MX2011000590A - Composiciones intranasales que comprenden un descongestionante y un corticosteroide. - Google Patents

Abstract

Varias modalidades de la presente invención proveen composiciones, formas farmacéuticas y métodos útiles en el tratamiento, alivio o tratamiento profiláctico de uno o más síntomas de una afección alérgica y/o inflamatoria.

Description

COMPOSICIONES INTRANASALES QUE COMPRENDEN UN DESCONGESTIONANTE Y UN CORTICOSTEROIDE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones, formas farmacéuticas y métodos útiles en el tratamiento, alivio o tratamiento profiláctico de uno o más síntomas asociados con una afección alérgica y/o inflamatoria.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las afecciones de las vías respiratorias superiores, tales como las afecciones inflamatorias o la rinitis alérgica, afectan a gran cantidad de la población. La carga de la rinitis alérgica tanto estacional como perenne es considerable. La rinitis alérgica puede reducir sustancialmente la calidad de vida y deteriorar el funcionamiento social y de trabajo, ya sea directamente en virtud de sus síntomas, o indirectamente debido al alivio inadecuado frecuentemente provisto por los medicamentos actuales o los efectos adversos de los medicamentos tomados para el alivio de los síntomas. Los pacientes con rinitis alérgica frecuentemente padecen congestión nasal y, para estos pacientes, la congestión nasal puede ser un síntoma dominante y molesto. La congestión nasal se asocia con perturbaciones del sueño, disminución de la productividad en el trabajo y perturbaciones emocionales, incluso incomodidad y frustración. De hecho, la congestión nasal es una de las razones principales de la visita al consultorio de un doctor.

Los tratamientos actuales de la congestión nasal incluyen antihistamínicos, descongestionantes, esteroides, solución salina y remedios herbales. Los antihistamínicos bloquean la unión de las células mediadoras de histamina con los receptores de la mucosa nasal y previenen la hinchazón de las membranas nasales, los estornudos y el aumento de las secreciones nasales asociado con la liberación de histamina. Los antihistamínicos no están indicados para el tratamiento o alivio de la congestión nasal. Los descongestionantes actúan para estrechar los vasos sanguíneos de la mucosa nasal y disminuir así la hinchazón de tejido y la congestión nasal. Similarmente, los esteroides reducen la inflamación de la mucosa nasal hinchada. Los tratamientos tales como la solución salina y los remedios herbales agregan humedad y aumentan la comodidad pero no alivian realmente la congestión.

Típicamente los descongestionantes nasales tienen un inicio de acción muy rápido y pueden ser efectivos; sin embargo, su uso es limitado debido a los efectos secundarios y otros problemas. Los productos descongestionantes orales como las pseudoefed riñas tienen efectos secundarios y el potencial de convertirse en sustancias ilegales. Los descongestionantes intranasales como la oximetazolina son recetados para dosificarse dos veces al día y típicamente tienen un inicio de acción muy rápido para aliviar la congestión nasal. Sin embargo, el uso de los descongestionantes puede ser limitado a no más de tres días debido a taquifilaxis y otros efectos secundarios. El uso prolongado de los descongestionantes intranasales puede causar taquifilaxis, por lo que el paciente necesitará dosis más frecuentes o más altas del descongestionante para obtener el mismo efecto de descongestión. Frecuentemente los pacientes pueden empezar a tomar una dosis más alta que la recetada ("sobremedicación" o "sobredosificación") pensando que dosis más altas proveerán más alivio. Aunque la sobremedicación puede mejorar temporalmente la congestión, los efectos secundarios de la sobremedicación o uso prolongado incluyen una congestión de "rebote" después de dejar de usar el descongestionante intranasal. Adicionalmente, el uso de un aerosol nasal descongestionante puede producir rinitis medicamentosa, que es una hipertrofia inflamatoria de la mucosa nasal en donde los tejidos de los senos se pueden dañar, hinchar y congestionar.

Los corticosteroides intranasales ejercen una gama de efectos que inhiben la inflamación mucosal, que incluyen: (1) reducción de la infiltración de las células inflamatorias; (2) disminución del número de basófilos, eosinófilos, neutrófilos y mastocitos en los pasajes nasales y sus secreciones; (3) reducción de la liberación de las señales inflamatorias de las células; (4) disminución de la producción de moco; (5) vasoconstricción; y (6) reducción del edema. Muchos corticosteroides intranasales se recetan a una dosis de una vez al día y pueden tener un inicio de acción mas largo que los descongestionantes.

Por consiguiente, sería conveniente proveer un medicamento eficaz para aliviar o tratar afecciones de las vías respiratorias superiores, que tenga un inicio de acción rápido y se pueda utilizar durante un periodo prolongado con mínimos efectos secundarios.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Varias modalidades de la presente invención proveen medicamentos, composiciones, formas farmacéuticas y métodos que son sorprendentemente eficaces en el tratamiento o alivio de los síntomas y/o afecciones de la rinitis alérgica con una dosis de una vez al día, y tienen convenientemente un inicio de acción rápido, con mínimos efectos secundarios y se pueden usar durante periodos prolongados. Por ejemplo, estos métodos pueden proveer tratamiento, alivio, o tratamiento profiláctico de uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria. Uno o mas síntomas incluyen síntomas nasales tales como la rinorrea, tal como descarga nasal/escurrimiento nasal/goteo posnasal, congestión nasal/obstrucción nasal, estornudos y también síntomas no nasales que incluyen comezón nasal, ojos llorosos/lagrimeo, enrojecimiento de los ojos, comezón en los ojos, ardor en los ojos, comezón en el paladar/oídos. Varias modalidades también proveen el tratamiento profiláctico de uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria, tal como rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica perenne o poliposis nasal.

Varias modalidades de la presente invención proveen un método para el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria, que incluye administrar una vez al día una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante y un corticosteroide a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o alivio. Por ejemplo, estos métodos pueden proveer el tratamiento o alivio de síntomas tales como síntomas nasales, que incluyen rinorrea como descarga nasal/escurrimiento nasal/goteo posnasal, congestión nasal/obstrucción nasal, estornudos, y también síntomas no nasales generales que incluyen comezón nasal, ojos llorosos/lagrimeo, enrojecimiento de los ojos, comezón en los ojos, ardor en los ojos, comezón en el paladar/oídos.

Varias modalidades de la presente invención proveen un método de tratamiento o alivio de una o más afecciones alérgicas o inflamatorias, que incluye administrar una vez al día una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante y un corticosteroide a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o alivio.

Modalidades adicionales de la presente invención proveen métodos para el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria, que incluyen administrar una vez al día una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante y un corticosteroide en una sola forma farmacéutica, a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o alivio.

Modalidades adicionales proveen métodos de tratamiento o alivio de uno o mas síntomas de una afección alergia o inflamatoria, que incluyen administrar una vez al día una cantidad terapéuticamente efectiva de oximetazolina y furoato de mometasona, o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o alivio.

Otras modalidades proveen el uso de una suspensión acuosa de furoato de mometasona y una solución de oximetazolina en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los síntomas nasales asociados con la rinitis alérgica, ya sea rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica perenne.

Otras modalidades proveen una forma farmacéutica útil para el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria en un paciente en necesidad de tratamiento o alivio de las afecciones, la forma farmacéutica incluyendo una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante y un corticosteroide en una sola forma farmacéutica. Convenientemente, la forma farmacéutica es adecuada para su administración intranasal.

Otras modalidades proveen una composición farmacéutica intranasal que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de una vez al día de oximetazolina y furoato de mometasona, o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una sola forma farmacéutica adecuada para su administración intranasal. La oximetazolina o sus sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables pueden estar en una escala de aproximadamente 12.5 pg a aproximadamente 600 pg, y el furoato de mometasona puede estar en una escala de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 800 pg. Alternativamente, la oximetazolina o sus sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables pueden estar en una escala de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 300 pg, y el furoato de mometasona o sus sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables están en una escala de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 400 pg. La cantidad de oximetazolina representa una dosis sustancialmente menor de la que se receta actualmente.

Modalidades adicionales proveen un producto farmacéutico que incluye un recipiente de aerosol nasal capaz de suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva una vez al día de furoato de mometasona y oximetazolina, o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otras modalidades proveen una composición farmacéutica que incluye un descongestionante y un corticosteroide en una dosis terapéuticamente efectiva de una vez al día, útil para un periodo de administración de por lo menos 5 días, sin experimentar taquifilaxis del descongestionante durante el periodo de administración. Otras modalidades están dirigidas a métodos de tratamiento o alivio de uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria, que comprenden administrar por vía intranasal un descongestionante y un corticosteroide en una dosis terapéuticamente efectiva de una vez al día por un periodo de administración de por los menos 5 días, sin experimentar la taquifilaxis asociada con el descongestionante durante el periodo de administración. No se observa rebote después de descontinuar la administración del descongestionante y corticosteroide incluso después de aproximadamente 5 días de descontinuar la administración del descongestionante y corticosteroide.

Modalidades adicionales proveen una composición farmacéutica intranasal que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de una vez al día de oximetazolina y furoato de mometasona, o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una sola forma farmacéutica; en donde la oximetazolina está en una escala de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 300 µg, y el furoato de mometasona o furoato de mometasona monohidratado está en una escala de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 400 pg.

Otras modalidades proveen un método de tratamiento o alivio de uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria en un paciente en necesidad de dicho tratamiento o alivio, que comprende administrar al paciente por vía intranasal un descongestionante y un corticosteroide en una dosis terapéuticamente efectiva, una vez al día durante un periodo de administración de por lo menos 5 días; en donde no se observa rebote después de descontinuar la administración del descongestionante y el corticosteroide. Adicionalmente, no ocurre taquifilaxis durante el periodo de administración y no se observa rebote después de por lo menos aproximadamente 5 días después de descontinuar la administración del descongestionante y corticosteroide. Las afecciones alérgicas o inflamatorias incluyen síntomas nasales y no nasales, tales como síntomas oculares. El descongestionante puede ser oximetazolina o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de la misma, y el corticosteroide puede ser furoato de mometasona o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Modalidades adicionales proveen métodos de tratamiento o alivio de uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria, tal como uno o mas síntomas nasales o no nasales asociados con la rinitis alérgica estacional, que incluyen el paso de administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de oximetazolina y furoato de mometasona, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por vía intranasal en una dosis de una vez al día. La oximetazolina puede estar en una escala de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 300 pg, y el furoato de mometasona puede estar en una escala de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 400 pg. La oximetazolina y el furoato de mometasona, o las sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden estar en una sola forma farmacéutica.

Modalidades adicionales de la presente invención proveen métodos de tratamiento o alivio de uno o mas síntomas asociados con una afección alérgica o inflamatoria, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o alivio una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante y un corticosteroide en una sola forma farmacéutica, por vía intranasal, una vez al día. Los síntomas típicos incluyen uno o más síntomas asociados con la rinitis alérgica, tales como congestión nasal. Modalidades adicionales proveen métodos de tratamiento o alivio de síntomas asociados con una afección alérgica o inflamatoria, que comprenden administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de oximetazolina y furoato de mometasona, o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, por vía intranasal, una vez al día. Uno o más síntomas típicos incluyen uno o más síntomas nasales o no nasales, tales como los asociados con la rinitis alérgica estacional o la rinitis alérgica perenne. Los síntomas no nasales incluyen uno o más síntomas oculares tales como uno o más síntomas que incluyen ojos llorosos, enrojecimiento de los ojos, comezón en los ojos o ardor en los ojos, y combinaciones de los mismos. Los síntomas nasales incluyen uno o más síntomas que incluyen obstrucción nasal, rinorrea, comezón y estornudos, así como también congestión nasal, por ejemplo cuando está asociada con la rinitis alérgica.

Más modalidades incluyen un método de tratamiento profiláctico de uno o más síntomas asociados con una afección alérgica o inflamatoria, que comprende administrar a un paciente susceptible de una afección alérgica o inflamatoria, una cantidad terapéuticamente efectiva de oximetazolina y furoato de mometasona, o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, por vía intranasal, una vez al día, que pueden estar en una sola forma farmacéutica adecuada para administración intranasal.

Otras modalidades de la presente invención proveen métodos de tratamiento o alivio de uno o mas síntomas de una afección alérgica o inflamatoria, que incluyen administrar una dosis una vez al día a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o alivio, de una cantidad terapéuticamente efectiva de xilometazolina o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de la misma, y un corticosteroide como mometasona o fluticasona o las sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como furoato de mometasona anhidra, furoato de mometasona monohidratada (MFM), propionato de fluticasona o furoato de fluticasona. Otras modalidades proveen una composición farmacéutica intranasal que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de una vez al día de xilometazolina y furoato de mometasona, o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una sola forma farmacéutica adecuada para su administración intranasal. Modalidades adicionales proveen métodos de tratamiento o alivio de uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria, que incluyen administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento por vía intranasal una dosis una vez al día de una cantidad terapéuticamente efectiva de xilometazolina y furoato de mometasona, o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos; la xilometazolina está en una escala de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 600 µg, y el furoato de mometasona está en una escala de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 400 pg. Más modalidades proveen métodos de tratamiento o alivio de uno o más síntomas asociados con una afección alérgica o inflamatoria, que incluyen administrar a un paciente en necesidad de dicho tratamiento o alivio por vía intranasal una vez al día una cantidad terapéuticamente efectiva de xilometazolina y furoato de mometasona, o sales 0 polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La administración puede ser en una sola forma farmacéutica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 : Cambio de la TNSS AM/PM AHORA con respecto al punto de referencia los días 1-15.

Figura 2: Cambio del ABC estandarizada de la congestión el día 1 con respecto al punto de referencia (0-4 horas).

Figura 3: Cambio de la ABC estandarizada de la congestión en los días 1 y 15 con respecto al punto de referencia (0-4 horas).

Figura 4: Cambio de la TNSS AM AHORA con respecto al punto de referencia los días 2-15.

Figura 5: Cambio de la congestión AM AHORA con respecto al punto de referencia los días 2-15.

Figura 6: Evaluación de la condición general de los sujetos por visita.

Figura 7: Gráfica que muestra taquifilaxis, en su caso, del día 1 al día 15.

Figura 8: Cambio de la congestión AM/PM AHORA con respecto al punto de referencia los días 1-15 y los días 16-22 para evaluar el efecto de rebote.

Figura 9: Cambio de la TOSS AM/PM PREVIA con respecto al punto de referencia los días 1-15.

Figura 10: Cambio del enrojecimiento del ojo AM/PM PREVIO con respecto al punto de referencia los días 1-15.

Figura 11 : Cambio del lagrimeo AM/PM PREVIO con respecto al punto de referencia los días 1-15.

Figura 12: Cambio de la comezón/ardor de los ojos AM/PM PREVIO con respecto al punto de referencia los días 1-15.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Varias modalidades de la presente invención proveen composiciones, formas farmacéuticas y métodos que son sorprendentemente eficaces para tratar uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria, y que se pueden usar durante periodos prolongados con efectos secundarios mínimos o muy bajos.

El descongestionante intranasal oximetazolina está indicado para su dosificación dos veces al día. Los presentes inventores encontraron sorprendentemente que cuando un descongestionante intranasal se combina con un corticosteroide intranasal, la combinación se puede administrar una vez al día y ser eficaz. Por consiguiente, varias modalidades de la presente invención proveen métodos, composiciones y formas farmacéuticas que incluyen un descongestionante y un corticosteroide que se administran una vez al día.

Además, se ha encontrado que cuando se combina un descongestionante intranasal con un corticosteroide intranasal se pueden administrar dosis más bajas que las actualmente prescritas, siendo todavía eficaces. Por ejemplo, la oximetazolina se usa en un régimen de dosificación típico de 2 - 3 atomizaciones de una solución de aerosol nasal al 0.05% dos veces al día, con una dosis máxima total recomendada de aproximadamente 600 microgramos (pg). Sorprendentemente, en la presente invención se encontró que dosis diarias sustancialmente más bajas de un descongestionante son eficaces cuando este se combina con un corticosteroide. Adicionalmente, las combinaciones fueron más eficaces que cada uno de sus componentes administrados como una monoterapia.

Además, se descubrió sorprendentemente que un descongestionante intranasal, combinado con un corticosteroide intranasal, puede ser prescrito durante un periodo más largo que en la dosificación actual recomendada para la monoterapia del descongestionante intranasal, sin experimentar taquifilaxis, rebote de congestión ni rinitis medicamentosa.

La presente invención provee métodos, composiciones y formas farmacéuticas que tienen, ventajosamente, un inicio de acción rápido, un efecto sostenido durante el día y efectos secundarios mínimos o nulos.

Se sabe que los pacientes que utilizan descongestionantes ¡ntranasales pueden experimentar taquifilaxis, dando como resultado la necesidad de dosis más frecuentes o más altas para obtener una descongestión adecuada. Los descongestionantes ¡ntranasales, tales como la oximetazolina, no están indicados para el tratamiento durante más de tres días, debido en parte a la necesidad de minimizar la taquifilaxis y también los otros efectos secundarios conocidos. De esta manera, la eficacia mejorada y sostenida durante un periodo prolongado, por ejemplo por lo menos 5 días, de un descongestionante combinado con un corticosteroide, sobre el descongestionante administrado como una monoterapia, son sorprendentes puesto que no sería de esperar que un descongestionante intranasal fuera benéfico al mismo nivel de dosificación durante dicho periodo prolongado.

Los efectos secundarios fueron sorprendentemente mínimos cuando se administró a los pacientes una combinación de un corticosteroide y un descongestionante. La incidencia de congestión de rebote debido al descongestionante no fue observada después de varios días de descontinuar un ciclo de tratamiento de 15 días. Adicionalmente, no se observó rinitis medicamentosa durante un ciclo de tratamiento de 15 días.

El descongestionante y el corticosteroide se pueden administrar concomitantemente o secuencialmente en dos formas farmacéuticas separadas, o juntas en una sola forma farmacéutica. La administración de las formas farmacéuticas puede ser en la mañana o en la noche.

La administración en ciertos tipos de afecciones alérgicas e inflamatorias puede incluir un régimen de dosificación que incluye dosificación una vez o dos veces al día durante un periodo de por lo menos 5 días consecutivos, un periodo de por lo menos 7 días consecutivos, un periodo de por lo menos 10 días consecutivos, un periodo de por lo menos 15 días consecutivos. Alternativamente, el periodo de dosificación puede ser una vez al día durante aproximadamente una semana o aproximadamente dos semanas. Este régimen de dosificación es útil para afecciones tales como rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica intermitente. Para otras afecciones se requerirá una terapia de dosificación más larga, tal como por ejemplo durante 6 semanas a aproximadamente 3 meses, o un régimen de dosificación durante todo el año. Dicha terapia es apropiada para afecciones de larga duración tales como rinitis alérgica perenne o rinitis persistente. Convenientemente, la eficacia de la oximetazolina no diminuye después de 5 días de tratamiento.

Desde luego, basándose en el criterio del clínico a cargo, las cantidades efectivas de los agentes farmacéuticos activos utilizados dependerán de la edad, sexo e historia médica del paciente tratado y la tolerancia del paciente al régimen de tratamiento, evidenciado por la toxicidad local (por ejemplo irritación nasal o sangrado), y por efectos secundarios sistémicos (por ejemplo el nivel de cortisol). El cortisol es el principal glucocorticosteroide natural elaborado por la corteza adrenal.

Los pacientes adecuados incluyen los pacientes de 12 años de edad y mayores, así como también pacientes de 2 años de edad a 12 años de edad.

Los síntomas ejemplares de una afección alérgica o inflamatoria de las vías respiratorias superiores, que pueden ser tratados o aliviados de acuerdo con varias modalidades de la presente invención, incluyen uno o más síntomas nasales asociados con la rinitis alérgica, tales como rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica intermitente, rinitis alérgica persistente o rinitis alérgica perenne, así como también congestión de moderada a severa en los pacientes de rinitis alérgica estacional. Las afecciones que se pueden tratar o prevenir incluyen enfermedades sensibles a los corticosteroides, pólipos nasales, asma, rinovirus, rinosinusitis que incluye rinosinusitis aguda y rinosinusitis crónica, rinitis alérgica, rinitis alérgica estacional (SAR), rinitis alérgica perenne (PAR). Los síntomas asociados con estas afecciones incluyen congestión, síntomas nasales totales (obstrucción/congestión nasal, rinorrea, comezón nasal, estornudos) y síntomas no nasales (comezón/ardor en los ojos, ojos llorosos/lagrimeo, enrojecimiento de los ojos, comezón en los ojos/paladar), y bloqueo nasal asociado con sinusitis, sinusitis inducida por hongos, sinusitis bacterianas.

Los ejemplos de descongestionantes adecuados incluyen levometanfetamina (conocida también como 1-desoxiefedrina), efedrina, clorhidrato de efedrina, sulfato de efedrina, nafazolina, clorhidrato de nafazolina, oximetazolina o sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, clorhidrato de oximetazolina, fenilefrina, fenilpropanolamina, menazolina, clorhidrato de fenilefrina, propilhexedrina, xilometazolina y clorhidrato de xilometazolina, o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. La oximetazolina es el descongestionante preferido.

Los regímenes de dosificación útiles de oximetazolina para un sujeto pueden incluir dos atomizaciones una vez al día de una solución de oximetazolina de aproximadamente 0.01 % (p/v) a aproximadamente 0.25%; o aproximadamente 0.025% a aproximadamente 0.1%; o aproximadamente 0.025% a aproximadamente 0.075%; o aproximadamente 0.025% a aproximadamente 0.05%; o 0.01%; o 0.025%; o 0.05%; o 0.075%; o 0.1%. Todos los porcentajes de la solución son en peso/volumen.

Las cantidades diarias totales efectivas de oximetazolina o las sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de la misma incluyen de aproximadamente 5 microgramos ("pg") a aproximadamente 5000 pg/día, de aproximadamente 5 pg a aproximadamente 2000 pg/día, de aproximadamente 12.5 pg a aproximadamente 1000 pg/día, de aproximadamente 25 pg a aproximadamente 1000 pg/día, de aproximadamente 12.5 pg a aproximadamente 800 pg/día, de aproximadamente 12.5 pg a aproximadamente 600 pg/día, de aproximadamente 25 pg a aproximadamente 500 pg/día, de 25 pg a aproximadamente 400 pg, de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 500 pg, de aproximadamente 50 pg, a aproximadamente 300 pg/día, de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 200 pg, de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 300 pg/día, aproximadamente 100 pg/día o aproximadamente 200 pg/día o aproximadamente 300 pg/día, en dosis individuales o divididas. La dosis diaria total incluye la cantidad total de fármaco liberado a ambas fosas nasales. Cada fosa nasal puede recibir una o dos atomizaciones.

Los regímenes de dosificación útiles de xilometazolina o las sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de la misma para un sujeto pueden incluir dos atomizaciones una vez al día de una solución de xilometazolina de aproximadamente 0.01% (p/v) a aproximadamente 0.5%; o aproximadamente 0.025% a aproximadamente 0.25%; o aproximadamente 0.025% a aproximadamente 0.15%; o aproximadamente 0.05% a aproximadamente 0.1%; o 0.025%; o 0.05%; o 0.075%; o 0.1%; o 0.125%. Todos los porcentajes de la solución son en peso/volumen.

Los corticosteroides adecuados incluyen mometasona, dexametasona, butoxicort, rofleponida, budesonida, deflazacort, ciclesonida, fluticasona, beclometasona, loteprednol y triamcinolona, o las sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Más particularmente, los corticosteroides útiles incluyen furoato de mometasona, furoato de mometasona monohidratado, propionato de fluticasona y furoato de fluticasona, o las sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El furoato de mometasona es un corticosteroide aprobado para uso dermatológico tópico para el tratamiento de manifestaciones inflamatorias o pruríticas de dermatosis sensibles a corticosteroides. El compuesto se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en las patentes de EE. UU. Nos. 4,472,393, 4,731 ,447, 4,873,335, 5,837,699 y 6,127,353, todas las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. El uso de mometasona para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y los pulmones se describe en las patentes de EE. UU. Nos. 6,677,323; 6,677,322; 6,365,581 ; 6,187,765; 6,068,832; 6,057,307; 5,889,015; 5,837,699; y 5,474,759, todas las cuales se incorporan como referencia en su totalidad.

Las cantidades diarias totales efectivas de furoato de mometasona o sus sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables, tales como furoato de mometasona monohidratado, en suspensión, incluyen de aproximadamente 10 microgramos ("pg") a 5000 pg /día, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 4000 pg/día, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 2000 pg/día, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 800 pg/día, de aproximadamente 25 pg a aproximadamente 1000 pg/día, de aproximadamente 25 pg a aproximadamente 400 pg/día, de aproximadamente 25 pg a aproximadamente 200 pg/día, de aproximadamente 25 pg a aproximadamente 100 pg/día o de aproximadamente 25 pg a aproximadamente 50 pg/día, de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 800 pg/día, de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 200 pg/día, de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 200 pg/día, aproximadamente 100 pg o aproximadamente 200 pg o aproximadamente 300 pg o aproximadamente 400 pg o aproximadamente 800 pg/día, en dosis individuales o divididas.

Las concentraciones adecuadas de furoato de mometasona en solución incluyen de aproximadamente 0.1 microgramo (pg)/ml a aproximadamente 500 pg/ml; de 1 pg/ml a aproximadamente 500 pg/ml, de aproximadamente 5 pg/ml a aproximadamente 500 pg/ml; de 5 pg/ml a aproximadamente 250 pg/ml; de aproximadamente 5 pg/ml a aproximadamente 100 pg/ml; de aproximadamente 10 pg/ml a aproximadamente 100 pg/ml; de aproximadamente 50 pg/ml a aproximadamente 100 pg/ml; de aproximadamente 25 pg/ml a aproximadamente 75 pg/ml; de aproximadamente 50 pg/ml a aproximadamente 75 pg/ml; de aproximadamente 5 pg/ml a aproximadamente 50 pg/ml; de aproximadamente 60 pg/ml a aproximadamente 65 pg/ml; aproximadamente 5 pg/ml; aproximadamente 10 pg/ml; aproximadamente 15 pg/ml; aproximadamente 20 pg/ml; aproximadamente 25 pg/ml; aproximadamente 30 pg/ml; aproximadamente 35 pg/ml; aproximadamente 40 pg/ml; aproximadamente 45 pg/ml; aproximadamente 50 pg/ml; aproximadamente 60 pg/ml; aproximadamente 65 pg/ml; o aproximadamente 70 pg/ml.

Las dosis diarias totales útiles de mometasona en solución incluyen, sin limitación, escalas de aproximadamente 0.04 microgramos ("pg") a aproximadamente 100 pg /día, de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 100 pg/día, aproximadamente 5 pg a aproximadamente 100 pg/día, de aproximadamente 5 pg a aproximadamente 75 pg/día, de aproximadamente 5 pg a aproximadamente 50 pg/día, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 50 pg/día, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 45 pg/día, de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 30 pg/día, de aproximadamente 40 pg a aproximadamente 50 pg/día, de aproximadamente 15 pg a aproximadamente 25 pg/día, de aproximadamente 20 pg a aproximadamente 25 pg/día, aproximadamente 10 pg/día, aproximadamente 15 pg/día, 20 pg/día, aproximadamente 22.5 pg/día, aproximadamente 25 pg/día, aproximadamente 27.5 pg/día, aproximadamente 30 pg/día, aproximadamente 40 pg/día, o aproximadamente 45 pg/día.

En un ejemplo adicional, cuando el corticosteroide es fluticasona o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de la misma, se puede administrar a una dosis de 2 atomizaciones de 50 pg de propionato de fluticasona en cada fosa nasal una vez al día. Alternativamente, se puede administrar una dosis de fluticasona de 1 atomización de 50 pg de propionato de fluticasona en cada fosa nasal una vez al día. Cuando el corticosteroide es triamcinolona o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de la misma, se puede administrar a una dosis de triamcinolona de 220 pg por día como 2 atomizaciones en cada fosa nasal una vez al día. Alternativamente, se puede administrar a una dosis de 110 pg por día como una atomización en cada fosa nasal una vez al día. Cuando el corticosteroide es budesonida o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de la misma, la dosis administrada de budesonida puede ser de 64 pg por día administrada como una atomización de 32 pg por fosa nasal una vez al día. Cuando el corticosteroide es ciclesonida o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de la misma, se puede administrar a una dosis de 200 pg por día como dos atomizaciones en cada fosa nasal una vez al día.

Las cantidades útiles de mometasona incluyen de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 0.0 mg, de preferencia de 0.1 mg a 10.0 mg de furoato de mometasona monohidratada por gramo de composición acuosa. Las cantidades útiles de oximetazolina incluyen entre 0.025 mg y 10.0 mg por gramo de composición acuosa.

El término "rinitis alérgica", como se usa aquí, significa cualquier reacción alérgica de la mucosa nasal e incluye la fiebre del heno (rinitis alérgica estacional) y rinitis perenne (rinitis alérgica no estacional), que se caracterizan por estornudos estacionales o perennes, rinorrea, congestión nasal, prurito, y comezón, enrojecimiento y lagrimeo de los ojos.

El término "rinitis no alérgica", como se usa aquí, significa rinitis no alérgica eosinofílica que se encuentra en los pacientes con pruebas negativas en la piel y aquellos que tienen muchos eosinófilos en sus secreciones nasales.

El término "enfermedad proliferativa o inflamatoria no maligna", como se usa aquí con respecto al sistema pulmonar, significa uno o más de (1) alveolitis, tal como alveolitos alérgica extrínseca, y toxicidad a un fármaco, por ejemplo causada por agentes citotóxicos o alquilantes; (2) vasculitis tal como la granulomatosis de Wegener, granulomatosis alérgica, hemangiomatosis pulmonar y fibrosis pulmonar idiopática, neumonía eosinofílica crónica, granuloma eosinofílico y sarcoidosis.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal inocua preparada de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos, bases inorgánicas, ácidos orgánicos y bases orgánicas. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados se pueden seleccionar por ejemplo de las clases de ácidos orgánicos alifáticos, aromáticos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son el ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, bencenosulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico y galacturónico. Los ejemplos de bases inorgánicas adecuadas incluyen las sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las bases orgánicas adecuadas se pueden seleccionar por ejemplo de N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína.

La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa aquella cantidad de un medicamento que cuando se administra provee una cantidad de uno o más agentes farmacéuticamente activos contenidos en el mismo para proveer un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad o estado patológico.

La forma farmacéutica se refiere a la forma administrable de una composición medicamentosa provista en una cantidad medida o unitaria, e incluye por lo menos un agente terapéutico asociado con uno o más excipientes que comprenden un sistema de suministro, por ejemplo un vehículo, un diluente y un agente colorante. Los ejemplos de las formas farmacéuticas incluyen, sin limitación, geles, aerosoles nasales, gotas nasales, cremas, polvos, una cantidad medida de aerosol presentada para inhalación, y una cantidad medida de líquido presentado para imbibición.

La administración se puede realizar utilizando un dispositivo seleccionado de un nebulizador, un dispositivo dosificador de aerosol de bomba, un inhalador de polvo seco y un inhalador dosificador presurizado. Un solo inhalador dosificador presurizado se puede adaptar para la vía de administración por inhalación nasal, simplemente cambiando entre un accionador diseñado para suministro nasal y un accionador diseñado para suministro oral.

Se puede usar cualquier bomba de aerosol adecuada, tal como por ejemplo las bombas de aerosol usadas para NASONEX®, vendido por Schering-Plough, o AFRIN®, vendido por Schering-Plough.

Los inhaladores dosificadores presurizados ("MDI") contienen propulsores, por ejemplo propulsores de clorofluorocarburo, por ejemplo CFC-11 , CFC-12, propulsores de hidrofluorocarburo, por ejemplo HFC-134A, HFC-227, para producir una cantidad precisa de un aerosol del medicamento contenido en el dispositivo, que se administra inhalando nasalmente el aerosol, tratando la mucosa nasal o las cavidades del seno.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar utilizando un dispositivo nebulizador. Los dispositivos nebulizadores comerciales típicos producen dispersiones de gotitas en corrientes de gas mediante uno de dos métodos. Los nebulizadores de chorro utilizan una fuente de aire comprimido para extraer líquido hacia un tubo a través de un orificio por acción de venturi, y lo introducen en una corriente de gas que fluye como gotitas suspendidas en la misma, después de lo cual el fluido se hace chocar contra uno o más deflectores estacionarios para remover las gotitas excesivamente grandes. Los nebulizadores ultrasónicos utilizan un transductor accionado eléctricamente para someter un fluido a oscilaciones de alta frecuencia, produciendo una nube de gotitas que pueden ser arrastradas en una corriente de gas en movimiento; estos dispositivos son menos preferidos para suministrar las suspensiones.

También se tienen disponibles nebulizadores manuales que atomizan un líquido con una fuente de aire de bulbo de opresión, pero el equipo más ampliamente usado incorpora un compresor accionado eléctricamente o se conecta con un cilindro de gas comprimido. Aunque los diversos dispositivos que están disponibles comercialmente varían considerablemente en su eficiencia de suministro de un medicamento dado, puesto que sus rendimientos respectivos de gotitas respirables están lejos de ser idénticos, cualquiera se puede usar para el suministro de los medicamentos de la presente invención si el médico especifica una cantidad exacta de composición farmacéutica que se debe cargar en cada dispositivo particular. Cuando se usa un recipiente nebulizador para suministrar por ejemplo 200 microgramos al día de una suspensión acuosa de furoato de mometasona, normalmente se usarían dos opresiones de 50 microgramos en cada fosa nasal para suministrar el fármaco.

Las composiciones acuosas útiles, como aquellas útiles con un aerosol nasal, se pueden preparar mezclando con agua furoato de mometasona o furoato de mometasona monohidratado (preferiblemente furoato de mometasona monohidratado) junto con el descongestionante y otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Véase la solicitud internacional No. PCT/US91/06249 (WO 9204365); US 6127353, ejemplos 1-5 para ver la preparación de furoato de mometasona monohidratado y suspensiones acuosas que lo contienen. Adicionalmente, se pueden preparar composiciones útiles de acuerdo con la composición descrita en US 6,841 ,146, que se incorpora aquí en su totalidad.

Las composiciones útiles para inhalador dosificador presurizado se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos y formulaciones descritas en US20040042973, US6068832, US6503482, o US5474759, que se incorporan todas aquí.

Las composiciones acuosas pueden contener, entre otras cosas, agua, auxiliares, o uno o mas de excipientes tales como: agentes de suspensión, por ejemplo celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa; humectantes, por ejemplo glicerina, propilenglicol; ácidos, bases o sustancias amortiguadoras para ajustar el pH, por ejemplo acido cítrico, citrato de sodio, acido fosfórico, fosfato de sodio y mezclas de amortiguadores de citrato y fosfato; agentes tensoactivos, por ejemplo polisorbato 80; y conservadores antimicrobianos, por ejemplo cloruro de benzalconio, alcohol feniletílico y sorbato de potasio.

Dependiendo de la aplicación deseada, puede ser conveniente incorporar hasta aproximadamente 10% en peso, más típicamente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% en peso de un agente modificador de reología adicional, tal como un polímero u otro material. Los materiales útiles incluyen, sin limitación, carboximetilcelulosa de sodio, algina, carragenanos, carbómeros, galoctomananos, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicoles, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilquitina de sodio, carboximetildextrano de sodio, carboximetil almidón de sodio y goma de xantano. También son útiles las combinaciones de cualesquiera dos o más de los anteriores.

Están disponibles comercialmente mezclas de celulosa microcristalina y una carboxialquilcelulosa de metal alcalino, la mezcla actualmente preferida para usarse en esta invención es vendida por FMC Corporation, Filadelfia, Pensilvania, EE. UU., como AVICEL® RC-591. Este material contiene aproximadamente 89% en peso de celulosa microcristalina y aproximadamente 11% en peso de carboximetilcelulosa de sodio, y es conocido su uso como agente de suspensión en la preparación de varias suspensiones y emulsiones farmacéuticas. Las composiciones de la presente invención pueden contener por lo menos de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 10% en peso de la mezcla de celulosa/carboxialquilcelulosa.

Una mezcla muy relacionada está disponible de la misma fuente como AVICEL® RC-581 ; tiene la misma composición general que el RC-591 y también es útil en la invención. La celulosa microcristalina y la carboxialquilcelulosa de metal alcalino están disponibles comercialmente separadamente y se pueden mezclar en las proporciones deseadas para usarse en la invención; la cantidad de celulosa microcristalina siendo entre aproximadamente 85% y aproximadamente 95% en peso de la mezcla tanto para mezclas mezcladas separadamente como coprocesadas.

Cuando las composiciones de la invención se destinan a aplicación en las membranas mucosas sensibles, usualmente es conveniente ajustar el pH a un valor relativamente neutro usando un ácido o una base, a menos que el pH natural ya sea el adecuado. En general, se prefieren valores de pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 para compatibilidad con el tejido; los valores exactos elegidos también promoverían la estabilidad química y física de la composición. En algunos casos se incluirán agentes amortiguadores para ayudar a mantener los valores seleccionados de pH; los amortiguadores típicos son muy conocidos e incluyen, sin limitación, sistemas de sal de fosfato, citrato y borato.

Las composiciones pueden contener cualquier cantidad de componentes opcionales, tales como humectantes, conservadores, antioxidantes, agentes quelantes y sustancias aromáticas. Los humectantes, que son materiales higroscópicos tales como glicerina, un polietilenglicol u otro glicol, un polisacárido etc., actúan para inhibir la pérdida de agua de la composición y pueden añadir cualidades de humectación. Las sustancias aromáticas útiles incluyen alcanfor, mentol, eucaliptol, etc., y fragancias. Los conservadores se incorporan típicamente para establecer y mantener una libertad de los organismos patógenos; los componentes representativos incluyen alcohol bencílico, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, alcohol fenetílico (que también es un aditivo de fragancia), acetato fenilmercúrico y cloruro de benzalconio.

Medicamentos adecuados que se pueden agregar al descongestionante y corticosteroide incluyen, sin limitación, antivirales, antihistamínicos como los antagonistas del receptor de histamina ??, H2, H3, expectorantes, agentes antiinflamatorios no esteroideos, anticolinérgicos, sales de zinc farmacéuticamente aceptables, antibióticos, antagonistas de leucotrieno D4, inhibidores de leucotrieno, agonistas de P2Y, análogos de syk cinasa, equinacea, vitamina C y vitamina E.

Los ejemplos de antibióticos útiles para combinar con las composiciones de la presente invención incluyen macrólidos, cefalosporinas y antibacterianos. Los ejemplos específicos de antibióticos incluyen, sin limitación, tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, oxitetraciclina, cloranfenicol, florfenicol, gentamicina, eritromicina, claritromicina, azitromicina, tulatromicina, cefuroxima, ceftibuten, ceftiofur, cefadroxilo, amoxicilina, penicilinas, amoxicilina con ácido clavulánico u otros inhibidores de beta-lactamasa adecuados, sulfonamidas, sulfacetamida, sulfametizol, sulfisoxazol; nitrofu razona, y propionato de sodio. Las cantidades terapéuticas de las composiciones que se pueden administrar son conocidas para los expertos en la materia.

Los ejemplos de los agentes antiinflamatorios no esteroideos ("AINE's") adecuados para usarse con la presente invención incluyen, sin limitación, ácido acetilsalicílico, paracetamol, indometacina, diclofenaco, piroxicam, tenoxicam, ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, nabumetona, ketorolaco, azapropazona, ácido mefenámico, ácido tolfenámico, sulindac, diflunisal, ácido tiaprofénico, derivados de podofilotoxina, acemetacina, aceclofenaco, droxicam, oxaprozin, floctafenina, fenilbutazona, proglumetacina, flurbiprofeno, tolmetin y fenbufeno. Estas composiciones se pueden administrar por vía oral o nasal como se expone más abajo, en cantidades que son conocidas para los expertos en la materia.

Las sales de zinc farmacéuticamente aceptables contempladas para usarse en la presente invención comprenden las sales solubles en agua que se ha reportado que tienen efectos benéficos contra el resfriado común. Típicamente, estos preparados comprenden una solución acuosa o salina con una concentración de zinc iónico menor de la que ocasiona irritación de la membrana mucosa. Generalmente el zinc iónico en dichas soluciones está presente sustancialmente como zinc no quelatado y está en forma de solución iónica libre. Las soluciones iónicas de zinc para usarse en la presente invención típicamente contendrán iones zinc no quelatados en una concentración de aproximadamente 0.004% a aproximadamente 0.12% (p/vol). Preferiblemente, el compuesto de zinc iónico sustancialmente no quelatado puede comprender una sal de zinc de ácido mineral seleccionada del grupo que consiste en sulfato de zinc, cloruro de zinc y acetato de zinc. Estas composiciones se pueden administrar por vía oral o nasal como se indica más abajo, en cantidades que son conocidas para los expertos en la materia.

La invención se describirá adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos, que no se consideran limitativos en modo alguno de la invención definida por las reivindicaciones anexas.

Los porcentajes se expresan en base al peso, a menos que el contexto indique claramente otra cosa. La mención de cualquier fármaco específico en esta especificación o en las reivindicaciones no solo abarca el fármaco base sino también las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, hidratos y otras formas del fármaco. Cuando se menciona una sal u otra forma de fármaco particular, se contempla que puede ser sustituida por otras sales o formas.

EJEMPLOS Se hizo un estudio para demostrar la contribución de un aerosol nasal que tiene un descongestionante y un corticosteroide al tratamiento sintomático de afecciones alérgicas o inflamatorias de las vías respiratorias superiores, tales como la rinitis alérgica estacional (SAR), y para determinar la seguridad y la magnitud de la taquifilaxis y congestión de rebote con la combinación.

El estudio fue un estudio piloto aleatorizado, controlado por placebo, de multicentro, ciego sencillo, una variable muda, en sujetos con SAR de 12 años de edad o más. Los sujetos se aleatorizaron en la visita de punto de referencia a 15 días de tratamiento con aerosol nasal de furoato de mometasona (en adelante MFNS), 50 pg/atomización, tal como NASONEX® de Schering-Plough, más aerosol nasal de oximetazolina (0.05%) (en adelante OXY), tal como AFRIN® de Schering-Plough, administrados concurrentemente una vez al día (OXY combinado 1 -atomización o 3-atomizaciones), MFNS una vez al día, OXY dos veces al día, o aerosol nasal de placebo igualado a MFNS. , Este estudio tuvo un periodo de tamizado de hasta 2 semanas (3 a 14 días), un periodo de tratamiento de 2 semanas (15 días) y un periodo de seguimiento postratamiento de 1 semana (7 días).

Todos los sujetos que cumplieron con los criterios de inclusión/exclusión se asignaron aleatoriamente en la vista de punto de referencia a 15 días de tratamiento con MFNS 50 pg/atomización, más OXY (0.05%), administrados concurrentemente una vez al día (OXY combinado 1-atomización o 3 atomizaciones), MFNS una vez al día, OXY dos veces al día, o aerosol nasal de placebo igualado a MFNS. Se programaron visitas posteriores al punto de referencia los días 8 y 15. Se programó una visita de seguimiento postratamiento para el día 22.

Los sujetos se evaluaron dos veces al día (en la mañana, AM, inmediatamente antes de tomar la dosis de la mañana, y aproximadamente 12 horas después, inmediatamente antes de tomar la dosis nocturna, PM), para determinar la severidad de ocho síntomas: rinorrea (descarga nasal/escurrimiento nasal/goteo posnasal), congestión nasal/obstrucción nasal, estornudos, comezón nasal, ojos llorosos/lagrimeo, enrojecimiento de los ojos, comezón en los ojos, comezón en el paladar/oídos, en una escala de 0 = ninguno, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = severo; la evaluación se hizo reflexiva por las 12 horas previas (PREVIA) y también cómo se sintió el sujeto instantáneamente en el momento de la evaluación (AHORA). TNSS se refiere a la puntuación total de los síntomas nasales que califica la severidad de la rinorrea (descarga nasal/escurrimiento nasal/goteo posnasal), congestión nasal/obstrucción nasal, estornudos y comezón nasal. TNNS se refiere a la puntuación total de los síntomas no nasales que califica la severidad de los ojos llorosos/lagrimeo, enrojecimiento de los ojos, comezón en los ojos y comezón en el paladar/oídos.

Durante 1 hora antes de la dosificación y después de la dosificación en el punto de referencia y las visitas de 15 días, se hizo una evaluación seriada de los sujetos para determinar . la congestión nasal (AHORA) durante 5 horas, de la siguiente manera: cada 15 minutos durante 1 hora antes de la dosificación, cada 15 minutos durante la primera hora después de la dosificación, y después cada 30 minutos durante las siguientes 3 horas. Los sujetos permanecieron en el consultorio durante las primeras 2 horas para hacer las evaluaciones, pero las evaluaciones restantes las realizaron durante las próximas 3 horas fuera del consultorio.

Las evaluaciones de seguridad incluyeron mediciones de los signos vitales pretratamiento y postratamiento, ECG's, parámetros de laboratorio y monitoreo de los efectos adversos reportados por los sujetos.

El objetivo principal de este estudio fue determinar la eficacia de la combinación del aerosol nasal MFNS y OXY administrados concomitantemente una vez al día, en comparación con OXY dos veces al día, MFNS una vez al día, y placebo, en los sujetos con SAR, en el alivio de los síntomas incluso la congestión nasal.

Se usó un diseño de estudio de 5 ramas. Los siguientes medicamentos se administraron concomitantemente según el programa indicado más abajo.

CUADRO 1 Grupos de tratamiento del estudio clínico Resultados Haciendo referencia a las figuras 1-8, la combinación del corticosteroide y el descongestionante fue superior al descongestionante solo en la TNSS AM/PM AHORA durante 1-15 días, demostrando el efecto sorprendentemente mejorado de la combinación. Previamente se pensaba que los pacientes que usan descongestionantes nasales como la oximetazolina experimentan taquifilaxis; sin embargo, dicho efecto no se observó con la combinación de un descongestionante con un corticosteroide. El cambio del ABC estandarizada del punto de referencia de la congestión (0- 4 horas) el día 1 y el día 15 fue mejor con la combinación que con cualquier componente solo administrado como monoterapia. Este es un efecto sorprendente que ejemplifica el aumento de eficacia debido a la combinación de componentes, especialmente cuando el descongestionante se administra a una dosis mucho más baja que la recetada normalmente, y en un régimen de dosificación de una vez al día. Además, el cambio del punto de referencia de AM AHORA para TNSS, promediado durante los días 2 a 15, mostró un efecto sorprendentemente mejorado de la combinación con respecto a los componentes individuales cuando se administran como monoterapia. El cambio de las puntuaciones de AM AHORA de la congestión nasal los días 2-15 fue mejor con la combinación que con los componentes individuales solos cuando se administran como monoterapia. Como se muestra en la figura 8, parece no haber efecto de rebote observado durante varios días subsiguientes a la cesación de la terapia.

Como se muestra en las figuras 9-12, las composiciones de la presente invención tienen un efecto ocular sorprendentemente significativo. En particular, la combinación del corticosteroide y descongestionante fue superior al descongestionante solo en la TOSS AM/PM PREVIA durante los días 1-15, demostrando el efecto sorprendente de la combinación. Además, hubo un cambio significativo en el enrojecimiento de los ojos, lagrimeo de los ojos y comezón/ardor de los ojos los días 1-15, como se muestra en las figuras 10-12.

Claims (67)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. - El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante y un corticosteroide, para preparar un medicamento para tratar o aliviar uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria en un paciente, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable una vez al día.

2. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde las cantidades terapéuticamente efectivas del descongestionante y el corticosteroide están en una sola forma farmacéutica.

3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la forma farmacéutica es un aerosol nasal.

4 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la forma farmacéutica es un inhalador dosificador presurizado.

5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable intranasalmente.

6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el descongestionante se selecciona del grupo que consiste en levometanfetamina (conocida también como 1-desoxiefedrina), efedrina, clorhidrato de efedrina, sulfato de efedrina, nafazolina, clorhidrato de nafazolina, oximetazolina y sus sales farmacéuticamente aceptables, clorhidrato de oximetazolina, fenilefrina, fenilpropanolamina, menazolina, clorhidrato de fenilefrina, propilhexedrina, xilometazolina y clorhidrato de xilometazolina, o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el descongestionante se selecciona del grupo que consiste en fenilefrina, oximetazolina y xilometazolina, o sus sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables.

8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el descongestionante es la oximetazolina o una sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable de la misma.

9. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oximetazolina está en la escala de aproximadamente 12.5 pg a aproximadamente 600 pg/día.

10. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el corticosteroide se selecciona de mometasona, dexametasona, butoxicort, rofleponida, budesonida, deflazacort, ciclesonida, fluticasona, beclometasona, loteprednol y triamcinolona, o las sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

11. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el corticosteroide se selecciona de budesonida, furoato de mometasona, furoato de mometasona monohidratado, triamcinolona, ciclesonida, propionato de fluticasona y furoato de fluticasona, o las sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el corticosteroide es el furoato de mometasona o una sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el corticosteroide es el furoato de mometasona monohidratado.

14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del furoato de mometasona está en la escala de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 400 pg/día.

15. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la afección de las vías respiratorias superiores es la rinitis alérgica.

16. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la afección de las vías respiratorias superiores es la congestión nasal.

17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la afección de las vías respiratorias superiores es la congestión nasal asociada con rinitis alérgica.

18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la afección de las vías respiratorias superiores es un síntoma nasal asociado con la rinitis alérgica estacional.

19. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la afección de las vías respiratorias superiores es un síntoma nasal asociado con la rinitis alérgica perenne.

20.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde los síntomas comprenden uno o más síntomas oculares.

21- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde los síntomas comprenden uno o más síntomas nasales o no nasales.

22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde los síntomas comprenden uno o más síntomas seleccionados del grupo que consiste en ojos llorosos, enrojecimiento de los ojos, comezón en los ojos o ardor en los ojos, y combinaciones de los mismos.

23.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de oximetazolina y furoato de mometasona, o una sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento para tratar o aliviar uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria en un paciente, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable en una dosis una vez al día.

24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde las cantidades efectivas de la oximetazolina y la mometasona, o sus sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables, están en una sola forma farmacéutica.

25. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable intranasalmente.

26. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde dicha forma farmacéutica es un aerosol nasal.

27. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable durante un periodo de por lo menos 5 días consecutivos.

28. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable durante un periodo de por lo menos 7 días consecutivos.

29. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable durante un periodo de por lo menos 10 días consecutivos.

30.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable durante un periodo de por lo menos 15 días consecutivos.

31.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde el paciente no experimenta taquifilaxis causada por la oximetazolina.

32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde la eficacia de la oximetazolina no disminuye por lo menos durante 5 días de tratamiento.

33. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde el paciente no experimenta un efecto de rebote después de descontinuar la administración de la oximetazolina.

34. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde la cantidad efectiva del furoato de mometasona está en la escala de aproximadamente 25 pg a aproximadamente 400 pg/día.

35. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde la cantidad efectiva de la oximetazolina está en la escala de aproximadamente 50 g a aproximadamente 300 pg/día.

36. - Una forma farmacéutica útil para el tratamiento o alivio de uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria en un paciente en necesidad del tratamiento o alivio de la afección, la forma farmacéutica comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de un descongestionante y un corticosteroide en una sola forma farmacéutica adecuada para su administración ¡ntranasal.

37.- La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el descongestionante se selecciona del grupo que consiste en levometanfetamina (conocida también como 1-desoxiefedrina), efedrina, clorhidrato de efedrina, sulfato de efedrina, nafazolina, clorhidrato de nafazolina, oximetazolina y sus sales farmacéuticamente aceptables, clorhidrato de oximetazolina, fenilefrina, fenilpropanolamina, menazolina, clorhidrato de fenilefrina, propilhexedrina, xilometazolina y clorhidrato de xilometazolina, o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

38. - La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el descongestionante se selecciona del grupo que consiste en fenilefrina, oximetazolina y xilometazolina, o sus sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables.

39. - La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el descongestionante es la oximetazolina o una sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable de la misma.

40. - La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el descongestionante es la xilometazolina o una sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable de la misma.

41. - La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el corticosteroide se selecciona de mometasona, dexametasona, butoxicort, rofleponida, budesonida, deflazacort, ciclesonida, fluticasona, beclometasona, loteprednol y triamcinolona, o las sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

42. - La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el corticosteroide se selecciona de budesonida, furoato de mometasona, furoato de mometasona monohidratado, triamcinolona, ciclesonida, propionato de fluticasona y furoato de fluticasona, o las sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

43. - La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el corticosteroide es el furoato de mometasona monohidratado o el furoato de mometasona.

44. - La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque la cantidad efectiva del furoato de mometasona está en la escala de aproximadamente 25 pg a aproximadamente 400 pg/día.

45. - La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque la dosis diaria del furoato de mometasona está en la escala de aproximadamente 25 microgramos a aproximadamente 800 microgramos.

46. - La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque la dosis diaria del furoato de mometasona está en la escala de aproximadamente 50 microgramos a aproximadamente 400 microgramos.

47. - La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque la dosis diaria del furoato de mometasona está en la escala de aproximadamente 100 microgramos a aproximadamente 400 microgramos.

48. - La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque la cantidad efectiva de la oximetazolina está en la escala de aproximadamente 12.5 pg a aproximadamente 800 pg/día.

49.- La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque la dosis diaria de la oximetazolina varía de aproximadamente 12.5 microgramos a aproximadamente 600 microgramos de oximetazolina.

50. - La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque la dosis diaria de la oximetazolina está en la escala de aproximadamente 25 microgramos a aproximadamente 400 microgramos.

51. - La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque la dosis diaria de la oximetazolina está en la escala de aproximadamente 50 microgramos a aproximadamente 300 microgramos.

52. - La forma farmacéutica de conformidad con la reivindicación 39, caracterizada además porque la dosis diaria de la oximetazolina está en la escala de aproximadamente 50 microgramos a aproximadamente 200 microgramos.

53. - El uso de un descongestionante y un corticosteroide para preparar un medicamento para tratar o aliviar uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable ¡ntranasalmente, y en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable a una dosis terapéuticamente efectiva una vez al día, durante un periodo de por lo menos 5 días, sin experimentarse la taquifilaxis asociada con el descongestionante durante el periodo de administración.

54. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 53, en donde no se observa rebote después de descontinuar la administración del descongestionante y el corticosteroide.

55. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 53, en donde no se observa rebote por lo menos aproximadamente 5 días después de descontinuar la administración del descongestionante y el corticosteroide.

56. - El uso de un descongestionante y un corticosteroide para preparar un medicamento para tratar o aliviar uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria en un paciente, en dondé dicho medicamento está adaptado para ser administrable intranasalmente en una dosis terapéuticamente efectiva una vez al día durante un periodo de por lo menos 5 días; en donde no se observa rebote después de descontinuar la administración del descongestionante y el corticosteroide.

57. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 56, en donde no ocurre taquifilaxis durante el periodo de administración.

58. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 56, en donde no se observa rebote por lo menos aproximadamente 5 días después de descontinuar la administración del descongestionante y el corticosteroide.

59. - El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de oximetazolina y furoato de mometasona, o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos para preparar un medicamento para tratar o aliviar uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria en un paciente, en donde la oximetazolina está en una escala de aproximadamente 50 g a aproximadamente 300 pg, y el furoato de mometasona está en una escala de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 400 pg, y en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable intranasalmente en una dosis una vez al día.

60.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 59, en donde la oximetazolina y el furoato de mometasona o las sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos están en una sola forma farmacéutica.

61. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 59, en donde los síntomas comprenden uno o más síntomas nasales o no nasales asociados con la rinitis alérgica estacional.

62. - El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de oximetazolina y furoato de mometasona, o sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para preparar un medicamento para el tratamiento profiláctico de uno o más síntomas asociados con una afección alérgica o inflamatoria en un paciente, en donde dicho medicamento es intranasalmente administrable en una dosis una vez al día.

63.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde la oximetazolina y el furoato de mometasona, o las sales o polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, están en una sola forma farmacéutica adecuada para su administración intranasal.

64.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de xilometazolina y furoato de mometasona, o una sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento para tratar o aliviar uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria en un paciente, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable en una dosis una vez al día.

65.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 64, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable intranasalmente.

66.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 64, en donde dicho medicamento está adaptado para ser adminístrable en una forma de dosificación individual.

67.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de xilometazolina y furoato de mometasona, o una sal o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, para preparar un medicamento para tratar o aliviar uno o más síntomas de una afección alérgica o inflamatoria en un paciente, en donde la xilometazolina está en una escala de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 600 pg, y el furoato de mometasona está en una escala de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 400 pg, y en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable intranasalmente en una dosis una vez al día.