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MX2011000719A - Uso de inhibidores de desacetilasa de histona (hdac) para el tratamiento de enfermedad de hodgkin. - Google Patents

Uso de inhibidores de desacetilasa de histona (hdac) para el tratamiento de enfermedad de hodgkin.

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Publication number
MX2011000719A
MX2011000719A MX2011000719A MX2011000719A MX2011000719A MX 2011000719 A MX2011000719 A MX 2011000719A MX 2011000719 A MX2011000719 A MX 2011000719A MX 2011000719 A MX2011000719 A MX 2011000719A MX 2011000719 A MX2011000719 A MX 2011000719A
Authority
MX
Mexico
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alkyl
carbon atoms
aryl
heteroaryl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
MX2011000719A
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English (en)
Inventor
Peter Wisdom Atadja
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2011000719A publication Critical patent/MX2011000719A/es

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Abstract

La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC), en especial un inhibidor de HDAC de la fórmula (I): (ver fórmula (I)) en donde los radicales y símbolos tienen los significados como se definen en la memoria descriptiva, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin.

Description

USO DE INHIBIDORES DE DESACETILASA DE HISTONA ÍHDAC) PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD DE HODGKIN La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de desacetilasa de histona para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad de Hodgkin; a un método para el tratamiento de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que tenga enfermedad de Hodgkin, el cual comprende administrar a este animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de desacetilasa de histona, en especial un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente; y a una composición farmacéutica y un paquete comercial que comprende esta combinación.
El término "enfermedad de Hodgkin", también conocida como linfoma de Hodgkin, como se utiliza en la presente, es un tipo de linfoma primeramente descrito por Thomas Hodgkin en 1832. El linfoma de Hodgkin se caracteriza clínicamente por la extensión ordenada de la enfermedad desde un grupo de ganglios linfáticos hasta otro, y por el desarrollo de síntomas sistémicos con la enfermedad avanzada.
Los compuestos de la fórmula (I), como se definen en la presente, son inhibidores de la desacetilasa de histona (inhibidores de HDAC). La acetilación reversible de las histonas es un regulador mayor de la expresión genética que actúa mediante la alteración de la accesibilidad de los factores de transcripción al ADN. En las células normales, la desacetilasa de histona (HDA) y la acetil-transferasa de histona controlan juntas el nivel de acetilacion de las histonas para mantener un equilibrio. La inhibición de la desacetilasa de histona da como resultado la acumulación de histonas híper-acetiladas, lo cual da como resultado una variedad de respuestas celulares.
De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que los inhibidores de desacetilasa de histona (HDAC), en especial los compuestos de la fórmula (I), como se definen en la presente, son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin.
Por consiguiente, la invención se refiere al uso de un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin.
Compuestos Inhibidores de Desacetilasa de Histona (HDAC) Los compuestos inhibidores de la desacetilasa de histona de interés particular para utilizarse en la combinación de la invención son los compuestos de hidroxamato descritos por la fórmula (I): en donde: Ri es H; halógeno; o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta, en especial metilo, etilo, o propilo normal, cuyos sustituyentes de metilo, etilo, y propilo normal están insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes descritos más adelante para los sustituyentes de alquilo; R2 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, ó -CH2CH2-OH; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquil-alquilo de 4 a 9 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; -(CH2)nC(0)R6; -(CH2)nOC(0)R8; amino-acilo; HON-C(0)-CH=C(R1)-aril-alquilo-; y -(CH2)nR7; R3 y R4 son iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; acilo; o acil-amino; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono con el que están enlazados, representan C=0, C=S, ó C = NR8; o R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que está enlazado, y R3, junto con el átomo de carbono con el que está enlazado, pueden formar un hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; un heteroarilo; un poli-heteroarilo; un poli-heterociclo no aromático; o un anillo mixto de poli-heterociclo de arilo y no de arilo; R5 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; acilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; policiclos aromáticos; policiclos no aromáticos; policiclos mixtos de arilo y no de arilo; poli-heteroarilo; poli-heterociclos no aromáticos; y poli-heterociclos mixtos de arilo y no de arilo; n, n^ n2, y n3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de 0 a 6; cuando es de 1 a 6, cada átomo de carbono puede estar opcionalmente independientemente sustituido con R3 y/o R4; X e Y son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como CH3 y CF3; N02; C(0)R1; OR9; SR9; -CN; y NR10R„; R6 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo y 2-fenil-etenilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; OR 2; y NR13R14; R7 se selecciona a partir de OR15; SR15; S(0)R16; SO2R17; R8 se selecciona a partir de H; OR15; NR13R14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; y heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo CH3 y CF3; C(0)-alquilo, por ejemplo C(0)CH3; y C(0)CF3; R,0 y R 11 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y -C(0)-alquilo; R12 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquil-alquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; policiclo mixto de arilo y no de arilo; heteroarilo; ar i l-a I q u i lo , por ejemplo bencilo; y heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; R13 y R1 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; amino-acilo; o R13 y Ri4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; heteroarilo; poli-heteroarilo; poli-heterociclo no aromático; o poli-heterociclo mixto de arilo y no de arilo; i5 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo; heteroaril-alquilo; y (CH2)mZRi2; R16 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; poli-heteroarilo; aril-alquilo; heteroaril-alquilo; y (CH2)mZR12; R17 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; policiclos aromáticos; heteroarilo; aril-alquilo; heteroaril-alquilo; poli-heteroarilo; y NR13R14; m es un entero seleccionado de 0 a 6; y Z se selecciona a partir de O; NR13; S; y S(O); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como sea apropiado, "insustituido" significa que no hay sustituyente alguno, o que los únicos sustituyentes son hidrógeno.
Los sustituyentes de halógeno se seleccionan a partir de flúor, cloro, bromo, y yodo, de preferencia flúor o cloro.
Los sustituyentes de alquilo incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta y ramificada, a menos que se observe de otra manera. Los ejemplos de los sustituyentes de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta y ramificada adecuados incluyen metilo, etilo, propilo normal, 2-propilo, butilo normal, butilo secundario, butilo terciario, y similares. A menos que se observe de otra manera, los sustituyentes de alquilo incluyen tanto los grupos alquilo insustituidos como los grupos alquilo que están sustituidos por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo insaturación, es decir, hay uno o más dobles o triples enlaces de C-C; acilo; cicloalquilo, halógeno; oxialquilo; alquil-amino; amino-alquilo; acil- amino; y OR15, por ejemplo alcoxilo. Los sustituyentes preferidos para los grupos alquilo incluyen halógeno, hidroxilo, alcoxilo, oxialquilo, alquil-amino, y amino-alquilo.
Los sustituyentes de cicloalquilo incluyen los grupos cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares, a menos que se especifique de otra manera. A menos que se observe de otra manera, los sustituyentes de cicloalquilo incluyen tanto los grupos cicloalquilo insustituidos como los grupos cicloalquilo que están sustituidos por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, amino-alquilo, oxialquilo, alquil-amino, y OR15, tal como alcoxilo. Los sustituyentes preferidos para los grupos cicloalquilo incluyen halógeno, hidroxilo, alcoxilo, oxialquilo, alquil-amino, y amino-alquilo.
La discusión anterior de los sustituyentes de alquilo y cicloalquilo también se aplica a las porciones de alquilo de otros sustituyentes, tales como, sin limitación, los sustituyentes de alcoxilo, alquil-aminas, alquil-cetonas, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, alquil-sulfonilo, y alquil-éster, y similares.
Los sustituyentes de hetero-cicloalquilo incluyen los anillos alifáticos de 3 a 9 miembros, tales como los anillos alifáticos de 4 a 7 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, azufre, oxígeno. Los ejemplos de los sustituyentes de hetero-cicloalquilo adecuados incluyen pirrolidilo, tetrahidro-furilo, tetrahidro-furanilo, piperidilo, piperazilo, tetrahidro-piranilo, morfilino, 1 ,3-diazapano, 1 ,4-diazapano, 1 ,4-oxazepano, y 1 ,4-oxat¡apano. A menos que se observe de otra manera, los anillos están insustituidos o sustituidos sobre los átomos de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; halógeno; amino; alquil-amino, y OR15, por ejemplo alcoxilo. A menos que se observe de otra manera, los heteroátomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos por H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; acilo; amino-acilo; alquil-sulfonilo; y aril-sulfonilo.
Los sustituyentes de cicloalquil-alquilo incluyen los compuestos de la fórmula -(CH2)n5-cicloalquilo, en donde n5 es un número de 1 a 6. Los sustituyentes de alquil-cicloalquilo adecuados incluyen ciclopentil-metilo, ciclopentil-etilo, ciclohexil-metilo, y similares. Estos sustituyentes están insustituidos o sustituidos en la porción de alquilo o en la porción de cicloalquilo por un sustituyente adecuado, incluyendo los enlistados anteriormente para alquilo y cicloalquilo.
Los sustituyentes de arilo incluyen fenilo insustituido, o fenilo sustituido por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; u 0(CO)alquilo; oxialquilo; halógeno; nitro; amino; alquil-amino; amino-alquilo; alquil-cetonas; nitrito; carboxi-alquilo; alquil-sulfonilo; amino-sulfonilo; aril-sulfonilo; y OR15, tal como alcoxilo. Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; alcoxilo; oxialquilo; halógeno; nitro; amino; alquil-amino; amino-alquilo; alquil-cetonas; nitrilo; carboxi-alquilo; alquil-sulfonilo; aril-sulfonilo, y amino-sulfonilo. Los ejemplos de los grupos arilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, trifluoro-metil-fenilo, metoxi-fenilo, hidroxi-etil-fenilo, dimetil-amino-fenilo, amino-propil-fenilo, carbetoxi-fenilo, metan-sulfonil-fenilo, y tolil-sulfonil-fenilo.
Los policiclos aromáticos incluyen naftilo, y naftilo sustituido por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquil-cicloalquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; oxialquilo; halógeno; nitro; amino; alquil-amino, amino-alquilo; alquil-cetonas; nitrilo; carboxi-alquilo; alquil-sulfonilo; nitro; amino; alquil-amino; amino-alquilo; alquil-cetonas; nitrilo; carboxi-alquilo; alquil-sulfonilo; aril-sulfonilo; amino-sulfonilo, y ORi5, tal como alcoxilo.
Los sustituyentes de heteroarilo incluyen los compuestos con un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados a partir de N, O, y S. Los sustituyentes de heteroarilo típicos incluyen furilo, tienilo, pirrol, pirazol, triazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolilo, pirazina, y similares. A menos que se observe de otra manera, los sustituyentes de heteroarilo están insustituidos o sustituidos sobre un átomo de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo, los sustituyentes de alquilo identificados anteriormente, y otro sustituyeme de heteroarilo. Los átomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por R13; los sustituyentes de N especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amino-acilo, y sulfonilo.
Los sustituyentes de aril-alquilo incluyen los grupos de la fórmula -(CH2)n5-arilo, -(CH2)n5.1-(CH-arilo)-(CH2)n5-arilo ó -(CH2)n5.1 CH(arilo)(arilo), en donde arilo y n5 se definen anteriormente. Estos sustituyentes de aril-alquilo incluyen bencilo, 2-fenil-etilo, 1-fenil-etilo, to I i I -3- propi lo , 2-fenil-propilo, difenil-metilo, 2-difenil-etilo, 5,5-dimetil-3-fenil-pentilo, y similares. Los sustituyentes de aril-alquilo están insustituidos o sustituidos en la fracción de alquilo o en la fracción de arilo, o en ambas, como se describe anteriormente para los sustituyentes de alquilo y arilo.
Los sustituyentes de heteroaril-alquilo incluyen los grupos de la fórmula -(CH2)n5-heteroarilo, en donde heteroarilo y n5 se definen anteriormente, y el grupo de puente está enlazado con un átomo de carbono o con un átomo de nitrógeno de la porción de heteroarilo, tal como 2-, 3-, ó 4-piridil-metilo, ¡midazolil-mettlo, quinolil-etilo, y pirrolil-butilo. Los sustituyentes de heteroarilo están insustituidos o sustituidos como se discute anteriormente para los sustituyentes de heteroarilo y alquilo.
Los sustituyentes de amino-acilo incluyen los grupos de la fórmula -C(0)-(CH2)n-C(H)(NR13Ri4)-(CH2)n-R5, en donde n, R13, R14, y R15 son como se describen anteriormente. Los sustituyentes de amino-acilo adecuados incluyen los aminoácidos naturales y no naturales, tales como glicinilo, D-triptof enilo , L-tisinilo, D- ó L-homoserinilo, acilo 4-amino-butírico, y i-3-amin-4-hexenoílo.
Los sustituyentes de policiclos no aromáticos incluyen los sistemas de anillos fusionados bicíclicos y tricíclicos, en donde cada anillo puede ser de 4 a 9 miembros, y cada anillo puede contener cero, uno, o más dobles y/o triples enlaces. Los ejemplos adecuados de los policiclos no aromáticos incluyen decalina, octahidroindeno, perhidrobenzo-ciclohepteno, y perhidrobenzo-[f]-azuleno. Estos sustituyentes están insustituidos o sustituidos como se describe anteriormente para los grupos cicloalquilo.
Los sustituyentes de policiclos mixtos de arilo y no de arilo incluyen los sistemas de anillo fusionados bicíclicos y tricíclicos, en donde cada anillo puede ser de 4 a 9 miembros, y cuando menos un anillo es aromático. Los ejemplos adecuados de los policiclos mixtos de arilo y no de arilo incluyen metilendioxi-fenilo, bis-metilendioxi-fenilo, bis-metilendioxi-fenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno, dibenzo-suberano, dihidroantraceno, y 9H-fluoreno. Estos sustituyentes están insustituidos o sustituidos por nitro, o como se describe anteriormente para los grupos cicloalquilo.
Los sustituyentes de poli- eteroarilo incluyen los sistemas de anillos fusionados bicíclicos y tricíclicos, en donde cada anillo puede ser independientemente de 5 ó 6 miembros, y puede contener uno o más heteroátomos, por ejemplo 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos, seleccionados a partir de O, N, ó S, de tal manera que el sistema de anillo fusionado es aromático. Los ejemplos adecuados de los sistemas de anillos de poli-heteroarilo incluyen quinolina, isoquinolina, pirido-pirazina, pirrolo-piridina, f uropiridina, indol, benzofurano, benzotiofurano, bencindol, benzoxazol, pirrolo-quinolina, y similares. A menos que se observe de otra manera, los sustituyentes de poli-heteroarilo están insustituidos o sustituidos sobre un átomo de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo, los sustituyentes de alquilo identificados anteriormente, y un sustituyeme de la fórmula -0-(CH2CH=CH (CH3)(CH2))i.3H. Los átomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos, por ejemplo, por R13, y los sustituyentes de N especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amino-acilo, y sulfonilo.
Los sustituyentes poli-heterocíclicos no aromáticos incluyen los sistemas de anillos fusionados bicíclicos y tricíclicos, en donde cada anillo puede ser de 4 a 9 miembros, puede contener uno o más heteroátomos, por ejemplo 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos, seleccionados a partir de O, N, ó S, y puede contener 0 ó 1 o más dobles o triples enlaces de C-C. Los ejemplos adecuados de los poli-heterociclos no aromáticos incluyen hexitol, cis-perhidro-ciclohepta-[b]-piridinilo, decahidro-benzo-[f]-[1 ,4]-oxazepinilo, 2,8-dioxabiciclo-[3.3.0]-octano, hexahidro-tieno-[3,2-b]-tiofeno, perhidro-pirrolo-[3,2-b]-pirrol, per-hidro-naftiridina, perhidro-1 H-diciclopenta-[b,e]-pirano. A menos que se observe de otra manera, los sustituyentes poli-heterocíclicos no aromáticos están insustituidos o sustituidos sobre un átomo de carbono por uno o más sustituyentes, incluyendo alquilo y los sustituyentes de alquilo identificados anteriormente. Los átomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por R13, y los sustituyentes de N especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amino-acilo, y sulfonilo.
Los sustituyentes de poli-heterociclos mixtos de arilo y no de arilo incluyen los sistemas de anillos fusionados bicíclicos y trie ícl icos , en donde cada anillo puede ser de 4 a 9 miembros, puede contener uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó S, y cuando menos uno de los anillos debe ser aromático. Los ejemplos adecuados de los poliheterociclos mixtos de arilo y no de arilo incluyen 2,3-dihidro-indol, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina, 5,11-dihidro-10H-dibenzo-[b,e]-[1 ,4]-diazepina, 5H-dibenzo-[b,e]-[1 ,4]-diazepina, 1 ,2-dihidro-pirrolo-[3,4-b]-[1 ,5]-benzodiazepina, 1 ,5-di-hidro-pirido-[2,3-b]-[1 ,4]-diazepin-4-ona, 1,2,3,4,6,11 -hexahidro-benzo-[b]-pirido-[2,3-e]-[ ,4]-diazepin-5-ona. A menos que se observe de otra manera, los sustituyentes poliheterocíclicos mixtos de arilo y no de arilo están insustituidos o sustituidos sobre un átomo de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo -N-OH, =N-OH, alquilo, y los sustituyentes de alquilo identificados anteriormente. Los átomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por R,3; y los sustituyentes de N especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amino-acilo, y sulfonilo.
Los sustituyentes de amino incluyen aminas primarias, secundarias, y terciarias, y en forma de sal, aminas cuaternarias. Los ejemplos de los sustituyentes de amino incluyen mono- y di-alquil-amino, mono- y di-arilo, mono- y di-aril-alquil-amino, aril-aril-alquil-amino, alquil-aril-amino, alquil-aril-alquil-amino, y similares.
Los sustituyentes de sulfonilo incluyen alquil-sulfonilo y aril-sulfonilo, por ejemplo metan-sulfonilo, bencen-sulfonilo, tosilo, y similares.
Los sustituyentes de acilo incluyen los grupos de la fórmula -C(0)-W, -OC(0)-W, -C(0)-0-W, ó -C(0)NR13R14, en donde W es R16, H, o cicloalquil-alquilo.
Los sustituyentes de acil-amino incluyen los sustituyentes de la fórmula -N(R12)C(0)-W, -N(R12)C(0)-0-W, y -N(R12)C(0)-NHOH, y R12 y W son como se definen anteriormente.
El sustituyeme R2 de HON-C(0)-CH = C(Ri)-aril-alquilo- es un grupo de la Fórmula: Las preferencias para cada uno de los sustituyentes incluyen las siguientes: RT es H, halógeno, o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recta; R2 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, -(CH2)nC(0)R6, amino-acilo, y -(CH2)nR7; R3 y R4 son ¡guales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o 3 y 4, junto con el átomo de carbono con el que están enlazados, representan C=0, C=S, ó C = NR8; R5 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, un policiclo aromático, un policiclo no aromático, un policiclo mixto de arilo y no de arilo, poli-heteroarilo, un poli-heterociclo no aromático, y un poli-heterociclo mixto de arilo y no de arilo; n, n -i , n2, y n3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de 0 a 6, en donde n, es de 1 a 6, y cada átomo de carbono está insustituido o independientemente sustituido con R3 y/o R4; X e Y son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3) N02, C(0)R,, OR9, SR9, CN, y NR10R„; R6 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, alquil-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, OR12, y NR13R14; Ri se selecciona a partir de OR16, SR15, S(0)Ri6, S02R17, R8 se selecciona a partir de H, OR16, NR13R14, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, y heteroaril-alquilo; R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y C(0)-alquilo; R10 y R 11 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y -C(0)-alquilo; R12 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, y heteroaril-alquilo; R13 y 14 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, y amino-acilo; 15 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, y (CH2)mZR12; R16 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, a r¡ l-alq u i lo, heteroaril-alquilo, y (CH2)mZ 12; R17 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, y NR13R1 ; m es un entero seleccionado de 0 a 6; y Z se selecciona a partir de O, NR13, S, y S(O); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos útiles de la Fórmula (I) incluyen aquéllos en donde cada uno de Ri, X, Y, R3, y R4 es H, incluyendo aquéllos en donde uno de n2 y n3 es cero, y el otro es 1, en especial aquéllos en donde R2 es H ó -CH2-CH2-OH.
Un género adecuado de compuestos de hidroxamato es el de aquéllos de la Fórmula (la): en donde: f n4 es de 0 a 3; R2 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, -(CH2)nC(0)R6, amino-acilo, y -(CH2)nR7; y R5' es heteroarilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; policiclos aromáticos; policiclos no aromáticos; policiclos mixtos de arilo y no de arilo; poli-heteroarilo, o arilo mixto; y poli-heterociclos no de arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro género adecuado de compuestos de hidroxamato es el de aquéllos de la Fórmula (la): en donde: n4 es de 0 a 3; R2 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, -(CH2)nC(0)R6, amino-acilo, y -(CH2)nR7; y R5' es arilo; aril-alquilo; policiclos aromáticos; policiclos no aromáticos, y arilo mixto; y policiclos no de arilo, en especial arilo, tales como p-fluoro-fenilo, p-cloro-fenilo, p-O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, tal como p-metoxi-fenilo, y p-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilo; y aril-alquilo, tal como bencilo, orto-, meta-, o para-fluoro-bencilo, orto-, meta-, o para-cloro-bencilo, orto-, meta-, o para-mono-, di-, ó tri-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-bencilo, tal como orto-, meta-, o para-metoxi-bencilo, m,p-dietoxi-bencilo, o,m,p-trimetoxi-bencilo, y orto-, meta-, o para-mono- , di-, o tri-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, tal como p-metilo, m,m-dteti l-fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro género interesante es el de los compuestos de la Fórmula (Ib): en donde: R2' se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; (CH2)2.40R2i, en donde R2i es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo; y R5" es 1 H-indol-3-ilo, benzofuran-3-ilo, p quinolin-3-ilo insustituidos, ó 1 H-indol-3-ilo sustituido, tal como 5-fluoro-1 H-indol-3-ilo, ó 5-metox¡-1 H-indol-3-ilo, benzofuran-3-ilo, o quinolin-3-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro género interesante de compuestos de hidroxamato es el de los compuestos de la Fórmula (le): en donde: el anillo que contiene Z, es aromático o no aromático, cuyos anillos no aromáticos están saturados o insaturados; R18 es H; halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (metilo, etilo, butilo terciario); cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo, por ejemplo fenilo insustituido, o fenilo sustituido por 4-OCH3 ó -CF4; o heteroarilo, tal como 2-furanilo, 2-tiofenilo, ó 2-, 3-, ó 4-piridilo; R20 es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropil-metilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; acilo, por ejemplo acetilo, propionilo, y benzoílo; o sulfonilo, por ejemplo meta-sulfonilo, etan-sulfonilo, bencen-sulfonilo, y toluen-sulfonilo; Ai es 1, 2, ó 3 sustituyentes que son independientemente H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; -OR19; halógeno; alquil-amino; amino-alquilo; halógeno; o heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; R12 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo, bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo, y -(CH2CH = CH(CH3)(CH2))1.3H; R2 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, -(CH2)nC(0)R6, amino-acilo, y -(CH2)nR7; v es 0, 1 , ó 2; p es de 0 a 3; y q es de 1 a 5, y r es 0; o q es 0 y r es de 1 a 5; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los otros sustituyentes variables son como se definen anteriormente.
Los compuestos especialmente útiles de la Fórmula (le), son aquéllos en donde R2 es H, o -(CH2)pCHzOH, en donde p es de 1 a 3, en especial aquéllos en donde Ri es H; tales como aquéllos en donde R( es H, y X e Y son cada uno H, y en donde q es de 1 a 3 y r es 0, o en donde q es 0 y r es de 1 a 3, en especial aquéllos en donde Z, es N-R20. Entre estos compuestos, R2 es de preferencia H o -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es de preferencia 1.
Otro género interesante de compuestos de hidroxamato es el de los compuestos de la Fórmula (Id): en donde: Z, es O, S, ó N-R20; R18 es H; halógeno; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (metilo, etilo, butilo terciario, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; arilo, por ejemplo fenilo insustituido, o fenilo sustituido por 4-OCH3 ó 4-CF3; o heteroarilo; R20 es H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropil-metilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; acilo, por ejemplo acetilo, propionilo, y benzoílo; o sulfonilo, por ejemplo, metan-sulfonilo, etan-sulfonilo, bencen-sulfonilo, toluen-sulfonilo; Ai es 1, 2, ó 3 sustituyentes, los cuales son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR19, o halógeno; R19 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo, bencilo; y heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; p es de 0 a 3; y q es de 1 a 5, y r es 0; o q es 0 y r es de 1 a 5; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los otros sustituyentes variables son como se definen anteriormente.
Los compuestos especialmente útiles de la Fórmula (Id), son aquéllos en donde R2 es H ó -(CH2)pCH2OH, en donde p es de 1 a 3, en especial aquéllos en donde Ri es H; tales como aquéllos en donde R, es H, y X e Y son cada uno H, y en donde q es de 1 a 3 y r es 0, o en donde q es 0 y r es de 1 a 3. Entre estos compuestos, R2 es de preferencia H ó -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es de preferencia 1.
La presente invención se refiere además a los compuestos de la Fórmula (le): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los sustituyentes variables son como se definen anteriormente.
Los compuestos especialmente útiles de la Fórmula (le), son aquéllos en donde R18 es H, flúor, cloro, bromo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo insustituido, fenilo sustituido en la posición para, o un anillo de heteroarilo, por ejemplo piridilo.
Otro grupo de compuestos útiles de la Fórmula (le) es de aquéllos en donde R2 es H ó -(CH2)pCH2OH, en donde p es de 1 a 3, en especial aquéllos en donde es H; tales como aquéllos en donde F es H, y X e Y son cada uno H; y en donde q es de 1 a 3 y r es 0, o en dónde q es 0 y r es de 1 a 3. Entre estos compuestos, R2 es de preferencia H o -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es de preferencia 1. Entre estos compuestos, p es de preferencia 1, y R3 y R4 son de preferencia H.
Otro grupo de compuestos útiles de la Fórmula (le) es el de aquéllos en donde R18 es H, metilo, etilo, butilo terciario, trifluoro-metilo, ciclohexilo, fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-trifluoro-metil-fenilo, 2-furanilo, 2-tiofenilo, ó 2-, 3-, ó 4-piridilo, en donde los sustituyentes de 2-furanilo, 2-tiofenilo, y 2-, 3-, ó 4-piridilo están insustituidos o sustituidos como se describe anteriormente para los anillos de heteroarilo; R2 es H ó -(CH2)pCH2OH, en donde p es de 1 a 3; en especial aquéllos en donde R, es H, y X e Y son cada uno H, y en donde q es de 1 a 3 y r es 0, o en donde q es 0 y r es de 1 a 3. Entre estos compuestos, R2 es de preferencia H ó -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es de preferencia 1.
Los compuestos de la fórmula (le), en donde R20 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en especial H, son miembros importantes de cada uno de los subgéneros de compuestos de la Fórmula (le) descritos anteriormente.
La N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]- metil]-fenil]-2E-2-propenamida, la N-hidrox¡-3-[4-[[[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metM-1H-indol-3-M)-et¡l]-amino]-metil]-fen¡l]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, son compuestos importantes de la Fórmula (le).
La presente invención se refiere además a los compuestos de la Fórmula (If): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los sustituyentes variables son como se definen anteriormente.
Los compuestos útiles de la Fórmula (If) incluyen aquéllos en donde R2 es H ó -(CH2)pCH2OH, en donde p es de 1 a 3, en especial aquéllos en donde fí, es H; tales como aquéllos en donde Ri es H, y X e Y son cada uno H, y en donde q es de 1 a 3 y r es 0, o en donde q es 0 y r es de 1 a 3. Entre estos compuestos, R2 es de preferencia H ó -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es de preferencia 1.
La N-hidroxi-3-[4-[[[2-(benzofur-3-il)-etil]-amino]-met¡l]-fenil]-2E-2-propenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es un compuesto importante de la Fórmula (If).
Los compuestos descritos anteriormente se utilizan con frecuencia en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, las sales de adición de base y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, por ejemplo las sales de metales, tales como las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, las sales de amonio, las sales de adición de amina orgánica, y las sales de adición de aminoácido, y las sales de sulfonato. Las sales de adición de ácido incluyen las sales de adición de ácido inorgánico, tales como clorhidrato, sulfato, y fosfato; y las sales de adición de ácido orgánico, tales como alquil-sulfonato, aril-sulfonato, acetato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, y lactato. Los ejemplos de las sales de metales son las sales de metales alcalinos, tales como la sal de litio, la sal de sodio, y la sal de potasio; las sales de metales alcalinotérreos, tales como la sal de magnesio y la sal de calcio, la sal de aluminio, y la sal de zinc. Los ejemplos de las sales de amonio son la sal de amonio y la sal de tetrametil-amonio. Los ejemplos de las sales de adición de amina orgánica son las sales con morfolina y piperidina. Los ejemplos de las sales de adición de aminoácido son las sales con glicina, fenilalanina, ácido glutámico, y lisina. Las sales de sulfonato incluyen mesilato, tosilato, y las sales de ácido bencen-sulfónico.
Los compuestos inhibidores de desacetilasa de histona (HDAC) adicionales dentro del alcance de la fórmula (I), y su síntesis, se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/22577, publicada el 21 de marzo de 2002, la cual se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. Dos compuestos preferidos dentro del alcance de la Publicación Internacional Número WO 02/22577 son: /V-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxi-et¡l)-{2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]- fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y /V-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E- 2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Adicionalmente, la invención se refiere a un método para el tratamiento de enfermedad de Hodgkin, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC) a un animal de sangre caliente, en particular a un ser humano, que lo necesite, de preferencia una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se define anteriormente, o la sal de este compuesto que tenga cuando menos un grupo formador de sal, a un animal de sangre caliente, de preferencia a un ser humano, que lo necesite.
El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, comprende el tratamiento de pacientes que tengan enfermedad de Hodgkin o que estén en una etapa previa de esta enfermedad, que efectúe la demora del progreso de la enfermedad en dichos pacientes.
La presente invención proporciona un método para el tratamiento de enfermedad de Hodgkin, el cual comprende administrar un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC) en una cantidad que sea terapéuticamente efectiva contra la enfermedad de Hodgkin, a un animal de sangre caliente que lo necesite.
La persona experta en la técnica pertinente está absolutamente capacitada para seleccionar los modelos de prueba relevantes para probar los efectos benéficos mencionados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente sobre la enfermedad de Hodgkin, de un compuesto que inhiba la actividad de la desacetilasa de histona (HDAC). La actividad farmacológica de un compuesto que inhiba la actividad de la desacetilasa de histona (HDAC), por ejemplo, se puede demostrar en un estudio clínico adecuado o por medio de los Ejemplos descritos más adelante.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), como se define en la presente, y el uso de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin.
Los componentes de combinación incluyen los compuestos anti-proliferativos. Estos compuestos anti-proliferativos incluyen, pero no se limitan a, los inhibidores de aromatasa; anti-estrógenos; inhibidores de topoisomerasa I; inhibidores de topoisomerasa II; compuestos activos en microtúbulos; compuestos alquilantes; inhibidores de desacetilasa de histona; compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular; inhibidores de ciclo-oxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; anti-metabolitos anti-neoplásicos; compuestos de platina; compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido y otros compuestos anti-angiogénicos; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido; agonistas de gonadorelina; anti-andrógenos; inhibidores de amino-peptidasa de metionina; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biológica; anticuerpos anti-proliferativos; inhibidores de heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogénicas Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematologicas; compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90, tales como 17-AAG (17-alil-amino-geldanamicina, NSC330507), 17-D AG (17-dimetil-amino-etil-amino-17-desmetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics; temozolomida (TEMODAL®); inhibidores de proteína de huso de cinesina, tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKIine, o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de MEK, tales como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer, y leucovorina.
El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos androstenodiona y testosterona hasta estrona y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, rogletimida, pirido-glutetimida, trilostano, testolactona, quetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada LENTARON. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ARIMIDEX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FEMARA o FEMAR. La amino-glutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ORIMETEN. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un inhibidor de aromatasa, es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de hormonas, por ejemplo, tumores de mama.
El término "anti-estrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,659,516, o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FASLODEX. Una combinación de la invención que comprenda un agente quimioterapéutico que sea un anti-estrógeno es en particular útil para el tratamiento de los tumores positivos para el receptor de estrógeno, por ejemplo, tumores de mama.
El término "anti-andrógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier sustancia que sea capaz de inhibir los efectos biológicos de las hormonas androgénicas e incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,636,505.
El término "agonista de gonadorelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOLADEX. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901.
El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina y sus análogos, 9-nitro-camptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (el compuesto A1 de la Publicación Internacional Número W099/ 17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CAMPTOSAR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HYCAMTIN.
El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas, tales como doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo, CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ETOPOPHOS. La teniposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN o ADRIAMYCIN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMORUBICIN. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada NOVANTRON.
El término "agente activo en microtúbulos" se refiere a los compuestos estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de microtúbulos, y a los inhibidores de la polimerización de microtubulina, incluyendo, pero no limitándose a, taxanos, por ejemplo, paclitaxel y docetaxel, alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, colquicina, y epotilonas y derivados de las mismas, por ejemplo, epotilona B o D o derivados de las mismas. El paclitaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R.P. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Patentes Números WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Se prefieren en especial Epotilona A y/o B.
El término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CICLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada HOLOXAN.
El término "compuesto de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cisplatina, cisplatino y oxaliplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada CARBOPLAT. La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ELOXATIN.
El término "compuestos que dirigen/reducen una actividad de cinasa de proteína o de lípido; o una actividad de fosfatasa de proteína o de lípido; u otros compuestos anti-angiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los inhibidores de cinasa de proteína tirosina y/o de cinasa de serina y/o treonina, o los inhibidores de cinasa de lípido, por ejemplo, a) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de PDGFR, en especial compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib, SU101, SU6668 y GFB-111 ; b) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-IR), tales como compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de IGF-IR, en especial compuestos que inhiben la actividad de cinasa del receptor de IGF-I, tales como los compuestos dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 02/092599, o anticuerpos que se dirigen hacia el dominio extracelular del receptor de IGF-I o sus factores de crecimiento; d) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Trk, o los inhibidores de efrina B4; e) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasa de tirosina receptora Axl; f) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Ret; g) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la cinasa de tirosina receptora Kit/SCFR, por ejemplo, imatinib; h) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de las cinasas de tirosina receptoras C-kit - (parte de la familia de PDGFR), tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de la cinasa de tirosina receptora c-Kit, en especial los compuestos que inhiben al receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib; i) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión genética (por ejemplo, la cinasa BCR-Abl), y sus mutantes, tales como los compuestos que dirigen la disminución o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión genética, por ejemplo, un derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina, por ejemplo, imatinib o nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825); j) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los miembros de la cinasa C de proteína (PKC), y la familia de cinasas de serina/treonina Raf, los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, y Ras/MAPK, y/o los miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK), y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,093,330, por ejemplo, midostaurina; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531 /LY379196; compuestos de isoquinolina, tales como aquéllos que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/09495; FTIs; PD184352 o QAN697 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (un inhibidor de CDK); k) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los inhibidores de cinasa de proteína tirosina, incluyen mesilato de Imatinib (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es de preferencia un compuesto de bajo peso molecular (Mw < 1500), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en especial un compuesto seleccionado a partir de la clase de benciliden-malonitrilo o la clase de compuestos de S-aril-bencen-malonitrilo o de qunolina de bisustrato, más especialmente cualquier compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero de Tirfostina B44 ( + ); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (adamantil-éster del ácido 4-{[(2,5-dihidroxi-fenil)-metil]-amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina); I) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de cinasas de tirosina receptoras del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o hetero-dímeros), y sus mutantes, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico, son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento epidérmico, por ejemplo, el receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, o que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico o con los ligandos relacionados con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266, por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 39, o en la Patente Europea Número EP 0 564 409, en la Publicación Internacional Número WO 99/03854, en las Patentes Europeas Números EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,747,498, y en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, en especial, en la Publicación Internacional Número WO 96/30347 (por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774), en la Publicación Internacional Número WO 96/33980 (por ejemplo, el compuesto ZD 1839), y en la Publicación Internacional Número WO 95/03283 (por ejemplo, el compuesto ZM105180); por ejemplo, trastuzumab (HerceptinMR), cetuximab (Erb¡tuxMR), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3, y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]-pirimidina, los cuales se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 03/013541; y m) compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del receptor c-Met, tales como los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de c-Met, en especial los compuestos que inhiben la actividad de cinasa receptora c-Met, o anticuerpos que se dirigen al dominio extracelular de c-Met o que se enlazan a HGF.
Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen los compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad, por ejemplo, no relacionado con la inhibición de la cinasa de proteína o de lípido, por ejemplo, talidomida (THALOMID), y TNP-470.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de una fosfatasa de proteína o de lípido son, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, o CDC25, por ejemplo, ácido ocadaico o un derivado del mismo.
Los compuestos que inducen los procesos de diferenciación celular son, por ejemplo, ácido retinoico, a-, ?-, ó d-tocoferol o a-, y-, ó d-tocotrienol.
El término "inhibidor de ciclo-oxigenasa", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, por ejemplo, los inhibidores de Cox-2, ácido 2-aril-amino-fenil-acético sustituido por 5-alquilo y sus derivados, tales como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib, o un ácido 5-alquil-2-aril-amino-fenil-acético, por ejemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoro-anilino)-fenil-acético, lumiracoxib.
El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico, y zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada DIDRONEL. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONEFOS. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada SKELID. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada AREDIAMR. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada FOSAMAX. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada BONDRANAT. El "ácido risedrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ACTONEL. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo, bajo la marca comercial registrada ZOMETA.
El término "inhibidores de mTOR" se refiere a los compuestos que inhiben al objetivo de mamífero de rapamicina (mTOR), y que poseen una actividad anti-proliferativa, tales como sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanMR), CCI-779 y ABT578.
El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la degradación del sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a, PI-88.
El término "modificador de la respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o interferones, por ejemplo, interferón ?.
El término "inhibidor de las isoformas oncogénicas Ras", por ejemplo, H-Ras, K-Ras, o N-Ras, como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad oncogénica de Ras por ejemplo, un "inhibidor de farnesil-transferasa" por ejemplo, L-744832, DK8G557 o R115777 (Zarnestra).
El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de telomerasa, por ejemplo, telomestatina.
El término "inhibidor de amino-peptidasa de metionina", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de la amino-peptidasa de metionina son, por ejemplo, bengamida o un derivado de la misma.
El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, Bortezomid (VelcadeMR) y MLN 341.
El término "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o (inhibidor de "MMP"), como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por ejemplo, el inhibidor peptidomimético de hidroxamato batimastato y su análogo oralmente biodisponible marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340), metastato (NSC 683551) BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996.
El término "compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades hematológicas", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, inhibidores de cinasa de tirosina tipo FMS, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS (Flt-3R); interferón, 1 -b-D-arabino-furanosil-citosina (ara-c), y bisulfano; e inhibidores de ALK, por ejemplo, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la cinasa de linfoma anaplásico.
Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad de los receptores de cinasa de tirosina tipo FMS ( Flt-3 R) son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de la cinasa receptora Flt-3R, por ejemplo, PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.
El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90; que degradan, dirigen, reducen, o inhiben las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda del proteasoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, reducen, o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90 son en especial los compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, por ejemplo, 17-alil-amino, 17-desmetoxi-geldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol, e inhibidores de desacetilasa de histona.
El término "anticuerpos anti-proliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (HerceptinMR), Trastuzumab-DM1 , erbitux, bevacizumab (AvastinMR), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40), y Anticuerpo 2C4. Los anticuerpos significan, por ejemplo, los anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de cuando menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre que éstos exhiban la actividad biológica deseada.
El término "compuestos anti-leucémicos" incluye, por ejemplo, Ara-C, un análogo de pirimidina, el cual es el derivado de 2'-alfa-hidroxi-ribosa (arabinosida) de desoxicitidina. También se incluye el análogo de purina de la hipoxantina, 6-mercapto-purina (6-MP), y fosfato de fludarabina.
Antagonistas del receptor de somatostatina, como se utilizan en la presente, se refieren a los compuestos que dirigen, tratan, o inhiben al receptor de somatostatina, tales como octreotida, y SOM230.
Los planteamientos que dañan las células tumorales se refieren a planteamientos tales como radiación ionizante. El término "radiación ionizante" referido anteriormente y más adelante en la presente, significa la radiación ionizante que se presenta como rayos, electromagnéticos (tales como rayos-X y rayos gamma), o bien partículas (tales como partículas alfa y beta). La radiación ionizante se proporciona en, pero no limitándose a, terapia de radiación, y se conoce en este campo. Véase Hellman, Principies of Radiation Therapy, Cáncer, en Principies and Practice of Oncology, Devita y colaboradores, Editores, 4a. Edición, Volumen 1, páginas 248-275 (1993).
El término "Aglutinantes de EDG", como se utiliza en la presente, se refiere a una clase de inmunosupresores que modulan la recirculación de los linfocitos, tales como FTY720.
El término "inhibidores de redüctasa de ribonucleótido" se refiere a los análogos de nucleósido de pirimidina o purina, incluyendo, pero no limitándose a, fludarabina y/o citosina-arabinosida (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluoro-uracilo, cladribina, 6-mercapto-purina (en especial en combinación con ara-C contra ALL) y/o pentostatina. Los inhibidores de reductasa de ribonucleótido son en especial hidroxiurea o los derivados de 2-hidroxi-1 H-isoindol-1 ,3-diona, tales como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 o PL-8 mencionados en Nandy y colaboradores, Acta Oncológica, Volumen 33, Número 8, páginas 953-961 (1994).
El término "inhibidores de descarboxilasa de S-adenosil-metionina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,461,076.
También se incluyen en particular los compuestos, proteínas, o anticuerpos monoclonales del factor de crecimiento endotelial vascular que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO 98/35958, por ejemplo, 1 -(4-cloro-anilino)-4-(4-piridil-metil)-ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, el succinato, o en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, y en la Patente Europea Número EP 0 769 947; aquéllos descritos por Prewett y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 59, páginas 5209-5218 (1999); Yuan y colaboradores, Proc Nati Acad Sci EUA, Volumen 93, páginas 14765-14770 (1996); Zhu y colaboradores, Cáncer Res, Volumen 58, páginas 3209-3214 (1998); y Mordenti y colaboradores, Toxico! Pathol, Volumen 27, Número 1, páginas 14-21 (1999); en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 79, páginas 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrita por O'Reilly y colaboradores, Cell, Volumen 88, páginas 277-285 (1997); amidas del ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos contra el factor de crecimiento endotelial vascular, o anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, rhuMAb y RHUFab, aptámero del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, Macugon; inhibidores de FLT-4, los inhibidores de FLT-3, anticuerpo lgG1 de VEGFR-2 Angiozima (RPI 4610), y Bevacizumab (AvastinMR).
La terapia fotodinámica, como se utiliza en la presente, se refiere a la terapia que utiliza ciertos productos químicos conocidos como compuestos fotosensibilizantes para tratar o prevenir cánceres. Los ejemplos de la terapia fotodinámica incluyen el tratamiento con compuestos, tales como, por ejemplo, VISUDYNE y porf ímero-sodio.
Los esteroides angiostáticos, como se utilizan en la presente, se refieren a los compuestos que bloquean o inhiben la angiogénesis, tales como, por ejemplo, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11-a-epihidrocortisol, cortexolona, 17a-hidroxi-progesterona, corticosterona, desoxi-corticosterona, testosterona, estrona, y dexametasona.
Los implantes que. contienen corticosteroides se refieren a compuestos, tales como, por ejemplo, fluocinolona, dexametasona.
Otros compuestos quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, alcaloides de plantas, compuestos y antagonistas hormonales; modificadores de la respuesta biológica, de preferencia linfocinas o interferones; oligonucleótidos anti-sentido o derivados de los oligonucleótidos; shARN o siARN; o compuestos varios, o compuestos con un mecanismo de acción diferente o desconocido.
Los compuestos de la invención también son útiles como compuestos co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras o antihistamínicas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un compuesto de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica, o se puede administrar por separado, antes, de una manera simultánea con, o después de, la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un compuesto de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o anti-tusiva, estando el compuesto mencionado de la invención y la sustancia de fármaco mencionada en la misma o diferente composición farmacéutica.
Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, los agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tales como aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, y WO 04/005229; los antagonistas de LTB4, tales como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BUL 284, ONO 4057, SB 209247 y aquéllos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5451700; los antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; los inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquéllos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; los agonistas de A2a, tales como aquéllos que se dan a conocer en las Patentes Europeas Números EP 409595A2, EP 1052264, y EP 1241176, en las Publicaciones Internacionales Números WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 y WO 04/046083; los antagonistas de A2b, tales como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y los agonistas del adreno-receptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol) , metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 0075114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia, los compuestos de los Ejemplos del mismo, en especial un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, y también los compuestos de la Publicación Internacional Número WO 04/033412.
Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen los compuestos anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquéllos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, y WO 03/53966, en la Patente Europea Número EP 424021, en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números US 5171744 y US 3714357, y en las Publicaciones Internacionales Números WO 03/33495 y WO 04/018422.
Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, así como las que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 03/099807 y WO 04/026841, y en la Patente Japonesa Número JP 2004107299.
Otras combinaciones útiles de los compuestos de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6166037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), en la Publicación Internacional Número WO 00/66558 (en particular en la reivindicación 8), en la Publicación Internacional Número WO 00/66559 (en particular en la reivindicación 9), y en las Publicaciones Internacionales Números WO 04/018425 y WO 04/026873.
La estructura de los compuestos activos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications).
Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de la fórmula (I), se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente.
Un compuesto de la fórmula (I) también se puede utilizar con ventaja en combinación con los procesos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas o en especial radiación.
Un compuesto de la fórmula (I) se puede utilizar en particular como un radiosensibilizante, en especial para el tratamiento de tumores que exhiban una pobre sensibilidad a la radioterapia.
"Combinación" significa ya sea una combinación fija en una forma unitaria de dosificación, o bien un kit de partes para la administración combinada, en donde un compuesto de la fórmula (I) y un componente de combinación, se pueden administrar independientemente al mismo tiempo o por separado dentro de intervalos de tiempo que permitan en especial que los componentes de combinación muestren un efecto cooperativo, por ejemplo, sinérgico.
EJEMPLOS • La actividad pre-clínica del LBH589 probado contra la proliferación y la viabilidad de 3 líneas celulares de linfoma de Hodgkin, RPMI6666, HD-MY-Z, y L428.
• Las líneas celulares HL exhibieron una sensibilidad extrema al LBH589 con valores IC50 en el intervalo de 200 picomolar a 50 nanomolar.
• Las líneas celulares de células de manto y del linfoma folicular demuestran una sensibilidad extrema al LBh589.
• Estas concentraciones se pueden alcanzar fácilmente con dosis que se pueden administrar con seguridad en estudios con seres humanos.
• Las líneas celulares CTCL son extremadamente sensibles al LBH589. El inhibidor de pan-DAC produce una regresión profunda del tumor en un modelo de ratón CTCL.
• LBH589 produce regresión del modelo de linfoma de ratón ?µ-myc, y prolonga la sobrevivencia.
• La proteína de linfoma de células B - 2 (Bcl2) media la resistencia al LBH589 en los tumores de ratón ?µ-myc. Bcl2 puede ser un marcador de estratificación de pacientes.
En la Tabla I se ilustra la actividad anti-tumoral de un solo agente de LBH589 en las líneas celulares de linfoma de Hodgkin in vitro.
Tabla I Línea Tipo de IC50 LD50 LD90 Celular Enfermedad Linfoma de RPMI 6666 0.2 6.7 274.7 Hodgkin Linfoma de HD-MY-Z 50.8 239.5 >10,000 Hodgkin Linfoma de L-428 10.5 26.1 57.5 Hodgkin IC50: Concentración de LBH589 requerida para inhibir el crecimiento de la línea celular por el 50 por ciento.
LD50: Concentración de LBH589 requerida para aniquilar una población de una línea celular por el 50 por ciento.
LD90: Concentración de LBH589 requerida para aniquilar una población de una línea celular por el 90 por ciento.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. El uso de un ¡nhibidor de desacetilasa de histona (HDAC) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC) es un compuesto de la fórmula (I): en donde: Ri es H; halógeno; o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta, en especial metilo, etilo, o propilo normal, cuyos sustituyentes de metilo, etilo, y propilo normal están insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes descritos más adelante para los sustituyentes de alquilo; R2 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, ó -CH2CH2-OH; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquil-alquilo de 4 a 9 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; -(CH2)nC(0)R6; -(CH2)nOC(0)R6; amino-acilo; HON-C(0)-CH = C(R1)-aril-alquilo-; y -(CH2)nR7; R3 y R4 son ¡guales o diferentes, y son independientemente H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; acilo; o acil-amino; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono con el que están enlazados, representan C = 0, C=S, ó C = NR8; o R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que está enlazado, y R3, junto con el átomo de carbono con el que está enlazado, pueden formar un hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; un heteroarilo; un poli-heteroarilo; un poli-heterociclo no aromático; o un anillo mixto de poli-heterociclo de arilo y no de arilo; R5 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; acilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; policiclos aromáticos; policiclos no aromáticos; policiclos mixtos de arilo y no de arilo; poli-heteroarilo; poli-heterociclos no aromáticos; y poli-heterociclos mixtos de arilo y no de arilo; n, ri!, n2, y n3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de 0 a 6; cuando n-? es de 1 a 6, cada átomo de carbono puede estar opcionalmente independientemente sustituido con R3 y/o R4; X e Y son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como CH3 y CF3; N02; C(0)R,; OR9; SR9; CN; y R6 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo y 2-fenil-etenilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; OR)2; y NR13R14; R7 se selecciona a partir de OR15; SR15; S(0)R16; S02R17; R8 se selecciona a partir de H; OR15; NR13R14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; y heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo CH3 y CF3; C(0)-alquilo, por ejemplo C(0)CH3; y C(0)CF3; R10 y R11 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y -C(0)-alquilo; R12 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquil-alquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; policiclo mixto de arilo y no de arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; y heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; R13 y R1 son ¡guales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; amino-acilo; o R13 y Ri > junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; heteroarilo; poli-heteroarilo; poli-heterociclo no aromático; o poli-heterociclo mixto de arilo y no de arilo; R15 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo; heteroaril-alquilo; y (CH2)mZR12; R,6 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; poli-heteroarilo; aril-alquilo; heteroaril-alquilo; y (CH2)mZR12; Ri7 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; policiclos aromáticos; heteroarilo; aril-alquilo; heteroaril-alquilo; poli-heteroarilo; y NR13R14; m es un entero seleccionado de 0 a 6; y Z se selecciona a partir de O; NR13; S; y S(O); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto de la fórmula (I) es A/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 /-V-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, la cual tiene la fórmula (III): o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la enfermedad de Hodgkin es una enfermedad linfoproliferativa caracterizada clínicamente por la extensión ordenada de la enfermedad desde un grupo de ganglios linfáticos hasta otro, y por el desarrollo de síntomas sistémicos con la enfermedad avanzada.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el animal de sangre caliente es un ser humano.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la enfermedad es enfermedad de Hodgkin.
7. Un método para el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de desacetilasa de histona (HDAC) a un animal de sangre caliente que lo necesite.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I): en donde: R! es H; halógeno; o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta, en especial metilo, etilo, o propilo normal, cuyos sustituyentes de metilo, etilo, y propilo normal están insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes descritos más adelante para los sustituyentes de alquilo; R2 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, ó -CH2CH2-OH; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquil-alquilo de 4 a 9 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; -(CH2)nC(0)R6; -(CH2)nOC(0)R8; amino-acilo; HON-C(0)-CH=C(R1)-aril-alquilo-; y -(CH2)nR7; R3 y R son iguales o diferentes, y son independientemente H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; acilo; o acil-amino; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono con el que están enlazados, representan C = 0, C=S, ó C = NR8; o R2, junto con el átomo de nitrógeno con el que está enlazado, y R3, junto con el átomo de carbono con el que está enlazado, pueden formar un hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; un heteroarilo; un poli-heteroarilo; un poli-heterociclo no aromático; o un anillo mixto de poli-heterociclo de arilo y no de arilo; R5 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; acilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; policiclos aromáticos; policiclos no aromáticos; policiclos mixtos de arilo y no de arilo; poli-heteroarilo; poli-heterociclos no aromáticos; y poli-heterociclos mixtos de arilo y no de arilo; n, ?,, n2, y n3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente de 0 a 6; cuando n, es de 1 a 6, cada átomo de carbono puede estar opcionalmente independientemente sustituido con R3 y/o R4; X e Y son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H; halógeno; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como CH3 y CF3; N02; 0(0^; OR9; SR9; CN; y R6 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; cicloalquil-alquilo, por ejemplo ciclopropil-metilo; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo y 2-fenil-etenilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; OR12; y R7 se selecciona a partir de OR15; SR15; S(0)R16; SO2R17; NR13R14; y NR12S02R6; R8 se selecciona a partir de H; ORi5; NR13R14; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; etero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; y heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo CH3 y CF3; C(0)-alquilo, por ejemplo C(0)CH3; y C(0)CF3; R,o y R11 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y -C(0)-alquilo; R12 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquil-alquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; policiclo mixto de arilo y no de arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; y heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; R13 y R14 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo, por ejemplo bencilo; heteroaril-alquilo, por ejemplo piridil-metilo; amino-acilo; o Ri3 y Ri4, junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; heteroarilo; poli-heteroarilo; poli-heterociclo no aromático; o poli-heterociclo mixto de arilo y no de arilo; R15 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; aril-alquilo; heteroaril-alquilo; y (CH2)mZR12; R16 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; heteroarilo; poli-heteroarilo; aril-alquilo; heteroaril-alquilo; y (CH2)mZR12; R17 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono; arilo; policiclos aromáticos; heteroarilo; aril-alquilo; heteroaril-alquilo; poli-heteroarilo; y NR13R14; m es un entero seleccionado de 0 a 6; y Z se selecciona a partir de O; NR13; S; y S(O); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un animal de sangre caliente que lo necesite.
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