MX2011001461A - Uso de dronedarona para la preparacion de un medicamento para la prevencion de ictus o ataque isquemico transitorio. - Google Patents

Abstract

El uso de dronedarona para la preparación de un medicamento para la prevención de ictus o ataque isquémico transitorio.

Description

USO DE DRON EDARONA PARA LA PREPARACIÓN DE U N MEDICAM ENTO PARA LA PREVENCIÓN DE ICTUS O ATAQU E ISQU ÉMICO TRANSITORIO La presente invención se refiere al uso de dronedarona para la preparación de un medicamento para la prevención de ictus o ataque isquémico transitorio.

El 2-n-butil-3-[4-(3-di-n-butilaminopropoxi)benzoil]-5-metilsulfonamido-benzofurano, o dronedarona y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en la Patente Europea EP 0 471 609 B1 .

La dronedarona es un bloqueante multicanal que ejerce influencia sobre los canales de calcio, potasio y sodio y tiene propiedades anti-adrenérgicas.

La dronedarona es un agente anti-arrítmico para el tratamiento de pacientes con un historial de fibrilación auricular o flutter auricular.

La fibrilación auricular (AF) afecta aproximadamente a 2,3 millones de personas en Norte América y 4,5 millones de personas en la Unión Europea y está emergiendo como un problema de salud pública creciente a causa del envejecimiento de la población.

AF es una condición en la que las cámaras superiores del corazón laten de forma descoordinada y desorganizada, lo que resulta en un ritmo muy irregular y rápido (es decir, un latido del corazón irregularmente irregular) . Cuando la sangre no se bombea completamente fuera de las cámaras del corazón, puede encharcarse y formar coágulos. Si un coágulo de sangre se forma en la aurícula, sale del corazón y bloquea una arteria en el cerebro, se produce un ictus. Consecuentemente, aproximadamente el 15 por ciento de los ictus son resultado de AF. Pero el ictus también puede complicar otras condiciones como por ejemplo la hipertensión. Los ictus hemorrágicos también pueden ser una complicación del tratamiento con un anticoagulante recetado para prevenir la formación de trombos en particular en pacientes con AF.

Un ataque isquémico transitorio (TIA) está causado por la alteración transitoria del suministro de sangre a un área del cerebro, lo que resulta en una disfunción neurológica breve que persiste habitualmente durante menos de 1 hora algunas veces hasta 24 horas; si los síntomas persisten durante más tiempo se clasifica como un ictus.

Los ataques isquémicos transitorios se consideran frecuentemente como una advertencia de un ictus venidero. Aproximadamente un tercio de los pacientes con ataque isquémico transitorio tendrán ataques isquémicos transitorios recurrentes y otro tercio un ictus debido a una pérdida permanente de células nerviosas.

La causa más común de un ataque isquémico transitorio es un émbolo (coágulo de sangre) que ocluye una arteria en el cerebro. Esto puede surgir a partir de una placa aterosclerótica en una de las dos arterias carótidas o del corazón por ejemplo en el caso de una fibrilación auricular.

Los síntomas más frecuentes incluyen amaurosis temporal (pérdida de visión); afasia (habla dificultosa); hemiparesis (debilidad en un lado del cuerpo; parestesia (adormecimiento), de un lado del cuerpo.

AF es cada vez más frecuente con el aumento de edad y frecuentemente está causada por cambios en el corazón relacionados con la edad, estrés físico o psicológico, agentes que estimulan el corazón, tal como la cafeína, o como resultado de una enfermedad cardiovascular. Se espera que el número sea el doble en los próximos 20 años. Sin un manejo apropiado, AF puede conducir a complicaciones serias, tales como ictus y fallo cardiaco congestivo.

Como la mayoría de los estudios no evalúan las complicaciones asociadas con la fibrilación auricular tales como ictus, se desconoce el efecto de los fármacos antiarrítmicos sobre estos puntos finales (Cochrane Collaboration, The Cochrane Library, 2008, 2).

Además, dos estudios amplios que incluyen fármacos antiarrítmicos en pacientes AF, AFFIRM (D.G. Wyse et al., The New England Journal of Medicine, 2002, vol. 347, p.1825-1833) y AF-CHF (D. Roy et al., The New England Journal of Medicine, 2008, vol. 358, p.2667-2677), no mostraron una diferencia significativa en las proporciones de ictus entre los grupos de velocidad y ritmo (el fármaco antiarrítmico recomendado en el grupo de ritmo fue principalmente amiodarona).

Los eventos tromboembólicos incluyendo ictus son complicaciones importantes en los pacientes con fibrilación auricular. La etiología de estos eventos tromboembólicos no se entiende completamente. Según la hipótesis principal la fibrilación auricular da lugar a estasis sanguínea en la aurícula, lo que estimula la formación de coágulos sanguíneos y causa de esta manera eventos tromboembólicos como ictus si los coágulos sanguíneos alcanzan la circulación sistémica. Por lo tanto, se pensó que la prevención de la fibrilación auricular o la anticoagulación evitaría los eventos tromboembólicos y los ictus. Numerosos estudios clínicos han confirmado que una anticoagulación apropiada puede prevenir los eventos tromboembólicos incluyendo los ictus (Fuster et al.). Sin embargo, todos los ensayos clínicos aleatorizados que utilizan fármacos antiarrítmicos no mostraron una reducción en la incidencia de ictus, a pesar de mantener eficazmente el ritmo sinusal en el grupo de control del ritmo o de tratamiento.

Por ejemplo, en el estudio AFFIRM, Wyse et al. compararon una estrategia de control del ritmo (siendo 63% amiodarona y 41 % sotalol los fármacos antiarrítmicos más comúnmente utilizados) con una estrategia de control de la velocidad. Como se muestra en la Tabla 3 del artículo de Wyse et al la incidencia de ictus o TIA fue similar en el grupo de control del ritmo (80/2.033) comparado con el grupo de control de la velocidad (77/2.027) , a pesar del mayor número de pacientes en el grupo de control del ritmo (63%) en ritmo sinusal después de 5 años comparado con el grupo de control de la velocidad (35%).

En el estudio STAF, Carlsson el al. compararon una estrategia de control del ritmo (42% amiodarona) con una estrategia de control de la velocidad. Como se muestra en la Tabla 2 del artículo de Carlsson et al la incidencia de ictus o TIA fue numéricamente superior en el grupo de control del ritmo (5/100) comparado con el grupo de control de la velocidad (1 /100), a pesar de un incremento absoluto del 29% altamente significativo en pacientes con ritmo sinusal al final del estudio en el grupo de control del ritmo comparado con el grupo de control de la velocidad.

En el HOT CAFÉ, Opolski et al compararon una estrategia de control de la velocidad y del ritmo. Como se muestra en la tabla 2 del artículo de Opolski et al 3/104 pacientes padecieron un ictus durante el seguimiento en el grupo de control del ritmo comparado con 0/101 en el grupo de control de la velocidad.

En el estudio J-RHYTHM, Ogawa et al . compararon una estrategia de control del ritmo (85% de los pacientes estaban con fármacos antiarrítmicos de clase I) con una estrategia de control de la velocidad. Como se muestra en la Tabla 3 del artículo de Ogawa et al la incidencia de ictus sintomático fue similar en el grupo de control del ritmo (9/419) comparado con el grupo de control de la velocidad (1 1 /404), a pesar de un incremento absoluto del 29% altamente significativo en pacientes con ritmo sinusal a los 3 años en el grupo de control del ritmo comparado con el grupo de control de la velocidad.

En el estudio SAFE-T, Singh et al compararon amiodarona, sotalol y placebo en el tratamiento de pacientes con f i bri I ación auricular persistente. La amiodarona y el sotalol fueron los dos significativamente más eficaces que el placebo incrementando el tiempo hasta una recurrencia de fibrilación auricular (una medida ampliamente usada para el control del ritmo ) (P<0,001 ). La amiodarona fue seis veces más eficaz que el sotalol en el análisis intención para tratar (P<0,001 ) y cuatro veces más eficaz en el análisis según el tratamiento que se está recibiendo (P<0,001 ). A pesar de este control del ritmo eficaz el número de ictus por 1 00 paciente-año del seguimiento fue similar en todos los grupos para la amiodarona: 2,06, sotalol : 2,71 , y placebo: 1 ,91 con la proporción más baja observada en el grupo placebo, que tenía la proporción más alta de recurrencia de fibrilación auricular (calculada a partir de la parte final del último párrafo de la página 1866)).

Por lo tanto, la administración de un fármaco para prevenir la fibrilación auricular no puede considerarse que implique una prevención del ictus, según el conocimiento actual en la técnica . Inesperadamente, la dronedarona ha demostrado, en el estudio ATH ENA (Hohnloser et al.), su capacidad para reducir la incidencia de ictus. El efecto observado ahora con la dronedarona no está basado sólo en el control del ritmo sino en la combinación única de las propiedades de la dronedarona, que incluyen pero no están limitadas a: control eficaz del ritmo, efectos de disminución de la velocidad cardiaca, efectos de disminución de la presión sanguínea, efectos directos en la función endotelial y otros.

Los Inventores han demostrado ahora clínicamente que la dronedarona reduce la ocurrencia de ictus lo que no se ha demostrado para otros compuestos antiarrítmicos.

El objeto de la presente invención es el uso de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la prevención de ictus o ataque isquémico transitorio particularmente en pacientes con historial de fibrilación auricular o flutter auricular.

El objeto de la presente invención también es el uso de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la prevención de ictus particularmente en pacientes con historial de fibrilación auricular o flutter auricular.

A diferencia de la insuficiencia circulatoria cerebral, que es una enfermedad crónica con la función cognitiva deteriorándose lentamente, un ictus es un déficit neurológico que se desarrolla de manera aguda o subaguda de causa cerebrovascular definido por síntomas que persisten más allá de 24 horas debido a una alteración de los vasos sanguíneos del cerebro o definido por la obtención de imágenes de una lesión cerebral aguda relevante clínicamente en pacientes con síntomas que desaparecen rápidamente.

Esto puede deberse a isquemia (falta de suministro de sangre) causada por trombosis o embolismo, o debida a una hemorragia. (R.L. Sacco et al., Stroke, 2006; vol. 37 p.577-617) El ictus puede causar un daño neurológico permanente o la muerte. Es la causa principal de discapacidad en los adultos en los Estados Unidos y Europa.

Los factores de riesgo para el ictus incluyen edad avanzada, hipertensión, ictus o ataque isquémico transitorio (TIA) previo, diabetes, colesterol alto, fumar cigarrillos, fibrilación auricular, etc. La hipertensión es el factor de riesgo modificable más importante de ictus.

Los síntomas de un ictus son similares a los de un ataque isquémico transitorio pero duran más de 24 horas.

Los ictus principales son ictus isquémicos o hemorrágicos. Los ictus isquémicos son más frecuentes y en algunos casos pueden convertirse en ictus hemorrágicos.

En unamodaliad , la invención se refiere al uso de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la prevención de ictus isquémico principalmente en pacientes con historial de fibrilación auricular o fl utter auricular.

Más precisamente, la invención se refiere al uso de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la prevención de aproxi madamente 35% de ictus o ataque isquém ico transitorio en pacientes con historial de fibrilación auricular o flutter auricular.

Más precisamente, la invención se refiere al uso de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la prevención de aproximadamente 35% de ictus en pacientes con historial de fibrilación auricular o flutter auricular.

En otramodalidad, la invención se refiere al uso de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la prevención de ictus fatal .

Un ictus fatal se define como un ictus que da lugar a la muerte. En otra modalidad , la invención se refiere al uso de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la prevención de ictus, síndrome coronario agudo y muerte o muerte cardiovascular.

En otra modalidad , la invención se refiere al uso de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para la prevención de síndrome coronario agudo (ACS).

El punto final compuesto de ictus, síndrome coronario agudo y muerte o muerte cardiovascular es una medida de resultado clásica en estudios de resultados cardiovasculares también denominado punto final MACE (eventos adversos cardiovasculares principales) . La inclusión de este punto final, muestra el impacto y relevancia más amplias del descubrimiento en el ictus.

Los datos de ACS solos están asociados con el ictus, por el hecho de que ambos son eventos isquémicos.

En términos de estudio clínico, la prevención de " ictus, síndrome coronario agudo y muerte o muerte cardiovascular" constituyen lo que se refiere como criterios compuestos o un punto final combinado.

Los porcentajes anteriores corresponden a un valor promedio. Entre las sales farmacéuticamente aceptables de dronedarona, puede mencionarse el hidrocloruro.

Los pacientes tratados pueden ser pacientes con un historial de fibrilación auricular o de flutter auricular.

La expresión « con un historial de fibrilación auricular o flutter auricular » significa un paciente que previamente ha manifestado al menos un síntoma de fibrilación auricular (AF) o flutter auricular (AFL) y que puede estar en ritmo sinusal o en fibrilación auricular o flutter auricular en el momento de la administración de dronedarona.

También se especificará que la expresión " pacientes que tienen un historial de fibrilación auricular o flutter auricular", "pacientes con un historial de o una fibrilación o flutter auricular actual" o "pacientes con un historial reciente de o una fibrilación o flutter auricular actual" o "pacientes con fibrilación o flutter auricular paroxismal o persistente" o "pacientes con un historial de, o una fibrilación o flutter auricular paroxismal o persistente o "pacientes con un historial reciente de, o fibrilación o flutter auricular paroxismal o persistente" o " pacientes con fibrilación o flutter auricular paroxismal o intermitente y un episodio reciente de fibrilación auricular o flutter auricular, que están en ritmo sinusal o que se someterán a cardioversión" o " pacientes con fibrilación auricular o flutter auricular paroxismal o persistente y un episodio reciente de fibrilación auricular o flutter auricular, que están en ritmo sinusal o que se someterán a cardioversión", significa un paciente que, en el pasado, ha presentado uno o más episodios de fibrilación o flutter auricular y/o que padece fibrilación auricular o flutter auricular en el momento en el que se usa la dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta. Más particularmente, esta expresión significa pacientes con documentación de haber estado tanto en fibrilación o flutter auricular y ritmo sinusal dentro de los 6 meses anteriores al comienzo del tratamiento. Los pacientes podrían estar bien en ritmo sinusal, o en fibrilación o flutter auricular en el momento en el que se inicia la dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.

También se especificará que los términos "persistente" e intermitente" son equivalentes.

Los pacientes en "fibrilación o flutter auricular permanente" son pacientes que tienen todos los ECG programados en este ritmo durante el periodo en el que se administra la dronedarona o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta.

Entre los pacientes con un historial reciente de, o una fibrilación auricular o flutter auricular actual, pueden mencionarse los pacientes con un historial reciente de, o una fibrilación o flutter auricular actual no permanente.

En la presente invención, "fibrilación auricular" significa fibrilación auricular y/o flutter auricular.

Entre los pacientes con un historial de fibrilación auricular o flutter auricular, también pueden mencionarse los pacientes que también presentan al menos uno de los factores de riesgo siguientes : - edad, particularmente igual a o superior a 70, o incluso superior a 75, - hipertensión, - diabetes, - accidente cerebrovascular o embolismo sistémico previo, - diámetro de aurícula izquierda mayor o igual de 50 mm por ecocardiografía, - fracción de eyección ventricular izquierda menor de 40% por ecocardiografía 2D.

Entre los pacientes que tienen un historial de fibrilación auricular o flutter auricular, pueden mencionarse los pacientes que también tienen factores de riesgo adicionales correspondientes al menos a una de las enfermedades siguientes: - hipertensión, - enfermedad cardiaca estructural , - taquicardia, - enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad cardiaca no reumática valvular, - cardiomiopatía dilatada isquémica, - un historial de ablación por AF/AFL, por ejemplo ablación por catéter o ablación quirúrgica, - taquicardia supra-ventricular distinta de AF/AFL, - historial de cirugía de las válvulas cardiacas, cardiomiopatía dilatada no isquémica, cardiomiopatía hipertrófica, - enfermedad cardiaca reumática valvular, - taquicardia ventricular sostenida, - enfermedad cardiaca congénita, - un historial de ablación por una razón distinta de AF/AFL, por ejemplo ablación por catéter, - fibrilación ventricular, y/o al menos un dispositivo cardiaco elegido de: - un estimulador cardiaco, - un desfibrilador cardiovertidor ¡mplantable.

Puede mencionarse que el fallo cardiaco congestivo es un subgrupo de enfermedad cardiaca estructural.

Otro objeto de la invención es una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Esta composición farmacéutica comprende una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) según la invención , o una sal de ad ición de éste con una sal farmacéuticamente aceptable, o un hidrato o solvato de éste, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y la vía de administración deseada, entre los excipientes habituales conocidos por un experto en la técnica .

En las composiciones farmacéuticas según la invención para administración oral , sublingual , su bcutánea , intramuscular, intravenosa, tópica , local , intratraqueal , intranasal , transdérmica o rectal , la dronedarona o u na de sus sales, solvato o hidrato, puede administrarse como una forma de dosificación unitaria , mezclada con excipientes farmacéuticos habituales, a animales y seres humanos para la prevención o para el tratamiento de los estados patológicos mencionados anteriormente. Las formas de dosificación unitarias apropiadas comprenden las formas orales, tales como comprimidos, cápsulas de gelatina duras o blandas, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas sublingual , bucal , intratraqueal, infraocular, intranasal, las formas adaptadas para inhalación, tópica , transdérmica, subcutánea , intramuscular o intravenosa , las formas rectales y los implantes. Para apl icación tópica, los compuestos de la invención pueden util izarse como cremas, geles, pomadas o lociones.

Para su uso en terapéutica, la d ronedarona y sus sales farmacéuticamente aceptables se incorporan en composiciones farmacéuticas.

Estas composiciones farmacéuticas comprenden una dosis eficaz de al menos dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y la vía de administración deseada, entre los excipientes habituales conocidos por un experto en la técnica.

En las composiciones farmacéuticas para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, la dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede administrarse como una forma de dosificación unitaria, mezclada con excipientes farmacéuticos habituales, a animales y seres humanos en las enfermedades anteriormente mencionadas.

Las formas de dosificación unitarias apropiadas comprenden las formas orales, tales como comprimidos, cápsulas de gelatina duras o blandas, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas rectales y los implantes. Para aplicación tópica, pueden utilizarse los compuestos de la invención como cremas, geles, pomadas o lociones.

Como ejemplo, una forma de dosificación unitaria para dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la forma de un comprimido, puede comprender los siguientes ingredientes: Ingredientes mg hidrocloruro de dronedarona 426 (correspondiente a 400 mg de base) Metí I h id roxipropil celulosa 21 , 1 Lactosa monohidratada 46,55 Almidón de maíz modificado 45,5 Polivinilpirrolidona 65 Poloxámero 407 40 Sílice coloidal anhidra 2,6 estearato de magnesio 3,25 650 Ingredientes mg hidrocloruro de dronedarona 426 (correspondiente a 400 mg de base) celulosa microcristalina 65 Sílice coloidal anhidra 2,6 lactosa anhidra 42,65 Polivinilpirrolidona 13 Poloxámero 407 40 Macrogol 6000 57,5 estearato de magnesio 3,25 650 Ingredientes mg hidrocloruro de dronedarona 426 (correspondiente a 400 mg de base) celulosa microcristalina 26 almidón de maíz 45,5 Polivinilpirrolidona 65 Poloxámero 407 40 Sílice coloidal anhidra 3,25 estearato de magnesio 3,25 Lactosa monohidratada 41 ,65 650 Ingredientes mg hidrocloruro de dronedarona 213 (correspondiente a 400 mg de base) celulosa microcristalina 1 3 almidón de maíz 22,75 Polivinilpirrolidona 32,5 Poloxámero 407 20 Sílice coloidal anhidra 1 ,3 estearato de magnesio 1 ,625 Lactosa monohidratada 20,825 650 Dicha composición farmacéutica puede proporcionarse una o dos veces al día con alimentos.

La dosis de dronedarona administrada por d ía , oralmente, puede alcanzar 800 mg, tomados en una o más tomas, por ejemplo una o dos.

Más específicamente, la dosis de dronedarona administrada puede tomarse con los alimentos.

Más específicamente, la dosis de dronedarona administrada por d ía, oral mente, puede alcanzar 800 mg , tomados en dos tomas con una comida.

La dosis de dronedarona administrada por día, oralmente, puede tomarse en una proporción de dos al día con una comida por ejemplo con la comida de la mañana y de la noche.

Más específicamente, las dos tomas pueden comprender la misma cantidad de dronedarona.

En casos específicos, pueden ser apropiadas dosificaciones mayores o menores; estas dosificaciones están com prendidas dentro del alcance de la presente i nvención . Según la práctica habitual , la dosificación adecuada para cada paciente la determ i na el médico según la vía de administración , el peso, la enfermedad, la superficie corporal , el rendimiento cardiaco y la respuesta del paciente.

La presente invención se refiere también a un método de prevención del ictus que comprende la admi nistración a un paciente de una dosis eficaz de al menos dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

La invención se ilustra con los datos anteriores con referencia a la siguiente figura: La Figura 1 representa curvas de incidencia acumulativa de Kaplan Meier del tiempo hasta el primer ictus o TIA según el análisis del periodo de tratamiento de 30 meses; La Figura 2 representa curvas de incidencia acumulativa de Kaplan Meier del tiempo hasta el primer ictus según el análisis del periodo de tratamiento de 30 meses.

La eficacia de la dronedarona y sus sales farmacéuticamente aceptables frente al placebo para la prevención de ictus se proporcionó mediante el hidrocloruro de dronedarona durante un ensayo prospectivo, multinacional, doble ciego, aleatorizado, multicentro, controlado con placebo, de grupos paralelos.

I . Selección de pacientes Los pacientes elegibles tienen un historial de fibrilación auricular o flutter auricular y/o pueden estar en ritmo sinusal normal o en fibrilación o flutter auricular en el momento del reclutamiento.

El reclutamiento de pacientes se realizó teniendo en cuenta los siguientes criterios de inclusión: Criterios de inclusión: 1 ) Tenía que estar presente uno de los factores de riesgo siguientes: - edad igual o superior a 70 años, - hipertensión (tomando antihipertensores de al menos dos clases diferentes) , - diabetes, historial de ictus cerebral (evento isquémico transitorio o ictus cerebral completo) o de embolismo sistémico, - diámetro auricular izquierdo mayor de o igual a 50 mm medido por ecocardiografía, - fracción de eyección ventricular izquierda menor de 40%, medida por ecografía bidimensional. o - edad igual a o superior a 70, o incluso superior a 75, posiblemente combinada con al menos uno de los factores de riesgo siguientes: o hipertensión (tomando antihipertensores de al menos dos clases diferentes), o diabetes, o historial de ictus cerebral (evento isquémico transitorio o ictus cerebral completo) o de embolismo sistémico, o diámetro auricular izquierdo mayor de o igual a 50 mm medido por ecocardiografía, o fracción de eyección ventricular izquierda menor de 40%, medida por ecografía bidimensional ; 2) disponibilidad de un electrocardiograma en los últimos seis meses, que muestre que el paciente estaba o está en fibrilación/flutter auricular, 3) disponibil idad de un electrocardiograma en los últimos seis meses, que muestre que el paciente estaba o está en ritmo sinusal .

I I . Duración y tratamiento Las unidades de tratamiento del fármaco de estudio (placebo o hidrocloruro de dronedarona que corresponden a 400 mg de base) eran tales que cada paciente tomaba un comprimido por la mañana durante o poco después del desayuno y un comprimido por la tarde du rante o poco después de la cena.

La duración del tratamiento dependía del momento del reclutamiento de cada paciente en el ensayo y pod ía estar comprendido entre 12 meses y 30 meses.

I I I . Resultados Los resultados se calcularon usando una estimación de Kaplan- Meier no paramétrica .

Se usó el modelo de riesgo proporcional de Cox para estimar la proporción de riesgo también llamada riesgo relativo.

El riesgo relativo (RR) es la proporción entre el riesgo de tener un ictus (o ataque isquémico transitorio (TIA)) para pacientes tratados con dronedarona y el riesgo de tener un ictus (o ataque isquémico transitorio (TIA)) para pacientes tratados con placebo.

E l porcentaje de disminución de un evento se calcula como se indica a continuación : x = 1 - RR .

Resultados respecto a la prevención de Ictus o ataq ue isquémico transitorio (TIA) De los 4.628 pacientes incluidos en el estudio, 2.301 eran parte del grupo tratado con hidrocloruro de dronedarona .

Se registraron 80 eventos de ictus o TIA en el grupo placebo frente a 52 en el grupo tratado con hidrocloruro de dronedarona .

El riesgo relativo calcu lado fue igual a 0, 65, es decir, una disminución del riesgo relativo de ictus o TIA de 35% .

La Figura 1 muestra que el efecto de la dronedarona se producía pronto y aumentaba en el tiempo.

Resultados respecto a la prevención de ictus De los 4.628 pacientes incluidos en el estudio, 2.301 eran parte del grupo tratado con hidrocloruro de dronedarona .

Se registraron 70 eventos de ictus en el grupo placebo frente a 45 en el grupo tratado con hidrocloruro de dronedarona .

El riesgo relativo calculado fue igual a 0 , 65, es decir, una disminución del riesgo relativo de ictus de 35%.

La Fig ura 2 muestra que el efecto de la dronedarona se producía pronto y aumentaba en el tiempo.

Resultados respecto a la prevención de ictus isquémico De los 4.628 pacientes incluidos en el estudio, 2.301 eran parte del grupo tratado con hidrocloruro de dronedarona .

Se registraron 49 eventos de ictus en el grupo placebo frente a 33 en el grupo tratado con hidrocloruro de dronedarona.

El riesgo relativo calculado fue igual a 0,68, es decir, una disminución del riesgo relativo de ictus isquémico de 32%.

Resultados respecto a la prevención de ictus fatal De los 4.628 pacientes incluidos en el estudio, 2.301 eran parte del grupo tratado con hidrocloruro de dronedarona.

Se registraron 1 8 eventos de ictus fatal en el grupo placebo frente a 1 1 en el grupo tratado con hidrocloruro de dronedarona.

El riesgo relativo calculado fue igual a 0,62, es decir, una disminución del riesgo relativo de ictus fatal de 38%.

Resultados respecto a la prevención de ictus, Síndrome Coronario Agudo_(ACS) o muerte De los 4.628 pacientes incluidos en el estudio, 2.301 eran parte del grupo tratado con hidrocloruro de dronedarona.

Se registraron 262 eventos en el grupo placebo frente a 196 en el grupo tratado con hidrocloruro de dronedarona.

El riesgo relativo calculado fue igual a 0,68, es decir, una disminución del riesgo relativo de ictus, Síndrome Coronario Agudo (ACS) o muerte de 25%.

Resultados respecto a la prevención de ictus, Síndrome Coronario Agudo (ACS) o muerte cardiovascular De los 4.628 pacientes incluidos en el estudio, 2.301 eran parte del grupo tratado con hidrocloruro de dronedarona.

Se registraron 216 eventos en el grupo placebo frente a 147 en el grupo tratado con hidrocloruro de dronedarona.

El riesgo relativo calculado fue igual a 0,68, es decir, una disminución del riesgo relativo de ictus, Síndrome Coronario Agudo (ACS) o muerte cardiovascular de 32%.

Resultados respecto a la prevención de hospitalización cardiovascular por Síndrome Coronario Agudo (ACS) De los 4.628 pacientes incluidos en el estudio, 2.301 eran parte del grupo tratado con hidrocloruro de dronedarona.

Se registraron 89 eventos ACS en el grupo placebo frente a 62 en el grupo tratado con hidrocloruro de dronedarona.

El riesgo relativo calculado fue igual a 0,70, es decir, una disminución del riesgo relativo de hospitalización cardiovascular por Síndrome Coronario Agudo de 30%.

Resultados respecto a la prevención de ictus para pacientes con factores de riesgo adicionales como puntuación CHADS2, CHF, hipertensión, edad, diabetes mellitus, ictus o TIA previo Característica RR [95% Cl] Valor P Puntuación CHADS2 <=1 1639 1.29I0.63;2.61] >=2 2989 0.48 [0.31 ;0.76] 0.02 CHF No 3263 0.77 [0.48;1.24] Sí 1365 0.47 [0.25;0.90] 0.22 Hipertensión No 633 0.68 [0.22;2.09] SI 3995 0.64 [0.43;0.95] 0.91 Edad en años <75 2703 0.74[0.45;1.19] >=75 1925 0.53 [0.29;0.97] 0.41 Diabetes mellitus No 3683 0.64[0.42;1.00] SI 945 0.64 [0.31 ;1.33] 0.98 Ictus / TIA No 4012 0.68[0.45;1.05] SI 616 0.50t0.23;1.09] 0.49 0.1 1.0 La puntuación CHADS2, que se calcula asignando 1 punto por cada uno de presencia de fallo cardiaco congestivo, hipertensión, edad 75 años o más, y diabetes mellitus y asignando 2 puntos por historial de ictus o TIA caracteriza el riesgo de ictus en pacientes con AF. Cuanto más alta es la puntuación CHADS2 mayor es el riesgo de ictus. Gage BF, van Walraven C, Pearce L, Hart RG, Koudstaal PJ, Boode BS, Petersen P. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation: stroke risk stratification in patients taking aspirin. Circulation, 2004; 110:2287-92.

Claims (10)

REIVINDICACION ES

1 . Uso de dronedarona para la preparación de u n medicamento para la prevención de ictus o ataque isquémico transitorio.

2. Uso segú n la reivi ndicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención de ictus.

3. Uso según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención de aproximadamente 35 % de ictus.

4. Uso según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención de síndrome coronario agudo.

5. Uso segú n la reivi ndicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención de ictus fatal.

6. Uso seg ún una cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 5 , en el que dicha prevención se proporciona a pacientes con un historial de, o una fibrilación auricular o flutter auricular actual .

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los pacientes tienen al menos uno de los factores de riesgo siguientes : - edad , - hipertensión, - diabetes, - accidente cerebrovascular o embolismo sistémico previo, - diámetro de aurícula izquierda mayor de o igual a 50 mm por ecocardiografía, - fracción de eyección ventricular izquierda menor de 40% por ecocardiografía 2D.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los pacientes tienen factores de riesgo adicionales que corresponden al menos a una de las enfermedades siguientes: - hipertensión, - enfermedad cardiaca estructural - taquicardia, - enfermedad cardiaca coronaria - enfermedad cardiaca no reumática valvular, - cardiomiopatía dilatada isquémica, - ablación por AF/AFL, - taquicardia supra-ventricular distinta de AF/AFL, - historial de cirugía de las válvulas cardiacas, - cardiomiopatía dilatada no isquémica, - cardiomiopatía hipertrófica, - enfermedad cardiaca reumática valvular, - taquicardia ventricular sostenida, - enfermedad cardiaca congénita - ablación por una razón distinta de AF/AFL, - fibrilación ventricular, y/o al menos un dispositivo cardiaco elegido de: - un estimulador cardiaco, - un desfibrilador cardioverter implantable.

9. Uso según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, para la administración oral, la dosis diaria de dronedarona puede alcanzar 800 mg .

10. Método de prevención del ictus que com prende la administración a un paciente de una dosis eficaz de al menos dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.