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MX2010013627A - Diazacarbazoles y metodos de uso. - Google Patents

Diazacarbazoles y metodos de uso.

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Publication number
MX2010013627A
MX2010013627A MX2010013627A MX2010013627A MX2010013627A MX 2010013627 A MX2010013627 A MX 2010013627A MX 2010013627 A MX2010013627 A MX 2010013627A MX 2010013627 A MX2010013627 A MX 2010013627A MX 2010013627 A MX2010013627 A MX 2010013627A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
mmol
mixture
formula
cr14r15
Prior art date
Application number
MX2010013627A
Other languages
English (en)
Inventor
Hazel Joan Dyke
Charles Ellwood
Huifen Chen
Karen Williams
Lewis J Gazzard
Simon Charles Goodacre
Joseph P Lyssikatos
Calum Macleod
Emanuela Gancia
Samuel S Kintz
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41066724&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2010013627(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of MX2010013627A publication Critical patent/MX2010013627A/es

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Abstract

Compuestos de 1,7-diazacarbazol de la fórmula (I), (I-a) y (l-b) que son de utilidad como inhibidores de quinasas, más específicamente son de utilidad como inhibidores de la checkpoint quinasa 1 (chk1), siendo así útiles como agentes terapéuticos contra el cáncer. También composiciones, más específicamente composiciones que comprenden estos compuestos y sus métodos de uso para tratar diversas formas de cáncer y trastornos hiperproliferativos, así como método de uso de los compuestos para diagnosis o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de células de mamíferos o condiciones patológicas asociadas.

Description

DIAZACARBAZOLES Y MÉTODOS DE USO Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional E 61/060,746, presentada el 1 1 de junio de 2008 y la Solicit adounidense No.61/148,001 , presentada el 28 de enero de 2009, cuya ncorporan en su totalidad aquí como referencia.
La invención se refiere a compuestos de 1 ,7-diazacarbazol que ÍO inhibidores de quinasa, más específicamente como inhibidores asa 1 (chkl ), y así como terapia contra el cáncer. La invención se refi posiciones, más específicamente, a composiciones farmacéuticas qu s compuestos y sus métodos de uso para tratar diversas formas tornos hiperproliferativos, así como también, métodos de uso de los co nóstico in vitro, in situ e in vivo o tratamiento de células mamíferas ológicas asociadas.
Las células individuales se replican por medio de la creación de un sus cromosomas y su posterior segregación en células independientes licación de ADN, separación y división de de cromosomas es canismos dentro de la célula que mantienen el orden de los pasos y a uno de ellos se lleve a cabo con precisión. Los puntos de control d rtwell et al., Science, 3 de noviembre de 1989, 246(4930):629-34) puesta a un daño del ADN, ChK1 es fosforilada y activada por ATM/AT o resultado una detención del ciclo celular en las fases S y G2/M aración del daño del ADN (analizado en Cáncer Ceíí, Bartek and licación 5, mayo de 2003, págs. 421 a 429). Se ha demostrado que ? 1 anula una detención del ciclo celular que conduce a una muerte de orada tras un daño del ADN por medio de un rango de agentes quim células que carecen de puntos de control G1 intactos dependen, e tos de control S y G2/ y, por lo tanto, se espera que sean má amiento quimioterapéutico en presencia de un inhibidor de chkl , m vé que las células normales con puntos de control G1 funcionales se nor muerte celular.
La invención se refiere a 1 ,7-diazacarbazoles de fórmula (I), (l-a) solvatos, hidratos y/o sales) con actividad inhibitoria de q ecíficamente con actividad inhibitoria de chkl . Los compuestos d nción resultan útiles, además, como inhibidores de glucógeno-sint K-3), KDR quinasa y tirosina quinasa tipo FMS 3 (FLT3). De acuerd puestos de la invención y sus composiciones resultan útiles para el tornos hiperproliferativos, como ser cáncer.
(CR14R15)nC(=Y')NR11R 2l -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15 (CR14R15)nS(0)pR11, -(CR 4R 5)nNR12C(=r)R1\ -(CR14R15)nNR12 (CR14R15)nNR12C(=Y')NR11R12l -(CR1 R15)nNR12S02R11, -(CR14R15)n (CR14R15)nOC(=Y,)NR11R12, ^CR 4R15)nS(0)2NR11R12, alquilo, alqu cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde dicho alq alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos con uno a cuatro grupos R13; a n es, de modo independiente, 0-5; es H, halo, CN, CF3, -OCF3> OH, -N02, -(CR14R15)n (CR1 R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR14R15 (CR14R 5)nOR11, -(CR14R15)nS(0)pR11, -<CR14R15)nNR12C(= (CR14R15)nNR12C(=r)NR11R12, -(CR14R15)nNR12S02R11, »(CR14R15)n (CR14R 5)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(0)2NR11R12, alquilo, alqu cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, en donde dicho alq alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están sustituidos con uno a cuatro grupos R13¡ s H, CN, -CF3, -OCF3, halo, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -OR11, NR11R12, -NR12C(=Y')R1\ -NR12C(=Y')NR11R12, -NR12S(0)qR11, -SR S(0)2R11, -OC(=Y')NR11R12, -S(0)2NR11R12, alquilo, alquenilo, alquini heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde dicho alquilo, alque OC(=Y')R11, -OC(=Y')NR11R12 o -S(0)2NR11R12; a q es, de modo independiente, 1 ó 2; y R12 son, de modo independiente, H, alquilo, cicloalquilo, heter heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y h opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R13, en don germinales R13 se toman juntos opcionalmente con el átomo al qu para formar un anillo de 3-6 miembros con 0-2 heteroátom seleccionados de O, S y N, donde dicho anillo está opcionalmente uno a cuatro grupos R18; y R12 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para for 4-7 miembros con 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R1 a R13 es, de modo independiente, halo, CN, CF3, -OCF3, (CR 4R15)nC(=Y')R16, -(CR14R15)nC<=Y')OR16, -{CR14R15)nC(=Y' (CR14R15)nNR16R17, -{CR14R1 )nOR16, -(CR14R15)nSR16, -(CR14R15)nN (CR14R15)nNR16C(=Y')OR17, -(CR14R15)nNR17C(=Y')NR16R17, -(CR14R1 -(CR 4R15)nOC(=Y')R16, -(CR14R15)nOC(=Y')NR16R17, -(CR14R15 (CR14R15)nS(0)2R16, -(CR1 R15)nS(0)2NR 6R17 o R16; y R15 están seleccionados, de modo independiente, de H, alquil heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquil (CR 9R20)„S(O)2NR23R2 1 en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heter heteroariio están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos y R20 son, de modo independiente, H, alquilo, cicloalquilo, hetero heteroariio, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y he opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R25; y R24 son, de modo independiente, H, alquilo, cicloalquilo, hetero heteroariio, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y he opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R21; y R24 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para form 5-6 miembros con 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R21 a R21 es, de modo independiente, H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, a halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -C(=Y')R25, -C(=Y')OR25, -C( NR25R26, -OR25, -SR25, -NR26C(=Y')R25, -NR26C(=Y')OR25, -NR22C( NR26S02R25, -OC(=Y')R25, -OC(=Y')NR25R26, -S(0)R25, -S(0)2R25 o en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y het opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R25; a R25 y R26 es, de modo independiente, H, alquilo, cicloalquilo, heter heteroariio, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o h opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados d halo, -CN, -OCF3l CF3, -N02, -alquilo d-C6, -OH, oxo, -SH, -0(al S(alquilo d-C6), -NH2, -NH(alquilo d-C6), -N(alqu¡lo Ci-C6)2, -S02 -C02H, -C02(alquilo d-C6), -C(0)NH2l -C(0)NH(alquilo d-C6), d-C6)2, -N(alquil Ci-C6)C(0)(alquilo d-C6), -NHC(0)(alquil NHS02(alquilo d-C6), -N(alquil d-C6)S02(a!quilo d~C6), S02NH(alquilo CrC6), -S02N(alquilo d-C6)2, -OC(0)NH2, -OC(0) C6), -OC(0)N(alquilo d-C6)2, -NHC(0)NH(alquilo d-C6), -NHC(O C6)2, -N(alquil Ci-C6)C(0)NH{alquilo d-C6), -N(alquil d-C6)C(0)N( -NHC(0)NH(alquilo d-C6), -NHC(0)N(alquilo d-C6)2, -NHC(0)0(a -N(alquil d-C6)C(0)0(alquilo d-C6); s, de modo independiente, O, NR22 o S; y a R22 es, de modo independiente, H o alquilo d-C5.
La presente invención incluye una composición (por ejemplo, un acéutica) que comprende un compuesto de la fórmula (I), (l-a) y/o atos, hidratos y/o sales) y un portador (un portador farmacéuticamente sente invención también incluye una composición (por ejemplo, un acéutica) que comprende un compuesto de la fórmula (I), (l-a), y/o atos, hidratos y/o sales) y un portador (un portador farmacéuticame también comprende un segundo agente quimioterapéutico. L posiciones son útiles, en consecuencia, para inhibir el crecimiento célul nción se describirá junto con las formas de realización enumeradas, se pretenden limitar la invención a aquellas formas de realización. Por nción pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y eq dén estar incluidos dentro del alcance de la presente invención tal co és de las reivindicaciones. Un especialista en la técnica reconocerá m ateriales similares o equivalentes a los descritos en la presente, que la práctica de la presente invención. La presente invención no está limi o por los métodos y materiales descritos. Si uno o varios de la literat eriales similares incorporados difieren o contradicen esta solicitud, in limitación, los términos definidos, uso de los términos, técnicas descrit inará esta solicitud.
El término "alquilo" tal como se usa en la presente se refiere ocarbonado monovalente saturado de cadena lineal o ramificada d os de carbono.. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin li , -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3 /-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (p-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2- u, /-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2C pilo (í-Bu, f-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH il— 2— utilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1 -butilo (-CH2CH2CH(CH3) ificado de dos a doce átomos de carbono con al menos un sitio de i ir, un enlace triple de carbono-carbono, sp. Los ejemplos incluyen, per ilo (-C=CH), propinilo (propargilo, -CH2C=CH) y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo no aromátic cialmente insaturado no aromático que tiene 3 a 12 átomos de carbono nocíclico o 6 a 12 átomos de carbono como un anillo bicíclico. L clicos que tienen 6 a 12 átomos se pueden disponer, por ejemplo, como clos [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6] y carbociclos bicíclicos que tienen 9 ó 10 át pueden disponer como un sistema de biciclos [5,6] o [6,6] o como siste o biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano y biciclo[3,2,2]nonano. Lo bociclos monocíclicos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobuti iclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, o, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cictohept ononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares.
"Arilo" implica un radical hidrocarbonado aromático monovalente d arbono derivados por eliminación de un átomo de hidrógeno de un átor vidual de un sistema de anillos aromáticos principales. Algunos gru resentados en las estructuras de ejemplo como "Ar". Arilo incluye radi comprenden un anillo aromático fusionado con un anillo carbocíclico rado, parcialmente insaturado o aromático. Los grupos arilo típicos ind erociclos se describen en Paquette, Leo A.; "Principies de Moder mistry" (W. A. Benjamín, New York, 1968), en particular capítulos 1 , e Chemistry de Heterocyclic Compounds, A series de Monographs" s, New York, 1950 hasta la actualidad), en particular volúmenes 13, 14 m. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Heterociclilo" también incluye radic icales de heterociclo están fusionados con un anillo saturado, turado o anillo carbocíclico o heterocíclico aromático. Los ejemp erocíclicos incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, ahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo rfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidi nilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, olinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 zolinilo, ditianilo, ditioíanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, pirazolidi azolidinilo, 3-azabicico[3,1 ,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1 ,0]h biciclo[2,2,2]hexanilo. Los restos espiro también están incluidos dentro definición. Los ejemplos de un grupo heterocíclico en donde los át n sustituidos con restos oxo (=0) son pirimidinonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorf El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático monovalent 6 miembros e incluye sistemas de anillos fusionados (al menos uno qu 5-16 átomos, que contiene uno o varios heteroátomos selecciona ahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, pirrol o pirrolidina, posición 2, zol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 ó 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, una aziridina, posición 2, 3 ó 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6 olina o posición 1 , 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina.
A modo de ejemplo y sin limitación, los heteroarilos o heteroci geno se unen en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, olina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2Hmidazolina, 3-imidaz zolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, — 1 ,2— dihidropiridina, o 4-oxo-1 ,4-dihidropiridina; posición 2 de u ndolina; posición 4 de una morfolina; y posición 9 de un carbazol, o ß-ca El término "halo" se refiere a F, Cl, Br o I. Los heteroátomos pr roarilo o heterociclilo incluyen las formas oxidadas, como ser N+-?0~ S Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto al tratamie o a las medidas profilácticas o preventivas, donde se tiene por obj rdar (reducir) un trastorno o cambio psicológico no deseado, como ser roliferación del cáncer. A los efectos de esta invención, los resul endidos o beneficiosos incluyen, pero sin limitarse a ello, alivio de inución de la gravedad de la enfermedad, estado estabilizado vamiento) de la enfermedad, retardo o disminución de la pro rmedad, mejoría o paliación del estado de la enfermedad, y remisión (y " " bir (es decir, disminuir hasta cierto grado y con preferencia detener) la las cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, disminuir hasta preferencia detener) la metástasis tumoral, inhibir, hasta cierto grado, oral y/o aliviar, hasta cierto grado, uno o más de los síntomas as cer. En lo que respecta al fármaco que puede prevenir el crecimiento las cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. ológica, la efectividad puede medirse, por ejemplo, por medio de la po hasta la progresión de la enfermedad (TTP) y/o la determinación respuesta (RR).
Las expresiones "crecimiento celular anormal" y "trastorno hiperp zan en forma indistinta en esta solicitud. "Crecimiento celular anormal za en la presente, a menos que se indicara de otro modo, se refiere lar que es independiente de los mecanismos reguladores normales. E plo, el crecimiento anormal de: (1 ) células tumorales (tumores) que resión de una tirosina quinasa mutada o sobreexpresión de una tir ptora; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades prolifera senta una activación de tirosina quinasa aberrante; (3) cualquier tumo tirosina quinasas receptoras; (4) cualquier tumor que prolifere por na/treonina quinasa aberrante; y (5) células benignas y malig rmedades proliferativas donde se presenta una activación de serina/tr rrectal, tumores cerebrales malignos, melanoma, carcinoma endome inoma de las glándula salivales, cáncer de riñon o renal, cáncer de p ar, cáncer tiroidal, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma pen eza y cuello, así como también leucemia mielógena aguda (LMA).
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil para el cer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen Erlotinib entech/OSI Pharm.), Bortezomib (VELCADE®, Miliennium Pharm. SLODEX®, AstraZeneca), Sutent (SU11248, Pfizer), Letrozole (FEMA tinib mesylate (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novarti xatin®, Sanofi), Leucovorin, Rapamycin (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wy KERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafarnib (SCH 663 43-9006, Bayer Labs), y Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478 1 ; Sugen), sulfonatos de alquilo, como ser busulfano, improsulfano idinas, como ser benzodopa, carbocuona, meturedopa, y uredopa; ilamelaminas, incluso altretamina, trietilenomelamina, trietile ilenotiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (en especial, tacinona); briostatina; caíistatina; CC-1065 (incluso sus análo zelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (en particular, cr toficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluso los análogos sintético -TM1 ); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina uazónico; triazicuona; 2,2\2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (en esped racurina A, roridina A y anguidina); uretano; dacarbazina; manomustin lactol; pipobromano; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); clorambucilo; rcaptopurina; ifosfamida; mitoxantrona; novantrona; edatrexato; inopterina; capecitabina (XELODA®); ibandronato; CPT-11 ; diflu FO) y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cu eriores.
La definición de "agente quimioterapéutico" incluye, además ihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre antiestrógenos y moduladores selectivos de receptor de estrógen uso, por ejemplo, tamoxifeno (incluso NOLVADEX®; citrato de tamoxife loxifeno, ^hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, ESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de aromatasa que inh matasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas adren ejemplo, 4(5Hmidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato O ASIN® (exemestano; Pfizer), formestano, fadrozol, RIVISO ARA® (letrozol; Novartis), y ARIMIDEX® (anastrozol; Astra iandrógenos, como ser flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y o también troxacitabina (un análogo nucleósido de 1 ,3-dioxolano bidores de proteína quinasa; (v) inhibidores de lipoquinasa; (vi) o 3573 (Ariad Pharmaceuticals), temsirolimus (Wyeth Pharmaceutica vartis); inhibidores de PI3K (fosfoinositida-3 quinasa), como ser SF-K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor PI3K, Novartis), XL K, Exelixis, Inc.), y GDC-0941 (Genentech); inhibidores de cM 665752 (Pfizer), XL-880 (Exelixis, Inc.), ARQ-197 (ArQule), y CE-3 os y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los ante Ejemplos de un "agente quimioterapéutico" incluyen, además, un ag N, como ser tiotepa y CYTOXAN® ciclosfosfamida; agentes alquilante latino; carboplatino; ciclofosfamida; mostazas nitrogenadas, como se nafazina, clorofosf amida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, o de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, osfamida, mostaza de uracilo; busulfano; nitrosoureas, como s ozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimustina; y t imetabolitos (por ejemplo, antifolatos, como ser fluoropirimidinas tipo FU) y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, hidroxiure mcitabina); antibióticos antitumorales, como ser los antibióticos de endin queamicina, en especial caliqueamicina gammal l y caliqueamicina o m. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); antraciclinas tipo adriamicin uso dinemicina A; bisfosfonatos, como ser clodronato; una esperami bién cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos antibióticos e lenc Rorer, Antony, Francia); inhibidores de topoisomerasa (por ejem podofilotoxinas tipo etopósido y tenipósido, amsacrina, una camptote logo sintético topotecano), e irinotecano y SN-38) y agentes citodifere mplo, retinoides, como ser ácido all-trans retinoico, ácido 13-c retinida); y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de anteriores.
Un "agente quimioterapéutico" incluye, además, un agente q puesta apoptótica, incluso inhibidores de IAP (inhibidor de proteínas o ser AEG40826 (Aegera Therapeutics); e inhibidores de bcl-2, como min X Biotechnologies), CNDO103 (Apogossypol; Coronado Bioscience ino-6-bromo-4-(1-ciano--2-etoxi-2-oxoetil)-4H-cromeno-3-carboxilat 101 (Ascenta Therapeutics), ABT-737 y ABT-263 (Abbott); y sales, ácid acéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
La expresión "profármaco", tal como se utiliza en esta solicitud, cursor o derivado de un compuesto de la invención que es capaz de a enzimática o hidrolítica o convertido en la forma madre más acti mplo, Wilman, "Prodrugs in Cáncer Chemotherapy" Biochemicai Societ págs. 375 a 382, 615th eeting Belfast (1986) y Stella et al., "Prodru roach to Targeted Drug Delivery", Directed Drug Delivery, Borchardt et a 267, Humana Press (1985). Los profármacos de esta invención in vidades pueden determinarse utilizando pruebas tales como las d sente. Dichos productos pueden ser resultado, por ejemplo, de oxilación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, clivaje enzimático, y similares, del compuesto administra ello, la invención incluye metabolitos de compuestos de la inve puestos producidos por medio de un procedimiento que comprende po compuesto de esta invención con un mamífero por un período de tie a dar un producto metabólico de él.
Un "liposoma" es una pequeña vesícula compuesta por varios ti olípidos y/o tensioactivos, que resulta útil para administrar un fárm bidores de chk divulgados en la presente y, en forma opcion ioterapéutico) a un mamífero. Los componentes del liposoma se eral, en una formación bicapa, similar a la disposición de lípidos d ógicas.
El término "prospecto" se utiliza para hacer referencia a las inst itualmente se incluyen en envases comerciales de productos ter tienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, traindicaciones y/o advertencias referidas al uso de dichos productos ter El término "quiral" se refiere a moléculas que presentan la propie erponibles con su imagen especular, mientras que el término "aquira , en general, conforme a S. P. Parker, E<±, McGraw-Hiil Dictionary of C 84) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., S rganic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los nvención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo ta rentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas est los compuestos de la invención, incluso, pero sin limitarse a ello, d ntiómeros y atropisómeros, así como también sus mezclas, com micas, formen parte de la presente invención. Existen muchos compue ormas ópticamente activas, es decir, presentan la capacidad de rotar el rizada en un plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los p S, se utilizan para indicar la configuración absoluta de la molécu tro(s) quiral(es). Los prefijos d e I o (+) y (-) son empleados para desig ción de la luz polarizada en un plano por el compuesto, donde (-) o 1 puesto es levorrotatorio. Un compuesto que lleva un prefijo (+) o d es d a una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, co que son imágenes especulares unos de otros. Un estereoisómero es cionarse, además, como un enantiómero, y una mezcla de dicho omina, con frecuencia, mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de e cionada como una mezcla racémica o racemato, que puede presenta o estereoseleccion o estereoespecificidad en un proceso químico o rea " " " " (l-c) (l-d) La frase "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en ere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de la invención. Las sales ilustrativas incluyen, pero sin limitarse a ello, s to, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato icotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantote orbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuro iato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato", cenosulfonato, p-toluensulfonato, pamoato (es decir, 1 ,1'-metilen-£>/s oato)), sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio), sal lino-térreos (por ejemplo, magnesio), y sales de amonio. Una sal farm ptable puede involucrar la inclusión de otra molécula, como ser un ion cinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier parte orgánic estabilice la carga del compuesto madre. Asimismo, una sal farrri ptable puede presentar más de un átomo cargado en su estructura, de múltiples átomos cargados son parte de la sal farmacéuticam o etansulfónico, o similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticam endida puede prepararse por medio de cualquier método adecuado miento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, como maria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidr linotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas in tarse a ello, sales orgánicas derivadas de aminoácidos, como ser glic níaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclic ridina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, nesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia e ser química y/o toxicológicamente compatible con los demás in prenden una formulación y/o el mamífero tratado con ella.
Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más ente y un compuesto de la invención. Los ejemplos de solventes que f uyen, pero sin limitarse a ello, agua, isopropanol, etanol, metanol, DM , ácido acético, y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al com écula de solvente es agua.
La expresión "grupo protector" se refiere a un sustituyente comúnm a bloquear o proteger una funcionalidad particular, mientras se somet " Las expresiones "compuesto de esta invención", "compuestos d nción", "compuestos de fórmula (I), (l-a), o (l-b)" y "compuestos de fo (1-b)", salvo que se indicara de otro modo, incluyen compuestos de fór ) y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, me r ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) y sus profármacos. bleciera de otro modo, las estructuras ilustradas en la presente tinadas a incluir compuestos que se difieren solamente en presencia os isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos de fórm ), donde uno o más átomos de hidrógeno son deuterio o tritio reempl átomos de carbono son reemplazados por un carbono 13C o 14C enri tro del alcance de esta invención.
La presente invención provee 1 ,7-diazacarbazoles de fórmula (I), sus solvatos, hidratos y/o sales) de acuerdo con lo descrito ante vidad inhibitoria de quinasas, como ser actividades inhibitorias de chkl FLT3. Los presentes compuestos resultan particularmente útiles como asa chkl .
En ciertas formas de realización de la presente invención, X es C ás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b). En cie ización de la presente invención, R2 es H, CF3, alquilo C1-C5 u 0(al s las demás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (I 2 ás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal ualquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, Z es C ás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal ualquiera de las formas de realización de la presente. En ciertas formas la presente invención, R8 es H y todas las demás variables son como s uía (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera de las formas de resente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, Z es ás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal ualquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R3 es ás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal ualquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R3 es 22)-R9, -S(0)p-R9 o R9; y todas las demás variables son como se uía (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera de las formas de resente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R3 es h ás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R9 es inilo C2-C3, cicloalquilo C6, heterociclilo de 5-6 miembros que tiene 1 lo de nitrógeno, arilo C6 o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bi mbros y en donde cada miembro de R9 está sustituido, de modo inde a dos grupos R10; y todas las demás variables son como se definen e ) o (l-b) o tal como se define en cualquiera de las formas de realización En ciertas formas de realización de la presente invención, R9 es inilo C2-C3, arilo C6 o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bi mbros que tiene 1 a 2 átomos del anillo seleccionados de N, O y S; y mbro de R9 está sustituido, de modo independiente, con uno a dos grup demás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) ine en cualquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R9 pinilo, fenilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, imidazolilo, pirimidinil olilo, tetrahidrotienopiridinilo, tetrahidrotiazolopiridinilo, isotiazolilo, tetr ahidroisoquinolinilo, triazolilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidroindolilo u de cada miembro de R9 está sustituido, de modo independiente, con un ; y todas las demás variables son como se definen en la fórmula (I), (l- o se define en cualquiera de las formas de realización de la presente. 9 ás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal ualquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R3 es OR ionalmente sustituido con uno a tres grupos R 0; y todas las demás varia efinen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquier ealización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R3 es ilo o heterociclilo, en donde dicho alquilo o heterociclilo está opcionalm uno a tres grupos R10; y todas las demás variables son como se define (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera de las formas de re sente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R3 es ilo C†-C2 opcionalmente sustituido con uno a dos grupos R10 selecciona Et, N-metilpiperidinilo y OCH3; y todas las demás variables son como s uía (I), (l-a) o (l-b) o tal como se definen en cualquiera de las formas a presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R3 es ridinilo o pirrolidinilo, en donde piperidinilo O-pirrolidinilo está opcionalm uno a tres grupos R 0; y todas las demás variables son como se define (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera de las formas de re as de realización de la presente invención, R3 es NH-etilo o ???(0)( das las demás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (I efine en cualquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R3 es hid o, bromo, ciano, trifluorometilo, metilo, (2-propilo), (2-hidroxi-2-propilo pilo), ciclopropilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, (2-hidroxi oroetil)oxi, metilsulfonilo o aminosulfonilo; todas las demás variables inen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera d lización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R3 es R9 ilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroahlo y en donde ca stá sustituido, de modo independiente, con uno a tres grupos R10; y to abies son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal com lquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R3 es R9 ilo alquinilo C2-C3, cicloalquilo C4-C6, arilo C6, heterociclilo 4 roarilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros q nos del anillo seleccionados de N, O y S; y en donde cada miemb tituido, de modo independiente, con uno a dos grupos R10; y todas las d como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define e nen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera d lización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R3 es R9 hexilo o piperidinilo, en donde cada miembro de R9 está sustitu pendiente, con uno a dos grupos R10; y todas las demás variables nen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera d lización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R10 es 1\ CN, -CF3, -OCF3l -NR12C(=0)R11, -NR12S(0)qR1\ -SR11, 0)NR11R12, oxo, -S(0)qR11, -S(0)2NR11R12 o -C(=0)OR11, en donde an opcionalmente junto con el átomo de N unido para formar un mbros con 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N io está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R13; y to ables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal com iquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R10 es ha -CF3, -OCF3, -NR 2C(=0)R11, -NR12S(0)qR11, -SR11, -NR11R12, -C(= 0)qR11, -S(0)2NR11R12 o -C(=0)OR11, en donde R11 y R 2 se toman o con el átomo de N unido para formar un anillo de 4-7 miem roátomos adicionales seleccionados de O, S y N, donde dich 13 alquilo Ci-C4; y todas las demás variables son como se definen en la f b) o tal como se define en cualquiera de (as formas de realización de la En ciertas formas de realización de la presente invención, R10 es F, F3, -OH, -NHC(0)CH3, -NHS(0)2CH3, -SCH3, -NH2l -N(Et)2, )NH(p-metoxibencilo), -C(0)N(Et)2, oxo, -S(0)2CH3, -S(0)2N(CH3)2f iperidinilo, A/-piperazinilo o C02H y todas las demás variables son com rmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera de las formas a presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R10 es ás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal ualquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R10 es R11 alquilo o heterociclilo, en donde dicho alquilo y heterociclilo están tituidos con uno a cuatro grupos R13, en donde dos grupos germinales os opcionalmente con el átomo al que están unidos para formar un mbros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, o anillo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R18; y to ables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal com lquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R10 es R11 grupos R13 y en donde cada R13 es, de modo independiente, halo, C , -(CR14R15)nC(0)OR16, -(CR14R15)nC(0)NR16R17, -(CR14R15) 4R15)nOR16, -(CR14R15)nNR16C(0)R17, -(CR14R 5)nS(0)2NR16R17 o R1 ás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal ualquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R10 es R11 lquilo en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con un y en donde cada R13 es, de modo independiente, halo, CN, CF3, 1 R15)nC(0)OR16, -(CR14R15)nC(0)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR 1 R15)nNR16C(0)R17, -(CR14R15)nS(0)2NR16R17 o R16; y todas las demá o se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cu as de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R 0 es R11 metilo, etilo, /-butilo, í-butilo, CH2R27 en donde R27 es N(metilo)2, OH, razinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, azetidinilo, C(CH3)2-piperidi razinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con uno a ccionados de metilo, etilo, hidroxi o (CH2)2OH; y todas las demás varia efinen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquier ealización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R10 es R11 tituido con uno a cuatro grupos R13 y todas las demás variables son c la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera de lización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R10 es - es H, alquilo 0 -0 o heterociclilo monocíclico de 5-6 miembros (por e mbros) o bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1 a 2 átomos de nitróg ho alquilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatr as las demás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (I define en cualquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R 0 es - es H, alquilo C1-C4 o heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros (por e mbros) o bicíclico de 8 miembros que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, uilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos a R13 es, de modo independiente, halo, CN, CF3, -OCF3, oxo, -(CR 4R1 4R15)nC(0)NR16R17, -( CR14R15)nNR16R17, -(CR14R15)nOR16, -(CR14R15 R14R15)nS(0)2NR16R17 o R16; y todas las demás variables son como s uía (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera dé las formas d presente. En ciertas formas de realización, R10 es OH u OGH3; y to iables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal com lquiera de las formas de realización de la presente. 3 , H, F, Cl( Br, iPr o C02CH3; y todas las demás variables son c la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera de lización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R4 es ás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal ualquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R5 4R15)nC(0)NR11R12, -(CR14R15)nNR 2C(0)R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(C 14R15)nSR11, alquilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde dicho alquilo, roarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R13; y to ables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal com lquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R5 R15)nC(0)NR11R12, -(CR14R15)nNR1 C(0)R11, -(CR14R15)nNR11R12, -(C 14R15)nSR11, alquilo o heterociclilo, en donde te dicho alquilo o he ionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R13; y todas las demás o se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cu as de realización de la presente. 5 de dicho alquilo o heterocicliio está opcionalmente sustituido con uno ; en donde R14 y R15 son H; n es 0-2; cada R11 es, de modo independi C4 o heterocicliio monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 a 2 átomo onde dicho alquilo o heterocicliio está opcionalmente sustituido con un ; y todas las demás variables son como se definen en la fórmula (I), o se define en cualquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invenció 14R15)nC(0)NR11R12, -(CR1 R15)nNR12C(0)R1\ -(CR14R15)nNR11R12, -(C 14R15)nSR11, alquilo ?|-06 o heterocicliio monocíclico de 4-6 miembro 5-6 miembros) o bicíclico de 7-10 miembros que tiene 1 a 2 átomos d de dicho alquilo o heterocicliio está opcionalmente sustituido con uno ; en donde R14 y R15 son H; n es 0-2; cada R11 es, de modo independi C4 o heterocicliio monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 a 2 átomo onde dicho alquilo o heterocicliio está opcionalmente sustituido con un R13 es OH, 0(alquilo ?!-03) o alquilo ? -? , y todas las demás varia efinen en la fórmula. (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera ealización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R5 es -( ilo C -C6, alquenilo C2-C6 o halo; y todas las demás variables son co la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera de lquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R5 es het mbros; y todas las demás variables son como se definen en la fórmula ( l como se define en cualquiera de las formas de realización de la prese as de realización, R5 es imidazolilo; y todas las demás variables son c la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera de lización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R5 es F, H2)2OH, O(pirrolidinilo), Br, -CH=CH2 u 0(CH2)2OCH3 y todas las demá o se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cu as de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R uclideinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o azetidi o tropinilo, quinuclideinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfoli opcionalmente sustituido con uno o varios F; y todas las demás varia efinen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera ealización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R5 está s e los siguientes; y todas las demás variables son como se definen en la (l-b) o tal como se define en cualquiera de las formas de realización 32 o se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cu as de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R6 es C , -C(0)OR1\ -C(0)NR11R12, -OR11, -NR 1 R12, -NR12C(0)R11, -NR12 2S(0)2R11, -SR 1, -S(0)2R11, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o de dicho alquilo está sustituido con uno a cuatro grupos R13 exce rociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro s las demás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (I efine en cualquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R6 e )NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(0)R11, alquilo, cicloalquilo, heter roarilo, en donde dicho alquilo está sustituido con uno a dos grupos R o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos R ás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal ualquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R6 e )NR11R12, -OR11, -NR11R12, -NR12C(0)R11, alquilo d-Cs, cicloalquilo C3--6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos, arilo C6 o heteroarilo de 5-6 o tiene 1 a 4 heteroátomos; en donde dicho alquilo está sustituido con uno a pto H; y dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalr 13 tituido con uno a dos grupos R13 (en donde R13 es OR16 donde R16 es s las demás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (I efine en cualquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R6 es C )OH, -C(0)NH2> -C(0)NHCH2CH2OH, -C(0)N(CH3)2, -OCH3, -CH2OH ilo, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazo azopirimidinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, oxadiazo lidinilo, -C(0)NHEt o -C(0)NH(CH2)2NH2, en donde dicho piri idinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazinilo, ¡mid azinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo y oxadiazolilo están opcionalme 1-2 grupos seleccionados de metilo, metoxi, NH2 y bencilo; y tod ables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal com lquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R6 es C ás variables son como se definen en la fórmula (I), (l-a) o (l-b) o tal ualquiera de las formas de realización de la presente.
En ciertas formas de realización de la presente invención, R6 es piri ionalmente sustituido con metilo; y todas las demás variables son com rmula (I), (l-a) o (l-b) o tal como se define en cualquiera de las formas la presente. 7 ?? ?? En ciertas formas de realización, los compuestos son de la fórmula en donde R es OCH3> O-piperidinilo, O— (1— etil En ciertas formas de realización, los compuestos son de la fórmula Otra forma de realización de la presente invención incluye los c scritos aquí en los Ejemplos 1-403 y los siguientes compuestos.
??? Los presentes compuestos se preparan de acuerdo con los critos más abajo en tos esquemas y los ejemplos o por métodos c ica. Los materiales de partida y los diversos intermediarios se pued ntes comerciales, se pueden preparar a partir de compuestos asequible sando métodos de síntesis bien conocidos. En consecuencia, los méto presentes compuestos de la Fórmula (I), (l-a) o (l-b) de acuerdo con lo , 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11a, 11 b, 11c, 11d, 11c, 11d, 11e, 12, 13, 14, 15, 21 , 22, 23, 24, 25, 26 y/o 27 (27-1 , 27-2 y 27-3) se encuentran dentro d sente invención.
Por ejemplo, los compuestos de 9H-dipiridot2I3-b;4',3,-d]pi ncionado en la presente como diazacarbazol) de la fórmula (1-4) se p ndo la vía de síntesis destacada en el Esquema 1. uema 1 Los compuestos de la fórmula (1-1 ) se pueden preparar us licados en la bibliografía. Los intermediarios de la fórmula (1-1 ) lue mar en presencia de un agente bromante adecuado, tal como bromo, cuado tal como ácido acético, a una temperatura entre 20 °C y 120 ° compuestos dé la fórmula (1-2).
Los compuestos de la fórmula (1-3) se pueden obtener por l rmediario (1-2) con una fuente apropiada de de amoníaco, tal como ga olvente adecuado tal como metanol, a una temperatura entre 20 °C y 6 se pueden manipular para dar R3 y R6 es R6 o residuos intermedios nipular para dar R6). El ácido borónico de la fórmula (2-2, donde R parar a partir de los compuestos de la fórmula (2-1 ) por el tratamiento c o butil-litio en presencia de un borato de alquilo tal como borato de ente adecuado tal como THF a una temperatura entre -78 °C y tempera De modo alternativo, el éster boronato de la fórmula (2-2, donde dén preparar a partir de los compuestos de la fórmula (2-1 ) con el alq presencia de un catalizador tal como diclorhidrato de bis(difenilfosfin dio (II), usando una base adecuada tal como acetato de potasio en o dioxano a una temperatura desde temperatura ambiente a la temper solvente o bajo irradiación con microondas a una temperatura entre 70 ° Los compuestos de la fórmula (2-4) se pueden preparar de a cedimiento mostrado en el Esquema 2 por la reacción de los compuesto 2) con haluro apropiado de la fórmula (2-3) (que incorpora sustituyen , en presencia de un catalizador tal como diclorhidrato de £ /s( trif e n i If osf i base tal como carbonato de sodio acuoso en un cosolvente adec tonitrilo a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatur ente o bajo irradiación con microondas a una temperatura entre 70 °C y El grupo protector (??) de compuestos de la fórmula (2-1 ), (2-2) y ipular en cualquier etapa de la síntesis. Un grupo protector t Los compuestos de la fórmula general (3-4) también se puede erdo con el procedimiento mostrado en Esquema 3 (en donde R3 es rmedios que se pueden manipular para dar R3 y R6' es R6 o residuos i pueden manipular para dar R6). Los estannanos de la fórmula general ( parar a partir de compuestos de la fórmula (3-1) con una base y el ha opiado en un solvente adecuado tal como THF.
De modo alternativo, estannanos de la fórmula general (3-2) se pue tir. de compuestos de la fórmula (3-1 ) con el alquilestaño apropiado pos R adecuados) en presencia de un catalizador a/c/s(trifenilfosfina)paladio (0) en un solvente adecuado tal como t peratura desde temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del diación con microondas a una temperatura entre 70 °C y 150 °C.
Los compuestos de la fórmula general (3-4) se pueden preparar puestos de la fórmula general (3-2) con el haluro apropiado o triflato d en presencia de un catalizador tal como fefra/c/s(trifenilfosfina) pala ente adecuado tal como dioxano a una temperatura desde temperatur peratura de reflujo del solvente o bajo irradiación con microondas a u re 70 °C y 150 °C. uema 4 puestos de la fórmula (4-1) por la reacción con una piridina halogenad uía (4-2) en presencia de un catalizador de metal de transición tal co ¿>/s(trifenilfosfina)paladio (II), una base tal como carbonato de sodio ente adecuado tal como acetonitrilo a una temperatura desde temperat emperatura de reflujo del solvente o bajo irradiación con microondas a u re 70 °C y 150 °C.
Las 2-cianopiridinas de la fórmula (4-4) se pueden preparar opiridinas de la fórmula (4-3) por la reacción con un cianuro inorg uro de cinc, en presencia de un catalizador de metal de transi a/c/s(trifenilfosfina) paladio (0), en un solvente tal como DMF, a una t C temperatura de reflujo del solvente o bajo irradiación con micr peratura entre 70 °C y 200 °C. La aminopiridina (4-4), luego se puede agente halogenante tal como A/-bromosuccinimida en un solvente tal co peratura entre temperatura ambiente y 50 °C para dar los intermediario 5).
La delación de los compuestos con formula general (4-5) con una como hexametildisilazida sódica en un solvente adecuado tal com peratura entre 0 °C y 50 0 C puede dar los compuestos de la fórmula ge uema 5 y (5-4) también se pueden preparar mediante las vías de síntesis uema 5 (en donde R3 es R3 o residuos intermedios que se pueden man Los compuestos de la fórmula general (5-2) se pueden obtener puestos de la fórmula (5-1) por la reacción con un reactivo tal como n- ente polar aprótico tal como THF o éter dietílico a temperaturas entre -1 activación con un éster borónico tal como borato de trimetilo o borato d Los compuestos de la fórmula general (5-3) se pueden obten puestos de la fórmula (5-1) por la reacción con un reacti pinacolato)diborano en presencia de un catalizador tal difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), en presencia de una base tal potasio en un solvente adecuado tal como dioxano o una mezcla entes apropiados, a una temperatura entre temperatura ambiente a la t ujo del solvente o solventes o bajo irradiación con microondas a una te C y 160 °C.
Los compuestos de la fórmula general (5-4) se pueden obten puestos de la fórmula (5-1) por la reacción con un reactivo tal co ametildiestaño o trietilestaño en presencia de un catalizad a c/s(trifenilfosfina)paladio (0), en presencia de una base tal como carbó un solvente adecuado tal como DMF o una mezcla de dos o Los compuestos de la fórmula general (6-3) se pueden preparar u licados en la bibliografía. Los compuestos de la fórmula (6-3) tamb parar mediante las vías de síntesis descritas en el Esquema 6 (en don iduos intermedios que se pueden manipular para dar R3 y R6 es rmedios que se pueden manipular para dar R6). Los compuestos de la f 3) se puede obtener a partir de compuestos de la fórmula (6-1 ) por la r o borónico o éster boronato de la fórmula (6-2) (que incorpora opiados R3 ) o por la reacción con un compuesto de aril o alquilestaño d que incorpora sustituyentes apropiados R3 ), en presencia de un catali orhidrato de b s(trifenilfosfina)paladio Los compuestos de la fórmula general (7-8) se pueden preparar u licados en la bibliografía. Los compuestos de la fórmula (7-8) tambi parar mediante las vías de síntesis descritas en el Esquema 7 (en don iduos intermedios que se pueden manipular para dar R6). Los com uía general (7-3) se puede obtener a partir de compuestos de la fórm un alquino adecuado (7-2) (que incorpora un grupo R10 que se podrí dificación después del acoplamiento o que posteriormente se podría mo s grupos R10) por la reacción en presencia de un sistema cataliz a/c/s(trifenilfosfina)paladio (0) y yoduro de cobre (I) en presencia de una ilamina y un solvente adecuado tal como A/./V-dimetilformamida a u re temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Dich plamiento también se podría realizar en presencia de paladio en carbón uro de cobre (I) y trietilamina en presencia de un solvente adec tonitrilo a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatur ente o solventes o bajo irradiación con microondas a una temperatura °C.
Los compuestos de la fórmula general (7-6) se pueden obtener puestos de la fórmula general (7-3) e hidrógeno en presencia de cuado tal como catalizador de Lindlar o paladio en sulfato de bario e olina y un solvente adecuado tal como metanol o etanol. Los com Los compuestos de la fórmula general (7-8) se pueden obten puestos de la fórmula general (7-3) o (7-6) por la reacción con sencia de un catalizador tal como paladio en carbón o monohidrato de un solvente adecuado tal como metanol o etanol.
Los compuestos de la fórmula general (7-8) también se pueden cción de compuestos de la fórmula general (7-1) por la reacción con uilzinc adecuado (7-7) en presencia de un catalizador tal como dimer aladio (II) o b/'s(tr¡-ter-butilfosfina)paladio (0) y un solvente adecuado xano a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ente. uema 8 Los compuestos de la fórmula general (8-3) se pueden preparar puestos de la fórmula general (8-1) por la reacción con un 1 ,3-dipola o trimetilsililazida en un solvente adecuado tal como tolueno a una te peratura ambiente y el punto de ebullición del solvente.
Los compuestos de la fórmula general (8-2) se puede obten puestos de la fórmula general (8-1 ) e hidrógeno en presencia de uema 9 Los compuestos de la fórmula general (9-2) se pueden preparar u licados en la bibliografía. Los compuestos de la fórmula (9-2) se pu iante las vías de síntesis descritas en el Esquema 9 (en donde R9 es rmedios que se pueden manipular para dar R9 y R6 es R6 o residuos in ueden manipular para dar R6).
Los compuestos de la fórmula general (9-2) se pueden obten puestos de la fórmula (9-1) por la reacción con compuestos de la f '-R9') en presencia de reactivos tales como yoduro de cobre (II) o pol encia de una base tal como carbonato de cesio en un solvente adec uema 10 Los compuestos de la fórmula general (10-7), (10-8) y (10-9) se p ndo métodos publicados en la bibliografía (WO2006001754). Los co uía (10-7), (10-8) y (10-9) se pueden preparar mediante las ví critas en el Esquema 10 (en donde R3 es R3 o residuos intermedios nipular para dar R3 y R5 es R5 o residuos intermedios que se pueden R5). Los compuestos con una fórmula general (10-2) se pueden prep m uestos de la fórmula 10-1 or des rotonación usando una bas -5). El fenol (10-5) luego puede reaccionar con un alcohol apropiado ( fosfina y un reactivo de acoplamiento tal como azodicarboxilato de diis ente apropiado tal como THF para proporcionar éteres de la fórmula ge De modo alternativo, el intermediario fenol (10-5) se pueden conve ndo un reactivo tat como anhídrido tríflico en presencia de una lamina en un solvente adecuado tal como diclorometano a una temper 20 °C. El triflato (10-6) luego se puede convertir en compuestos de la f -9) por la reacción con un ácido borónico o éster boronato de la fórm sencia de un catalizador de metal de transición tal como trifenilfosfina)paladio (II), una base tal como carbonato de sodio acuoso cuado tal como acetonitrilo a una temperatura desde temperatura peratura de reflujo del solvente o bajo irradiación con microondas a u re 70 °C y 150 °C. De modo alternativo, el triflato se pueden c puestos de la fórmula general (10-8) por el desplazamiento con una a R11 R12 ) como solvente o en un solvente tal como 2-propanol a una te peratura ambiente y el punto del reflujo del solvente.
Los compuestos de la fórmula general (10-8) se pueden obten puestos de la fórmula (10-6) por la reacción con compuestos de la f R 1 R12 ) en presencia de un catalizador tal difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), en presencia de una base uema 11a Los compuestos de la fórmula general (11-6) se pueden preparar u licados en la bibliografía. Los compuestos de la fórmula (11-6) se pu iante las vías de síntesis descritas en el Esquema 11a (en donde R3 e rmedios que se pueden manipular para dar R3 y en donde R6 es rmedios que se pueden manipular para dar R6). Los compuestos de te pueden convertir por medio de la formación de acilhidrazida, rdenamiento de Curtius para dar compuestos de la fórmula (11-4), ertir por la reacción de Sandmeyer en los compuestos de la fórmula (1 ilar, los compuestos de la fórmula (11-4) pueden someterse a l dmeyer para proporcionar otros derivados 6-sustituidos tales como 6 uema 11b (11-4) a Oj I Hq«,j (11-9) (11-10) Los compuestos de la fórmula (11-5) son útiles para la introducció l grupo R6 que se pueden convertir en el grupo R6) de varias maneras compuestos de la fórmula (11-6), por ejemplo, por el acoplamiento co o borónico orgánico en presencia de un catalizador de paladio. De m den usar estannanos orgánicos (por ejemplo, R6SnR3), organocinc (R (11 -5) (11-13) Los compuestos de la fórmula general (11-5) son útiles en ta ivados a través de reacciones de desplazamiento aromático nucleofíli ctivos nucleofílicos R-NuH, que pueden estar facilitadas en presencia describió en el Esquema 11 d. Los ejemplos de dichos reactivos y r holes que producen compuestos de la fórmula (11-14), tioles puestos de la fórmula (11-15), aminas primarias y secundarias puestos de la fórmula (11-16). y heterociclos tales como imidazol q puestos de la fórmula (11-17). Dichas reacciones de desplazamiento t r facilitadas por la presencia de un catalizador de paladio, cobre u otro puestos de la fórmula general (11-18), como se describió en el Esque uema 11d puestos de la fórmula (11-16) y heterociclos tal como imidazol puestos de la fórmula (11-17). Dichas reacciones de desplazamiento ta r facilitadas por la presencia de un catalizador de paladio, cobre u otro puestos de la fórmula general (11-18), por ejemplo reacciones d ilaminas, como se describió en el Esquema 11d. uema 11e (11-19) (11-21) (1 1-22) Los compuestos de la fórmula (11-1) son también de uso como la preparación de alcoholes bencílicos a través de la adición nucleofíli nometálicos o transferencia de hidruro a la función éster, por ejemp inas bencílicas de la fórmula general (11-22), como se describió en el E Los reactivos y condiciones dadas en los Esquemas 11a, 11 b, 11c, píos de los que se pueden usar y los métodos comparables que úti rnativos se pueden hallar en la bibliografía. uema 12 Los compuestos de la fórmula general (12-1 ) se pueden prepar odos descritos en la presente y los compuestos de la fórmula (12 parar mediante las vías de síntesis descritas en el Esquema 1 2 (en do iduos intermedios que se pueden manipular para dar R3 y en donde ional generalizado derivado de la reacción con un reactivo electrofílico cedimiento de desarrollo adecuado y P es un grupo protector a puestos de éster carboxílico de la fórmula (12-1 ) se pueden saponifica puestos de la fórmula (12-2), por ejemplo usando hidróxido de litio ac rnativo, los compuestos de la fórmula (12-1) se pueden transformar en oxamida de la fórmula (12-4), por el tratamiento por ejemplo con ter-b iano de la fórmula (12-6) por el tratamiento con agentes deshidratant plo oxicloruro de fósforo.
Los reactivos y las condiciones dadas en el Esquema 12 son eje se pueden usar y los métodos comparables que utilizan reactivos dén hallar en la bibliografía. uema 13 {13-1) (13-2) (13-3) En una manera similar a la descrita en el Esquema 14, los co uía general (13^4) se pueden preparar mediante las vías de síntesis uema 13 (en donde R3 es R3 o residuos intermedios que se pueden R3, R5 es R5 o residuos intermedios que se pueden manipular para dar iduos intermedios que se pueden manipular para dar R6 y R8 es rmedios que se pueden manipular para dar R8). Por ejemplo, los com ino-heterociclo de la fórmula (13-4) se pueden acoplar con het ónicos de la fórmula (13-2) que utilizan un catalizador de paladio y ba ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)paladio (0) y acetato de potasio e cuado, para obtener compuestos biarilo de la fórmula (13-3). Dichos dén transformar adicionalmente a trav l r uema 14 Ctfaíiaaáíw Pd BAÍ« Solvente (M.8J Caí-aJoaadoT de Agente halogenante Ligando Sol ;"v Solvente Base Solvente Solvente Los compuestos de la fórmula general (14-3) se pueden obtener puestos de la fórmula (14-1 ) por la reacción con un ácido borónico o la fórmula (14-2), en presencia de un catalizador tal como trifenilfosfina)paladio (II), una base tal como carbonato de sodio acuoso roondas a una temperatura entre 70 °C y 150 °C. De modo al puestos de la fórmula (14-4) se pueden acoplar con un compuesto aril e incorpora sustituyentes apropiados R6'), en presencia de un cataliz oruro de ¿>/'s(trifenilfosfina)paladio (II) o [1 ,1 ? s(difenilfosfino)ferroceno con o sin una base acuosa tal como carbonato de potasio, en un solv como acetonitrilo a una temperatura entre temperatura ambiente y la t ujo del solvente o bajo irradiación con microondas a una temperatura en Los compuestos de la fórmula general (14-6) se pueden obten puestos de la fórmula (14-4) por la reacción con compuestos de la f -FV) en presencia de un catalizador tal c difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), en presencia de una base óxido de potasio en un solvente adecuado tal como DME o una mezcla entes apropiados, a una temperatura entre temperatura ambiente y la t ujo del solvente o solventes o bajo irradiación con microondas a una te °C a 160 °C, que puede ser similar a las condiciones descritas en la hwald y Hartwig.
Los intermediarios de la fórmula (14-6), luego se pueden halogena un agente halogenante adecuado, tal como bromo, en un solvente t tico, a una temperatura entre 20 °C y 120 °C, para obtener los co ' Los compuestos (15-1 ) se pueden preparar usando los métodos sente. Someter los compuestos de la fórmula general (15-1 ) a la reacci metansulfonilo, en presencia de una base tal como trietilamina, e cuado tal como diclorometano a una temperatura entre 0 °C y la temper solvente, produce compuestos de la fórmula (15-2).
Los compuestos de la fórmula general (15-3) se puede obten puestos (15-2) por la reacción con una amina, en presencia de una ilamina, en un solvente adecuado tal como acetonitrilo a una tem peratura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos de la fórmula general (16-3) se pueden preparar d rocedimiento mostrado en el Esquema 16. uema 16 Los compuestos (16-1 ) se pueden preparar usando los métodos uema 2. Someter los compuestos de la fórmula general (16-1) a la r ante tal como N-metilmorfolina-/V-óxido, en un solvente adecú ahidrofurano a una tem eratura entre tem eratura ambiente la t uema 17 (O Los compuestos (17-1 ) y (17-4) se puede obtener a partir de fuent reparar usando métodos publicados en la bibliografía. Los compuesto eral (17-2) se puede obtener a partir de compuestos de la fórmula cción con un reactivo organometálico tal como un ácido borónico o éste uro sólido, en un solvente adecuado, tal como THF a una temperatura peratura ambiente. El éster ter— butítico del ácido 5-bromo-6-cloro-4-y arbámico (17-6) se puede obtener a partir de ácido 5-bromo-6- tínico (17-5) por la reacción con difenilfosporilazida en presencia d o trietilamina y íer-butanol, en un solvente adecuado tal como t peratura entre temperatura ambiente a temperatura de reflujo del solve ner 5-bromo-6-cloro-4-yodo-piridin-3-ilamina (17-7) a partir del és ácido 5-bromo-6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-carbámico (17-6) por la o trifluoroacético en un solvente adecuado tal como DCM a una temp C y la temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos de la fórmula general (17-8) se pueden obten puestos de la fórmula (17-3) por la reacción con 5-bromo-6-c!oro-4-y ina (xiii) en presencia de un catalizador de metal de transición t difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), una base tal como fluoru OSO en un solvente adecuado tal como acetonitrilo a una temp peratura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente b bajo i roondas a una temperatura entre 70 °C y 150 °C.
La delación de compuestos con fórmula general (17-8) con una bas o hexametilsilazida de sodio en un solvente adecuado tal com peratura entre 0 °C y 50 °C produce compuestos de la fórmula general ( nico o éster, en presencia de un catalizador de metal de transición t difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), una base tal como fluoru OSO en un solvente adecuado tal como acetonitrilo a una tem peratura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o bajo i roondas a una temperatura entre 70 °C y 150 °C.
Los compuestos de la fórmula general (17-11) se puede obten puesto (17-10) por la reacción con un reactivo organometálico tal c nico o éster, en presencia de un catalizador de metal de transición i difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), una base tal como fluoru OSO en un solvente adecuado tal como acetonitrilo a una tem peratura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o bajo i roondas a una temperatura entre 70 °C y 150 °C.
La delación de los compuestos con fórmula general (17-11) cuada tal como hexametilsilazida de sodio en un solvente adecuado t temperatura entre 0 °C y 50 °C puede dar los compuestos de la fórmul · Los compuestos de la fórmula (18-8) se pueden preparar median esis descritas en el Esquema 18. uema 18 cción con 6-cloro-4-yodo-piridin-3-ilamina (18-1 ) en presencia de un al de transición tal como [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladi omo carbonato de sodio acuoso en un solvente adecuado, tal como ac peratura entre temperatura ambiente y ia temperatura de reflujo del s diación con microondas a una temperatura entre 70 °C a 150 °C.
Se puede obtener 3-bromo-6-cloro-1 ,7-diazacarbazol (18-4) a mo-6,-cloro-2-fluoro-[3,4']bipi dinil-3,-ilamina (18-3) por la delación cuada tal como hexametilsilazida de sodio en un solvente adecuado t temperatura entre 0 °C y 50 °C.
Los compuestos de la fórmula general (18-5) se pueden obten puesto (18-4) por la reacción con un reactivo organometálico tal c ónico o éster, en presencia de un catalizador de metal de transición t difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), una base tal como carbó oso en un solvente adecuado tal como acetonitrilo a una tem peratura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o bajo i roondas a una temperatura entre 70 °C y 150 °C.
Los compuestos de la fórmula general (18-8) se pueden obten puesto (18-5) por la reacción con un reactivo organometálico, tal c ónico o éster, en presencia de un catalizador de metal de transición t difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), una base tal como carbo difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II), una base tal como carbo oso en un solvente adecuado tal como acetonitrilo a una tem iperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o bajo i roondas a una temperatura entre 70 °C y 150 °C.
La delación de compuestos con fórmula general (18-7) con una bas o hexametilsifazida de sodio en un solvente adecuado tal com peratura entre 0 °C y 50 °C puede dar los compuestos de la fórmula gen uema 19 go se pueden halogenar en presencia de un agente halogenante adec nocloruro de yodo, en un solvente tal como ácido acético, a una tempe y el punto del reflujo del solvente, para obtener tos compuestos de la fórr Los compuestos de la fórmula (19-5) luego se puede convertir en uía (19-6) por la reacción con un ácido borónico o éster boronato tituyentes apropiados R3 ), en presencia de un catalizador tal com trifenilfosfina)paladio (II), una base tal como carbonato de sodio acuoso cuado tal como acetonitrilo a una temperatura entre temperatura iperatura de reflujo del solvente o bajo irradiación con microondas a u re 70 °C y 150 °C. De modo alternativo, compuestos de la fórmula (19 plar con un compuesto aril o alquilestaño (que incorpora sustituyentes a presencia de un catalizador tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)pala difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), con o sin una base acu bonato de potasio, en un solvente adecuado tal como acetonitrilo a u re temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente o bajo roondas a una temperatura entre 70 °C y 150 °C.
Los compuestos de la fórmula (19-6) se pueden convertir en los co uía (19-8) por la reacción con una fuente de yodo tal como yoduro d catalizador de cobre tal como una combinación de yoduro de cobr etiletilendiamina en un solvente tal como 1 ,4-dioxano a una tem , 10, 13, 14, 17 y 18. Los compuestos de la fórmula (20-1 ) se pueden puestos de la fórmula (20-2) por la reacción con una fuente de yodo t sodio usando un catalizador de cobre tal como una combinación de yod , A/'-dimetiletilendiamina en un solvente tal como 1 ,4-dioxano a una te peratura ambiente y el punto del reflujo del solvente.
Los compuestos de la fórmula (20-1 ) también se pueden convertir la fórmula general (20-3) usando un catalizador tal como paladio en o etanol bajo una atmósfera de hidrógeno a una temperatura des biente a 50 °C. uema 21 Los compuestos de la fórmula (21-1 ) se pueden sintetizar cedimientos descritos en la bibliografía o siguiendo las vías graficada en , 10, 13, 14, 17 y 18. Los compuestos de la fórmula (21-1) (donde ente tal como Br o I) se pueden convertir en los compuestos de la ndo una fuente de monóxido de carbono, tal como hexacarboni sencia de un catalizador tal como catalizador de Hermán, que conti opiada (21-12) (HNR11 R12 ), una base tal como 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]u solvente tal como 1 ,4-dioxano a una temperatura entre temperatura to del reflujo del solvente. Los compuestos de la fórmula (21-1) tamb vertir en compuestos de la fórmula (21-3) usando una fuente de bono, tal como hexacarbonilmolibdeno en presencia de un cataliz lizador de Hermán, que contiene el alcohol apropiado (21-13) (HOR11 o 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno en un solvente tal como 1 ,4- peratura entre temperatura ambiente y el punto del reflujo del puestos de la fórmula (21-1 ) se pueden convertir en los compuestos -4) usando un reactivo (21-14) tal como cianuro de zinc (II) en pr lizador tal como tefra as(trifenilfosfina)paladio (0) en un solvente tal co peratura entre temperatura ambiente y el punto del reflujo del s diación con microondas a una temperatura entre 70 °C y 150 °C.
Los compuestos de la fórmula (21-1) se pueden convertir en los co - puestos de la fórmula (21-1) por el tratamiento con una base tal como sencia de un borato de alquilo (21-17) tal como borato de trimetilo cuado tal como THF a una temperatura entre -78 °C y temperatura o alternativo, compuestos de la fórmula (21-7) se pueden preparar puestos de la fórmula (21-1) con el alquilato de diboro apropiad sencia de un catalizador tal como diclorhidrato de bis(difenilfosfino)fe usando una base adecuada tal como acetato de potasio en un sol ano a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura ente o bajo irradiación con microondas a una temperatura entre 70 °C y Los compuestos de la fórmula (21-8) se pueden obtener a partir d la fórmula (21-1 ) por la reacción con compuestos de la fórmula (21-sencia de un catalizador tal como acetato de paladio (ll)/JOSIPHOS us como ter-butóxido de potasio en un solvente adecuado tal como peratura desde temperatura ambiente a la temperatura de reflujo entes o bajo irradiación con microondas a una temperatura entre 70 °C Los compuestos de la fórmula (21-9) se pueden obtener a partir d la fórmula (21-1) con un alquino adecuado (21-20) (que incorporan un podría mantener sin modificación después del acoplamiento o que pos ría modificar para dar otros grupos R 0) por la reacción en presencia lizador tal como feíra s(trifenilfosfina)paladio (0) y yoduro de cobre (I e 70 °C y 150 °C. De modo alternativo, compuestos de ta fórmula (21 plar con un compuesto aril o alquilestaño (21-21 ) (que incorpora opiados R3 ), en presencia de un catalizador tal como trifenilfosfina)paladio (II) o [l .l'-b/sídifenilfosfino) ferroceno]dicloropala una base acuosa tal como carbonato de potasio, en un solvente adec tonitrilo a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatur ente o bajo irradiación con microondas a una temperatura entre 70 °C y Los compuestos de la fórmula (21-11) se pueden preparar a npuestos de la fórmula (21-6) con el haluro apropiado o triflato de la f -X"), en presencia de un catalizador tal como íeíra /s(trifenilfosfina)pal ente adecuado tal como 1 ,4-dioxano a una temperatura desde temper temperatura de reflujo del solvente o bajo irradiación con micr peratura entre 70 °C y 150 °C.
Los compuestos de la fórmula (21-11) también se pueden preparar compuestos de la fórmula (21-7) con el haluro apropiado de la fórmul , (que incorpora sustituyentes apropiados R3 ), en presencia de un catali oruro de £> s(trifenilfosfina)paladio (II), con una base tal como carbo OSO en un cosolvente adecuado tal como acetonitrilo a una temp peratura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente o bajo i roondas a una temperatura entre 70 °C y 150 °C.
Los compuestos de la fórmula (22-1) se pueden sintetizar cedimientos descritos en la bibliografía o siguiendo las vías descritas en compuestos de la fórmula (22-1) se pueden convertir en los com - - de la fórmula (22-9) con un reactivo tal como cloruro de cobre (I); a l yodo de la fórmula (22-8) con un reactivo tal como yoduro de potasio; l iltio de la fórmula (22-7) con un reactivo tal como NaSR9 y los derivado on reactivos tales como cianuro de cobre (I) y cianuro de potasio, re peratura entre 0 °C y el punto del reflujo del solvente. uema 23 (23-4) Los compuestos de la fórmula (23-1) se pueden sintetizar cedimientos descritos en la bibliografía o siguiendo la vía graficada en compuestos de la fórmula (23-3), (23-4) y (-5) se pueden preparar US ente o bajo irradiación con microondas a una temperatura entre 70 °C y Los compuestos de la fórmula (23-2) se pueden convertir en los te órmula (23-5) por la reacción con una fuente de yoduro adecuada tal c a-n-butilamonio en un solvente tal como 1 ,4-dioxano a una temp peratura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente o bajo i roondas a una temperatura entre 70 °C y 150 °C. uema 24 (24-1) (24-2) Los compuestos de la fórmula (24-1) se pueden sintetizar cedimientos descritos en la bibliografía o siguiendo la vía graficada en compuestos de la fórmula (24-2) se pueden obtener a través de puestos de la fórmula (24-1 ) con un agente alquilante adecuado (24-3) s un grupo saliente adecuado tal como Cl, Br, I, OMs u OTf) usa cuada tal como carbonato de cesio en un solvente tal como ace peratura entre temperatura ambiente y el punto del reflujo del solvente. uema 25 (25-5) (25*1) (25-6) (25-7) Los compuestos de la fórmula (25-1) se pueden sintetizar cedimientos descritos en la bibliografía o siguiendo la vía graficada en o 1 ,2-dicloroetano a una temperatura entre O °C y 50 °C.
Los compuestos de la fórmula (25-1 ) (donde X es un grupo salient e pueden convertir en los compuestos de la fórmula (25-5) por la re il trifluoroborato de potasio o alquil borato de la fórmula (25-12) en p lizador de metal de transición tal como dicloruro difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), una base tal como carbonato de pot solvente adecuado tal como DMF a una temperatura desde temperatur peratura de reflujo del solvente o bajo irradiación con microondas a u re 70 °C y 150 °C. Los compuestos de la fórmula (25-5) también se pu tir de los compuestos de la fórmula (25-1 ) por la reacción con un co ilestaño de la fórmula (25-12) (que incorpora sustituyentes apro sencia de un catalizador tal como dicloruro de ¿>/s(trifenilfosfina)palad difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), una base acuosa tal como asio, en un solvente adecuado tal como acetonitrilo o combinación de s peratura entre temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del s diación con microondas a una temperatura entre 70 °C y 150 °C.
De modo alternativo, los compuestos de la fórmula (25-7) se pue tir de compuestos de la fórmula (25-1 ) (donde X es un grupo saliente tal alquino adecuado (25-13) (que incorpora un grupo R10 que se podrí ificación después del acoplamiento o que posteriormente se podría mo 10 ujo del solvente. Los compuestos de la fórmula (25-3) también se pue tir de los compuestos de la fórmula (25-1) (donde X es un grupo salient or la reacción con compuestos de la fórmula (25-11 ) (HNR11 R12 ) en p lizador tal como [1 ,1 '-jb s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), e base tal como ter-butóxido de potasio en un solvente adecuado tal cor cla de dos o más solventes apropiados, a una temperatura desd biente a la temperatura de reflujo del solvente o solventes o bajo i roondas a una temperatura entre 70 °C y 160 °C.
Los compuestos de la fórmula (25-8) se puede obtener a partir de órmula (25-1 ) (donde X es un grupo saliente tal como Br o I) por l puestos de la fórmula general (25-14) (HSR11 ) en presencia de un o acetato de paladio (ll)/JOSIPHOS en presencia de una base tal com potasio en un solvente adecuado tal como DME o una mezcla de dos o opiados, a una temperatura desde temperatura ambiente a la temper solvente o solventes o bajo irradiación con microondas a una temperat 0 °C.
Los intermediarios sulfuro de la fórmula (25-8) se pueden co óxidos y sulfonas de la fórmula (25-9) por la oxidación con un a cuado tal como oxono en un solvente tal como acetona a una temperatu uema 26 R¾S (20*15) Catalizador Solvente Los compuestos de la fórmula (26-1) se pueden sintetizar cesio en un solvente tal como acetonitrilo a una temperatura entr iente y el punto del reflujo del solvente.
Los compuestos de la fórmula (26-2) también se pueden co aflatos (26-5) usando un reactivo tal como anhídrido nonafluorobut encia de una base tal como piridina en un solvente adecuado tal como a temperatura entre -50 °C y 20 °C.
Los compuestos de la fórmula (26-5) se pueden convertir en los co uía (26-4) por el desplazamiento con una amina adecuada de la formul (HNR11 R12 ) sea como solvente o como un solvente tal como NMP a u e temperatura ambiente y el punto del reflujo del solvente. Los com uía (26-4) también se pueden obtener a partir de los compuestos de l por la reacción con compuestos de la fórmula general (26r12) ( encia de un catalizador tal como [1 ,1'-¿>/s(difenilfosfino)ferroceno]dicl presencia de una base tal como ter-butóxido de potasio en un solvent o DME o una mezcla de dos o más solventes apropiados, a una tem peratura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente o sol iación con microondas a una temperatura entre 70 °C y 160 °C.
De modo alternativo, los compuestos de la fórmula (26-7) se pue ir de los compuestos de la fórmula (26-5) con un alquino adecuado rpora un grupo R10 que se podría mantener sin modificación oso en un solvente adecuado tal como DMF a una temperatura des biente a la temperatura de reflujo del solvente o bajo irradiación con mi peratura entre 70 °C y 150 °C. Los compuestos de la fórmula general ( pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula (26-5) por la r puesto aril o alquilestaño (que incorpora sustituyentes apropiados R5) un catalizador tal como dicloruro de ?/s(trifenilfosfina)paladio difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), una base acuosa tal como asio, en un solvente adecuado tal como acetonitrilo o combinación de s peratura entre temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del s diación con microondas a una temperatura entre 70 °C y 150 °C.
Los compuestos de la fórmula (26-6) se pueden obtener a partir la fórmula (26-5) (donde X es un grupo saliente tal como Br o I) por l puestos de la fórmula (26-13) (HSR11 ) en presencia de un cataliz tato de paladio (ll)/JOSIPHOS en presencia de una base tal como t asio en un solvente adecuado tal como DME o una mezcla de dos o opiados, a una temperatura desde temperatura ambiente a la temper solvente o solventes o bajo irradiación con microondas a una temperat 0 °C.
Los intermediarios sulfuro de la fórmula (26-6) se pueden co óxidos y sulfonas de la fórmula (26-9) por la oxidación con un a uema 27-3 (27-4) Í2 -11J (2 Los compuestos de la fórmula (27-4) se pueden sintetizar cedimientos descritos en la bibliografía o por el método descrito en el ompuesto (27-1) se puede convertir en el compuesto (27-2) por el t oníaco en un solvente adecuado tal como metanol por calentamiento e ado a una temperatura hasta 150°C. El compuesto (27-2) se puede puesto (27-3) por el tratamiento con un agente deshidratante e cuado a una temperatura apropiada, tal como anhídrido de ácido trifl puestos de la fórmula (27-4) como se describió en el Esque puestos de la fórmula (27-4) se pueden convertir en los compuestos -6) por el tratamiento con un oxidante en un solvente adecuado, tal com a-peróxido de hidrógeno y anhídrido del ácido trifluoroacético en peratura ambiente. Los compuestos (27-6) se pueden convertir en l -7) por el tratamiento con un agente electrofílico y una fuente de clo uro de metansulfonilo en ?,?-dimetilformamida a temperatura puestos (27-7) se pueden desoxigenar a los compuestos (27-8) por un agente reductor adecuado, tal como trietilamina en prese difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) en acetonitrilo bajo ir roondas.
Los compuestos de la fórmula (27-8) también se pueden sintetizar crito en el esquema 27-3. Los compuestos (27-4) también se pued puestos de la fórmula (27-11 ) por el tratamiento con un oxidante cuado, tal como el aducto de urea-peróxido de hidrógeno y anhíd oroacético en cloroformo. Los compuestos (27-11 ) se pueden co puestos (27-8) por el tratamiento con un agente adecuado tal co ansulfonilo en A/,A/-dimetilformamida a temperatura ambiente.
Los compuestos de la fórmula (27-8) se pueden convertir en los cor uía (27-9) por el tratamiento con un alcohol, representado por R9OH, e rdajes particulares de sustitución incluyen alquilación, arilación, ación, sulfonilación, halogenación, nitración, formilación y proc plamiento convencionales.
En otro ejemplo, los grupos de amina primaria (-NH2) pueden s ilación utilizando un proceso de alquilación reductiva que emplea un na y un borhidruro, por ejemplo triacetoxiborhidruro de sodio o cian io, en un solvente, como ser un hidrocarburo halogenado, por oroetano, o un alcohol, como ser etanol, cuando fuera necesario en p o, como ser ácido acético a temperatura ambiente, aproximadamen ina secundaria (-NH-) pueden ser sometidos a alquilación en forma si ldehido.
En otro ejemplo, los grupos amina primaria o amina secundaria pue grupos amida (-NHCOR' o -NRCOR') por medio de acilación. La a arse por reacción con un cloruro ácido apropiado en presencia de una tilamina, en un solvente adecuado, como ser diclorometano, o por re o carboxílico apropiado en presencia de un agente de acople adecú TU (hexafluorofosfato de O-íy-azabenzotriazoM-ilJ-N.N.N'.N'-tetra solvente adecuado, como ser diclorometano. En forma similar, los dén ser convertidos en grupos sulfonamida grupos (-NHS02R' o -cción con un cloruro de sulfonilo apropiado en presencia de una base a presencia de un catalizador metálico, por ejemplo, paladio sobre un sop ono, o níquel Raney, en un solvente como ser un éter, por ejemplo, o ser tetrahidrofurano, a una temperatura de entre -78 °C y la temper solvente.
En otro ejemplo, pueden obtenerse grupos amina (-NH2) a partir d oxílico (-C02H) por conversión a la acilazida (-CON3) correspondiente urtius e hidrólisis del isocianato (-N=C=0) resultante.
Los grupos aldehido (-CHO) pueden ser convertidos en gru NR'R")) por aminación reductiva que emplea una amina y un borhidrur etoxiborhidruro de sodio o cianoborhidruro de sodio, en un solvente, ocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, o un alcohol, coi ndo fuera necesario en presencia de un ácido, como ser ácido acético iente, aproximadamente.
En otro ejemplo, los grupos aldehido pueden ser convertidos en g i=CHR') por medio del uso de una reacción de Wittig o Wadsw zando un fosforano o fosfonato apropiado bajo condiciones estándar co ertos en el arte.
Los grupos aldehido pueden ser obtenidos por reducción de grup -C02Et) o nitrilos (-CN), utilizando hidruro de diisobutilaluminio e piado, como ser tolueno. En forma alternativa, los grupos aldehid uida de síntesis de Arndt-Eistert.
En otro ejemplo, los grupos -OH pueden ser generados a p spondiente (por ejemplo, -C02R'), o aldehido (-CHO) por reducción, plo, un complejo de hidruros metálicos, como ser hidruro de litio y al ílico o tetrahidrofurano, o borhidruro de sodio en un solvente, como s a alternativa, puede prepararse un alcohol por reducción del ácido corr 2H), utilizando, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio en un solve ahidrofurano, o utilizando borano en un solvente, como ser tetrahidrofura Los grupos alcohol pueden ser convertidos en grupos salientes, co halógeno o grupos sulfoniloxi, como ser un alquilsulfoniloxi, orometilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo, grupo ?-toluenosulfoni diciones conocidas por los expertos en el arte. Por ejemplo, un alco etido a reacción con cloruro de tioílo en un hidrocarburo halogenado orometano) para producir el cloruro correspondiente. También puede e (por ejemplo, trietilamina) en la reacción.
En otro ejemplo, grupos alcohol, fenol o amida pueden ser sometid plando un fenol o amida a un alcohol en un solvente, como ser tetra sencia de una fosfina, por ejemplo, trifenilfosfina y un activador, co opropil- o dimetilazodicarboxilato. En forma alternativa, puede lograrse desprotonación con una base adecuada, por ejemplo, hidruro de so plazamiento nucleofílico luego de una reacción con un nucleófilo apropi amina o un alcohol. En forma ventajosa, una reacción como esta pu o a temperatura elevada en presencia de radiación de microondas.
Los compuestos de la presente invención son sometidos a prueba acidad para inhibir una actividad de chkl (primeros ensayos) y re etos biológicos sobre células en crecimiento (segundos ensayos), de crito a continuación. Los compuestos con IC50 menor que 10 µ ferencia, menor que 5 µ?, incluso de mayor preferencia, menor que 1 µ? erencia menor que 0,5 µ?) en la actividad de chkl y ensayo de activaci EC50 menor que 10 µ? (de mayor preferencia, menor que 5 µ? erencia, menor que 1 µ?) en el ensayo celular del Ejemplo ii, result bidores de chkl .
La presente invención incluye una composición (por ejemplo, un acéutica) que comprende un compuesto de fórmula (I), (l-a) y/o atos, hidratos y/o sales) y un portador (un portador farmacéuticamente sente invención incluye, además, una composición (por ejemplo, un acéutica) que comprende un compuesto de fórmula (I), (l-a) y/o ( atos, hidratos y/o sales) y un portador (un portador farmacéuticame comprende, además, un segundo agente quimioterapéutico, como se la presente. La presente invención incluye, además, una composición péuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), (l-a) y/o atos, hidratos y/o sales) o una composición de él. Por ejemplo, la pres uye un método de tratamiento de cáncer de mama, cáncer colorrectal, cer de pulmón de células no pequeñas, tumores cerebrales malign lanoma, linfoma, mielomas y/o leucemia en un mamífero (por ejemplo, u comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticame compuesto de fórmula (I), (l-a) y/o (l-b) (y/o sus solvatos, hidratos y/ posición de él.
La presente invención incluye un método de inhibición de crecimie las o tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, como ser cáncer e r ejemplo, un ser humano) que comprende administrar a dicho mamífer péuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), (l-a) y/o atos, hidratos y/o sales) o una composición de él, en combinación c nte quimioterapéutico, como ser los descritos en la presente. La pres uye, además, un método de inhibición de crecimiento anormal de célula un trastorno hiperproliferativo, como ser cáncer en un mamífero (por e ano) que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad ter ctiva de un compuesto de fórmula (I), (l-a) y/o (l-b) (y/o sus solvato s) o una composición de él, en combinación con un se ioterapéutico, como ser un agente dañino de ADN, incluso los d nte quimioterapéutico, como ser un agente dañino de ADN, incluso los sente.
La presente invención incluye un método de uso de los present a diagnóstico in vitro, in sita e in vivo o tratamiento de células mamíferas diciones patológicas asociadas.
La administración de los compuestos de la presente invención ( s "compuesto(s) activo(s)") puede llevarse a cabo por medio de cualqui mita la administración de los compuestos en el lugar de acción. uyen vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (inclus cutánea, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica, ctal.
La cantidad del compuesto activo administrado dependerá del paci vedad del trastorno o condición patológica, la velocidad de ad osición del compuesto y el criterio del médico que lo prescriba. No obst ctiva está comprendida dentro del rango de entre aproximadament oximadamente 100 mg diarios por kilogramo de peso corporal, prefere oximadamente 1 y aproximadamente 35 mg/kg/día, en una única do aradas. Para un ser humano que pesa 70 kg, esto equiva oximadamente 0,05 y 7 g/día, preferentemente entre aproximada oximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación o un supositorio. La composición farmacéutica puede presentar formas ificación por unidad para una única administración de dosis precisas. L acéutica incluirá un portador o excipiente farmacéutico convencional y acuerdo con la invención a modo de ingrediente activo. En forma a uir otros adyuvantes, portadores, agentes medicinales o farmacéuticos, Las formas de administración parenteral ilustrativas incluyen pensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, ciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Si se considera conv as de dosificación pueden ser tamponadas en forma adecuada.
Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen cargas o dilu a y varios solventes orgánicos. Si se considera conveniente, las acéuticas pueden contener ingredientes adicionales, como ser utinantes, excipientes, y similares. Así, para su administración oral, pue primidos que contengan varios excipientes, como ser ácido cítrico, junt integrantes, como ser almidón, ácido algínico y ciertos silicatos comple ntes aglutinantes, como ser sacarosa, gelatina y acacia. En forma ntes lubricantes, como ser estearato de magnesio, laurilsulfato de so eralmente útiles para la producción de comprimidos. Además, pu posiciones sólidas de tipo similar en cápsulas blandas y duras con relle lo tanto, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar derivada Adenosina-5 -trifosfato Cartucho preempaquetado de sílice Biotage® SNAP p atog rafia flash Éter í-butilmetílico Cloroformo deuterado Diclorometano Diisopropiletilamina 4-Dimetilaminopiridina 1 ,2-Dimetoxietano Dimetilformamida Dimetilsulfóxido Dimetilsulfóxido deuterado Acetato de etilo Etanol Hora Ácido clorhídrico Isolute® HM-N se una forma modificada de tierra de puede absorber eficazmente muestras acuosas 1-Hidroxibenzotriazol Alcoholes metilados industriales OP Hexafluorofosfato de (benzotriazol— 1— iloxi)tripirrolidino -2 Resina de intercambio catiónico fuerte SPE Cartucho de cromatografía flash de sílice Isolute® preempaquetada ISCO Cartucho de cromatografía flash de sílice ISCO® preempaquetada Tetrahidrofurano Ácido trifluoroacético Cromatografía en capa fina S Trimetilsililo diciones experimentales generales Los espectros de 1H RMN se registraron a temperatura ambie ectrómetro Varian Uniti Inova (400 MHz) con una sonda de resonancia desplazamientos químicos se expresan en ppm respecto de tetra ron las siguientes abreviaturas: br = señal amplia, s = singulete, d = le doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete.
Se llevaron a cabo experimentos de cromatografía líquida de alto ectrometría de masa (LCMS) para determinar los tiempos de retención ( a asociados usando uno de los siguientes métodos. entes era 95% de agua con 0,1 % de ácido fórmico (solvente A) y 5% 0,1% de ácido fórmico (solvente B) para los primeros 0,50 minutos díente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante lo utos. El sistema de solventes final se mantuvo constante durante otros 0 Método C: Experimentos realizados en un espectrómetro de masa - ida Shimadzu LCMS-2010EV ligado a un sistema Shimadzu LC- ctor de haces de diodos. Usa una columna Shim-pack XR-ODS 2,2 mm y una velocidad de flujo de 1 ,2 mi / minuto. El sistema de solvente de agua con 0,038% de ácido trifluoroacético (solvente A) y 90% de 19% de ácido trifluoroacético (solvente B), seguido de un gradiente de ente A y 90% de solvente B durante 2 minutos.
Método D: Experimentos realizados en un Agilent 1100 HPLC con masa Agilent MSD usando ESI como fuente de ionización con una c RBAX SB-d8 100 x 3,0 mm y una velocidad de flujo de 0,7 mi / minuto entes era un gradiente que comenzaba con 95% de agua con 0,05% de 5% de acetonitrilo con 0,05% de TFA (solvente B), subiendo hasta 5% 5% de solvente B durante 25 minutos. El sistema de solventes fin stante durante otros 5 minutos.
Método E: Experimentos realizados en un Agilent 1100 HPLC con masa Agilent MSD usando ESI como fuente de ionización con una c - ters Platform LC ligado a un sistema Hewlett Packard HP1100 LC c es de diodos y automuestreador de 100 posiciones usando una column a Ci8(2) 30 x 4,6 mm y una velocidad de flujo de 2 mi / minuto, entes era 95% de agua con 0,1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% % de ácido fórmico (solvente B) para los primeros 0,50 minutos díente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante lo utos. El sistema de solventes final se mantuvo constante durante otros Método H: Experimentos realizados en un espectrómetro de ma ters Quattro Micro triple usando ESI como fuente de ionización con gins Clipeus de 5 micrones (^8 100 x 3,0 mm y una velocidad de flujo d istema de solventes era un gradiente que comenzaba con 85% de agü o fórmico (solvente A) y 15% de metanol con 0,1% de ácido fórmic iendo hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante 12 minutos entes final se mantuvo constante durante otros 1 minuto.
Se usaron experimentos de microondas empleando un Biotage Ini za un resonador de modo único y sintonización de campo dinámica. S temperatura de 40-250 °C y se pueden alcanzar presiones de hasta 3 rnativo, también se usó un microondas CEM Discover para al erimentos.
Salvo que se especifique, la purificación por HPLC preparativa t ™ ™ abo usando ácidos borónicos / ésteres de boronato comercialmente d ir de compuestos preparados usando los procedimientos detallados má esario, todo grupo protector se eliminó luego usando una de las c protección descritas más abajo. Las reacciones de Stille se llevaron ñanos comercialmente disponibles o a partir de compuestos preparad cedimientos detallados más abajo. De ser necesario, todo grupo prote o usando una de las condiciones de desprotección descritas más abajo. ilación general del método de derivado de piperidina El derivado de piperidina apropiado protegido con BOC / sal de na (1-2 eq.) se disolvió en una solución de formaldehído acuoso en áci cla se calentó con irradiación de microondas (100-160 °C) durante 5 a duo resultante se cargó en un cartucho Isolute® SCX-2. El cartucho lue tonitrilo antes de eluir el producto deseado usando amoníaco 2 M en Me odos de desplazamiento de mesilato general Método A: Una mezcla de éster ter-butílico del ácido ansulfoniloximetil-fenil)Hjipirido[2I3-b;4\3'-d]pirrol-9-carboxn (1 eq. eq.) y trietilamina (1 ,1-1 ,5 eq.) en acetonitrilo se agitó entre temperat °C hasta que el análisis (TLC/LCMS) mostró que el material de pa erales descritos más abajo.
Método C: Una mezcla de éster 4-[6-ciano-9-(2-trimetilsilanil-e rido[2t3-b;4',3'-d]pirrol-3-il]-bencílico del ácido metansulfónico (1 eq. eq.) y trietilamina (1 ,1-1 ,5 eq.) en acetonitrilo se calentó con roondas (100-150 °C) durante entre 1 y 30 minutos hasta que el análisi tró que el material de partida se había consumido por completo. cción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se dividió en ua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidr poró al vacío. El residuo resultante se sometió primero a desprotec ificación por medio de los métodos generales descritos más abajo.
Método D: 9-bencensulfonil-5-(3-cloropropil)-3-(1-metil-1 H-pir rido[2,3-b¡4',3'-d]pirrol-6-carbonitrilo (1 eq.) se trató con un gran exce -300 eq.) y la mezcla se calentó con irradiación de microondas (entre 9 ante entre 1 y 30 minutos hasta que el análisis (TLC/LCMS) mostró que tida se había consumido por completo. La mezcla de reacción se dej peratura ambiente y luego se sometió a purificación por medio d erales descritos más abajo.
Método E: El éster 3-[9-bencensulfonil-6-ciano-3-(1-metil-1 H-pir rido[2,3— b;^^'— d]pirrol— 5— il]— propílico del ácido metansulfónico (1 eq.) n exceso de la amina (50-300 eq.) y la mezcla se calentó con ° ° bajo una atmósfera inerte, luego se añadió /7—butil— litio (1-3 eq.) a -7 entre 5 y 30 minutos a esta temperatura, se añadió trialquilborato (1-zcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se neutralizó ruro de amonio. El residuo resultante se purificó por uno de los métodos eral descritos más abajo o se usó crudo en la siguiente etapa.
Método B: El haluro de arilo apropiado (1-3 eq.) se suspendió en xano y DMSO antes de añadir b s(pinacolato)diboro (1-2 eq.), acetat '-b/s(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio (II) (5-10% en moles) y cción luego se calentó con irradiación de microondas (100-160 °C) du minutos. El residuo resultante se purificó por uno de los métodos eral descritos más abajo o se usó crudo en la siguiente etapa.
Método C: El ácido (bromometil)fenilborónico apropiado (1 eq.) se a sodio (0,05 eq.) y carbonato de potasio (3,0 eq.) en acetonitrilo y se a opiada (1 ,2 eq.). La mezcla se calentó hasta 50 °C durante 2 h y luego peratura ambiente o se agitó a temperatura ambiente hasta complet go los componentes volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se r ??. El sólido restante se eliminó por filtración, luego la solución metan concentró hasta sequedad a presión reducida. El ácido borónico result rior purificación.
Método D: El electrófilo apropiado (1-2 eq.) y carbonato de potasi una mezcla de dioxano y D SO antes de añadir 3-bromo-9H-dipir irrol-6-carbonitrilo o 3— bromo— 9^2— trimetilsilaniletoximetil)— 9H— dipir irrol^6-carbonitrilo (1 eq.), solución acuosa de acetato de po (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (5-10% en moles) y la mezc o se calentó con irradiación de microondas (100-160 °C) durante utos. El residuo resultante se purificó por uno de los métodos de purifi critos más abajo.
Método C: El ácido borónico / éster de boronato apropiado (1-3 eq.
DME antes de añadir 3-bromo-9H-dipiridot2(3-b;4,,3'-d]pirrol-6-ca mo-9-(2-trimetilsilaniletoximetil^ ción acuosa de carbonato de cesio y 1 ,1 '-[^(difenilfosfino)ferrocen (5-10% en moles) y la mezcla de reacción luego se calentó con roondas (100-160 °C) durante entre 1 y 20 minutos. El residuo result uno de los métodos de purificación general descritos más abajo.
Método D: El ácido borónico / éster de boronato apropiado (1-3 eq. acetonitrilo antes de añadir 3-bromo-9H-dipirido[2,3-b;4\3'-d]pirrol romo-9-(2-trimetilsilanil-etoximetil^ ), solución acuosa de carbonato de sodio o solución de fluoruro de (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (5-10% en moles) y la mezc o se calentó con irradiación de microondas (100-160 °C) durante (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (5-10% en moles) y la mez o se calentó con irradiación de microondas (100-160 °C) durante utos. La mezcla resultante se purificó por uno de los métodos de purifi critos más abajo.
Método G: El haluro de arilo apropiado (1-3 eq.) se suspendió en añadir 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-9-(2-trimetilsil dipiridop^-b^'.S'-djpirrol-e-carbonitrilo (1 eq.), solución acuosa de io y fefra c/s(trifenilfosfina)paladio (0) (5-10% en moles) y la mezcla de calentó con irradiación de microondas (100-160 °C) durante entre 1 y cla resultante se purificó por uno de los métodos de purificación ge s abajo.
Método H: El haluro de arilo apropiado (1-3 eq.) se suspendió en ac añadir 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-9-(2-trimetilsila dipirido[2,3— b;^^'— d]pirrol— 6— carbonitrilo (1 eq.), solución acuosa de io y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (5-10% en moles) y cción luego se calentó con irradiación de microondas (100-160 °C) du minutos. La mezcla resultante se purificó por uno de los métodos eral descritos más abajo.
Método I: El ácido borónico / éster de boronato apropiado (1 ,5 eq. DMF antes de añadir 6— cloro— 3— (4— piperidin— IHImetii— feníl)— 9H— dipiri io y 1 '-[¿>'s(cliferiilfosfino)ferroceno]clicloropalaclio (II) (5-10% en mole reacción luego se calentó con irradiación de microondas (100-160 °C) minutos.
Método L: 9-bencensulfonil-5-bromo-3-(1-metil-1 H-pir ridop.S-b^'jS'-dlpirrol-e-carbonitrilo (1 eq.) se suspendió en tetrahid añadir el trifluoroborato de alquilhalido de potasio apropiado (2 eq.), s carbonato de sodio o solución de fluoruro de pota (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (5-10% en moles) y la mezc calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó peratura ambiente y luego se dividió en THF y salmuera. La capa orgá secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vac ltante se sometió a purificación por medio de los métodos generales jo.
Método M: Una mezcla de éster ter-butílico del ácido 4-metil ioxílico (1 eq.) y 9-borabicicIo[3,3,1]nonano (1 eq.) se calentó hasta re antes de añadirlo a una suspensión desgasificada de 9-bencensulfoni metil— 1 H— pirazol— 4— il)— 9H^ipirido[2,3— b;4\3'^]pirrol^— carbonitrilo ción acuosa de carbonato de sodio o solución de fluoruro de p (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (5-10% en moles) en DMF. ción luego se calentó (60 °C) durante entre 5 y 75 minutos. La mezcla odos de acoplamiento general de Stille Método A: El estannano apropiado (1-3 eq.) se suspendió en di s de añadir 3-bromo-9H-dipirido[2,3-b;4',3'-d]pirrol-6-carbonitrilo o 3 etilsilaniletoximetil)-9H-dipirid^^ (1 a/c/s(trifenilfosfina)paladio (0) (5-10% en moles) y la mezcla de rea dió en el microondas (100-160 °C) durante entre 15 y 75 minut ultante se purificó por uno de los métodos de purificación general descrit Método B: El estannano apropiado (1-3 eq.) se suspendió en di s de añadir S-bromo-QH-dipiridoP.S-b^'.S'-dlpirrol-G-carbonitrilo o 3 etilsilaniletoximetil)-9H-dipirido[2I3-b;4\3,-d]pirrol-6-carbonitril^ (1 a/e/'s(trifenilfosfina)paladio (0) (5-10% en moles) y cloruro de litio (1-3 e reacción luego se irradió en el microondas (100-160 °C) durante utos. La mezcla resultante se purificó por uno de los métodos de purifi critos más abajo.
Método C: El estannano apropiado (1-3 eq.) se suspendió en di es de añadir el 9-bencensulfonil-3-bromo-5-hidroxi-9H-dipirido[2,3- arbonitrilo 5-sustituido (1 eq.), fefra/ /s(trifenilfosfina)paladio (0) (5-10 ncarboxilato de cobre (5-30% en moles) y la mezcla de reacción luego diación de microondas (100-160 °C) durante entre 1 y 30 minut etilglicina (50% en moles), yoduro de cobre (I) (12,5% en moles) y carb eq.) en dioxano anhidro, bajo argón. La mezcla de reacción luego se °C) en un tubo sellado durante entre 1 y 3 días. La mezcla se concent iduo resultante se purificó por uno de los métodos de purificación ge s abajo.
Método B: El bromuro de arilo apropiado (1-2 eq.) se añadió a una idroxi-9-(2-trimetilsilanil^toxim^ ), ? ,?/— dimetilglicina (50% en moles), yoduro de cobre (I) (15% en mole cesio (2,0 eq.) en dioxano anhidro, bajo argón. La mezcla de reacción lú irradiación de microondas (150 °C) durante entre 1 y 2 horas. centró al vacío y el residuo resultante se purificó por uno de lo ificación general descritos más abajo. todo de acoplamiento general de Buchwald Método A: La amina apropiada (1-2 eq.) se añadió a una sus ,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-H^ ridop.S-b^'.S'-djpirrol-e-carbonitrilo (1 eq.) y acetato de cobre (II) (5 anol, bajo argón. La mezcla de reacción luego se calentó bajo roondas (85-130 °C) durante 1-30 minutos. La mezcla se concentr iduo resultante se purificó por uno de los métodos de purificación ge trató gota a gota con azodicarboxilato de dietilo (2-4 eq.) y la mezcla peratura entre ambiente y 50 °C durante entre 2 y 65 horas. La mez ultante se diluyó con DCM y se lavó con salmuera, se secó sobre s idra y se concentró al vacío. El residuo resultante se sometió a purifi todos generales descritos más adelante. todos generales de desplazamiento de bromuro Método A: 9-bencensulfonil-5-bromo-3-(1-metil-1 H-pir irido^.S-b^'.S'-dlpirrol-e-carbonitrilo (1 eq.) se calentó en la amina ap 60 °C hasta que se consideró que la reacción se había completado, cción se enfrió, luego se diluyó con agua y se extrajo con un solvent iduo resultante se purificó por uno de los métodos generales de purific s adelante.
Método B: 9-bencensulfonil-5-bromo-3-(1-metil-1 H-pir rido[2,3-b;4\3'-d]pirrol-6-carbonitr¡lo (1 eq.) se calentó con la amina ) y trietilamina (10-12 eq.) en 1-metil-2-pirrolidinone (3 mL) bajo roondas o térmicamente en un tubo sellado a 160-180 °C hasta que se eacción se había completado. La mezcla de reacción se dejó enfriar, lue residuo resultante se purificó por uno de los métodos generales critos más adelante.
Método E: 9-bencensulfonil-5-hidroxi-3-(1-metil-1 H-pir rido[2,3-b;4',3'-d]pirrol-6-carbonitrilo (1 eq.) se trató con la amina apr ) en tetrahidrofurano (3 mL) y luego la mezcla de reacción se agitó biente hasta que se consideró que la reacción se había completado, cción se dejó enfriar, luego se evaporó. El residuo resultante se purificó odos generales de purificación descritos más adelante. odos Generales de Reducción Método A: Una solución del 9-bencensulfonil-3-bromo-9H-dipir i r ro I— 6— ca rbo n i t ri I o apropiadamente 5-sustituido o 3-bromo-9H-dipirid irrol-6-carbonitrilo 5-sustituido (1.eq) en una mezcla de DMF y acéta se trató con Pd/C (10% p/p) y trietilamina (1-5 eq.), luego se co ósfera de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura se consideró que la reacción se había completado. La mezcla de rea argón, luego se eliminó Pd/C por filtración, luego el filtrado se evap ultante se purificó por uno de los métodos generales de purificación lante.
Método B: Una solución de 9-bencensulfonil-3-bromo-9H-dipiri i rrol— 6— ca rbo n i tri lo apropiadamente 5-sustituido o 3-bromo-9H-dipirid irrol-6-carbonitrilo 5-sustituido (1.eq) en una mezcla de etanol y tetrah lante.
Método B: Una solución de 9-bencensulfonil-5-hidroxi-3-(1-metil H-dipihdo^^-b^'.S'-dlpirrol-G-carbonithlo (1 eq), carbonato de ee uro de sodio (0,5-2 eq.) y 1 ,2-dibromoetano en DMF se calentó bajo roondas (85-150 °C) durante entre 1 y 30 minutos hasta que se co cción se había completado. La mezcla de reacción luego se concentr etió a purificación por uno de los métodos generales de purificación lante.
Método C: A una solución de la amina apropiada (2 eq.) en tetra dió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 2- 4 eq.). cción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego una o-9-(2-trimetilsilaniletoximetil)-9H^ o-9-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-^ ñadió en una porción y la mezcla de reacción se agitó a esta temperat utos antes de calentar a 40 °C durante 5 h. La mezcla se diluyó con ag , luego la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio an concentró al vacío y se purificó por uno de los métodos generales critos más adelante. odos generales de desprotección material de inicio) la solución se enfrió y se concentró al vacío. El residu tanol y se calentó a reflujo hasta que el análisis por LCMS mostró com los intermediarios. La mezcla de reacción luego se enfrió y se concen iduo se sometió a purificación por uno de los métodos generales critos más adelante Método D: 1 N TBAF en THF se añadió a una mezcla del sustrato p ente apropiado. La mezcla de reacción se agitó entre temperatura am ta que se consideró que la reacción se había completado. La solució centró al vacío antes de someter el material crudo a purificación p odos generales de purificación descritos más adelante. Alternativame do se dividió entre agua y acetato de etilo y se secó la capa orgánica, ío, antes de someter el material crudo a uno de los métodos generales critos más adelante.
Método E: amoníaco en metanol 2 N se añadió a una mezcl tegido. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta qu la reacción se había completado. La solución resultante se concentró someter el material crudo a uno de los métodos generales de purific adelante. Alternativamente, el material crudo se dividió entre agua y ac ecó la capa orgánica, se concentró al vacío, antes de someter el materi os métodos generales de purificación descritos más adelante. oníaco en MeOH 2 N.
Método D: HPLC en fase inversa Phenomenex Gemini C^, gradie lamina en agua/acetonitrilo.
Método E: Si-SPE o Si-ISCO, gradiente de amoníaco en metanol 2 Método F: recristalización en acetato de etilo / metanol.
Método G: sólido filtrado de la mezcla de reacción y sólido res adosamente con agua.
Método H: la mezcla de reacción se diluyó con agua, se filtró y el s avó con THF.
Método I: HPLC en fase inversa Phenomenex Gemini 0|8, gradien o fórmico en agua/0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo.
Método J: Si-SPE o Si-ISCO, gradiente de isopropanoI/DCM.
Método K: sólido aislado de la mezcla de reacción y lavado con etan Método L: Si-SPE o Si-ISCO, gradiente de ciclohexano/acetato de Método M: d8-ISCO, gradiente 10-100% de metanol/agua.
Método N: Redisep Basic Alumina-ISCO, gradiente de acetato de et Método O: Redisep, Basic Alumina-ISCO, gradiente de metanol/DCÍ Método P: Biotage, Snap KP-NH, Amino Silica-ISCO, gradiente /ciclohexano Método Q: Biotage, Snap KP-NH, Amino Silica-ISCO, gradiente de - - - tanol.
TESIS DE LOS INTERMEDIARIOS paración de S-bromo-QH-dipirido^^-bi '.S'-dlpirrol-G-carbonitrilo pa 1 : Ester metílico del ácido 3-bromo-9H-dipiridof2.3-b;4',3,-d1pirrol- Se añadió bromo (6,76 mi, 132,0 mmol) a una mezcla de éster m dipirido[2,3-b;4',3'-d]pirrol-6-carboxilico (10,0 g, 44,0 mmol) y acetato 36,4 mmol) en ácido acético (360 mL) y luego la mezcla de reacción s durante 90 minutos. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temper l solvente se eliminó a presión reducida, luego el residuo se trató con sol tiosulfato de sodio (40 mL) seguido de agua (100 mL) y luego el pH osa se ajustó a 7 por adición de solución saturada de hidrógeno-carb recipitado resultante se recogió por filtración y el sólido se lavó con o se secó a 60 °C hasta lo rar eso constante, ara obtener el mater ante 18 h. Después de este tiempo, el recipiente de reacción se dej peratura ambiente, luego la mezcla de reacción se transfirió a un reci nda y el solvente se eliminó al vacío para obtener un residuo sólido. El ultante se recogió por filtración, se lavó con metanol (50 ml_) y luego ener el producto deseado en forma de un sólido gris (9,47 g, 85%). H 400 MHz): 1 1 ,53 (s, 1 H), 9,14 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 1 ,1 Hz, 1 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H). LCMS (M min, M+H+ = 291/293. pa 3: 3-bromo-9H-dipiridor2.3-b:4',3'-d1pirrol-6-carbonitrilo A una solución enfriada (0 °C) de una mezcla de amida del ácido rido[2,3-b;4',3'-d]pirrol-6-carboxílico (5,0 g, 17,2 mmol) y trietilamina ol) en THF (200 mL) se añadió lentamente anhídrido trifluoroacético ol). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se dejó peratura ambiente y se continuó agitando durante 4 h más. Después d olvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se cargó en H-MN. ificó luego por cromatografía flash (sílice, columna de 330 g, ISCO, 0-1 etilo en hexano ara obtener el com uesto del título en forma de un , 1 ,1 mmol) en DMF (2,5 mL), bajo una atmósfera inerte, se añadió hi mg, 1 ,3 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura a minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió etilsilil)etoximetilo (0,25 mL, 1 ,3 mmol) gota a gota y luego la suspen dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (0,5 mL) a ultante para neutralizar la reacción, el solvente se eliminó al vací ultante se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 12 g, IS tato de etilo en ciclohexano) para obtener el compuesto del título e do cristalino blanquecino (266 mg, 62%), 1H RMN (CDCI3í 400 MHz): 1 H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 1 ,2 H , 3,56-3,60 (m, 2H), 0,94-0,98 (m, 2H), 0,08 (s, 9H). LCMS (Método B): H+ = (403, 405). paración de 3-(4A5,5-Tetrametil-M ,3.21dioxaborol >etilsilaniletoximetil)-9H-dipi doí2,3-b:4,,3,-dlpirrol-6- carbonitrilo Una mezcla de 3-bromo-9-(2-trimetilsilaniletoximetil)-9H-dipiri i rro I— 6— ca r bo n i t r i ! o (1 ,41 g, 3,5 mmol), £> s(pinacolato)diboro (980 m paración de éster ter-butílico del ácido 6-ciano-3-(4-metansulfon ridor2.3-b:4,,3'-dlpirrol-9-carboxílico pa 1 : éster ter-butílico del ácido 6-ciano-3-(4-hidroximetilfenil)-dipiri irrol-9-carboxílico Una mezcla de 3-bromo-9H-dipirido[2,3-b;4'f3'-d]pirrol-6-carbo mmol), ácido 4-bromometilbencenborónico (1 ,18 g, 5,50 mmol) y ino)ferroceno]dicloropaladio (II) (152 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo (40 osa 2 N de fluoruro de potasio (20 mL) se dividió en partes iguales en c mL para microondas. Cada vial se desgasificó con nitrógeno durante 10 calentar las mezclas de reacción bajo irradiación de microondas a 175 utos. Las mezclas de reacción se dejaron enfriar luego hasta tempera pa 2: éster ter-butílico del ácido 6-ciano-3-(4-metansulfonil iridor2,3-b;4'.3'-dlpirrol-9-carboxílico Se añadió cloruro de metansulfonilo (60 µ?_, 0,70 mmol) a una sol butílico del ácido 6-ciano-3-(4-hidroximetil-fenil)- Jipirido[2,3-b;4 boxilico (224 mg, 0,60 mmol) y trietilamina (110 pL, 0,80 mmol) en DC zcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h yó con DCM (200 mL) y se lavó con agua (100 ml_). La fase orgánica ó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío p puesto del título en forma de un aceite amarillo (374 mg, 99%). paración de éster 4-í6--ciano-9-(2--trimetilsilaniletoximetil)-9H-dipir irrol— 3— MI— bencílico del ácido metansulfónico roondas a 140 °C durante 30 minutos. Las mezclas de reacción se ta temperatura ambiente, se combinaron y se diluyeron con agu cipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (50 mL) y dejó s do gris resultante se purificó por cromatografía flash en columna (sílice, SCO, 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano). El sólido aislado se tr f-B E para obtener e| compuesto del título en forma de un sólido gris ). LC S (Método B): RT = 4,11 min, M+H+ = 431. pa 2: Ester 4-f6-ciano-9-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-9H-dipiridor2,3-l— bencílico del ácido metansulfónico Se añadió cloruro de metansulfonilo (366 mg, 0,25 mi, 3,20 pensión de (4-hidroximetil-fenil)-9-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-9 ,3'-d]pirrol-6-carbonitrilo (646 mg, 1 ,56 mmol) y dietilamina soportada p ycles (2,5 g, 3,30 mmol) en acetonitrilo (25 mL). La mezcla se agitó iente durante 1 h. La resina se eliminó por filtración, se lavó con aceton iltrado se evaporó al vacío para obtener un sólido amarillo pálido (737 N (CH3CN-D3l 400 MHz): 9,30 (d, J = 1 ,1 Hz, 1 H), 9,12 (d, J = 2,2 Hz, 1 zcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el solvent ío. El residuo se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 12 g acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el compuesto del títul do blanco (180 mg, 97%). 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): 9,10 (d, J = 1 , J = 1 ,3 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 5,99 ( 8,0 Hz, 2H), 0,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,14 (s, 9H). LCMS (Método B): -f = 341. paración de 3-ter-Butil-carbonilamino-9-(2-trimetilsilaniletoximeti ',3'-dlpirrol-e-carbonitrilo Una mezcla de 3-bromo-9-(2-trimetilsilaniletoximetil)dipirido[2)3- arbonitrilo (1 ,53 g, 3,79 mmol), carbamato de ter-butilo (888 mg, bonato de cesio (2,47 g, 7,58 mmol) se suspendieron en 1 ,4-dioxa gasificaron y purgaron con nitrógeno tres veces. Se añadieron 4,5-t>/s( dimetilxanteno (219 mg, 0,379 mmol) y fr/s(dibencilidenacetona)dipalad 9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 25 h. 3-íer-Butil-carbonilamino-9-(2-trimetilsilaniletoximetil)dipi arbonitrilo (505 mg, 1 ,15 mmol) en DCM (30 ml_) se trató con TFA (0,7 agitación durante 2,5 días a temperatura ambiente. La mezcla de re bicarbonato de sodio saturado y se diluyó con DCM y agua. Las capas ase acuosa se extrajo luego con DCM y la fase orgánica combinada ato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante tato de etilo y se preabsorbio en gel de sílice y se purificó por crom ceo, columande 24 g, Biotage, 1-100% de EtOAc en heptano) p puesto del título en forma de un sólido amarillo (152 mg, 39%). LCMS ,40 min, M+H+ = 340. paración de 3^loro-9-(2-trimetilsilaniíetoximetil>- iipiridor2.3-b:4 onitrilo ice, columna de 4 g, Biotage, 1-50% de EtOAc en heptano) para obtene título en forma de un sólido de color naranja amarillento (20 mg, 43%). RT = 3,61 min, M+H+ = 359/361. paración de 4-cloro-9-(2-trimetilsilaniletoximetil)-9H-dipiridor2.3-b;4 bonitrilo pa 1 : 9-(2-Trimetilsilaniletoximetil)-9H-d¡p¡ridor2.3-b;4,.3,-dlpirrol-6-ca Una mezcla de 3-bromo-9-(2-trimetilsilaniletoximetil)-9H-dipi irrol-6-carbonitrilo (5,6 g, 14 mmol), formiato de amonio (8,8 g, 139 m 39 mmol) en tetrahidrofurano (85 mL) se calentó a 75 °C durante 10 h.
A una suspensión de aducto de peróxido de hidrógeno-urea (5,9 g, oformo (40 ml_) se añadió anhídrido trifluoroacético (8,7 mL, 61 ,6 mm ante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambi utos y luego a esto se añadió 9— (2— trimetilsilaniletoximetil)— 9H— dipiri irrol-6-carbonitrilo (2,0 g, 6,0 mmol) como una solución en cloroformo observa una exotermia después de la adición del sustrato. La mezcla ó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego a 50 °C durante cla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se trató con sol iosulfato de sodio (20 mL) y se diluyó con agua (50 mL) y metanol (10 separaron y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N (50 re sulfato de sodio, se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cro ce, 80 g, ISCO, 0-10% de metanol en diclorometano) para obtener el IO en forma de un sólido amarillo pálido (930 mg, 40%). 1H R N (CD (s, 1 H), 8,39 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H Hz, 6,5 Hz, 1 H), 6,55 (s, 2H), 3,73 (t, J = 8,0, 2H), 0,93 (t, J = 8,0, 2H), -ato de sodio, se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromatogra g, ISCO, 5-85% de acetato de etilo en heptano) para obtener el comp forma de una mezcla 6,5:1 con 2-cloro-9-(2-trimetiisilaniletoximetil)-9 ,3'-d]pirrol-6-carbonitrilo-7-óxido, respectivamente, en forma d quecino (1 ,7 g, 77%). La mezcla se usó en la siguiente etapa sin u rior. 1H R N (CDCI3, 400 MHz): 8,86 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 6,4 Hz, 1H 4 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,32 (dd, J = 7,9 Hz, 6,5 ??, 1 H), 6,55 (s, 2H), 3,7 , 0,93 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,04 (s, 9H). pa 4: 4-cloro-9-(2-trimetilsilaniletoximetil -9H-dipiridoí2.3-b:4 bonitrilo Una solución de 4-cloro-9-(2-trimetilsilaniletoximetil)-9H-dipiri rrol-6-carbonitrilo-7--óxido con 2-cloro-9-(2-trimetilsilanil-ridop.S-b^'.S'-dlpirrol-e-carbonitrilo^-óxido (6,5:1 , 220 mg, 0,59 (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (17 mg, 0,02 mmol) y trietila mmol) en acetonitrilo (3,1 mL) se calentó bajo irradiación de microo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimien via. H RMN (CDCI3, 400 MHz): 9,17 (s, 1H), 8,38 (d, = 8,2 Hz, 1H), 8, J = 8,2 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,61 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 8,0 Hz, . paración de 9-bencensulfonil-5-hidroxi-9H-dipiridor2.3-b;4'<3'-dlpirrol pa 1: éster metílico del ácido 1-bencensu[fonil-2-bromometil- H-pirrol arboxílico A una mezcla enfriada (0 °C) de éster metílico del ácido 1-ben ometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (1 ,64 g, 4,00 mmol) y /V il-bencensulfonamida (0,93 g, 4,40 mmol) en THF seco (10 mL) se añ io (0,176 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 4,40 mmol) en dos por mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos, luego se dejó peratura ambiente. Después de 66 h, la mezcla de reacción se diluyó y solución acuosa saturada de carbonato de sodio (25 mL). Las capas ase acuosa se extrajo con DCM (2 x 25 mL). La fase orgánica comb re sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se t L) y el sólido resultante se secó al vacío para obtener el compuest a de un sólido beige (1 ,72 gt 80%). LCMS (Método B): RT = 3,91 min, pa 3: 9-bencensulfonil-5-hidroxi-9HH ¡piridor2.3-b;4'.3,-dlpirrol--6-car 20% de MeOH en DCM) para obtener el compuesto del título restante, material se combinaron para obtener un sólido amarillo (1 ,03 g, 90%). RT= 3,26 min, M+H+ = 351. paración de 9-bencensulfonil-3-bromo-5-hidroxí-9H-dipiridoí2,3-b;4 bonitrilo pa 1 : éster metílico del ácido 1-bencensulfonil-5-bromo-1 H-pirrolof2 Una mezcla de éster metílico del ácido 5-bromo-1 H-pirrolo[2 boxílico (15,0 mmol), cloruro de bencensulfonilo (11 ,9 g, 8,61 mL, ilamina (9,61 g, 13,2 mmol) en THF seco (100 mL) se calentó a refluj Una solución de éster metílico del ácido 1-bencensulfonil-5-brom olo[2,3-b]piridin-3-carboxilico (1 ,58 g, 4,0 mmol) en THF seco (14,0 a a gota a una solución fría (-78 °C) de LDA [recién preparad opropilamina (0,67 ml_, 4,8 mmol) y n-buti l-litio 2,5 N (1 ,92 ml_, 4,8 mm THF (14 ml_)]. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 minu ión de yodometano (0,30 mL, 4,72 mmol), luego la mezcla de reacc ta 10 °C durante 3,5 h. Una solución de dihidrógeno-fosfato de sodio (2 dió y la mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente araron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 15 mL) y la fase orgán avó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se con esiduo resultante se purificó por cromatografía (sílice, cartucho de 10 g, o acetato de etilo) y trituració con pentano para obtener el compuesto 5%). 1H R N (400 MHz, CDCI3): 8,43 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,40 (d, J -8,16 (m, 2H), 7,65-7,59 (m, 1 H), 7,54-7,49 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,16 pa 3: éster metílico del ácido 1-bencensulfonil-5-bromo-2-b matografía (sílice, cartucho de 5 g, Si-SPE, 30-100% DCM en pentan ompuesto del título en forma de sólido blanco (0,46 g, 90%). LCMS ( 5 min, M+H+ = 489. pa 4: éster metílico del ácido 1-bencensulfonil-5-bromo-2-{[cianonri onil)amino1-metill-1 H-pirrolor2,3-b1piridin-3-carboxílico El hidruro de sodio (48 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, dió a una mezcla enfriada (0 °C) de éster metílico del ácido 1-be mo-2-bromometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (0,56 g, 1 , 1 ometil-4-metil-bencensulfonamida (0,25 g, 1 ,20 mmol) en THF sec zcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos, luego se dejó peratura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción lueg M (40 mL), solución acuosa saturada de carbonato de sodio (20 mL) y fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfat idro y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cro iridin-3-carboxílico (0,48 g, 0,78 mmol) en THF seco (12 mL). La mez dejó calentar lentamente hasta -10 °C y luego se neutralizó con s urada de cloruro de amonio (8 mL). La mezcla de reacción se diluyó con DCM (2 x 10 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfat idro y se concentró al vácío. El residuo resultante se purificó por crom ice, cartucho de 5 g, Si-SPE, 10-100% THF en DCM) para obtener el lo en forma de un sólido marrón (0,20 g, 60%). LCMS (Método B): RT= 29/431. paración de éster 9-bencensulfonil-3-bromo-6-ciano-9H-dipiri irrol-5-ílico del ácido 1 ,1 ,2.2,3.3.4,4.4-nonafluoro-butan-1-sulfónico La piridina (23,5 mL, 290 mmol) se añadió a una suspensión de 9- romo-5-hidroxi-9H-dipirido[2,3-b;4\3'-d]pirrol-6-carbonitrilo (5,01 g, M (400 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante se enfrió ha onitrilo Una mezcla de éster 9-bencensulfonil-3-bromo-6-c¡ano-9H-dipiri rrol— 5— ílico del ácido 1 ,1 , 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfónico (6,6 omuro de íefra-n-butilamonio (1 1 ,3 g, 35 mmol) en 1 ,4-dioxano (400 m jo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta aproximada volumen original, luego se dejó reposar durante la noche. El residuo M y se purificó dos veces por cromatografía flash (sílice, columna de 70 ner el compuesto del título (1 ,79 g, 39%). ? RMN (DMSO-D6, 300 MH Hz, 1 H); 9,10 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 8,99 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 8,28-8,21 (m, 1 H); 7,68-7,57 (m, 2H). paración de 9-bencensulfonil-5-hidroxi-3-(1-metil-1 H-pirazoí-4-il)-9 3'— cllpirrol— 6— carbonitrilo ire para obtener el compuesto del título en forma de un sólido marrón ). LCMS (Método G): RT= 3,84 min, M+H+ = 431. paración de éster 9-bencensulfonil-6-ciano-3-(1-metil-1 H-pir ridor2.3-b;4'.3'-dlpirrol-5-ílico del ácido 1 ,1 ,2,2.3.3.4.4.4-nonafl ónico El anhídrido 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutansulfónico (0,75 g, ol) se añadió gota a gota a una suspensión de 9-bencensulfonil-5 il-1 H-pirazol^il^H^ipiridop^-b^'.S'-dlpirrol-e-carbonitrilo (106 piridina (0,7 mL, 8,0 mmol) y DCM seca (7 mL) a 0 °C. La mezcla de re ntar luego hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mez trató con ácido clorhídrico 1 N (6 mL) y las fases se separaron. La f ajo con DCM (2 x 10 mL), la fase orgánica combinada se secó so nesio anhidro y se concentró al vacío. El residuo resultante s Una mezcla de éster 9-bencensulfonil-6-ciano-3-(1-metil-1 H-pir rido[2,3-b;4\3'-d]pirrol-5-ílico del ácido 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4-octafluoropent 0 mg, 0,2 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (240 mg, 0,75 mmol) e mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se dej peratura ambiente y luego se concentró al vacío. El residuo resultante matografía (sílice, columna de 2 g, Si-SPE, gradiente de DC /EtO ró con acetonitrilo (2 mL) para obtener el compuesto del título en f co (60 mg, 60%). 1H RMN (CDCI3, 400 Hz): 9,84 (s, 1 H), 8,95-8,92 (m, 2H), 7,84 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,65-7,60 (m, 1 H), 7,55 1 (s, 3H). LCMS (Método G): RT = 4,56 min, M+H+ = 493. paración de 9-bencensulfonil-3-bromo-5-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-9l ,3'- j1pirrol-6-carbonitr¡lo ó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El res purificó por cromatografía (sílice, Si-SPE, EtOAc) para obtener el comp forma de sólido blanco (72 mg, 60%). H RMN (CDCI3í 400 ???,): 9,56 ( 2,3 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,25-8,22 (m, 2H), 7,67-7,62 (m, 1 H), 7,54 5 (s, 1 H), 2,96 (s, 2H), 2,48 (s, 2H), 2,23 (s. 4H), 2,02 (d, J = 16,9 Hz, 3H). LCMS (Método G): RT = 3,5 min, M+H+ = 541. paración de 6-bromo-3-vodo-9H-dipiridoí2,3-b;4'.3'-dlPirrol pa 1 : ácido 6-bromo-4-vodo-nicotínico Se añadió n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 297 mL, 0,743 mol) dur ción enfriada (-25 °C) de 2,2,6,6 -tetrametilpipéridina (131 mL, ahidrofurano (1 L). La mezcla se dejó agitar durante 16 h a -25 °C, ta -55 °C antes de añadir ácido 6-bromonicotínico sólido (50,0 g, 0 zcla se dejó calentar hasta -20 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla rió hasta -70 °C, luego se vertió en una solución preenfriada (-70 °C) Una mezcla de ácido 6-bromo-4-yodo-nicotínico (18,3 g, nilfosforilazida (18 mL, 83,6 mmol) y trietilamina (23,5 mL, 167,2 mmol) 0 mL) y tolueno (120 mL) se calentó a 110 °C durante 3 h. La mezcla ta temperatura ambiente, luego se evaporó a presión reducida. El aceit ó con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL). La binada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evapo do negro. El sólido negro resultante se trituró con metanol (75 mL), ción, luego se lavó con éter dietílico (30 mL) y dejó secar al aire p puesto del título en forma de un sólido marrón (7,5 g, 34%). El filtrad poró y se purificó por cromatografía flash sobre un taco de sílice. El ta de acetato de etilo en ciclohexano. La recolección de todas las ducto seguido de evaporación al vacío y trituración con ciclohexano puesto del título (8,9 g, 40%) en forma de sólido blanco (rendimient 4 g, 74%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1 H), 6,64 ( . LCMS (Método B): RT = 3,83 min, M+H+ = 399/401. pa 3 : 6-bromo-4-vodo-piridin-3-ilamina Una mezcla de 6-bromo-4-yodo-piridin-3-ilamina (10,0 g, 33,4 m ropiridin-3-borónico (5,2 g, 36,8 mmol) y complejo (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (ll)-diclorometano (2,73 g, 3, tonitrilo (150 mL) y solución acuosa 1 N de fluoruro de potasio (150 mL) nitrógeno durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 70 e dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se dividió en acétat y agua ( 50 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de iltró y se evaporó al vacío. El residuo sólido resultante se trituró con anol (1 :1 , 100 mL), se recogió por filtración y se lavó con éter dietííic ner el compuesto del título en forma de un sólido marrón (3,5 g, 39% poró y se purificó pasando el residuo resultante a través de un taco de acetato de etilo : ciclohexano (1 :1 ). La recolección de las fracciones a poración hasta sequedad dio un sólido que se trituró luego con éte ner el compuesto del título en forma de un sólido marrón (3,7 g, 42 binado - 7,22 g, 81%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,34 (ddd, J = 4, , 7,99 (s, 1 H), 7,85 (ddd, J = 9,4, 7,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,37 (ddd, J = 7,4, 4, (s, 1 H), 3,75 (s, 2H). LCMS (Método B): RT = 2,78 min, M+H+ = 268/27 ción, se lavó con metanol (10 mL) y éter dietílico (20 mL) y pentano ( ar al aire para obtener el compuesto del título en forma de un sólido ). 1H RMN (DMSO-D6, 300 MHz): 8,73-8,69 (m, 2H), 8,63 (dd, J = 4, (dd, J = 1 ,0 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H). LCMS (Método B): H+ = 248/250. pa 6 : 6-bromo-3-vodo-9H-dipiridor2.3-b:4'.3'-d1pirrol Una solución de monocloruro de yodo (32,5 g, 200 mmol) en ácid ) se añadió en porciones durante 2 h a una mezcla de 6-bromo-9 ,3'— d]pirrol (5,0 g, 20 mmol) y acetato de sodio (18,2 g, 221 mmol) e 0 mL) a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ió en solución saturada de metabisulfito de sodio (20% p/p, 400 mL). ltante se recogió por filtración y el sólido se lavó con agua (50 mL) y ét L), luego se secó a 45 °C hasta lograr peso constante, para obtener el o en forma de un sólido gris (6,3 g, 83%). 1H RMN (DMSO-D6l 300 M 9,14 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,49 todo B): RT = 3,40 min, M+H+ = 374/376. yó con agua (100 ml_) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 100 mL). La binada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó ner el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,37 g, 3OD, 300 MHz): 7,80 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 4,14 (s, 2H). LCMS (Métod , M+H+ = 255. pa 2: 5-bromo-6'-cloro-2-fluoro-r3.4'lbip¡ridinil-3'Hlamina Una mezcla de 6-cloro-4-yodo-piridin-3-ilamina (2,37 g, 9,31 m ro-5-bromopiridin-3-borónico (2,64 g, 12,0 mmol) (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,76 g, 0,93 mmol) en aceton ción acuosa 1 N de fluoruro de potasio (35 mL) se desgasificó con nitr minutos. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h, se dej peratura ambiente, luego se dividió en acetato de etilo (100 mL) y ag a orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró ío. El residuo sólido resultante se trituró usando 1 :1 DCM/metanol, ción, se lavó con éter dietílico y acetato de etilo para obtener el comp orma de un sólido tostado (1 ,37 g, 49%). El filtrado se concentró a pre esiduo se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 80 g, IS a (2 mL). La solución marrón resultante se dividió entre acetato de uera (50 mL). Un sólido blanquecino se precipitó y se recogió por ener el compuesto del título en forma de un sólido gris (1 ,01g, 49%). 1H 300 Hz): 9,01 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 2,3 Hz, 1 H S (Método B): RT = 3,33 min, M+H+ = 284. paración de 4-(4-bromobencil -metilpiperidina Una mezcla de 4-(4-bromobencil)-piperidina (290 mg, 1 ,14 mmol) mL) y formaldehído acuoso al 37% (0,30 mL, 3,75 mmol) se dividió en a porción se calentó a 150 °C durante 5 minutos en* un reactor de zcla fría combinada se cargó en un cartucho de 5 g de SCX-2 que lue tanol (30 mL), luego amoníaco en metanol 2 N (50 mL). La concen ciones básicas combinadas al vacío dio el compuesto del título (300 a de un aceite incoloro. LCMS (Método B): RT = 2,18 min, M+H+ = 268, paración de 4-(3-bromO"5-metoxifenoxi)-1-metilpiperidina A una sus ensión de hidruro de sodio 60% en aceite mineral 600 paración de 4-(3,5-dibromofenoxi)-1-metilpiperidina A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 600 DMF (20 mL), a 65 °C, se añadió lentamente una solución d tilpiperidina (1 ,15 g, 10 mmol) en DMF (7,0 mL). Después de agitar d dió una solución de 1 ,3-dibromo-5-fluorobenceno (1 ,26 mL, 10,0 mmo ) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 3 días. La mezcla ta temperatura ambiente, luego se vertió en agua (100 mL) y se extrajo ( 50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (100 mL) y se cargó X-2, que luego se lavó con acetonitrito y se eluyó con amoníaco en m centración de la fracción metanólica básica el compuesto del título (1 , ? (CDCI3, 400 MHz): 7,22 (t, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 1 ,7 Hz, 2H), , 2,69-2,59 (m, 2H), 2,37-2,18 (m, 5H), 2,01-1 ,92 (m, 2H)( 1 ,86-1 ,75 ( todo B): RT = 2,3 min, M+H+ = 350. paración de W4-bromo-2,6-difluorobencil)-piperidina 9%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,07 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 1 , = 5,1 Hz, 4H), 1 ,59-1 ,50 (m, 4H), 1 ,42-1 ,33 (m, 2H). LCMS (Método , M+H+ = 290/292. paración de 1-rW4-bromofenil)-1-metil-etin-piperidina En un recipiente de base redonda de tres bocas equipado con un corriente de nitrógeno, se colocó una pequeña cantidad de vidrio moli nesio (190 mg, 7,40 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos al caron bajo nitrógeno y se añadió yodo (un pequeño cristal), seguido ida de 1 ,4-dibromobenceno (2,43 g, 10,3 mmol) en 15 mi de éter dietíli cla de reacción luego se calentó a reflujo durante 5 minutos. Después solución de 1— (1— ciano— 1— metiletil)— piperidina (1 ,0 g, 6,60 mmol) en dió gota a gota dando como resultado la formación de un precipita cla de reacción se calentó a reflujo durante 1 ,5 h, antes de enfriar has biente. La mezcla resultante se trató con solución acuosa saturada d sio y se extrajo con DCM. El extracto orgánico se secó sobre sulfato concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en c mna de 12 g, ISCO, 0-40% de acetato de etilo en ciclohexano) p uesto del títul 2 m 95 n f rm n i in R N (CDCI3, 400 Hz): 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J 9 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 2,08 (p, J = 7,0 Hz, 2H). paración de 1-(4-bromobencil)-c/'s-2,6-dimetilpiperidina Una mezcla de 1-bromo-4-bromometilbenceno (500 mg, 2,0 m etilpiperidina (0,30 mL, 2,2 mmol) y carbonato de potasio (332 mg, tonitrilo (20 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción ta temperatura ambiente, el sólido se eliminó por filtración y el filtrado ío. El residuo resultante se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y ag orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evapor el compuesto del título en forma de un aceite marrón pálido (464 mg, CI3, 300 MHz): 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,71 6 (m, 2H), 1 ,68-1 ,61 (m, 1 H), 1 ,61-1 ,47 (m, 2H), 1 ,33-1 ,24 (m, 3H), 1 6H). LCMS (Método B): RT = 0,8 min, M+H+ = 282/284. paración de éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromofenil)-4-hidr boxílico El hidruro de sodio (76 mg, 1 ,90 mmol) se añadió en porciones a u r ter-butílico del ácido 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidin-1-carbox 6 mmol) en THF anhidro (10 mL) a 0 °C. Después de 1 h, se añadió yo 6 \}L, 2,19 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temper e agitó durante 18 h. La reacción se neutralizó por adición de agua (1 ánica se separó y la capa acuosa se reextrajo con DCM (3 x 10 mL). L binada se concentró al vacío para obtener el compuesto del tí ntitativo). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (d, J 1 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 1 ,97 (d, J 3-1 ,74 (m, 2H), 1 ,47 (s, 9H). LCMS (Método B): RT = 4,61 min. paración de éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromofenilV-4-flu boxílico Se añadió trifluoruro de [6/s(2-metoxietil)amino]azufre (2,1 mL, 11 , ción agitada de éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromofenil)-4-hidr boxílico (810 mg, 2,28 mmol) en DCM anhidra (25 mL), a -78 °C. i n l r m i n i r n 7 A una solución de ácido tiofen-3-carboxílico (5,00 g, 39,0 mmol) e 0 ml_), se añadió gota a gota, una solución de bromo (6,60 g, 40,0 tico (40 ml_). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y lue a. El sólido resultante se recogió por filtración para obtener el compue a de un sólido gris (2,07 g, 26%). LCMS (Método B): RT = 2,9 min, M+ pa 2: (5-bromotiofen-3-¡l)-piperidin-lHl-metanona A una solución de ácido 5-bromotiofen-3-carboxílico (1 ,03 g, tonitrilo (10 mL) se añadieron HATU (2,09 g, 5,50 mmol), DI PEA (2,6 m eridina (1 ,0 mL, 10,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temper ante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (75 mL o cítrico acuoso saturado (2 x 50 mL). La capa orgánica se concentr iduo resultante se cargó en un cartucho SCX-2. La elución con a poración de la fracción orgánica al vacío dieron el compuesto del título do blanquecino (1 ,00 g, 73%). LCMS (Método B): RT = 3,3 min, M+H+ = pa 3: M5-bromotiofen-3-ilmetil - i eridina lohexano) para obtener un aceite que solidificó al dejar reposar p puesto del título en forma de sólido blanco (301 mg, 35%). 1H RM z):7,23 (d, J = 1 ,7 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 1 ,7 Hz, 1 H), 3,91 (s, 2H), 2,97 2-2,62 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 2H), 1 ,70-1 ,52 (m, 2H), 1 ,41-1 ,25 ( todo B): RT = 4,0 min, M+H+ = 260. paración de 1-(2-bromotiazol-4-ilmetil)-piperidina El compuesto del título se preparó a partir de (2-bromotiazol-4-i erdo con el procedimiento destacado con anterioridad para 1-(4-brom cil)— piperidina, para obtener el compuesto del título en 'forma de un ac (CDCI3, 300 MHz):7,09 (s, 1 H), 3,61 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 5, = 5,1 Hz, 4H), 1 ,69-1 ,62 (m, 4H), 1 ,48-1 ,41 (m, 2H). LCMS (Método B H+ = 261/263. paración de éster 3.5-dimetoxi-4-piperidin-1-ilmetil-fenílico uorometansulfónico 2H), 2,32-2,24 (m, 4H), 1 ,42-1 ,35 (m, 4H), 1 ,34-1 ,26 (m, 2H). LCMS (M 0 min, M+H+ = 252. pa 2: éster 3.5-dimetoxi-4-piperidin-1-ilmetil-fenílico orometansulfónico A una solución enfriada (-20 °C) de 3,5-dimetoxi-4-piperidin-1-ilm 0,88 mmol) y piridina (1 ,0 mL) en DCM (5 mL) se aña orometansulfónico (0,18 mL, 1 ,05 mmol) durante 5 minutos. Despué pleta, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ación se continuó durante 2 h. La mezcla resultante se diluyó con DC con agua (20 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre su idro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por h en columna (sílice, 5 g, columna SPE, 0-50% de acetato de etilo e a obtener un aceite anaranjado que cristalizó al reposar para obtener el O (93 mg, 28%). 1 H RMN (CDCI3, 300 MHz): 6,44 (s, 2H), 3,81 (s, 6H (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1 ,56 (p, J = 5,8 Hz, 4H), 1 ,43-1 ,36 (m, 2H). LCMS ,77 min, M+H+ = 384. paración de 1-(4-bromo-2-metoxibencilH)iperidina paración de 1-í2-Metoxi-4-(4 ,4,5.5-tetrametil-H ,3,21dioxaborolan eridina Una mezcla desgasificada de 1-(4-bromo-2-metoxibencil)-piperidi ol), ¿>/s(pinacolato)diborano (1 ,86 g, 7,3 m (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (249 mg, 0,31 mmol) y acet 9 mg, 18,3 mmol) en dioxano (31 mL) y DMSO (5 mL) se calentó baj roondas a 150 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriad tato de etilo (100 mL), luego se filtró y el filtrado se lavó con agua (10 ánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó ener el compuesto del título en forma de un sólido beige (2,2 ntitativo) que se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. 1H R z): 7,42 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 7,29 (s, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 2,72 4-1 ,65 (m, 4H), 1 ,50-1 ,39 (m, 2H), 1 ,35 (s, 12H). paración de 2-bromo-5-etil-4,5,6,7-tetrahidrotienor3,2-c1piridina pa 1 : 1-(4-bromobencil)-4,4-dimetilpiperidina Una mezcla de bromuro de 4-bromobencilo (500 mg, 2,0 etilpiperidina (249 mg, 2,2 mmol) y carbonato de potasio (331 mg, tonitrilo (20 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción ta temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró a presi ite resultante se cargó en un cartucho SCX-2 (10 g) y se eluyó co tanol 2 N para obtener el compuesto del título (323 mg, 57%). 1H R z): 7,42 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2, 4H), 1 ,37 (t, J = 5,60 Hz, 4H), 0,90 (s, 6H). pa 2 : 414-Dimetil-1-f4-(4,4.5.5-tetrametil-H .3,21dioxaborolan ridina cill-piperidina Una mezcla desgasificada de (2S,6R)-1-(4-bromobencil)-2l6-di 0 g, 6,0 mmol), b s(pinacolato)diborano (1 ,83 g, 7,2 mmol), 1 ,1 '-[¿)/ oceno]dicloropaladio (II) (245 mg, 0,3 mmol) y acetato de potasio (1 ,76 dioxano (31 ml_) y DMSO (4 ml_) se calentó bajo irradiación de microo ante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetat ), luego se filtró y el filtrado se lavó con agua (100 mL). La fase orgánica ato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para obtener el IO en forma de un sólido beige (1 ,54 g, 78%) que se usó en la sigui rior purificación. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2H), 3,88 (s, 2H), 2,58-2,25 (m, 2H), 1 ,51-1 ,70 (m, 4H), 1 ,43-1 ,21 (m, 6,2 Hz, 6H). paración de éster 3-metoxi-4-piperidin-1-ilmetil-fenílico orometansulfónico o 8,3 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,43 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 4,0 3H), 3,16-2,99 (m, 4H), 1 ,84-1 ,73 (m, 4H), 1 ,67-1 ,56 (m, 2H). pa 2: éster 3-metoxi-4-piperidin-1-ilmetil-fenílico del ácido trifluoromet A una solución agitada de 3-metoxi-4-piperidin-1-ilmetilfenol ( ol) y diisopropilamina (0,77 ml_, 4,54 mmol) en DCM (10 ml_) a 0 °C iltriflamida (958 mg, 2,68 mmol). Una vez completa la adición la mezcla calentar hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche cción se concentró a presión reducida y luego se purificó por crom ce, columna de 40 g, ISCO, 0-10% de metanol en DCM) para obtene título en forma de un aceite incoloro (408 mg, 56%). 1H RMN (CDCI3, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1 H (s, 3H), 2,87-2,74 (m, 4H), 1 ,82-1 ,75 (m, 4H), 1 ,57-1 ,50 (m, 2H). paración de 4-bromo-2.6-dietilbencil)-piperidina: sio (3,43 g, 52,6 mmol) en agua (25 mL) a 70 °C. Después de la adició tinuó calentando a 70 °C durante 1 h, luego la mezcla de reacción peratura ambiente. Se añadieron agua y DCM, luego la fase orgánica ó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obte rrón que se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 80 g, IS tato de etilo en ciclohexano) para obtener el compuesto del título e do blanquecino (4,43 g, 88%). 1H RMN (DMSO-D6, 300 MHz): 7,58 (s, ,6 Hz, 4H), 1 ,21 (t, J = 7,6 Hz, 6H). pa 2: 4-bromo-2.6-dietilbencilamina Bajo una atmósfera inerte, se suspendió hidruro de litio y alumini ol) en THF anhidro (9 mL), se enfrió hasta 0 °C y luego una solución de ilbenzonitrilo (1 ,73 g, 7,36 mmol) en THF anhidro (3 mL) se añadió g zcla de reacción se dejó calentar luego hasta temperatura ambiente y tinuó durante 20 h. Luego se añadió sulfato de sodio decahidrato (6 g) eacción y la mezcla de reacción resultante se filtró, luego el filtrado sión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía flash ( 50 g, ISCO, 0-10% de metanol en DCM) para obtener el compuesto del h (sílice, columna de 12 g, ISCO, 0-10% de metanol en DCM) p puesto del título en forma de un aceite amarillo (66 mg, 58%). 1H RM z) 7,16 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,80-2,62 (m, 4H), 2,35 (s, 4H), 1 ,54-1 ,34 (m, 6H). paración de éster 3.5— dicloro— 4— piperidin—1—il metilfenílico orometansulfónico pa 1 : 3.5-Dicloro-4-piperid¡n-1-ilmetilfenol A una solución preagitada de 2,6-dicloro-4-hidroxibenzaldehído (1 peridina (1 ,07 mL, 10,8 mmoi) en DCM (40 mL) se añadió triacetoxiborhi 3 g, 14,8 mmoi) en porciones. Después de 14 h, la mezcla de reacció adición de agua (50 mL), el pH de la solución se ajustó a 2 por ad hídrico y la solución se lavó con DCM (50 mL). El pH de la fase acuosa I por adición de carbonato de sodio acuoso saturado y luego el compo extrajo con DCM (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y re sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para obtener purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 12 g, ISCO, 0-100% en ciclohexano) para obtener el compuesto del título en forma de un 4 mg, 76%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,26 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,53 8-1 ,48 (m, 4H), 1 ,50-1 ,34 (m, 2H). paración de éster 3-cloro-5-metoxi-4-piperidin-1— ilmetil— fenílic uorometansulfónico pa 1 : 1-(2-cloro-4,6-dimetoxibencil)-piperidina A una solución preagitada de 2-cloro-4,6-dimetoxibenzaldehíd iol) y piperidina (1 ,46 mL, 14,9 mmol) en DCM (50 ml_) a 0 cetoxiborhidruro de sodio (4,29 g, 20,0 mmol) en porciones. La mezcla calentar luego hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h adí la adición de agua (50 mL). El pH de la fase acuosa se ajustó a 2 por a etoxibencil)— piperidiha (360 mg, 1 ,3 mol) y la mezcla se calentó a 60 ° mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluy osa saturada de carbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con DCM ( a orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró ío para obtener un sólido beige que se purificó luego por cromatograf mna de 12 g, ISCO, 0-15% (amoníaco en metano! 2 N) en DCM) p puesto del título en forma de sólido blanco (277 mg, 88%). 1H RM z): 6,08 (d, J = 2,2 Hz, 1?), 5,96 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 3,61 (s, 3H), 3,59 ( H), 2,74-2,64 (m, 4H), 1 ,70-1 ,62 (m, 4H), 1 ,60-1 ,43 (m, 2H). pa 3: éster 3-cloro-5-metoxi-4-piperidin-1-ilmetilfenílico uorometansulfónico A una solución agitada de 3-cloro-5-metoxi-4-piperidin-1-ilmetil 7 mmol) y piridina (0,28 mL, 3,5 mmol) en DCM (10 mL) a -20 °C se añ uorometansulfonilo (0,29 mL, 1 ,7 mmol). Una vez completa la adición, cción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, luego se diluyó con o se lavó con agua (10 mL). La fase orgánica se separó, se secó s A una solución preagitada de 2-metoxi-6-metil-4-(tetrahidro zaldehído (2,14 g, 8,6 mmol) y piperidina (0,93 mL, 9,4 mmol) en DCM añadió triacetoxiborhidruro de sodio (2,72 g, 12,8 mmol) en porciones, cción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se dividió e cetato de etilo (75 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de so ó y se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título en form loro (2,78 g, rendimiento cuantitativo) que se usó en la siguiente et ificación. 1H RMN (CDCI3l 400 MHz): 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,45 (d, J 0 (t, J = 3,3 Hz, 1 H), 3,98-3,88 (m, 1 H), 3,76 (s, 3H), 3,64-3,55 (m, 1 H 2-2,27 (m, 7H), 2,07-1 ,93 (m, 1 H), 1 ,90-1 ,77 (m, 2H), 1 ,75-1 ,52 (m, 4H), 1 ,43-1 ,34 (m, 2H). pa 2: 3-Metoxi-5-metil-4-piperidin-1-ilmetilfenol Se agregó ácido clorhídrico 1 N (10 mL) a 1-[2-met rahidropiran-2-iloxi)-bencil]-piperidina (2,33 g, 7,3 mmol) en metano A una solución agitada 3-metoxi-5-metil-4-piperidin-1-ilmetilfeno ol) y piridina (0,77 mL, 10*0 mmol) en DCM (20 mL) a 0 °C se aña orometansulfonilo (0,81 mL, 4,8 mmol). Una vez completa la adición calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM con agua (10 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre su idro, se filtró y se evaporó al vacío para obtener un aceite que S atografía flash (sílice, columna de 40 g, ISCO, 0-100% de aceta ohexano) para obtener el compuesto del título en forma de un aceite ). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 6,82 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 2, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,67-3,35 (m, 1 H), 2,99-2,66 (m, 1 H), 2,47 (s, 3H), , 1 ,73-1 ,35 (m, 4H). paración de 1-(4-bromo-2-fluorobencil)-piperídina A una solución preagitada de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (1 ,82 ridina (0,97 mL, 9,9 mmol) en DCM (40 mL) a 0 °C se añadió triaceto El hidruro de sodio (306 mg, 60%, 7,6 mmol) se añadió en po ción de 1-{4-bromo-2-fluorobencil)-piperidina (520 mg, 1 ,9 mmol) y u 1 mL, 7,6 mmol) en dioxano (10 ml_) bajo una atmósfera de nitrógeno, cción luego se sónico durante 30 minutos hasta que paró la evolución alentó a 140 °C durante la noche en un tubo sellado. La mezcla de rea agua y se extrajo con DCM (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada ato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para obtener un acei purificó luego por cromatografía flash (sílice, columna de 12 g, IS tanol en DCM) para obtener el compuesto del título en forma de sólido b ). 1H RMN (CDCI3. 400 MHz): 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8, 5 (d, J = 1 ,9 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,46-2,35 3 (m, 4H), 1 ,45-1 ,36 (m, 5H). paración de 1-(4-bromo-2-trifluorometoxibencil)-piperidina A una solución preagitada de 4-bromo-2-trifluorometoxibenzaldehí ol) y piperidina (0,97 mL, 9,9 mmol) en DCM (40 mL) a 0 cetoxiborhidruro de sodio (2,85 g, 13,4 mmol) en porciones. La mezcla calentar luego hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 h m 7 mg, 5,22 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se dejó peratura ambiente y se agitó durante 2 h más. La reacción se neutralizó a (30 mL) y se extrajo en acetato de etilo (75 mL), luego se lavó con o la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y ío para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. H R N (CDCI3> 4 (m, 1 H), 6,94-6,91 (m, 1 H), 6,83-6,80 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,39 (s, H), 1 ,61-1 ,51 (m, 4H), 1 ,47-1 ,38 (m, 2H). paración de 4-n-(4-bromobencil)-piperidin-4-in-morfol¡na El bromuro de 4-bromobencilo (0,5 g, 2,0 mmol) se agitó con 4 folina (0,67 g, 4,0 mmol) y trietilamina (0,42 mL, 3,0 mmol) en T peratura ambiente durante 28 h, luego se añadieron otros 1 ,5 eq de t ación se continuó durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (50 mL) y tato de etilo (50 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre s idro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por h (sílice, columna de 12 g, ISCO, 0-100% de acetato de etilo eri ciclohe (amoníaco en metanol 2 N) en DCM) para obtener el compuesto del un sólido blan uecino 0,62 , 92% . 1H RMN CDCI3, 400 MHz : 7,44 1-2,85 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,17-2,07 (m, 1 H), 2,00-1 ,91 (m, 2H), 1 ,8 8-1 ,45 (m, 2H). paración de 4-(4-bromobencil)-2.2-dimetilmorfolina Una mezcla de bromuro de 4-bromobencilo (1 ,5 g, 6,0 mmol), 2,2— d 9 g, 6,0 mmol) y carbonato de potasio (0,99 g, 7,2 mmol) en acetonit nto a 85 °C durante 20 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatur do se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo resultante I metanol y se cargó en un cartucho de 20 g SCX-2 que se lavó con oníaco en metanol 2 N. La concentración de las fracciones básicas com ompuesto del título (1 ,65 g, 97%) en forma de un aceite anaranjado. 1 MHz): 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 4, 2H), 2,37 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 2,16 (s, 2H), 1 ,23 (s, 6H). paración de cis -4-(4-bromo-2-etoxibencil)-2,6-dimetilmorfolina pa 1 : c/s-4-(4-bromo-2-fluorobencil)-2.6-dimetilmorfolina pa 2: c/'s-4-( 4-bromo-2-etoxibencil)-2,6-dimetilmorfolina A una solución de cis 4-(4-bromo-2-fluorobencil)-2I6-dimetilmo mmol) en 1 ,4-dioxano (7,5 mL) bajo nitrógeno se añadió uretano de etil ol) seguido de la adición en porciones de hidruro de sodio (dispersión al eral, 0,40 g, 10,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C go se dividió en DCM y agua y las fases se separaron. La fase acuosa l DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfat aron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía flash (síli g, ISCO, 0-100% de acetato de etilo en pentano) para obtener el comp 14 g, 14%). 1H RMN (CD3OD y CDCI3, 300 MHz):'7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 ,1 , 1 ,9 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,7 7 (s, 2 H), 2,75-2,66 (m, 2H), 1 ,86-1 ,76 (m, 2H), 1 ,41 (t, J = 7,0 Hz, 3 Hz, 6H). LCMS (Método G): RT = 3,24 min, M+H+ = 328. paración de 2-bromo-4.5,6.7-tetrahidrobenzorb1tiofeno binada se lavó con agua (20 ml_) y salmuera, se secó sobre sulfato de e evaporó para obtener el compuesto del título (0,49 g, 91 %). ? RM z): 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 2,83-2,72 (m, 2H), , 1 ,89-1 ,74 (m, 4H). pa 2: 2-bromo-4.5,6.7-tetrahidrobenzorb1tiofeno El 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno (0,252 g, 1 ,79 mmol) se disolvió ml_), se enfrió hasta 0°C y se añadió /V-bromosuccinimida (0,334 g, 1 cla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, luego a temperatura am h y luego se calentó a 40 °C durante otras 4 h. La mezcla de reacción peratura ambiente, se concentró al vacío y el residuo se diluyó con ag éter dietílico (4 x 10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con ag ecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para obtener el comp 5 g, 88%) en forma de un aceite marrón. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) -2,59 (m, 2H), 2,58-2,49 (m, 2H), 1 ,88-1 ,70 (m, 4H). paración de 6-(4-bromobencil)-2-oxa-^-aza-espiro[3,31heptano El cloruro de metansulfonilo (0,43 ml_, 5,47 mmol) se añadió a una bromofenil)-etanol (1 ,0 g, 4,97 mmol) y trietilamina (0,84 mL, 5,96 mmo ) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min peratura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre se orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó par loro. El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (10 mL), se añadi 91 mL, 4,97 mmol) y carbonato de potasio (0,823 g, 5,96 mmol) y cción se calentó a 70 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se dej peratura ambiente, luego se dividió en acetato de etilo y agua. La fa ó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó y el residuo resultante anol y se cargó en un cartucho de 10 g SCX-2. La columna se lav o se eluyó con amoníaco en metanol 2 N y las fracciones básicas se e ner el compuesto del título (1 ,27 g, 95%) en forma de un aceite inc CI3, 300 MHz): 7,41-7,36 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 2,79-2,71 (m, 6H), 1 ,66-1 ,56 (m, 4H), 1 ,50-1 ,40 (m, 2H). paración de 1-(4-bromobencil)-3-metil-piperidin-3-ol OH pa 1 : éster ter-butílico del ácido 4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxHic A una solución de éster ter-butílico del ácido 4-oxo-pipericlin-1-car 5 mmol) en éter dietílico (20 mL) de -25 a -30 °C se añadi ilmagnesio (3 M en éter dietílico, 3,35 mL, 10,05 mmol) gota a gota cla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agi añadió agua (20 mL) luego gota a gota, seguido de cloruro de amoni ) y la capa de éter se separó. La fase acuosa luego se extrajo con ét a orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se ner el compuesto del título (2,09 g, 97%). ? RMN (CDCI3, 300 MHz): , 3,30-3,13 (m, 2H), 2,48-2,39 (m, 1?), 1 ,57-1 ,51 (m, 4H), 1 ,46 (s, 9H), pa 2: 4-Metoxi-4-metilpiperidina as fracciones metanólicas básicas se evaporaron para obtener el comp 0 g, 40%) 1H R N (CDCI3, 300 MHz): 3,19 (s, 3H), 2,96-2,85 (m, 2H), , 1 ,79-1 ,66 (m, 2H), 1 ,51-1 ,38 (m, 2H), 1 ,15 (s, 3H) más 1 inte ervado. pa 3: 1-(4-bromobencil)-4-metoxi-4-metilpiperidina Una mezcla de bromuro de 4-bromobencilo (0,44 g, 1 ,74 mmol), tri , 2,61 mmol) y 4-metoxi-4-metilpiperidina (0,45 g, 3,49 mmol) en T ó a temperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evaporó y e! res iluyó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extr etilo (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de evaporó para obtener el compuesto del título en forma de un aceite a ). ? RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,45-7,39 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H) (s, 3H), 2,52-2,42 (m, 2H), 2,36-2,25 (m, 2H), 1 ,79-1 ,70 (m, 2H), 1 ,59 (s, 3H). paración de 4-(4-bromobencilHiomorfoiina , 6,0 mmol) y 1 ,1— dióxido de tiomorfolina (1 ,09 g, 8,0 mmol) en THF (10 iperatura ambiente durante 16 h. El solvente se evaporó y el residu yó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo (2 x 50 ml_). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de s vaporó para obtener el compuesto del título (0,90 g, 74%). 1H RMN (CD 0-7,44 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,09-3,02 (m, 4H), 3,00 paración de 1-óxido de 4-(4-bromobencilHiomorfolina Una mezcla de 4-(4-bromobencilHiomorfolina (0,20 g, 0,735 mmol M (10 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y el ácido m-cloroperbe 4 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura a , luego se purificó por cromatografía flash (sílice, columna Biotage d % de metanol en DCM)) para obtener el compuesto del título (0,125 g, SO-D6, 400 MHz): 7,55-7,49 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), , 2,78-2,65 (m, 2H), 2,64-2,54 (m, 2H). LCMS (Método G): RT = 2,6 . paración de 4-(4-bromobencílV-piperazin-2-ona Una mezcla de bromuro de 4-bromobencilo (1 ,0 g, 4,0 mmol), tri , 6,0 mmol) y dietilamina (0,84 mL, 8,0 mmol) en THF (20 mL) se agitó biente durante 16 h. El solvente se evaporó y el residuo resultante ción acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato ). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtr a obtener el compuesto del título (0,85 g, 88%). ? RMN (CDCI3, 300 M 2H), 7,27-7,18 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,50 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 1 ,03 (t, J S (Método G): RT= 1 ,98 min, M-H+ = 242. paración de (S -(4-bromobencil)-piperidin-3-ol Una mezcla de bromuro de 4-bromobencilo (1 ,0 g, 4,0 mmol), tri , 6,0 mmol) y (S)-3-metil-piperidin-3-ol (1 ,11 g, 8,0 mmol) en THF (20 peratura ambiente durante 16 h. El solvente se evaporó y el residu yó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de s evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash ( tage de 50 g, 50-100% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtene título (0,8 g, 74%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,46-7,40 (m, 2H), 7,21 -3.76 (m, 1 H), 3,45 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,29-2,16 (m, 1 H), 1 ,86-1 ,70 0-100% de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el compuesto 9%). ? RMN (CDCI3, 300 Hz): 7,46-7,40 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 2,H), , 3,45 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,29-2,16 (m, 1 H), 1 ,86-1 ,70 (m, 1 H) 1 ,6 1 intercambiable no observado. LCMS (Método G): RT= 2,00 min, M+H paración de 4-(3-bromofenil)-1-metil-piperidina Una mezcla de 4-(3-bromofenil)-1-N-Boc piperidina (430 mg, 1 ,2 ico (5 mL) y formaldehído (0,5 mL) se calentó bajo irradiación de mic durante 10 minutos. La mezcla de reacción enfriada se cargó en un ca -2 que se lavó con metanol (200 mL) y luego se eluyó con amoníaco 0 mL). La concentración de las fracciones básicas combinadas al v puesto del título (318 mg, 99%) en forma de un aceite marrón. ? RM t): 7,38-7,36 (m, 1 H); 7,35-7,29 (m, 1 H); 7,17-7,14 (m, 2H); 3,03-2,92 (m, 1 H); 2,32 (s, 3H); 2,10-1 ,99 (m, 2H); 1 ,87-1 ,69 (m, 4H). paración de éster ter-butílico del ácido 3-(4-bromofenil)-3-hidr oxílico o 9 g, 56%). 1H RMN (CDCI3l 300 MHz): 7,52-7,46 (m, 2H); 7,42-7,36 7 (mf 2H); 3,13 (d, J = 13,7 Hz, 1 H); 2,92-2,77 (m, 1 H); 2,03-1 ,53 (m . paración de 3-(4-bromo-fenil)-1-metil-piperidin-3-ol Una mezcla de éster ter-butílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-hi arboxílico (1 ,39 g, 3,9 mmol), ácido fórmico (18,4 mL) y formaldehíd nto bajo irradiación de microondas a 150 °C durante 5 minutos. La mez riada se cargó en un cartucho de 70 g SCX-2 que se lavó con meta o se eluyó con amoníaco en metanol 2 N (200 mL). La concen ciones básicas combinadas al vacío dio el compuesto del título (978 a de un aceite marrón. LC S (Método B): RT= 1,84 min, M+H+ = 270. paración de éster ter-butílico del ácido 3-(3-bromofenil)-3-hidr boxílico ; 1 ,75-1 ,51 (m, 2H); 1 ,48 (s, 9H). LCMS (Método B): RT =3,88 min, M-[B paración de ácido 4-r(3,3-^irnetilpirrolidin)-metil1fenilborónico Una mezcla de ácido 4-(bromometil)bencenborónico (565 mg, 2,6 etilpirrolidina (390 mg, 3,94 mmol), carbonato de potasio (1 ,09 g, 7,88 sodio (20 mg, 0,13 mmol) en acetonitrilo (30 ml_) se agitaron a temper ante 18 h. La mezcla de reacción resultante se evaporó al vacío p puesto del título crudo en forma de un sólido amarillo (rendimiento cu só sin ulterior purificación. LCMS (Método B): RT =1 ,69 min, M+H+ = 234 paración de ácido 4-í(3.3"difluoropirrolidin)-metil1fenilborónico Una mezcla de ácido 4-(bromometil)bencenborónico (517 mg, hidrato de 3,3-difluoropirrolidina (415 mg, 2,89 mmol), carbonato de p mmol) y yoduro de sodio (18 mg, 0,12 mmol) en acetonitrilo (30 mL peratura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción resultante se e a obtener el compuesto del título crudo en forma de sólido blanc un sólido amarillo (rendimiento cuantitativo), que se usó sin ulterior N (MeOD, 300 MHz): 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 2H); ; 3,10-3,01 (m, 1 H); 2,98-2,88 (m, 1 H); 2,46-2,24 (m, 1 H); 2,00-1 ,85 0 (m, 1 H); 1 ,67-1 ,43 (m, 1 H); 1 ,34-1 ,14 (m, 1 H). LCMS (Método G): -T = 288. paración de ácido 4-r(3-luoropiperidin)-metiHfenilborónico OH Una mezcla de ácido 4-(bromometil)bencenborónico (419 mg, 1 ropiperidina (326 mg, 2,34 mmol) y carbonato de potasio (1 ,08 g, tonitrilo (30 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h. cción se evaporó al vacío y el residuo resultante suspended en MeOH inó por filtración. El filtrado se evaporó para obtener el compuesto del un sólido amarillo (rendimiento cuantitativo), que se usó sin ulterior ? (MeOD, 300 MHz): 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 2H); ; 3,50 (s, 2H); 2,77-2,60 (m, 1 H); 2,54-2,27 (m, 3H); 1 ,90-1 ,73 (m, 2H); . LCMS (Método G): RT =1 ,35 min, M+H+ = 238. paración de 1-(4-bromobencil)-piperídin-4-carbonitrilo El cloruro de ter-butildimetilsililo (1 ,04 g, 6,9 mmol) se añadió a una mo-2-metoxifenil)metanol (1 ,0 g, 4,6 mol) e imidazol (470 mg, 7,0 mm y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 66 h. centró hasta aprox. un tercio del volumen original, luego se diluyó ajo con éter dietílico (? 3). La capa orgánica combinada se secó so nesio, se filtró y se evaporó. El residuo resultante se purificó por croma mna de 50 g, Si-SPE, 5% éter dietílico en pentano) para obtener el o en forma de un aceite incoloro (1 ,51 g, 98%).? RMN (CDCI3, 400 MH , 1 ,05 Hz, 1 H); 7,11 (dd, J = 8,1 , 1 ,8 Hz, 1 H); 6,95 (d, J = 1 ,8 Hz, 1 H); 2H); 3,81 (s, 3H); 0,97-0,94 (m, 9H); 0,13-0,08 (m, 6H). paración de c/'s^1-(4-bromobencil)-3,5-dimetilpiperidina y fra/7s-1-(4 dimetilpiperidina Una suspensión de bromuro de 4-bromobencilo (4,0 g, 16,0 mm -dimetilpiperidina) (1 ,81 g, 16,0 mmol) y carbonato de potasio (2,65 g, O (m, 2H); 1 ,32-1 ,23 (m, 2H); 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 6H). paración de 1-(4-bromo-2-cioro-bencil)-piperidina A una solución preagitada de 4-bromo-2-clorobenzaldehído (1 ,01 ridina (500 µ?, 5,0 mmol) en DCM (20 ml_) a 0 °C se añadió triaceto io (1 ,46 g, 6,9 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se dejó peratura ambiente y luego se dividió en agua (50 mL) y diclorometan orgánica se separó, se lavó con carbonato de sodio acuoso satura ó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El res cargó en un cartucho de 20 g SCX-2 que se lavó con metano!, lueg tanol 2 N. La concentración de las fracciones básicas combinadas puesto del título en forma de un aceite incoloro (1 ,15 g, 87%). 1H Rlv z): 7,50-7,48 (m, 1 H); 7,40-7,33 (m, 2H); 3,50 (s, 2H); 2,46-2,38 (m, 4H); 1 ,49-1 ,40 (m, 2H). LCMS (Método B): RT =2,03 min, M+H+ = 288. paración de (4-bromobenciloxi er-butildimetilsilano El cloruro de ter-butildimetilsililo (2,10 g, 14 mmol) se añadió a una bromofenil)-propan-2-ol (2,0 g, 9,3 mmol) e imidazol (0,95 g 14 mmo ) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 24 h. La mezcla se c tercio del volumen original, luego se diluyó con agua (50 mL) y se e ílico (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de filtró y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó por croma mna de 50 g, Si-SPE, 0-5% éter dietílico en pentano) para obtener el IO en forma de un aceite incoloro (1 ,39 g, 46%). ? RMN (MeOD, 400 M 4H); 1 ,56 (s, 6H); 0,95-0,91 (m, 9H); 0,06 (s, 6H). paración de 1-(5-Tributilstannanilisotiazol-3-ilmetil)-piperidina pa 1 : 1-(5-bromoisotiazol-3-ilmetil)-piperidina A una solución fría (-78 °C) de nBuü (2,5M en hexanos, 0,88 mL, F anhidro (20 mL) se añadió diisopropilamina (0,32 mL, 2,2 mmol). La s ntar hasta -20 °C durante 30 minutos, luego se enfrió hasta -78 ° ión de una solución de (1-(5-bromoisotiazol-3-ilmetil)-piperidina (600 THF anhidro (5 mL). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción s ta temperatura ambiente y se añadió hidrógeno-carbonato de sodio ac fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mL), la fase orgánica comb re sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para obt >loro que se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 12 g, IS tona en DCM) para obtener el compuesto del título en forma de un aceit 73%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 7,23 (s, 1 H), 3,74 (s, 2H), 2,49-2,36 0 (m, 10H), 1 ,48-1 ,40 (m, 2H), 1 ,39-1 ,19 (m, 6H), 1 ,18-1 ,12 (m, 6H), . paración de 1-(5-Tributilstannaniltiazol-2-ilmetil)-piperidina 0 (m, 2H), 1 ,40-1 ,26 (m, 6H), 1 ,15-1 ,08 (m, 6H), 0,95-0,85 (m, 9H). paración de 5-Etil-2-tributilstánnanil-4,5.6J-tetrahidro-t¡azolor4.5c1piri A una solución fría (-78 °C) de 5-etil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo-[4,5 ,56 mmol) THF anhidro (10 ml_) se añadió /t— butil— litio (2,5 M en hex 2 mmol). Después de 30 minutos, se añadió una solución de cloruro d 1 mL, 1 ,87 mmol) en THF anhidro (5 mL) a la mezcla de reacción. utos, la solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agr bonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con acet ), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vací aceite incoloro (450 mg, rendimiento cuantitativo) que se usó en la sigu ificación. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 3,78 (m, 1 H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2H), 2,64 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1 ,62-1 ,49 (m, 6H), 1 ,36-1 ,12 (m, 12H), ). paración de 1-metil-5-(trimetilstannil H-1.2,3- triazol (s, 9?). paración de 1-Bencil-4-((ter-butildimetilsW ol pa 1 : 1-Bencil-4-((ter-butildimetilsililoxi)metilV-5-vodo-1 H-1 ,2,3-triazol Una mezcla de fer-butildimetil(prop-2-in¡loxi)silano (1 ,2 mL, dometil)benceno (0,81 mL, 6,5 mmol), A/-bromosuccinimida (1 ,25 g, 7,0 cobre (I) (1,23 g, 6,5 mmol) y A/,A/-diisopropileíilamina (1 ,0 mL, hidrofurano (48 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. centró al vacío y el residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (75 agua (50 mL). Las capas se separaron, la capa orgánica se secó so io anhidro, se filtró y se evaporó para obtener un residuo que s mmol) en 1 ,4-dioxano (8 mL) se calentó a 105 °C durante 2 h. La mez neutralizó con agua (1 mL) y se concentró para obtener un residuo que matografía flash (sílice, columna de 40 g, ISCO, 0-25% de acetato de eti a obtener el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (270 N (DMSO-D6, 400 MHz,): 7,31 (m, 3H), 6,94 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 4,7 9H), 0,20 (s, 9H), 0,03 (s, 6H). paración de 1-lsopropil-4-tributilstannanil-1 H-pirazol n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 1 ,38 mL, 3,45 mmol) se añadió du solución de 4-bromo-1-isopropil-1 H-pirazol (500 mg, 2,65 mmol) e mL) a -78 °C. Después de 30 min, se añadió una solución de clo ilstannano (920 pL, 3,45 mmol) en éter dietílico (1 mL) y la mezcl ultante se dejó bajo agitación a -78 °C durante 1 h, luego se dejó peratura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (4 agua (20 mL), luego salmuera (20 mL). La capa orgánica se separó, ato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para obtener el producto del un aceite incoloro (98 mg, 94%) que se usó sin ulterior purificación. 1H MHz): 7,46-7,42 (m, 1 H); 7,28 (t, J = 4,2 Hz, 1 H); 4,59-4,43 (m, 1 H); paración de 2-(4-bromobencil)-2-aza-biciclof2,2<11heptano Una solución agitada de bromuro de 4-bromobencilo (66 mg, lamina (0,22 mL, 1 ,56 mmol) y 2-azabiciclo[2,2,1]heptano (71 mg, 0,52 mL) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción s peratura ambiente, el sólido se eliminó por filtración y el filtrado se conc ucida para obtener el compuesto del título (70 mg, rendimiento cuantitati la siguiente etapa sin ulterior purificación. LCMS (Método B): RT = 2,0 /268. paración de 2-bromo-6-etil-4,5.6,7-tetrahidrotienof2.3 clpiridina pa 1 : bromhidrato de 2-bromo-4,5,6,7-tetrahidrotienoí213-clpiridina Una solución de bromo (139 mg, 0,87 mmol) en ácido acético (0,5 solución de clorhidrato de 4,5,6, 7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina (150 ácido acético (3 mL) y la mezcla se dejó bajo agitación a temper biente, luego se dividió en acetato de etilo y agua. El pH de la fase acu por adición de solución 3 N de hidróxido de sodio y las capas se sepa ánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y s el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (181 mg, 9 SO-De, 300 MHz): 6,93 (s, 1 H), 3,50-3,47 (m, 2H), 3,66-2,46 (m, 6H), 3H). LCMS (Método B): RT = 1 ,79 min, M+H+ = 246/248. paración de éster 2-etil-8-metoxi-1.2,3.4-tetrahidroisoqutnolin-6-íli orometansulfónico pa 1 : yoduro de 2-etil-6,8-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolinio Se añadió yoduro de etilo (0,6 mL, 7,32 mmol) a una solución de dihidroisoquinolina (700 mg, 3,66 mmol) en acetonitrilo (15 mL) y la r agitación en la oscuridad durante 20 h. El precipitado resultante ción, se lavó con acetonitrilo y dejó secar al aire para obtener el comp 1 arillo (741 mg, 98%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 6,27 (d, J = 2,3 Hz, 1 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,76 <s, 3H), 3,51-3,47 (m, 2H), 2,89-2,83 (m, 2H), 2,60 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1 ,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (Métod , M+H+ = 222. pa 3: 2-Etil-8-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoauinolin-6-ol Una mezcla de 2-etil-6,8-dimetoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina ol) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (3 mL) se calentó a 65 °C du zcla se añadió a solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y tato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con agua, ato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El sólido resultante matografía flash (sílice, columna de 12 g, ISCO, 0-20% (amoníaco en M) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido blanqu ). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 6,11 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 5,93 (d, J = 2, 3H), 3,55-3,49 (m, 2H), 2,72-2,58 (m, 6H), 1 ,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC 1 ,58 min, M+H+ = 208. pa 4: Ester 2-etil-8-metoxi-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-ílico orometansulfónico 6-3.10 (s, 4H), 1 ,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (Método B): RT= 2,39 min, paración de 5-(4t4,5l5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol Una mezcla de 5-bromot¡azol (0,54 mL, 6,1 mmol), £>/s(pinacolato) mmol), l .l'-^/^difenilfosfinoJferrocenoJdicloropaladio (II) (250 mg, tato de potasio (1 ,8 g, 18,3 mmol) en 1 ,4-dioxano (20 mL) se calentó a h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM (50 mL) y se lav ). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró ío. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash a través de u sílice eluyendo con DCM para obtener el compuesto del título en form rrón que se usó sin ulterior purificación. paración de 2-metil-5-(trimetilstannil)tiazol A una solución enfriada (-78 °C) de 2-metiltiazol (1 ,0 g, 10 mmol) idro (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió — butil— litio (so anos, 5,2 mL, 13 mmol) gota a gota durante 10 minutos. La mezcla ó durante 1 h y luego se dejó calentar hasta 0 °C y se agitó durante 1 h cción luego se enfrió hasta -78 °C y una solución de clorotrimetilstann paración de 3-(Trimetilstannil)imidazori .2-alpirimidina A una solución enfriada (-78 °C) de 3-bromoimidazo[1 ,2--a]pirimid ol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) bajo una atmósfera de nitróg uro de isopropilmagnesio (solución 2,0 en tetrahidrofurano, 2,8 mL, ota durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 2 h, luego se añadi clorotrimetilstannano (1 ,1 g, 5,6 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) gota minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, luego s ta temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con agua (20 mL) y M (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de s vaporó al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un ac se usó sin ulterior purificación.
Los compuestos de los Ejemplos en la Tabla 1 se prepararon cedimientos descritos con anterioridad usando materiales de partid ctivos y condiciones generales de Suzuki.
LA 1 177 180 Los compuestos de los Ejemplos de la Tabla 2 fueron preparados cedimientos descritos anteriormente, utilizando materiales de inici ctivos y condiciones generales de Suzuki.
Los compuestos de los Ejemplos de la Tabla 4 fueron preparad cedimientos descritos anteriormente, utilizando materiales de inici ctivos y métodos generales de Suzuki. la 4 ^ THF utilizado como solvente Los compuestos de los Ejemplos de la Tabla 5 fueron preparad inas comercializadas, utilizando los métodos generales de desplazamie critos anteriormente. la 5 Los compuestos de los Ejemplos de la Tabla 6 fueron preparad uinos, utilizando el método de Sonagashira general descrito anteriormen oles o bromuros de arilo comercializados, utilizando los métodos general critos anteriormente. os compuestos de los Ejemplos de la Tabla 8 fueron preparad orónicos comercializados. ? 0) _ " 4^ Condición de HPLC preparativa utilziada en la Tabla 8: Sistema de autopurificación equipado con una columna YMC s- x20mm; caudal, 15 mL/min; solvente A:0,1 % TFA/agua; solvente 3CN; gradiente:ente un 30 y un 60% B durante 13 minutos; recopilación ector de UV.
Tiempo (min) Caudal (mL/min) solvente A% so a (40 ml_) y se extrajo con DCM (2 x 40 ml_). La fase orgánica combin secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó al va ultante se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 12 g, IS tato de etilo en ciclohexano) y el sólido aislado se trituró con éter dietílic ó al aire para obtener el compuesto del título en forma de un polvo a ). LCMS (Método B): RT = 4,83 min, M+H+ = 442. pa 2: 3-(2.3-Dihidroindol-1-il)-9H-dipiridor2.3-b:4,,3,-d1p¡rrol-6-carbo irrol-6-carbonitrilo (124 mg) se sometió a Método A de desprotecci iduo resultante se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de de MeOH en DCM), luego HPLC (20-90% de MeCN durante 30 m a obtener el compuesto del título en forma de un sólido anaranjado (10, SO-D6, 400 MHz): 12,70 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 1 ,1 Hz, 1 H), 8,96 (d, J 2 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), ), 6,76 (td, J = 7,1 , 1 ,4 Hz, 1 H), 4,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 8,4 todo A): RT = 10,52 min, M+H+ = 31 1. ta temperatura ambiente y el sólido se eliminó por filtración. El filtrado sión reducida para obtener un residuo que se purificó por cromatograf mna de 50 g, Biotage, 0-100% DCM en acetato de etilo) para obtene título en forma de un sólido blanquecino (400 mg, 90%). 1H RMN (CD 8-7,43 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,49-3,43 (m, 2H), 2,6 Hz, 2H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,14-2,06 (m, 2H), 1 ,66-1 ,56 (s, 2H). LC 1 ,86 min, M+H+ = 294/296. pa 2 : S-^bromobenciD-S-aza-biciclofS^.noctan-S-ol El borhidruro de sodio (95 mg, 1 ,50 mmol) se añadió a una solu mobencil)-8-azabiciclo-[3,2,1]octan-3-ono (0,22 g, 0,75 mmol) en met ezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se diluyó ) y se extrajo en DCM (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se lav osa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL), se secó sobre sulfato de iltró y se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título en form quecino (200 mg, 90%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,43 (dd, J = 8, 9-7,23 (m, 2H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,23-3,10 (m, 2H), 2,16-1 ,40 (r todo B): RT= 1 ,90 min, M+H+ = 296/298. pa 3 : 3~r -(3-H¡droxi-8-aza-b¡c¡clof3.2.11oct-8-ilmetil enil1-9-(2 , ; "?· ·., "*¦ diación de microondas a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reac ificó por cromatografía flash (sílice, columna de 50 g, Biotage, 0-5% 0H 2 N) en DCM) para obtener el compuesto del título en forma nquecino (155 mg, 60%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 9,21-9,17 (m, 1 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,67-7,53 (m, 4H), 6,0 8 (m, 4H), 3,35-3,15 (m, 2H), 2,20-1 ,60 (m, 10H), 0,95 (t, J = 8,2 Hz, 2 S (Método B): RT = 2,92 min, M+H+ = 540.
Una solución de 3-[4-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-ilme ietilsilaniletoximetil)-9H-dipirido[2,3-b;4\3,-d]pirrol-6-carbonitri (15 ol), DMAP (5 mg, catalítico) y ?/,? -tiocarbonildiimidazol (455 mg, 8,76 ml_) se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción enfriada matografía flash (sílice, columna de 50 , Biotage, 0-5% de MeOH A una solución de éster 0-(8-{4-[6-ciano-9-(2-trimetilsilanil ridoP.S-b^'.S'-dlpirrol-S-il bencil e-aza- iciclotS^.lloct-S-ílico) azol-1-carbotioico (182 mg, 0,28 mmol) y AIBN (60 mg, 0,36 mmol) ) bajo una atmósfera de argón se añadió hidruro de tributilestaño (0,58 vez completa la adición, la reacción se calentó a 110 °C durante 15 mi enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vac ultante se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 50 g, Bio OH en DCM) para obtener el compuesto del título en forma de sólido b ). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 9,26 (d, J = 1 ,0 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 2, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 1 ,0 Hz, 1 H), 7,72-7,60 (m, 4H), 6,12 (s, 4H), 3,37-3,22 (m, 2H), 2,16-1,40 (m, 10H), 1 ,06-0,97 (m, 2H), 0,00 todo B): RT= 2,96 min, M+H+ = 524. pa 6 : 3-r4-(3-Hidroxi-8-aza-bicicloF3.2.11oct-8-ilmetilHenill-9l ,3'-d1pirrol-6-carbonitrilo 6H). LCMS (Método A): RT = 6,31 min, M+H+ = 394. mplo 208 : 6-Ciano-3^4-piberidin-1-il^ o Una mezcla de 6-ciano-3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-9H-dipiri irrol (110 mg, 0,30 mmol) y 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina (102 mg, (5,8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido ación y se lavó con DCM (3 x 20 mL) para obtener un sólido amarillo f ). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 8,98 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 6 (m, 4H), 4,43 (s, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1 ,59 (m, 4H), 1 ,34 todo D): RT = 8,82 min, M+H+ = 384. bonitrilo a (50 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 ? 50 mL). Las capas orgánic lavaron con 5% de HCI (3 ? 200 mL), luego el pH de la fase acuosa se ión de hidróxido de potasio y la fase acuosa se extrajo con éter dietílic fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y s ener el compuesto del título (2,7. g, 58%). ? RMN (CDCI3, 300 MHz): , 7,91-7,85 (m, 2H), 7,79-7,67 (m, 2H), 7,6 -7,57 (m, 2H), 7,28-7,22 ( pa 2: 2-(4-bromofenil)-1-etil-1 ,2.3.6-tetrahidropiridina A una solución de 2-(4-bromofenil)piridina (2,7 g, 11 ,5 mmol) en D dió yoduro de etilo (1 ,9 mL, 23,1 mmol) y la mezcla de reacción se cale ante 16 h. La mezcla se enfrió, luego se evaporó y el residuo resultante anol (100 mL) antes de la adición de borhidruro de sodio (1 ,5 g, ciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durant poró y se añadió solución acuosa saturada de carbonato de sodio. ajo con acetato de etilo (2 ? 100 mL). La capa orgánica combinada ato de sodio, se filtró y se evaporó, luego el residuo se purificó por cro ce, columna Biotage de 100 g, 50% de acetato de etilo en ciclohexano) uesto del título 0 9 29% ue se usó sin ulterior urificación. 1H R 3 g, 0,49 mmol), S-^AS.S-tetrametiH S^jdioxaborol etilsilaniletoximetil)-9H-dipirido[2,3-^^ (0,20 bonato de cesio (0,15 g) y te/ra/as(trifenilfosfina)paladio (0) (30 mg) e (2 mL) y agua (1 ,3 ml_) se calentó bajo irradiación de microondas a 1 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura amb ificó por cromatografía flash (sílice, columna Biotage de 50 g, 0-100% ( DCM)) para obtener un residuo incoloro (95 mg). El residuo resultante (10 mL) y el recipiente se desgasificó con nitrógeno. Se agregó paladi % en peso, 11 mg) y la mezcla de reacción se colocó bajo una atmósfer e agitó durante 16 h. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado s ener el compuesto del título (85 mg) que se usó sin ulterior purific CI3, 400 Hz): 9,18 (d, J = 1 ,0 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,61 , 8,42 (d, J = 1 ,0 Hz, 1H), 7,68-7,61(m, 2H)f 7,60-7,53 (m, 2H), 6,04 9 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,79-2,67 (m, 1 H), 2,37-2,16 (m, 2H), , 1 ,46-1 ,35 (m, 2H), 1 ,34-1 ,20 (m, 2H), 1 ,05-0,78 (m, 3H), -0,07 (s, 9H pa 4: 3-r4-(1-Etilpiperidin-2-il enin-9H-dipiridor2.3-b;4',3,-d1pirrol-6 mplo 210: 3-(??3?? 2?? 9??^???p???2.3^;4'.3,--€?1?? ??-6-03^????p1? Una solución de 3-bromo-9H-dipirido[2,3-b;4',3'-d]pirrol-6-carbo 69 mmol) y cloruro de litio (46,9 mg, 1 ,11 mmol) en DMF (0,63 mL) se tr 1 ML, 0,922 mmol) y 2-(tri-n-butilstannil)oxazol (232 µ?, 1 ,1 1 mm gasificó por burbujeo de nitrógeno durante 5 minutos. a/c/s(trifenilfosfina)paladio (0) (21 ,3 mg, 18,4 µ????, 5,0% en moles) y nto a 165 °C durante 15 horas. La mezcla se dejó enfriar y se trat osa saturada de fluoruro de potasio a temperatura ambiente. Los sóli liminaron por filtración y se lavaron con 20% de metanol en DCM y agu a través de un taco de celite, se lavó con 20% de metanol en DCM. araron, la fase acuosa se extrajo en 20% de metanol en DCM y las f binadas se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en AcOH co ntamiento, se filtró en caliente y se dejó enfriar. La suspensión resultan a y luego se filtró para recoger el sólido de color gris tostado, que s F y se purificó por HPLC preparativa [2-60% de MeCN/agua modificad óxido de amonio] para obtener un sólido tostado (43,5 mg, 45%). 1H R SO-D6): 9,29 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,26 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,03 (m, 1 H) osa saturada de fluoruro de potasio a temperatura ambiente. Los sóli eliminaron por filtración y se lavó con 20% de metanol en DCM y agu a través de un taco de celite, se lavó con 20% de metanol en DCM. araron, la fase acuosa se extrajo en 20% de metanol en DCM y las f binadas se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en AcOH co ntamiento, se filtró en caliente y se dejó enfriar. La suspensión resultan a y luego se filtró para recoger el sólido blanquecino. Este sólido se pur parativa [0-30% de MeCN/agua modificado con 0,1% de ácido fórmic sólido blanquecino en polvo (5,0 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, DMS , 9,24 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,80 . LCMS (Método D): RT = 9,31 min, M+H+ = 278. mplo 212: 3-Etilamino-9H-dipiridof2,3-b;4',3,- ilpirrol-6-carbonitrílo pa 1 : 3-(fer-Butilcarboníl)etilam'mo-9-(2-tá irrol-6-carbonitrilo lo en forma de un aceite amarillo viscoso (96 mg, 83%). pa 2: 3-etilamino-9H-dipirido[2.3-b;4',3'-d1pirrol-6-carbonitrílo Una solución de 3-(fer-butilcarbonil)etilamino-9-(2-thmetilsila ridop.S-b^'.S'-dlpirrol-e-carbonitrilo (161 mg, 0,345 mmol) en 1 ,4-di rató con ácido bromhídrico acuoso al 48% (500 pL) y se calentó a 75 . La mezcla de reacción enfriada se alcalinizó hasta pH 12 con solución óxido de sodio y luego se ajustó a pH 7-9 con adición gota a gota de á . El sólido se recogió por centrifugación, el sobrenadante acuoso se do se disolvió en 1-2 mL de DMSO y se purificó por HPLC preparati CN en agua (0,1% de NH4OH) durante 30 min, 35 mL/min) para obtene título en forma de un sólido amarillo (22 mg, 26%). 1H RMN (DMSO-9 (d, J = 1 ,0 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 1 H), 5,76 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,20-3,07 (m, 2H), 1 ,25 (t, J = 7,1 todo E): RT = 2,69 min, M+H+ = 238,1. mplo 213: 3-(1-P^rrolidinilcarbonilam)no)-9H-di ^ridoG2.3-b;4 bonitrilo ranjado (70 mg, rendimiento cuantitativo). El sólido se usó sin purificacio pa 2: 3^1-Pirrolidinilcarbonilamino¾-9H-dipiridof2.3-b:4'.3,-d1pirrol--6-C Una solución de 3-amino-9H-dipirido[2,3-b;4',3'-d]pirrol-6-carbon 29 mmol) en piridina (6,1 mL) se trató con cloruro de pirrolidin-1-carb 55 mmol) y se calentó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacción enfria ción acuosa saturada de bicarbonato de sodio, luego se diluyó con 20 M y agua. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con 20 M y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se con esiduo resultante se disolvió en DCM/metanol, se absorbió en gel de síli cromatografía flash (sílice, columna de 4 g, Biotage, 1-20% de metan % de amoníaco en MeOH 7 N). La recolección de las fracciones apr do amarillo que luego se purificó por HPLC preparativa (5-85% de % de NH4OH) durante 30 min, 35 mL/min) para obtener el compuest a de un sólido blanquecino (8,0 mg, 11%). 1H RMN (400 MHz, DMSO , 8,78 (s, 1 H), 8,70 (dd, J = 4,7, 1 ,4 Hz, 1 H), 8,60 (dd, J = 7,9, 1 ,4 Hz, 1 ,9, 4,8 Hz, 1 H), 4,71 (dd, J = 8,7, 4,6 Hz, 1 H), 2,85 (m, 2H), 2,07 (m, 4H) = + = HPLC preparativa (5-85% de MeCN en agua (0,1% NH4OH) duran /min) para obtener el compuesto del título en. forma de un sólido blanq ). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 13,07 (s, 1 H), 9,05 (d, J = 0,9 Hz, 1 Hz, 1 H), 8,92 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1 H). LCMS (M 8 min, M+H+ = 229. mplo 215 : 3-(3-Hidro? 3-metilbut-1-inil)-9H-d¡pir^dor2,3-b;4 bonitrilo pa 1 : 3-(3-Hidroxi-3-metilbut-lHnil)-9-(2-trimetilsilaniletoximeti En un recipiente secado con llama, se desgasificó una mezcla de 3 1 H), 3,57 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1 ,51 (s, 6H), 0,82 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,16 pa 2: 3-(3-Hidroxi-3-metilbut-lH^ Una solución de 3-<3— hidroxi— 3— metilbut— 1— inil)— 9- 2 ximeti dipirido^.S-b^'.S'-dJpirrol-e-carbonitrilo (254 mg, 0,624 mmol) e trató con TBAF (3,7 mL, 12,5 mmol) y se calentó hasta 60 °C durante 2 reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el solvente se el esiduo resultante se disolvió en DCM, se absorbió en gel de sílice y matografía flash (Biotage, 25 g, 1-100% de EtOAc en heptano). El sóli o luego se purificó por HPLC preparativa (5-85% de MeCN en agua (0, ante 30 min, 35 mL/min) para obtener el compuesto del título en form quecino (21 mg, 12%). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz,): 12,99 (s, 1H 3 (s, 1 H), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,53 (s, 1 H S (Método D): RT = 9,66 min, M+H+ = 277. mplo 216 : 3-Hidroxi-9H-dipiridor2,3-b;4',3'-d1pirrol-6-carbonitrilo molo 217 : 3-(Piridin-2-ilV-9H^ipiridor2.3-b:4\3,^1pirrol-6-carbonitril Una solución de 3-bromo-9H-dipihdot2,3-b;4')3,-d]pirrol-6-carbo 49 mmol) y cloruro de litio (69,9 mg, 1 ,65 mmol) en DMF (0,94 ml_) se tr 9 µ!_, 1 ,37 mmol) y 2— (tributilstannil)piridina (607 pL, 1 ,65 mmol) y luego burbujeo de nitrógeno durante 5 minutos. Se agregó tefra as(trifenilfos ,7 mg, 27,5 pmol, 5,0% en moles) y la mezcla se calentó a 165 °C du zcla se dejó enfriar y se trató con fluoruro de potasio acuoso saturado biente. Los sólidos resultantes se eliminaron por filtración y se lavaro tanol en DCM y agua. El filtrado se filtró a través de un taco de celite, s metanol en DCM. Las capas se separaron, la fase acuosa se extra tanol en DCM y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vací residuo sólido. Este sólido se purificó por HPLC preparativa (0-30% dificada con 0,1 % de ácido fórmico) para obtener un sólido blanquecin , 6,0%). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz,): 13,01 (s, 1H), 9,49 (d, J = 2, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,04 (dd, J = 11 ,6, 0,8 Hz, 2H), 8,75 (d, J = 4,0 Hz, 1 Hz, 1 H), 7,98 (td, J = 7,8, 1 ,8 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 6,7/4,9 Hz, 1 H). RT = 7,26 min, M+H+ = 272. pa 1 : 4-{6-ciano-9-(2-trimetilsilaniletoximeti^ iino)piperidin-1-carboxílato de ter-butilo Una mezcla de 4-cloro-9-{2-trimetilsilaniletoximetil)-9H-d¡pir¡ irrol— 6— carbonitrilo con 4-cloro-9-(2-trimetilsilaniletoximetil)-9H-dipiri irrol-6-carbonithlo (6,5:1 , 85 mg, 0,24 mmol), 4-aminopiperidin-1-carb ilo (240 mg, 1 ,2 mmol), 4,5-6/s(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (20 m dibencilidenacetona)dipaladio (0) (16 mg, 0,02 mmol) y carbonato de 7 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 mL) se selló y se calentó a 110 °C durante diluyó con agua (20 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica 9 por adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado, produciendo io. El sólido se recogió por centrifugación, se disolvió en dimetilsulfóxi ificó por HPLC preparativa (5-85% de metanol en agua (0,1% de ante 30 min, 35 mL/min) para obtener el compuesto del título en form rillo pálido (20 mg, 30% en dos etapas). 1H RMN (D SO-D6, 400 MHz 3 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,46 (d, J (m, 1 H), 3,1 1 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 1 ,97 (m, 2H), 1 ,70 (m, 2H). LCM 2,28 min, M+H+ = 293.
Los compuestos de los Ejemplos en la Tabla 11 se prepararon por erales de Suzuki descritos con anterioridad. la 11 cedimientos generales de Mitsunobu seguidos del acoplamiento gen crito anteriormente, la 12 Los compuestos de los Ejemplos de la Tabla 15 fueron preparados odos generales de Mitsunobu o los métodos generales de desplazamiie uidos el procedimiento de reducción general descrito anteriormente, la 15 porciones y la suspensión resultante se dejó calentar hasta -20 °C du ó a esa temperatura durante 1 h. Después de este tiempo, la mezcla ió hasta -60 °C y se transfirió por medio de una cánula a una solución mmol) en THF anhidro (100 mL) a -60 °C a una velocidad tal que I rna de la solución permaneciera a menos de -40 °C. Una vez complet cla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambie nte 18 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y la suspensi ltante se disolvió en agua (500 mL) y se lavó con éter dietílico (3 * 200 apa acuosa se ajustó a 2 por adición de ácido clorhídrico acuoso 1 M y e resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener el o (17,7 g, 53%). H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 8,30 (s, 1 H). pa 2: éster ter-butílico del ácido (5-bromo-6-cloro-4-vodo-piridin-3-il) La trtetilamina (20,6 mL, 147 mmol) se añadió a una solución de á loro-4-yodo-nicotínico (17,7 g, 49 mmol) y difenilfosforazida (15,8 mL eno (100 mL) y í-BuOH (90 mL) y la solución resultante se calentó a 11 a mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se concentró al vací ltante se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 330 g, ISC 400 ???): 7,23 (s, 1?), 5,92 (s, 2?). pa 4: 2-Fluoro-5-(4-piDericlin-1-ilmetilfenil)-piriclina Una mezcla desgasificada de 5-bromo-2-fluoropiridina (578 JL, 5,6 iperidin-1-ilmetil-borónico (1 ,23 g, 5,6 mm (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (205 mg, 5% en moles) en s ruro de potasio (4 mL) y acetonitrilo (9 mL) se calentó bajo irradia ante 15 min. La mezcla cruda resultante se diluyó con agua (10 mL) y M (3 * 20 mL). La capa orgánica combinada se purificó por cromatograf mna de 40 g, ISCO, 0-10% (amoníaco en MeOH 2 N) en DCM) p puesto del título (1 ,27 g, 84%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 8,41 (d, J (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2 ,5, 3,0 Hz, 1 H), 3,52 (s, 2H), 2,40 (br. s, 4H), 1 ,59 (p, J = 6,0 Hz, 4H), 2H). LCMS (Método B): RT = 2,05 min, M+H+ = 271. pa 5: 5-(4-piperidín-1-ilmetilfenil)-piridina de ácido 2-fluoro-3-borónic ina Una mezcla de 5— (4— piperidin— 1— ilmetilfenil)— piridina de ácido 2-fluo 5 mg, 1 ,6 mmol), 5-bromo-6-cloro-4-yodo-piridin-3-ilamina (546 m -[d/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (60 mg, 5% en moles) e fluoruro de potasio (5 mL) y acetonitrilo (15 mL) se calentó bajo roondas a 110 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se dejó peratura ambiente, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM ( a orgánica combinada se concentró al vacío y el residuo se purificó por h (sílice, columna de 12 g, ISCO, 0-10% de MeOH en DCM) p ipuesto del título (189 mg, 24%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,57 (dd, J , 7,96 (s, 1 H), 7,90 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7 2H), 3,72 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,41 (br. s, 4H), 1 ,64-1 ,58 (m, 4H), 1 ,48 S (Método B): RT = 2,41 min, M+H+ = 475/477. pa 7: S-bromo-^-cioro-S-t^piperidin-lHlmetilfenil^H-dipirido^.S-b: rrol Una mezcla de 5'-bromo-6'-cloro-2-fluoro-5-(4-piperidin-1 'Ibipiridinil— 3— ¡lamina (93 mg, 0,19 mmol), viniltributilestaño (63 µ?_, / /s(trifenilfosfina)paladio (0) (11 mg, 5% en moles) y cloruro de litio ol) en 1 ,4-dioxano (1 ,0 mL) se calentó a reflujo durante 3,5 h. La mezc ejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mL) y (3 x 20 mL). La capa orgánica combinada se concentró al vací ltante se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 4 g, IS H en DCM) para obtener el compuesto del título en forma de un polvo o). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 8,50 (dd, J = 2,5, 1 ,0 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H 2,5 Hz, 1 H), 7,54-7,47 (m, 4H), 6,53 (dd, J = 18,0, 11 ,5 Hz, 1 H), 5,37 puesto del título en forma de un polvo beige (13 mg, 26%). H RM z): 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22-7,14 (m, 1 H), 6,03-6,01 (m, 1 H), 5,99-5,97 ( , 2,47-2,37 (m, 4H), 1 ,64-1 ,59 (m, 4H), 1 ,52-1 ,44 (m, 2H). LCMS (M min, M+H+ = 403/405. mplo 316: 5-Etil-3-(4-piperidin-1-ilmetilfenil -9H-diPÍridor2.3-b:4' bonitrilo pa 1: éster 9-bencensulfonil-6-ciano-9H-dipiridoí2.3-b:4,,3,-d1pirrol-5 orometansulfónico El anhídrido trifluorometansulfónico (0,91 g, 0,54 ml_, 3,22 mmol) se a una suspensión de 9-bencensulfonil-5-hidroxi-9H-dipirido[2,3-b;4' Una mezcla de éster 9-bencensulfonil-6-ciano-9H-dipirido[2,3-b;4 del ácido trifluorometansulfónico (150 mg, 0,31 mmol), tributil(vinil)stan mmol), cloruro de litio (40 mg, 0,93 mmol) y fefra/c/s(trifenilfosfina)palad pmol) en dioxano (1 ,5 mL) se desgasificó con argón y se calentó a refl a mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, lueg (9 mL) y metanol (1 mL). El residuo resultante se purificó por crómat mna de 2 g, Si-SPE, 0-2% de MeOH en DCM) y se trituró con penta obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (60 mg, todo B): RT = 3,73 min, M+H+ = 361. pa 3: 9-bencensulfonil-5-etil-9H-dipiridor2.3-b;4,,3'--dlpirrol-6-carbonit Una mezcla de 9-bencensulfonil-5-vinil-9H-dipirido[2,3-b;4' mperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción luego s ío y el residuo resultante se trituró con metanol (2 mL) y se secó al va puesto del título en forma de un sólido blanquecino (28 mg, 81 %). LC 2,81 min, M+H+ = 223. pa 5: 3-bromo-5-etil-9H-dipiridoí2,3-b;4,,3,-d1pirrol-6~carbonitrilo A una solución de 5^til-9H^ipirido[2,3-b;4\3'^]pirrol^^arbo 1 mmol) en DMF (1 mL) se añadió NBS (54 mg, 0,30 mmol), luego cción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de rea yó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con carbonato de sodio acuos ). La fase acuosa se lavó con DCM (2 x 10 mL), la fase orgánica com salmuera saturada (2 x 10 mL) y se concentró al vacío para obtener el o en forma de un sólido amarillo (50 mg, 79%). LCMS (Método B): H+ = 301/303. pa 6: 5-Etil-3-(4-piperidin-1-¡lmetil-fenil -9H-di iridof2.3-b:4 onitrilo ?): 12,93 (br. s, 1 H), 8,99 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,79 (d, J (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,53-3,43 (m, 4H), 2,42 -1 ,47 (m, 4H), 1 ,46-1 ,37 (m, 5H). LCMS (Método A): RT = 6,23 min, M+ mplo 317: 5-Hidroxi-3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil>-9H-dipirido[2^ onitrilo pa 1 : 9-bencensulfoníl-5-hidroxi-3-(4-piperidin-1-ilmetil fenilV-9 ,3'-d1pirrol-6-carbonitrilo Una mezcla de 9-bencensulfonil-3-bromo-5-hidroxi-9H-dipiri rrol-6-carbonitrilo (150 mg, 0,35 mmol), 4— piperidin— 1— ilmetilfenilboró mmol) y [1 ,1 '-¿) s(difenilfosfino) ferroceno]diclóropaladio (II) (27 mg, tato de potasio acuoso 2 N (1 ,1 mL) y acetonitrilo (1 ,4 mL) se calentó b El 9-bencensulfonil-5-hidroxi-3 ,3'-d]pirrol-6-carbonitrilo (50 mg, 0,01 mmol) se disolvió en soluci óxido de potasio en metanol (7 mL). La mezcla de reacción se agitó o se trató con una solución de fosfato de potasio monobásico (136 mg, a (2 mL). La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo resul agua (5 mL). El pH de la fase acuosa se ajustó a 7 por adición de ácid La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, DCM y THF. La ibinada se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografí mna de 500 mg, Si-SPE, 10-20% de metanol en DCM) para obtener título en forma de su sal de clorhidrato (25 mg, 63%). 1H RMN (DMSO 1 (s, 1 H), 11 ,86 (br. s, 1 H), 10,41 (s, 1 H), 9,13 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,00 , 8,60 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,33 , 3,39-3,29 (m, 2H), 2,92-2,83 (m, 2H), 1 ,85-1 ,63 (m, 5H), 1 ,45-1 ,31 ( todo A): RT = 5,32 min, M+H+ = 384. plo 318: Clorhidrato de 5-etoxi-3-(4-piperidin-1~ilmetil-fenil)-9 .3'-d1pirrol-6-carbonitrilo rató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral; 12 m vez terminada la evolución del gas, se añadió yodoetano (424 µ?_, 4, cla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se cal nte 5 h. La reacción luego se dejó enfriar, se diluyó con tolueno y s ío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, column , 10-100% de acetato de etilo en DCM) para obtener el compuesto del n sólido amarillo (30 mg, 23%). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 8,86 (s , 8,24-8,22 (m, 1 H), 8,22-8,20 (m, 1 H), 7,81-7,75 (m, 1 H), 7,68-7,61 ( 7,2 Hz, 2H), 1 ,64 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (Método B): RT = 3,30 1459. a 2 : Clorhidrato de 5-etoxi-3-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)-9H-dipiri rrol-6-carbonitrilo Una mezcla desgasificada de 9-bencensulfonil-3-brom ridop.S-b^'.S'dJpirrol-e-carbonithlo (60 mg, 0,13 mmol), ácido tilfenilborónico (48 mg, 0,22 mmol) y [1 ,1 -£»/s(difenilfosfino) ferroceno 10 mg, 0,013 mmol) en carbonato de sodio acuoso 2 N (0,42 ml_) y ac plo 319: 5^2-Metoxíetoxi)-3-(4-piperidin-lHlmetil-feníl)-9H^ipiri rrol-6-carbonitrilo pa 1 : 9-bencensulfonil-3-bromo-5-(2-metoxi-etoxi)-9H-dipiridor2,3-b arbonitrilo Una solución de 9-bencensulfonil-3-bromo-5-htdroxi-9H-dipiri rrol— 6— carbonitrilo (120 mg, 0,28 mmol), 2-metoxietanol (128 µ?, nilfosfina (315 mg, 1 ,60 mmol) en DMF anhidra (1 ,25 mL) se trató go dicarboxilato de dietilo (252 µ?, 1 ,60 mmol) y la mezcla se agitó iente durante 9 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (15 mL) uera (3 10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y ío. El material crudo se purificó por cromatografía en columna (sílice, c t3'—d]pirrol— 6— carbonitrilo (50 mg, 0,10 mmol), ácido 4-piperidin-1-ilme mg, 0,14 mmol), [1 ,1 '-j /s(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) ol) en solución acuosa 2 N de carbonato de sodio (0,42 mL) y acetonitril ntaron bajo irradiación de microondas a 140 °C durante 30 minutos. cción se diluyó con agua (2 mL) y se extrajo con 10% de MeOH en ánica combinada se concentró al vacío y el residuo resultante s matografía flash (sílice, columna de 500 mg, Si-SPE, 0-20% de metan duo resultante se disolvió en una solución de hidróxido de potasio 0,15 L) y se agitó durante 45 minutos. Se agregó dihidrógeno-fosfato de ), luego la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó se ajustó a 7 por adición de dihidrógeno-fosfato de potasio 1 N. La f ajo con DCM (3 * 10 mL) y 20% etanol en DCM (10 mL), la fase orgán secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo ificó por cromatografía flash (sílice, columna de 500 mg, Si-SPE, 2-4% M) y trituración con acetonitrilo para obtener el compuesto del título e do marrón (14 mg, 32%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 9,91 (s, 1 H), 9,09 , 8,93 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 , 4,75-4,69 (m, 2H), 3,95-3,89 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,51 -1 ,54 (m, 4H), 1 ,52-1 ,41 (m, 2H). LCMS (Método A): RT = 6,27 min, M+ mplo 320: Clorhidrato de 3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(pirrolidi ' ' Una solución de 9-bencensulfonil-3-bromo-5-hidroxi-9H-dipiri rrol-6-carbonitrilo (200 mg, 0,46 mmol), éster ter-butílico del ácido 3-hi arboxítico (670 mg, 3,56 mmol) y trifenilfosfina (724 mg, 2,76 mmol) e L) se trató gota a gota con azodicarboxtlato de dietilo (0,53 ml_, 3, cla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se dejó repo he. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mL) y se lavó con saí , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El ma ificó por cromatografía flash (sílice, columna de 20 g, Si-SPE, 0-20% M). La recolección de las fracciones apropiadas dio el compuesto del ). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 9,57 (s, 1 H), 8,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8 1H), 8,24^8,23 (m, 1 H), 8,23-8,21 (m, 1 H), 7,71-7,61 (m, 1 H), 7,58 -5,83 (m, 1 H), 4,36-4,11 (m, 1 H), 3,87-3,36 (m, 2H), 2,48-2,26 (m, 1 H), 1 ,46 (s, 9H). LCMS (Método B): RT = 4,51 min, M+H+ = 598/600. - - - - - - - diación de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción s ta temperatura ambiente, se diluyó con agua {5 mL) y carbonato de rado (5 mL), luego se extrajo con acetato de etilo (3 ? 10 mL). La binada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. E ificó por cromatografía flash (sílice, columna de 2 g, cartucho Si-SP tato de etilo en DCM, luego metanol) y trituración con acetonitrilo p puesto del título en forma de sólido blanco (28 mg, 30%). 1H RMN (CD -8,71 (m, 2H), 8,46 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,85-7,80 (m, 1 H), 5,81 (s, H), 4,01 (s, 3H), 3,86-3,57 (m, 3H), 2,58-2,40 (m, 1 H), 2,37-2,17 (m, 2H (s, 5H). LCMS (Método B): RT = 3,09 min, M+H+ = 460. pa 3: Sal de clorhidrato de 3— ( — m e t il— 1 H— p i razo I— 4— i I )— 5— ( p i r ro I i d i rido^.S-b^'.S'-dlpirrol-e-carbonithlo Se trató el éster ter— butílico del ácido 3-[6-ciano-3-(1-meti H-pir rido[2,3— b;4\3'— d]pirrol— 6— iloxi]— pirrolidin— 1— carboxílico (28 mg, 0,06 m cla de cloruro de acetilo y metanol (2:5, 1 mL). Después de 1 h, la mezcl El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito usando éster ter-butílico del ácido ®-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxí ISO-D6, 400 Hz): 13,06 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,99 (d, J (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,09 (d, J = 0,8 Hz, 1H), , 3,99-3,89 (m, 4H), 3,80-3,70 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,30-2,17 ( todo A): RT= 5,07 min, M+H+ = 360. plo 322 : Sal de clorhidrato de 3-(1-metil-1H-Dirazol-4-il>-5-(^-pirr dipiridor2.3-b:4,.3'-d]pirrol-6-carbonitrilo El compuesto del título se preparó usando el procedimiento descrito usando éster ter-butílico del ácido ( S )— 3— h id roxi p i r ro I i d i n— 1— ca rbox í ISO-D6, 400 MHz): 3,07 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,99 (d, J arbonitrilo Una solución de 9-bencensulfonil-3-bromo-5-hidroxi-9H-dipiri irrol-6— carbonitrilo (145 mg, 0,3 mmol), 2-metoxietanól (158 pL, nilfosfina (525 mg, 2,0 mmol) en DMF anhidra (1 ,25 mL) se trató con a dietilo (0,315 mL, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambie , luego se dejó reposar durante 4 días. La mezcla se diluyó con aceta ) y se lavó con salmuera (3 * 10 mL), luego la fase acuosa se extrajo (10 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de centró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografí mna de 5 g, Si-SPE, 0-100% de acetato de etilo en DCM) para obtene título (35 mg, 23%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 9,58 (s, 1 H), 8,97 (d, J (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,26-8,18 (m, 2H), 7,68-7,60 (m, 1H), 7,57-7,47 (m, 2H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,49 (s, 3H). pa 2 : 5-(2-Metoxietoxi)-3-(1-meti H ción, se lavó con agua (5 mL) y acetonitrilo (5 ml_) y dejó secar al ltante se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 500 mg, Si H en DCM) y trituración con acetonitrilo (2 * 0,25 mL) para obtener el o en forma de un sólido gris (12 mg, 50%). 1H RMN (DMSO-D6 , 400 , 8,96 , (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,27 (s , 4,66-4,62 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,87-3,83 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). LCM 7,66 min, M+H+ = 349. plo 324: 3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(piperidin-4-ilsulfanilV-9 '-dlpirroMii-carbonitrilo pa 1 : 5-bromo-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-9H-dipiridor2,3-b;4, onitrilo Una mezcla de 9-bencensulfonil-5-bromo-3-(1-metil-1 H-pir rido[2,3-b;4',3'-d]pirrol-6-carbonitrilo (575 mg, 1 ,2 mmol) y butilamonio (1 ,0 M en THF, 25 mL, 25 mmol) en THF (25 mL) se agitó iente durante 15 min. La mezcla de reacción se evaporó al vacío pa duo que se suspendió en agua y se sónico. El sólido resultante s geno se añadió hidruro de sodio (93 mg, dispersión al 60% en aceite ol). Después de 20 min, se había formado una solución amarilla y ometoxietil)— trimetil— silano (358 pL, 2,02 mmol). La mezcla de reacci peratura ambiente durante 3 días, luego se diluyó con agua y se so ltante se recogió por filtración y se trituró con metanol para obtener el o en forma de un sólido amarillo (404 mg, 54%). 1H RMN (CDCI3, 300 M , 9,04 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,93-7,88 (m, 1 H), , 6,06(s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,70-3,59 (m, 2H), 1 ,03-0,92 (m, 2 H), -0,03 pa 3: éster ter-butílico del ácido 4-f6-ciano-3-(1-metil-1 H-piraz etilsilaniletoximetil)-9H-dipirídoí2.3-b;^ oxílico A una suspensión desgasificada de 5-bromo-3-(1-metil-1 H-piraz etilsilaniletoximetil 9H-dipirid^ (12 pa 4: 3— (1— metil— 1 H— pirazol— 4— il)— 5— (piperidin—4— ilsulfanil)— 9H^ipiri rrol-6-carbonitrilo Una mezcla de éster ter-butílico del ácido 4— [6-ciano-3-(1-metil- -(2-trimetilsilan¡l-etoximetilH^ oxilico (106 mg, 0,17 mmol) y ácido trifluoroacético (1 mL) en diclorome ó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla de reacción se conce siduo resultante se dividió en diclorometano (10 mL) y una solución ac idrógeno-carbonato de sodio (10 mL). La fase orgánica se concentr duo se adsorbió en HM-N, luego se purificó por cromatografía flash ( 5 g, Si-SPE, 0 -13% (amoníaco en MeOH 2 M) en DCM) para obtener título en forma de un sólido amarillo pálido (21 ,5 mg, 25%). 1H RMN ( ): 9,04 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,02-8,97 (m, 2H), 8,29 (s, 1 H), 7,98 (s, 1H -3,21 (m, 1 H), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,49-2,36 (m, 2H), 1 ,89-1 ,77 (m, 2H). LCMS (Método F): RT=7,08 min, M+hf = 390. plo 325: 5-(1-Etil-piperidin-4-ilmetil)-9H-dipiridor2,3-b;4'.3'-d1pirrol- y trietilamina (25 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una ógeno durante 20 h. El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno, l reacción se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó al vacío. El r ltante se suspendió en ácido clorhídrico acuoso (1 M, 40 mL) y se son utos, luego se filtró para obtener el compuesto del título en forma de u g, 98%). ? RMN (DMSO-D6, 300 MHz): 9,27 <d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,78-7,69 (m, 1 H), 7,65-7,54 (m, 3H). pa 2: éster 9-bencensulfonil-6-ciano-9H-dipiridor2.3-b;4'.3'-d1pirrol-5 2,2,3,3.4,4,4-nonafluoro-butan-1-sulfónico A una suspensión de 9-bencensulfonil-5-hidroxi-9H-dipirido[2,3-arbonitrilo (4,0 g, 11 ,4 mmol) en diclorometano (250 mi) se añadió pi mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durant nfrió hasta 0 °C y se añadió anhídrido nonafluorobutansulfónico (7,01 Una mezcla de éster 9-bencensulfonil-6-ciano-9H-dipirido[2,3-b;4' del ácido 1 ,1 , 2,2,3,3, 4,4,4-nonafluoro-butan-1-sulfónico (5,43 g, muro de tetrabutilamonio (10,0 g, 31 mmol) en ,4-dioxano (175 ml_) se durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta tempera o se evaporó al vacío para obtener el compuesto del título en forma d 8 g, 68%). 1H RMN (DMSO-D6, 300 MHz): 9,74 (s, 1 H), 9,02 (dd, J = 8, (dd, J = 4,8, 1 ,6 Hz, 1 H), 8,29-8,22 (m, 2H), 7,78-7,68 (m, 2H), 7,67-7 pa 4: 9-bencensulfonil-5-(1-etíl-piperidin-4-ilmetil)-9H-dipiridof2,3-arbonitriio Una mezcla de 1-etil-4-metilen-piperidina (540 mg, 4,32 MN (CDCI3, 400 MHz): 9,81 (s, 1 H), 8,76 (dd, J = 4,8, 1 ,5 Hz, 1 H), 8,66 , 8,29-8,24 (m, 2H), 7,66-7,60 (m, 1 H), 7,58-7,48 (m, 3H), 3,41 (d, J (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,56-2,44 (m, 2H), 2,33-2,08 (m, 3H), 1 ,94-1 ,74 (i 7,3 Hz, 3H). LCMS (Método G): RT =3,01 min, M+H+ = 460. pa 5: 5-M-Etil-piperidin-4-ilmetil)-9^ Una solución de 9-bencensulfonil-5-(1-etil-piperidin-4-ilmetil)-9 ,3'-d]pirrol-6-carbonitrilo (200 mg, 0,4 mmol) y trietilamina (4 mL) en m agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se concentr duo se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 2 g, Si-S H en DCM). El material resultante se trituró con acetonitriio y metanol puesto del título en forma de sólido blanco (65 mg, 51%). ? RMN ( 7) 12,85 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,70 (dd, J = 4,8, 1 ,5 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J , 7,46 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1 H), 2,86-2,77 (m, 2H), 2,24 (q, J = 7,2 Hz, 5H),. 1 ,54-1 ,40 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS (Método H): + = 320. ubo se selló y se calentó bajo irradiación de microondas a 150 °C dura zcla de reacción enfriada se diluyó con agua y se extrajo en acetato d ). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sul concentró al vacío para obtener un residuo que se purificó por crom ce, columna de 12 g, ISCO, 0-10% de MeOH en DCM). El material ró con MeOH y se recogió por filtración para obtener el compuesto del un polvo amarillo pálido (29 mg, 28%). ? RMN (CDCI3, 300 MHz): 9,35 , 9,23 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 5,21-5,06 (m, 1 H), 4,05 (s, 3H), 3,07-2,88 (m, 2H), 2,41-2,06 (m, 6H), 1 ,20-1 ,07 (m, 3H). LCMS (Método H): H+ = 380. mplo 327: 5-(1-Etilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropil-9H-dipir¡dof2,3-b:4 onitrilo pa 1 : 5-(1-Etilp¡ eridin-4-iloxi)-3-iso ropenil-9H-dip¡ridoí2,3-b:4 só sin ulterior purificación en la siguiente etapa. H RMN (CDCI3, 300 H), 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 5,48 (m, 1H), 5,09-4,97 (m, 1 H), 3,02-2,91 (m, 2H), 2,49 (q, J = 7,2 Hz, 7H), 2,19-2,07 (m, 2H), 1 ,12 (t. J = 7,2 Hz, 3H). pa 2: 5-d-Etilpíperid¡n-4-ilox¡)-3-isopropil-9H-dipirido[2,3-b:4f onitrilo Una suspensión de 5-(1-etilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropenil-9 '-dlpirro i-carbonitrilo (98 mg, 0,271 mmol), paladio sobre carbón al ilamina (0,5 mL) en IMS (5 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo idrógeno durante 18 h. La mezcla se filtró a través de un filtro de PTFE centró al vacío para dar un sólido marrón. El sólido resultante s atografía flash (sílice, columna de 12 g, ISCO, 0-5% de MeOH ner el compuesto del título en forma de sólido blanco (27 mg, 27%). 1H 300 MHz): 12,96 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 5,1 -3,48 (m, 2H), 3,28-3,18 (m, 2H), 3,14-2,90 (m, 3H), 2,42-2,18 (m, 4 + mL) y se extrajo en 10% de MeOH en DCM (2 ? 25 ml_). La fase orgáni dsorbió en HM-N, luego se purificó por cromatografía flash (sílice, col ), 0-10% de MeOH en DCM) para obtener el compuesto del título e o crema (6 mg, 5%). ? RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 9,07 (d, J = 2,0 H 1 ,9 Hz, 1 H), 8,84 (s, H), 4,86-4,76 (m, 1 H), 2,97-2,87 (m, 2H), 2,42 , 2,23-2,13 (m, 2H), 2,12-1 ,94 (m, 4H), 1 ,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS ( 7 min, M+H+ = 347. plo 329 :5-f1-(2.2.2-Trifluoroetil)-piperidin-4-ilmetil1-9H-dipiri rrol-6-carbonitrilo pa 1 : éster ter-butílico del ácido 4-(9-bencensulfonil-6-ciano-9 t3'-d1pirrol-5-ilmetil -piperidin-1-carboxíl¡co ltante se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 5 g, SPE- anol en DCM) para obtener el compuesto del título en forma de un sólid 38%). ? RMN (CDCI3, 400 MHz): 9,81 (s, 1 H), 8,79 (dd, J = 4,8, 1 ,6 (m, 3H), 7,66-7,60 (m, 1 H), 7,55-7,46 (m, 3H), 4,22-4,01 (m, 2H), , 2,62-2,50 (m, 2H), 1 ,97-1 ,76 (m, 2H), 1 ,72-1 ,46 (m, 3H), 1 ,45 (s, 9H). pa 2: 9-bencensulfonil-5-piperidin-4-ilmetil-9H-dipiridor2.3-b:4' onitrilo Una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(9-bencensulfonil hdo[2,3-b;4',3'-d]pirrol-5-ilmetil)-piper¡din-1-carboxnico (202 mg, 0, rometano (6 mL) se trató con ácido trifluoroacético (2 mL) y la mezcl ó durante 1 h, luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por h (sílice, columna de 5 g, SPE-NH2, 0-8% de metanol en DCM) para da título en forma de un sólido blanquecino (150 mg, 80%). LCMS (Métod , M+H+ = 432. a 3: 9-bencensulfonil-5-í1-(2.2,2-trifluoroetil)-piperidin-4-ilmetin-9 in. La mezcla luego se filtró a través de un cartucho de 2 g Sill SPE, . Los lavados de THF se concentraron al vacío y el residuo resultante atografía flash (sílice, columna de 2 g, Si II SPE, 0-20% de acetato de obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,16 g, CI3, 400 MHz): 9,81 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,81-8,75 (m, 1 H), 8,34 (d, J (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,66-7,59 (m, 1 H), 7,55-7,45 (m, 3H), 3,35-3,27 (m, 5H), 2,32-2,21 (m, 2H), 1 ,86-1 ,60 (m, 4H). a 4: 5-rM2,2,2-TrifluoroetilH3Íperidin-^ onitrilo 9-bencensulfonil-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-piperidin-4-ilmetil]-9H-di ,3'-d]pirrol-6-carbonitrilo (0,16 g, 0,3 mmol) se disolvió en fluoruro de t en THF, 5 mL, 5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 iltró a través de un cartucho de 2 g de NH2, eluyendo con 1 :1 metanol/ iltrado se concentró al vacío y el residuo se diluyó con agua (10 mL) y ltante se recogió por filtración. La purificación del sólido por crom - - dipiridor2,3-b;4,,3'-d1pirrol-6-carbonitrilo Una mezcla de 9-bencensulfonil-5-hidroxi-3-(1-metil-1 H-pir hdo[2,3-b;4',3'-d]pirrol-6-carbon¡trilo (210 mg, 0,50 mmol), carbonato , 0,98 mmol) y yoduro de sodio (37 mg, 0,24 mmol) en DMF (10 mL) s °C durante 10 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambient cción luego se diluyó con agua (5 mL) y acetato de etilo (3 x 10 mL). La ibinada se lavó con salmuera (15 mL), se secó sobre sulfato de magn oncentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía flash ( 12 g, SPE Si— II, 0-10% de metanol en DCM) dio el compuesto del titul do blanco (240 mg, 76%). LCMS (Método G): RT = 4,12 min, M+H+ = 652 pa 2 : 5-(Azetidin-3-iloxi)-3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il>-9H-dipiri rrol-6-carbonitrilo Los compuestos de los Ejemplos en la Tabla 16 se prepararo odos descritos con anterioridad a partir de materiales de partida ercios y los métodos generales de Suzuki, la 16 E/Nbttsrcuraomur > J O ? E Mé dlditoooamee acpi ? é()fó Md diiitcacoose purr éCS Md d LMtooe fenil)-6-tiazol-5-il-9H- + R MH+T ,, observó. dipirido[2,3-b;4',3'-d]pirro! mplo 338: 3^4-Piperidin-1-ilmetil-fenil)-9H-dipiridor2,3-b:4,.3,-dlpirrol pa 1 : 5-bromo-2-fluoro-[3,4'1bipiridinil-3'-ilamina Una mezcla de 4-yodo-piridin-3-ilamina (1 ,027 g, 4,67 mmol), áci opiridin-3-borónico (2,05 g, 9,33 mmol) y complejo H). LCMS (Método B): RT = 0,95 min, M+H+ = 268/270. pa 2: 5-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenil)-2-fluoro-[3^ Una mezcla desgasificada de S-bromo^-fluoro-IS^jbipiridinil-S' 3,21 mmol), cloruro de 4-piperidin-1-ilmetil-fenilborónico (816 mg, trifenilfosfina)paladio (II) (169 mg, 0,241 mmol) en acetonitrilo (14 osa 1 N de fluoruro de potasio (8,0 mL) se calentó bajo irradiación de °C durante 25 minutos. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con a anol en DCM, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo en 2 DCM. La fase orgánica combinada se concentró al vacío y el residuo lvió en DCM/metanol, se absorbió en celite y se purificó por crom ce, columna de 100 g, Biotage, 0-20% de metanol en DCM) pa puesto del título en forma de una espuma anaranjada oscura (753 mg, ISO-D6, 400 MHz): 8,58 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7 1 H), 7,74 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,07 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 5,31 (s, 2H) (m, 4H), 1 ,51 (m, 4H), 1 ,40 (m, 2H). LCMS (Método B): RT = 1 ,27 min, pa 3: 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenil)-9H^ipiridor2,3-b;4,,3,-d1pirrol Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,36 (m, 4H), 1 ,52 (m 4H) S (Método D): RT = 4,64 min, M+H+ = 343. mplo 339: Ácido 3-r4-(4-metilpiperazin-1?^Wen¡l1-9H~dipiridor2¦3-b:4, oxílico Una mezcla desgasificada de 3-bromo-9H-dipirido[2,3-b;4 oxílico (37,7 mg, 0,13 mmol), éster pinacólico del ácido 4-(4-me nilborónico (58,5 mg, 0,194 mmol) y dicloruro de £>/s(trifenilfosfina)palad Mmol) en acetonitrilo (2 mL) y solución acuosa de carbonato de so ntó bajo irradiación de microondas a 140 °C durante 10 minutos. ción enfriada se acidificó con ácido sulfúrico acuoso al 10%, se filtr a se purificó por HPLC preparativa (0-30% de MeCN durante 30 mi obtener el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 12,6 1 H), 9,14-8,95 (m, 4H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,9 Hz, 2 Hz, 2H), 3,55 (d, J = 11 ,6 Hz, 2H), 3,20 (q, J = 11 ,1 Hz, 2H), 3,04 (t, J (s, 3H). LCMS (Método D): RT = 5,09 min, M+H+ = 388. plo 340: Ácido 3-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-ilV-9H-dipiridor2.3-b;4' C preparativa (0-30% de MeCN durante 30 min, 35 mL/min) pa puesto del título. 1H RMN (DMSO-D6, 500 MHz): 12,84 (s, 1 H), 9,04 ( , 8,95 (s, 2H), 8,91 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 6,48 ( . LCMS (Método D): RT = 5,24 min, M+H+ = 294. mplo 341 : Ácido 3-(3-trifluorometilfenil)-9H-dipiridor2.3-b:4,.3'-d1pirrol- Una mezcla desgasificada de 3-bromo-9H-dipirido[2,3-b;4 oxílico (20,0 mg, 68,5 pmol), ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (1 ol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (2,4 mg, 3,4 pmol) en a y solución acuosa 2 N de carbonato de sodio (0,3 mL) se calentó bajo roondas a 140 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción enfriada s o sulfúrico acuoso al 10%. El sólido se eliminó por filtración y el filtrad ficó por HPLC preparativa (5-45% de MeCN durante 45 min, 35 mL/min ompuesto del título. 1H RMN (DMSO-D6l 400 MHz): 12,75 (s, 1 H), 9,38 (m, 1 H), 7,78 (m, 2H), 7,65-7,60 (m, 2H). LCMS (Método D): RT = 10,7 . ????? 342: Ácido 3-(3-IA/-f(4-metoxifenil)metinaminocarbonil)fenilV-9 '- - - ó a temperatura ambiente durante 16 h, el solvente se eliminó a presió duo se purificó por HPLC preparativa (5-40% de MeCN durante 40 mi a obtener el producto en forma de un sólido blanco. pa 2: Ácido 3-(3^A/-r(4-metoxifeninmetinamtnocarbonil)fenil)-9H-dipiri rrol-6-carboxílico Una mezcla desgasificada de éster metílico del ácido 3-bromo-9 ,3'-d]pirrol-6-carboxilico (40,4 mg, 0,13 mmol), áci oxifenil)metil]aminocarbonil)fenilborónico (41 ,4 mg, 0,15 mmol) y trifenilfosfina)paladio (II) (4,6 mg, 66 mmol) en acetonitrilo (3,3 mL) y s de carbonato de sodio (3,3 mL) se calentó bajo irradiación de microo nte 10 minutos. La mezcla de reacción enfriada se acidificó con oso al 10%. El sólido se eliminó por filtración y el filtrado resultante C preparativa (5-40% de MeCN durante 40 min, 35 mL/min) pa puesto del título. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 12,74 (s, 1 H), 9,28 (m , 9,07 (m, 1 H), 9,00 (m, 1 H), 8,35 (m, 1 H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,93 , 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,30 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 6,91 (q, J = 8,6 Hz, 2 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H). LCMS (Método D): RT = 9,61 min, M+H+ = 423. plo 343: 3-(4-Piperid¡n-1-ilmetil-fenil)-9H-dip¡r¡dor2.3-b:4 oxamida mplo 344: -Etil-3-(4-piper^din-1-ilmetil-fenil)-9H-dipir¡dof2,3-b;4, >oxamida Una solución de éster metílico del ácido 3-(4-piperidin-1-ilm rido^.S-b^'^'-dlpirrol-^-carboxílico (152 mg, 0,380 mmol) en etilamin mL) se calentó hasta 80 °C durante 4 días en un tubo sellado. La iar y se concentró al vacío. El residuo se redisolvió en DMSO y se puri arativa [2-60% de MeCN/agua modificada con 0,1 % hidróxido de ner un sólido marrón oscuro (74,9 mg, 48%). 1H RMN (DMSO-D6, 500 2,2 Hz, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,91 (s, 1 H), 8,72 (m , 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,47-3,33 (m, 2H), (m, 4H), 1 ,42 (m, 2H), 1 ,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (Método E): + = 414. plo 345: N-(2-Aminoetil)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-9H-dipiri rrol-6-ca rboxamida DIPEA (14 µ?_, 77 µ????) se añadió a una solución de ácido 3-[4-(4-Henill-QH^ipiridop.S-b^'.S'-dJpirrol-e-carboxílico (20,0 mg, 51 ,6 ,2 mg, 54,2 pmol) y HOBt (8,4 mg, 62 µ?t???) en DMF (1 mL). Despué peratura ambiente, una solución de amoníaco 0,5 M en 1 ,4— dioxano ( ol) se añadió a la mezcla de reacción. Después de 30 min la mezcla ificó con ácido sulfúrico acuoso al 10% y se hizo homogénea con la adi solución cruda se purificó por HPLC preparativa (0-30% de MeCN dura min) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-D6i 400 , 9,11-8,89 (m, 4H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3, 2H), 3,55 (q, J = 12,2 Hz, 2H), 3,20 (q, J = 11 ,4 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 12, H). LCMS (Método D): RT = 6,35 min, M+H+ = 387. mplo 347: dimetilamida del ácido 3-r4-(4-metilpiperazin-1-ilHenin-9 .3'-d1pirrol-6-carboxílico 6?), 3,02 (m, 2?), 2,98 (s, 3H). LCMS (Método D): RT = 6,19 min, ?+?-G mplo 348: (2-hidroxi-etil)amida del ácido 3-í4-(4-metilpiperazin-1 ridor2,3-b:4',3'-dlpirrol-6-carboxílico DIPEA (13,5 µ?_, 77,4 µ? ??) se añadió a una solución de á ilpip'erazin-1-ilHenil]-9H^ipir^ (2 l), PyBOP (28,2 mg, 54,2 pmol) y HOBt (8,4 mg, 62 pmol) en DMF (0,6 10 min a temperatura ambiente, se añadió etanolamina (16 µ?_, 0,26 mm reacción. Después de 30 min la mezcla resultante se acidificó con OSO al 10% y se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió e o sulfúrico acuoso al 10% y se purificó por HPLC preparativa (0-3 nte 30 min, 35 mL/min) para obtener el compuesto del título. 1H RMN ( z)\ 12,49 (s, 1 H), 9,71 (br.s, 1 H), 9,14 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 1 H), 8,66 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 H 13,4 Hz, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,04 (m, 2H) S (Método D): RT = 6,31 min, M+H+ = 431. ante 2 h. La mezcla se dejó enfriar y se concentró al vacío para obt SO anaranjado fuerte. El residuo se usó sin purificación. pa 2: 6-(Pirrolidinilcarbonil)-3-[4-(4HTietilpi^^ rrol Una mezcla desgasificada de 6-(pirrolidinilcarbonil)-3-bromo-9 ,3'— d]pirrol (158 mg, 0,457 mmol), éster pinacólico del ácido 4-(4-metil l-1-boróníco (597 mg, 1 ,98 mmol) y cloruro de ¿?/s(trifenilfosfina)paladi pmol, 5,0% en moles) en acetonitrilo (2,5 ml_) y carbonato de sodio ml_) se calentó bajo irradiación de microondas a 120 °C durante 10 mi iar y se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó s io se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purifi parativa (0-30% de MeCN/agua modificada con 0,1 % de ácido fórmico sólido blanquecino (10,0 mg, 5%). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz) 12, , 9,01 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 31 ), 8,86 (s, 1 H), 8,70 (s, Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,57 (t, J - 1 hf la mezcla se trató con cloruro de amonio acuoso y se diluyó con a l/metanol. La mezcla resultante se trató con sal de Rochelle y se dejó rosa durante 2 h. Los sólidos se eliminaron por filtración y las capas araron. La fase acuosa se extrajo con 20% de metanol en DCM y la ibinada se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMSO y se puri arativa (2-60% de MeCN/agua modificada con 0,1 % hidróxido de orcionar un sólido amarillo claro (7,1 mg, 16%). 1H RMN (DMSO-D6, 40 H), 9,02 (m, 1 H), 8,90 (m, 1 H), 8,82 (m, 1 H), 8,28 (m, 1 H), 7,79 (m, 2H) (t; J = 5,7 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,59-3,41 (m, 2H), 2,38 (m , 1 ,42 (m, 2H). LC'MS (Método D): RT = 4,48 min, M+H+ = 373. pío 351 : (3-f4-(4-metilp¡perazin-1-ilV-fen¡n-9H-dipiridor2.3-b:4,.3, anol pa 1 : 3-bromo-9H-dipiridoí2,3-b;4'.3,-d1pirrol-6-metanol HO N N H Una suspensión de S-bromo-QH-dipirido^^-b^'.S'-dlpirrol-e-met 6 mmol), éster pinacólico del ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilboró 4 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (5,1 mg, 7,3 pmol) 3 mL) y solución acuosa 2 N de carbonato de sodio (0,73 mL) se cal irradiación de microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacci yó con THF, el sólido se eliminó por filtración y se lavó con THF y D binado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por crom ce, 1-15% (amoníaco en metanol 2 N) en DC ) para obtener el compu MN (DMSO»D6i 400 MHz): 12,46 (s, 1 H), 9,76 (s, 1 H), 9,07 (d, J = 1 ,8 = 1 ,8 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H)t 7,17 (d, J = 8,7 H , 3,38-3,30 (m, 8H), 2,89 (s, 3H). LC S (Método D): RT = 5,24 min, M+H plo 352: 2- 3-f4-(4-metilpiperazin-1-ilHenin-9H-dipiridor2,3--b:4',3' an-2-ol suspendieron en acetonitrilo (1 ,8 mL) y solución acuosa 1 N de acetato ) y se calentó bajo irradiación de microondas a 140 °C durante 30 minu reacción enfriada se diluyó con solución saturada de bicarbonato de so do se eliminó por filtración. Las capas del filtrado resultante se separ osa luego se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó s io, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por h (sílice, 0-20% (MeOH con 1% de trietilamina) en DCM). pa 2: 2-(3-r4^4-metil-piperaz¡n-1-ilHenil1-9H-dipiridor2.3-b:4'.3' pan-2-ol Una solución de cloruro de metilmagnesio 3 N en THF (545 pL, dió a una suspensión de éster metílico del ácido 3-[4-(4-metilpiperaz dipirido[2t3-b;4',3'-d]pirrol-6-carboxílico (54,7 mg, 0,136 mmol) en peratura ambiente. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se ción saturada de cloruro de amonio y se diluyó con DCM y agua. araron y la fase acuosa luego se extrajo con DCM. La fase orgánica Ó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo ina Una mezcla de 6-bromo-4-yodopiridin-3-amina (3,3 g, 8,0 ridin-1-ilmetilfenil)piridina del ácido 2-fluoro-3-borónico (3,2 g, 10,0 (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (360 mg, 0,44 mmol) en fluor OSO 1 N (21 ml_) y acetonitrilo (45 mL) se calentó a 90 °C durante 4 h. L diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). La binada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para obte se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 25 g, Biota anol en (DCM con 1 % de amoníaco en metanol 2 M)) para obtener el o en forma de un sólido amarillo / anaranjado (3,2 g, 91 %). 1H RMN ( zt): 8,62 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 6,5 H 6,5 Hz), 7,35 (s, 1 H), 5,57 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,34 (s, 4H), 1 ,51 (s, 4H) pa 2: 6-bromo-3^4-piper¡din-1-ilmetil-fenil^9H^ipiridor2.3-b;4,.3'-d1 A una solución de 6,-bromo-2-fluoro-[3,4']bipiridinil-3'-ilamina (1 , etrahidrofurano anhidro (41 mL) se añadió ¿>/s(trimetilsilil)amida de sodi HF, 10,5 mL, 10 mmol) bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla bajo agitación a temperatura ambiente durante 1 h, luego se neutralizó ina (1 ,35 g, 4,46 mmol), bromhidrato de ácido 4— (piperidin— 1— ilmeti 8 g, 7,59 mmol) . y cloruro de b/s(trifenilfosfina)paladio (II) (0,29 g, 0 tonitrilo (70 mL) y solución acuosa 1 N de fluoruro de potasio (12 mL) s iación de microondas a 100 °C durante 30 minutos. La reacción enfr agua (100 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). La capa orgánica ó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para obtener un residuo cromatografía flash (sílice, columna de 25 g, Biotage, 0-10% de metano de amoníaco en metanol 2 M)) para obtener el compuesto del título e do amarillo/anaranjado (0,95 g, 54%). pa 2 : 6-bromo-3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-9H-dipiridof2,3-b;4,,3,-d1 A una solución de 6'-cloro-2-fluoro-5-{4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-lamina (1 ,6 g, 0,004 mol) en 1 ,4-dioxano (30 mL) se añadió bromotri 0,2 mol) que inmediatamente produjo un precipitado blanco. La reacció °C durante 48 h. El sólido de la mezcla de reacción enfriada se recogió lavó con acetato de etilo (2 x 20 mL). El sólido resultante se puri atografía flash (sílice, columna de 25 g, Biotage, 0-10% de metanol en 9 g, 0,35 mmol) en acetonitrilo (20 mL) y solución acuosa 2 N de fluor mL) se calentó bajo irradiación de microondas a 140 °C durante 3 cla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y s /metanol y se cargó en un cartucho SCX-2 (20 g) que luego se lavó co , luego amoníaco en metanol 2 N (50 mL). Las fracciones básicas c centraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash (sílic , ISCO. 0-10% de metanol en DCM) para obtener el compuesto del titul ólido rosado (0,87 g, 66%). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 12,38 (s, 1 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 1 ,0 Hz, 1 H), 8,38 (d, J (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,39-2,33 ( (m, 4H), 1 ,45-1 ,37 (m, 2H). LCMS (Método B): RT = 2,27 min, M+H+ = plo 355: 6-cloro-3-í4-(4-metilpiperazin-1-il>-fenill-9H-dipiridor2.3-b: Una mezcla desgasificada de 3-bromo-6-cloro-9H-dipirido[2,3-0 mg, 0,152 mmol), éster pinacólico del ácido 4-(4-metilpiperizin nico (48,2 mg, 0,159 mmol) y cloruro de ¿>/s(trifenilfosfina)paladio (II l 5 0% en moles en acetonitrilo 0 63 mL acetato de otasio acuoso Una mezcla desgasificada de 3-bromo-6-cloro-9H-dipirido[2,3 ,6 mg, 0,122 mmol), 1-metil-4-(4 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxabor zol (26,8 mg, 0,129 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (4,3 % en moles) en acetonitrilo (0,51 mL) y acetato de potasio acuoso 1 nto bajo irradiación de microondas a 140 °C durante 30 minutos, se d centró al vacío. El residuo se disolvió en agua, DMF y ácido sulfúric ificó por HPLC preparativa (0-30% de MeCN/agua modificada con ico) para obtener un sólido blanquecino (15,4 mg, 44%). 1H RMN ( t): 12,32 (s, 1 H), 8,89 (s, 2H), 8,69 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 0,7 1 H), 7,96 (s, 1 H), 3,90 (s, 3H). LCMS (Método D): RT = 9,61 min, M+H+ = mplo 357: 6-Fluoro-3-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)-9H-dipiridor2.3-b:4,.3' pa 1 : 6-Fluoro-4-vodopiridin-3-ilamina El éster ter-butílico del ácido (6-fluoro-4-yodopiridin-3-il)-carbá mmol) se disolvió en DCM (25 mL) y se añadió TFA (5 mL). La me ro-5-bromopiridin-3-borónico (2,17 g, 9,89 mmol) (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,43 g, 0,53 mmol) en aceton ción acuosa 1 N de fluoruro de potasio (25 mL) se desgasificó con nitr minutos. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h, se dej peratura ambiente y luego se dividió en acetato de etilo (100 mL) y ag a orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evap duo resultante se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 4 de acetato de etilo en ciclohexano) para obtener el compuesto del titul ólido marrón (0,54 g, 29%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): 8,37 (dd, J = 2, (dd, J = 8,1 , 2,5 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 1 ,5 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 2,8 H . LCMS (Método B): RT = 3,01 min, M+H+ = 286/288. pa 3: 3-bromo-6-fluoro-9H-dipiridor2,3-b;4',3'-d1pirrol Una solución de S-bromo^.e'-difluoro-p^'lbipiridinil-S'-ilamina ol) en THF (15 mL) se añadió gota a gota durante 10 minutos a 6 s(tri ica (solución 1 N en THF, 5,5 mL, 5,52 mmol). La mezcla de reacción nte 20 minutos, luego se neutralizó por adición de agua (2 mL). La ltante se dividió entre acetato de etilo (75 mL) y agua (50 mL) y osa 2 N de fluoruro de potasio (1 ,5 mL) se desgasificó con nitróge utos. La mezcla de reacción luego se calentó bajo irradiación de microo nte 30 minutos, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluy . El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (5 etilo (10 mL). El residuo sólido resultante se purificó por cromatografí mna de 4 g, ISCO, 0-20% de metanol en DCM) para obtener el comp orma de un sólido blanquecino (90 mg, 67%). 1H RMN (DMSO-D6, 30 H), 9,00 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,93 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 1 ,5 H 2,3 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,48 (s, 4H), 1 ,54-1 ,47 (m, 4H), 1 ,44-1 ,34 (m, 2H). LCMS (Método A): RT = 5,8 . 1 plo 358: 6-Oxo-3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-6J-dihidro-9H-dÍDiri rrol A 6-metoxi-3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-9H-dipirido[2,3-b;4,,3, 0,5 mmol) se añadió HBr (33% en ácido acético, 5 mL) y la reacción se urante 16 h. La mezcla de reacción enfriada luego se evaporó al vací Una mezcla de 6-metoxipiridin-3-amina (14 g, 0,11 mol) y di-fer-b g, 0,15 mol) en 1 ,4-dioxano (100 ml_) se calentó a 75 °C durante 16 h. cción enfriada se diluyó con acetato de etilo (200 ml_) y se lavó con agu orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se ev a obtener un residuo que se purificó por cromatografía flash (sílice, colu O, 0-40% de acetato de etilo en hexanos) para obtener el compuest a de un sólido rosado (20 g, 80%). pa 2 : éster ter-butílico del ácido (6-metoxi~4-vodo-piridin-3-il)-carbá n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 100 mL, 240 mmol) se añadió gota a una mezcla enfriada (-78 °C) de 6-metoxipiridin-3-ilcarbamato de d 1 mmol) y A/./V^A/^/V-tetrametiletilendiamina (34 mL, 221 mmol) en éte . La reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos, luego se calentó ha agitar durante 3 h. La mezcla de reacción se transfirió por medio nte 15 minutos a una solución fría (-78 °C) de 1-cIoro-2-yodoetano (4 éter dietílico (50 mL). Una vez completa la adición, la mezcla de re ntar hasta temperatura ambiente y se dejó agitar a esta temperatura du iente durante 1 h y luego se evaporó al vacío. El residuo resultant ción acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (25 mL), se di mL) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 100 mL). La capa orgánica > sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para obtener el o en forma de una espuma marrón (10 g, 60%). a 4 : 5-bromo-6'-metoxi-2-fluoro-f3,4'1bipiridinil-3'-ilamina Una mezcla de 6-metoxi-4-yodopiridin-3-amina (9,5 g, 38 mm o-2-fluoropiridín-3-ilborónico (16,7 g, 76 mmol) difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (1 ,5 g, 2 mmol) en fluoru OSO 1 N (95 mL) y acetonitrilo (200 mL) se calentó a 95 °C durante 16 h. ción enfriada se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con DCM (3 a orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se ner un residuo que se purificó por cromatografía flash (sílice, colum D, 0-40% de acetato de etilo en hexanos) para obtener el compuest a de un sólido amarillo/anaranjado (8,0 g, 71 %). a 5 : 6'-Metoxi-2-fluoro-5-(4-piperidin-1-ilmetil-fenilH3,4'1bipiridinil- a 6 : 6-Metoxi-3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenH^^ A una solución de e'-metoxi^-fluoro-p.^bipiridinil-S'-ilamina ol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ,8 mL) se añadió ¿>/s(trimetilsilil) ución 1 N en THF, 0,33 mL, 0,332 mmol) bajo una corriente de nitrógen ejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 1 h, luego se neutr tico (1 mL). La mezcla de reacción se evaporó al vacío para obtener un ficó por HPLC preparativa [0-30% de MeCN en agua (0,1% de ácido fo in, 35 mL/min] para obtener el compuesto del título en forma de un s 20%). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 11 ,82 (s, 1 H), 8,92 (d, J = 2,1 H 2,3 Hz, 1 H), 8,47 {s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64 (s, 1 H), 7,42 ( , 3,92 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,36 (s, 4H), 1 ,51 (m, 4H), 1 ,40 (m, 2H). LC = 2,40, M+H+ = 373. olo 360: 6-Metoxi-3-r4-(4-metilpiperazin-1-ilV-fenin-9H-dip¡rido[2.3- anos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sóli ado (89,0 mg, 47%). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 12,44-12,12 (m, 1 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 6,56 (s, 1 H), 3,75 (s, 3H). LCMS (M min, M+H+ = 278/280. pa 2: 6-Metoxi-3-r4^4-metilpiperazin-1-il enin-9H-dipiridof2.3-b:4'.
Una mezcla desgasificada de 6-metoxi-3-bromo-9H-dipirido[2,3 ,0 mg, 0,320 mmol), éster pinacólico del ácido 4-(4-metilpiperazin nico (102 mg, 0,336 mmol) y cloruro de bis(trifentlfosfina)paladio (II) ( ?, 5,0% en moles) en acetonitrilo (1 ,3 mL) y acetato de potasio acuos alentó bajo irradiación de microondas a 140 °C durante 30 minutos, ta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en agua úrico al 10% y se purificó por HPLC preparativa [0-25% de MeCN/ag 0,1% de ácido fórmico] para obtener un sólido amarillo claro (17,3 mg, ISO-D6, 500 MHz): 11 ,72 (s, 1 H), 8,83 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,80 (d, J (m, 1 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 2,41 (m, 4H). LCMS (Método D): RT = 6,70 min, arboxílico (582 mg, 1 ,90 mmot) e hidrato de hidrazina (2,29 mL, 47,0 m mL) se calentó a reflujo en üna atmósfera inerte. Después de 1 h, cción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado resulta filtración, se lavó con etanol y se dejó secar al aire para obtener el O en forma de un sólido amarillo tostado. pa 2: azida del ácido 3-bromo-9H-dipiridoí2.3-b:4'.3'-d1pirrol-6-carbox El cloruro de hidrógeno (3,0 mL, 90 mmol) se añadió gota a gota a u hidrazida del ácido S-bromo^HHdipirido^.S-b^'.S'-dlpirrol-e-carbox mmol) en agua (12,4 mL). Una vez homogénea, la solución se enfrió dió una solución de 3 N de nitrito de sodio en agua (0,60 mL, 2,0 mmo pués de 1 h, después de otros 1 ,03 eq. de nitrito de sodio 3 N en agu ol) y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente dur pués de 17 h a temperatura ambiente, la reacción se enfrió hasta 0 ° solución de nitrito de sodio 3 N en agua (0,60 mL, 2,0 mmol) y luego s peratura ambiente. La reacción se alcalinizó con una solución de bicarb rado y el precipitado sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y ecador al vacío ara ro orcionar un material sólido ue era 70% uro Una solución de bromuro de hidrógeno (33%) en ácido acético ( ol) se añadió a 6-amino-3-bromo-9H-dipirido[2t3-b;4',3'-d]pirrol (8 ol) a 0 °C. A la suspensión resultante se añadió bromo (18 µ?_, 0,34 m ción 1 N de nitrito de sodio en agua (0,43 mL, 0,43 mmol) y la mezcla s ta temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción óxido de amonio concentrado-agua (1 :1 ) y DCM, se filtró para eliminar as del filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo en DCM y la binada se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía f % de acetato de etilo en hexanos). pa 5: 3.6-B s(1-metil-4-pirazolil)-9H-dipiridof2,3-b:4,.3,-d1pirroi Una suspensión de S.e-dibromo^H-dipirido^.S-b^S'-djpirrol (9,3 etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (17,8 m pa 1 : fer-Buti 3-bromo-9H^ipiridof2<3-b;4\3'^1pirrol^-il>-carbamat Una suspensión de azida de S-bromo^H-dipiridop^-bj^S'-djpirr 0 mg, 0,158 mmol) en tolueno (3,0 mL) se trató con alcohol ter-butílico ol) y se calentó a reflujo durante 1 h bajo una atmósfera de nitrógeno. enfriar hasta temperatura ambiente y el precipitado resultante s ción, se lavó con DCM y se secó al vacío para obtener un sólido anaran o). El sólido se usó sin purificación. 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 12,1 H), 8,99 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 2.Hz2, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,49 ( · a 2: ter-Butil-{3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-9H-d¡piridoí2.3-b;4,.3' amato ner el compuesto del título en forma de un sólido beige (86,9 mg, 3 ISO-De, 400 MHz): 11 ,96 (s, 1 H), 9,55 (s, 1 H), 8,99 (d, J = 1 ,9 Hz, 1 H), 1 H), 8,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,1 H , 2,35 (m, 4H), 1 ,55-1 ,45 (m, 4H), 1 ,52 (s, 9H), 1 ,39 (m, 2H). LCMS (M 1 min, M+H+ = 458. pa 3: 3-(4"Piperidin-1-ilmetil-fenil)-9H-dip¡r¡dof2.3-b:4,.3,-dlDirrol--6-ar Una mezcla desgasificada de íer-butil-{3-bromo-9H-dipirido[2,3-}-carbamato (105 mg, 0,290 mmol), 4— piperidin— 1— ilmetil— fenilboróni 6 mmol) y complejo de [1 ,1 '- )/s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropal orometano (1 :1 ) (17,8 mg, 2,18 µ????, 7,5% en moles) en acetonitrilo (1 ,3 potasio acuoso 1 M (1 ,3 ml_) se calentó bajo irradiación de microon nte 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con 20% de ua y se filtró para eliminar los sólidos. Las capas del filtrado se separ osa se extrajo en 20% de MeOH en DCM y la fase orgánica combinad acío. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (0-30% de % de ácido fórmico) durante 30 min, 35 mL/min) para obtener el comp ,7 µ?_, 0,758 mmol) y se calentó a 50 °C durante 15 h. La mezcla de rea rató con solución saturada de bicarbonato de sodio y se diluyó con 20 y agua. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo en 20% y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato d centraron al vacío. El residuo resultante se purificó por HPLC preparati N en agua (0,1% de ácido fórmico) durante 30 min, 35 mL/min) p puesto del título en forma de un sólido tostado (38 mg, 38%). 1H R MHz): 12,03 (s, 1 H), 8,96 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H (m, 4H), 1 ,55-1 ,46 (m, 4H), 1 ,41 (m, 2H). LCMS (Método D): RT = 7,3 . mplo 364: 1-Eti 3- 3 4~piperidin-1-ilmetil-fenil)-9H-dip¡r^dof2.3-b;4 rea Una suspensión de 3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-9H-dipirido[2,3- mina (91 ,6 mg, 0,256 mmol) en DCM (9,1 mL) se trató con piridina ( ol) y etilisocianato (33,2 pL, 0,423 mmol) y luego la mezcla de reacció Una suspensión de 3^4— piperidin— IHImetil— fenil)— 9H--dipirido[2.3— mina (80,9 mg, 0,226 mmol) en DCM (1 ,8 ml_) se trató con cloruro de i 0,249 mmol) y DIPEA (118 µ?_, 0,679 mmol). La mezcla de reacció rbonato de sodio saturado y se diluyó con 20% de MeOH en DCM y ag separaron, la fase acuosa se extrajo en 20% de MeOH en DCM y la ibinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. El resi isolvió en DCM/metanol, se absorbió en celite y se purificó por HPLC de MeCN/agua modificada con 0,1 % de ácido fórmico) para obte quecino (12 mg, 12%). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 12,03 (s, 1H), (d, J = 2,2 Hzf l 1 H), 8,90-8,85 (m, 2H), 8,62 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,1 H 8,1 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,79 (dt, J= 6,7, 13,5 Hz, 1 H), 2,36 (m, 4H), , 1 ,41 (m, 2H), 1 ,14 (d, J= 6,8 Hz, 6H). LCMS (Método D): RT = 7,73 min, plo 366 : 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-fenil)-6-(1 H-imidazoÍ-1-il)-9 3'-dlpirrol , 8,67 (s, 1 H). 8,49 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 , 7,16 (s, 1 H), 3,50 (s, 2H), 2,37 (m, 4H), 1 ,58-1 ,46 (m, 4H), 1 ,41 (r todo D): RT = 6,62 min, M+H+ = 409 mplo 367: 3^4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-6- (4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-9 ,3'-d1pirrol Una mezcla de 3-^4— piperidin— 1— ilmetil— fenil)— 9H^ipirido[2,3— b;4 ina (22,3 mg, 62,4 µp???), 1 ,2-diformilhidrazina (16,5 mg, 0,187 etilsilano (1 19 µ?, 0,936 mmol) en trietilamina (60,9 µ?_, 0,437 mmol) se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriad a, DCM, metanol y agua. Las capas se separaron; la fase acuosa se e MeOH en DCM y la fase orgánica combinada se concentró al vac ltante se purificó por HPLC preparativa (0-30% de MeCN en agua ( ico) durante 30 min, 35 mL/min) para obtener el compuesto del título e do amarillo (21 mg, 81 %). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 12,50 (s, 1 H (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 2H), 7,46 (d, J = 8,1 HZ, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,35 (m, 4H), 1 ,58-1 ,46 (m, Una mezcla de 6— bromo— 3— (4— piperidin— 1— ilmetil— fenil)— 9H— dipiri rrol (250 mg, 0,6 mmol), yoduro de cobre (I) (23 mg, 0,12 mmol), Nf diamina (0,013 mL, 0,12 mmol) y yoduro de sodio (360 mg, 2,4 mmol) e alentó a 110 °C durante 3 días. La reacción se diluyó con diclorometa y se concentró para obtener un residuo que se purificó por cromatograf mna de 10 g, Biotage, 0-10% de metanol en (DCM con 1% de amonía )) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido anaran %). pa 2 : 6- (1-metii-1 H-1 ,2.3-triazol-5-il)-3-(4-piperidin-1-ilm ridoí2.3-b;4,.3,-d1pirrol Una mezcla desgasificada de 6-yodo-3-(4-piperidin-1-ilm ' ridoí2.3-b;4'.3,-cnpirrol pa 1 : 6-(1-Bencil ((ter-but^ ridin-1-ilmetil-fenil)-9H-dipirido[2,3-b:4'.3'-d1pirrol El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimi mplo 368 usando 1-bencil-4-((fer-butildimetilsililoxi)metil)-5-(trime 3-triazol. La mezcla de reacción cruda se purificó por cromatografí mna de 10 g, Biotage, 0-10% de metanol en DCM con 1% de amoníac ara obtener un residuo que se usó en la siguiente etapa sin ulterior puri pa 2: 6-((5-1H-1.2,3-Triazol-4-¡nmetanol)-3-(4-piperidin-lHlm rido[2.3-b:4',3'-cnpirrol (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,49 ( , 1 ,52 (m, 4H), 1 ,41 (m, 2H). LCMS (Método D): RT = 6,83 min, M+H+ = 440. mplo 370 : 3-(5-Etil-4.5,6 J-tetrahidrot¡enor3.2-c1piridin-2-il)^-(1-me D-9H-dipiridor2,3-b:4',3'-d1pirrol Una mezcla desgasificada de 5-bromo-6'-cloro-2-fluoro-[3, ina (2,0 g, 6,60 mmol), £>/s(pinacolato)diborano (1 ,84 g, 7,30 (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio (II) (270 mg, 0,33 mmol) y acet 4 g, 19,8 mmol) en dioxano (20 mL) y DMSO (2 mL) se calentó bajo roondas a 150 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada .gdioxaborolan^-ilHS.^Jbipiridinil-S'-ilamina (1,99 g, 5,70 mmol), 2-6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina (1,54 g, 6,30 mmol), 1,1'-[¿>/ oceno]dicloropaladio (II) (466 mg, 0,57 mmol) en solución acuosa 1 N sio (22,5 mL) y acetonitrilo (22,5 mL) se calentó bajo irradiación de mic durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se cargó en un ca g) y se eluyó con amoníaco en metanol 2 N para obtener el producto im un sólido marrón. El residuo marrón resultante se purificó por crom ce, columna de 40 g, ISCO, 0-10% de metanol en DCM) para obtener título en forma de un sólido blanquecino (1,05 g, 47%). 1H RMN (D z) 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H) (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,86-2,79 (m, 2H).2,75-2,68 <m, 2H), 1,08 (t,J = 7,1 Hz, 3H). pa 3 : S-S-Etil^.S.ej-tetrahidrotienors^-cIpiridin^-il^-fluoro-e' zol-4-ilH3.4'1bÍDÍridinil-3'-ilamina Una mezcla desgasificada de e'-cloro-S-^S-etil^.S.ej-tetrahi ndin^2—il)—2--fluoro—[3,4f]bipiridinil— 3'— ¡lamina (1,05 g, 2,70 mmol), 1-me - - i r l n- -l- - ir z l 4 H-dipiridor2,3-b;4',3'-d1pirrol Una solución de 6/s(trimetilsilil)amida de sodio (solución 1 N en TH ol) se añadió gota a gota durante 10 minutos a una solución de 5-( ahidrotieno[3,2-c]p¡ridin-2-il)-2-fluoro^ lamina (638 mg, 1 ,50 mmol) en THF anhidro (26 ml_). Después de cción se neutralizó por adición de solución acuosa saturada de fluoruro . La solución marrón resultante se dividió entre DCM (75 ml_) y salmue orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se ev obtener un residuo que se purificó por cromatografía flash (sílice, col age, 0-15% de metanol en DCM) para obtener el compuesto del títul o blanco (96 mg, 16%). 1H RMN (CDCI3 más CD3OD, 300 MHz): 8,82 ( 2,2 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,05 ( , 4,00 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,02-2,95 (m, 2H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,70 , 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). plo 371 : 3-f 3.5-Dimetoxi-4-piperidin-1-ilmetilfen¡IV-6~(1-metil-1 H ,2]dioxaborolai -2HlH3,41bipiridinik3'Hlamina (630 mg, 1 ,80 mmol), ridin— 1— ilmetilfeniléster del ácido trifluorometansulfónico (1 ,06 g, 1 ,98 (dífenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (147 mg, 0,18 mmol) en solución ruro de potasio (10 mL) y acetonitrilo (8 mL) se calentó bajo irradiación de mi urante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre DCM (50 mL). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se obtener un residuo que se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de de metanol en DCM) para obtener el compuesto del título en forma de sóli 76%). 1H RMN (CDCI3 más CD3OD, 300 MHz): 8,52-6,57 (m, 1 H), 8.12-8.1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,91 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,01 (s, 6H), 2,87-3,64 (v br m, 4 · pa 2: 5-(3,5-Dimetoxi-4-piperidin-1-ilmetilfenil)-2-fluoro-6'-(1-metil-3.4'lbipiridinil— 3'— ¡lamina Una mezcla desgasificada de 6'-cloro-5-(3l5-dimetoxi-4-piperidin-uoro-p^'lbipiridinil-S'-ilamina (830 mg, 1 ,40 mmol), 1-metil-4-(4,4, 2-dtoxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (577 mg, 2,78 m Una solución de 5-(3,5-dimetoxi-4-piperidin-1-ilmet¡l-fenil)-2 il-I H-pirazol- -ilHS^'lbipiridinil-a -ilamina (490 mg, 0,98 mmol) en ,7 mL) se añadió gota a gota durante 10 minutos a una trimetilsilil)amida de sodio (solución 1 N en THF, 2,9 mL, 2,9 mmol). utos, la reacción se neutralizó por adición de solución acuosa saturada sio (5 mL) y se concentró a presión reducida para obtener un resid duo marrón resultante se dividió entre acetato de etilo (75 mL) y agua (5 ánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó ner un residuo que se purificó por cromatografía flash (sílice, colu age, 0-20% de metanol en DCM) para obtener el compuesto del título do blanquecino (69 mg, 15%). 1H RMN (CDCI3 más CD3OD, 300 MHz): 1 H), 8,84-8,80 (m, 2H), 8,37 (d, J = 1 ,1 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,06 (d, J (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 3,74 (s, 2H), 2,64-2,50 (m, 4H), 1 ,65 -1 ,37 (m, 2H). mplo 372: 3-r4-f4.4-D¡metilpiperidin-lHlmetil enin~6- 1-metil- H dipiridor2,3-b:4',3'-dlpirrol rido^.S-b^'^'-dlpirrol (500 mg, 1 ,3 mmol), 1 ,1 '-[^(difenilfos oropaladio (II) (109 mg, 0,13 mmol) en solución acuosa 1 N de fluoruro ) y acetonitrilo (25 mL) se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de re iluyó con acetato de etilo (100 mL), luego se lavó con agua (75 mL). La eparó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío p duo que se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 120 g, IS anol en DCM) para obtener el compuesto del título en forma de un solid 0 mg, 33%). 1H RMN (CDCI3 más CD3OD, 300 MHz): 8,85 (d, J = 2,2 H 2,2 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,73 (d, J (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,77-2,63 (m, 4H), 1 ,52 (t, J = 5,6 H pa 2: 3-i4-i4,4-Dimetilpiperidin-1-ilmetilHenil1-6-(1-metil-1 H-pir ridor2,3-b;4',3,-d1pirrol Una mezcla desgasificada de 6-bromo-3-[4-(4,4-dimetilpiperi l gH-dipirido^.S-b^'.S'-dlpirrol (200 mg, 0,45 mmol), 1-metil-4-(4,4, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (185 mg m zol-4-iD-9H-dipiridor2,3-b;4\3'-d1pirrol pa 1 : 6-bromo-3-r4^(2S.6R^2.6^imetilpiperidin-1-ilmetilMeni .3'-d1pirrol Una mezcla desgasificada de (2S,6R)-2,6-dimetil-1-[4-(4,4, ,2]dioxaborolan-2-il)bencil]piperidina (685 mg, 2,08 mmol), 3-yodo rido^.S-b^'.S'-dlpirrol (389 mg, 1 ,04 mmo (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (127 mg, 0,16 mmol) en sol arbonato de sodio (1 mL) y THF (10 mL) se calentó a reflujo durante 1 reacción enfriada se diluyó con DCM (50 mL) y se lavó con agua (2 nica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó ner un residuo que se purificó por cromatografía flash (sílice, columna Una mezcla desgasificada de 6-bromo-3-[4-((2S,6R)-2,6-dimeti tilHenilJ-gH-dipihdop.S-b^'.S'-dlpirrol (223 mg, 0,50 mmol), 1-me metil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (208 mg, 1 ,0 (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (41 mg, 0,05 mmol) en soluci carbonato de sodio (6 mL) y acetonitrilo (6 mL) se calentó bajo roondas a 130 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción enfriada tato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (75 mL). La fase orgánica se s re sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para obtener un r ficó por cromatografía flash (sílice, columna de 25 g, Biotage, 0-15% ) para obtener el compuesto del título en forma de sólido blanco (70 N (CDCI3 más CD3OD, 300 MHz): 8,85 (d, J = 1 ,1 Hz, 1 H), 8,82-8,77 ( 1 ,1 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,71-7,65 (m, 2H), , 4,00 (d, J = 1 ,9 Hz, 5H), 2,65-2,52 (m, 2H), 1 ,72-1 ,60 (m, 3H), 1 ,47 (d, J = 6,2 Hz, 6H). nplo 374: 6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-9 ¦3'-dlp¡rrol ner un residuo que se purificó por cromatografía flash (sílice, colur age, 0-15% de metanol en DCM) para obtener el compuesto del título e do blanquecino (137 mg, 30%). 1H RMN (CDCI3i 300 MHz): 12,41 (s, 1 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 1 ,0 Hz, 1H), 8,53 (s, 1 H), 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,65-3,56 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,44-2,29 pa 2: 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-9 .3'-dlpirrol Una mezcla desgasificada de 6-bromo-3-(4-morfolin-4-ilm rido[2,3-b;4',3'-d]pirrol (245 mg, 0,58 mmol), 1-metil-4-(4t4í5,5-tet aborolan-2-il)-1 H-pirazol (241 mg, 1 ,16 mm (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (47 mg, 0,06 mmol) en soluci carbonato de sodio (7 ml_) y acetonitrilo (7 ml_) se calentó bajo roondas a 130 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción enfriada tato de etilo (75 ml_) y se lavó con agua (50 ml_). La fase orgánica se s re sulfato de sodio, se filtró y se evaporó at vacío para obtener un r ficó por cromatografía flash (sílice, columna de 10 g, Biotage, 0-10% Una mezcla desgasificada de 1-(4-bromobencil)-4-trifluorometilpip mmol), £>/s(pinacolato)diborano (0,95 g, 3,7 m (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (0,13 g, 0,16 mmol) y acet 1 g, 9,3 mmol) en 1 ,4-dioxano (15 ml_) y DMSO (1 mL) se calentó bajo roondas a 150 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada tato de etilo y agua y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfat y se evaporó para obtener el compuesto del título en forma de un aceit se usó sin ulterior purificación. ? RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,79-7,74 ( 7,7 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,04-1 ,90 (m, 3H), 1 ,85 -1 ,60 (m, 2H), 1 ,34 (s, 12H). LCMS (Método B): RT= 2,53 min, M+H+ = pa 2: 6-bromo-3-r ^4-trifluorometilpiperidin-1-ilmetilHenil1-9H-dipiri rrol Una mezcla desgasificada de 6-bromo-3-yodo-9H-dipirido[2,3 g, 1 ,7 mmol), 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2 idor2,3-b:4,,3,-dlpirrol Una mezcla desgasificada de 6-bromo-3-[4-(4-trifluorometilpiperi lJ-QH-dipiridop.a-b^'.a'-dlpirrol (0,15 g, 0,30 mmol), 1-metil-4-(4,4, ,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,13 g, 0,60 mmol) (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (ll)(25 mg, 0,03 mmol) en aceto ción acuosa saturada de carbonato de sodio (3 m!_) se calentó bajo roondas a 130 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada s y agua, luego se separó en una frita hidrofóbica. La fase orgánica se siduo resultante se purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 1 o de metanol en DCM) para obtener un residuo que se purificó por H , 50-98% de MeCN en agua (más 20 mM de trietilamina) para obtener título (46 mg, 31 %).? RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 12,15 (s, 1 H), 8,94 (d, J = 1 ,1 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 1 ,1 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,99 (d, J (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), , 2,39-2,19 (m, 1 H), 2,00 (t, J = 1 ,5 Hz, 2H), 1 ,85-1 ,94 (m, 2H), 1 ,57 S (Método A): RT = 5,22 min, M+H+ = 491. ol), £>/s(pinacolato)diborano (0,89 g, 3,5 mmol), 1 ,1'-[£>/s(difenilfos oropaladio (II) (0,13 g, 0,16 mmol) y acetato de potasio (0,94 g, 9,5 ano (16 mL) sé calentó bajo irradiación de microondas a 150 °C duran mezcla de reacción enfriada se dividió entre acetato de etilo y agua, la separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de celite y se ener el compuesto del título en forma de un aceite marrón (1 ,07 g) q rior purificación.1 H RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7 2H), 3,71 (s, 2H), 3,64 (br s, 1 H), 3,31 (s, 3H), 2,83-2,71 (m, 2H), 2,34 s, 2H), 1 ,69 (br s, 2H), 1,34 (s, 12H). LCMS (Método G): RT = 3,00 min, pa 2: 6-bromo-3-r4-(4-metoxipiperidin-1-ilmetilV-fenil1-9H-dipiri irrol Una mezcla desgasificada de 6-bromo-3-yodo-9H-dipirido[2,3 0 g, 1 ,3 mmol), 4-metoxi-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan eridina (0,80 g, 2,4 mmol) y 1 ,1 '-[^(difenilfosfino)ferroceno]dicloropala mmol) en 2-metil THF (20 mL) y carbonato de sodio acuoso satura nto a 85 °C durante 3 h. El material se dividió entre DCM, agua y meta separaron. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodi Una mezcla desgasificada de 6-bromo-3-[4-{4-metoxip¡peridin-l (0,16 g, 0,36 mmol), 1-metil-4-(4,4, ,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0,15 g, 0,72 mmol) y ino)ferroceno]dicloropaladio (II) (29 mg, 0,036 mmol) en acetonitril ción acuosa saturada de carbonato de sodio (3,6 mL). La mezcla d ntó bajo irradiación de microondas a 130 °C durante 20 minutos. ción enfriada se dividió entre DCM y agua. La fase orgánica se secó s io, se filtró y se evaporó y el residuo resultante se purificó por crom ce, columna de 12 g, ISCO, 0-15% de metanol en DCM) para obtener título en forma de un sólido amarillo (68 mg, 42%). H RMN (CDCI3 má z) 8,86 (d, J = 1 ,1 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,77 (d, J = 2,2 Hz, ,1 Hz, 1 H), 8,06-8,04 (mt 2H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 2,0 3H), 3,74-3,63 (m, 2H), 2,94-2,79 (m, 2H), 2,47-2,25 (m, 2H), 2,04 -1 ,58 (m, 2H). LCMS (Método A): RT = 4,76 min, M+H+ = 453. plo 377: 3-(3-Metoxi-4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-6-(1-metil-1 H-pir ridor2,3-b;4'.3,-dlpirrol ,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-piperidina (885 mg, 2,7 mmol), 3-yodo-rido[2,3-b;4',3'-d]pirrol (500 mg, 1 ,3 mmol), 1 ,1 '-[6/s( ocenojdicloropaladio (II) (163 mg, 0,2 mmol) en solución acuosa 2 N de io (10 mL) y 2-metiltetrahidrofurano (20 mL) se calentó a 85 °C dur cla de reacción enfriada se diluyó con DCM (100 mL) y se lavó con ag orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se ev obtener un residuo (357 mg, 61 %) que se usó en la siguiente etapa si MN (CDCI3, 300 MHz): 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,70 (s, 1 H), 8,63 (d, J (s, 1 H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1H (s, 2H), 2,56-2,48 (m, 4H), 1 ,67-1 ,59 (m, 4H), 1 ,52-1 ,41 (m, 2H). pa 2: 3-(3-Metoxi-4-piperidin-1-ilmetilfenil)-6-(1-metil-1 H-pir ridor2.3-b:4'.3'-d1pirrol Una mezcla desgasificada de 6-bromo-3-(3-metoxi-4-piperidin- dipiridoP.S-b^'.S'-dlpirrol (350 mg, 0,78 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tet aborolan-2-il)-1 H-pirazol (242 mg, 1 ,16 mm difenilfosfino ferroceno dicloro aladio II 64 m 0 08 mmol en soluci Una mezcla de 6-bromo-3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-9H-dipiri rrol (150 mg, 0,36 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2 0,71 mmol), I '-^'SÍciifenilfosfinoJ-ferrocenoldÍcloropaladio (II) (29 mg solución acuosa saturada de carbonato de sodio (0,5 mL) y acetonit ntó bajo irradiación de microondas a 130 °C durante 30 minutos. ción enfriada se diluyó con DCM (20 mL) y metanol (2 mL) y se lavó . La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y ío para obtener un residuo que se purificó por HPLC preparativa [20-60 a (0,1 % hidróxido de amonio) durante 30 min, 35 mL/min] para obtener título en forma de un sólido blanquecino (42 mg, 29%). 1H R N (D z) 12,42 (s, 1 H), 9,12 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,94 (d, J = 2,2 1 H), 8,52 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,1 H), 2,37 (s, 4H), 1 ,51 (m, 4H), 1 ,40 (m, 2H). LCMS (Método D): RT = 7 0. ???? 379: 6-(1-metil-1 H-p¡razol-5-il)-3-(4-piperidin-1-ilm ridor2.3-b:4'.3,-dlp¡rrol ridor2,3-b;4',3' -dlpirrol Una mezcla de 6-bromo-3--(4--pipehdin-1--ilmetil-fen¡l)-9H-dipiri rrol (100 mg, 0,16 mmol), 1-metil-5-(tributilstannil)-1 H-imidazol (120 m a s(trifenilfosfina)paladio (0) (18 mg, 0,016 mmol) y cloruro de litio (68 ,4-dioxano (3 ml_) se desgasificó y se inundó con nitrógeno y la reacci °C durante 16 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con D anol (2 mL) y se lavó con agua (15 mL). La fase orgánica se separó, ato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para obtener un residuo que atografía flash (sílice, columna de 10 g, Biotage, 0-10% de metanol en amoníaco en metanol 7 M)) para obtener un residuo que se purif parativa [20-60% de MeCN en agua (0,1% hidróxido de amonio) dura min] para obtener el compuesto del título en forma de un sólido anaranj 20%). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 12,26 (s, 1 H), 9,04 (d, J = 2,2 H 0,9 Hz, 1 H), 8,92 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,77 (d, J (s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 1 ,0 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3H (s, 4H), 1 ,57-1 ,47 (m, 4H), 1 ,40 (m, 2H). LCMS (Método D): RT = 6,5 plo 382: 6-(lsoxazol-4-il)-3-(4-piperidin-1-ilmetilfenilV-9H-dipiri rrol Una mezcla de 6— bromo— 3— (4— piperidin— 1— ilmetilfenil)— 9H— dipiri rrol (130 mg, 0,18 mmol), 4-(4A5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il 0,74 mmol), 1 ,1 '-[^/s(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) (18 mg olución acuosa 1 N de acetato de potasio (0,62 mL) y acetonitrilo (3 irradiación de microondas a 85 °C durante 18 minutos. La mezcl iada se diluyó con DCM (20 mL) y metanol (2 mL) y se lavó con agua (1 nica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó ner un residuo que se purificó'por HPLC preparativa [0-30% de MeCN ácido fórmico) durante 30 min, 35 mL/min] para obtener el compuest a de un sólido beige (10 mg, 10%). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): (s, 1 H), 9,18 (s, 1H), 8,95 (s, 1 H), 8,94 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,89 (d, J (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H (m, 4H), 1 ,41 (m, 2H). LCMS (Método D): RT = 6,55 min, M+H+ = 410. plo 383: 6-(3.5-Dimetilisoxazol-4-il)-3-(4-piperidin-1-ilmetilfenilV-9 rrol El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimi plo previo usando 2— m e ti I— 5— (t ri m et i Is ta n n i I )ti azo I para obtener un do (20%). 1H RMN (DMSO-D6l 400 Hz): 12,35 (s, 1 H), 8,99 (d, J = 2, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,2 J = 8,1 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,36 (s, 4H), 1,57-1 ,47 (m, . LCMS (Método D): RT = 7,42 min, M+H+ = 440. mplo 385: 6— ( 1.2— Dimetil— 1 HHmidazol-5-il)-3-(4-piper¡din-1-ilm El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimi plo previo usando 1 ,2-dimetil-5-(tnbutilstannil)-1 H-imidazol para obt rillo pálido (20%). 1H RMN (DMSO-D6, 500 MHz): 12,25 (s, 1 H), 9,04 Una solución de éster metílico del ácido 3— (4— piperidin— 1— il rido^.S-bi^.S'-dJpirrol-e-carboxílico (425 mg, 1 ,06 mmol) e hidrato de , 26,5 mmol) en etanol (4,6 mL) se calentó a reflujo durante 1 h bajo un geno. La solución se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y ltante se recogió por filtración, se lavó con etanol y se secó al vacío p do amarillo (337 mg, 79%). El sólido se usó sin purificación. pa 2: 6^1.3,4-Thiadiazol-2-il)-3-(4-piperidin-1-ilmetilfen rrol Una solución de 3-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)-9H-dipirido[2,3-b;4 ohidrazida (87,3 mg, 0,218 mmol) en ácido fórmico (1 ,0 mL) se ca nte 30 minutos, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, nos (4,4 mL) y se trató con pentasulfuro de fósforo (174 mg, 0,392 mm calentó a reflu o ba o una atmósfera de nitró eno durante 24 h lue o Una solución de 3-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)-9H--dipirido[2)3-b;4, bohidrazida (53,8 mg, 0,134 mmol) y trimetoximetano (1 ,21 mL, 1 1 ,0 1 mL) se calentó a 120 °C durante 24 h. La mezcla se enfrió, etoximetano (1 ,0 mL) y algunas gotas de ácido acético y se calentó a h. La mezcla se dejó enfriar, se trató con solución acuosa saturada de io y el precipitado blanco resultante se recogió por filtración y se lavó do se extrajo con DCM, 20% de metanol en DCM y las fases orgánic ecaron sobre sulfato de sodio, se combinaron con el sólido aislado y s acío. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa [2-60% d ificada con 0,1 % hidróxido de amonio] para obtener un sólido escamos mg, 27%). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 12,77-12,69 (s( 1 H), 9,41 ( 2,2 Hz, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 9,00 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,31 (s, ,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,37 (m, 4H), 1 ,52 (m, . LCMS (Método D): RT = 7,69 min, M+H+ = 411. plo 388: 6-(1-Bencil-1 H-1.2.3-triazol-4-il^3-(4-piperidin-1-ilm ridor2.3-b:4'.3,-cnpirrol opropiletilamina (0,21 ml_, 1 ,2 mmol) en 1 ,4-dioxano anhidro (3 ml_) se inundó con nitrógeno. Se añadieron teíra/ /s(trifenilfosfina)paladio (0) ol) y (trimetilsilil)acetileno (0,34 mL, 2,4 mmol) y la mezcla de reacció °C durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM (20 L) y se lavó con agua (15 mL). La fase orgánica se separó, se secó s io, se filtró y se evaporó al vacío para obtener un residuo que s atografía flash (sílice, columna de 10 g, Biotage, 0-10% de metanol en moníaco en metanol 7 M) para obtener un residuo marrón que se usó a sin ulterior purificación. pa 2: 6-Etinil-3-(4-piperidin-1-ilmeti^ Una mezcla de 6-((trimetilsilil)etinil)-3-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)-9 ,3'-d]pirrol (120 mg, 0,3 mmol) y carbonato de potasio (170 mg, 1 ,2 mm L) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacció (20 mL) y metanol (2 mL) y se lavó con agua (15 mL). La fase orgán ecó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para obte rón que se extrajo en la siguiente etapa sin purificación. pa 3: 6-(1-Bencil-1 H-1 ,2.3-triazol-4-il)-3-(4-p¡peridin-1-ilr MeCN en agua (0,1 % hidróxido de amonio) durante 30 min, 35 mL/min] puesto del título en forma de un sólido blanquecino (20 mg, 20%). 1H 400 MHz): 12,30 (s, 1 H), 9,16 (d, J = 2,2 Hz, 1 H)t 8,93 (s, 2H)P 8,91 ( , 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (m, 7H), 5,69 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,36 (m, 4H), 1 ,40 (m, 2H). LCMS (Método D): RT = 9,35 min, M+H+ = 500. mplo 389: 6-(1 H-1.2,3-Triazol-4-il)-3-(4-piperidin-1-ilmetilfenil -9 .3'-d1pirrol pa 1 : 6 (Trimetilsilil)etinil)-2-fiuoro-5^4-piperidin-1-ilmetilfenilW3. ina Una mezcla de 6'-bromo-2-fluoro-5-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)-lamina (100 mg, 0,23 mmol), yoduro de cobre (I) (4,3 mg, 0,02 opropiletilamina (0,08 mL, 0,45 mmol) en 1 ,4-dioxano anhidro (2,5 mL) e inundó con nitrógeno. Teíra/c/s(trifenilfosfina)paladio (0) (26 mg, etilsilil acetileno 0 16 mL 1 1 mmol se añadieron la reacción se ca anol (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcl iada se diluyó con DCM (20 mL) y metanol (2 mL) y se lavó con agua (1 nica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó ner un residuo marrón que se usó en la siguiente etapa sin purificación. pa 3: 6-(1-Bencil-1 H-1 , 2 , 3-tr i azo l-4-i I )-3-( 4-p i pe rid i n- 1 -i I r ridof2.3-b;4'.3'-d1pirrol Una mezcla de 6'^tinil— 2— fluoro— 5— (4— piperidin— 1— ilmetilfenil)— [3, ina (60 mg, 0,16 mrnol), yoduro de cobre (I) (3,0 mg, 0, ometilbenceno (29 mg, 0,22 mrnol) en A/,A/-dimetilformamida (2 mL) s urante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con DCM (20 mL y se lavó con agua (15 mL). La fase orgánica se separó, se secó so io, se filtró y se evaporó al vacío para obtener un residuo marrón qu iente etapa sin purificación. pa 4: 6-(1H-1.2.3-Triazol il)-3^4-piperidin-1-ilmetilfenil)-9H^ipiri rrol ervado. LCMS (Método D): RT = 6,68 min, M+H+ = 410. mplo 390: 6-(Tetrazol-5-il)-3-(4-piperid¡n-1-ilmetilfenil)-9H-dipiri rrol Una mezcla de 6-carbonitrilo-3-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)-9 ,3'-d]pirrol (269 mg, 0,732 mmol) y azidotrimetilestaño (IV) (1 ,51 g, 7,32 cla de ?/,/V-dimetilacetamida (5 ml_) y tolueno (24 ml_) se calentó 110 s. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se concentró al vacío. El resi isolvió en 20% de metanol en DCM, se absorbió en celite al vacío y atografía flash (Amino Silica, Snap KP-NH, Biotage, 1-20% de met 0,1% de amoníaco en metanol 7 M) para obtener un sólido amarillo os ólido luego se purificó por HPLC preparativa (2-60% de MeCN/agua óxido de amonio) para obtener el compuesto del título en forma de un do (36,9 mg, 12%). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 12,52 (s, 1 H), 9,22 , 9,10 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,98 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, ,1 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,55 (m, 4H), 1 ,58 (m, 4H), 1 ,44 (m, 2H). LCI 3,04 min, M+H+ = 411. plo 391 : 6-Piridin-3-il"3-r4-(4-trifluorometilpiperidín-1-ilm vaporó. El residuo se purificó por HPLC (columna (^8, 50-98% de M 20 mM de trietilamina) durante 30 minutos y las fracciones con pro binaron y se concentraron, luego se liofilizaron para obtener el compue 11%).? RMN (CDCI3 más CD3OD, 400 MHz): 9,22 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz 1,1 Hz, 1H), 8,86-8,83 (m, 2H), 8,59-8,56 (m, 2H), 8,48-8,44 (m, 1H), , 7,58-7,54 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,11-3,03 ( (m, 3H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,74-1,61 (m, 2H). LCMS (Método A): +=488. plo 392: 6-(Piridin-3-il)-3-(4-piperidin ^ El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimi plo previo usando 3-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridina para obtener u ).1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 12,30 (s, 1H), 9,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 Hz, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,60 (dd, J , 8,50 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7 2H), 3,51 (s, 2H), 2,38 (s, 4H), 1,53 (m, 4H), 1,41 (m, 2H). LCMS (M min, M+H+ = 420.
- - - - - - - - - - El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimi plo previo usando ácido 5-4-metoxipiridin-3-ilborónico para obtener u ). 1H RMN (DMSO-D6, 500 MHz): 12,36 (s, 1 H), 9,05 (d, J = 2,2 Hz , 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 5,7 Hz, ,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 3,99 (s, 3H (s, 4H), 1 ,57-1 ,47 (m, 4H), 1 ,40 (m, 2H). LCMS (Método D): RT = 6,5 . plo 395: 6-(5-Metoxipíridin-3-il)-3-(4-piperidin-1-ilmetilfenil)-9 .3'-d1pirrol El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimi plo previo usando 3-metoxi-5-(4,4,6,6-tetrametil-1 ,3,2--dioxabonn obtener un sólido beige (20%). 1H RMN (DMSO-D6, 500 MHz): 12,3 iridof2.3-b:4,.3'- J1pirrol Una mezcla desgasificada de 6-bromo-(1-metil-1 H-pira etilsilaniletoximetilJ-QH-dipiridop.S-b^'.S'-dlpirrol (0,20 g, 0,44 mm re (I) (8,9 mg, 0,044 mmol), N, /V-dimetiletilendiamina (9,4 µ?_, 0,088 sodio (0,264 mg, 1 ,76 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 ml_) se calentó a 110 . La mezcla de reacción enfriada se dividió entre agua y acetato de ánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó puesto del título en forma de un sólido amarillo (0,205 g, 92%). 1H RM z): 8,88 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,41-8,36 (m, 2H (s, 1 H), 5,92 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,58 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 0,92 (t, J = (s, 9H). pa 2¡ 6-(4-cloro-piridin-3-il)-3-(1-metil-1 H-pira etilsilaniletoximetil)-9H-dipiridof2.3-"b:4,.3'-dlpirrol O, 0-10% de metanol en DCM) para obtener el compuesto del título e ite amarillo (0,13 g, 66%). ? RMN (CDCI3, 400 MHz): 9,22 (d, J = 1,1 H 0,5 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,48 (dd, J , 6,01 (s.2H), 4,01 (s, 3H), 3,70-3,63 (m, 2H), 1,02-0,94 (m, 2H), -0,06 todo G): RT= 4,8 min, M+H+ = 491. pa 3: éster ter-butílico del ácido 4-(3-f3-(1-metil- H-p¡raz etilsilanil-etoximetil)-9H-dipirido[2.3^ oxílico El hldruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 42 mg, dió a una solución de íer-butil-4-hidroxi-1-piperidinacarboxaldehído ol) en DMF (2,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura am minutos. 6-( -cloro-piridin-3-il)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-9-(2 — — — ' '— Una mezcla de éster ter-butílico del ácido 4-{3-[3-(1-metil-1 H-p trimetilsilaniletoximetil 9H-d arboxílico (0,1 g, 0,15 mmol) en TBAF (1 N en THF, 10 mL) se calentó a h. La mezcla de reacción enfriada se dividió entre agua y acetato de ánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró ner un residuo que se purificó por cromatografía flash (sílice, columna 0% de metanol en DCM). Este residuo resultante se disolvió en DCM ( ) y se dejó bajo agitación durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con D a acuosa se separó, se evaporó y el residuo resultante se cargó en un se lavó con metanol y amoníaco en metanol 2 M. La fracción básica ificó por HPLC (columna Ci8, eluyendo con 5-60% de MeCN en agua ( 20 mM) durante 20 minutos) para obtener el compuesto del título en f eo (25 mg, 39%). 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 8,97 (s, 1 H), 8,83-8,78 ( , 8,58 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,28 , 4,91-4,80 (m, 1 H), 3,98 (s, 3H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 2H), o-piridin-3-il)-3-(1-metil-1 H-pirazol-^il QH-dipiricio^.a-bi '.S'-dlpir 4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 5 h. El mat e agua y acetato de etilo. El sólido se suspendió en la capa acuosa, ción, luego la capa acuosa se separó, se adsorbió en HM-N y s atografía flash (sílice, columna de 12 g, ISCO, 0-10% (amoníaco en m ).EI residuo resultante se trituró con acetato de etilo y ciclohexano ? ipuesto del título en forma de un sólido amarillo (28 mg, 13%).1H RM z)\ 8,97 (d, J = 1 ,1 Hz, 1 H), 8,83-8,80 (m, 2H), 8,73 (s, 1 H), 8,60 (d, J (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,1 1 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J (s, 3H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,53-2,43 (m, 2H), 2,39 (q, J = 7,3 Hz, 2H), , 1 ,97-1 ,86 (m, 2H), 1 ,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (Método A): RT = 4, . mplo 398: Pimetil-(2-(3-í3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-9H^ipiridor2.3-l— piridin— 4— iloxiV- etil)— amina El hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 38 mg, , 7,94 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,42 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 3 Hz, 2H), 2,42 (s, 6H). LCMS (Método A): RT = 3,93 min, M+H+ = 414. mplo 399: 6-(Pirazin-2-il)-3-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-9H-dipiri rrol El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimi plo previo usando 2-(tributilstannil)pirazina para obtener un sólido ana %). 1H RMN (DMSO-D6, 500 MHz): 12,43 (s, 1 H), 9,62 (d, J = 1 ,4 Hz , 9,19 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H (s, 4H), 1 ,58-1 ,48 (m, 4H), 1 ,41 (m, 2H). LCMS (Método E): RT = 2,9 . mplo 400: 6-(Piridazin-4-il)-3-(4-pipe din-1--¡lmetilfenil)-9H-d¡piri rrol purificó por cromatografía flash (sílice, columna de 10 g, Biotage, 0-1 DC con 0,1% de amoníaco) para obtener un residuo marrón que iente etapa sin ulterior purificación. pa 2: 6^Piridazin-4-il)-3-(4-piperidin-1-ilmet¡lfenil)-9H^ipiridoí2.3-b A una solución de 6'-(piridazin-4-il)-2-fluoro-[3,4,]bipihdinil-3,Hla 7 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mL) se añadió ¿ws-(trimetilsilil)a lución 1 N en THF, 1 ,4 mL, 1 ,4 mmol) bajo una corriente de nitrógeno. bajo agitación a temperatura ambiente durante 5 h, luego se neutra tico (1 mL). La mezcla de reacción luego se evaporó al vacío para obte se purificó por HPLC preparativa [20-60% de eCN en agua (0,1 nio) durante 30 min, 35 mL/min] para obtener el compuesto del título e do anaranjado pálido (37 mg, 20%). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 1 (s, 1 H), 9,35 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 9,05 (d, J (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J (s, 2H), 2,38 (s, 4H), 1 ,53 (m, 4H), 1 ,41 (m, 2H). LCMS (Método D): + = 421. ánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó ner un residuo que se purificó por HPLC preparativa [0-30% de MeCN ácido fórmico) durante 30 min, 35 mL/min] para obtener el compuest a de un sólido amarillo/anaranjado (10 mg, 23%). 1H RMN (DMSO- 4 (s, 1 H), 9,52 (s, 2H), 9,21 (s, 1 H), 9,08 (d, J = 1 ,7 Hz, 2H), 9,02 (d, J (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H) (s, 4H), 1 ,53 (m, 4H), 1 ,41 (m, 2H). LCMS (Método D): RT = 6,84 min, mplo 402: 6-(2-Aminopirimidin-5-il)-3-(4-piperidin-lHlmetilfenil)-9 ^'-dlpirrol Una mezcla desgasificada de 6— cloro— 3— (4— piperidin— 1— ilr rido[2,3-b;4',3'-d]pirrol (74,4 mg, 0,197 mmol), éster pinacólico nopirimidin-5-borónico (45,8 mg, 0,207 mmol) y complejo difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1 :1 ) (8,1 en moles) en acetonitrilo (0,74 mL) y solución acuosa 1 M de carbon 4 mL) se calentó bajo irradiación de microondas (140 °C) durante 3 dieron más porciones del éster boronato (1 ,0 eq) y catalizador (5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimi plo previo usando 3-{trimet!lstannil)imidazo[1 ,2-a]pirimidina para obt rillo pálido (20%). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz): 12,34 (s, 1 H), 10,2 Hz, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 9,04 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,97 (d, J = 2,4 Hz, 1 H (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8, 1 Hz, 2H (s, 2H), 2,39 (s, 4H), 1 ,54 (m, 4H), 1 ,42 (m, 2H). LCMS (Método D): + = 460.
PLO i Ensayos de Chk1 y chk2 (ensayos primarios de chk) La proteína recombinante mutante humana de longitud comp cada y expresada en células de insecto, se utiliza como fuente de activi itrogen, chkl del producto PV3982 y chk2 del producto PV3983).
El ensayo AlphaScreen de chkl se lleva a cabo durante 30 minuto 0 µ? de ATP, utilizando péptido sustrato-1 Akt biotinilado (tecnología d células, producto N.° 1065) como sustrato. La fosforilación del sustrat ntifica utilizando tecnología AlphaScreen. Esto consiste en un anticuer no incorporado, se detecta y cuantifica una fosforilación del sustrato ición de radioactividad incorporada utilizando Perkin Elmer Topcount.
El ensayo AlphaScreen de chk2 se lleva a cabo durante 30 minuto 30 µ? de ATP por medio de péptido hidroxilasa de tirosina biotini nología de señalización de células, producto N.° 1132) como sustrato, sustrato se detecta y cuantifica utilizando tecnología AlphaScreen. Esto cuerpo péptido hidroxilasa anti-fosfo-tirosina (ser 40)(Tecnología de s las, producto N.° 2791 ) y dos microesferas AlphaScreen (Perkin Elmer bierto con proteína A que une la cadena Ig de anticuerpos (Producto 6 bierto con estreptavidina que une la biotina en el péptido hidro inilada {ser 40) (Producto 6760002). La actividad de Chk2 tiene com ucción de un péptido hidroxilasa tirosina fosforilado, un evento que ha ecies de microesferas se acerquen entre sí en presencia del antic duce a la generación de luminiscencia, que se detecta en un lector ion).
El ensayo de ChK2 radiométrico de ATP se lleva cabo por incubaci utos en presencia de 30 µ? de ATP que contiene 0,3 pCi 33P-ATP por e medio de ChKTida (secuencia de péptidos KKKVSRSGLYRSPSMPEN rato. Luego de la acidificación con ácido fosfórico al 1 % y lavado para el rporado, se detecta y cuantifica una fosforilación del sustrato a través La línea celular se mantiene en medio DMEM/F12 (1 :1 ) (Invitr 31 ) suplementado con 10% de FCS a 37 °C en un incubador humidific Se siembran células en placas de 96 cavidades a 30.000 cél pués de 24 h se exponen a 20nM de SN-38 en 0,4% de DMSO. Una dades en cada placa se usó para generar un control máximo de la las se tratan con 0,4% de DMSO sin SN-38. Las células se cultivan d ego el medio que contiene DMSO más o menos SN-38 se elimina y se io que contiene 300 nM de nocodazol solo (para determinar la línea binación con diez concentraciones de inhibidor de chkl (concentración 0,4%). Las células se cultivan durante otras 24 h. El medio se elimin 50 µ? de buffer de lisis que contiene inhibidores de proteasa e i asasa. Este buffer contiene detergente para lograr la disrupción celula isrupción celular completa, se transfieren 25 µ? de lisado a una placa de avidades MesoScale recubierta con un anticuerpo a Histone H3 (produ covery (MSD) K110EWA-3) qie previamente se había bloqueado con 3° suero bovino en solución fisiológica tamponada. Después de transferi a MSD, se captura la histona H3 n el lisado sobre el anticuerpo bación a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la etapa de c ava y luego se incuba con un anticuerpo en la histona H3 fosforilada q - EC50 inferior a 10 µ? én el ensayo descrito en el EJEMPLO ii.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula (I), (l-a) o (l-b atos, hidratos o sales: s CR2 o N; s CR4 o N; CR8 o N; con la condición de que no más de uno de X, Y y Z sea N al es H, halo, CN, CF3, -OCF3, OH, -N02, alquilo C^Cs, -0(alquilo d- d-Cs) o N(R22)2; s H, halo, CN, -O-R9, -N(R22)-R9, -S(0)p-R9 o R9; 0, 1 ó 2; es H, halo, CN, CF3, -OCF3, OH, -N02 -(CR14R15)nC (CR14R15)nC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15) (CR14R15)nS(0)pR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y')R11, -(CR1 R15)nNR12C (CR1 R15)nNR12C(=Y')NR1 lR12, -(CR14R15)nNR12S02R11, -(CR14R15)n (CR1 R 5)nOC(=Y')NR11R12, -(CR14R15)nS(0)2NR11R12, alquilo, alque s H, CN, -CF3> -OCF3, halo, -C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -OR11, - NR11R12, -NR12C(=Y')R11, -NR12C(=Y')NR11R12, -NR12S(0)qR11, -SR1 S(0)2R11, -OC(=Y')NR11R12, -S(0)2NR11R12, alquilo, alquenilo, alquinil heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde dicho alquilo, alque cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustit a cuatro grupos R13; s H, OH, CN, 0(alquilo Ci-C3) o alquilo 0\-C^ en donde cada dich opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionado independiente, de halo, N(R22)2 u OR22; s H, halo, CN, N02, N(R22)2, OH, 0(alquilo C1-C3) o alquilo d-C3, e dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos flúor a R9 es, de modo independiente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquil arilo, heteroarilo, en donde cada miembro de R9 está sustitui independiente, con uno a tres grupos R10; a R10 es, de modo independiente, H, CN, -CF3, -OCF3, -N02, halo, NR12C(=Y')R1\ -NR12C(=NR12)R11, -NR12S(0)qR11, -SR11, -NR1 C(=Y')OR11, -C(=Y')NR11R12, -S(0)qR11, -NR12C(=Y')OR11, -NR12C( OC(=Y')R11, -OC(=Y')NR11R12 o -S(0)2NR 1R12; a q es, de modo independiente, 1 ó 2; y R12 son, de modo independiente, H, alquilo, cicloalquilo, hetero heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y he -(CR14R15)nOC(=r)R16, -(CR14R15)nOC(=Y')NR16R17, -(CR14R15) (CR14R 5)nS(0)2R16, -(CR14R15)nS(0)2NR16R17 o R16; y R15 están seleccionados, de modo independiente, de H, alquil heterociclilo, arilo o heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro gr y R 7 son, de modo independiente, H, alquilo, cicloalquilo, hetero heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y he opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R18; y R17 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para form 5-6 miembros con 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos R 8 a R18 es, de modo independiente, H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, a halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -(CR19R20)n C(=Y')R23, -(CR 9R20)n (CR19R20)n C(=Y')NR23R24, -(CR19R 0)nNR23R24, -(CR19R20)nOR23, -(C -(CR19R20)n NR24C(=Y')R23, -(CR19R20)n NR2 C(=Y' (CR19R20)nNR22C(=r)NR23R24, -(CR19R20)nNR24SO2R23, -(CR19R20)n (CR19R20)n OC(=Y')NR23R24, -(CR19R20)nS(O)R23, -(CR 9R20)nS( (CR 9R20)nS(O)2NR23R24, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heter heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos y R20 son, de modo independiente, H, alquilo, cicloalquilo, hetero heteroarilo, en donde dicho al uilo, cicloal uilo, heterociclilo, arilo he opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos R ; a R25 y R26 es, de modo independiente, H, alquilo, cicloalquilo, heter heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o h opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados de OCF3) -CF3) -N02, -alquilo d-C6, -OH, oxo, -SH, -0(alquilo d- Ci-Ce), -NH2, -NH(alquilo d-C6), -N(alquilo Ci-C6)2) -S02(alquilo C -C02(atquilo d-Ce), -C(0)NH2> -C(0)NH(alquilo d-C6), -C(0)N(alq N(alquii Ci-C6)C(0)(alqu¡lo d-C6), -NHC(0)(alqu¡lo d-Ce), -NHS02 -N(alquil C1-C6)S02(alquilo d-C6), -S02NH2, -S02NH(alquil S02N(alquilo Ci-Ce)2, -OC(0)NH2) -OC(0)NH(alquilo d-Ce), -OC( Ce)2, -NHC(0)NH(alquilo d-C6), -NHC(0)N(alquilo C1-C6)2, C6)C(0)NH(alquilo -Ce), -N(alquil d-C6)C(0)N(alquilo NHC(0)NH(alquilo -Ce), -NHC(0)N(alquilo d-C6)2, -NHC(0)0(alq N(alquil d-C6)C(0)0(alquilo d-Ce); y R26 se toman opcionalmente junto con el átomo de N unido para form 5-6 miembros con 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos sel halo, -CN, -OCF3, CF3, -N02, -alquilo d-C6, -OH, oxo, -SH, -0(al S(alquilo Ci-C6), -NH2, -NH(alquilo d-C6), -N(alquilo d-C6)2, -S02 -C02H, -C02(alquilo d-C6), -C(0)NH2, -C(0)NH(alquilo d-Ce), Ci-C6)2, -N(alquil d-C6)C(0)(alquilo d-C6)f -NHC(0)(alquil El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porq El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, caracterizad . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porq El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, caracterizad El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, caracterizado El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, caracterizad El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado ilo C!-Ce, alquinilo C2-C3l arilo C6 o heteroarilo monocíclico de 5-clico de 8-10 miembros que tiene 1 a 2 átomos del anilló seleccionados donde cada miembro de R9 está sustituido, de modo independiente, pos R10 El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 , caracterizado ropilo, propinilo, fenilo, pirazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, imidazolil zotienilo, tiazolilo, tetrahidrotienopiridinilo, tetrahidrotiazolopiridinilo hidropiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, triazolilo, dihidrobenzodioxinilo, zolilo o tetrahidrobenzotienilo, en donde cada miembro de R9 está sustit pendiente, con uno a dos grupos R10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado formar un anillo de seis miembros que tiene 0-2 heteroátomos selecc N, donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro gru El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado ilo C!-Ce, en donde alquilo está opcionalmente sustituido con uno a do donde cada R13 es, de modo independiente, halo, CN, CF3, - 14R15)nC(0)OR16, -(CR14R15)nC(0)NR16R17, -(CR14R15)nNR16R17, -(CR1 14R15)nNR16C(0)R17, -{CR14R15)nS(0)2NR 6R17 o R16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, caracterizado rociclilo monocíclico de 4-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros q roátomos seleccionados de N y O, en donde dicho alquilo y hete ionalmente sustituidos con uno a dos grupos R13 y en donde cada R pendiente, halo, CN, CF3, -OCF3, oxo, -(CR14R15)nC 1 R15)nC(0)NR16R17, -i CR14R15)nNR16R17, -{CR1 R15)nOR16, -(CR14R15) R14R15)nS(0)2NR16R17 o R16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado p 1 1 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado po ilo C!-C4 o heterociclilo monocíclico de 4-6 miembros o bicíclico de 8 tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, en donde dicho alquilo o het ¡onalmente sustituido con uno a dos grupos R13, en donde cada R13 endiente, halo, CN, CF3, -OCF3, oxo, - CR14R15 n H, 0(alqu¡lo Cr-C3) o alquilo C1-C3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21 , caracteriz N, halo, -C(0)NR11R12, -OR11, -NR11R12t -NR12C(0)R11, alquilo d-C6, heterociclilo de 5-6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos, arilo C -6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos; en donde dicho alquilo está a dos grupos R13 excepto H; y dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o h ionalmente sustituido con uno a dos grupos R13; en donde hetero ccionados de N, O y S; en donde cada R12 es H o alquilo C<\-C3 y c o independiente, H o alquilo 0<?-03 opcionalmente sustituido con uno El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado po El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizado po ilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno a tres grupos halo u OH. Los compuestos del título de los EJEMPLOS 1-403. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende cuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 y un portador farm ptable. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, ue también comprende un segundo agente quimioterapéutico. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27, ue dicho segundo agente quimioterapéutico es un agente que daña el El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaci acterizado porque dicho segundo agente quimioterapéutico se admi ífero de forma secuencia I o consecutiva.
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