MX2011001419A - Tratamiento a largo plazo de deficiencia cardiaca sintomatica. - Google Patents

Abstract

El objetivo principal en este documento es el uso de ácido grasos poli-insaturados omega-3 (como ésteres etílicos, en adelante llamados "n-3 PUFA") como un medicamento, ya sea solo o en combinación con otros agentes terapéuticos, para reducir la mortalidad para una causa cardiovascular, en particular arritmia o para reducir la hospitalización por cualquier causa, en particular una causa cardiovascular y para la administración diaria a pacientes con deficiencia cardiaca sintomática (HF) por másde3.5años.

Description

TRATAMIENTO A LARGO PLAZO DE DEFICIENCIA CARDÍACA SINTOMÁTICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe el uso de ácidos grasos poli-insaturados omega-3 (como ésteres etílicos, más adelante llamados "PUFA n-3") como un medicamento, ya sea solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, para reducir la mortalidad por una causa cardiovascular, en particular arritmia o para reducir la hospitalización por cualquier causa, en particular una causa cardiovascular y para la administración diaria a pacientes con deficiencia cardiaca sintomática (HF) por más de 3.5 años.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Deficiencia cardiaca es una condición que puede resultar de cualquier trastorno cardiaco funcional o estructural que afecta la capacidad del corazón para llenarse con sangre o bombear una cantidad suficiente de sangre a través del cuerpo. Esto no se confunde con "cese de latidos" que es conocido como asistolia, o con detención cardiaca, que es el cese de función cardiaca normal con colapso hemodinámico consecutivo que conduce a la muerte.

Deficiencia cardiaca congestiva frecuentemente no es diagnosticada debido a una falta de una definición acordada umversalmente y dificulta en diagnóstico, particularmente cuando la condición se considera "ligera". Aún con la mejor terapia, la deficiencia cardiaca se asocia con una mortalidad anual de 10%. Esta es la causa principal de hospitalización en personas mayores de 65.

La deficiencia cardiaca se caracteriza por los signos clínicos y síntomas secundarios a la respuesta inadecuada para los requerimientos metabólicos corporales. Esta condición puede ocurrir plenamente o tener un curso crónico.

Las interpretaciones patofisiológicas de deficiencia cardiaca han tenido una evolución remarcable en tiempo. El síndrome se considera como una deficiencia de bombeo asociada con una dísfunción renal en los años '50-'60, una disfunción de bombeo asociada con un incremento en resistencia periférica en años 70-'80 y se considera en el presente como una deficiencia de la función de bombeo asociada con la activación neuro-hormonal con impedimentos hemodinámicos resultantes que toman una disfunción de muchos órganos y aparatos.

La terapia de fármaco presente de "función de bombeo" cardiaco incluye el uso de fármacos que se activan por varios modos de acción en diferentes puntos de la etiopatogénesis de las enfermedades.

Ejemplos no limitantes de dichos fármacos son ACE-inhíbidores (Inhibidores de enzimas que convierten la angiotensina), diuréticos, fármacos inotrópicos positivos no digital tal como adrenérgicos e inhibidores de fosfodiesterasa, vasodilatadores arteriolares y venulares, por ejemplo, hidralacina y dinitrato de isosorbida, beta-bloqueadores, por ejemplo, metoprolol y bisoprolol y derivados digital, por ejemplo, digotoxina.

El envejecimiento de la población parece ser un factor que contribuye a amplificar la relevancia del fenómeno.

WO 02/058793 describe el uso de ácido graso poli-insaturado para la prevención o tratamiento de deficiencia cardiaca. Se proveen datos no experimentales en esta solicitud.

Lancet 1999 (354: 447-55) (GISSI-ensayo clínico de prevenziona) describe la reducción de mortalidad total en pacientes con infarto post-miocardial tratados con PUFA n-3 durante 3.5 años.

EP1310249 describe el uso de ácido graso poli-insaturado para la prevención primaria de eventos cardiovasculares principales en pacientes, que no han experimentado episodios de infarto previos. Sin embargo solamente se reportan algunos datos de animales en la solicitud de patente y estos no son necesariamente predictivos de la eficacia de fármaco en el tratamiento de HF en humanos.

WO 89/11521 describe un procedimiento industrial para la extracción de mezclas que tienen un alto contenido en ácidos poli-insaturados útiles en el tratamiento de patologías cardiovasculares.

US 5502077, US 5656667, US 5698594 e IT 1235879, se refieren respectivamente a hipertrigliceridemia, defectos del nivel de colesterol e hipertensión. Sin embargo, cada uno de los documentos citados concuerda con el tratamiento de factores de riesgo, no con dolencias reales y pro-reclamadas.

US 5753703 describe el uso de L-carnitina o sus derivados en asociación con ácidos grasos poli-insaturados de la serie omega-3 o sus ésteres, en particular EPA y DHA, para la prevención y tratamiento de trastornos cardiovasculares, patologías vasculares, neuropatías periféricas diabéticas, y trastornos ateroscleróticos, tromboembolíticos y de tejido.

EP0409903 describe un procedimiento para preparar mezclas de alta concentración de EPA y DHA y/o sus ésteres útiles para el tratamiento de hiperlipemia y patologías relacionadas, trombosis, infarto cardiaco, agregación de plaqueta, como anticoagulantes en la prevención de aterosclerosis, para el tratamiento de infarto cerebral, de lesiones y oclusiones causadas por espasmos vasomotores, de diabetes y sus complicaciones, de inflamaciones crónicas y agudas, de síntomas auto-inmunes, en la prevención de efectos secundarios causados por anti-inflamatorios no esteroidales en el nivel gastrointestinal y en prevención tumoral.

CN 1082909 describe composiciones basadas en ésteres etílicos de EPA y DHA y otros ácidos grasos poli-insaturados de series omega-3 en asociación con fosfolípidos de soya, oenothera odorata y ginkgetina, como agentes anti-trombóticos y anti-demencia para tratar por ejemplo demencia e infarto del miocardio.

US 5760081 describe un método para prevenir fibrilación inminente del ventrículo miocardial por infusión intravenosa de una composición que contiene EPA, donde el sujeto en riesgo de fibrilación inminente frecuentemente ha sido ya el protagonista de un episodio de infarto de miocardio y donde la infusión se efectúa dentro de 3 horas del episodio de infarto, posiblemente usando inyección intra-cardiaca. Estas son siempre situaciones de emergencia extrema y de intervención parenteral, para el tratamiento específico de fibrilación ventricular.

Clinical Drug Investigation (Investigación de Fármaco Clínico) 15 (6), 473 describe la administración de ésteres etílicos de EPA y DHA, en una dosis de 4 g por día para la disminución de triglicéridos y apolipoproteína C III total e incremento de antitrombina III, en sujetos con síntomas de lipoproteína plasmática anormal y que han experimentado un infarto de miocardio, que han sugerido consecutivamente que una administración de estas composiciones puede resultar en un mejoramiento en el nivel de lipoproteína y por lo tanto una disminución en los factores de riesgo relativos.

WO 00/48592 describe el uso de una mezcla de esteres etílicos de EPA y DHA en cantidades mayores de 25% en peso, para prevenir la muerte, en particular "muerte súbita" en pacientes que han sufrido ya un infarto de miocardio.

En el campo médico existe aún la necesidad de un método seguro y conveniente para la prevención de muertes, la reducción de hospitalizaciones totales u hospitalizaciones por una razón cardiovascular en pacientes con deficiencia cardiaca.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un ensayo clínico a gran escala se ha encontrado que pacientes con deficiencia cardiaca sintomática (HF) tratados por más de 3.5 años con PUFA n-3 muestran una reducción significante estadísticamente de: - el número de muertes por una causa cardiovascular, en particular arritmia; - el número de hospitalizaciones por cualquier causa; y - el número de hospitalizaciones por una causa cardiovascular, en particular el número de las primeras hospitalizaciones por arritmias ventriculares.

Además, un análisis de subgrupo predefinido también ha mostrado que los pacientes que tienen fracción de expulsión ventricular izquierda <40% (LVEF <40%), diabetes y/o colesterol total <200 mg/dl, preferiblemente <188 mg/dl, muestran una reducción significante estadísticamente de una combinación de muertes por cualquier causa y hospitalizaciones por una causa cardiovascular.

Estos resultados son sorpresivos e inesperados, debido a que la técnica previa nunca menciona ni sugiere dichos logros específicos. De hecho, por ejemplo, en Lancet 1999 (354: 447-55) o en European Heart Journal 2000 (21 ; 949-952) la velocidad de eventos cardiovasculares no fatales (infarto de miocardio no fatal y apoplejía no fatal) se reportan como que son no cambiados por el tratamiento con PUFA n-3.

Es por lo tanto el objetivo principal de la presente invención el uso de PUFA n-3 como un medicamento, ya sea solo o junto con otros agentes terapéuticos, para: - prevenir la mortalidad por una causa cardiovascular, en particular arritmia; - reducir la hospitalización por cualquier causa; o - reducir la hospitalización por una causa cardiovascular, en particular reducir el riesgo de la primera hospitalización por arritmias ventriculares; y para la administración por más de 3.5 años a pacientes con HF sintomática.

Una modalidad preferida de la presente invención es el uso de PUFA n-3 como un medicamento, ya sea solo o junto con otros agentes terapéuticos, para reducir la mortalidad u hospitalización por una causa cardiovascular y para la administración de más de 3.5 años a pacientes con HF sintomática que tienen fracción de expulsión ventricular izquierda <40% (LVEF<40%), diabetes y/o colesterol total <200 mg/dl, preferiblemente <188 mg/dl.

Es por lo tanto un objetivo adicional de la presente invención el uso de PUFA n-3 para la preparación de un medicamento, ya sea solo o junto con otros agentes terapéuticos, útiles para: - prevenir la mortalidad por una causa cardiovascular, en particular arritmia; - reducir la hospitalización por cualquier causa; o - reducir la hospitalización por una causa cardiovascular, en particular reducir el riesgo de la primera hospitalización para arritmias ventriculares; y para la administración por más de 3.5 años a pacientes con HF sintomática.

Una modalidad preferida adicional de la presente invención es el uso de PUFA n-3 para la preparación de un medicamento, ya sea solo o junto con otros agentes terapéuticos, útiles para reducir la mortalidad u hospitalización por una causa cardiovascular y para la administración por más de 3.5 años a pacientes con HF sintomática que tiene fracción de expulsión ventricular izquierda <40% (LVEF <40%), diabetes y/o colesterol total <200 mg/dl, preferiblemente <188 mg/dl.

El término "PUFA n-3" (también referido como ácidos grasos ?-3 o ácidos grasos omega-3) describe a una familia de ácidos grasos poli-insaturados de cadena larga, generalmente C16-C24, en particular aquellos que tienen una cadena C20-C22, que tienen en común un enlace doble carbono-carbono en la posición n-3, es decir, el tercer enlace del extremo metilo del ácido graso. Ejemplos de los ácidos grasos n-3 más comunes encontrados en la naturaleza se reportan en el cuadro posterior junto con los nombres asignados.

Nombre químico Nombre de Nombre químico lípido - 16:3 (n-3) Acido all-cis-7,10,13- hexadecatrienoico Ácido a-linolénico (ALA) 18:3 (n-3) Acido all-cis-9,12, 15- octadecatrienoico Ácido estearidónico (STD) 18:4 (n-3) Ácido all-cis-6,9,12, 15- octadecatetraenoico Ácido eicosatrienoico (ETE) 20:3 (n-3) Ácido all-cis-11 , 14, 17- eicosatrienoico Ácido eicosatetraenoico (ETA) 20:4 (n-3) Acido all-cis-8,11 ,14, 17- eicosatetraenoico Ácido eicosapentaenoico (EPA) 20:5 (n-3) Acido all-cis-5,8,11 ,14,17- eicosapentaenoico Ácido docosapentaenoico (DPA) 22:5 (n-3) Acido all-cis-7, 10, 13, 16.19- ácido clupanodonico docosapentaenoico Ácido docosahexaenoico (DHA) 22:6 (n-3) Acido all-cis-4,7,10,13,16,19- docosahexaenoico Acido tetracosapentaenoico 24:5 (n-3) Acido all-cis-9,12,15,18,21- docosahexaenoico Ácido tetracosahexaenoico 24:6 (n-3) Ácido all-cis-6,9,12, 15,18,21- (ácido nisinico) tetracosenoico Preferiblemente el PUFA n-3 de acuerdo con la invención es una mezcla de ácidos grasos que tienen un alto contenido en EPA y DHA, por ejemplo, con un contenido en EPA y DHA mayor del 25% en peso, preferiblemente de aproximadamente 30% a aproximadamente 100% en peso, en particular aproximadamente entre 75% y 95%, y más preferiblemente al menos 85% en peso del peso de ácido graso total. Preferiblemente el contenido total de PUFA n-3 de acuerdo con la invención es una mezcla de ácidos grasos que tiene al menos 90% de PUFA n-3 en peso del peso de ácido graso total.

El término "PUFA n-3" como se usa aquí se destina a incluir sus ésteres alquílicos de C1-C3 correspondientes y/o de sus sales con bases farmacéuticamente aceptables tal como hidróxido de sodio, lisina, arginina o aminoalcoholes tales como colina. Los ésteres etílicos son los más ampliamente usados y preferidos de acuerdo con la invención.

La composición de la invención se administra preferiblemente de manera oral, en particular en la forma de cápsulas de gelatina suave. Para uso oral, la dosis unitaria generalmente comprende 100-1000 mg de ácidos grasos poli-insaturados de las series omega -3, preferiblemente 500-1000 mg o 300-500 mg, la dosis total siendo usualmente alrededor de 0.1-3.0 por día o por día alterno, de acuerdo con el caso interesado, y preferiblemente 0.3-2.0 g por día y en particular 1.0 g por día.

Esta cantidad de producto se puede administrar en la forma de varias dosis divididas diarias o preferiblemente como una dosis sencilla, a fin de alcanzar el nivel de sangre deseado. Desde luego, el medico clínico puede variar la cantidad de producto (o mezcla con otro agente terapéutico) a ser administrado, basado en las condiciones del paciente, edad y peso.

Otros tipos de formulación para administración oral también son adecuados para los propósitos de la invención, por ejemplo, cápsulas duras o tabletas, en las cuales los ácidos grasos poli-insaturados se adsorben en soportes sólidos. También es posible usar emulsiones, granulados en excipientes de dispersión, jarabes, gotas, etc., y otras formas de administración capaces de asegurar absorción sistemática del fármaco, tal como soluciones estériles o emulsiones y lo similar, adecuados para uso parenteral y lo similar, como se evalúa por el experto en la técnica, en las bases de la severidad de la patología.

Esas composiciones ¡lustradas en la Farmacopea Europea 2000 (EuPh. 2000), que contienen cantidades mayores o iguales a 80% en peso de mezclas de ésteres etílicos de EPA y DHA y un total de ésteres etílicos del ácido graso poli-insaturado omega-3 mayor o igual a 90% en peso también son adecuados para los propósitos de la presente invención.

El fármaco adecuado para uso de acuerdo con la presente invención generalmente comprende al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un diluyente y/o un agente tensoactivo y/o un espesante y/o un aglutinante y/o un lubricante y/o un aromatizador y/o un colorante y/o un estabilizador y lo similar, que puede ser fácilmente seleccionado por el experto en la técnica.

El siguiente cuadro reporta ejemplos no limitantes de composiciones PUFA n-3, que se puede usar de acuerdo con la presente invención.

COMPOSIC ONES DE PUFA N-3 1 2 3 4 Ésteres etílicos totales de 1000 mg ácidos grasos poli- ¡nsaturados Ester etílico de EPA 525 mg 525 mg >400 mg Éster etílico de DHA 315 mg 315 mg >340 mg Éster etílico de EPA+DHA 850 mg >800 mg Ester etílico de mega-3 total >900 mg D-alfa-tocoferol 4 I.U. 4 I.U. 4 I.U.

CO POSIC ONES DE PUFA N-3 1 2 3 4 D,L-alfa-tocoferol 0.3 mg Gelatina 246 mg 246 mg 246 mg Succinato de gelatina 233 mg Glicerol 118 mg 1 8 mg 67 mg 118 mg Óxido de hierro amarillo .27 mg 1.27 mg 1.27 mg Óxido de hierro rojo 2.27 mg 2.27 mg 2.27 mg p-hidroxibenzoato de sodio 1.09 mg Propil p-hidroxibenzoato de 0.54 mg sodio I.U. = Unidad internacional La relación más preferida entre EPA y DHA es aproximadamente 0.6-1.1/1.3-1.8, en particular está comprendida entre 0.9 y 1.5.

Preferiblemente el contenido de EPA (como éster etílico) está comprendido entre 40 y 51% en peso y el contenido de DHA (como éster etílico) está comprendido entre 34 y 45% en peso del peso de ácidos grasos totales.

Fármacos específicos que contienen PUFA n-3 que satisfacen las especificaciones anteriores, como ingrediente activo y que se pueden usar de acuerdo con la presente invención, son ya disponibles en el mercado.

El término "otro agente terapéutico" significa un agente sencillo adicional o dos o más agentes adicionales, preferiblemente de 2 a 10, en particular de 2 a 6 de acuerdo con las instrucciones del médico, que se puede administrar en combinación, principalmente junto o de manera separada (sustancialmente simultáneamente o secuencialmente) con la PUFA n-3.

Ejemplos de agentes terapéuticos para dicha profilaxis o terapia combinada de acuerdo con la invención son ACE-inhibidores, NEP-inhibidores, ACE/NEP-inhibidores, angiotensina I que convierten inhibidores de enzima, diuréticos, fármacos inotrópicos positivos, inhibidores de fosfodiesterasa, vasodilatadores arteriolar y venular, beta-bloqueadores y glicósidos digitales, o una mezcla de los mismos.

NEP significa peptidasa de degradación de péptido natriurético atrial (ANP).

Ejemplos de ACE-inhibidores son: captopril, enalapril, lisinopril, fosinopril, cilazapril, benazapril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril y delapril, en particular cilazapril, captopril y enalapril.

Ejemplos de ACE/NEP-inhibidores son; omapatrilat, sampatrilat y L-fenilalanina, [(2S)-2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-4-(2-tiazolil) (compuesto Z13752A, un producto de Zambón Company).

Ejemplos de antagonistas de receptores de angiotensina II (inhibidores que convierten angiotensina II) son: candesartan, valsarían y losartan.

Ejemplos de diuréticos son: hidroclorotiazida, triclormetiazida, clorotiazida, clortalidona, triamtereno, clofenamida, furosemida, torasemida, ácido etacrínico, etozolina, espironolactona y amilorida, si el caso en asociación con fármacos eliminadores de potasio, que son bien conocidos en la técnica, en particular furosemida e hidroclorotiazida.

Ejemplos de agentes dopaminérgicos son dopamina e ibopamina.

Ejemplos de inhibidores de fosfodiesterasa son: amrinona, milrinona, enoximona y bucladesina, en particular amrinona y enoximona.

Ejemplos de vasodilatadores arteriolar y venular son hidralazina y dinitrato de isosorbida.

Ejemplos de beta-bloqueadores son: visoprolol, practotol, metoprolol, bucindol, carvedilol, atenolol, bisoprolol, celiprolol y nevibolol, en particular visoprolol, carvedilol y metoprolol.

Ejemplos de agentes de glicosida digital son: digitoxina de acetilo, acetildigoxina, digitoxina, digoxina, lanatosida C, deslanosida, metildigoxina y gitoformato, en particular digitoxina, digoxina, acetildigoxina y metidigoxina.

Ejemplos de agentes inotrópicos positivos son: pimobendan y vesnarinona, en particular pimobendan.

Otro agente terapéutico que se puede usar de acuerdo con la invención es una estatina. La estatina que se puede usar de acuerdo con la presente invención es cualquier estatina conocida para uso humano. Un ejemplo no limitante es una estatina seleccionada del grupo que consiste de simvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, atorvastatina, cerivastatina, rovastatina y rosuvastatina, son preferidos simvastatina y rosuvastatina.

La dosis preferida de PUFA n-3 a ser administrada a un paciente con HF de acuerdo con la invención es 1 g de dosis diaria oral y la duración del tratamiento es más larga que 3.5 años, preferiblemente al menos 4 años.

La dosis preferida de una estatina a ser administrada a un paciente con HF en combinación con PUFA n-3 de acuerdo con la invención es una dosis diaria oral de 10 mg y la duración del tratamiento es más larga que 3.5 años, preferiblemente al menos 4 años.

El término "hospitalización" como se usa aquí significa el número de admisiones al hospital para cada paciente.

Las palabras "paciente con deficiencia cardiaca sintomática (HF)" como se usa aquí significa un hombre o una mujer con evidencia clínica de HF (deficiencia cardiaca) de cualquiera etiología clasificada de acuerdo con la Sociedad Europea de Líneas guía en cardiología como NYHA clase ll-IV (New York Heart Association Classification).

En fisiología cardiovascular, la fracción de expulsión es la fracción de sangre bombeada fuera de un ventrículo con cada frecuencia cardiaca. El término fracción de expulsión aplica a los ventrículos derecho e izquierdo. Sin un calificador, el término fracción de expulsión se refiere específicamente al del ventrículo izquierdo, por lo tanto es sinónimo de fracción de expulsión ventricular izquierda (LVEF).

Individuos saludables usualmente tienen fracciones de expulsión mayores de 55%. El daño al músculo del corazón, tal como el experimentado durante el infarto de miocardio o en cardiomiopatia, deteriora la capacidad del corazón para expulsar sangre y por lo tanto reduce la fracción de expulsión.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 describe el perfil de ensayo y disposición de los pacientes.

La figura 2a describe las curvas Kaplan-Meier por tiempo para muerte por todas las causas.

La figura 2b describe las curvas Kaplan-Meier por tiempo para muerte por todas las causas u hospitalización por razones cardiovasculares.

Los siguientes ejemplos además ilustran la invención sin limitarla en cualquier manera.

EJEMPLOS EJEMPL0 1 Ensayo clínico para evaluar la eficiencia de un tratamiento con PUFA n-3 Pacientes elegibles son hombres y mujeres de 18 años de edad o mayores con evidencia clínica de HF (deficiencia cardiaca) de cualquier etiología clasificada de acuerdo con la Sociedad Europea de Líneas guía de cardiología como clase NYHA ll-IV (New York Heart Association Classification) proveen que tienen su LVEF (fracción de expulsión ventricular izquierda o función ventricular izquierda) medida dentro de 3 meses antes de inscribirse. En el caso de una LVEF > 40%, el paciente que ha sido admitido al menos una vez en el hospital por HF en el año precedente satisface el criterio de inclusión.

Todos los pacientes proporcionan consentimiento informado escrito antes de ser inscritos.

Un Consejo de onitoreo de Seguridad y Datos Independientes se establece para supervisar la seguridad de los pacientes inscritos en el ensayo y para monitorear el progreso del ensayo. Este consejo tiene acceso a todos los datos a través de un estadístico independiente. La eficacia en términos de mortalidad en todas las causas se monitorea usando reglas de detención predefinidas.

Los pacientes se asignan al azar, en una manera doble ciego, para recibir una cápsula por día de 1 g de PUFA n-3 (850-882 mg de ácido eicosapentaenóico y ácido docosahexaenóico como ésteres etílicos en la relación promedio de 1-1.2) o placebo correspondiente. Pacientes sin indicaciones específicas o contraindicaciones para estatinas también son al azar, al mismo tiempo, a 10 mg/día de rosuvastatina oral o placebo correspondiente (véase la figura 1).

Los pacientes se tratan con PUFA n-3 por más de 3.5 años, con una mediana de 3.9 años.

Todos los tratamientos para proveer eficacia para HF crónica (por ejemplo, ACE-inhibidores, beta-bloqueadores, diuréticos, digital, espironolactona) se recomiendan positivamente.

El razonamiento y diseño del ensayo clínico mencionado anteriormente también se ha reportado en "The European Journal of Heart Failure 6 (2004) 635-641". Los resultados obtenidos al final del ensayo se reportan aquí en los siguientes cuadros y dibujos.

Puntos finales de estudio y análisis de subgrupo predefinido El estudio se designa con dos puntos finales co-primarios: tiempo para morir y tiempo para morir u hospitalización cardiovascular.

Resultados secundarios incluyen mortalidad cardiovascular, mortalidad cardiovascular u hospitalización por HF, mortalidad cardiovascular u hospitalización por cualquier razón; muerte cardiaca súbita; hospitalización por cualquier razón; hospitalización por razones cardiovasculares; hospitalización por HF; MI (infarto de miocardio); apoplejía.

Todos los eventos registrados en el estudio se adjudican a ciegas por un comité para esto en las bases de definiciones y procedimientos pre-acordados.

El efecto de fármacos de estudio en el resultado combinado de mortalidad en todas las causas o admisión al hospital por razones cardiovasculares se evalúa en subgrupos de pacientes definidos de acuerdo con la edad (arriba vs abajo el valor mediano); la fracción de expulsión ventricular izquierda (%LVEF > 40% vs <40%) etiología de su HF (isquémico vs no isquémico); capacidad funcional (NYHA clase II vs lll-IV) (Véase también Eur Heart J, 2001 , 22:1527-60); presencia de diabetes (si vs no); y niveles de colesterol total de linea de base (arriba vs abajo el valor mediano).

Tamaño de muestra y aspectos estadísticos Análisis estadísticos se realizan en un nivel de importancia completo de 0.05, ajustado por los dos puntos finales primarios, donde el primero (tiempo de muerte) se analiza en un nivel de importancia de dos lados de 0.045 y el segundo (tiempo de muerte u hospitalización cardiovascular) en un nivel de importancia de 0.01. Dada la correlación entre dos puntos finales co-primarios, se conservan los gastos netos alfa.

Las comparaciones de los puntos finales primarios entre grupos de tratamiento se realizan por medio de la prueba de escala log. Para estimar el tamaño del efecto de tratamiento se usa el modelo de riesgos proporcionales Cox que ajustan^para aquellas variables que se encuentra que son desequilibradas entre grupos al azar (valor p <0.1). Intervalos de confianza (Cl) de 95.5% y 99% se calculan para el primero y segundo puntos finales co-primarios, respectivamente. Para estimar el tamaño del efecto en los puntos finales secundarios (análisis ajustados) y en el punto final primario de compuesto mixto en los subgrupos pre-especificados, las relaciones de riesgo (HR) con 95% (Cl) se calculan usando un modelo de riesgos proporcionales Cox. Todos los análisis se conducen en la población con intención a tratar con la excepción de un análisis por-protocolo en los dos puntos finales co-primarios, que se llevan a cabo en 4994 pacientes sin violaciones del protocolo principal que han experimentado tratamientos por más del 80% del tiempo de observación.

Diferencias entre grupos al azar en perfil de lípidos a través del estudio (en línea de base 1 y 3 años) se examinan por análisis de mediciones repetidas de varianza. Siempre que los parámetros de laboratorio no satisfacen las suposiciones de normalidad, se aplica una transformación log.

Todos los análisis se conducen con software SAS, versión 8-2.

Resultados Un total de 6975 pacientes se asignan al azar, 3494 se asignan para recibir PUFA n-3 y 3481 para recibir placebo (figura 1).

Las características de línea de base, que incluyen detalles de tratamiento médico de fondo, se proporcionan en el cuadro 1. La edad media de los pacientes es 67 años y 42% de estos están alrededor de los 70 años de edad. Las mujeres acumulan 22% de la población total. En el estudio de admisión, 94%, 65% y 39% de los pacientes que están siendo tratados con, respectivamente, bloqueadores de sistema de renina-angiotensina, bloqueadores beta y espironolactona.

CUADRO 1 Características de línea de base de pacientes Tratamiento médico ACE-inhibidores/AR Bs, n. (%) 3268 (93.5) 3252 (93.4) Beta-bloqueadores, n. (%) 2275 (65.1) 2247 (64.6) Espironolactona, n. (%) 1347 (38.6) 1393 (40.0) Diuréticos, n. (%) 3127 (89.5) 3133 (90.0) Digital, n. (%) 1296 (37.I) 1292 (37.1) Anticoagulantes orales, n. (%) 1027 (29.4) 982 (28.2) Aspirina, n. (%) 1673 (47.9) 1685 (48.4) Otros agentes antiplaquetas, n. (%) 345 (9.9) 371 (10.7) Nitratos, n. (%) 1236 (35.4) 1236 (35.5) Bloqueadores de canal de calcio, n. (%) 343 (9.8) 366 (10.5) Amiodarona, n. (%) 668 (19.1) 690 (19.8) Estatina (abierta), n. (%) 778 (22.3) 801 (23.0) B I = Indice de masa corporal; SBP = presión sanguínea sistólica; DBP = presión sanguínea diastólica; NYHA= Asociación cardiaca de New York; LVEF = fracción de expulsión ventricular izquierda; HF = deficiencia cardiaca; AMI= infarto de miocardio agudo; CABG = injerto de derivación de artería coronaria; PCI= intervención coronaria percutánea; ICD = desfibrilador cardioversor implantable; PVD = enfermedad vascular periférica; COPD = enfermedad pulmonar obstructiva crónica; LVH = hipertrofia ventricular izquierda; ARBs = bloqueadores del receptor de angiotensina.

Los resultados principales del estudio se presentan en las figuras 2a y 2b para dos puntos finales co-primarios. En ambos casos, las curvas Kaplan-Maier comienzan a divergir después de aproximadamente 2 años después de iniciar el tratamiento: 955 pacientes (27.3%) en el grupo de PUFS n-3 y 1014 (29.1%) en el grupo de placebo mueren por cualquier causa (HR 0.91, 95.5% Cl [0.83-0.99], p = 0.041); el resultado co-primario de la muerte en todas las causas o admisión al hospital por razones cardiovasculares ocurridas en 1981 (56.7%) y 2053 (59.0%) pacientes en la PUFA n-3 y grupos de placebo, respectivamente (HR 0.92, 99% Cl [0.85-0.99], p = 0.009).

Resultados secundarios se muestran en el cuadro 2.

CUADRO 2 Resultados secundarios HF = deficiencia cardiaca; MI = infarto de miocardio; *EI 95% de Cl se calcula usando un modelo de riesgos proporcionales Cox que ajusta por: hospitalización por HF en el año precedido, marcapasos anterior, y estenosis aórtica.

Las relaciones de eventos de resultado en el grupo de PUFA n-3 son menores en el grupo de placebo, con apoplejía siendo la excepción solamente. Las proporciones de pacientes que experimentan (a) muerte por una causa cardiovascular (p=0.045); (b) primera admisión al hospital por cualquier (p=0.049) o causa cardiovascular (p= 0.026) después de la selección al azar y (c) el punto final combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por cualquier causa (p=0.043) son significativamente menores en el grupo de PUFA n-3. La muerte cardiaca súbita ocurrida en 307 (8.8%) de pacientes asignados a PUFA n-3 y 325 (9.3%) pacientes en el grupo de placebo (HR 0.93, 95% Cl [0.79-1.08], p=0.333). El número de pacientes que tienen un primer MI después de la selección al azar es 107 en el grupo de PUFA n-3 y 129 en el grupo de placebo (p=0. 21); apoplejía ocurrida en 122 pacientes asignados a PUFA n-3 y en 103 en el grupo de placebo (p=0.271). La primera hospitalización por HF ocurre en 978 (28.0%) y 995 (28.6%) pacientes en el PUFA n-3 y grupos de placebo, respectivamente (HR 00.94, 95.5% Cl [0.86-1.02], p= 0.147).

La primera admisión al hospital por arritmias ventriculares ocurre en 97/3494 (2.8%) pacientes en el grupo de PUFA n-3 vs 132/13481 (3.8%) pacientes en el grupo de placebo (HR 0.72, 95.5% Cl [0.55-0.93], p=0.013).

Causas de muerte se reportan en el cuadro 3.

CUADRO 3 Causas de muerte HF progresiva contabilizado para la mayoría de muertes, seguido por muerte arrítmica supuesta (definida como, muerte arrítmica supuesta o documentada o muerte súbita cuando una causa definitiva no se puede encontrar). Muertes arrítmicas supuestas ocurren en 274 (7.8%) pacientes en el grupo de PUFA n-3 y 304 (8.7%) en el grupo de placebo (HR 0.88, 95% Cl [0.75-1.04]. p=0.141). Muerte de HF progresiva ocurre en 319 (9.1 %) y 332 (9.5%) pacientes en grupos de PUFA n-3 y placebo, respectivamente (HR ? 0.92, 95% Cl [0.79-1.07], p=0.275). Los números de muertes de causas no cardiovasculares y de cáncer son similares en los dos grupos de tratamiento.

El riesgo de muerte en todas las causas o admisión al hospital por razones cardiovasculares se afecta por PUFA n-3 en todos los subgrupos predefinidos en una manera similar, sin evidencia de heterogeneidad del efecto de tratamiento (véase el cuadro 4).

CUADRO 4 Análisis del subgrupo predefinido: punto final de compuesto mixto de muerte en todas las causas u hospitalizaciones por razones cardiovasculares *EI 95% de Cl se calcula usando un modelo de riesgos proporcionales Cox; #datos en colesterol total son disponibles para 6918 pacientes; interacciones no significantes se muestran por cualquier análisis de subgrupo.

Ninguna presión sanguínea ni ritmo cardiaco es significantemente modificado por los tratamientos de estudio.

Como se espera, niveles de plasma de triglicéridos declinan ligeramente de un valor mediano de 126 mg/dl en la línea de base a 120 mg/dl, y 119 mg/dl después de 1 y 3 años, respectivamente, en pacientes asignados a tratamiento de PUFA n-3, pero no cambian en el grupo de placebo (tratamiento en tiempo de interacción: p<0.0001). No se observan diferencias en colesterol HDL- o LDL, total entre pacientes asignados a PUFA n-3 o placebo.

En conclusión, son 6975 pacientes inscritos, 3494 asignados a PUFA n-3 y 3481 a placebo. La edad media es 67 años, la etiología es isquémica en 50%. Los pacientes que mueren, de cualquier causa son 955 (27%) y 1014 (29%) en el grupo de PUFA n-3 y placebo respectivamente (relación de riesgo 0.91 , 95.5% de intervalo de confianza [0.83-0.99], p=0.041 ). Resultados co-primarios de muerte u hospitalización CV se experimentan por 1981 (57%) pacientes en el grupo de PUFA n-3 y 2053 (59%) en el grupo de placebo (relación de riesgo 0.92, 99% de intervalo de confianza [0.85-0.99], p=0.009). Con respecto a resultados secundarios, PUFA n-3 reduce la velocidad de muerte por CV (p=0.045), hospitalizaciones totales (p=0.049) y hospitalización por razones de CV (p=0.026), así como el punto final combinado de muerte por CV u hospitalización total (p=0.043). La seguridad del fármaco es excelente.

Los resultados obtenidos muestran que la administración a largo plazo de 1 g/día de PUFA n-3 es efectivo en reducir la mortalidad en todas las causas y hospitalizaciones por razones cardiovasculares en la población grande de pacientes incluidos en el ensayo. La importancia de este beneficio se debe apreciar tomando en cuenta que: a) se obtiene en una población intensivamente ya tratada con terapias recomendadas; b) es consistente a través de todos los subgrupos predefinidos; y c) además se soporta por las conclusiones de los análisis por-protocolo que son compatibles con un beneficio mayor en pacientes conformes completamente. No se notan efectos adversos en la población frágil de pacientes sintomáticos con HF en quien PUFA n-3 nunca se ha analizado, confirmando la seguridad del fármaco.

Como se muestra en la figura 2a y el cuadro 3, fuera de la reducción de riesgo absoluto en la mortalidad total (1.8%), la proporción mayor (50%) se atribuye a muerte arrítmica presunta. Además, 47% en la reducción de riesgo absoluto en la primera hospitalización cardiovascular es debido a una reducción de hospitalizaciones por arritmias ventriculares.

Este tratamiento provee una ventaja benéfica en términos de mortalidad disminuida y hospitalización cardiovascular arriba de lo que se produce por tratamientos farmacológicos recomendados ya. Esto corresponde a una reducción de 1 evento de muerte cada 56 pacientes tratados con PUFA n-3 por casi 4 años.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de PUFA n-3 ya sea solo o junto con otros agentes terapéuticos, para la preparación de un medicamento para: - prevenir la mortalidad por una causa cardiovascular, en particular arritmia; - reducir la hospitalización por cualquier causa; o - reducir la hospitalización por una causa cardiovascular, en particular reducir el riesgo de la primera hospitalización por arritmias ventriculares; en donde el medicamento está adaptado para ser administrable por más de 3.5 años a pacientes con HF sintomática.

2.- El uso de PUFA n-3 ya sea solo o junto con otros agentes terapéuticos, para la preparación de un medicamento para reducir la mortalidad u hospitalización por una causa cardiovascular, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable por más de 3.5 años a pacientes con HF sintomática que tiene fracción de expulsión ventricular izquierda <40% (LVEF <40%), diabetes y/o colesterol total <200 mg/dl, preferiblemente <188 mg/dl.

3.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde PUFA n-3 es una mezcla de ácidos grasos que tienen un contenido en EPA y DHA comprendido entre 75% y 95% en peso del peso de ácidos grasos total.

4. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde PUFA n-3 es una mezcla de ácidos grasos que tienen un contenido en EPA y DHA de al menos 85% en peso del peso de ácidos grasos total y el contenido total de PUFA n-3 es al menos 90% en peso del peso de ácidos grasos total.

5. - El uso como se reclama en la reivindicación 4, en donde PUFA n-3 es una mezcla de ésteres etílicos de EPA y DHA en una relación comprendida entre 0.9 y 1.5 y el contenido de éster etílico de EPA está comprendido entre 40 y 51 % y el contenido de éster etílico de DHA está comprendido entre 34 y 45% en peso del peso de ácidos grasos total.

6. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dosis de PUFA n-3 para un paciente con HF sintomática es una dosis diaria oral de 1 g.

7. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el otro agente terapéutico es un agente sencillo adicional o dos o más agentes adicionales adaptados para ser administrables en combinación, principalmente junto o de manera separada, sustancialmente simultáneamente o secuencialmente con PUFA n-3.

8. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de: ACE-inhibidores, NEP-inhibidores, ACE/NEP-inhibidores, angiotensina I que convierten inhibidores de enzima, diuréticos, fármacos inotrópicos positivos, inhibidores de fosfodiesterasa, vasodilatadores arteriolar y venular, beta-bloqueadores y glicósidos digital, o una mezcla de los mismos.

9. - El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el agente terapéutico es una estatina.

10. - El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde la estatina se selecciona del grupo que consiste de: simvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, atorvastatina, cerivastatina, rovastatina y rosuvastatina.