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MX2011000238A - Proceso para preparar microparticulas. - Google Patents

Proceso para preparar microparticulas.

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MX2011000238A
MX2011000238A MX2011000238A MX2011000238A MX2011000238A MX 2011000238 A MX2011000238 A MX 2011000238A MX 2011000238 A MX2011000238 A MX 2011000238A MX 2011000238 A MX2011000238 A MX 2011000238A MX 2011000238 A MX2011000238 A MX 2011000238A
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MX
Mexico
Prior art keywords
polymer
biologically active
active material
microparticles
processing aid
Prior art date
Application number
MX2011000238A
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English (en)
Inventor
Andrew Naylor
Andrew Lester Lewis
Lisbeth Illum
Original Assignee
Critical Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39722153&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2011000238(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Critical Pharmaceuticals Ltd filed Critical Critical Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

Un proceso para preparar micropartículas que comprenden un material biológicamente activo y un polímero y que tienen un tamaño promedio de partícula expresado como el diámetro promedio del volumen (VMD) de desde 10 hasta 500 µm, donde el material biológicamente activo es substancialmente insoluble en el polímero, proceso que comprende: a. poner en contacto una mezcla del material biológicamente activo o de un precursor del mismo, el polímero o un precursor del mismo y un auxiliar de procesamiento con un fluido supercrítico que sea capaz de esponjar al polímero bajo las condiciones de temperatura y presión necesarias para mantener al fluido en un estado supercrítico; b. permitir que el fluido supercrítico penetre y licue al polímero, mientras se mantienen las condiciones de temperatura y presión de modo que el fluido se mantenga en un estado supercrítico; c. liberar la presión para precipitar las micropartículas que comprenden al agente biológicamente activo y al polímero.

Description

PROCESO PARA PREPARAR MICROPARTÍCULAS La presente invención se refiere a un proceso para preparar una composición que comprende un material biológicamente activo. Más particularmente, la invención se refiere a un proceso para producir micropartículas. que comprenden un material biológicamente activo y un polímero. Las micropartículas producidas usando el proceso de la presente invención pueden ser usadas para entregar el material biológicamente activo a un humano u otro animal.
El proceso de la invención usa urí fluido supercrítico en la preparación de las micropartículas, y es particularmente adecuado para producir micropartículas que comprenden materiales biológicamente activos inestables en temperatura o inestables en solvente.
En el pasado se han reportado métodos para la preparación de composiciones que comprenden un material biológicamente activo y un polímero, usando un fluido supercrítico.
La Patente US 5,340,614, el documento WO 91/09079 y La Patente US 4,598,006 describen métodos para proporcionar material bioactivo en un polímero biodegradable usando fluidos supercríticos (SCF) para conferir porosidad durante el procesamiento del polímero.
La Patente US 5,340,614 describe un método que comprende la disolución del aditivo en un solvente portador (líquido, p. ej . , agua o etanol) . Entonces se usa un fluido supercrítico (SCF) para permitir la penetración de la solución líquido portador/aditivo en el polímero.
El documento WO 91/09079 describe el uso de SCF para introducir porosidad en polímeros biodegradables . Si está presente un material bioactivo, se requiere un solvente portador para disolver el bioactivo y para impregnarlo.
La Patente US 4,598,006 describe un método para impregnar un polímero termoplástico con un material de impregnación en un agente volátil de esponjamiento en o cerca de condiciones supercríticas, esponjando el polímero y reduciendo las condiciones de manera que el agente de esponjamiento se difunda.
El documento WO 98/51347 describe un método para la encapsulación de un material biológicamente activo dentro de una matriz de polímero biodegradable, sin el uso de solventes o de altas temperaturas. Se usa un fluido supercrítico para deprimir la mezcla o la temperatura de tensión de vidrio del polímero, de modo que el material biológicamente activo pueda ser mezclado con el polímero a bajas temperaturas y en ausencia de solventes orgánicos o acuosos. Este documento no describe las formas de optimizar el procesamiento de los materiales.
El documento WO 03/013478 también describe un método de encapsulado de una sustancia activa en un complejo interpolimero usando fluidos supercriticos . Se describen métodos que involucran la disolución de un complejo interpolimero, o los componentes del mismo, en un fluido supercritico, o la disolución de un fluido supercritico en un complejo interpolimero. En ambos de estos sistemas se encapsula luego una sustancia activa.
El listado o la discusión de un documento en apariencia previamente publicado en esta especificación no necesariamente debería tomarse como un reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o que es del conocimiento general.
El proceso de la técnica anterior puede ser asociado con problemas tales como una baja producción. Con esto queremos decir que el uso . de los procesos de la técnica anterior puede tener como resultado un nivel menor al deseable de recuperación de un producto que comprenda el material biológicamente activo. Esto puede resultar en un mayor nivel de desperdicio de materiales biológicamente activos que con frecuencia son costosos.
Los productos sólidos de los procesos de la técnica anterior con frecuencia tienen irregulares forma y/o tamaño y/o un área de superficie indeseablemente grande. Esto puede hacer que la recuperación del producto con frecuencia resulte en producciones bajas y que se dificulte el uso y/o el procesamiento posterior del producto.
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso que se dirija a uno o más de estos problemas y/o a otros inconvenientes que pueden estar asociados con los procesos de la técnica anterior.
Sorprendentemente, se ha descubierto que el uso de ciertos auxiliares de procesamiento en un proceso para la incorporación de un material biológicamente activo en un polímero usando un fluido supercrítico, puede dirigirse a uno o más de estos problemas.
La presente invención proporciona un proceso para preparar micropartículas que comprenden un material biológicamente activo y un polímero, que tienen un tamaño promedio de partícula expresado como el diámetro medio del volumen (VMD) de desde 10 hasta 500 pm, donde el material biológicamente activo es sustancialmente insoluble en el polímero, proceso que comprende: a. poner en contacto una mezcla del material biológicamente activo o un precursor del mismo, el polímero o un precursor del mismo y un auxiliar del proceso, con un fluido supercrítico que sea capaz de esponjar el polímero bajo las condiciones de temperatura y presión necesarias para mantener el fluido en un estado supercrítico; b. permitir que el fluido supercritico penetre y licué el polímero, mientras se mantienen las condiciones de temperatura y presión, de manera que el fluido se mantenga en un estado supercritico; c. liberar la presión para precipitar las micropartículas que comprenden al agente biológicamente activo y al polímero.
Cuando se usa un material biológicamente activo (en vez de un precursor del mismo) , las micropartículas producidas comprenden el material biológicamente activo en forma química sustancialmente sin cambio, y opcionalmente en forma física sustancialmente sin cambio.
El proceso se realiza preferiblemente de modo sustancial en ausencia de portadores o solventes adicionales. Más preferiblemente, el proceso se realiza en ausencia de portadores o solventes adicionales.
Sin el deseo de atarnos a la teoría, se cree que la ausencia de portadores y solventes adicionales ayuda a asegurar que el material biológicamente activo está sustancialmente sin cambios en la forma química y preferiblemente también en la forma física durante el proceso de la invención. Esto significa que el material biológicamente activo retiene su actividad/desempeño.
En el paso b del proceso de la invención, el polímero se esponja. Esto significa que el fluido supercritico se disuelve en o permea al polímero, conduciendo a una depresión del punto de fusión del polímero. Estas depresiones del punto de fusión del polímero le permiten licuarse (es decir, convertirse en fluido sin disolverse) a una temperatura por debajo de su punto de fusión. Por lo tanto, es importante que el polímero y el fluido supercritico se seleccionen de modo que el fluido esponje al polímero, pero no lo disuelva. Referencias tales como Shina, Capítulo 18: polímeros and Supercritical Fluids in Physical Properties of polymers Handbook, 249-256 (passim) (James E Mark ed. 1993) , que se incorpora aquí como referencia, pueden usarse para determinar las combinaciones adecuadas de polímero y fluido supercritico .
En el paso b la mezcla puede ser combinada o mezclada, aunque esto no es esencial. Esto puede lograrse usando métodos muy conocidos en la técnica, por ejemplo mediante agitación con adelgazamiento al corte, por ejemplo con aireación o flujo de gas fluidificante, agitación o similar, más preferiblemente de acuerdo con el proceso de la Patente US 5,548,004 (Ferro Corp) cuyo contenido se incorpora aquí como referencia.
El paso b se realiza típicamente a lo largo de un periodo de tiempo de desde 1 minuto hasta varias horas, por ejemplo de 5 minutos a 3 horas, y se prefieren periodos de tiempo de desde aproximadamente 30 minutos hasta 2 horas, por ejemplo de aproximadamente 1 hora.
Los ingredientes usados en la presente invención pueden mezclarse en cualquier orden deseado, antes de o durante la aplicación de las condiciones supercriticas . Por ejemplo, antes del paso a, pueden mezclarse el polímero y el material biológicamente activo y opcionalmente el auxiliar de procesamiento. Como un ejemplo particular no limitante, el material biológicamente activo puede mezclarse con el polímero usando una técnica de liofilizado. El uso de este método puede producir una mezcla del material biológicamente activo y el polímero en la cual el material biológicamente activo se distribuye sobre la superficie del polímero.
El proceso de la invención se puede realizar como un proceso por lotes o como un proceso continuo.
El paso c puede llevarse al cabo usando cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo in situ, mediante el despresurizado de un recipiente a presión en el cual se realiza el proceso, y de forma simultánea con el mezclado o de otra forma, cesando el mezclado. Alternativamente, los contenidos del recipiente a presión en el cual se conduce el proceso pueden ser descargados en otro recipiente a presión con una presión menor, con lo cual se obtiene un polvo poroso homogéneo del polímero como se definió antes aquí, mediante métodos conocidos. También pueden usarse los métodos que comprenden el asperjado en nitrógeno liquido.
El paso c puede llevarse al cabo usando técnicas para la remoción de un gas, que son similares . a las técnicas de secado por aspersión. Los aparatos adecuados para estas técnicas, y las propias técnicas, son muy conocidos .
El paso c se puede usar para facilitar el control del tamaño de las microparticulas . Típicamente, la mezcla combinada se remueve de la cámara de mezclado (que está bajo condiciones supercríticas) al interior de un contenedor separado (que no está bajo condiciones supercríticas y que puede estar por ejemplo bajo condiciones atmosféricas) , a través de una boquilla o de un orificio similar. El tamaño de la abertura de la boquilla u orificio puede ser controlado de manera opcional para controlar el tamaño de las microparticulas. La alteración de las condiciones bajo las cuales el material mezclado es removido del fluido supercrítico o la velocidad de la remoción también pueden afectar el tamaño de las partículas .
En el paso c, la presión puede ser liberada durante un periodo de tiempo de desde unas fracciones de segundo hasta de varios días. Actualmente se prefiere liberar la presión con rapidez. Por rapidez nos referimos al transcurso de un periodo de 5 minutos o menos, más preferiblemente de 1 minuto o menos, más preferible de un segundo o menos, por ejemplo, de medio segundo o menos.
El polímero usado en la presente invención puede ser un polímero individual o una mezcla de dos o más polímeros. Por ejemplo, pueden usarse dos, tres, cuatro o más polímeros. Aquí, la referencia a "el polímero" o a "un polímero" pretende abarcar el plural, a menos que el contexto lo indique de otra manera.
Cualquier polímero que se someta al esponjado mediante un fluido supercrítico y que sea adecuado para su introducción en o su asociación con el cuerpo humano o animal o la materia viva de forma no tóxica, puede ser usado en el proceso de la invención. Los materiales de polímero adecuados incluyen los polímeros sintéticos biodegradables "como los que se describen en "Polymeric Biomaterials" ed. Severian Dumitriu, ISBN 0-8247-8969-5, Publ. Marcel Dekker, New York, USA, 1994 (incorporado aquí como referencia), los polímeros sintéticos no biodegradables, y los polímeros naturales. El polímero puede seleccionarse de entre homopolímeros, copolímeros de bloque y aleatorios, mezclas poliméricas y compuestos de monómeros que pueden ser de cadena recta, (híper) ramificados o de enlace cruzado.
Los ejemplos no limitantes de polímeros que pueden usarse en el proceso de la invención incluyen a los abajo enlistados.
Los polímeros sintéticos biodegradables tales como los poliésteres que incluyen ácido poliláctico (PLA) , ácido poliglicólico (PGA), copolímeros de ácido láctico y glicólico (PLGA), copolímeros de ácido láctico y glicólico con poli (etilenoglicol) , poli (e-caprolactona) (PCL), poli ( 3-hidroxibutirato) (PHB), poli (p-dioxanona) , fumarato de polipropileno; poliésteres modificados tales como éster de poliéter, copolímeros de bloque múltiple tales como aquellos basados en polietileno glicol y tereftalato de polibutilenos ; poliortoésteres incluyendo polímeros de adición de acétales de poliol/diqueteno como se describen en Heller, en: ACS Symposium Series 567, 292-305, 1994 (incorporado aquí como referencia) ; Polianhidruros incluyendo anhidruro polisebácico (PSA) , poli (carboxibiscarboxi fenoxifenoxihexano) (PCPP), poli [bis (p-carboxifenoxi) metano] (PCPM), copolímeros de SA, CPP y CPM, como los descritos por Tamada y Langer en el Journal of Biomaterials Science-Polymer Edition, 3, 315-353, 1992 y por Domb en el Capítulo 8 del Handbook of Biodegradable Polymers, ed. Domb A.J. y Wiseman R.M., Harwood Academic Publishers (ambos de los cuales se incorporan aquí como referencia) ; Poli-aminoácidos; seudo poli-aminoácidos incluyendo los descritos por James y Kohn en las páginas 389-403 de Controlled Drug Delivery Challenges and Strategies, American Chemical Society, Washington DC (incorporado aquí como referencia) ; Polifosfacenos incluyendo derivados de poli [ (dicloro) fosfaceno] , poli [ (organofosfacenos] , los polímeros descritos por Schacht en Biotechnology and Bioengineering, 52, 102-108, 1996 (incorporado aquí como referencia) ; y los azopolímeros, incluyendo los descritos por Lloyd en el International Journal of Pharmaceutics, 106, 255-260, 1994 (incorporado aquí como referencia) .
Los Polímeros sintéticos no biodegradables tales como polímeros de vinilo incluyendo polietileno, acetato de poli (etileno-co-vinilo) , polipropileno, cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, alcohol de polivinilo y copolímeros de vinil alcohol y vinil acetato, ácido poliacrílico ácido polimetacrílico, poliacrilamidas, polimetacrilamidas, poliacrilatos, poli(etileno glicol), poli(dimetil siloxano) , poliuretanos , policarbonatos , poliestireno y derivados.
Los polímeros naturales tales como carbohidratos, polipéptidos y proteínas incluyendo almidón, celulosa y derivados incluyendo etilcelulosa, metilcelulosa, etil-hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa de sodio; colágeno; gelatina; dextrano y derivados; alginatos; quitina; y quitosano.
Como el componente de polímero puede usarse una mezcla de uno o más de los polímeros arriba mencionados. Para evitar dudas, puede usarse una mezcla de una o más clases de polímeros (p. ej . un poliéster y un polianhidruro) y/o uno o más particular polímeros de una clase .
Los polímeros preferidos incluyen polímeros no biodegradables tales como éster uretanos o epoxi, bis-maleimidas, metacrilatos tales como metil o glicidil metacrilato, carbonato de trimetileno, carbonato de dimetileno trimetileno; polímeros sintéticos biodegradables tales como ácido poliglicólico, poliglicoluro, ácido poliláctico, polilacturo, poli (p-dioxanona) , polidioxopanona, oxalatos de polialquileno, poliésteres modificados tales como copolímeros de bloque múltiple de poli (éter éster) tales como aquellos basados en polietileno glicol y tereftalato de polibutilenos; y poli (caprolactonas ) tales como poli (gamma-caprolactona) .
En otra modalidad, el componente de polímero PCL, PHB, copolímeros de bloque múltiple de poli (éter éster) , PLGA, PLA, o una combinación de los mismos, por ejemplo PLGA, PLA, o una combinación de PLA y PLGA.
PLGA es ácido poli (láctico-co-glicólico) . La cantidad de comonómeros de ácido láctico y ácido glicólico presentes en el PLGA que pueden usarse pueden variar en una amplia proporción. El PLGA puede tener una relación molar de ácido láctico: ácido glicólico de desde aproximadamente 90:10 a aproximadamente 10:90, tal como de aproximadamente 75:25 a aproximadamente 25:75, por ejemplo de aproximadamente 50:50.
El peso molecular de un polímero se relaciona con su viscosidad inherente. La viscosidad inherente de los polímeros que pueden usarse en el proceso de la invención (p. ej . PLGA y PLA) es típicamente de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1.5 dl/g, tal como de aproximadamente 0.11 hasta aproximadamente 1 o de aproximadamente 0.12 hasta aproximadamente 0.5, por ejemplo de aproximadamente 0.15 hasta aproximadamente 0.30 o de aproximadamente 0.16 hasta aproximadamente 0.24.
En un aspecto de la invención, el componente de polímero biodegradable comprende ambos de PLGA y. PLA. La relación (por peso) de PLGA: PLA cuando están ambos presentes en el componente de polímero biodegradable es típicamente de aproximadamente 95:5 hasta aproximadamente 5:95. Preferiblemente, hay aproximadamente lo mismo o más presente de PLGA que de PLA, por ejemplo la relación por peso de PLGA: PLA es de aproximadamente 90:10 hasta aproximadamente 40:60, tal como de aproximadamente 8-5:15 hasta aproximadamente 50:50, por ejemplo de aproximadamente 75:25 hasta aproximadamente 60:40.
Típicamente, se usará · un polímero o una combinación de polímeros que sea inerte a la sustancia biológicamente activa que se va a utilizar.
El polímero se usa típicamente en una cantidad de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 98% por peso del peso total del polímero, el material biológicamente activo y el auxiliar de procesamiento, tal como de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 96.5%, o de aproximadamente 45 hasta aproximadamente 93% o de aproximadamente 60 hasta aproximadamente 85%.
Sin atarnos a la teoría, se cree que el componente de polímero puede ayudar a reducir la "liberación del desencadenamiento" de la composición producida por el proceso de la invención, cuando aquella se inyecta en el cuerpo. Por "liberación del desencadenamiento", se entiende la cantidad de hormona somatrotrófica, como un porcentaje de la cantidad del material biológicamente activo en la composición, que es liberada inmediatamente o de forma sustancialmente inmediata (p. ej . , en el transcurso de 1 hora) enseguida de la administración in vivo o de la disolución in vitro usando pruebas estándar de disolución (p. ej . , como se describe en le farmacopea europea, que se incorpora aquí como referencia) .
Tipicamente, la liberación del desencadenamiento de las composiciones hechas mediante el proceso de la invención es menor a aproximadamente 80%, preferiblemente, menor a 70, 60, 50, 40, 30, 20 o 10 %.
También se cree que el componente de polímero ayuda a controlar/sostener/retardar la liberación del material biológicamente activo en seguida del "desencadenamiento". De hecho, se cree que la liberación del material biológicamente activo en seguida del desencadenamiento en algunos casos puede ser demasiado lenta al utilizar un polímero solo. Se cree que el auxiliar de procesamiento en las composiciones hechas mediante el proceso de la invención ayuda a incrementar la velocidad de liberación de la proteína después del desencadenamiento.
Los auxiliares de procesamiento que son adecuados para su uso en el proceso de la presente invención incluyen oligómeros o polímeros de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, hidroxi ésteres de ácidos grasos, pirrolidonas o poliéteres, triglicéridos de cadena media y larga, poloxámeros, fosfolípidos , derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Los ácidos grasos que son adecuados para su uso como auxiliares de procesamiento incluyen ácidos grasos saturados e insaturados lineales y cíclicos (preferiblemente lineales) que comprenden de 6 a 40, preferiblemente de 9 a 30 y lo más preferible de 11 a 18 átomos de carbono. Los ácidos grasos saturados tienen la fórmula general CnH2n02, donde n es de 7 a 40, preferiblemente de 9 a 30 y lo más preferido de 11 a 18. Los ácidos grasos insaturados pueden tener la fórmula CnH2n- 202, o CnH2n-402 o CnH2n-602 donde n es de 7 a 40, preferiblemente de 9 a 30 y lo más preferido de 11 a 18. También pueden usarse los ácidos grasos insaturados con 4 o más enlaces dobles. Opcionalmente, los ácidos grasos pueden ser hidroxilados (p. ej . , el ácido 12-hidroxiestérico) . El o los grupos hidroxi pueden ser adicionalmente esterificados con otro ácido graso (es decir, oligómeros o polímeros de ácido graso) . Los ácidos grasos insaturados pueden tener las configuraciones cis- o trans- o pueden usarse mezclas de ambas configuraciones.
Los ejemplos de ácidos grasos preferidos incluyen ácido esteárico, ácido oleico, ácido mirístico, ácido caprílico y ácido cáprico. Los aceites que contienen estos ácidos grasos y los antes mencionados también pueden usarse como auxiliares de procesamiento, p. ej . , aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí y aceite de oliva.
Los derivados adecuados de ácido graso (p. ej . , ésteres) incluyen a aquellos que pueden derivarse de los ácidos grasos y de los ácidos grasos hidroxilados antes definidos. Los ésteres de ácido graso preferidos son los monoésteres y diésteres de ácidos grasos, y derivados de los mismos, tales como mono-ésteres y di-ésteres de polietileno glicol (PEG) de ácidos grasos. Los PEGs adecuados incluyen a aquellos que tienen de 2 a 200 unidades de monómero, preferiblemente de 4 a 100 unidades de monómero, por ejemplo de 10 a 15 unidades de monómero. Los ejemplos incluyen estearato de PEG y diest.earato de PEG, cada uno disponible con longitudes variables de la cadena de PEG, p. ej . , estearato de polioxilo 40 (Crodet S40, Croda) y diestearato de PEG-8 (Lipopeg 4-DS, Adina) .
Un éster de ácido graso particularmente preferido para su uso en el proceso de la invención es el Solutol® HS 15, que está disponible en BASF. El Solutol® consiste de mono- y di-ésteres de poliglicol de ácido 12-hidroxiesteárico y de aproximadamente 30% de polietileno glicol libre y es un material anfifilico que tiene un balance hidrofilico-lipofilico de aproximadamente 14 hasta aproximadamente 16.
Otros ejemplos de derivados de ácido graso incluyen ácidos grasos esterificados con compuestos de polioxietileno sorbitano, tales como los compuestos de "Tween" (p. ej . monooleato de polioxietileno (20) sorbitano, también conocido como Tween 80) y ácidos grasos esterificados con compuestos de sorbitan, tales como los compuestos de "Span" (p. ej . monooleato de sorbitano, también conocido como Span 80) .
Las pirrolidonas adecuadas incluyen 2- pirrolidona, tales como Soluphor® (BASF) y N-metil-2- pirrolidona.
Los poliésteres adecuados incluyen a aquellos que contienen monómeros que comprenden de 2 a 10 átomos de carbono, preferiblemente polietileno glicoles (PEGs) y polipropileno glicoles (PPGs) .
Los poloxámeros son copolimeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno. Estos tienen la fórmula general HO (C2H40) a (C3H60) b (C2H40) aH, donde a es típicamente de 2 a 130 y b es típicamente de 15 a 67. Existen disponibles en el comercio varios tipos diferentes de poloxámero, de proveedores tales como BASF, y varían con respecto del peso molecular y las proporciones de unidades "a" de óxido de etileno y de y unidades "b" de óxido de propileno. Los poloxámeros adecuados para su uso en el tema de la invención tienen típicamente un peso molecular de desde 2,500 hasta 18,000, por ejemplo de 7,000 a 15,000 Da. Los ejemplos particulares de poloxámeros disponibles incluyen el poloxámero 188, que estructuralmente contiene 80 unidades "a" y 27 unidades "b", y tiene un peso molecular en la variación de 7680 a 9510, y el poloxámero 407, que estructuralmente contiene 101 unidades "a" y 56 unidades "b", y tiene un peso molecular en la variación de 9840 a 14600 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, editor A. H. Kippe, tercera edición, Pharmaceutical Press, Londres, RU, 2000, que está incorporado aquí como referencia) .
Los triglicéridos adecuados incluyen a los mono-, di- y triglicéridos saturados e insaturados de cadena media y larga.
Típicamente, los mono-, di- y triglicéridos de cadena media tienen una fórmula (CH20Ri ) (CH2OR2) (CH20R3 ) donde Rlf R2 y R3 son, independientemente, H o -C (O) (CH2) nCH3 (donde n = 6 a 8), con la condición de que no todos de Rl7 R2 y R3 = H. Los mono-, di- y triglicéridos de cadena media consisten de una mezcla de ésteres of ácidos grasos saturados, principalmente de ácido caprílico y ácido cáprico, p. ej . , Crodamol GTC/C (Croda) , Migliol 810, Migliol 812, Neobee M5.
Típicamente, los mono-, di- y triglicéridos de cadena larga tienen una fórmula (CH20Ri ) (CH20R2 ) (CH2OR3) donde Rl R2 y R3 son, independientemente, H o -C(O) (CH2)mCH3 (donde m = 7 a 17 ) , con la condición de que no todos de Rx, R2 y R3 = H. Un mono-, di- y triglicérido de cadena larga preferido es el Witepsol.
Un auxiliar de procesamiento particularmente preferido que puede usarse en la presente invención es el Solutol® HS 15 (disponible en BASF) .
Los agentes de procesamiento preferidos para su uso en la invención, son anfifilicos. Los compuestos anfifilicos adecuados tienen típicamente un balance hidrofílico-lipofílico (HLB) de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50, preferiblemente de aproximadamente 5 a 30 y lo más preferido de aproximadamente 12 hasta aproximadamente 24. Los valores de HLB pueden calcularse usando el método de Griffin, publicado en Griffin W.C., 1954, 'Calculation of HLB valúes of non-ionic surfactants ' , J. Soc. Cosmet. Chem. 5, 249-256 y Griffin W.C., 1955, 'Calculation of HLB valúes of non-ionic surfactants ' , Am. Perf. Essent. Oil Rev., 26-29 (ambos de los cuales se incorporan aquí como referencia) .
El polietileno glicol (PEG) no puede usarse como el único auxiliar de procesamiento en el proceso de la invención .
Los auxiliares de procesamiento arriba enlistados pueden usarse solos o en combinación.
La cantidad total de auxiliar de procesamiento usada en el proceso de la invención es típicamente de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 99.9%, preferiblemente de aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 30% y lo más preferido de aproximadamente 0.5% a 5% del peso total del material biológicamente activo, el polímero y el auxiliar de procesamiento.
Sin el deseo de atarnos a la teoría, se cree que el auxiliar de procesamiento puede actuar como un "lubricante molecular", reduciendo la interacción entre las cadenas de polímero y el volumen entre las cadenas, aumentando la capacidad de flujo entre las cadenas. Se piensa que esto tiene el efecto de reducir efectos tales como la agregación del polímero, lo que puede permitir un mejor mezclado del material biológicamente activo dentro del polímero y la producción de micropartículas más pequeñas y/o con tamaño más regular.
De manera sorprendente, se ha descubierto que, mediante el uso de uno o más de estos auxiliares de procesamiento en el proceso de la invención, puede lograrse uno o más de los siguientes; un aumentó en la producción, la reducción del tamaño de partícula, una distribución de partículas más estrecha, una morfología de partículas más esférica .
La naturaleza del material biológicamente activo usado en el proceso de la invención no está limitado de forma particular. Sin embargo, el material biológicamente activo no debería ser soluble en el fluido supercrítico . El material biológicamente activo puede ser soluble en el polímero o en el auxiliar de procesamiento. El material biológicamente activo puede ser un producto farmacéutico o veterinario, es decir, como cualquiera de los compuestos farmacológicamente activos que alteran los procesos fisiológicos con el objetivo de tratar, prevenir, curar, mitigar o diagnosticar una enfermedad.
Los ejemplos de materiales biológicamente activos que pueden usarse, incluyen fármacos de bajo peso molecular, péptidos y proteínas y antígenos.
Con el término "fármaco de bajo peso molecular" nos referimos a un fármaco con un peso molecular menor a aproximadamente 1000 Da. Los ejemplos de estos fármacos incluyen, pero no se limitan a, acitretina, albendazola, albuterol, amiodarona, amlodipina, anfetamina, anfotericina B, atorvastatina, atovacuona, acitromicina, baclofeno, beclometasona, benecepril, benzonatato, betametasona, bicalutanida, budesonida, bupropión, busulfano, butenafina, calcifediol, calciprotieno, calcitriol, camptotecano, candesartamp, capsaicina, carbamecepina, carotenos, celecoxib, cerivistatina, cetricina, clorfeniramina, colecalciferol, cilostazola, cimetidina, cinaricina, ciprofloxacina, cisaprida, claritromicina, clemastina, clomifeno, clomipramina, clopidrogel, codeína, coenzima Q10, ciclobenzaprina, ciclosporina, danazol, dantroleno, dexclofeniramina, diclofenaco, dicoumarol, digoxina, dihidro-epiandrosterona, dihidro ergotamina, dihidrotaquisterol, diritromicina, donepecil, efavirenz, eposartano, ergocalciferol , ergotamina, fuentes esenciales de ácido graso, etodolac, etoposida, famotidina, fenofibrato, fentanilo, fexofenadina, finasterida, flucanazola, flurbiprofeno, fluvastatina, fosfenitiona, frovatriptano, furazolidona, gabapentina, gemfibrozil , glibenclamida, glipicida, gliburida, glimeprida, griseofulvina, halofantrina, ibuprofeno, irbesartano, irinotecano, dinitrato de isosorbida, isotreinoína, itraconazola, ivermectina, quetoconazola, quetorolac, lamotrigina, lanosprazola, leflunomida, lisinoprilo, loperamida, loratadina, lovastatina, L-triroxina, luteina, licopeno, medroxiprogesterona, mefepristona, mefloquina, acetato de megesterol, metadona, metoxsaleno, metronidazola, miconazola, midazolam, miglitol, minoxidil, mitoxantrona, montelucast , nabumetóna, nalbufina, naratiptano, nelfinavir, nifedipina, nilsolidipina, nilutanida, nitrofurantoína, nizatidina, omeprazola, oprevelquina, osteradiol, oxaprocina, paclitaxel, paricalcitol, paroxetina, pentazocina, pioglitazona, pizofetina, pravastatina, prednisolona, probucol, progesterona, seudoefedrina, .piridostigmina, rabeprazola, raloxifeno, refocoxib, repaglinida, rifabutina, rifapentina, rimexolona, risperidona, ritanovir, rizatriptano, rosigiltazona, saquinavir, sertralina,^ sibutramina, citrato de sildenafilo, simvastatina, sirolimus, espironolactona, sumatriptano, tacrina, tacrolimus, tamoxifeno, tamsulosina, targretina, tazaroteno, telmisartano, teniposida, terbinafina, terzosina, tetrahidrocannabinol, tiagabina, ticlidopina, tirofibrano, tizanidina, topiramato, topotecano, toremifeno, tramadol, tretinoina, troglitazona, trovafloxacina, ubidecarenona, valsartano, venlafaxina, vértoporfina, vigabatrina, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, zafirlucast, cileutona, zolmitriptano, zolpidem, y zopiclona acarbosa; aciclovir; acetil cisteina; cloruro de acetilcolina; alatrofloxacina; alendronato; alglucerasa'; clorhidrato de amantadina; ambenomio; amifostina; clorhidrato de amilorida; ácido aminocaproico; anfotericina B; factor antihemofilico (humano) ; factor antihemofilico (porcino) ; factor antihemofilico (recombinante) ; aprotinina; asparaginasa; atenolol; besilato de atracurio; atropina; acitromicina; aztreonam; vacuna BCG; bacitracina; becalermina; belladona; clorhidrato de bepridilo; sulfato de bleomicina; calcitonina humana; calcitonina de salmón; carboplatina ; capecitabina; sulfato de capreomicina; nafato de cefamandola; sodio cefazolino; clorhidrato de cefepimo; cefiximo; sodio cefonicido; cefoperazona; cefotetano disodio; cefotoxima; sodio cefoxitino; ceftizoxima; ceftriaxona; axetilo de cefuroxima; cefalexina; sodio cefapirino; vacuna del cólera; gonadotropina crónica; cidofovir; cisplatina; cladribina; bromuro de clidinio; clindamicina y derivados de clindamicina; ciprofloxacina; clondronato; sodio colistimetato; sulfato de colistina; corticotropina; cosintropina; sodio cromalino; citarabina; sodio daltaperino; danaproid; deforoxamina; denileucina diftitox; desmopresina; megluamina diatrizoato y sodio diatrizoato; diciclomina; didanosina; diritromicina; clorhidrato de dopamina; dornasa alfa; cloruro de doxacurio; doxorrubicina; sodio dieditronato; elanaprilato; encefalina; enoxacina; sodio enoxaprino; efedrina; epinefrina; epoetina alfa; eritromicina; clorhidrato de esmol; factor IX; famiciclovir; fludarabina; fluoxetina; sodio foscarneto; ganciclovir; factor estimulante de colonia de granulocitos; factor estimulante de granulocito-macrófago; hormonas de crecimiento recombinantes humanas; hormona de crecimiento bovina; gentamicina; glucagón; glicopirolato; hormona de liberación de gonadotropina y análogos -sintéticos de los mismos; GnRH; gonadorrelina; grepafloxacina; vacuna conjugada de hemófilo B; vacuna de virus inactivado de Hepatitis A; vacuna de virus inactivado de Hepatitis B; sodio heparino; sulfato de indinavir; vacuna de virus de la influenza; interleucina-2 ; interleucina-3; insulina humana; lispro insulina; procino insulina; insulina NPH; aspar insulina; glargino insulina; detemir insulina; interferón alfa; interferón beta; bromuro de ipratropio; isofosfamida; vacuna de virus de la encefalitis japonesa; lamivudina; calcio leucovorino; acetato de leuprolida; levofloxacina ; lincomicina y derivados de lincomicina; lobucavir; lomefloxacina; loracarbef; mannitol; vacuna de virus del sarampión; vacuna meningocócica; menotropinas; bromuro de mefenzolato; mesalmina; metanamina; metotrexato; metoescopolamina; clorhidrato de metformina; metroprolol; sodio mezocilino; cloruro de mivacurio; vacuna de virus de paperas; sodio nedocromilo; bromuro de neostigmina; metil sulfato de neostigmina; neutontina; norfloxacina; acetato de octreotida; ofloxacina; olpadronato; oxitocina; disodio pamidronato; bromuro de pancuronio; paroxetina; pefloxacina; isotionato de pentamindina; pentostatina; pentoxifilina; periciclovir; pentagastrina; mesilato de fentolamina; fenilalanina; salicilato de fisostigmina; vacuna de la peste; sodio piperacilino; factor de crecimiento humano derivado de plaquetas; vacuna neumocócica polivalente; vacuna de virus inactivado de la polio; vacuna de virus vivo de la polio (OPV) ; sulfato de polimixina B; cloruro de pralidoxina; pramlintida; pregabalina; propofenona; bromuro de propentalina; bromuro de piridostigmina; vacuna de la rabia; residronato; ribavarina; clorhidrato de rimantadina; vacuna de rotavirus; xinafoato de salmetrol; sincalida; vacuna de la viruela; solatol; somatoestatina; esparfloxacina; espectinomicina; estavudina; estreptoquinasa; estreptozocina; cloruro de suxametonio; clorhidrato de tacrina; sulfato de terbutalina tiopeta; ticarcilina; tiludronato; timolol; activador de plasminógeno del tipo de tejido; TNFR : Fe; TNK-tPA; trandolapril ; trimetrexato gluconato; trospectinomicina; trovafloxacina; cloruro de tubocurarina; factor de necrosis tumoral; vacuna de tifoidea viva; urea; uroquinasa; vancomicina; valaciclovir; valsartano; vacuna de virus vivo de la varicela; vasopresina y derivados de vasopresina; bromuro de vecoronio; vinblastina; vincristina; vinorelbina; vitamina B12; sodio warfarino; vacuna de la fiebre amarilla; zalcitabina; zanamavir; zolandronato; zidovudina Los péptidos y proteínas que pueden usarse en la invención típicamente tienen un peso molecular de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 300 kDa, más preferiblemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 150 kDa, más preferiblemente de aproximadamente 1 a 100 kDa y lo más preferido de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 kDa. Los ejemplos de péptidos y proteínas que pueden ser usados incluyen, pero no se limitan a, insulina, hormonas de crecimiento tales como hormona de crecimiento humana (hGH) , glucagones, leuprolida, hormona de crecimiento, Hormona paratiroidea, calcitonina, factor de desarrollo del endotelio vascular, Eritropoietina, heparina, ciclosporina, oxitocina, tirosina, encefalina, hormona de liberación de tirotropina, hormona estimulante del folículo, hormona luteinizante, vasopresina, y análogos de vasopresina, catalasa, dismutasa superóxida, interleucina-II, interferones, factor estimulante de colonia, factor de necrosis tumoral, hormona estimulante del melanocito, péptido 1 similar a glucagón, péptido 2 similar a glucagón, catacalcina, colecistoquinina-12, colecistoquinina-8 , exendiria, péptido relacionado con la gonadoliberina, proteína similar a insulina, leucina-encefaliña, metionina-encefaliña, leumorfina, neurofisina, copeptina, neuropéptido Y, neuropéptido AF, péptido relacionado con PACAP, hormona pancreática, péptido YY, urotensina, péptido intestinal, péptido adrenocorticotrópico, factor de crecimiento epidérmico, prolactina, hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) , agonistas de LHRH, factor de liberación de la hormona de crecimiento, somatoestatina, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, endorfinas, angiotensinas . Hormona de liberación de Tirotropina, factor de necrosis tumoral, factor estimulante de colonia de granulocitos, factor estimulante de colonia de granulocitos-macrófagos, factor estimulante de colonia de macrófagos, heparinasa, factor de crecimiento endotelial vascular, enzimas, y glicoproteinas .
Alternativamente, el material biológicamente activo puede ser un absorbente de venenos, toxinas y similares, y puede ser definido como cualesquiera productos naturales o sintéticos capaces de inmovilizar venenos o toxinas mediante absorción, interacción, reacción, o de otra manera de ocurrencia natural o inducida de modo artificial.
El material biológicamente activo usado en la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, puede estar en una forma adecuada para la función que se va a realizar, por ejemplo, en forma sólida, semisólida tal como tixotropo o gel, forma semifluida o fluida tal como la pasta de un liquido. Aunque se prefiere que el material biológicamente activo no sufra un cambio físico durante el proceso de la invención, es posible que el material biológicamente activo pueda pasar por el cambio físico durante el proceso. En este caso, el material biológicamente activo que se va a usar en el proceso de la invención puede estar en cualquier forma adecuada, con la condición de que cualquier cambio físico durante el proceso de la invención dé como resultado que el material biológico esté en una forma adecuada para el propósito destinado.
Se prefiere que el material biológicamente activo esté en la forma de un sólido, por ejemplo como partículas o como un polvo. El tamaño de las partículas sólidas dependerá de factores tales como la naturaleza del material biológicamente activo y el uso pretendido del material biológicamente activo. Típicamente, las partículas sólidas tienen un tamaño de aproximadamente lnm hasta aproximadamente lOOpm.
El material biológicamente activo puede ser miscible o inmiscible con el polímero y el fluido supercritico pero es insoluble en el fluido supercritico.
La cantidad del material biológicamente activo usado en el proceso de la invención no está particularmente limitada y como lo apreciará la persona con experiencia en la técnica la cantidad de active material dependerá de una variedad de factores incluyendo la naturaleza del material activo, el uso que se pretende, la forma de dosis que se diseñe y el régimen de dosificación que se pretenda. Típicamente el material biológicamente activo es al menos aproximadamente el 0.01% por peso de la cantidad total del polímero, el auxiliar de procesamiento y el material biológicamente activo, preferiblemente al menos aproximadamente 0.1%, más preferiblemente al menos aproximadamente 1%, más preferiblemente al menos aproximadamente 5%. La cantidad del material biológicamente activo típicamente no excede de aproximadamente 95% por peso de la cantidad total del polímero, el auxiliar de procesamiento y el material biológicamente activo y es preferiblemente 50% o menos, por ejemplo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50% o de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 40%, tales como de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 30% o de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 20% por peso.
El fluido supercritico usado en la invención puede ser cualquier fluido que pueda ser llevado a un estado supercritico. Como se sabe en la técnica, estos fluidos pueden ser sometidos a condiciones de temperatura y presión hasta un punto critico en el cual desaparece la linea de equilibrio entre las regiones de liquido y de vapor. Los fluidos supercriticos se caracterizan por tener propiedades que son tanto similares al gas como similares al liquido. En particular, las propiedades de densidad y solubilidad del fluido se parecen a las de los líquidos, mientras que la viscosidad, la tensión superficial y la velocidad de difusión del fluido en cualquier medio se parecen a las del gas, dando al gas la penetración similar del medio. Los fluidos supercriticos que pueden usarse incluyen dióxido de carbono, dióxido de nitrógeno, disulfuro de carbono, hidrocarburos alifáticos de C2-io tales como etano, propano, butano, pentano, hexano, etileno, y derivados halogenados de los mismos tales como por ejemplo tetrafluoruro o cloruro de carbono y monocloruro trifluoruro de carbono, y fluoroformo o cloroformo, aromáticos de Ce-?? tales como benceno, tolueno y xileno, alcoholes de C 1 - 3 tales como metanol y etanol, haluros de azufre tales como hexafluoruro de azufre, amoniaco, xenón, kriptón y similares. Preferiblemente el fluido es dióxido de carbono solo o en combinación con uno o más de los fluidos arriba enlistados.
Opcionalmente, el fluido supercritico puede comprender un solvente conjunto tal como acetona o un alcohol.
Típicamente estos fluidos pueden llevarse a las condiciones supercríticas a una temperatura de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 300°C y una presión de aproximadamente 7 x 105Nm-2 hasta aproximadamente 1 x 108 Nnf2, preferiblemente de aproximadamente 12 x 105Nm"2 hasta aproximadamente 8 x 107Nm"2 (7-1000 bar, preferiblemente 12-800 bar) .
Se apreciará que la selección del fluido dependerá de una variedad de factores que incluyen la naturaleza del material biológicamente activo y del polímero. La naturaleza del polímero es particularmente importante en la selección del fluido supercritico. El fluido debe esponjar el polímero hasta un grado suficiente de modo que cuando se libere la presión en la mezcla, el fluido ocupará la abrumadora mayoría del volumen total de la mezcla (típicamente más del 90% del volumen total). En términos prácticos, esto significa que el fluido debería tener una combinación apropiada de alta densidad (es decir, mucho mayor que la densidad a temperatura y presión atmosféricas) y alta solubilidad en el polímero.
La cantidad de fluido supercrítico que se use en el proceso de la invención puede variar dentro de amplios límites y puede depender de factores tales como la naturaleza del polímero y la naturaleza del recipiente de reacción .
Como aquí se usa, debería entenderse que el término "fluido supercrítico" abarca los fluidos cercanos a los supercríticos . Esto es, fluidos altamente comprimidos que están por debajo del punto crítico de temperatura pero que muestran muchas de las mismas propiedades de los verdaderos fluidos supercríticos. De modo correspondiente, se considera que el término "estado supercrítico" abarca el estado cercano al supercrítico.
Los componentes adicionales que pueden usarse en el proceso de la invención incluyen, pero no se limitan a, iniciadores, aceleradores, endurecedores, estabilizantes, antioxidantes, promotores de adhesión, rellenos y similares, pueden incorporarse dentro del polímero. Pueden incorporarse marcadores y etiquetas y similares, para rastrear o detectar la administración o el consumo de la composición de acuerdo con la invención.
Si se desea introducir en un promotor de adhesión en la composición del polímero, el promotor puede usarse para impregnar o recubrir las . partículas del material biológicamente activo antes de la introducción en el compuesto del polímero, mediante mezclado simple, aspersión u otras técnicas conocidas de recubrimiento, en presencia o en ausencia de un fluido como se definió antes. Es preferible realizar el recubrimiento en conjunto con el mezclado con el fluido, como se definió antes. Por ejemplo, el promotor de adhesión puede disolverse en el fluido como se definió antes y la solución se pone en contacto con las partículas de material biológicamente activo como se definió antes. Alternativamente, el promotor de adhesión puede ser introducido en la autoclave durante el paso de mezclado y/o el de polimerización, con lo cual se une a las partículas del material biológicamente activo de la manera deseada .
El material biológicamente activo puede ser tratado antes de o durante la incorporación al polímero con cualesquiera materiales adecuados adaptados para mejorar el desempeño o las propiedades mecánicas del mismo. El. material biológicamente activo puede por ejemplo ser tratado con componentes tales como aglutinantes adaptados para promover la adhesión al polímero, agentes de dispersión para amentar la dispersión a través del polímero y evitar la formación de agregados, para aumentar la dispersión como una suspensión a través de un fluido supercritico, activadores para acelerar cualquier efecto biológico funcional in situ, y similares. Preferiblemente, un material biológicamente activo que comprenda hidroxiapatita puede ser tratado con especies aglutinantes tales como silanos y similares, para aumentar la adhesión de las partículas al polímero.
Los promotores de adhesión preferidos son solubles en el fluido, como se definió antes. Esto significa que cualquier promotor residual que no se una al material biológicamente activo o al polímero es removido cuando las micropartículas se remueven del fluido supercritico .
La morfología de las micropartículas de la invención no está particularmente limitada. Por ejemplo, el material biológicamente activo puede estar distribuido a través del sustrato de polímero de una manera parecida a una morfología conjuntamente continua. La transición de las partículas recubiertas o encapsuladas hacia las mezclas distribuidas puede ser meramente una gradación de orden de magnitud, con lo cual las micropartículas pueden comprender efectivamente una pluralidad de partículas de material biológicamente activo, recubiertas de manera independiente con, o encapsuladas por, una fase continua de polímero. Esto se llama, de manera conveniente, morfología de las partículas .
Una modalidad importante de la invención es que se producen micropartículas de tamaño relativamente uniforme .
Las micropartículas producidas usando el proceso de la invención tienen un tamaño promedio de partícula, expresado como el diámetro promedio del volumen (VMD) , de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500µp?, preferiblemente de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 200 o 250µp?, más preferiblemente de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 150pm, aún más preferiblemente de aproximadamente 40 a ???µp?, por ejemplo de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 80µ??. El diámetro promedio del volumen de las micropartículas puede medirse mediante técnicas muy conocidas en la técnica, tal como es la difracción de láser.
Típicamente no más del 10% de las micropartículas tienen un diámetro (Di0%) menor al límite inferior de cada una de las escalas de tamaño arriba mencionadas respectivamente y al menos 90% de las partículas tienen un diámetro (Dgo%) que no excede del límite superior de cada una de las escalas de tamaño arriba mencionadas respectivamente .
Como se ilustra en los Ejemplos siguientes, el uso de un auxiliar de procesamiento como se describió arriba en el proceso de la invención, aumenta de manera significativa la producción de microparticulas . Por lo tanto, la presente invención proporciona el uso de un auxiliar de procesamiento como se describió arriba, para aumentar o mejorar la producción de microparticulas que comprenden un material biológicamente activo y un polímero como se describió arriba, donde el incremento de la producción es relativo a la producción obtenida usando el mismo proceso en ausencia de un auxiliar de procesamiento. Típicamente, el uso de un auxiliar de procesamiento como se definió arriba puede aumentar la producción por al menos el 20%, preferiblemente al menos 50%, más preferiblemente, al menos 100% o al menos 200%.
Las microparticulas obtenidas usando el polímero del proceso de la invención pueden ser caracterizadas por su morfología, que puede determinarse mediante el análisis de una sección transversal de las mismas.
Las microparticulas producidas mediante el proceso de la invención tienen una superficie relativamente lisa y un área de superficie que es típicamente menor que la de las microparticulas producidas por los procesos de fluido supercritico de la técnica anterior.
Un área de superficie promedio ideal (IASA) para las partículas de la invención, puede calcularse sobre la base del diámetro promedio del volumen (VMD) , usando la siguiente ecuación: LASA = 4 (pi) r2 donde r es el radió promedio del volumen (es decir, la mitad del VMD) .
Por supuesto, este cálculo asume que las micropartículas son esferas. Idealmente, las micropartículas producidas en el proceso de la invención serán esferas. Sin embargo, es poco probable que todas las micropartículas producidas sean esferas (aunque pueden ser sustancialmente esféricas) . Adicionalmente, aunque la superficie de las micropartículas producidas mediante el proceso de la invención es típicamente más lisa que la de las partículas producidas por los métodos antes usados, no todas las partículas tienen una superficie perfectamente lisa.
Esto significa que 4(pi)r2 es la menor área de superficie posible para las micropartículas de la invención. Las micropartículas de la invención tienen típicamente un área de superficie que es de desde aproximadamente 4(pi)r2 hasta aproximadamente 10.000 x 4(pi)r2, preferiblemente de aproximadamente 4(pi)r2 hasta aproximadamente 1000 x 4(pi)r2, más preferiblemente de aproximadamente 4(pi)r2 hasta aproximadamente 100 x 4(pi)r2, por ejemplo de aproximadamente 4(pi)r2 hasta aproximadamente 10 x 4(pi)r2, donde r es la mitad del VMD.
Preferiblemente, las composiciones producidas mediante el proceso de la invención son "mezclas reales", en oposición a las mezclas de fases separadas. Por "mezclas reales" incluimos el significado de que las composiciones son bien mezcladas en un único paso, libre de solvente. Puede usarse calorimetría de rastreo diferencial (DSC) para determinar si se obtiene una mezcla real o una mezcla dé fase separada. Esto se explica con mayor detalle más adelante .
El polímero o cada uno de los polímeros presentes en las composiciones producidas mediante el proceso de la invención tendrán una temperatura de transición a vidrio (Tv) , una temperatura de fusión (Tf) o ambas de Tv y Tf. El componente o cada uno de los componentes que conforman al auxiliar de procesamiento tendrán una temperatura de transición a vidrio (Tv) o una temperatura de fusión (Tf) , si son un sólido.
En una composición de mezcla real, la Tv o cada Tv del o de los polímeros tenderá a surgir con la Tv del auxiliar de procesamiento o de cada uno de los auxiliares de procesamiento (para mostrar una única Tv) , como se muestra a través de la DSC. En contraste, en una mezcla de fase separada típica de la técnica anterior, la Tv del componente o de cada componente del polímero tenderá a permaneces distinta de la Tv del o de cada uno de los auxiliares de procesamiento, como lo muestra la DSC.
En las Figuras adjuntas: Las Figuras 1A, IB y 1C muestran: Figura 1A - Imágenes SEM de partículas producidas en ausencia del auxiliar de procesamiento (superior, figura la - PLGA / BSA 10 peso%) , usando Solutol HS15 como el auxiliar, de procesamiento (al centro, Figura 2b - PLGA / BSA 10 peso% / Solutol 10 peso %) y usando Kolidon como el auxiliar de procesamiento (inferior, Figura 3c - PLGA / BSA 10 peso% / Kolidon 12.2 peso%) . Todas las imágenes están tomadas con un aumento de x 90.
Las Figuras 2A, 2B Y 2C muestran: Imágenes SEM de partículas representativas producidas en ausencia del auxiliar de procesamiento (superior, Figura la - PLGA / BSA 10 peso%) , usando Solutol HS15 como el auxiliar de procesamiento (al centro, Figura 2b - PLGA / BSA 10 peso % / Solutol 10 peso %) y usando Kolidon como el auxiliar de procesamiento (inferior, Figura 3c - PLGA / BSA 10 peso% / Kolidon 12.2 peso%) .
Las Figuras 3A y 3B muestran: Imágenes SEM de partículas representativas producidas en las Figuras 3a y 3b (A. 90% p/p RG502H / 10% BSA, B. 87% p/p RG502H / 3% p/p Solutol HS15 / 10% p/p BSA) .
La invención se ilustra con los siguientes Ejemplos no limitantes: EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Procesamiento en ausencia de un auxiliar de procesamiento PLGA (MP 11 kDa, medido en THF con relación a los estándares PS, 2.0g) se mezcló previamente con albúmina de suero bovino (0.2g, 10% por peso, de Sigma Aldrich) y esta mezcla se cargó en el equipo de procesamiento PGSS de fluido supercritico. El sistema se selló y se presurizó con C02. La temperatura y la presión se elevaron hasta aproximadamente 40°C y 2000 psi convirtiendo el C02 en un fluido supercritico. Mientras se mantenían estas condiciones la PLGA/BSA se agitó durante 60 min. La mezcla se expandió luego en un recipiente de recolección usando un ciclón y se recolectó, obteniendo un polvo fluido libre de curso. Se prepararon tres lotes replicados.
EJEMPLO 1 Procesamiento con Solutol HS15 PLGA (MP 11 kDa, medido en THF con relación a los estándares PS, 2.0g) se mezcló previamente con Solutol HS15 (0.2g, 10.0% por peso, de BASF) y albúmina de suero bovino (0.2g, 10% por peso). Esta mezcla se cargó en el equipo de procesamiento PGSS de fluido supercritico. El sistema se selló y se presurizó con C02. La temperatura y la presión se elevaron hasta aproximadamente 40°C y 2000 psi convirtiendo el C02 en fluido supercritico. Mientras se mantenían estas condiciones la PLGA / Solutol HS15 / BSA se mezclaron durante 60 min. La mezcla se expandió luego en un recipiente de recolección usando un ciclón y se recolectó como un polvo blanco fino de libre flujo. Se prepararon tres lotes replicados.
EJEMPLO 2 Procesamiento con Kolidon 12 PLGA (MP 11 kDa, medido en THF con relación a los estándares PS, 2.00g) se mezcló previamente con Kollidon 12 (0.03g, 2% por peso, de BASF) y albúmina de suero bovino (0.2g, 10% por peso). Esta mezcla se cargó en el equipo de procesamiento PGSS de fluido supercritico. El sistema se selló y se presurizó con C02. La temperatura y la presión se elevaron hasta aproximadamente 40°C y 2000 psi convirtiendo el C02 en fluido supercritico. Mientras se mantenían estas condiciones la PLGA / Kollidon 12 / BSA se mezclaron durante 60min. La mezcla se expandió luego en un recipiente de recolección usando un ciclón y se recolectó con facilidad como un polvo blanco fluido libre de curso. Se prepararon tres lotes replicados.
TABLA 1 Datos promedio de producción por lote y de tamaño de partícula para los tres replicados de cada uno del Ejemplo de Referencia 1, el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 Ejemplo Polímero BAM Auxiliar Aumento VMD d90 d50 dlO de de procesaproducmiento ción % Ref 1 PLGA 11 BSA 10% 126 248 110 27 Promedio kDa por peso 18 27 19 10 Desviación estándar 1 PLGA 11 BSA 10% Solutol 243 129 279 98 30 Promedio kDa por peso 10% 13 33 11 5 Desviación estándar 2 PLGA 11 BSA 10% Kolidon 0 103 201 90 23 Promedio kDa por peso 12.2% 20 26 23 8 Desviación estándar EJEMPLO 3 PLGA (MP 11 kDa, medido en THF con relación a los estándares PS, 2.0g) se mezcló previamente con Solutol HS15 (0.06g, 3.0% por peso) y albúmina de suero bovino (0.2g, 10% por peso). Esta mezcla se cargó en el equipo de procesamiento PGSS de fluido supercritico . El sistema se selló y se presurizó con C02. La temperatura y la presión se elevaron hasta aproximadamente 40°C y 2000 psi convirtiendo el C02 en fluido supercritico. Mientras se mantenían estas condiciones la PLGA /Solutol HS15/BSA se mezclaron durante 60 min. El producto se recolectó con facilidad como un polvo blanco fino de libre flujo.
TABLA 2 El Solutol HS15 reduce el tamaño de partícula y mejora la morfología DIO D50 D90 Vmd Formulación (um) (µp?) (µp? (pm) 90% p/p RG502H 10% BSA 110+1 248±2 126+1 A 27±18 (media ± 1SD) 9 7 8 87% p/p RG502H B 3% p/p Solutol HS15 11 42 145 63 10% p/p BSA EJEMPLO 4 Procesamiento con Span 80 PLGA (MP 11 kDa, medido en THF con relación a los estándares PS, 0.73g) se mezcló previamente con Span 80 (0.53g, 25% por peso, de Sigma) y Risperidona (0.84g, 40% por peso) . La mezcla se cargó en el equipo de procesamiento PGSS de fluido supercrítico . El sistema se selló y se presurizó con C02. La temperatura y la presión se elevaron hasta aproximadamente 40°C y 2000 psi convirtiendo el C02 en fluido supercrítico. Mientras se mantenían estas condiciones la PLGA/Span 80/Risperidona se mezclaron durante 60 min. La mezcla se expandió luego en un recipiente de recolección usando un ciclón y se recolectó como un polvo blanco de flujo libre.
TABLA 3 Datos de producción por lote y de tamaño de partícula para el Ejemplo 4.
EjemPolímero Contenido Contenido Produc- DIO D50 D90 VMD plo del de ción(%) Auxiliar Risperi- de dona (%) procesamiento (% p/p) 1 PLGA 11 SPAN 80 40 44 37.12 102.3 304 138 kDa 25 % ef 1 PLGA 11 0 40 9 27 88 258 118 PromekDA ± 2.9 ± 8.8 ± + ± dio 22.1 171.8 54.1 Desviación estándar (n=6)

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar microparticulas que comprenden un material biológicamente activo y un polímero y que tienen un tamaño promedio de partícula expresado como el diámetro promedio del volumen (V D) de desde 10 hasta 500 pm, donde el material biológicamente activo es substancialmente insoluble en el polímero, proceso que comprende: a. poner en contacto una mezcla del material biológicamente activo o de un precursor del mismo, el polímero o un precursor del mismo y un auxiliar de procesamiento con un fluido supercrítico que sea capaz de esponjar al polímero bajo las condiciones de temperatura y presión necesarias para mantener al fluido en un estado supercrítico; b. permitir que el fluido supercrítico penetre y licué al polímero, mientras se mantienen las condiciones de temperatura y presión de modo que el fluido se mantenga en un estado supercrítico; c. liberar la presión para precipitar las microparticulas que comprenden al agente biológicamente activo y al polímero.
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado en que el auxiliar de procesamiento se selecciona de entre oligómeros o polímeros de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, hidroxiésteres de ácidos grasos, pirrolidonas o poliéteres, triglicéridos de cadena media y larga, poloxámeros, fosfolípidos , derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado en que el auxiliar de procesamiento es un material anfifilico que tiene un balance hidrofilico- lipofilico de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 2 o 3, caracterizado en que el auxiliar de procesamiento es un éster de ácido graso.
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado en que el auxiliar de procesamiento comprende mono- y diésteres de poliglicol de ácido 12- hidroxiesteárico .
6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado en que es para la preparación de microparticulas que tienen un diámetro promedio del volumen de aproximadamente 40 hasta aproximadamente ???µp?.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado en que no más del 10% de las microparticulas tienen un diámetro (Dio%) menor a 40 m y al menos 90% de las partículas tienen un diámetro (D90%) de 100 pm o menos .
8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado en que es para la preparación de microparticulas que tienen un área de superficie que es de aproximadamente 4(pi)r2 hasta aproximadamente 10.000 x 4(pi)r2, donde r es la mitad del VMD.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado en que es para la preparación de microparticulas que tienen un área de superficie que es de aproximadamente 4(pi)r2 hasta aproximadamente 1000 x 4(pi)r2, por ejemplo de aproximadamente 4(pi)r2 hasta aproximadamente 10 x 4(pi)r2, donde r es la mitad del VMD.
10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el fluido supercritico es dióxido de carbono.
11. Un uso de un auxiliar de procesamiento para aumentar o mejorar la producción de microparticulas que comprenden un material biológicamente activo y un polímero en un proceso de reacción supercrítica para aumentar la producción de las microparticulas en comparación con una producción que se obtiene usando el mismo proceso en ausencia de un auxiliar de procesamiento.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado en que la producción es incrementada en al menos el 100%.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 11 o 12, caracterizado en que el auxiliar de procesamiento se selecciona de entre oligómeros o polímeros de ácidos grasos, ásteres dé ácidos grasos, hidroxiésteres de ácidos grasos, pirrolidonas o poliéteres, triglicéridos de cadena media y larga, poloxámeros, fosfolipidos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
14. El uso de conformidad con la reivindicación 11, 12 o 13, caracterizado en que el auxiliar de procesamiento es un material anfifilico que tiene un balance hidrofílico- lipofilico de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50.
15. El uso de conformidad con la reivindicación 13 o 14, caracterizado en que el auxiliar de procesamiento es un éster de ácido graso.
16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado en que el auxiliar de procesamiento comprende mono- y diésteres de poliglicol de ácido 12-hidroxi esteárico.
17. El proceso o el uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados en que la cantidad del agente de procesamiento es de 0.2 a 30% por peso del peso total del material biológicamente activo, el polímero y el auxiliar de procesamiento.
18. La micropartícula que se obtiene mediante un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
19. Una composición que comprende a la micropartícula de conformidad con la reivindicación 18.
20. Un proceso nuevo cualquiera como el que aquí describe . RE SUMEN Un proceso para preparar microparticulas que comprenden un material biológicamente activo y un polímero y que tienen un tamaño promedio de partícula expresado como el diámetro promedio del volumen (VMD) de desde 10 hasta 500 µp?, donde el material biológicamente activo es substancialmente insoluble en el polímero, proceso que comprende: a. poner en contacto una mezcla del material biológicamente activo o de un precursor del mismo, el polímero o un precursor del mismo y un auxiliar de procesamiento con un fluido supercrítico que sea capaz de esponjar al polímero bajo las condiciones de temperatura y presión necesarias para mantener al fluido en un estado supercrítico; b. permitir que el fluido supercrítico penetre y licué al polímero, mientras se mantienen las condiciones de temperatura y presión de modo que el fluido se mantenga en un estado supercrítico; c. liberar la presión para precipitar las microparticulas que comprenden al agente biológicamente activo y al polímero.
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