presente invención contempla además el anticuerpo conjugado con un compuesto con actividad nucleolítica (por ejemplo, una ribonucleasa o una ADN endonucleasa tal como una desoxiribonucleasa; ADNasa) .
Una variedad de isótopos radioactivos están disponibles para la producción de anticuerpos radioconjugados . Ejemplos incluyen At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 e isótopos radioactivos de Lu.
Conjugados del anticuerpo y agente citotoxico pueden ser elaborados utilizando una variedad de agentes de acoplamiento de proteína bifuncionales tales como propionato de N-succinimidil-3- (2-piridilditiol) (SPDP) , ciclohexan-1-carboxilato de succinimidil-4- (N-maleimidometilo) , iminotiolano (IT) , derivados bifuncionales de imidoésteres (tal como apidimidato de dimetilo HCL) , ésteres activos (tal como suberato de disuccinimidilo) , aldehidos (tal como glutaraldeh do) , compuestos bis-azido (tal como bis(p-azidobenzoil)hexandiamina) , derivados de bis-diazonio (tal como bis- (p-diazoniobenzoil ) -etilendiamina) , diisocianatos (tal como 2 , 6-diisocianato de tolideno) , y' compuestos de flúor bis-activos (tal como 1, 5-difluoro-2 , 4-dinitrobenceno) . Por ejemplo, una inmunotoxina de ricina puede ser preparada como se describe en Vitetta et al. Science 238: 1098 (1987). El ácido l-isociocianatobencil-3-metildietilen triaminpentaacético (MX-DTPA) marcado con carbono 14 es un agente quelante ejemplar para la conjugación del radionucleótido al anticuerpo. Véase WO94/11026. El enlazador puede ser un "enlazador escindible" facilitando la liberación del fármaco citotóxico en la célula. Por ejemplo, se puede usar un enlazador ácido-lábil, enlazador peptidasa-sensible, enlazador dé dimetilo o enlazador que contiene disulfuro (Chari et al. Cáncer Research 52: 127-131 (1992) ) .
Alternativamente, una prote na de fusión que comprende el anticuerpo y agente citotóxico puede ser fabricada, por ejemplo mediante técnicas recombinantes o síntesis de péptido.
En todavía otra modalidad, el anticuerpo puede ser conjugado a un "receptor" (tal como estreptavidina) para utilización en pre-apuntamiento de tumor en donde el conjugado de anticuerpo-receptor es administrado al paciente, seguido por la remoción del conjugado sin enlazar de la circulación utilizando un agente de despeje y luego administración de un "ligando" (por ejemplo, avidina) que es conjugado a un agente citotóxico (por ejemplo, un radionucleótido) .
Los anticuerpos de la presente invención pueden también ser conjugados con una enzima profármaco-activante que convierte un profármaco {por ejemplo un agente quimioterapéutico de peptidilo, véase WO81/01145) a un fármaco anti-cáncer activo. Véase, por ejemplo, WO 88/07378 y patente estadounidense No. 4,975,278.
El componente de enzima de tales conjugados incluye cualquier enzima apta de actuar sobre un profármaco de tal manera para convertirlo a su forma citotóxica más activa.
Enzimas que son útiles en el método de esta invención incluyen, pero no están limitadas a, fosfatasa alcalina útil para convertir profármacos que contienen fosfato a fármacos libres; arilsulfatasa útil para convertir profármacos que contienen sulfato en fármacos libres; citocina desaminasa útil para convertir 5-fluorocitosina no tóxica al fármaco anticáncer, 5-fluorouracilo; proteasas, tales como proteasa serratia, termolisina, subtilisina, carboxipeptidasas y catepsinas (tales como catepsinas B y L) , que son útiles para convertir profármacos que contienen péptido a fármacos libres; D-alanilcarboxipeptidasas , útiles para convertir profármacos que contienen sustituyentes de D-aminoácido; enzimas de escisión de carbohidratos tales como ß-galactosidasa y neuraminidasa útiles para convertir profármacos glicosilados a fármacos libres; ß-lactamasa útil para convertir fármacos derivados con ß-lactamas en fármacos libres; y penicilina amidasas, tales como penicilina V amidasa o penicilina G amidasa, útiles para convertir fármacos derivados en sus nitrógenos de amina con grupos fenoxiacetilo o fenilacetilo, respectivamente, en fármacos libres. Alternativamente, anticuerpos con actividad enzimática, también conocidos en el arte como "abzimas", pueden ser usados para convertir los profármacos de la invención en fármacos activos libres (véase, por ejemplo, Massey, Nature 328: 457-458' (1987)) . Los conjugados de anticuerpo-abzima pueden ser preparados como se describe en la presente para administración de la abzima a una población de células de tumor.
Las enzimas de esta invención pueden ser enlazadas covalentemente al anticuerpo mediante técnicas bien conocidas en el arte tal como el uso de reactivos de reticulación heterobifuncionales discutidos anteriormente. Alternativamente, las proteínas de fusión que comprenden por lo menos la región de enlace de antígeno de un anticuerpo de la invención enlazada a por lo menos una porción funcionalmente activa de una enzima de la invención pueden ser construidas utilizando técnicas de ADN recombinantes bien conocidas en el arte (véase, por ejemplo, Neuberger et al., Nature, 312: 604-608 (1984)).
Otras modificaciones del anticuerpo son contemplados en la presente. Por ejemplo, el anticuerpo puede ser enlazado a uno de una variedad de polímeros no proteináceos , por ejemplo., polietilenglicol (PEG) , polipropilenglicol , polioxialquilenos , o copolímeros de polietilenglicol y polipropilenglicol. En algunas modalidades, los fragmentos de anticuerpo, tales como Fab' , son enlazados a una o más moléculas de PEG.
Los anticuerpos revelados en la presente pueden también ser formulados como liposomas. Liposomas que contienen el anticuerpo son preparados mediante métodos conocidos en el arte, tal como se describe en Epstein et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 82:3688 (1985); Hwang et cd., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 77:4030 ,(1980); patentes estadounidenses Nos. 4,485,045 y 4,544,545; y W097/38731 publicada el 23 de octubre de 1997. Liposomas con tiempo de circulación mejorado son reveladas en la patente estadounidense No. 5,013,556.
Liposomas particularmente útiles pueden ser generadas mediante el método de evaporación de fase inversa con una composición de lípido que comprende fosfatidilcolina, colesterol y fosfatitiletanolamina PEG-derivada (PEG-PE) . Los liposomas son extruidos a través de filtros de tamaño de poro definido para producir liposomas con el diámetro deseado. Los fragmentos de Fab' de un anticuerpo de la presente invención pueden ser conjugados a los liposomas como se describe en o Martin et al. J. Biol. Chem. 257: 286-288 (1982) vía una reacción de intercambio de disulfuro. Un agente quimioterapéutico está contenido opcionalmente dentro del liposoma. Véase Gabizon et al. J. National Cáncer Inst. 81 (19)1484 (1989) .
Modificación (es) de secuencia de aminoácidos del anticuerpo son contempladas. Por ejemplo, puede ser deseable mejorar la afinidad de enlace y/u otras propiedades biológicas del anticuerpo. Variantes de secuencia de aminoácidos del anticuerpo son preparadas al introducir cambios de nucleotidos apropiados al ácido nucleico de anticuerpo o mediante síntesis de péptido. Tales modificaciones incluyen, por ejemplo, cancelaciones de, y/o inserciones a y/o sustituciones de residuos dentro de las secuencias de aminoácidos del anticuerpo. Se hace cualquier combinación de cancelación, inserción y sustitución para llegar al constructo final, a condición de que el constructo final posea las características deseadas. Los cambios de aminoácidos también pueden alterar procesos post-traduccionales del anticuerpo, tal como cambiar el número o posición de sitios de glicosilación.
Un método útil para identificación de ciertos residuos o regiones del anticuerpo que son sitios preferidos para mutagénesis es llamado "mutagénesis de barrido de alanina" como se describe en Cunningham and Wells Science, 244: 1081- 1085 (1989) . Aquí, un residuo o grupo de residuos objetivo son identificados (por ejemplo, residuos cargados tales como arg, asp, his, lys y glu) y reemplazados por un aminoácido neutro o cargado negativamente (más preferiblemente alanina o polialanina) para afectar la interacción de los aminoácidos con el antígeno. Aquellos sitios de aminoácidos que demuestran sensibilidad funcional a las sustituciones son luego refinados a introducir variantes adicionales u otras variantes en o para los sitios de sustitución. Así, mientras que el sitio para introducción de una variación de secuencia de aminoácido es predeterminada, la naturaleza de la mutación per se no necesita ser predeterminada. Por ejemplo, para analizar el desempeño de una mutación en un sitio dado, la mutagénesis de barrido de alanina o mutagénesis aleatoria se lleva a cabo en el codón objetivo o región objetivo y las variantes de anticuerpo expresadas son seleccionadas en cuanto a la actividad deseada.
Inserciones de secuencia de aminoácidos incluyen fusiones amino- y/o carboxil-terminales que fluctúan en longitud de un residuo a polipéptidos que contienen cien o más residuos, también como inserciones de intrasecuencia de un solo o múltiples residuos de aminoácido. Ejemplos de inserciones ' terminales incluyen un anticuerpo con un residuo de metionilo N-terminal del anticuerpo fusionado a un polipéptido citotóxico. Otras variantes insercionales de la molécula de anticuerpo incluyen la fusión al término N o C del anticuerpo de una enzima, o un polipéptido que incrementa la vida media en el suero del anticuerpo.
Otro tipo de variante es una variante de sustitución de aminoácido. Estas variantes tienen por lo menos un residuo de aminoácido en la molécula de anticuerpo reemplazado por un residuo diferente. Los sitios de mayor interés para mutagénesis sustitucional de anticuerpos incluyen las regiones hipervariables , pero alteraciones de FR son también contempladas. Sustituciones conservadoras son mostradas en la Tabla 2 bajo el encabezado de "sustituciones preferidas". Si tales sustituciones dan como resultado un cambio en actividad biológica, entonces cambios más sustanciales, denominados "sustituciones ejemplares" en la Tabla 2, pueden ser introducidos y los productos seleccionados .
Tabla 2.
Modificaciones sustanciales en las propiedades biológicas del anticuerpo se llevan a cabo al seleccionar sustituciones que difieren significativamente en su efecto en mantener (a) la estructura de la cadena fundamental del polipéptido en el área de la sustitución, por ejemplo, como una hoja o conformación helicoidal, (b) la carga o hidrof obicidad de la molécula en el sitio objetivo, o (c) el global de la cadena lateral. Los aminoácidos pueden ser agrupados de acuerdo con similaridades en las propiedades de sus cadenas laterales (en A. L. Lehninger, in Biochemistry, second ed., pp. 73-75, Worth Publishers, New York (1975)): (1) no polares: Ala (A), Val (V), Leu (L) , lie (I) , Pro (P), Phe (F), Trp (W) , Met (M) (2) polares sin carga: Gly (G) , Ser (S), Thr (T) , Cys (C), Tyr (Y), Asn (N) , Gln (Q) (3) ácidos: Asp (D) , Glu (E) (4) básicos: Lys (K) , Arg (R) , His(H) Alternativamente, residuos que se presentan naturalmente pueden ser divididos en grupos en base a propiedades de cadena lateral comunes: (1) hidrofóbicos : Norleucina, Met, Ala, Val, Leu, lie; (2) hidrofílieos neutros: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln; (3) ácidos: Asp, Glu; (4) básicos: His, Lys, Arg; (5) residuos que influencia la orientación de cadena: Gly, Pro; (6) aromáticos: Trp, Tyr, Phe.
Las sustituciones no conservadoras abarcarán intercambiar un miembro de una de estas clases por otra clase.
Cualquier residuo de cisteína no involucrado en mantener la conformación apropiada del anticuerpo también puede ser sustituido, en general con serina, para mejorar la estabilidad oxidante de la molécula e impedir la reticulación aberrante. Inversamente, enlace (s) de cisteína puede (n) ser agregado (s) al anticuerpo para mejorar su estabilidad (particularmente en donde el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo tal como un fragmento Fv) .
Un tipo particularmente preferido de variante sustitucional involucra sustituir uno o más residuos de región hipervariable de un anticuerpo padre. En general, la(s) variante (s) resultante (s) seleccionada (s) para desarrollo adicional tendrá (n) propiedades biológicas mejoradas en relación con el anticuerpo padre del cual son generadas . Una manera conveniente para generar tales variantes sustitucionales es maduración por afinidad utilizando despliegue de fago. Brevemente, varios sitios de región hipervariable (por ejemplo, 6-7 sitios) son mutados para generar todas las sustituciones de amino posibles en cada sitio. Las variantes de anticuerpo así generadas son desplegadas de manera monovalente de partículas de fago filamentosas como fusiones al producto de gen III de M13 empacado dentro de cada partícula. Las variantes fago-desplegadas son luego seleccionadas en cuanto a su actividad biológica (por ejemplo, afinidad de enlace) como se revela en la presente. Con el fin de identificar sitios de región hipervariable candidatas para modificación, se puede efectuar mutagénesis de barrido de alanina para identificar residuos de región hipervariable que contribuyen significativamente al enlace de antígeno. Alternativa o adicionalmente, puede ser benéfico analizar la estructura cristalina del complejo de antígeno-anticuerpo para identificar puntos de contacto entre el anticuerpo y antígeno. Tales residuos de contacto y residuos vecinos son candidatos para sustitución de acuerdo con las técnicas elaboradas en la presente. Una vez que tales variantes son generadas, el panel de variantes es metida a selección como se describe en la presente y los anticuerpos con propiedades superiores en uno o más análisis relevantes pueden ser seleccionados para desarrollo adicional.
Otro tipo de variante de aminoácido de anticuerpo altera el patrón de glicosilación original del anticuerpo. Tal alteración incluye cancelar una o más porciones de carbohidrato encontradas en el anticuerpo, y/o agregar uno o más sitios de glicosilación que no están presentes en el anticuerpo.
La glicosilación de polipéptidos es comúnmente ya sea N-enlazada u O-enlazada. N-enlazada se refiere a la anexión de la porción de carbohidrato a la cadena lateral de un residuo de asparagina. Las secuencias de tripéptido asparagina-X-serina y asparagina-X-treonina, en donde X es cualquier aminoácido excepto prolina, son las secuencias de reconocimiento para anexión enzimática de la porción de carbohidrato a la cadena lateral de asparagina. Así, la presencia ya sea de una u otra de estas secuencias de tripéptido en un polipéptido crea un sitio de glicosilación potencial. Glicosilación O-enlazada se refiere a la anexión de uno de los azúcares N-aceilgalactosamina, galactosa o xilosa a un hidroxiaminoácido, más comúnmente serina o treonina, aunque 5-hidroxiprolina o 5-hidroxilisina pueden también ser usados.
La adición de sitios de glicosilación al anticuerpo se lleva a cabo convenientemente al alterar la secuencia de aminoácidos, de tal manera que contiene una o más de las secuencias de tripéptido descritas anteriormente (para sitios de glicosilación N-enlazados ) . La alteración puede también ser efectuada mediante la adición de, o sustitución por uno o más residuos de serina o treonina a la secuencia del anticuerpo original (para sitios de glicosilación O-enlazados) .
En donde el anticuerpo comprende una región de Fe , el carbohidrato anexado al mismo puede ser alterado. Por ejemplo, anticuerpos con una estructura de carbohidrato madura que carece de fucosa anexada a una región de Fe del anticuerpo son descritos en la solicitud de patente estadounidense No. US 2003/0157108 Al (Presta, L.); véase también US 2004/0093621 Al (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd) concerniente con una composición de anticuerpo CD20. Anticuerpos con una N-acetilglucosamina de bisección (GlcNAc) en el carbohidrato anexado a una región de Fe del anticuerpo son referidos en WO03/011878, Jean-Mairet et al. y patente estadounidense No. 6,602,684, Umana et al. Anticuerpos con por lo menos un residuo de galactosa en el oligosacárido anexado a una región de Fe del anticuerpo son reportados en WO97/30087 (Patel et al.); véase también W098/58964 (Raju, S.) y W099/22764 (Raju, S.) concernientes con anticuerpos con carbohidrato alterado anexado a la región Fe de los mismos.
En algunas modalidades, la variante de glicosilación en la presente comprende una región de Fe, en donde una estructura de carbohidrato anexada a la región de Fe carece de fucosa. Tales variantes tienen función de ADCC mejorada. Opcionalmente, la región de Fe comprende además una o más sustituciones de aminoácido en la . misma que mejoran adicionalmente la ADCC, por ejemplo, sustituciones en posiciones 298, 333 y/o 334 de la región de Fe (numeración de Eu de residuos) . Ejemplos de publicaciones relacionadas con anticuerpos esfucosilados" o "fucosa-deficientes" incluyen: solicitud de patente estadounidense No. US 2003/0157108 Al, Presta, L; WO00/61739A1; WO01/29246A1 ; US2003 /0115614A1 ; US2002/0164328A1; US2004/0093621A1 ; US2004/0132140A1 ; US2004/0110704A1; US2004/0110282A1 ; US2004/0109865A1 ; O03/085119A1; WO03 /084570A1 ; WO2005/035778 ; WO2005/035586 (que describen la inhibición de ARN (RNAi ) de fucosilación) ; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336: 1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). Ejemplos de líneas celulares que producen anticuerpos desfucosilados incluyen células CHO Lecl3 deficientes en fucosilación de proteína (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys . 249:533-545 (1986); solicitud de patente estadounidense No US 2003/0157108 Al, Presta, L; y WO 2004/056312 Al, Adams et al., especialmente el Ejemplo 11), y líneas de células de desactivación, tales como el gen de alfa-1 , 6-fucosiltransferasa, FUT8, células de CHO de desactivación (Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004) ) .
Moléculas de ácido nucleico que codifican variantes de secuencia de aminoácidos del anticuerpo son preparadas mediante una variedad de métodos conocidos en el arte. Estos métodos incluyen, pero rio están limitados a, aislamiento de una fuente natural (en el caso de variantes de secuencia de aminoácidos que se presentan naturalmente) o preparación mediante mutagénesis moderada por oligonucleótido (o dirigida al sitio) , mutagénesis de PCR y mutagénesis de caset de una versión de variante preparada anteriormente o una versión no variante del anticuerpo.
Puede ser deseable modificar el anticuerpo de la invención con respecto a función efectora, por ejemplo para mejorar la citotoxicidad moderada por la célula dependiente de antígeno (ADCC) y/o citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) del anticuerpo. Esto se puede obtener al introducir una o más sustituciones de aminoácido en una región de Fe de un anticuerpo. Alternativa o adicionalmente, residuo (s) de cisteína puede (n) ser introducido (s) en la región de Fe, permitiendo mediante esto la formación de enlace de disulfuro de intercadena en esta región. El anticuerpo homodimérico así generado puede tener capacidad de internalización mejorada y/o exterminio de célula moderada por complemento incrementada y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC) mejorada. Véase Carón et al., J. Exp Med. 176: 1191-1195 (1992) y Shopes, B. J. Immunol . 148:2918-2922 (1992). Anticuerpos homodiméricos con actividad anti-tumor mejorada pueden también ser preparados utilizando reticuladores heterobifuncionales como se describe en Wolff et al. Cáncer Research 53:2560-2565 (1993). Alternativamente, un anticuerpo puede ser diseñado que tiene regiones de Fe dobles y puede mediante esto tener capacidades de lisis de complemento y de ADCC mejoradas. Véase Stevenson et al. Anti-Cancer Drug Design 3:219-230 (1989).
WO00/42072 (Presta, L.) describe anticuerpos con función de ADCC mejorada en presencia de células efectoras humanas, en donde los anticuerpos comprenden sustituciones de aminoácido en la región de Fe de los mismos . En algunas modalidades, el anticuerpo con ADCC mejorada comprende sustituciones en posiciones 298, 333 y/o 334 de la región de Fe. En algunas modalidades, la región de Fe alterada es una región de Fe de IgGl humana que comprende o que consiste de sustituciones en una, dos o tres de estas posiciones.
Anticuerpos con enlace de Clq alterada y/o citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) alterada son descritos en W099/51642, patente estadounidense No. 6,194,551B1, patente estadounidense No. 6,242,195B1, patente estadounidense No. 6,528,624Bl y patente estadounidense No. 6,538,124 (Idusogie et al). Los anticuerpos comprenden una sustitución de aminoácido en una o más de las posiciones de aminoácidos 270, 322, 326, 327, 329, 313, 333 y/o 334 de la región de Fe de los mismos.
Para incrementar la vida media en el suero del anticuerpo, se puede incorporar un epítopo de enlace del receptor de salvamento al anticuerpo (especialmente un fragmento de anticuerpo) como se describe en la patente estadounidense 5,739,277, por ejemplo. Como se usa en la presente, el término "epítopo de enlace del receptor de salvamento" se refiere a un epítopo de la región de Fe de una molécula de igG (por ejemplo, igGi, lgG2, lgG3 o lgG4) que es responsable por incrementar la vida media en el suero in vivo de la molécula de IgG. Anticuerpos con sustituciones en una región de Fe de los mismos y vidas medias en el suero incrementadas son también descritos en WO00/42072 (Presta, L.).
Anticuerpos diseñados con tres o más (preferiblemente cuatro) sitios de enlace de antígeno funcionales son también contemplados (solicitud de patente estadounidense No. US2002/0004587 Al, Miller et al).
VI. Formulaciones farmacéuticas Formulaciones terapéuticas de los anticuerpos usados de acuerdo con la presente invención son preparadas para almacenamiento al mezclar un anticuerpo que tiene el grado deseado de pureza con portadores, excipientes o estabilizadores aceptables farmacéuticamente opcionales (Remington 's Pharmaceutical Sciences 16th edición, Osol, A. Ed. (1980)), en forma de formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas. Portadores, excipientes o estabilizadores aceptables son no tóxicos a los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen soluciones reguladoras del pH tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes en los que se incluyen ácido ascórbico y metionina; conservadores (tales como cloruro de octadecildimetilbencil amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o alcohol bencílico; alquil parabenes tales como metil o propil paraben; catecol; resorcinol; ciclohexanol ; 3-pentanol; y m-cresol) ; polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas ; polímeros hidrofílicos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos , disacáridos y otros carbohidratos en los que se incluyen glucosa, mañosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sal tales como sodio; complejos de metal (por ejemplo, complejos de Zn-proteína) ; y/o surfactantes no iónicos tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG) .
Formulaciones de anticuerpo anti-CD20 ejemplares son descritas en W098/56418. Esta publicación describe una formulación de multidosis líquida que comprende 40 mg/ml de Rituximab, acetato 25 mM, trehalosa 150 mM, alcohol bencílico al 0.9%, polysorbate 20 al 0.02% a pH 5.0 que tiene una vida en almacenamiento mínima dé 2 años de almacenamiento a 2-8°C. Otra formulación de anti-CD20 de interés comprende 10 mg/ml de Rituximab en 9.0 mg/ml de cloruro de sodio, 7.35. mg/ml de citrato de sodio dihidratado, 0.7 mg/ml polysorbate 80, y agua estéril para inyección, pH 6.5.
Formulaciones liofilizadas para administración subcutánea son descritas en la patente estadounidense No. 6,267,958 (Andya et al.). Tales formulaciones liofilizadas pueden ser reconstituidas con un diluyente apropiado a una alta concentración de proteína y la formulación reconstituida puede ser administrada subcutáneamente al mamífero a ser tratado en la presente.
Formas cristalizadas del anticuerpo o anticuerpo son también contemplados. Véase, por ejemplo, US 2002/0136719A1 (Shenoy et al) .
La formulación en la presente puede también contener más de un compuesto activo como sea necesario para la indicación particular que es tratada, en algunas modalidades, por aquellas actividades complementarias que no se afectan adversamente entre sí. Por ejemplo, puede ser deseable proveer además un agente citotóxico; agente quimioterapéutico ; agente inmunosupresor ; citocina; antagonista de citocina o anticuerpo; factor de crecimiento; hormona; integrina; antagonista de integrina o anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo LFA-1 tal como efalizumab/RAPTIVA disponible comercialmente de Genentech, o un anticuerpo de alfa 4 integrina tal como natalizumab/TYSABRI®) disponible de Biogen Idee/Elan Pharmaceuticals , Inc.); fármaco de la clase de interferón tal como IFN-beta-la (REBIF® y AVONEX®) o IFN-beta-lb ( BETASERON®) ; un oligopéptido tal como un acetato de glatirámero (COPAXONE®) ,· un agente citotóxico tal como- mitoxantrona (NOVANTRONA®) , metotrexato, ciclofosfamida, clorambucilo o azatioprina; inmunoglobulina intravenosa (gamma globulina) ; fármaco agotador de linfocito (por ejemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida, Campath, anti-CD4 o cladribina) ; fármaco inmunosupresor no agotante de linfocito (por ejemplo, micofenolato mofetil (MMF) o ciclosporina) ; fármaco que disminuye el colesterol de la clase de "estatina"; estradiol; testosterona; terapia de reemplazo de hormona; fármaco que trata síntomas secundarios o relacionados con MS (por ejemplo, espasticidad, incontinencia, dolor, fatiga) ; un inhibidor de TNF; fármaco anti-reumático modificador de enfermedad (DMARD) ; fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) ; corticosteroide (por ejemplo, metilprednisolona, prednisona, dexametasona o glucorticoide) ; levotiroxina; ciclosporina A; análogo de somatastatina; antagonista de citocina; anti-metabolito ,- agente inmunosupresor; antagonista o anticuerpo de integrina (por ejemplo, un anticuerpo LFA-I, tal como efalizumab o un anticuerpo de alfa 4 integrina tal como natalizumab) ; u otro antagonista/anticuerpo de superficie de célula B; etc. en la formulación. El tipo y cantidades efectivas de tales otros agentes depende, por ejemplo de la cantidad de anticuerpo presente en la formulación, el tipo de esclerosis múltiple que es tratada, y parámetros clínicos de los pacientes. Estos son en general usados en las mismas dosificaciones y con rutas de administración como las usadas anteriormente en la presente o alrededor de 1 a 99% de las dosificaciones empleadas hasta ahora .
Los ingredientes activos pueden también estar atrapados en microcápsulas preparadas por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de poli-(metilmetacrilato) , respectivamente, en sistemas de administración de fármaco coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas ) o en macroemulsiones . Tales técnicas son reveladas en Remington's Pharmaceutical Sciences 16a edición, Osol, A. Ed. (1980) .
Preparaciones de liberación sostenida pueden ser preparadas. Ejemplos apropiados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el anticuerpo, tales matrices están en forma de artículos formados, por ejemplo películas o microcápsulas . Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli (2-hidroxietil-metacrilato) , o poli (alcohol vinílico) ) , polilacturos (patente estadounidense No. 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutámico y ?-etil-L-glutamato, etileno-acetato de vinilo no degradable, copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables tales como el LUPRÓN DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas del copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolato) , y ácido poli-D- (-) -3-hidroxibutírico.
Las formulaciones a ser usadas para administración in vivo deben ser estériles. Esto se lleva a cabo fácilmente mediante filtración a través de membranas de filtración estériles.
En algunas modalidades, la formulación comprende una o más del grupo que consiste de una solución reguladora del pH de histidina, trehalosa, sacarosa y polisorbato 20. En algunas modalidades, la solución reguladora del pH de histidina es una solución reguladora del pH de histidina-acetato, pH 6.0. Ejemplos de formulaciones apropiadas para la administración del anticuerpo anti-CD20 se encuentran en Andya et al., US2006/0088523 , que es incorporada por referencia en su totalidad con respecto a formulaciones .
Formulaciones de anticuerpo anti-CD20 ejemplares son descritas en Andya et al., US2006/0088523 y W098/56418, que son incorporadas por referencia en su totalidad. En algunas modalidades, la formulación es una formulación de multidosis liquida formulación que comprende el anticuerpo anti-CD20 a 40 mg/ml, acetato 25 mM, trehalosa 150 mM, alcohol bencílico al 0.9%, polisorbato 20 al 0.02% a pH 5.0 que tiene una vida en almacenamiento mínima de dos años almacenamiento a 2-8°C. En algunas modalidades, la formulación de anti-CD20 de interés comprende 10 mg/ml de anticuerpo en 9.0 mg/ml de cloruro de sodio, 7.35 mg/ml de citrato de sodio dihidratado, 0.7 mg/ml de polysorbate 80, y agua estéril para inyección, pH 6.5. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 está en una formulación farmacéutica acuosa que comprende acetato de sodio 10-30 mM de aproximadamente pH 4.8 a aproximadamente pH 5.5, preferiblemente a pH5.5, polisorbato como surfactante en una cantidad de. aproximadamente 0.01-0.1% en volumen/volumen, trehalosa a una cantidad de aproximadamente 2-10% en peso/volumen, y alcohol bencílico como conservador (patente estadounidense 6,171,586, que es incorporada por referencia en su totalidad) . Formulaciones liofilizadas aptas para administración subcutánea son descritas en WO97/04801, que es incorporada por referencia en su totalidad. Tales formulaciones liofilizadas pueden ser reconstituidas con un diluyente apropiado a una alta concentración de proteína y la formulación reconstituida puede ser administrada subcutáneamente al mamífero a ser tratado en la presente.
En algunas modalidades, la formulación de variantes de 2H7 humanizado es anticuerpo a 12-14 mg/ml en histidina 10 mM, sacarosa al 6%, polisorbato 20 al 0.02%, pH 5.8. En una modalidad específica, las variantes de 2H7 y en particular 2H7.vl6 es formulado a 20 mg/ml anticuerpo en sulfato de histidina 10 mM, 60 mg/ml de sacarosa, 0.2 mg/ml de polisorbato 20, y agua estéril para inyección a pH5.8. En una modalidad específica, una formulación IV de 2H7 vl6 humanizado es: 30 mg/ml anticuerpo en acetato de sodio 20 mM, trehalosa dihidratada al 4%, polisorbato 20 al 0.02% (Tween 20™), pH 5.3. En algunas modalidades, la formulación de variante de 2H7.v511 humanizado es de 15-30 mg/ml de anticuerpo, preferiblemente 20 mg/ml de anticuerpo, en sulfato de histidina 10 mM, 60 mg/ml de sacarosa (6%), polisorbato 20 0.2 mg/ml (0.02%), y agua estéril para inyección a pH 5.8. En . todavía otra modalidad, la formulación para variantes de 2H7 y en particular 2H7.v511 es de 20 mg/ml de 2H7, acetato de sodio 20 mM, trehalosa dihidratada al 4%, polisorbato 20 al 0.02%, pH 5.5, para administración intravenosa. En algunas modalidades, la formulación de 2H7.V 114 es anticuerpo a 15-25 mg/ml, preferiblemente 20 mg/ml, en acetato de sodio 20 m , trehalosa dihidratada 240 mM (8%), polisorbato 20 al 0.02%, pH 5.3.
Vil. Artículos de Manufactura y Métodos de Manufactura ' La invención provee artículos de manufactura que comprenden: (a) un recipiente que comprende ocrelizumab; y (b) un inserto de empaque con instrucciones para tratamiento de esclerosis múltiple en un paciente, en donde las instrucciones denotan (esto es, indican) que una cantidad de ocrelizumab es administrada al paciente que es efectiva para proveer una exposición de ocrelizumab inicial de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.6 gramos seguida por una segunda exposición de ocrelizumab de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.6 gramos, la segunda exposición no es administrada hasta de aproximadamente 16 a 60 semanas de la exposición inicial, y cada una de las exposiciones de ocrelizumab es provista al paciente- como una o dos dosis de ocrelizumab. En algunas modalidades, la exposición de ocrelizumab inicial es de aproximadamente 0.6 gramos .
En algunas modalidades, la segunda exposición a ocrelizumab es de aproximadamente 0.6 gramos. En algunas modalidades, la segunda exposición es administrada de aproximadamente 24 semanas de la exposición inicial. En algunas modalidades, una o más de las exposiciones de ocrelizumab son provistas al paciente como una dosis de ocrelizumab. En algunas modalidades, una o más de las exposiciones de ocrelizumab son provistas al paciente como dos dosis de ocrelizumab. En algunas modalidades, las dos dosis de ocrelizumab comprenden aproximadamente 0.3 gramos de ocrelizumab.
La invención provee además artículos de manufactura que contienen materiales útiles para el tratamiento de esclerosis múltiple progresiva descrita en la presente. En algunas modalidades, el artículo de manufactura comprende, empacados conjuntamente, una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD20 y un portador aceptable farmacéuticamente y una etiqueta que denota que el anticuerpo anti-CD20 o composición farmacéutica es indicado para el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple que tienen una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) por lo menos un incremento de aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos.
En algunas modalidades, el artículo de manufactura comprende, empacados con untamente, una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD20 y un portador aceptable farmacéuticamente y una etiqueta que denota que la administración del anticuerpo anti-CD20 o composición farmacéutica está basado en que el paciente tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en la Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos.
En algunas modalidades, el artículo de manufactura comprende, empacados con untamente, una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD20 y un portador aceptable farmacéuticamente y una etiqueta que denota que la composición farmacéutica es administrada a un paciente seleccionado, en donde el paciente seleccionado tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos .
En algunas modalidades de cualquiera de los artículos de manufactura descritos en la presente, los pacientes tienen una o más características seleccionadas del grupo qué consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, y (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en la Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento..
En algunas modalidades de cualquiera de los artículos de manufactura descritos en la presente, el paciente tiene más de una característica seleccionada del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos. En algunas modalidades de cualquiera de los artículos de manufactura descritos en la presente, el paciente tiene dos características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, y (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, el paciente tiene tres características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos. En algunas modalidades, el paciente tiene (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en la Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos.
En algunas modalidades de cualquiera de los artículos de manufactura, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva primaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva secundaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple de recaída progresiva. En algunas modalidades, el paciente no es diagnosticado con esclerosis múltiple de recaída-remitente cuando inicia el tratamiento.
En algunas modalidades de cualquiera de los artículos de manufactura, el paciente tiene además evidencia de inflamación en una muestra. En algunas modalidades, la muestra es una muestra de fluido cerebroespinal. En -algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada by un índice de igG elevado. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por bandas oligoclonales de IgG detectadas mediante enfoque isoeléctrico.
En algunas modalidades de cualquiera de los artículos de manufactura, el incremento en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS mayor de aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 15 años. En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS menor o igual a aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 10 años. En algunas modalidades, la EDSS cuando inicia el tratamiento es de entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 6.5. En algunas modalidades, el incremento en EDSS es de por lo menos un incremento de 1.5 en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, el incremento de 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el paciente ha tenido además dos o más recaídas en dos años antes del inicio del tratamiento.
En algunas modalidades de cualquiera de los artículos de manufactura descritos en la presente, el paciente y/o población de pacientes es caracterizado por tener una MSSS de mayor de aproximadamente cualquiera de 6, 7, 8 ó 9. En algunas modalidades de cualquiera de los artículos de manufactura, el paciente y/o población de pacientes es caracterizado por tener una MSSS mayor de aproximadamente 9.
En algunas modalidades de cualquiera de los artículos de manufactura, la edad del paciente es menor de aproximadamente 51.
En algunas modalidades de cualquiera de los artículos de manufactura, el tratamiento reduce el tiempo al avance de enfermedad confirmado. En algunas modalidades, el avance de enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido por doce semanas. En algunas modalidades, el avance de la enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido por veinticuatro semanas.
En algunas modalidades de cualquiera de los artículos de manufactura, el anticuerpo anti-CD20 comprende: a) una región variable de cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, y SEQ ID NO: 12, y b) una región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NO: 6. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ocrelizumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ofatumumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es TRU-015 o SBI-087. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es GA101. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es hA20.
El artículo de manufactura comprende un recipiente y una etiqueta o inserto de empaque sobre o asociado con el recipiente. Recipientes apropiados incluyen, por ejemplo, botellas, frascos, jeringas, etc. Los recipientes pueden ser formados de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El recipiente mantiene o contiene una composición que es efectiva para el tratamiento esclerosis múltiple y puede tener una compuerta de acceso estéril (por ejemplo el recipiente puede ser una bolsa de una solución intravenosa o un frasco que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección ipodérmica) . Por lo menos un agente activo en la composición es el anticuerpo. En algunas modalidades, el recipiente comprende entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 4.0 gramos del anticuerpo anti-CD20. En algunas modalidades, el recipiente comprende entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1.5 gramos del anticuerpo anti-CD20.
La etiqueta o inserto de empaque indica que la composición es usada para el tratamiento esclerosis múltiple en un paciente que sufre de la misma con guía específica con respecto a cantidades de dosificación e intervalos de anticuerpo y cualquier otro fármaco que es provisto. El artículo de manufactura puede además comprender un segundo recipiente que comprende una solución reguladora del pH de diluyente aceptable farmacéuticamente, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI) , solución salina de pH regulado de fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. El artículo de manufactura puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otras soluciones reguladoras del pH, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
Opcionalmente , el artículo de manufactura en la presente comprende además un recipiente que comprende un agente diferente al anticuerpo . para el tratamiento y que comprende además instrucciones en cuanto al tratamiento del paciente con tal agente, tal agente es preferiblemente un agente quimioterapéutico o agente inmunosupresor, fármaco de la clase de interferón tal como IFN-beta-la (REBIF® y AVONEX®) o IFN-beta-lb (BETASERON®) ; un oligopéptido tal como un acetato de glatirámero (COPAXONE®) ; un agente citotóxico tal como mitoxantrona ( OVA TRONE®) , metotrexato, ciclofosf mida, clorambucilo o azatioprina; inmunoglobulina intravenosa (gamma globulina) ; fármaco agotador de linfocitos (por ejemplo, mitoxantrona, ciclofosfamida, Campath, anti-CD4 o cladribina) ; fármaco inmunosupresor no agotador de linfocitos (por ejemplo, micofenolato mofetil (M F) o ciclosporina) ; fármaco que disminuye el colesterol de la clase de "estatina"; estradiol; terapia de reemplazo de hormonas; fármaco que trata síntomas secundarios o relacionados con MS (por ejemplo, espasticidad, incontinencia, dolor, fatiga) ; un inhibidor de TNF; fármaco anti-reumático modificador de enfermedad (DMARD) ; fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) ; corticosteroide (por ejemplo, . metilprednisolona, prednisona, dexametasona o glucorticoide) ; levotiroxina; ciclosporina A; análogo de somatastatina; citocina o antagonista de receptor de citocina; anti-metabolito; agente inmunosupresor; antagonista o anticuerpo de integrina (por ejemplo, un anticuerpo LFA-1, tal como efalizumab o un anticuerpo alfa 4 integrina tal como natalizumab) ; y otro anticuerpo marcador de superficie de célula B; etc.
En algunas modalidades, la etiqueta puede denotar además cualquiera de las modalidades descritas en la presente. Por ejemplo, la etiqueta puede denotar que el paciente tiene (a) una edad menor de aproximadamente 55 años y (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio.
En otra modalidad de la invención, se provee un método de manufactura que contiene materiales útiles para el tratamiento de esclerosis múltiple progresiva descrito en la presente. En algunas modalidades, el método para la manufactura de un anticuerpo anti-CD20 o composición farmacéutica del mismo comprende combinar en un empaque el anticuerpo anti-CD20 o composición farmacéutica y una etiqueta que denota que el anticuerpo anti-CD20 o composición farmacéutica es indicado para tratamiento pacientes con esclerosis múltiple progresiva, en donde los pacientes tienen una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos .
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos de manufactura descritos en la presente, los pacientes tienen una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, y (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento.
VIII. Métodos de Recomendación y Comercialización La presente invención también provee métodos para recomendar un anticuerpo anti-CD20 o una composición aceptable farmacéuticamente del mismo que comprende promover a una distancia objetivo, el uso del anticuerpo anti-CD20 o composición farmacéutica del mismo para el tratamiento de un paciente o población de pacientes con esclerosis múltiple progresiva, en donde el paciente o población de pacientes tienen una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos .
También se proveen en la presente métodos para comercializar un anticuerpo anti-CD20 o una composición aceptable farmacéuticamente del mismo para uso en una subpoblacion de pacientes de esclerosis múltiple progresiva, el método comprende informar a una audiencia objetivo acerca del uso del anticuerpo anti-CD20 para el tratamiento de la subpoblacion de pacientes caracterizada porque los pacientes de tal subpoblacion tienen una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos .
Además, la invención provee métodos para especificar un anticuerpo anti-CD20 para uso en una subpoblacion de pacientes de esclerosis múltiple progresiva, el método comprende proveer instrucciones para administrar el anticuerpo anti-CD20 o una composición aceptable farmacéuticamente del mismo a la subpoblacion de pacientes caracterizado porque la subpoblacion tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos .
La invención provee además métodos para proveer a opción de tratamiento para pacientes con esclerosis múltiple progresiva que comprenden empacar un anticuerpo anti-CD20 en un fraseo con un inserto de empaque que contiene instrucciones para tratar pacientes con esclerosis múltiple progresiva, en donde los pacientes tienen una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos .
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos, los pacientes tienen una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, y (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos, el paciente tiene dos características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos. En algunas modalidades, el paciente tiene tres características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos. En algunas modalidades, el paciente tiene (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos .
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva primaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva secundaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva de recaída. En algunas modalidades, el paciente no es diagnosticado con esclerosis múltiple de recaída-remitente cuando inicia el tratamiento.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos, el paciente tiene además evidencia de inflamación en una muestra. En algunas modalidades, la muestra es una muestra de fluido cerebroespinal. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por un índice de IgG elevado. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por bandas oligoclonales de IgG detectadas mediante enfoque isoeléctrico .
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos, el incremento en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS mayor de aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 15 años. En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS menor o igual a aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 10 años. En algunas modalidades, la EDSS cuando inicia el tratamiento es de entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 6.5. En algunas modalidades, el incremento en EDSS es un incremento de por lo menos aproximadamente de 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, el incremento de 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el paciente tiene además dos o más recaídas en dos años antes del inicio del tratamiento.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos, la edad del paciente es menor de aproximadamente 51.
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos, el tratamiento reduce el tiempo al avance de enfermedad confirmado. En algunas modalidades, el avance de enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido por doce semanas. En algunas modalidades, el avance de la enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido- por veinticuatro semanas .
En algunas modalidades de cualquiera de los métodos, el anticuerpo anti-CD20 es ocrelizumab. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos, el anticuerpo anti-CD20 es ofatumumab. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos, el anticuerpo anti-CD20 es TRU-015 o SBI-087. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos, el anticuerpo anti-CD20 es GA101. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos, el anticuerpo anti-'CD20 es hA20.
Los métodos descritos en la presente pueden abarcar cualquier combinación de las modalidades descritas en la presente. Por ejemplo, los métodos incluyen métodos en donde el paciente (a) tiene una edad menor de aproximadamente 55 años y (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio.
IX. Sistemas y Métodos para Predecir Sensibilidad a Tratamiento de Esclerosis Múltiple La invención también provee sistemas y métodos para analizar si un sujeto y/o paciente con esclerosis múltiple progresiva responderá a un tratamiento con un fármaco usado para tratar esclerosis múltiple. La invención provee sistemas para analizar sensibilidad de un paciente con esclerosis múltiple progresiva a tratamiento con un fármaco usado para tratar esclerosis múltiple que comprende: (a) determinar una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (i) una edad menor de aproximadamente 55 años, (ii) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (iii) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (iv) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos; (b) elementos físicos para efectuar la determinación de (a) ; y (c) medios computacionales para efectuar un algoritmo para determinar si el paciente es susceptible o sensible a dicho tratamiento.
La invención provee además métodos para predecir si un sujeto con esclerosis múltiple progresiva responderá a un tratamiento con un fármaco usado para tratar esclerosis múltiple, los métodos comprenden determinar una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos, mediante lo cual, la edad, las lesiones de teñido de gadolinio, el incremento en EDDS en dos años antes del inicio del tratamiento, MSSS o una combinación de los mismos indica que el sujeto responderá al tratamiento.
En algunas modalidades de cualquiera de los sistemas y/o métodos, el paciente tiene más de una característica seleccionada del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, y (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento.
En algunas modalidades de cualquiera de los sistemas y/o métodos descritos en la presente, el paciente tiene más de una característica seleccionada del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos. En algunas modalidades de cualquiera de los sistemas y/o métodos, el paciente tiene dos características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Es.tatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos. En algunas modalidades, el paciente tiene tres características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos. En algunas modalidades, el paciente tiene (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en Escala¦ de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento, y (d) una Puntuación de Severidad de Esclerosis Múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos.
En algunas modalidades de cualquiera de los sistemas y/o métodos, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva primaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva secundaria. En algunas modalidades, la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva de recaída. En algunas modalidades, el paciente no es diagnosticado con esclerosis múltiple de recaída-remitente cuando inicia el tratamiento.
En algunas modalidades de cualquiera de los sistemas o métodos, el paciente tiene además evidencia de inflamación en una muestra. En algunas modalidades, la muestra es una muestra de fluido cerebroespinal. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por un índice de IgG elevado. En algunas modalidades, la evidencia de inflamación es indicada por bandas oligoclonales de IgG detectadas mediante enfoque isoeléctrico.
En algunas modalidades de cualquiera de los sistemas y/o métodos, el incremento en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS mayor de aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 15 años. En algunas modalidades, el paciente ha tenido una EDSS menor o igual a aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 10 años. En algunas modalidades, la EDSS cuando inicia el tratamiento es de entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 6.5. En algunas modalidades, el incremento en EDSS es un incremento de por lo menos aproximadamente de 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento. En algunas modalidades, el incremento de 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída. En algunas modalidades, el paciente tiene además dos o más recaídas en dos años antes del inicio del tratamiento.
En algunas modalidades de cualquiera de los sistemas y/o métodos, la edad del paciente es menor de aproximadamente 51.
En algunas modalidades de cualquiera de los sistemas y/o métodos, los sistemas o métodos comprenden además aconsejar al paciente.
En algunas modalidades de cualquiera de los sistemas y/o métodos, el tratamiento reduce el tiempo al avance de enfermedad confirmado. En algunas modalidades, el avance de enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido por doce semanas. En algunas modalidades, el avance de enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido por veinticuatro semanas.
En algunas modalidades de cualquiera de los sistemas y/o métodos, el fármaco es un Interferón beta-Ib (por ejemplo, Betaseron®) , Interferón beta-la (por ejemplo, Avonex® o Rebif®) , glatirámero (por ejemplo, Copaxone®) , mitoxantrona (por ejemplo, Novantrona) , corticosteroides (por ejemplo, etilprednisolona, prednisona, dexametasona) , 3,4-diaminopiridina, ABT-874, Alemtuzumab, Albuterol (Próventil®) , ATL1102, Atorvastatina (Lipitor®) , Azatioprina, BG00012 (fumarato de dimetilo), BHT-3009, toxina A de botulinio (Botox®) , C-105, canador, dronabinol, tetrahidrocanabinol , canabidiol, CDP323, cladribina, CNTO 1275, ciclofosfamida, Daclizumab, Dextrometorfan/quinidina (AVP-923, Zenvia™) , Donepezil (Aricept®) , Doxiciclina, Estradiol, Estriol, Estroprogestinas, Fampridina-SR (4-aminopiridina, liberación sostenida), Fingolimod (FTY720) , Interferón tau, Lamotrigina (Lamictal®) , Laquinimod, Lidocaína + prilocaína (E LA) , MBP8298 (péptido de proteína básica de mielina sintética) , Memantina (Namenda®) , metilprednisolona, MN-166, Modafinil (Pro vigil®) , micofenolato mofetil (Cellcept®) , naltrexona, Natalizumab (Tysabri®) , Paroxetina (Paxil®) , PI-2301 (copolímero) , Pioglitazona (Actos®), Pixantrona (BBR 2778), pravastatina (Pravachol®) , Pregabalina (Lyrica®) , progesterona, RG2077, Riluzol (Rilutek®) , Rolipram (inhibidor de fosfodiesterasa- ) , RTL1000, SB-683699, Simvastatina (Zocor®) , vacuna de péptido de receptor de célula T (NeuroVaxTM) , Teriflunomida, gel de testosterona (Androgel®) o Trimetoprim.
En algunas modalidades de cualquiera de los sistemas y/o métodos, el fármaco usado para tratar esclerosis múltiple es un anticuerpo anti-CD20. Én algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 comprende: a) una región variable de cadena pesada que comprende SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, y SEQ ID NO: 12, y b) una región variable de cadena ligera que comprende SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, y SEQ ID NO: 6. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ocrelizumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es ofatumumab. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es TRU-015 o SBI -087. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es GA101. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CD20 es hA20.
Los sistemas y/o métodos descritos en la presente pueden abarcar cualquier combinación de las modalidades descritas en la presente. Por ejemplo, los métodos incluyen métodos, en donde el paciente (a) tiene una edad menor de aproximadamente 55 años y (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio.
Detalles adicionales de la invención son ilustrados por los siguientes ejemplos no limitantes. Las revelaciones de todas las citas en la especificación son incorporadas expresamente en la presente por referencia.
EJEMPLOS Los ejemplos, que pretenden ser puramente ejemplares de la invención y por consiguiente no deben ser considerados para limitar la invención de ninguna manera, también describen y detallan aspectos y modalidades de la invención discutida anteriormente. Los ejemplos siguientes y descripción detallada son ofrecidos a manera de ilustración y no a manera de limitación.
Ejemplo 1: Un Estudio de Fase II de Ocrelizumab en Esclerosis Múltiple de Recaída-Remitente (RRMS) Un estudio de búsqueda de dosis de fase II, de multicentros , aleatorizados , de grupos paralelos, parcialmente cegado, de placebo y Avonex controlado para evaluar la eficacia tal como es medida mediante lesiones de formación de imagen de resonancia magnética (MRI) del cerebro, y seguridad de dos regímenes de dosis de ocrelizumab en pacientes con Esclerosis Múltiples de Recaída-Remitente (RRMS) es efectuado.
Los dos regímenes de dosis de ocrelizumab bajo investigación son como sigue: 1) un régimen de dosis de 1000 mg de. ocrelizumab: que consiste de una infusión doble de 1000 mg para el primer ciclo de tratamiento seguido por infusiones individuales de 1000 mg para los ciclos de tratamiento subsecuentes y 2) régimen de 'dosis de 600 mg de ocrelizumab: consistente de una doble infusión de 300 mg para el primer ciclo de tratamiento seguido por infusiones individuales de 600 mg para los ciclos de tratamiento subsecuentes.
Los pacientes elegibles son aleatorizados (1:1:1:1) en uno de cuatro grupos de tratamiento A, B, C o D como se describe en la Figura 7. La vista general del diseño del estudio es ilustrada en la Figura 7.
Grupo A (ocrelizumab 1000 mg) : Dos infusiones intravenosas (i.v.) de ocrelizumab cada una de 1000 mg separadas por 14 días para el primer ciclo de tratamiento. Los pacientes reciben luego el régimen de dosis de mantenimiento, esto es, una sola infusión de 1000 mg por cada ciclo de tratamiento de 24 semanas subsecuente. Subsecuentemente, con el fin de mantener el estudio doble ciego durante el segundo ciclo de tratamiento, los pacientes reciben dos infusiones separadas por 14 días, la primera infusión es ocrelizumab 1000 mg y la segunda infusión es placebo. En los terceros y cuartos ciclos de tratamiento, los pacientes son tratados con una sola infusión de 1000 mg, sin una segunda infusión de placebo, de una manera de doble ciego hasta que una dosis preferida es escogida en base al análisis primario.
Grupo B (ocrelizumab 600 mg) : Dos infusiones i.v. de ocrelizumab cada una de 300 mg separadas por 14 días para el primer ciclo de tratamiento. Los pacientes reciben luego el régimen de dosis de mantenimiento, esto' es, una sola infusión de 600 mg para cada ciclo de tratamiento de 24 semanas subsecuente. Subsecuentemente, con el fin de mantener el estudio doble ciego durante el segundo ciclo de tratamiento, los pacientes reciben dos infusiones separadas por 14 días., la primera infusión es ocrelizumab 600 mg y la segunda infusión placebo. En los terceros y cuartos ciclos de tratamiento, los pacientes son tratados con una sola infusión de 600 mg, sin una segunda infusión de placebo de una manera de doble ciego hasta que una dosis preferida es escogida en base al análisis primario .
Grupo C (placebo): Dos infusiones i.v. de placebo separadas por 14 días para el primer ciclo de tratamiento. Después de esto, los pacientes son colocados en el régimen de dosis de 600 mg de ocrelizumab iniciando con dos infusiones i.v. doble ciego de ocrelizumab 300 mg separadas por 14 días al inicio del segundo ciclo de tratamiento. Los pacientes reciben luego el régimen de dosis de mantenimiento, esto es, una sola infusión de 600 mg administrada de una manera doble ciego para los terceros y cuartos ciclos de tratamiento, hasta que una dosis preferida es escogida en base al análisis primario.
Grupo D (Avonex) : 30 µg de Avonex intra-muscular (i.m.) semanalmente para el primer ciclo de tratamiento. Después de esto, se ofrece a los pacientes, en una base voluntaria y de etiqueta abierta, el régimen de dosis de 600 mg de ocrelizumab empezando con dos infusiones i.v. de ocrelizumab 300 mg separadas por 14 días al inicio del segundo ciclo de tratamiento. Los Pacientes en los terceros y cuartos ciclos de tratamiento son tratados con una sola infusión de 600 mg hasta que una dosis preferida es escogida en base al análisis primario .
Para todos los grupos, después que los investigadores y los comités de ética son informados de la dosis preferida, los pacientes reciben la dosis preferida (600 mg o 1000 mg) como una sola infusión a su(s) siguiente (s) ciclo (s) de tratamiento sucesivo(s) .
La primera administración de medicación de estudio, ya sea una infusión de i.v. (ocrelizumab o placebo) o la primera inyección i.m. de Avonex definirán el inicio del período de tratamiento (Día 1) . Todos los pacientes también reciben una infusión i.v. de metilprednisolona 100 mg en el día de estudio 1 y con cada infusión de ocrelizumab o placebo subsecuente o para pacientes que reciben Avonex (Grupo D) de acuerdo con los puntos de tiempo requeridos para las infusiones de ocrelizumab.
Hay cuatro ciclos de tratamiento, esto es, ciclo 1 = referencia a Semana 24; ciclo 2 = Semana 24 a Semana 48; ciclo 3 = Semana 48 a Semana 72; ciclo 4 = Semana 72 a Semana 96. Después de la visita de -infusión del primer ciclo (Visitas 2 y 3, Día 1 y Semana 2, respectivamente), las visitas ocurren a la Semana 4 y cada 4 semanas después de esto por las primeras 24 semanas. Después de las visitas de infusión del segundo ciclo (Visitas 9 y 10, Semana 24 y 26, respectivamente), las visitas ocurren a la Semana 36 y cada 12 semanas después de esto a través del final del tratamiento y períodos de seguimiento. Se debe hacer todo el esfuerzo para programar las visitas dentro de las ventanas, provistas. Visitas no programadas adicionales para la determinación de recaídas potenciales, nuevos síntomas neurológicos o eventos de seguridad pueden ocurrir a cualquier tiempo .
Población de Estudio y Criterios de Selección Hombres y mujeres de 18 a 55 años de edad inclusive, que son diagnosticados con esclerosis múltiple de recaída-remitente (RRMS) de acuerdo con los criterios de McDonald revisados (2005) y que cumplen con los criterios de inclusión/exclusión provistos a continuación son elegibles para inclusión en el estudio.
Criterios de inclusión: Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios ser elegibles para entrada al estudio: 1. RRMS de acuerdo con los criterios de McDonald revisados (2005); 2. Edades de 18-55 años inclusive; 3. Por lo menos dos recaídas documentadas en los últimos 3 años antes de la selección, por lo menos una de las cuales ocurrió en el último año antes de la selección; 4. Escala de Estatus de Discapacidad Expandida (EDSS) en la referencia de 1.0 a 6.0 puntos; 5. Evidencia de carga de enfermedad de Esclerosis Múltiple (MS) como se define a continuación: a. Por lo menos seis lesiones de T2 en una exploración o barrido de MRI efectuado en el año antes de la selección, en base a lectura local. Si una exploración o barrido de MRI no estuviera disponible en el último año o muestra menos de seis lesiones de T2, se requiere un barrido de MRI de selección con por lo menos seis lesiones de T2 para que el paciente ser elegible, ó b. El paciente tuvo 2 recaídas documentadas en el año antes de la selección.
Criterios de exclusión Los pacientes que ' cumplen con los siguientes criterios serán excluidos de la entrada al estudio: 1. Esclerosis múltiple progresiva secundaria o primaria en la selección (Visita 1); 2. Duración de la enfermedad de más de 15 años en pacientes con una EDSS = 2.0.
Análisis de Eficacia El objetivo primario en este estudio es investigar el efecto de ocrelizumab dado como dos regímenes de dosis de 600 ó 1000 mg intravenosamente (véase Figura 7) en el número total de lesiones de Ti que realzan el gadolinio observadas en barridos de MRI del cerebro a las semanas 12, 16, 20 y 24 en comparación con placebo.
Los objetivos secundarios de este estudio son evaluar la eficacia y seguridad de ocrelizumab en comparación con placebo, tal como se refleja por lo siguiente: la proporción de recaída definida por protocolo anualizada por la Semana 24; proporción de pacientes que permanecen libres de recaída por la •Semana 24 (recaídas definidas por protocolo); el número total de lesiones de Ti realizadas por gadolinio observadas en barridos de MRI del cerebro a las Semanas 4, 8, 12, 16, 20 y 24; el número total de lesiones de TI que realzan el gadolinio nuevas y/o persistentes en barridos de MRI del cerebro a las Semanas 4, 8, 12, 16, 20 y 24; cambio en volumen total de lesiones de T2 en barrido de MRI del cerebro de la referencia a la Semana 24, para evaluar la seguridad y tolerabilidad de dos regímenes de dosis de ocrelizumab en pacientes con RRMS en comparación con placebo y Avonex a la Semana 24 y la seguridad global de ocrelizumab administrado por hasta 96 semanas, e investigar la farmacocinética y otros puntos finales de estudio farmacodinámico de ocrelizumab.
En este ejemplo, una recaída es definida como la presencia de síntomas neurológicos nuevos o empeorados atribuibles a MS e inmediatamente precedidos por un estado neurológico relativamente estable o mejorado de por lo menos 30 días. Los síntomas deben persistir por >24 horas y no deben ser atribuibles a factores clínicos confusos (por ejemplo, fiebre, infección, lesión, reacciones adversas a medicaciones concomitantes) . Los nuevos síntomas neurológicos o síntomas neurológicos empeorados deben estar acompañados por empeoramiento neurológico objetivo consistente con un incremento de por lo menos la mitad de una etapa en la EDSS, o 2 puntos en una de las Puntuaciones del Sistema Funcional apropiado (FSS) , o 1 punto en dos o más de las FASES apropiadas. El cambio debe afectar la FSS seleccionada (esto es, piramidal, marcha, cerebelar, tallo cerebral, sensorial o visual). Los cambios sensoriales, espasmos episódicos, fatiga, cambio de humor o urgencia o incontinencia de vejiga o intestino no son suficientes para establecer una recaída. El investigador examinante confirma aquellas recaídas que se adhieren a los criterios anteriores.
Los objetivos exploratorios en este estudio incluirán, pero no están limitados a: cambio en volumen del cerebro en barridos de MRI del cerebro del barrido de referencia a la Semana 12; cambio en volumen del cerebro en barridos de MRI del cerebro de la Semana 12 a la Semana 96 en un subgrupo de pacientes que reciben ocrelizumab; el número total de nuevas lesiones de T2 y/o lesiones de T2 ampliadas observadas en barridos de MRI del cerebro a las Semanas 4, 8, 12, 16, 20 - y 24; la proporción de pacientes que permanecen libres de nuevas lesiones de TI realizadas por gadolinio a la Semana 24; tiempo a primeras nuevas lesiones de TI realizadas' por gadolinio que se desarrollan en 24 semanas; evaluar el efecto de retiro del tratamiento por medio del número total de lesiones de TI realzadas por gadolinio 48 semanas después de recibir hasta 4 ciclos de tratamiento de ocrelizumab en un subgrupo de pacientes; proporción de pacientes que permanecen libres de recaídas (recaídas clínicas y recaídas definidas por protocolo) durante cada ciclo de tratamiento y a las Semanas 48 y 96; proporción de pacientes que requieren tratamiento con metilprednisolona sistémica por una recaída de MS durante cada ciclo de tratamiento y a las Semanas 48 y 96; proporción de recaídas clínicas y definidas por protocolo anualizadas durante cada ciclo de tratamiento y a las Semanas 48 y 96; tiempo a la primera recaída definida por protocolo a la Semana 24; tiempo a la primera recaída definida por protocolo a la Semana 96; tiempo para el inicio de avance de discapacidad sostenida tal como es definida por el empeoramiento sostenido de EDSS de 1.0 puntos o más por 12 semanas a través de la Semana 96; tiempo al inicio de avance de discapacidad sostenida tal como es definida por el empeoramiento sostenido de EDSS de 1.0 puntos o más por 24 semanas a través de la Semana.96; explorar los efectos de ocrelizumab en los puntos finales de estudio primarios y secundarios contra Avonex; explorar la correlación de variantes polimórficas en genes asociados con susceptibilidad a RRMS y actividad de ocrelizumab y respuesta terapéutica a ocrelizumab en pacientes con RRMS; explorar la relación entre biomarcadores circulantes asociados con susceptibilidad a RRMS y actividad de ocrelizumab y respuesta terapéutica al tratamiento con ocrelizumab en pacientes con RRMS; cambio en la Escala de Impacto de Fatiga Modificado (MFIS) de la referencia a las Semanas 24 y 48 ; cambio en la Escala de Fatiga para Funciones Motrices' y Cognoscitivas (FSMC) de la referencia a las Semanas 24 y 48 ; cambio en la proporción de pacientes que se movieron de fatiga "severa" a "moderada" y de "moderada" a "suave" en la FSMC, en compara con la referencia a las Semanas 24 y 48 ; cambio en el centro para Escala de Depresión de Estudios Epidemiológicos (CES-D) de la referencia a las Semanas 24 y 48 ; y cambio en la proporción de pacientes que se movieron de un estado de mayor sintomatología depresiva a un estado de menos sintomatología depresiva en el CES-D, en comparación con la referencia a las Semanas 24 y 48 .
MRI del Cerebro La MRI es una herramienta útil para monitorear lesiones del sistema nervioso central (CNS) en MS. Los barridos de MRI del Cerebro son solamente obtenidos en la selección de algunos pacientes · (véase Puntos Finales Secundarios) y en todos los pacientes en la referencia y a intervalos de cuatro semanas entre la referencia y la Semana 24. Además, en un sub-grupo de pacientes (Grupos A y B) , un barrido de RI del cerebro es efectuado a las Semanas 96 (Visita 16) y 48 semanas más tarde, esto es, Semana 144.
La MRI incluye la adquisición de los siguientes barridos en cada punto en el tiempo: barrido de MRI T2-ponderado, barrido de MRI Tl-ponderado (sin realce con gadolinio) , y barrido de MRI Tl-ponderado (con realce de gadolinio) .
Determinación de Discapacidad El avance de discapacidad tal como es medido mediante EDSS es determinado en todos los pacientes por el investigador examinante independiente en la selección y cada 12 semanas en todo el estudio hasta el período de observación tiempo el cual el avance de discapacidad es determinado después de 24 semanas .
El avance de discapacidad es definido como un incremento de = 1.0 puntos de la puntuación de EDSS de referencia que no es atribuible a otra etiología (por ejemplo, fiebre, enfermedad concurrente, o medicación concomitante) cuando la puntuación de referencia es de 5.0 o menos, y = 0.5 cuando la puntuación de referencia es de 5.5 o más . El avance de enfermedad es considerado sostenido cuando el incremento en la EDSS es confirmado a una vista programada regularmente por lo menos 12 semanas después de la documentación inicial del avance. Una definición alternativa de avance de- discapacidad sostenida requiere que el incremento en EDSS sea confirmado por lo menos 24 semanas después de la documentación inicial del avance.
La EDSS está basada en un examen neurológico estándar; las siete categorías de la EDSS que representan sistemas funcionales (piramidal, cerebelar, tallo cerebral, sensorial, intestino y vejiga, visual y cerebral y/o mental, más "otros") son clasificados y puntuados (colectivamente, puntuaciones del sistema funcional o FSS) . Cada puntuación de la FSS está en una escala de clasificación clínica ordinal que fluctúa de 0 a 5 ó 6. Estas clasificaciones son luego usadas en conjunción con observaciones e información concerniente con ambulación y uso de dispositivos de ayuda para determinar la puntuación de EDSS. La EDSS es una escala de discapacidad que fluctúa en etapas de 0.5 puntos de 0 (normal) a 10 (muerte) .
Ejemplo 2: Estudio de fase II/III de Rituximab en esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS) Un estudio de fase II/III de multi-centros placebo-controlado, de grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado (U2786g) para evaluar la seguridad y eficacia de rituximab en adultos con esclerosis múltiple progresiva primaria (PPMS) como se define por McDonald et al (Ann Neurol 50:121-7(2001)) fue efectuado.
Los sujetos fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir ya sea rituximab o placebo. Rituximab, disponible comercialmente de Genentech, fue formulado para administración i. v. como un producto estéril en cloruro de sodio 9.0 mg/ml, 0.7 mg/ml de polisorbato 80, 7.35 mg/ml de citrato de sodio deshidratado y agua estéril para inyección (pH 6.5). Cada curso de fármaco de estudio consistió de dos infusiones i. v. (separadas por 14 días) de 1000 mg de rituximab o placebo. Los sujetos recibieron el primer curso de tratamiento en los días 1 y 15 y recibieron cursos adicionales a las semanas 24, 48 y 72. Los sujetos recibieron acetaminofén (1 g) y difenilhidramina HC1 (50 mg) o equivalente, por la boca 30-60 minutos antes del inicio de cada infusión. Los glucocorticoides no fueron administrados antes de la infusión. En 96 semanas de duración del estudio, los sujetos fueron observados regularmente en visitas programadas regularmente para exámenes físicos, neurológicos y determinaciones de MRI, para recolectar eventos adversos y signos vitales y para completar pruebas de hematología, químicas de suero y pruebas de laboratorio de urinálisis de rutina.
Los demográficos de referencia de los sujetos de intento para tratar (ITT) son presentados en la Tabla 3.
Tabla 3 : Demografía y características de referencia : Intento para tratar sujetos Placebo Rituximáb Todos los sujetos Característica (n = 147) (n = 292) (n = 439) Edad (años) n 147 292 439 Media (SD) 49.6 (8.69) 50.1 (9.02) 49.9 (8.90) Mediana 51.0 51.0 51.0 Mínimo a máximo 20 - 66 18 - 66 18 - 66 18-<40 20 (13.6%) 40 (13.7%) 60 (13.7%) 40- 55 80 (54.4%) 145 (49.7%) 225 (51.3%) =55 47(32.0%) 107 (36.6%) 154 (35.1%) La duración de la enfermedad de MS fue similar en ambos grupos de tratamiento. Los resultados de MRI de referencia son resumidos en la Tabla 4. Las características de MRI de referencia fueron similares en los grupos de placebo y rituximab .
Tabla 4: Resultados de MRI de referencia: Intento para tratar sujetos.
Placebo Riiuximab Todos los sujetos Punto final de MRI (N=147) (N=292) (N=439) Conteo de lesión de realce 2 de gadolinio total N 147 290 437 Media (SD) 0-5(1.26) 0.7(2.96) 0.7 (2.52) Mediana 0.0 0.0 0.0 Mínimo a máximo 0-8 0-32 0-32 0 110(74.8%) 220(75.9%) 330(75.5%) I 23(15.6%) 44(15.2%) 67(15.3%) 2 50.4%) 10(3.4%) 15(3-4%) 3 5 (3.4%) 5(1.7%) 10 (2.3%) ¿4 4(2.7%) 11(3.8%) 15(3.4%) Volumen de lesión realzada por gadolinio total (mms ) N 147 290 437 Media (SD) 27.56(81.86) 49,50(220.32) 42.12 (185.82) Mediana 0.00 0.00 0.00 Mínimo a máximo 0.00 - 556.40 0.00-2660.00 0.00- Volumen de 2660.00 lesión de T2 (mm]) N 147 290 437 Media (SD) 8850.86 9336.66 9173.25 (11808.95) (13744.94) (13113.98) Medi na 5199-50 5240.50 5220.70 Mínimo a máximo 73.83 - 74534.0 174.00- 73.83 - 155303.0 155303.0 Volumen de cerebro (ce) N 130 237 367 Media (SD) 1210.91 (¡28.89) 1202.92(120.23) 1205.75 (12325) Mediana 1209.5 1204.0 1207.0 Mínimo a máximo 642.0- 1522.0 712.60- 1508.0 642.0-1522.0 MRI = fonnadón de imagen por resonancia magnética La aleatorizacion fue estratificada de acuerdo con el sitio de estudio; severidad de enfermedad de referencia definida por EDSS (= 4.0, > 4.0). La EDSS de referencia es resumida en la Tabla 5. Como resultado de la aleatorizacion dinámica, el porcentaje de sujetos en cada grupo de tratamiento fue similar a todos los niveles de los factores de estratificación .
Tabla 5: Factores de estratificación de referencia, severidad de enfermedad intento para tratar sujetos.
Placebo Rituxímab Todos los sujetos Factor de estratificación (n=147) (n = 292) (n =439) EDSS N 147 292 439 2 6(4.1%) 8 (2.7%) 14 (3.2%) 2.5 5 (3.4%) 11(3.8%) 16 (3.6%) 3 11(7.5%) 22(7.5%) 33 (7.5%) 3.5 21 (14.3%) 36(12.3%) 57(13.0%) 4 25 (17.0%) 47(16.1%) 72 (16.4%) 4.5 8 (5.4%) 19(6.5%) 27 (6.2%) 5 6 (4.1%) 10(3.4%) 16(3.6%) 5.5 10(6.8%) 10(3.4%) 20(4.6%) 6 28 (19.0%) 81 (27.7%) 109 (24.8%) 6.5 27(18.4%) 48(16.4%) 75(17.1%) Media (SD) 4.73(1.395) 4.84(1.369) 4.80(1.377) Mediana 4.50 5.00 5.00 Mínimo a máximo 2.0 - 6.5 2.0 - 6.5 2.0 - 6.5 EDSS = Escala de estatus de discapacidad expandida Adicionalmente, los dos grupos de tratamiento fueron similares en otras medidas severidad de enfermedad de referencia: EDSS, puntuaciones de sistema funcional de urtzke, la puntuación de escala compuesta funcional de esclerosis múltiple (MSFCS) y los componentes de MSFCS (caminata de 7.6 metros (25 pies) sincronizada, prueba de Peg de agujeros y PASAT-3 ) .
Resultados de eficacia El análisis de eficacia primaria para esta prueba en comparación con el tiempo al avance de enfermedad confirmado, durante el periodo de tratamiento de 96 semanas, entre rituximab y placebo. El avance de la enfermedad es definido como un incremento de igual a 1.0 puntos de la EDSS de referencia (Kurtzke J. Neurology 33 (11) : 1444-52 (1983)), si la EDSS de referencia es de entre 2.0 y 5.5 puntos (inclusive) o un incremento de = 0.5 puntos si la EDSS de referencia es > 5.5 puntos, para el cual el cambio no es atribuible a otra etiología (por ejemplo, fiebre, enfermedad concurrente, recaída o exacerbación de MS o medicación concomitante) .
El análisis estratificado mostró que rituximab no retarda significativamente el avance de enfermedad confirmado en comparación con placebo (p = 0.1442, rango logarítmico estratificado) . El porcentaje de pacientes que avanzan por 96 semanas se estimó que es del 38.5% y 30.2% para los grupos de placebo y rituximab, respectivamente (Tabla 6) . Gráficas de Kaplan-Meier para el tiempo al avance de enfermedad confirmado son mostrados en la Figura 8.
Tabla 6: El tiempo al avance de enfermedad confirmado durante el periodo de tratamiento de intento para tratar sujetos.
Placebo Rituximab (n=147) (n=292) Número de sujetos que tuvieron CDP (%) 53 (36.1%) 83 (28.4%) Numero de sujetos que fueron censurados (%) 94 (63.9%) 209 (71.6%) Valor p estratificado Prueba de clasificación o prueba de rango logan ti ico 0.1442 Proporción de peligro estratificado (en relación con 0.773 placebo) 95% de Q para (0.546 - 1.093) Proporción de sujetos con CDP a la semana 24 6.9% 9.1% a la semana 48 19.3% 20.2% a la semana 72 30.3% 28.0% a la semana 96 38.5% 30.2% Los puntos finales de eficacia secundarios incluían cambios de la referencia a la seman 96 en el volumen total de lesiones de T2 y cambio de la referencia a la semana 96 en el volumen del cerebro. Se usó un procedimiento de Hochberg-Bonferroni para controlar la proporción de error tipo I en las pruebas de estos dos puntos finales secundarios . El cambio de la referencia a la semana 96 en el volumen del cerebro no fue significativamente diferente en los dos grupos de tratamiento (p = 0.6237). Véase Tabla 7.
Tabla 7 : Cambio en volumen del cerebro de la referencia a la semana 96.
Se observó una diferencia significativa entre los dos tratamientos para el cambio en volumen de lesión de T2 de la referencia a la semana 96 (p = 0.0008). El incremento mediano en volumen para la lesión de T2 fue de 809.50 mm3 y 301.95 mm3 en los grupos de placebo y rituximab, respectivamente. (Véanse Tabla 8 y Figura 9) .
Tabla 8: Cambio de la referencia a la semana 96 en el volumen total de lesiones de T2 en barridos de MRI de cerebro de sujetos de intento para tratar.
Placebo Rituximab (n=147) (n=292) Valor p Volumen total de lesiones de 12 en barrido de MRI del cerebro (mm? ) Referencia N 147 290 Media (SD) 8850.86 (11808.95) 9336.66 (13744.94) Mediana 5199.50 5240.50 Rango 73.83 - 74534.00 174.00 - 155303.0 SE 973.99 807.13 95% de CI (6925.93 - (7748.06 - 10775.79) 10925.26) Semana 96 N 147 290 Media (SD) 1 1055.55 10843.80 (15827.44) (14536.29) Mediana 5526.60 5569.35 Rango 94.92 - 86232.00 179.30 - 170464.0 SE 1198.93 929.42 Placebo ituximab (n=147) (n=292) Valor p 95% de CI (8686.04 - (9014.51 - 13425.05) 12673.09) Cambio de ref erencia a la semana 96 N 147 290 Media (SD) 2204.69(4306.24) 1507.14(3739.45) Mediana 809.50 301-95 Rango -8557.00- -4031.00 - 24076.00 26367.00 SE 355.17 219.59 95% de CI (1502.74-2906.63) (1074.94- 1939.33) Diferencia de tratamiento en medias -718.24 de LS (contra placebo) 95% de Cl de la diferencia en (-1504.48,68.00) medias de LS Prueba t de ANOVA (estratificada) 0.0733 Prueba de ANOVA Friedman-clasifirada 0.0008 Prueba t de ANOVA (estratificada) en 0.0006 el por ciento de cambio de la referencia la semana 96 Prueba de ANOVA Friedman- 0.0005 clasificada en por ciento de cambio de la referencia a la semana 96 El análisis de todos los puntos finales exploratorios excepto el cambio en volumen de lesión de T2, que amplia la lesión de T2 y nueva lesión de T2 mostró diferencias estadísticamente no significativas entre los brazos de placebo y rutiximab. En comparación con placebo, el grupo de rituximab experimentó significativamente menos incremento en volumen de lesión de T2 a la semana 48 y 122 (p = 0.0051 y 0.0222, respectivamente) , tuvo menos nuevas lesiones de T2 a la semana 48 y 96 (p < 0.001); tuvo menos conteo de lesiones de T2 ampliadas a la semana 48 y 96 (p = 0.008 y 0.072, respectivamente) .
Análisis de subgrupos El análisis de subgrupos para los puntos finales primarios incluyen el tiempo al avance de enfermedad confirmado de acuerdo con las siguientes características demográficas y de enfermedad de referencia: sitios, edad, género, raza, terapias de MS previas, EDSS de referencia, duración desde el inicio de síntomas de MS y lesión de gadolinio de referencia (Gd) y puntuación de severidad de esclerosis múltiple ( SSS) (un índice de qué tan rápido el paciente ha avanzado; véase Roxburgh et al. Neurology 64; 1144-1151 (2005)) .
Los resultados del análisis de subgrupos sugiere que un efecto de tratamiento potencial en pacientes que son más jóvenes, avanzaron más rápidamente (MSSS más alta) o con lesiones de Gd en la referencia (Figura 10) . Además, efectos predictivos aditivos de la edad, lesión de Gd en la referencia y MSSS para el efecto del tratamiento han sido verificados utilizando el método de análisis multivariado (Figura 11 y Figura 12) . Véase también Tabla 9. En base a estos hallazgos con MSSS, un subgrupo de la población de estudio que excluye los pacientes más viejos con enfermedad de mucho tiempo y avance lento fue seleccionado utilizando criterios de inclusión/exclusión modificados (edad = 55, 3 = referencia de EDSS = 6.5, excluyendo pacientes con duración de enfermedad > 10 si su EDSS de referencia < 5 o duración de enfermedad > 15 si su EDSS de referencia = 5) . Un efecto de tratamiento significativo fue también mostrado para este subgrupo (valor de P de prueba logaritmica-clasificada estratificada = 0.01; Figura 13 ) .
Resumen de resultados del subgrupo del tiempo al avance de enfermedad confirmado.
Los análisis de subgrupos sugieren que pacientes con PPMS con evidencia de enfermedad activa muestran signos clínicos significativos de beneficio relacionado con el tratamiento tal como es medido por el tiempo al avance de enfermedad confirmado, también como cambios de la referencia en EDSS, MSFC y lesiones de T2 sobre MRI del cerebro (datos no mostrados) . Factores independientes que parecieron prognósticos al avance de la enfermedad en el grupo de placebo y potencialmente predictivos de respuesta de tratamiento en el grupo de rituximab incluyeron los siguientes: edad más joven, edad menor de 51; presencia de lesiones de mejora de contraste en la referencia en MRI del cerebro y puntuación de severidad de MS más alta. Estas observaciones sirven como hipótesis para generar un papel supuesto de un beneficio terapéutico potencial del agotamiento de células B en el avance de enfermedad confirmado en pacientes con MS de inicio progresivo apropiadamente seleccionados .
Mientras que este estudio falló en demostrar la eficacia primaria en la población de PPMS global, los análisis de eficacia de subgrupos indicaron que los pacientes con lesiones de MRI de cerebro de mejora de contraste en la referencia respondieron potencialmente al tratamiento con rituximab, con una reducción relativa del 57% en el peligro (1-HR) de avance de enfermedad confirmado en el grupo tratado contra placebo, que es impulsado extensa pero no completamente por una proporción de avance de enfermedad confirmada de placebo alta (CDP) de 52.8% a 96 semanas (Figura 10). Los pacientes con PPMS de edad de menos de 51 pueden también haberse beneficiado, con una reducción relativa del 43% en el peligro de avance de enfermedad confirmado y una proporción de avance de placebo de 44.9%. Mientras que la presencia de lesiones que mejorar el contraste y la edad < 51 fueron correlacionadas, un análisis post-hoc de los 72 pacientes que exhiben ambas características reveló un efecto evidente más pronunciado, con una reducción relativa del 77% en el peligro de avance de enfermedad confirmado (Tabla 9) . En este subgrupo, la proporción de avance de placebo de 51.6% no fue tan alta como la proporción para todos los pacientes con lesiones de MRI mejoradas en la referencia, pero una proporción más baja de avance en el grupo de rituximab (24.6%) se suma para la reducción de riesgo potencialmente mayor con el tratamiento. Estos datos de placebo de OLYMPUS corroboran observaciones de historia natural en cuanto a la heterogeneidad química y de MRI de los pacientes con PPMS (Sastre-Garriga et al. Neurology 65 (4): 633-5 (2005), Ingle et al. Brain 126 (Pt 11): 2528-36 (2003), Tremlett et al. Mult Scler, 14 (3): 314-24 (2008), Tremlett et al. Neurology 65 (12): 1919-23 (2005), Kremenchutzky et al. Brain 129 (Pt 3): 584-94. (2006)). Además, el estudio clínico de MAGNIMS y estudio de cohorte de MRI describieron un subconjunto de pacientes con PPMS con actividad de MRI más inflamatoria prematuramente en el curso de la enfermedad y una prognosis peor para el avance de discapacidad (Ingle et al. J. Neurol Neurosurg Psychiatry 76(9): 1255-8 (2005)); los datos de placebo de OLYMPUS parecen confirmar estas observaciones por primera, vez.
Ejemplo 3: Un estudio de fase III de Ocrelizumab en esclerosis múltiple progresiva Un estudio de multicentros , de grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado, fase III para evaluar la seguridad y eficacia de 600 mg de ocrelizumab en comparación con placebo en adultos con MS progresiva se lleva a cabo.
Un total de 630 pacientes con MS progresiva (315 con inicio progresivo y 315 con MS de inicio de recaída) son enrolados y asignados (aleatorización 2:1) ya sea al brazo de ocrelizumab o al brazo de placebo estratificado por sitio y tipo de esclerosis múltiple. Este estudio consiste de los siguientes tres periodos que se aplican a todos los pacientes: un periodo de selección, un periodo de tratamiento y un periodo de seguimiento libre de tratamiento. En el primer curso del estudio, el tratamiento de fármaco (300 mg de ocrelizumab o infusión de placebo x 2) son administrados en los días 1 y 15. En los cursos de tratamiento subsecuentes, los pacientes son dosificados (una sola infusión de ocrelizumab de 600 mg) cada 24 semanas hasta que el último paciente enrolado recibe su último curso de tratamiento a ser administrado a la semana 96.
Antes de cada infusión del fármaco de estudio, los pacientes reciben tratamiento con un analgésico/antipirético tal como acetaminofeno/paracetamol (1 gramo) y un antihistamínico i. v. u oral (tal como difenhidramina 50 mg) y 100 mg de metilprednisolona intravenosamente o equivalentes, para reducir la incidencia de reacciones de infusión potenciales . En pacientes con terminología común por eventos adversos (CTCAE) grado 3 o más alto (severos) reacciones de infusión con síntomas respiratorios asociados (estridor, jadeo o broncoespasmo) , un tratamiento adicional con bronco-dilatores puede ser indicado.
Estudios de laboratorio de rutina son obtenidos en todo el estudio con pruebas adicionales en seguida de los cursos de tratamiento del fármaco de estudio. También se llevan a cabo pruebas de panel inmune, anticuerpo anti-humano humano de suero (HAHA) y prueba de tiroides. Las muestras de suero de todos los pacientes son recolectadas para análisis fármaco-cinético y muestras de sangre son recolectadas para la determinación de conteo de célula B. Los conteos de célula B son seguidos como un marcador fármaco-dinámico de ocrelizumab.
Población de pacientes y criterios de selección La población objetivo para este estudio incluye pacientes con MS progresiva con o sin una historia de recaídas superpuestas. Los pacientes con MS progresiva elegibles para este estudio son caracterizados por una diagnosis de acuerdo con los criterios de McDonald revisados (2005) y un periodo de 6 meses o mayor de pérdida irreversible documentada de función neurológica en ausencia de recaídas . Los pacientes son seleccionados con evidencia de enfermedad activa y riesgo más alto por avance de enfermedad rápido, utilizando criterios definidos como factores de riesgo potenciales en pruebas clínicas previas con pacientes con MS progresiva. Estos factores incluyen edad más joven, evidencia de información en el fluido cerebroespinal (CSF) (bandas oligoclonales o índice de IgG elevado) , lesiones de mejora de contraste en MRI de cerebro, alta actividad de recaída superpuesta sobre el avance no relacionado con recaída y acumulación histórica más rápida de discapacidad.
Todos los pacientes voluntarios y elegibles para participación en el estudio son seleccionados de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión siguientes: Los criterios de inclusión incluyen: 1. Diagnosis de esclerosis múltiple de acuerdo con los criterios de McDonald revisados (2005) . 2. MS progresiva, caracterizada por pérdida irreversible documentada de función neurologica persistente por = 6 meses que no puede ser atribuida a .recaída clínica. 3. Edades 18-55 años inclusive. 4. EDSS en la selección de 3.0 a 6.5 puntos. 5. Puntuación de = 2.0 en la escala de sistemas funcionales (FS) para el sistema piramidal o marcha que es debida a hallazgos de extremidad más bajos. 6. Presencia de por lo menos uno de los siguientes hallazgos de laboratorio en una muestra de CSF obtenida durante el periodo de selección o documentada dentro de los previos 6 meses tal como se indica por ejemplo por el índice de IgG elevado y/o bandas oligoclonales de IgG detectadas mediante enfoque isoeléctrico. 7. Presencia de por lo menos uno de los siguientes criterios : Edad < 50 Lesiones de Gd+ en MRI del cerebro en- la selección o dentro de 6 meses de selección Un incremento de por lo menos 1.5 puntos en EDSS en los pasados 2 años no atribuible a recaída Dos recaídas en los dos años pasados Los criterios de exclusión incluyen: 1. Esclerosis múltiple de recaída-remitente en la selección (Visita 1) 2. Duración de enfermedad desde el inicio de los síntomas de MS: más de 15 años en pacientes con una EDSS en la selección > 5.0 o más de 10 años en pacientes con una EDSS en la selección = 5.0.
Análisis de eficacia El punto final de eficacia primaria es el tiempo al avance de enfermedad confirmado. El avance de enfermedad es definido como un incremento de = 1.0 puntos de la EDSS de referencia, si la EDSS de referencia es de entre 2.0 y 5.5 puntos (inclusive) o un incremento de = 0.5 puntos, si la EDSS de referencia es > 5.5 puntos, para el cual el cambio no es atribuible a otra etiología (por ejemplo, fiebre, enfermedad concurrente, recaída o exacerbación de MS o medicación concomitante) .
La EDSS está basada en examen neurológico estándar; las siete categorías de las EDSS que representan sistemas funcionales (piramidal, cerebelar, tallo cerebral, sensorial, intestino y vejiga, visual y cerebral y/o mental más "otro") son clasificados y puntuados (colectivamente, puntuaciones de sistema funcional o FSS) . Cada puntuación de la FSS es una escala de clasificación clínica ordinal que fluctúa de 0 a 5 o 6. Estas clasificaciones son luego usadas en conjunción con observaciones e información concerniente con ambulación y uso de dispositivos de ayuda para determinar la puntuación de EDSS. La EDSS es una escala de discapacidad que fluctúa en etapas de 0.5 puntos de 0 (normal) a 10 (muerte).
Los puntos finales de eficacia secundarios en apoyo del punto final de eficacia primaria incluyen: cambio de la referencia a la semana 120 en el volumen total de lesiones de T2 en el barrido de MRI del cerebro, cambio de la referencia a la semana 120 en el tiempo de caminata dé 7.6 metros (25 pies, tiempo a avance de enfermedad confirmado con confirmación que ocurre por lo menos 24 semanas (= 168 días) después del avance de enfermedad inicial .
Determinación de recaída Los pacientes son evaluados en cuanto a recaídas por el investigador de tratamiento a cada visita en todo el estudio y si es necesario, en visitas no programadas para confirmar • recaídas que ocurren entre las visitas. Para satisfacer los criterios para una recaída definida por protocolo, la recaída es definida como la presencia de nuevos síntomas neurológicos o síntomas neurológicos empeorados atribuibles a MS e inmediatamente precedidos por un estado neurológico relativamente estable o mejorado de por lo menos 30 días. Los síntomas deben persistir por > 24 horas y no deben ser atribuibles a factores clínicos confusos (por ejemplo, fiebre, infección, lesión, reacciones adversas a medicaciones concomitantes) . Los nuevos síntomas neurológicos o síntomas neurológicos empeorados deben estar acompañados por empeoramiento neurológico objetivo consistente con un incremento de por lo menos la mitad de una etapa en la EDSS o 2 puntos sobre una de la FSS apropiada o 1 punto en dos o más de las FSS apropiadas . El cambio debe afectar la FSS seleccionada (esto es, piramidal, ambulación, cerebelar, tallo cerebral, sensorial o visual) . Los espasmos episódicos, disfunción sexual, fatiga, cambio de humor o urgencia o incontinencia de intestino o vejiga no son suficientes para establecer una recaída.
Formación de imagen de MRI del cerebro La formación d,e imagen de resonancia magnética del cerebro y médula espinal cervical son obtenidas en múltiples puntos en el tiempo durante este estudio, incluyendo en la referencia. La MRI del cerebro incluye la adquisición de los siguientes barridos en cada punto en el tiempo: barrido de MRI T2 -ponderado y barrido de MRI Ti-ponderado (sin realce de gadolinio) .
El cambio de la referencia a la semana 120 en el volumen total de lesiones de T2 y caminata de 7.6 metros (25 pies) sincronizada son comparados entre ocrelizumab y placebo utilizando el análisis de varianza de rango. El modelo incluye los dos factores de estratificación indicados en el análisis primario.
Ejemplo 4: Un estudio de fase III de ocrelizumab en esclerosis múltiple progresiva primaria Un estudio de multicentros de grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado, fase III para evaluar la seguridad y eficacia de uno de dos regímenes de dosificación de ocrelizumab en comparación con placebo en adultos con MS progresiva primaria es efectuado.
Los dos regímenes de dosis de ocrelizumab bajo investigación son como sigue: 1) régimen de dosificación de 1000 mg de ocrelizumab: que consiste de una infusión doble de 1000 mg para el primer ciclo de tratamiento seguido por infusiones individuales de 1000 mg para los ciclos de tratamiento subsecuentes y 2) régimen de dosis de 600 mg de ocrelizumab: que consiste de una infusión doble de 300 mg para el primer ciclo de tratamiento seguido por infusiones individuales de 600 mg para los ciclos de tratamiento subsecuentes .
Un total de 630 pacientes con MS progresiva primaria son enrolados y asignados (aleatorización 2:1) ya sea al brazo de ocrelizumab o brazo de placebo estatrificados por sitio y tipo de esclerosis múltiple. Este estudio consiste de los siguientes tres periodos que se aplican a todos los pacientes : un periodo de selección, un periodo de tratamiento y un periodo de seguimiento de seguridad. En el primer curso de estudio, el tratamiento del fármaco (ocrelizumab o placebo infusión x 2) son administrados en los días 1 y 15. En los cursos de tratamiento subsecuentes, los pacientes son dosificados (ocrelizumab o placebo una sola infusión) cada 24 semanas hasta que el último paciente enrolado recibe su último curso de tratamiento a ser administrado a la semana 96.
Antes de cada infusión de fármaco de estudio, los pacientes reciben tratamiento con un analgésico/antipirético tal como acetaminofeno/paracetamol (1 gramo) y un antihistamínico i. v. u oral (tal como difenilhidramina 50 mg) y 100 mg de metilprednisolona intravenosamente o equivalentes, para reducir la incidencia de reacciones de infusión potenciales. En pacientes con terminología común para eventos adversos (CTCAE) grado 3 o más alto (severas) reacciones de infusión con síntomas respiratorios asociados (estridor, jadeo o broncoespasmo) un tratamiento adicional con bronco-dilatores puede ser indicado.
Estudios de laboratorio de rutina son obtenidos en todo el estudio, con pruebas adicionales en seguido de cursos de entrenamiento de fármaco de estudio. También se llevan a cabo- pruebas de panel inmune, anticuerpo anti-humano humano de suero (HAHA) y de tiroides. Las muestras de suero de todos los pacientes son recolectadas para el análisis fármaco-cinético y las muestras de sangre son recolectadas para la determinación de conteo de célula B. Los conteos de célula B son seguidos como un marcador fármaco-dinámico de ocrelizumab.
Población de pacientes y criterios de selección La población objetivo para este estudio incluye pacientes con MS progresiva primaria. Pacientes con MS progresiva primaria elegibles para este estudio son caracterizados por una diagnosis de acuerdo con los criterios de McDonald revisados (2005) . Los pacientes son seleccionados con evidencia de enfermedad activa y riesgo más alto por avance de discapacidad más rápido, utilizando criterios identificados como factores de riesgo potenciales en pruebas clínicas previas con pacientes con MS progresiva. Estos factores incluyen edad más joven, evidencia de inflamación en el fluido cerebroespinal (CSF) (bandas oligoclonales o índice de IgG elevado) y acumulación histórica más rápida de discapacidad.
. Todos los pacientes voluntarios y elegibles para participación en el estudio son seleccionados de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión y exclusión: Los criterios de inclusión incluyen: 1. Diagnosis de esclerosis múltiple progresiva primaria de acuerdo con los criterios de McDonald revisados (2005) . 2. Edades de 18-55 años inclusive. 3. EDSS en la selección de 3.0 a 6.5 puntos . 4. Puntuación de = 2.0 en la escala de sistemas funcionales (FS) para el sistema piramidal que es debido a hallazgos de extremidad inferiores . 5. Historia documentada o presencia en la selección de por lo menos uno de los siguientes hallazgos de laboratorio en una muestra de CSF tal como se indica por, índice de IgG elevado, y/o bandas oligoclonales de IgG detectadas mediante enfoque isoeléctrico. 6. Duración de enfermedad desde el inicio de los síntomas de MS: menos de 15 años en pacientes con una EDSS en la selección > 5.0 o menos de 10 años en pacientes con una EDSS en la selección = 5.0.
Los criterios de exclusión incluyen: 1. Historia de esclerosis múltiple de recaída-remitente, secundaria progresiva o de recaída progresiva en la selección (visita 1) .
Análisis de eficacia El punto final de eficacia primaria es el tiempo al avance de enfermedad confirmado. El avance de enfermedad es definido como un incremento de = 1.0 de la EDSS de referencia, si la EDSS de referencia es de entre 2.0 y 5.5 puntos (inclusive) o un incremento de = 0.5 puntos, si la EDSS de referencia es > 5.5 puntos, para el cual el cambio no es atribuible a otra etiología (por ejemplo,: fiebre, enfermedad concurrente, MS de recaída o exacerbación o medicación concomitante) .
La EDSS está basada en un examen neurológico estándar; las siete categorías de la EDSS que representan sistemas funcionales (piramidal, cerebelar, tallo cerebral, sensorial, intestino y vejiga, visual y cerebral y/o mental más "otros") son clasificados y puntuados (colectivamente, puntuaciones de sistema funcional o FSS) . Cada puntuación de la FSS es una escala de clasificación clínica ordinal que fluctúa de 0 a 5 o 6. Estas clasificaciones son luego usadas en conj unción con observaciones e información concerniente con ambulación y uso de dispositivos de ayuda para determinar la puntuación de EDSS . La EDSS es una escala de discapacidad que fluctúa en etapas de 0 . 5 puntos de 0 ( normal ) a 10 (muerte) .
Los puntos finales de ef icacia secundarios en apoyo del punto f inal de ef icacia primaria incluyen : cambio de referencia de la semana 120 en el volumen total de lesiones de T2 en el barrido de MRI del cerebro , cambios de la referencia a la semana 120 en el tiempo de caminata de 7 . 6 metros ( 25 pies ) , tiempo al avance de enfermedad confirmado , con conf irmación que ocurre por lo menos 24 semanas ( = 168 días ) después del avance de enfermedad inicial .
Determinación de recaída Los pacientes son evaluados en cuanto a recaídas por el investigador del tratamiento en cada visita en todo el estudio y si es necesario, en visitas no programadas para confirmar recaídas que ocurren entre las visitas . Para satisfacer los criterios para una recaída definida por protocolo, la recaída es definida como la presencia de nuevos síntomas neurológicos ' o síntomas neurológicos empeorados atribuibles a MS e inmediatamente precedidos por un estado neurológico relativamente estable o mejorado de por lo menos 30 días . Los síntomas deben persistir por > 24 horas y no deben ser atribuibles a factores clínicos confusos (por ejemplo, fiebre, infección, lesión, reacciones adversas a medicaciones concomitantes) . Los nuevos síntomas neurológicos o síntomas neurológicos empeorados deben estar acompañados por empeoramiento neurológico objetivo consistente con un incremento de por lo menos la mitad de una etapa en la EDSS o 2 puntos sobre una de las FSS apropiadas o un punto en dos o más de las FSS apropiadas. El cambio debe afectar la FSS seleccionada (esto es, piramidal, ambulación, cerebelar, tallo cerebral, sensorial o visual) . Los espasmos episódicos, disfunción sexual, fatiga, cambios de humor o urgencia o incontinencia de vejiga o intestino no son suficientes para establecer una recaída.
Formación de imagen de MRI del cerebro La formación de imagen de resonancia magnética del cerebro y la médula espinal cervical son obtenidas a múltiples puntos en el tiempo durante este estudio, incluyendo en la referencia. La MRI del cerebro incluye la adquisición de los siguientes barridos en cada punto en el tiempo: barrido de .MRI T2-ponderado y barrido d MRI TI-ponderado (sin realce de gadolinio) .
El cambio de la referencia a la semana 120 en el volumen total de lesiones de T2 y caminata de 7.6 metros (25 pies) sincronizada son comparados entre ocrelizumab y placebo utilizando el análisis con rango de varianza. El modelo incluye los dos factores de estratificación indicados en el análisis primario.

Claims (47)

REIVINDICACIONES
1. Un método para el tratamiento de esclerosis múltiple progresiva en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-CD20, en donde el tratamiento está basado en el paciente que tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en escala de estatus de discapacidad expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento y (d) una puntuación de severidad de esclerosis múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva primaria.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple progresiva secundaria.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la esclerosis múltiple progresiva es esclerosis múltiple de recaída progresiva.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente no es diagnosticado con esclerosis múltiple de recaída-remitente cuando inicia el tratamiento.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente tiene además evidencia de inflamación en una muestra.
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la muestra es una muestra de fluido cerebroespinal .
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la evidencia de inflamación es indicada por un índice de igG elevado.
9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la evidencia de inflamación es indicada por bandas oligoclonales de IgG detectadas mediante enfoque isoeléctrico .
10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente ha tenido una EDSS mayor de aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 15 años.
11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente ha tenido una EDSS menor o igual a aproximadamente 5.0 por menos de aproximadamente 10 años .
12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el incremento en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída.
13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el incremento en EDSS es un incremento de por lo menos aproximadamente 1.5 puntos en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento.
14. El método de conformidad con la reivindicación 13 , caracterizado porque el incremento en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento no es atribuible a recaída.
15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la edad del paciente es menor de aproximadamente 51.
16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente tiene además dos o más recaídas en dos años antes del inicio del tratamiento.
17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la EDSS cuando inicia el tratamiento es de entre aproximadamente 3.0 y aproximadamente 6.5.
18. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el tratamiento reduce el tiempo al avance de enfermedad confirmado.
19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el avance de enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenida por 12 semanas.
20. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el avance de enfermedad confirmado es un incremento en EDSS que es sostenido por 24 semanas.
21. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 comprende: a) una región variable de cadena pesada que comprende tres regiones de CDR que comprenden SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 y SEQ ID NO: 12 y b) una región variable de cadena ligera que comprende tires regiones de CDR que comprenden SEQ ID NO : 6.
22. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 es ocrelizumab.
23. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 es rituximab.
24. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 es ofatumumab.
25. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 es TRU-015 o SBI-087.
26. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 es GA101.
27. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anticuerpo anti-CD20 es hA20.
28. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad efectiva del anticuerpo anti-CD20 es administrada al paciente para proveer una exposición de anticuerpo anti-CD20 inicial de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 4.0 gramos seguida por una segunda exposición de anticuerpo anti-CD20 de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 4.0 gramos.
29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la exposición de anticuerpo anti-CD20 inicial y/o la segunda exposición de anticuerpo anti-CD20 es de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 1.5 gramos .
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la segunda exposición no es provista hasta de aproximadamente 16 a 60 semanas de la exposición inicial .
31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque cada una de las exposiciones de anticuerpo anti-CD20 es provista al paciente como una o dos dosis de anticuerpo anti-CD20.
32. Un método para el tratamiento de esclerosis múltiple progresiva en un paciente caracterizado porque es provisto en un paciente a condición de que el paciente haya sido encontrado de tener una o más características seleccionadas del grupo que consite de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en escala de estatus de discapacidad expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento y (d) una puntuación de severidad de esclerosis múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos, el tratamiento comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-CD20.
33. Un método para el tratamiento de esclerosis múltiple progresiva, caracterizado porque comprende: a) seleccionar un paciente que tiene esclerosis múltiple progresiva, en donde el paciente tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (i) una edad menor de aproximadamente 55 años, (ii) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (iíi) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en escala de estatus de discapacidad expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento y (iv) una puntuación de severidad de esclerosis múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos y b) administrar al paciente así seleccionado una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-CD20.
34. Un método para determinar si un paciente con esclerosis múltiple progresiva responderá a un tratamiento con un anticuerpo anti-CD20, caracterizado porque comprende determinar una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente 1 punto en escala de estatus de discapacidad expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento y (d) una puntuación de severidad de esclerosis múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos, en donde una o más características en el paciente indican que el paciente será sensible al tratamiento.
35. Un método para identificar a un paciente con esclerosis múltiple progresiva probable de responder a un tratamiento de anticuerpo anti-CD20, caracterizado porque comprende : a) determinar una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (i) una edad menor de aproximadamente 55 años, (ii) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (iii) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en escala de estatus de discapacidad expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento y (iv) una puntuación de severidad de esclerosis múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos y (b) identificar el paciente que tiene una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (i) una edad menor de aproximadamente 55 años, (ii) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (iii) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en escala de estatus de discapacidad expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento de anti-CD20 y (iv) una puntuación de severidad de esclerosis múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos.
36. Un método para comercializar un anticuerpo anti-CD20 o una composición aceptable farmacéuticamente del mismo para uso en una subpoblacion de pacientes con esclerosis múltiple progresiva, el método está caracterizado porque comprende informar a una audiencia objetivo acerca del uso del anticuerpo anti-CD20 para el tratamiento de la subpoblacion de pacientes caracterizada porque los pacientes de tal subpoblacion tienen una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en escala de estatus de discapacidad expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento y (d) una puntuación de severidad de esclerosis múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos.
37. Un artículo de manufactura que comprende, empacados conjuntamente, una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-CD20 y un portador aceptable farmacéuticamente y una etiqueta que denota que el anticuerpo anti-CD20 o composición farmacéutica es indicado para el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple que tienen una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en escala de estatus de discapacidad expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento y (d) una puntuación de severidad de esclerosis múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos.
38. Un método para predecir si un sujeto con esclerosis múltiple progresiva responderá a un tratamiento con un fármaco usado para tratar esclerosis múltiple, el método está caracterizado porque comprende determinar una o más características seleccionadas del grupo que consiste de (a) una edad menor de aproximadamente 55 años, (b) una o más lesiones de teñido de gadolinio, (c) un incremento de por lo menos aproximadamente un punto en escala de estatus de discapacidad expandida (EDSS) en dos años antes del inicio del tratamiento y (d) una puntuación de severidad de esclerosis múltiple (MSSS) mayor de aproximadamente 5 puntos, mediante lo cual, la edad, las lesiones de teñido de gadolinio, el incremento en EDSS en dos años antes del inicio del tratamiento o una combinación de los mismos indican que el sujeto responderá al tratamiento.
39. Un método para el tratamiento de esclerosis múltiple en un paciente, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de ocrelizumab al paciente para proveer una exposición de ocrelizumab inicial de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.6 gramos seguida por una segunda exposición de ocrelizumab de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.6 gramos, la segunda exposición no es provista hasta de aproximadamente 16 a 60 semanas de la exposición inicial y cada una de las exposiciones de ocrelizumab es provista al paciente como una o dos dosis de ocrelizumab.
40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la exposición de ocrelizumab inicial comprende una primera dosis y una segunda dosis de ocrelizumab, en donde la primera dosis y la segunda dosis de ocrelizumab es de aproximadamente 0.3 gramos .
41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porgue la segunda exposición de ocrelizumab comprende una sola dosis de ocrelizumab, en donde la dosis individual de ocrelizumab es de 0.6 gramos.
42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la segunda exposición de ocrelizumab es provista aproximadamente 24 semanas después de la exposición de ocrelizumab inicial.
43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque comprende además proveer una tercera exposición de ocrelizumab.
44. El método de conformidad con la reivindicación 43 , caracterizado porque comprende además proveer una cuarta exposición de ocrelizumab.
45. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque comprende además proveer una quinta exposición de ocrelizumab.
46. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque comprende además proveer entre aproximadamente una a aproximadamente 3 exposiciones de ocrelizumab subsecuentes .
47. Un artículo de manufactura caracterizado porque comprende : (a) un recipiente que contiene ocrelizumab y (b) un inserto de empaque con instrucciones para el tratamiento de esclerosis múltiple en un paciente, en donde las instrucciones indican que una cantidad de ocrelizumab es administrada al paciente que es efectiva para proveer una exposición de ocrelizumab inicial de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.6 gramos, seguida por una segunda exposición de ocrelizumab de entre aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.6 gramos, la segunda exposición no es administrada hasta de aproximadamente 16 a 60 semanas de la exposición inicial y cada una de las exposiciones de ocrelizumab es provista al paciente como una o dos dosis de ocrelizumab.
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