MX2010013664A - Derivados de piperidinilo como modulador de la actividad de los receptores de quimiocinas. - Google Patents

Abstract

La presente solicitud describe el compuesto de la fórmula (I) (ver fórmula I) o sus estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables. Además, se divulgan métodos de tratar y prevenir enfermedades inflamatorias, tales como asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunitarias, tales como artritis reumatoide y arterosclerosis usando el compuesto de la invención.

Description

IVADO DE PIPERIDINILO COMO MODULADOR DE LA ACTIVI LOS RECEPTORES DE QUIMIOCINAS Campo de la Invención Esta invención se refiere generalmente ador de piperidinilo de la actividad de los re quimiocinas, a composiciones farmacéuticas enen, y a métodos de uso del mismo como agente miento y prevención de enfermedades inflam medades alérgicas y autoinmunitarias y, en par itis reumatoide y rechazo de transplantes .

Antecedentes de la Invención Las quimiocinas son citocinas quimiotácti molecular de 6-15 kDa, que son liberadas por un dad de células para atraer y activar, entre otr ares, monocitos, macrófagos, linfocitos T como RA TES, ???-?a, ???-?ß, las ? otácticas para monocitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, ) y las eotaxinas (-1 y -2) son quimiotáctica tipos celulares, para macrófagos, linfoc ófilos, dendrocitos y basófilos.

Las quimiocinas se unen a ~ los re íficos de la superficie celular que pertenec ia de las proteínas de siete dominios trans ladas a proteína G que se denominan "recept iocinas." Al unirse a sus ligandos cognad tores de quimiocinas transducen una señal intrac s de las proteínas G triméricas asociadas, ca, entre otras respuestas, un rápido aument ntración de calcio intracelular, cambios logía de las células, mayor expresión de las m adhesión celular, desgranulación, y promoción ") [LARC] ; CCR-7 (o "CKR-7" o "CC-CKR-7") [ELC] KR-8" o "CC-CKR-8") [1-309]; CCR-10 {o "CKR-10" 0") [MCP-1, MCP-3] ; y CCR-11 [MCP-1, MCP-2, y MC Además de los receptores de quimioci eros, los citomegalovirus , herpesvirus y poxv ero también han demostrado que expresan, en tadas, proteínas con las propiedades de unión tores de quimiocinas. Las quimiocinas CC humana RANTES y MCP-3, pueden provocar la rápida móvi calcio a través de estos receptores codifica . La expresión de los receptores puede cons ción al permitir subvertir la supervisión del itario y la respuesta a la infección normales, receptores de quimiocinas humanos, tales como CCR3 , CCR5 y CCR8 , pueden actuar como corre la infección de células de mamíferos por los m ???. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Sau Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack et al . , ine 1996, 2, 1174) . Por ejemplo, la quimiocina matoria de macrófagos -1 (???-?a) y su receptor uimiocinas CC 1 (CCR-1) desempeñan un papel cí r leucocitos a los sitios de inflamación y para riormente estas células. Cuando la quimiocina M a CCR-1, induce un rápido aumento en la concentr io intracelular, una mayor expresión de sión celular, desgranulación celular y la prom ción de leucocitos.

Además, se ha proporcionado de forma expe demostración de las propiedades quimiotácticas d eres humanos. Cuando se inyecta a sujetos hum l por vía intradérmica, experimentan un influjo ificativo de leucocitos en la zona de la i -/- eran incapaces de reclutar neutrófilos c exponía a ???-?a in vivo; además, los neutróf e periférica de los ratones deficientes en C n en respuesta a MIP-la, demostrando ificidad de la interacción entre ???-? y CCR lidad y la salud normal en términos generales les ??-? -/- y CCR-1 -/- es destacable, por ación de la interacción entre ???-?a y CCR-1 n s fisiológicas. Tomados conjuntamente, esto n a la conclusión de que las moléculas que bloq nes de ???-? deberían ser útiles para tratar u rastornos inflamatorios y autoinmunitarios . Ah esis se ha validado en un número de diferentes fermedad en animales, tal como se describe más a Es sabido que la ???-? está elevada en el ial y en la sangre de pacientes con artritis reur ser que este compuesto sea también un ant z de las acciones del ligando mencionado anter on mediadas por CCR-1. Por consiguiente, cuando encia en el presente documento a "antagonismo debe asumirse que es equivalente a "antagonism ulación con quimiocinas de CCR-1" .

Recientemente, un número de grupos han des rollo de antagonistas de moléculas pequeñas d revisan por: Carson, K.G. y col., Ann. Repo 2004, 39, 149-158) .

Breve Descripción de la Invención Por consiguiente, la presente invención pro tagonista o agonista/antagonista parcial de MIP actividad del receptor CCR-1, o sus céuticamente aceptables.

La presente invención proporciona compo céuticamenté aceptable del mismo .

La presente invención proporciona un méto r enfermedades inflamatorias, que comprende adm hospedero que necesite el tratamiento una éuticamente eficaz de los compuestos de la ción o una forma salina farmacéuticamente acep ismos .

La presente invención proporciona un deri idinilo para usar en terapia .

La presente invención proporciona el us ado de piperidinilo para la elaboración amento para el tratamiento. de enfe matorias .

Descripción Detallada de la Invención En una modalidad, la presente invención pro mpuesto novedoso de fórmula (I) : solicitud de patente US2007/0208056 Al, public eptiembre, 2007, y transferida al solicitante, preferente, el compuesto muestra un mejor pe idad con una interacción fármaco- fármaco mínima edades que lo convierten en un candidato atract desarrollo clínico. Por consiguiente, so edades inesperadas solas y/o combinadas que hace esto de la fórmula (I) sea deseable para uso e farmacéutico.

En otra modalidad, la presente invención se a composición farmacéutica, que comprende un céuticamente aceptable y una cantidad terapéut z de un compuesto de la fórmula (I) .

En otra modalidad, la presente invención se método para la modulación de la actividad ocinas o de los receptores de quimiocinas que c , MCP-4, RANTES, preferentemente para la modul actividad de MIP-loc, que es mediada por el recept comprende administrar a un paciente que lo nece idad terapéuticamente eficaz de un compuesto la (I) .

En otra modalidad, la presente invención se método para tratar trastornos, que comprende adm paciente que lo necesite una cantidad terapéut z de un compuesto de la fórmula (I) , en el torno se selecciona de osteartritis , aneurisma, tos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuf íaca congestiva, enfermedades autoinmunitarias , i IH, demencia asociada a VIH, soriasis, fibrosis ática, arteriosclerosis por transplante, tra ral inducido física o químicamente, dolor neur rmedad inflamatoria del intestino, alveolitis, rosis múltiple, artritis reumatoide, mieloma m ias, por ejemplo, desgranulación en células cu citos de la conjuntiva ocular, carcinoma hepato porosis y fibrosis renal.

En otra modalidad, la presente invención se método para tratar enfermedades inflamatori ende administrar a un paciente que lo neces dad terapéuticamente eficaz de un compuesto la (I) .

En otra modalidad, la presente invención se método para tratar enfermedad inflamato tino, que comprende administrar a un paciente ite una cantidad terapéuticamente eficaz de un c fórmula (I) .

En otra modalidad, la presente invención se método para tratar enfermedad de Crohn, que c dad terapéuticamente eficaz de un compuesto la (I) .

En otra modalidad, la presente invención se método para tratar esclerosis múltiple, que c istrar a un paciente que lo necesite una éuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula En otra modalidad, la presente invención se método para tratar artritis reumatoide, que c istrar a un paciente que lo necesite una éuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula En otra modalidad, la presente invención se método para tratar artritis soriásica, que c istrar a un paciente que lo necesite una éuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula En otra modalidad, la presente invención se método para tratar mieloma múltiple, que c método para tratar carcinoma hepatocelul ende administrar a un paciente que lo neces dad terapéuticamente eficaz de un compuesto la (I) .

En otra modalidad, la presente invención se método para tratar osteoporosis , que c istrar a un paciente que lo necesite una éuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula En otra modalidad, la presente invención se método para tratar fibrosis renal, que c istrar a un paciente que lo necesite una éuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula En otra modalidad, la presente invención se método para tratar enfermedades inflamatori lo, enfermedades inflamatorias que están medi en parte por CCR-1, que comprende administr edicamento para el tratamiento de un trasto orno se selecciona de osteartritis , aneurisma, os cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuf aca congestiva, enfermedades autoinmunitarias , i IH, demencia asociada a VIH, soriasis, fibrosis ática, arteriosclerosis por transplante, tra ral inducido física o químicamente, dolor neur medad inflamatoria del intestino, alveolitis, ativa, lupus eritematoso sistémico, nefritis p tóxico, glomerulonefritis , asma, esclerosis m sclerosis, artritis reumatoide, restenosis, tr rganos, artritis soriásica, mieloma múltiple, a ejemplo, desgranulación en células cutáneas y ma a conjuntiva ocular, carcinoma hepatocelular, rectal, osteoporosis , fibrosis renal y otros c rentemente, enfermedad de Crohn, soriasis, en rmula (I) y uno o más ingredientes activos.

En otra modalidad, la presente invención se método para la modulación de la actividad ocinas o de los receptores de quimiocinas que c istrar a un paciente que lo necesite una éuticamente eficaz de una composición farmacéu ende un compuesto de la fórmula (I) y uno dientes activos.

En otra modalidad, la presente invención se método para la modulación de la actividad del 1 que comprende administrar a un paciente que lo cantidad terapéuticamente eficaz de una com acéutica que comprende un compuesto de la fórmu 0 más ingredientes activos.

Todavía en otra modalidad, la presente inve ere a un método para la modulación de la acti éuticamenté eficaz de una composición farmacéu ende un compuesto de la fórmula (I) y uno dientes activos, en el que el trastorno se selec rtritis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovas medad de Crohn, insuficiencia cardíaca con medades autoinmunitarias , infección por VIH, ada a VIH, soriasis, fibrosis pulmonar idi iosclerosis por transplante, traumatismo ido física o químicamente, dolor neuropático, en matoria del intestino, alveolitis, colitis ulc eritematoso sistémico, nefritis por suero nefr rulonefritis , asma, esclerosis múltiple, artrosc tis reumatoide, restenosis, trasplante de tis soriásica, mieloma múltiple, alergias, por anulación en células cutáneas y mastocitos ntiva ocular, carcinoma hepatocelular , matorias, preferentemente, enfermedades inflai stán mediadas al menos en parte por CCR-1, que c istrar a un paciente que lo necesite una éuticamente eficaz de una composición farmacéu ende un compuesto de la fórmula (I) y uno dientes activos.

En otra modalidad, la presente invención se método para la modulación de la actividad de C ende administrar a un paciente que lo neces dad terapéuticamente eficaz de una coi céutica que comprende un compuesto de la fórmu más ingredientes activos.

En otra modalidad, la presente invención se so de una composición farmacéutica que compr esto de la fórmula (I) y uno o más ingredientes preparación de un medicamento para el tratamien esclerosis múltiple, artrosclerosis , toide, restenosis, trasplante de órganos, sica, mieloma múltiple, alergias, por anulación en células cutáneas y mastocitos ntiva ocular, carcinoma hepatocelular, rectal, osteoporosis , fibrosis renal y otros c rentemente, enfermedad de Crohn, soriasis, en matoria del intestino, lupus eritematoso si rosis múltiple, artritis reumatoide, mieloma m ias, por ejemplo, desgranulación en células cu citos de la conjuntiva ocular, carcinoma hepato porosis y fibrosis renal.

Todavía en otra modalidad adicional, la ción se refiere al uso de una composición farm comprende un compuesto de la fórmula (I) y un dientes activos en terapia. n combinarse con cualesquiera y todos los e entes a partir de cualquiera de las modalidad ibir modalidades adicionales.

Definiciones Los compuestos que se describen en el entó pueden tener centros asimétricos. Los cor a presente invención que contienen un átomo su tricamente pueden aislarse en formas ópticamente émicas . Es notorio en la técnica cómo prepara amente activas, tales como mediante resolución d icas o mediante síntesis a partir de ma ales ópticamente activos. Muchos isómeros geot as olefinas, enlaces dobles C=N y similares n estar presentes en los compuestos que se desc resente documento, y todos esos isómeros establ mplados en la presente invención. Se descri deran que todas las estereoquímicas son part nte invención. Cuando sea necesario, la separa ial racémico puede lograrse mediante HPLC us na quiral o mediante resolución usando un a ución tal como es conocido por un experto en la El término "farmacéuticamente aceptable" s i presente documento para referirse a los com íales, composiciones, y/o formas farmacéuticas el alcance del criterio médico cabal, adecua en contacto con los tejidos de los seres human les sin una excesiva toxicidad, irritación, r ica u otros problemas o complicaciones, que co relación beneficio/riesgo razonable.

Tal como se usa en el presente documento, céuticamente aceptables" se refiere a derivado estos que se describen en los que el compu os . Por ejemplo, las sales no tóxicas conven yen las que se derivan de ácidos inorgánicos ta ídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fo co y similares; y las sales preparadas a pa s orgánicos tales como acético, propiónico, su lico, esteárico, láctico, málico, cítrico, as co, maleico, hidroximaleico, fenilacético, gl ico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-b ico, toluenosulfónico, metanosu disulfónico, oxálico e isetiónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables nte invención pueden sintetizarse a partir del c nitor que contiene un resto básico o ácido dimientos químicos convencionales. Generalmen pueden prepararse haciendo reaccionar las fo o base libre de estos compuestos con una Además, los compuestos de fórmula I, poster preparación, preferentemente se aislan y purifi er una composición que contiene una cantidad o superior al 99% del compuesto de la fó uesto I "sustancialmente puro"), que después se la como se describe en el presente document estos de fórmula I "sustancialmente puros" tan mplan en el presente documento como parte de la ción .

Se contemplan todos los estereoisómeros estos de la presente invención, ya sea mezcla pura o sustancialmente pura. Los compuesto nte invención pueden tener centros asimétr uiera de los átomos de carbono que inclu uiera de los sustituyentes R y/o mostrar polim onsecuencia, los compuestos de fórmula I pueden tente como para sobrevivir a ser aislado en un a útil a partir de una mezcla de reacción, lado en forma de un agente terapéutico efic nte invención se pretende que incluya co les.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" se pret ya una cantidad de un compuesto de la presente i o una cantidad de la combinación de compuestos ndican o una cantidad de un compuesto de la ción combinado con otros ingredientes activos inhibir MIP-la o eficaces para tratar o ornos inflamatorios.

Tal como se usa en el presente doc tar" o "tratamiento" cubren el tratamiento do de enfermedad en un mamífero, en partícula humano, e incluyen: (a) prevenir que se prod ra en el siguiente Ejemplo, esquema de rea ipciones del mismo, así como de los proced antes de la bibliografía que pueda usar una ta en la técnica. A continuación aparecen rea dimientos ejemplares para estas reacciones.

Ej emplo Etapa 1: 3 , 3 -Dimetil-4 -oxopiperidin- 1-car r-butilo 0 Una solución de 4-oxopiperidin-l-carboxi utilo (52.47 g, 263 mmoles) en THF (1000 mL) se y se trató con hidruro sódico (suspensión al e mineral) (22.12 g, 553 mmoles) en 4 porciones intervalos de minutos. La suspensión resultante co saturado (200 mL) después se trató con agua su disolver las sales que habían precipitado. Las aron y la fase orgánica se concentró a vacío . a se extrajo con acetato de etilo, y este ext nó con el residuo de la primera fase orgánica. La tante se diluyó con 500 mi de acetato de etilo, y l vó 2 veces ("x") con agua, una vez con salmuera, sulfato sódico y después se concentró rcionando un aceite viscoso que solidificó al repo solidificada se disolvió en 100 mi de hex ición, y la solución resultante se dejó en ratura ambiente a la que reposó toda la noche . De tiempo, se recolectaron los cristales que pitado, se enjuagaron con una pequeña cantidad de os, y se secaron, proporcionando el compuesto del t de un polvo (19.5 g, 86 mmoles, 32.6% de rendimie gota a gota con una solución 1.6 M de n-butil- os (466 mL, 0.75 mol) a una velocidad que man ratura interna por debajo de -60°C. La tante se agitó a -78 °C durante 1.5 horas, dur s se observó un precipitado. La suspensión re rató gota a gota con una solución de 3,3-di peridin-l-carboxilato de ter-butilo (73.7 g, 0. HF anhidro (400 mL) a una velocidad que mant ratura interna por debajo de -60°C. La mezcla 8 °C durante 2 horas, durante las cuales se obs ión claro. La mezcla de reacción se inact ro amónico saturado (300 mL) y la mezcla resul a temperatura ambiente. Las fases acuosa y org aron y la fase orgánica se concentró rcionando un residuo. La fase acuosa se extrajo acetato de etilo (300 mL) . Los extractos combi ués se secó al aire, proporcionando el COT título en forma de un polvo (93.7 g, imiento) .

Etapa 3; (±) -4 - (4 -Clorofenil) -3 , 3 -dimetilpi Una solución de 4 - ( 4 - clorofeni 1 ) -4 -h dimetilpiperidin-1-carboxilato de (±) -ter 7 g, 0.276 mol) en dioxano (100 mL) se tr solución 4 M de HC1 en dioxano (275 mL, 1. ezcla resultante se agitó a temperatura a nte 4 horas. Después de este tiempo, la oncentró a vacío, y después se concentró artir de cloruro de metileno (200 mL Etapa 4: (S) -4- (4 -Clorofenil) -3 , 3 -dimetilpi Una suspensión de (±) -4 - (4 -clorofen ilpiperidin-4 -ol (175 g) y ácido L-tartárico (O. E (3.22 L) se calentó a reflujo. Una ve ratura prescrita, se añadió agua (100 mL) par solución. La solución resultante se calentó a te 1 hora y después se dejó enfriar a tem nte a la que se agitó durante 48 horas. Después o, la suspensión resultante se filtró y los lectados se filtraron y los sólidos recolect on a vacío proporcionando 123.4 gramos de la tartárico. Este material se combinó con otra porción se suspendió en agua (2L) y después s al 50% para precipitar la base libre de la pip és de filtrar y secar, se aislaron 126.3 g del c ítulo (-72% de rendimiento, >99% de ee) .

Etapa 5: (R) -1- ( (S) -4- (4-clorofenil) -4-hidr ilpiperidin-l-il) -3-metil-l-oxobutan-2 - ilcarbama utilo A un matraz de fondo redondo (T,FRn) de tres se añadió ácido (R) -2 - ( ter-butoxicarbonila butanoico (39.8 g, 183 mmoles) , CH2C12 (1.6 L) , ( fenil) -3 , 3 -dimetilpiperidin-4 -ol (40.0 g, 167 (70.4 g, 367 mmoles), y HOBt (56.2 g, 416 mmoles etar la adición, la mezcla de reacción se agitó co fue de 73.2 g) . El semisólido se hizo reacc guiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 6 : (R) -2 -Amino-1- ( (S) -4- (4-clorof xi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -3-metilbutan-l-ona, A un matraz de FR de 1000 mi se añadió (R) -clorofenil) -4 -hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de ter-butilo (65 s) y cloruro de hidrógeno (HCl 4 M en dioxano, mmoles) . Tras completar la adición, la me ión se agitó a temperatura ambiente durante és de este tiempo, la mezcla de reacción se c rcionando un gel . El gel se coevaporó con ces separados. Las cantidades que se describe nte documento son los totales que se usar zar los experimentos en los dos matraces. Se -amino-l- ( (S) -4- {4-clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3- ilpiperidin-1- il ) -3 -metilbutan- 1-ona, HCl (20 s) y DIPEA (18.61 mL, 107 mmoles) en CH2C12 (1 ratura ambiente agitando y después se nocloridato de fenilo (6.71 mL, 53.3 mmoles) en ro de metileno gota a gota mediante un em on. Tras completar la adición, la mezcla de rea durante una hora. Después de este tiempo, se a equiv. adicionales de DIPEA seguidos de una sol formiato de metilo en cloruro de metileno. Se s fases orgánica y acuosa. La fase orgánica se 1 N, NaHCC>3 acuoso saturado y salmuera; se secó y vaporó proporcionando un aceite ámbar claro. A ado se concentró proporcionando un residuo. El purificó sobre gel de sílice (9:1 a 3:1 os/EtOAc a 100% de EtOAc) proporcionando un onales de producto 6.72 g (rendimiento másico to % de rendimiento) .

Etapa 8; Compuesto de la formula I (I) En atmósfera de nitrógeno, se mezclaron (R) clorofenil) -4-hidroxi-3 , 3-dimetilpiperidin-l-il) -l-oxobutan-2-ilcarbamato de fenilo (16.0 s) , l-amino-2 -metilpropan-2 -ol (3.42 g, 38.3 nu (6.70 mL, 38.3 mmoles) agitando en MeCN (3 nfriaba a temperatura ambiente/ se añadió ag pitar el producto (-240 mL) y la suspensión tante se agitó toda la noche. Al concluir este sólidos resultantes se recolectaron por filtrac garon 2 veces con agua y después se secaron do durante 6 horas proporcionando 15.4 gr os. Estos sólidos (y -1 gramo adicional de lote uspendieron en 50 mi de acetona a temperatura ndo, y después se añadió 3 veces el volumen de a La suspensión fluida se agitó toda la noche. ste tiempo, los sólidos resultantes se recolect ación, se enjuagaron dos veces con agua y de on durante 48 horas proporcionando 15.2 gra esto de la fórmula I en forma de un sólido. R1 MHz, metanol-d4/ rotamérica) d ppm 7.47 (dd, J=1 4 H) , 7.31 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 4 H) , 4.71 (dd, H) , 0.79 (s, 3 H) , 0.75 (s, 3 H) . RMN de iJC ( ol-d4) d ppm 173.6, 173.3, 161.1, 160.8, 144.8, 2 (2 C, s) , 130.2 (4 C, s) , 128.3 (4 C, s) , 76. , 71.7, 55.9, 55.2, 55.1, 51.8 (2 C, s) , 51.1 , 39.9, 39.3, 34.8, 33.7, 33.1, 32.4, 27.2 (2 C, , s) , 23.1, 22.8, 21.4, 21.1, 20.3, 19.8, 17. 454.2 [ +]+.

Utilidad En general, el compuesto de la fórmula ado que es un modulador de la actividad tores de quimiocinas. Al presentar activid ador de la actividad de los receptores de quim ompuesto de la fórmula (I) se espera que sea út miento de enfermedades de seres humanos asoc ocinas y sus receptores cognados.

Características farmacológicas comparativas lo, en las Tablas 1 y 2 se muestra la sorp ja sobre estos compuestos.

Ensayo de unión de THP-1 al CCRl humano Para los estudios de competición por radiol ombina una concentración final de 1 xlO5 de cé emia monocíticas THP-1 con 100 de LS perlas rsham, No. de Cat . : RPNQ 0260) en 40 µ?? de regu e ensayo (RPMI 1640 sin rojo fenol, HEPES 50 mM, CaCl2 1 mM, 0.1% de BSA) . La mezcla de células as se añadió a cada pocilio de una placa de ensay líos (PerkinElmer , No. de cat.: 6007899) que con esto de prueba en diluciones seriadas de facto entraciones finales que varían desde 8 µ? a 0.14 ió una concentración final de 0.1 nM de [125I kinElmer, No. de cat. NEX298) en 20 de regulad nsayo a la reacción. Se añadió en exceso M ífica, se determinan los valores de CI50. El se define como la concentración de compuesto d aria para reducir la unión específica de [125I] -M 0% y se calcula usando la ecuación logística d etros para introducir los datos normalizados es de Ki se determinan aplicando la ecuación d ff a los valores de CI50, donde Ki = ntración de ligando/Kd). La Kd de [12 I] -MIP-lo as THP-1 es 0.1 nM. Cada experimento se rea cado .

Ensayo de pinz miento local de hERG Se usó el pinzamiento local de célula medir directamente las corrientes de cola de ías HEK-293 que expresan de forma estable la s 1 canal de potasio hERG clonado. Se calcula tos de compuestos midiendo la inhibición las HEK-293 que expresan el canal de sodio C o, SCN5A. Tras alcanzar un efecto de cionario en presencia del fármaco, se calculó ependencia mediante estimulación a frecuenci 4 Hz . Los experimentos se realizaron us lador de pH acuoso a pH de 7.4 y a temp ente. No hay presencia de proteínas en el re H y las concentraciones presentadas muestran nales de fármaco libre. El artículo de en uó hasta 10 µ (regulador de pH care eínas) . La tasa de dependencia de inhibi uló mediante estimulación a frecuencias de 1 Además del potencial por interacción l. de calcio de tipo L, se usó el pinzamiento 1 ia completa para medir directamente las corrie Electrocardiografía en conejos anestesiados El estudio de dosis-respuesta del compu o se llevó a cabo en conejos anestesiados para erfil electrofisiológico cardiaco establecido os de canal iónico celular..

Los experimentos se realizaron en conejos m echo cerrado anestesiados con propofol-fentani visaron y se registraron durante los estu rocardiograma de superficie corporal y un elec az de His intracardiaco, usando un sistema PoNe ma de registro electrofisiológico Prucka. El c nsayo se preparó el día del estudio en un veh 0 : etanol : agua (1:1:1) a una concentraci icación de 30 mg/ml. El compuesto de ensayo (n ulo (n=3) se administró de modo intravenoso d os mediante una bomba de infusión a dosis creci en el momento de la toma de muestra de sang valo QT se corrigió por los efectos del ritmo o las fórmulas de Fridericia (QTcf) y . de Van d ) . Los intervalos AH y HV, que represe cción nodular A-V y la conducción His-P ctivamente, se calcularon mediante mediciones t electrograma del haz de His. Los datos se ex cambios porcentuales desde la línea rmacológica (media ± SEM) para los intervalos HV, así como los cambios de delta desde la línea infusión prefarmacológica (media ± SEM) p valos QTc . Los cambios = 10% en los intervalos , y 20% en el intervalo HV, así como > 10 m valo QTc se consideran significativos sobre la periencia con el modelo.

Tal como se muestra a continuación en la la 1: Perfil de seguridad cardiovascular in vitr vivo Efecto de EP In Vivo QTcf , delta 12 ms 17 ms 2 is de cto QT 30 mg/kg 30 mg/kg 10 : Fármaco 202/26 µ? 138,5/5,5 µ? 48,6 Ensayo de transactivacion del PXR El medio de cultivo celular usado es DM irio de GIBCO/Invitrogen (Carlsbad, fectamina 2000, PBS, suero bovino fetal ina icamente (FBS), tripsina - EDTA (0.25%) y peni eptomic ma Se adquirió de Hyclone (Log o bovino fetal tratado con carbón activo/de TTCC (Manassas, VA) se obtuvieron células de aces T175 usando DMEM que contiene un 10% mezcla de transfección conteniendo 1 µ?. fectamina 2000 y medio carente de suero. Des bar a temperatura ambiente durante 20 minu 1a de transfección (1 mL por matraz) se aplic las en medio fresco (20 mi por matraz) y se matraces a 37°C (5% de C02 ) durante toda la n Se lavan las células de cada matraz con en 2 mi de trips ina-EDTA (0.25%) y se nte cinco minutos a 37°C, 5% de C02. Los olpean con los dedos vigorosamente para des agregados celulares. Después de la adición MEM conteniendo un 5% de FBS tratado con ??/dextrano , se transfiere la mezcla com s cónicos. Las células se centrifugan de rpm durante 5 minutos. Los sedimentos celul .

Los viales de células crioconserva ongelan rápidamente en un baño de agua c te cinco minutos. Las células se reúne en a 50 mi en un vial cónico de 50 mi. Las ongeladas se centrifugan a 1500 rpm dur tos para recoger las células y desec enadante. Las células se resuspenden des o II (DMEM conteniendo 5% de FBS tratado con vo/dextrano, 1% de penicilina-estrepto oácidos no esenciales 100 µ?, piruvato de so glutamina 2 mM) fresco, se hace el recuento ontador de células Guava y se diluye a 1. las/ml en el mismo medio.

Se añaden cincuenta microlitros de la me as a los pocilios de las columnas 1 a 23 de la /Em598. Después de medir la fluorescencia, se de sustrato de luciferasa (Steady-Glo, Promega) io. Las placas se incuban durante quince mi ratura ambiente , después de los cuales se iscencia en un lector de placa PheraStar (B G La La rifampicina (10 µ ) , un agonist cido del PXR, se incluye en cada placa rol estándar interno y positivo. Los da esan después como control porcentual (% CTRL) eñal de control es la señal de rifampicina eñal del blanco es la del vehículo DMSO .

.L = ( (Señal del compuesto - Señal del blanco) del control - Señal del blanco) ) * 100 Los compuestos se analizaron a entraciones (2.5 nM - 50 µ?, dilución en seri resultados del ensayo se mostraron como C Análisis de datos del ensayo de citotoxicidad d Los compuestos se analizaron a iltraciones (2.5 nM - 50 µ?, dilución en seri resultados del ensayo se mostraron como CI50, ne como la concentración correspondiente al bición tal como se deriva de la curva ajustad os determinada usando un modelo de re stica de cuatro parámetros.

Ensayos de metabolismo in vi tro Condiciones de ensayo A: El compuesto de ensayo se recibe en form ción madre 3.5 mM en D SO al 100%. El compu ye para crear una solución de acetonitrilo (AC contiene un 1.4% de DMSO, la cual se usa desp ción madre lOOx para incubación con microsomas uesto se analiza por duplicado separadamente 1) Se añaden 1.7 L de 50 µ? de co 6% ACN, 1.4% DMSO) al mismo tubo y se prein durante 5 minutos . 2) La reacción se inicia con la adició e solución precalentada de NADPH 10 mM en Na H de 7.4. 3) Los componentes de reacción se mezclan iatamente se transfieren 75 pL a 150 pL ción de desact ivación/parada (punto tempora Las reacciones se incuban a 37 °C durante 10 spués se transfiere una parte alícuota adicion n 150 \il¡ de la solución de inactivación. onitrilo que contiene DMN 100 µ? (un estándar rol de calidad de inyección) como soluc tivación para terminar las reacciones metabólic 4) Las mezclas inactivadas se centri sayo de estabilidad metabólica - Componentes de r Concentración final Componentes de reacción ensayo de estábili metabólica Compuesto (Sustrato) 0.5 µ? Tampón NaPi , pH 7.4 100 mM DMSO 0.014% Acetonitrilo 0.986% Microsomas (humano, rata, ratón) 1 mg/ml de proteí (BD/Ensayo genético) NADPH 1.0 mM MgCl2 6.66 mM 37° C Tiempo de incubación 0 minutos y 10 min Solución de inactivación/parada 150 µ?.

(ACN+D N 100 µ?) Muestra de reacción 75 µ?_ Sedimentación de microsomas 15 minutos desnaturalizados Análisis UV-CL/EM de sobrenadante 0.17 µ? Condiciones de ensayo B : El compuesto de ensayo se recibe como una solu 1) Se precalientan a 37°C 450 L de suspe somas hepáticos, concentración de proteína de 1 100 mM, pH de 7.4, tampón de MgCl2 6.6 Mm. 2) Se añaden al mismo tubo 5 µ? de compuest , 1.5% de DMSO) 300 µ?. 3) La reacción se inicia con la adición de ión precalentada 5 mM de NADPH en aPi 5 mM, pH d Los componentes de reacción se mezclan bi an 150 L como solución de inactivación/parada temporal minuto cero. Las reacciones se incuba te 10 minutos y después se separan 150 µL adició ncubación. Las partes alícuotas separadas se 300 L de ACN que contiene 100 µL de DMN en for dar UV para la detección.

Las mezclas inactivadas se centrifugan a 1 X g) en una centrífuga Allegra X-12, con roto man Coulter Inc., Fullerton, CA) durante quince sedimentar los microsomas desnaturalizados fiere después un volumen de 110 yL de extr nadante, que contiene la mezcla del compuesto pr metabolitos, a una placa separada de 96 pocili sis UV-CL/ES-ES para determinar el tanto por c esto progenitor que permanece en la mezcla.

Como se muestra en la Tabla 2, el compuesto én desactivarse positivamente a través de dos pa cos, la transactivación del PXR y la estábil somas hepáticos humanos.

La transactivación del PXR predic acciones potenciales fármaco-fármaco . Si un c a este receptor, otros fármacos pueden ser metab es un buen vaticinador de la eliminación in vi esto. Para fines de desarrollo, los compues de un 70% se desecharon a partir de conside onales .

Así, la combinación de riesgo b activación del PXR, junto con el 100% de c nte en el ensayo de metabolismo de microsomas h os, muestra que ese compuesto I tiene terísticas farmacológicas cuando se compara c onista de CCR-1 conocidos y estructuralmente sim a 2; Estabilidad metabolica y potencial de induc PXR/Cyp 3A4 - in vi tro: Metabolismo microsómico ?± de Ej emplo CE50 de hepático human CCRl N. °* PXR (µ?) % restante (nM) (condiciones d ensayo) Compuesto I 0.7 >25 100% (B) Por consiguiente, la presente invención se compuesto de la fórmula (I) que se cree que es revención y/o tratamiento de una amplia vari ornos y enfermedades inflamatorios, infecci orreguladores , que incluyen asma y enfe icas, infección por microbios patógenos (q ición, incluyen virus) , así como pa nmunitarias como por ejemplo artritis reuma osclerosis .

Por ejemplo, el presente compuesto que inhi funciones de un receptor de quimiocina de mamíf lo, un receptor de quimiocina humano) istrarse para inhibir (es decir reducir o prev mación o una enfermedad infecciosa. Como resul e uno o más procesos inflamatorios, como por ción, adhesión y quimiotaxia de leucocitos, ex matorios, que resulta en la estimulación benefi sos inflamatorios. Por ejemplo, pueden re ófilos para combatir infecciones parasitarias . én puede contemplarse el tratamiento de las an medades inflamatorias, alérgicas y autoinmunitar resente compuesto que promueve una o más funci tor de quimiocina de mamí'fero si se conte istración de compuesto suficiente para prov ida de la expresión del receptor en células med ! ción de la internalización del receptor de quimi dministración de compuesto |de forma que prov ción celular en una dirección errónea.

Además de los primates, como por ejemplo l os, puede tratarse a una diversidad de otros iti cuerdo con el procedimiento de la presente i ejemplo, pueden tratarse especies de mamífe onismo parcial y/o agonismo parcial.

Las enfermedades o afecciones de seres h especies que pueden tratarse con inhibidore on de los receptores de quimiocinas, incluyen, ación: enfermedades y afecciones inflamato icas, que incluyen enfermedades alérgicas respi por ejemplo asma, rinitis alérgica, enfermed sensibilidad pulmonar, neumonitis por hipersensi itis eosino ílica (por ejemplo, síndrome de nías eosinofílicas (por ejemplo, síndrome de L nía eosinofílica crónica) , fasciitis eosinofíl lo, síndrome de Shulman) , hipersensibilidad dado, enfermedades pulmonares intersticiales (I lo, fibrosis pulmonar idiopática, o ILD aso tis reumatoide, lupus eritematoso si dilitis anquilosante, esclerosis sistémica, sín medad de Behcet; rechazo de injerto (por ejempl plante) , que incluye rechazo de aloinjertos o en injerto contra hospedero; enfermedades infla tinales, como por ejemplo enfermedad de Crohn y osa; espondiloartropatías ; escleroderma; sorias ye soriasis mediada por linfocitos T) y de matoria como por ejemplo dermatitis, eczema, de ca, dermatitis por contacto alérgico, ur litis (por ejemplo, vasculitis necrosante, cután sensibilidad) ; miositis eosinofílica, f ofílica; cánceres con infiltración leucocitari o los órganos. Pueden tratarse otras enferm iones en las que deben inhibirse las re matorias indeseables, que incluyen, pero sin lim n por reperfusión, artrosclerosis , ciertas enfe nas hematológicas, toxicidad inducida por citoci iduos con síndromes de inmunodeficiencia c lo SIDA u otras infecciones víricas, individ sometiéndose a radioterapia, quimioterapia, una enfermedad autoinmunitaria o farmacoterap lo, terapia con corticosteroides) , que osupresión inmunosupresión debida a déficits co la función de los receptores u otras ca medades infecciosas, como por ejemplo enfe itarias, que incluyen, pero sin limitación inf elmintos, como por ejemplo nemátodos {gusanos re uriasis, enterobiasis , ascariasis, anquilo ngiloidiasis , triquinosis, filariasis) ; tr ijas) (esquistosomiasis , clonorquiasis) , nos planos) (Echinococcosis, Taeniasis s icercosis) ; gusanos viscerales, migrañas por rales (por ejemplo, Toxocara) , gastroe función de receptores de quimiocinas si se cont istración de suficiente compuesto para prov da de la expresión de los receptores en cél ir la internalización de los receptores de quimi la administración del compuesto de forma que pro ción celular en una dirección errónea.

En otro aspecto, la presente invención pued evaluar los agonistas o antagonistas esp I ivos de un receptor acoplado a proteína G. La ción se refiere al uso del compuesto de la fór a preparación y ejecución de ensayos de crib iestos que modulan la actividad de los recept iocinas. Además, el compuesto de la presente i til para establecer o determinar el sitio de compuestos a los receptores de quimiocin lo, mediante inhibición competitiva o como refer tores de quimiocinas. Además, podría utiliz esto de la presente invención para exami ificidad de los receptores acoplados a proteína ee que sean receptores de quimiocinas, o bien s jemplos de compuestos que no se unen o como v cturales de los compuestos activos en estos re pueden ayudar a definir sitios de int íficos .

El compuesto de la fórmula (I) se usa para nir trastornos que se seleccionan de toide, osteartritis , choque séptico, artrosc isma, fiebre, efectos cardiovasculares, inámico, síndrome septicémico, lesión por rep squémica, malaria, enfermedad de Crohn, enfe matorias intestinales, infección por micoba gitis, soriasis, insuficiencia cardíaca con itis eosinofílica, gastroenteritis eosin ofílica inducida por fármacos, fibrosis ome de Churg-Strauss , linfoma, enfermedad de noma de colon, síndrome de Felty, sarcoidosis, imer, glomerulonefritis , y lupus eritematoso sis En otro aspecto, el compuesto de la fórmul para tratar o prevenir trastornos inflamatorios cionan de artritis reumatoide, ostea sclerosis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovas medad de Crohn, enfermedades inflamatorias intes sis, insuficiencia cardíaca congestiva, es ple, enfermedades autoinmunitarias , enfe matorias cutáneas .

En otro aspecto, el compuesto se usa para nir trastornos inflamatorios que se selecci tis reumatoide, osteartritis , artrosclerosis , en estos que son conocidos por tener las utilidade ío, en el tratamiento o prevención de inflama nte compuesto puede usarse junto con un nflamatoria o analgésico como por ejemplo un eo, un inhibidor de lipoxigenasa, un inhib oxigenasa-2 , un inhibidor de interleucina, c lo un inhibidor de interleucina- 1 , un inhibi r de necrosis tumoral, un antagonista de N idor de óxido nítrico o un inhibidor de la sín nítrico, un agente antiinflamatorio no estero idor de fosfodiesterasa, o un agente antiinfl sor de citocinas, por ejemplo con un compuesto minofeno, aspirina, codeína, fentainilo, ibu etacina, ketorolaco, morfina, naproxeno, fen icam, un analgésico esteroideo, sufentanilo, sun ferón alfa y similares. De forma similar, el esto de la fórmula (I) puede usarse combinado c cos que se usan en el tratamiento/prevención/sup a de las enfermedades o afecciones para las que mpuesto de la presente invención. Tales otros n administrarse por la vía y en la cantidad en l habitualmente , de forma simultánea o secuencial esto de la presente invención. Cuando un comp órrnula (I) se usa de forma simultánea con otro cos, puede usarse una composición farmacéut nga los otros fármacos además del compuesto la (I) . Por lo tanto, las composiciones farma a presente invención incluyen aquellas que enen otro u otros ingredientes activos, ade esto de la fórmula (I) .

Los ejemplos de otros principios activos qu narse con el compuesto de la presente i feniramina, clorfeniramina, dexclorfen olidina, clemastina, difenhidramina, difenilp lennamina, hidroxizina, metidilazina, prom prazina, azatadina, ciproheptadina, ant amina pirilamina, astemizol, terfenadina, lor izina, fexofenadina, descarboetoxiloratadi ares; (e) antiasmáticos no esteroideos como por stas de b2 ( terbutalina, metaproterenol, fe arina, albuteral, bitolterol, y pirbuterol) , te lín sodio, atropina, bromuro de ipratropio, anta leucotrienos (zafirlukast , montelukast, pra kast, pobilukast, SKB-102 , 203 ) , inhibidores sis de leucotrienos (zileuton, BAY-1005) ; (f ) nflamatorios no esteroideos (AINE) como por ados de ácido propiónico (alminoprofeno, benxa buclóxico, carprofeno, fenbufeno, feno tolfenámico) , derivados del ácido bifenilcar unisal y flufenisal) , oxicams (isoxicam, pi icam y tenoxican) , salicilatos (ácido acetilsal salazina) y las pirazolonas (apazona, bezpi zona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazo idores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) (h) inhibi diesterasa de tipo IV (PDE-IV); (i) otros anta s receptores de quimiocinas; (j) agentes reduc terol como por ejemplo inhibidores de HMG-COA r statina, simvastatina y pravastatina, fluva astatina, y otras estatinas) , secue stiramina y colestipol) , ácido nicotónico, deriv fenofíbrico (gemfibrozil , clofibrat, fenofi fibrato) , y probucol ; (k) agentes antidiabéti jemplo insulina, sulfonilureas , biguanidas (metf idores de a-glucosidasa (acarbosa) y gl óxicos. La relación en peso entre el compuest la (I) y el segundo principio activo puede v derá de la dosis eficaz de cada ingrediente.

De forma general, se usará una dosis eficaz Así, por ejemplo, cuando el compuesto de la fórr ombina con un AINE, la proporción en peso e esto de la presente invención y el AINE gene rá desde aproximadamente 1000:1 a aproxim 0, o de forma alternativa desde aproximadamente imadamente 1:200. Las combinaciones del compues la (I) y otros principios activos de forma én estarán dentro del intervalo me iormente, pero en cada caso, debería usarse u z de cada principio activo.

El compuesto se administra a un mamífero idad terapéuticamente eficaz. Por " laciones de liberación mantenida o de li amada) , pildoras, polvos, gránulos, elixires, t nsiones, jarabes y emulsiones. También istrarse en forma intravenosa (embolada o in peritoneal, subcutánea o intramuscular, todas s farmacéuticas notorias para las perso iencia ordinaria en la técnica farmacéutica, istrase solo, pero generalmente se administrará ulo farmacéutico que se selecciona basándose e dministración que se elija y la práctica farm dar .

La pauta de administración para el compues nte invención, por supuesto, variará dependi res conocidos, tales como las caracte codinámicas del agente particular y su modo y istración; la especie, edad, sexo, salud, estad ados, variará entre aproximadamente 0,001 y 100 so corporal, o entre aproximadamente 0,01 y 100 corporal al día, o de forma alternativ imadamente 0,1 y 20 mg/kg/día. Por vía intraven variarán de aproximadamente 0,1 a aproximada /minuto durante una infusión a velocidad consta esto de la presente invención puede administrars toma diaria o la dosis diaria total puede admin rnas separadas dos, tres o cuatro veces al día.

El compuesto de la presente invenció istrarse en forma intranasal mediante el uso t ulos intranasales adecuados, o por vías transd o parches cutáneos transdérmicos . Cuando se adt orma de un sistema de administración transdér istración de la dosis, por supuesto, será con de intermitente durante todo el régi Por ejemplo, para la administración oral omprimido o cápsula, el componente de principi combinarse con un vehículo oral, no céuticamente aceptable, inerte tal como on, sacarosa, glucosa, metilcelulosa , estea sio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, i tol y similares; para la administración oral da, los componentes del fármaco oral pueden co cualquier vehículo oral, no tóxico, farmacéut able inerte tal como etanol, glicerol, ares. Además, cuando se desee o sea necesario, n incorporarse aglutinantes, lubricantes, egantes y agentes colorantes adecuados a la mezc inantes adecuados incluyen almidón, gelatina, ales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcor , gomas naturales y sintéticas tales como goma omas, tales como vesículas unilaminares , v minares grandes y vesículas multilaminares . omas pueden formarse a partir de una varí lípidos, tales como colesterol, estearilam tidilcolinas .

El compuesto de la presente invención tambi arse con polímeros solubles como vehículos para ibles. Los polímeros pueden inilpirrolidona, copolímero de idroxipropilmetacrilamida-fenol , idroxietilaspartamidafenol , o poli (óxid no) polilisina sustituido con restos palmitoilo. compuestos de la presente invención pueden aco lase de polímeros biodegradables de utilidad par iberación controlada de un fármaco, por ejempl áctico, ácido poliglicólico, copolímeros d nte en una cantidad de aproximadamente 0,5-95% dose en el peso total de la composición.

Las cápsulas de gelatina pueden conté ipio activo y vehículos en polvo, tales como on, derivados de celulosa, estearato de magnesi rico, y similares. Pueden usarse diluyentes s formar comprimidos por compresión. Tan imidos como las cápsulas pueden fabricarse en ctos de liberación mantenida para que proporci ación continua de medicación durante un per . Los comprimidos formados por compresión pued iertos de azúcar o recubiertos con pelícu carar cualquier sabor desagradable y prot imido de la atmósfera, o con recub orresistente para la desintegración selectiva en ointestinal . del principio activo, agentes estabilizantes a i fuera necesario, sustancias reguladoras de p tes antioxidantes tales como bisulfito sódico, co o ácido ascórbico, ya sean solos o combina tes estabilizantes adecuados. También se us ico y sus sales y EDTA sódico. Además, las so terales pueden contener conservantes, tales como enzalconio, metil o propilparabeno y clorobutanol Vehículos farmacéuticos adecuados se desc ngton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing referencia estándar en este campo.

Las formas de dosis farmacéuticas represe tilidad para la administración de los compuest enté invención pueden ilustrarse de la forma sigu Cápsulas Puede prepararse un gran número de ndo cápsulas de gelatina blandas que conten ramos del principio activo. Las cápsulas se y secarse.

Comprimidos Los comprimidos pueden prepararse dimientos convencionales, de forma que la osis sea de 100 miligramos de principio ramos de dióxido de silicio coloidal, 5 milig rato de magnesio, 275 miligramos de cristalina, 11 miligramos de almidón y 98,8 mi ctosa. Pueden aplicarse recubrimientos apropia íos más apetecibles o para retrasar la absorción.

Inyectable Puede prepararse una composición pa ada para la administración por inyección agita peso de principio activo en 10% en vol na con otros agentes anticoagulantes, por ejem diaria puede ser de aproximadamente 0.1 ramos del compuesto de la fórmula I y de aproxim proximadamente 7.5 miligramos del segundo antico ilogramo de peso corporal del paciente. Para u céutica en comprimido, el compuesto de la ción generalmente puede presentarse en una can imadamente 5 a 10 miligramos por monodosis, y el oagulante en una cantidad de aproximadamente ramos por monodosis.

Cuando dos o más de los segundos éuticos anteriores se administran con el comp la I, genéricamente la cantidad de cada compo dosis diaria típica y en una forma farmacéutic reducirse con respecto a la dosis habitual de o se administra solo, a la vista del efecto a ipio activo puede tener recubrimiento gastrorres cubrir uno de los principios activos, es posible izar el contacto entre los principios nados, sino que también, es posible contr ación de uno de estos componentes en ointestinal , de tal forma que uno de estos cot e libere en el estómago, sino que se libere tinos. Uno de los principios activos tambié rirse con un material que afecte a la li nida en el tubo gastrointestinal y también q minimizar el contacto físico entre los pr os combinados. Además, el componente que se 1 mantenida puede presentar recub orresistente , de tal forma que la liberación nente se produzca sólo en el intestino. Toda ue implicaría la formulación de un producto co izar el contacto entre los componentes de los p nados de la presente invención, ya sea administ única forma farmacéutica o administrados en adas pero al mismo tiempo y del mismo modo, será los expertos en la técnica, una vez provisto nte divulgación.

Aunque la invención se ha descrito en d ndo referencia a realizaciones específicas de l obvio para un experto en la técnica que zarse diversos cambios y modificaciones en la m arse de su espíritu y ámbito.

Se hace constar que con relación a esta f método conocido por la solicitante para llev ica la citada invención, es el que resulta cia nté descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. compuesto caracterizado porque la (I) : n estereoisómero o forma salina farmaceut table del mismo. 2. Una composición farmacéutica carac e comprende un vehículo farmacéuticamente ace cantidad terapéuticamente eficaz del compu ormidad con la reivindicación 1. tratar un trastorno en donde el trastorno se se artir de osteartritis , aneurisma, fiebre, ovasculares , enfermedad de Crohn, insuficiencia stiva, enfermedades autoinmunitarias , infección cia asociada a VIH, soriasis, fibrosis ática, arteriesclerosis por transplante, tra ral inducido física o químicamente, dolor neur medad inflamatoria del intestino, alveolitis, ativa, lupus eritematoso sistémico, nefritis p tóxico, glomerulonef itis , asma, esclerosis m sclerosis, artritis reumatoide, restenosis, tr rganos, mieloma múltiple, cáncer colorrectal res . 6. Uso del compuesto de conformidad indicación 1, para la manufactura de un medicame r enfermedades in lamatorias. odulación de la actividad de las quimiocinas o tores de quimiocinas . 10. Uso de la composición de conformidad ndicación 2, para la manufactura de un medicame dulación de la actividad del receptor de CCR-1. 11. Uso de una composición de conformidad ndicación 2, para la manufactura de un medicame r un trastorno en donde el trastorno se selec r de osteartritis , aneurisma, fiebre, ovasculares , enfermedad de Crohn, insuficiencia stiva, enfermedades autoinmunitarias , infección cia asociada a VIH, soriasis, fibrosis ática, arteriesclerosis por transplante, tra ral inducido física o químicamente, dolor neur medad inflamatoria del intestino, alveolitis, ativa, lupus eritematoso sistémico, nefritis p dulación de la actividad de CCR-1. 14. Uso de la composición de conformidad ndicación 2, para la manufactura de un medicame ratamiento de osteartritis , aneurisma, fiebre, ovasculares , enfermedad de Crohn; insuficiencia stiva, enfermedades autoinmunitarias , infección cia asociada a VIH, soriasis, fibrosis ática, arteriosclerosis por transplante, tra ral inducido física o químicamente, dolor neu medad inflamatoria del intestino, alveolitis, ativa, lupus eritematoso sistémico, nefritis p tóxico, glomerulonefritis , asma, esclerosis m sclerosis, y artritis reumatoide. 15. Uso de la composición de conformidad ndicación 2, para la manufactura de un medicame r a un paciente que necesite terapia.