MX2010013281A - Peptido mimetico de trombopoyetina para prevenir trastornos hematologicos asociados con el tratamiento del cancer. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un método para tratar trastornos hematológicos, tales como anemia y trombocitopenia, por el cual se administra un compuesto péptido mimético de TPO con el uso de un régimen de dosificación específico. El régimen de dosificación requiere la administración de un compuesto péptido mimético de TPO en un período de tiempo específico en torno a la administración de un agente quimioterapéutico. El régimen de dosificación también requiere monitorear la respuesta del sujeto para determinar el curso futuro del tratamiento.

Description

PÉPTIDO MIMÉT1CO DE TROMBOPOYETINA PARA PREVEN ASTORNOS HEMATOLÓGICOS ASOCIADOS CON EL TRATA DEL CÁNCER SOLICITUD RELACIONADA La presente solicitud es una presentación no provisiona ;itud provisional de los Estados Unidos núm. de serie 61/ ¿entada el 3 junio de 2008.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para t anir trastornos hematológicos, tales como la anemia y la trombo m sujeto en tratamiento contra el cáncer en el cual se admi ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN mia Aproximadamente 75 % de los sujetos con cáncer que ioterapia desarrolla anemia y la severidad e incidencia de la enta a mediada que aumentan los ciclos del tratamiento. La in anemia era más alta en sujetos con cáncer pulmonar (83.3 %) y ecológicos (88.3 Se ha reportado una incidencia similar licación anterior, tal como se resume en la Tabla 1 ,2. La sev ciencia de la anemia dependen de varios factores, que incluyen /edad de la enfermedad, así como el tipo, régimen, intensidad y a quimioterapia. Por ejemplo, la incidencia de anemia grado 2 o alta como 71 % en sujetos con cáncer pulmonar de células no p reciben una combinación de análogos de platino (CPCNP, por s nglés) y gemeitabina y se ha reportado que la incidencia de 213,000 hasta 84 % hasta 1 1 o 22,000 hasta 78 % hasta 42 as 63,000 hasta 63 % hasta 79 setal 150,000 hasta 60 % hasta 10 a y cuello 29,000 hasta 74 % hasta 14 = hemoglobina La fatiga es uno de los principales síntomas asociado ia inducida por quimioterapia (AIQ). La anemia es bien reconoci actor pronóstico adverso en muchos cánceres. Se ha reportad ia está asociada negativamente con la supervivencia en una sdad de cánceres como el de pulmón, cabeza y cuello, mieloma, p ma6. Antes del advenimiento de los agentes estimulantes de eritr E) (epoetina alfa (Epogen®, Eprex®, Procrit®), epoetina be ormon®) y darbepoetina alfa (Aranesp®)), el tratamiento de la AIQ ÍSOS severos de anemia (niveles de Hb de 7-8 g/dl o menos) de sndencia de transfusiones de eritrocitos de donantes, que son un oglobina (Hb) se acerca o cae por debajo del 10 g/dl . Sin embar al de los AEE se ha relacionado con un posible incremento de culares trombóticos y aumento de la mortalidad en sujetos en he enfermedad cardíaca, sujetos en quienes se realiza cirugía de b rías coronarias o sujetos con cáncer de mama que reciben quimiot Es altamente preferible un agente que pueda prev rra la AIQ al inicio de la quimioterapia sin aumentar los niveles d ima de los niveles básales y, de ese modo, eliminar los incr sncialmente adversos de Hb conocidos por estar asociados con trombopoyetina (TPO) es un regulador fisiológico primari Jucción de plaquetas pero evidencia adicional indica que la TPO rvalo más pleyotrópico de actividades. Se ha observado pancito ncia de TPO o su receptor, c-mpl12,13. La TPO mantiene la viab élulas madre hematopoyéticas14,15, previene la apoptosís de la liadas de la médula ósea16, causa una expansión de la pobl ibocitopenia Además, un agonista de TPO podría ser efectivo en la pr rombocitopenia inducida por quimioterapia (TIQ). Los sujetos jen tener episodios de sangrado clínicamente significativo iados a un pronóstico clínico deficiente. Tales episodios de s ocan el retraso de la quimioterapia o modificación de la dosis20. )mpuesto péptido mimético de TPO El compuesto péptido mimético de TPO es un péptido "PO pegilado que no tiene homología con la TPO y tiene el p prevenir la AIQ y la TIQ. Véase, por ejemplo, las solicitudes de >s Estados Unidos núm. de serie 10/918,561 , presentada el 13 d 004; núm. de serie 11/200,416, presentada 9 de agosto de 200 erie 11/354,065, presentada 14 febrero de 2006, cuyos conte poran en su totalidad en la presente descripción como refere de homología con la TPO reduce el potencial de genera IEGPTLRQ (2 -Nal) L A A R (Sar) IEGPTLRQ (2 -Nal) L A A R (Sar) tiene un residuo de 20,000 MPEG unido covalentemente ucina IM-terminal. La estructura molecular completa del co do mimético de TPO se detalla a continuación: De este modo, el compuesto péptido mimético de T puesto de dos cadenas peptídicas idénticas de 14 aminoácidos un esiduo de lisinamida y unidas en cada N-terminal a una ca tilenglicol (PEG) de aproximadamente 20,000 Daltons de peso m eso molecular del péptido progenitor sin PEG es 3,295 Daltons y >nas de PEG es aproximadamente 43,295 Daltons. El compuesto ético de TPO tiene una estructura molecular abreviada de (MPEG 5ro-Tr-Leu-Arg-Gln-(2-Nal)-Leu-Ala-Ala-Arg-(Sar))2-Lis-NH2; en d es -(2-naftil)alanina, (Sar) es sarcosina y MP )xipoli(etilenglicol) (MW aproximado de 20,000 Daltons). dios preclínicos Los estudios preclínicos con el compuesto péptido mim demostraron un efecto sobre la anemia inducida por carbopla Docitopenia inducida por carboplatino en ratones. Véase, por eje tudes de patente de los Estados Unidos núm. 10/918,561 , prese miento con el compuesto péptido mimético de TPO a la tera oplatino no tuvo ningún impacto negativo en el retraso del cre ral y, de hecho, provocó una pequeña ventaja en la superviv paración con el tratamiento con carboplatino solo. Véase ei Ej s resultados son consistentes con los reportes de la literatura, e ceptor de trombopoyetina c-mpl tiene una expresión extrema ada en las líneas celulares tumorales del linaje no mieloide22. idios clínicos en voluntarios sanos El primero de los estudios clínicos demostró que la ivenosas (i.v.) únicas del compuesto péptido mimético de T jras y, generalmente, bien toleradas en el intervalo de dosis so ba (de 0.375 a 3 pg/kg) y no hubo evidencia de forma :uerpos contra el compuesto péptido mimético de TPO. Ve iplo, la solicitud de patente de los Estados Unidos núm. 1 1/ entada el 14 de febrero de 2006, cuyo contenido se incorpo reciben quimoterapia a base de platino sugieren que, en compar lacebo, las dosis de 2.25 y 3 pg/kg del compuesto péptido mi incrementaron el recuento plaquetario y mostraron tendenc servación de la hemoglobina. Véase el Ejemplo 2. Estos datos in ompuesto péptido mimético de TPO tiene una utilidad potenc vención de la anemia y trombocitopenia inducidas por quimioterapi En los sujetos con CPCNP con un régimen de químiot días de gemcitabina y ya sea carboplatino o cispl administración del compuesto péptido mimético de TPO proporc a de incidencia menor que (1 ) el punto final compuesto de anemi nayor o (2) una caída > 2 g/dl de la hemoglobina en el prime ilquier ciclo de quimioterapia (ciclos 2 a 6) con relación a lo .ales (ciclo 1 , día 1 ) o (3) el uso de intervención de rescate para l r ejemplo, agentes estimulantes de eritropoyesis [AEE], transf DU IOS rojos [GR]) en comparación con el placebo. ujetos con cáncer. Las plaquetas, particularmente cuando son a un factor clave en una cascada de coagulación que result ación de trombos. Por lo tanto, se requiere un régimen de dosis puesto péptido mimético de TPO que tome en cuenta los result uetas para cada paciente individual durante cada ciclo de quimiot minimice o elimine el riesgo de eventos trombovasculares deb¡ entos excesivos de plaquetas durante el tratamiento de los pacie mpuesto péptido mimético de TPO para la prevención de AIQ y/o El régimen de dosificación de la invención se dise mentar la seguridad del compuesto péptido mimético de TPO e incr ficacia del compuesto péptido mimético de TPO mientras se trat ¡ene la AIQ y la TIQ en ios sujetos que se someten a quimioterapia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN se administra en el transcurso de dos horas antes de la admini atamiento para el cáncer.

La presente invención también incluye un método par revenir la anemia inducida por quimioterapia en un paciente qu miento para el cáncer; el método comprende administrar el co ido mimético de TPO en el transcurso de un período de ícífico en torno al tratamiento.

La presente invención también incluye un método par ^revenir la trombocitopenia inducida por quimioterapia en un recibe tratamiento para el cáncer; el método comprende admin cuesto péptido mimético de TPO en el transcurso de un perí )o específico en torno al tratamiento.

La presente invención también incluye un método par revenir un trastorno hematológico en un paciente que recibe trat el cáncer; el método comprende determinar un parámetro hema oglobina.

La presente invención también incluye ajustar la d uesto péptido mimético de TPO, si fuera necesario, en base a los tológicos del sujeto. El ajuste de la dosis incluye reducir la dosis o re Para ejemplificar este aspecto de la presente invenc del compuesto péptido mimético de TPO para cada ciclo en de tratamiento de seis ciclos se describen en la Tabla 2. ficación en base a la respuesta plaquetaria eralidades de las dosis del compuesto péptido mimético de TPO Ciclo La dosis del compuesto péptido mimético de TPO ( 1 2.5 2 3.0 1 3 de 2.0 a 3.5 2 2 irá una dosis reducida de 2.5 pg/kg del compuesto péptido mimético cebo. Si el recuento plaquetario es > 700,000/µ? en el día 1 del ci o no se le dosificará el compuesto péptido mimético de TPO en el cic Tal como se indica en la Tabla 3, en el día 1 de los ciclo sis del compuesto péptido mimético de TPO se basará en el r uetario del sujeto en el día 15 de! ciclo anterior.

En los ciclos 2 al 5, si el recuento plaquetario del suje 15 es >700,000/µ? y el recuento plaquetario en el día 1 del siguie luimioterapia permanece en > 700,000/µ?, al sujeto no se le dosi puesto péptido mimético de TPO o placebo en ese ciclo específic tos se les dosificará nuevamente para los ciclos posteriore uetas son < 700,000/µ? en el día 1 de ese ciclo de quimioterapia.

Para ejemplificar este aspecto de la presente inven inuación se proporciona un esquema de titulación de la dosis: la 3. Esquema de titulación de la dosis del compuesto péptido mi ?? para los ciclos 3 al 6 ecuento plaquetario del día 15 det Dosis del compuesto péptido mimético de T ciclo anterior de quimioterapia para el siguiente ciclo de quimiotera (ciclos 2 al 5) (ciclos 3 al 6) x 1000 (/µ?) =900 1 2.0 501 - 899 1 2.5 101 - 500 3.0 50 - 100 3.25 < 50 3.5 Si el recuento plaquetario del sujeto en el día 1 del siguiente ciclo de quimioterapia es 0,000/µ?, al sujeto no se le dosificará el compuesto péptido mimético de TPO o placeb cio específico. A los sujetos se les puede dosificar nuevamente para los ciclos posterio aquetas son < 700,000/µ? en el día 1 de ese ciclo de quimioterapia. Si el recuento plaq rmanece en > 700,000/µ? en el día 1 de dos ciclos consecutivos, al sujeto no se le ad sis adicionales del compuesto péptido mimético de TPO. ificación en base al valor de hemoglobina De conformidad con otra modalidad de la presente inve i maximizar la seguridad del sujeto, también se evaluará los val loglobina para cada sujeto en el día 1 de cada ciclo de quimi curso de 2 horas antes de recibir quimioterapia. uacíones de Eficacia Las evaluaciones de eficacia incluyen: La diferencia en las tasas de incidencia entre el co ido mimético de TPO y el placebo en (1) el punto final compu ia grado 2 o mayor o (2) una caída= 2 g/dl en la hemoglobina en e cualquier ciclo de quimioterapia (ciclos 2 al 6) en relación con l (ciclo 1 , día 1) o (3) el uso de una intervención de rescate (por , transfusión de GR) para la anemia se puede usar para evaluar la La diferencia entre el compuesto péptido mimético de T bo en las tasas de incidencia en el punto final compu bocitopenia grado 2 o mayor o el uso de transfusión de plaqueta La diferenciia entre el compuesto péptido mimético de T ebo en las tasas de incidencia de cada componente individua os finales compuestos para anemia y trombocitopenia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es un gráfico que muestra los tiempos individúal o final por grupo para todos los animales estudiados en el Ejemplo 1 Las Figuras 2a-2b son gráficos que muestran las curva na de crecimiento tumoral (Figura 2a) y los gráficos de Kaplan a 2b) para los grupos de animales que se estudiaron en el Ejemp Las Figuras 3a - 3c muestran los valores prome tas, reticulocitos y hematocrito, respectivamente, para los grup animales que se estudiaron en el Ejemplo 1 en los días 10, 1 tos datos también se incluyen de forma tabular en las Tablas 4a La Figura 4 es un gráfico que muestra el cambio prome cuentos plaquetarios desde los valores básales (promedio + resultado del tratamiento en sujetos con el compuesto ico de TPO de conformidad con el Ejemplo 2.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las siguientes abreviaturas se pueden usar en t Eventos adversos recuento absoluto de neutrófilos Tiempo parcial de tromboplastina activada Aspartato aminotransferasa Breve inventario de fatiga Unidad formadora de estallido eritroide Anemia inducida por quimioterapia Trombocitopenia inducida por quimioterapia Producto de degradación de la fibrina, dímero D Electrocardiograma Concentración efectiva que induce 50 % del efecto máxim Eastern Cooperative Oncology Group Agente estimulante de eritropoyesis Evaluación funcional de la anemia por tratamiento para el Fragmento F1 +2 de protrombina Seguimiento Im resión lobal de cambio Supervivencia libre de progresión Farmacocinética Glóbulo rojo iST Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos Factor transformador de crecimiento Capacidad total de fijación del hierro Trombopoyetina Evento trombovascular Glóbulo blanco Dentro de los límites normales iciones Los siguientes términos definidos se pueden usar en eificación.

Como se usa en la presente descripción, los términ rende(n)", "que contiene(n)", "que tiene(n)" y "que incluye(n)" n sentido abierto y no limitante.

La "anemia" es una deficiencia de glóbulos rojos ( ogiobina. Esta resulta en la capacidad reducida de la sangre para t El "grado de trombocitopenia" se refiere a la graveda ocitopenia en una escala de 0 a 5, tal como se determ rmidad con los criterios que se especifican en el Anexo 1.

El "hematocrito" (Ht o HCT) y el volumen celular empa ) son indicadores de la proporción del volumen en sangre que lóbulos rojos. Normalmente, se encuentran en 45 ± 7 (38-52 %) res y 42 ± 5 (37-47 %) para las mujeres.

La "hemoglobina", que se abrevia Hb, es la metalo portadora de oxígeno que contiene hierro en los glóbulos rojos de la El "valor de hemoglobina" es la cantidad de hemoglo re en g/dl.

El "volumen plaquetario promedio" (VPP) es un indica ño promedio de las plaquetas en sangre y, típicamente, se incl nálisis de sangre. Debido a que el tamaño promedio de las plaqu )r cuando el cuerpo produce cantidades incrementadas de pla reciben quimioterapia mostrarán un nadir del RAN una semana mpezar la terapia debido a la supresión de la médula ósea.

La "neutropenia" es un trastorno hematológico caracteriza idad anormalmente baja de neutrófilos (un tipo de glóbulos blanc rófilos usualmente constituyen el 50-70 % de los glóbulos lantes y funcionan como la defensa principal contra las inf iante la destrucción de bacterias en la sangre. Por lo tanto, los p neutropenia son más susceptibles a las infecciones bacterianas ción médica inmediata, la condición puede tornarse potencialmente El "recuento de neutrófilos", también denominado "r )luto de neutrófilos (RAN)", es un indicador de la canti lulocitos neutrofílicos (también denominados células polimorfonu J, polis, granulocitos, neutrófilos segmentados o segs) prese jre. Los neutrófilos son un tipo de glóbulos blancos que comb ;ciones. El RAN se calcula a partir de mediciones de la cantidad uetas. La pancitopenia se debe, generalmente, a enfermeda tan la médula ósea. La quimioterapia para neoplasias malignas e causar pancitopenia, si el fármaco o fármacos que se usan esión de la médula ósea.

El "recuento plaquetario" es la cantidad de plaquetas ula en un volumen de sangre y se expresa, usualmente, como pí milímetro cúbico (cmm) de sangre completa. Los recuentos plaq ales se encuentran en el intervalo de aproximadamente 15 000 por microlitro (o 150 - 450 x 109 por litro). Muchos de estos n ligeramente de un laboratorio a otro.

Los "glóbulos rojos", también denominados "eritrocitos", so común de células sanguíneas y el medio principal para transportar e los pulmones hacia los tejidos corporales a través de la sangre.

La "trombocitopenia" es la presencia de relativament uetas en sangre. En general, un recuento plaquetario nor (recuento sanguíneo completo). Los glóbulos blancos son las uineas que combaten las infecciones. Existe diferentes tipos de cos, que incluyen neutrófilos (leucocitos polimorfonucleares; PMN), anda (neutrófilos ligeramente inmaduros), linfocitos T (células T), li élulas B), monocitos, eosinófilos y basófilos. Todos los tipos de cos se reflejan en el recuento de glóbulos blancos. El intervalo nor cuento de glóbulos blancos varía de un laboratorio a otro pero, usu ncuentra entre 4,300 y 10,800 células por milímetro cúbico de bién se puede denominar recuento de leucocitos y se puede exp ades internacionales como 4.3 - 10.8 x 109 células por litro.

Farmacología no clínica El compuesto péptido mimético de TPO tiene una CE50 apr pM (0.2 ng/ml) en un ensayo del receptor humano de TPO (TPOhu stimula el crecimiento específico del linaje de megacariocito enciación in vivo. Una dosis única i.v. del compuesto péptido mim oras. En estos estudios, e! compuesto péptido mimético de TPO no una reducción inducida por quimioterapia en el recuento tocrito y GR, respaldando un efecto protector pluripotente sobre lo megacariocitos y eritrocitos. Además, después del tratamien platino se observó el efecto antianémico del compuesto péptido ?? a dosis tan bajas como 30 pg/kg. Los estudios adicionales straron que la inhibición de anemia y trombocitopenia induci ioterapia por el compuesto péptido mimético de TPO se correlaciona reducción evidente en lesiones microangiopáticas fibrinógeno posi queños vasos sanguíneos del cerebro. Estos descubrimientos hist iren que la prevención del desarrollo de eventos microangiopático )uesto péptido mimético de TPO puede deberse a la deposición pla inuida, así como a la microhemorragia reducida, que pueden contri unción de trombocitopenia y anemia inducidas por quimioterapia. ibieron el mismo tratamiento que los grupos 1-4, respectivamen os del tratamiento sobre el crecimiento tumoral se evaluaron m traso en el crecimiento tumoral (RCT), que es la diferencia ño del tumor en la mitad del tiempo y en el punto final (TPF) en tratamiento en comparación con el grupo control. El efecto d ientos sobre los precursores de plaquetas y eritrocitos se dé nálisis del RSC y los recuentos de reticulocitos de las mues ré que se tomaron los días 10, 13, 21 y 24. 4 . de grupo Tratamiento % de retraso en el Mediana de Mediana de la crecimiento tumoral TPF en días carga tumoral OS 1 , 6 Controles de tumor no — 24.8 — tratado os 2, 7 60 mg kg de carboplatino, 92 47.6 600(1) por administración i.p. Dias 1 , 2, 12 y 13 os 3, 8 0.2 mg/kg de! compuesto 33 32.9 péptido mimético de TPO, por administración i.v. Días 2, 13 ntación tumoral Los xenoinjertos iniciaron a partir de los xenoinjertos H oma de colon humano sustentado en ratones atímicos desnud entos tumorales HT-29 (1 mm3) se implantaron subcutáneament derecho de cada ratón de prueba y se monitoreó el crecimiento t l día 1 del estudio los animales se agruparon en pares en cinco os 1-5) para evaluar la eficacia y en cuatro grupos para el muestreo Cada uno de los grupos 1-5 consistía de diez animales con t rales en el intervalo de 75-126 mm3 y un tamaño tumoral promedio de 99 mm3. Los grupos 6-9 consistían cada uno en 20 aníma ños tumorales en el intervalo de 40-221 mm3 y un tamaño tumoral p el grupo de 84 mm3. El peso tumoral se calculó asumiendo qu fale a 1 mm3 de volumen tumoral. El volumen se calculó con la fórmu Volumen tumoral (mm3) = v^x I ferencia de un alícuota de 20 µ? de solución concentrada en con iles a 10 mi de solución salina estéril y se agitaron suavemen iarlas. No se permitió que estas mezclas se espumaran y ilizaron por filtración. Cualquier solución de dosificación res otas sin usar se almacenaron a -20 °C.

El carboplatino (Sigma, lote núm. 034K0868) en polvo os, cada uno con 250 mg) se almacenó a temperatura ambie iones de dosificación de carboplatino (6 mg/ml) se prepararon de la dosificación en solución salina estéril regulada con fosfat esterilizaron por filtración antes de su administración. imiento La Tabla 5 resume el plan de tratamiento para este estu íes del grupo 1 (n = 10) fueron controles no tratados de crec •ral. Los ratones del grupo 2 (n = 10) recibieron 60 mg ^platino que se administró intraperitonealmente (i.p.) en los días miento que los grupos 1-4, respectivamente. Para todos los a dosis de fármaco se proporcionó en un volumen de 0.2 mi por o corporal (10 ml/kg) y se ajustó al peso corporal de cada animal. to final Los tumores se midieron con calibradores dos vec ana. Se aplicó eutanasia a cada animal cuando su tumor al to final de tamaño predeterminado de 1000 mm3 o en el día dio (día 62), lo que sucediera primero. El tiempo hasta el pu F) para cada ratón se calculó con la siguiente ecuación: TPF (días) = logio (volumen en el punto final, mm3) - b m donde b es el interceptor y m es el declive de la línea obte esión lineal de un grupo de datos del crecimiento tumoral tran El resultado final del tratamiento se determinó a pa o en el crecimiento tumoral (RCT) que se define como el increm diana de tiempo hasta el punto final (TPF) en un grupo en trat mparación con el grupo control: RCT = T - C, presa en días o como un porcentaje de la mediana de TPF de ol: %RCT = T - C x 100 C nde: T = mediana de TPF para un grupo en tratamiento, ica adicionalmente como un sobreviviente sin tumores a larg LP). Las regresiones tumorales se monitorearon y se registraron. treo En los grupos 6-9, a cinco ratones por grupo se les nasia mediante punción cardíaca terminal con anestesia con CO 10, 13, 21 y 24 y se realizó autopsias macroscópicas. La sa lectó en tubos con EDTA y los recuentos sanguíneos completo diferencial se determinaron con el uso de un sistema Cell-Dyn •ott Diagnostics) para análisis automáticos de hematología. Se dé ralores de reticulocitos. Además, para los grupos 1-5, a cinco a grupo se les practicó eutanasia en o justo después del pun ¡ante punción cardíaca terminal con anestesia con C02 y se Dsias macroscópicas. Las muestras de sangre se recolectaron e EDTA y se realizó RSC con diferencial y valores de retieuloc ) se describió anteriormente. A todos los demás animales de los e una muerte tóxica entre diez animales tratados. is estadísticos y gráficos Se usó la prueba Logrank para analizar la significancia cias entre los valores del TPF de los grupos tratados y de control. eba exacta de Fisher para analizar la significancia de las diferencia ad de sobrevivientes de 62 días en el grupo 5 tratado con la comb rboplatino y compuesto péptido mimético de TPO y el grupo 2 ente con carboplatino. Para ambas pruebas se realizó análisis esta >s colas con un nivel de significancia de P = 0.05, en donde los result deran significativos a 0.01 < P= 0.05 y altamente significativos a P < Las curvas de la mediana de crecimiento tumoral muest 3S del volumen tumoral mediano para el grupo en función del do un animal salió del estudio debido al tamaño tumoral, el v al final registrado para el animal se incluyó con los datos que se calcular la mediana de volumen en momentos específicos subsec esultados Los tiempos individuales hasta el punto final por grupo los animales en el estudio se muestran en la Figura 1. Las Figura estran las curvas de la mediana de crecimiento tumoral (Figura 2a S de Kaplan-Meier (Figura 2b) para los grupos en el estudi s 3a - 3c muestran los valores promedio de plaquetas, reticulo ocrito, respectivamente, para los grupos 6-9 en los días 10, 13, 21 § recimiento tumoral HT-29 en ratones control (grupo 1) Los tumores de todos los ratones no tratados del grupo ecieron progresivamente hasta el volumen tumoral del punto fi nm3 con una mediana de TPF de 24.8 días. La Figura 1 mue ma de dispersión de los valores del TPF para este grupo y la cu liana de crecimiento tumoral se incluye en la Figura 2a.

Respuesta de los xenoiniertos HT-29 al carboplatino (grupo 2) os del grupo 1. esta de los xenoiniertos HT-29 al compuesto péptido mimético de Los tumores de todos los ratones del grupo 3 (n= 10) tr l compuesto péptido mimético de TPO (0.2 mg/kg i.v. días ron progresivamente hasta el volumen tumoral del punto fi na de TPF del grupo 3 fue de 32.9 días y correspondió a u ísticamente no significativo de 8.1-días (33 %) en comparación oles del grupo 1. La curva de la mediana de crecimiento tumo 3 en la Figura 2a cambió ligeramente hacia la derecha de la c tones control no tratados del grupo 1.

Respuesta de los xenoiniertos HT-29 a la combinación de carbop y compuesto péptido mimético de TPO (grupos 4 y 5) Los tumores de todos los ratones del grupo 4 (n = 10) tr 3 combinación de carboplatino (60 mg/kg i.p. días 1 , 2, 12, 13) y do impuesto péptido mimético de TPO (0.2 mg/kg i.v. días 2, 13) cr rboplatino (60 mg/kg ?.?. días 1 , 2, 12, 13) y tres ciclos del com do mimético de TPO (0.2 mg/kg i.v. días 2, 13, 23), cuatro t eron hasta el volumen tumoral del punto final de 1000 mm3 ales siguieron en el estudio en el día 62 una mediana de v ral de 877 mm3 (véase la Tabla 4). No se registró respues sión. La mediana de TPF fue 62.0 días y correspondió a u ísticamente significativo de 37.2-días (150 %) en comparación oles no tratados del grupo 1 (P < 0.001). Cuando se comparó 2 que se trató con monoterapia con carboplatino, el RCT del icercó a la significancia estadística (P = 0.067). El increment ro de sobrevivientes de 62 días del grupo 5 (n = 6) también se a gnificancia estadística cuando se comparó con la cantidad de ^vivientes de 62 días (n = 1 ) del grupo 2 tratados con monotera Dplatino por medio de la prueba exacta de Fisher (P = 0.057). L mediana de crecimiento tumoral del grupo 5 está ligeramente d del intervalo de referencia establecido para los ratones dos hembra para todos los grupos en los cuatro momentos espe mparación con los ratones control no tratados del grupo 6, los r os con carboplatino (grupo 7) tuvieron recuentos plaquetarios pr res en todos los momentos específicos y el tratamiento uesto péptido mimético de TPO (grupo 8) resultó en rec etarios promedio superiores en los cuatro momentos específicos.

Los ratones tratados con la combinación de carbopl uesto péptido mimético de TPO (grupo 9) tuvieron rec etarios promedio similares a los del grupo control no tratado. E nto específico los valores plaquetarios promedio en el gru iento combinado (grupo 9) fueron superiores que los del g o únicamente con carboplatino, con un recuento plaquetario pr ior en el grupo 9 observado en el día 10. locitos el nadir esperado), superiores que en los ratones control en el d í és bajos en el día 21 después del segundo ciclo de tratamie de tratamiento combinado (grupo 9) siguió un patrón simila s valores promedio de reticulocitos en los días 10, 13 y 21 en el g ayores que en el grupo 7 tratado únicamente con carboplatino. tocrito La Figura 3c muestra los valores promedio de hem ) para los grupos 6 - 9 en los días 10, 13, 21 y 23. Los dio de HCT eran similares para los ratones no tratados (grupo s tratados con el compuesto péptido mimético de TPO (grupo los momentos específicos. Los animales tratados únicamen platino (grupo 7) y la combinación de carboplatino y compuesto tico de TPO (grupo 9) tuvieron valores promedio de HCT interior atones control y los valores promedio de HCT del grupo mente inferiores que los del grupo 9 en los días 13, 21 y 23. mpuesto péptido mimético de TPO con carboplatino (grupos en pérdidas similares de PC promedio en comparación iento únicamente con carboplatino (grupo 2).

Las observaciones clínicas en los grupos 2, 4 y 5 es para varios ratones con bazos oscuros o moteados dura sia. No hubo mortalidad RT en ningún grupo.

En resumen, el compuesto péptido mimético de T ificó el crecimiento tumoral. La adición de hasta 3 ciclos del com o mimético de TPO no tuvo ningún impacto negativo en el r al y, de hecho, indujo a un pequeño incremento en la superviven ración con el tratamiento con únicamente carboplatino. studios humanos El compuesto péptido mimético de TPO se ha investigad os en humanos.

Estudio de dosis única en sujetos sanos . La ploidía promedio de los megacariocitos se incremen ración con el placebo tras la administración de dosis de 1.5 p ores y la cantidad promedio de plaquetas CD62P+ entarse después de la administración de las 2 dosis más alt esto péptido mimético de TPO (aunque ésto no se reflejó e as de la activación de plaquetas). Las cantidades promedio de nitoras hematopoyéticas (unidad formadora de estallido eritroide [ las periféricas CD34+) incrementaron en comparación con el p és de la dosis más alta de compuesto péptido mimético de TPO.

La mediana de tmáx. del compuesto péptido mimético de T traba en un intervalo entre 0.09 y 2 horas después de la adminis íica. En general, los sujetos mostraron más de 1 máximo en el n segundo máximo generalmente de aproximadamente 4 a 8 lés de la dosis. La vida media terminal promedio f ¡madamente 36 horas a 3 pg/kg: para la mayoría de sujetos hubo 1? 2 o de dosis múltiples en sujetos con cáncer Cuarenta y seis sujetos con cáncer que reciben te as en platino fueron reclutados en 3 cohortes (N = 16 en la coh la cohorte 2 y 16 en la cohorte 3). Las sujetos recibieron el com o mimético de TPO o placebo en el transcurso de 2 horas antes terapia a base de platino en el día 1 de los primeros 2 ciclos c ílo de 21 días entre cada ciclo. Además de la administración del mitió la administración de gemcitabina el día 8 de cada ciclo. aciones para quimioterapia se limitaron para dosificarlas en el dí :iclo únicamente. A las sujetos se les dio seguimiento durante u icios de quimioterapia. El régimen de quimioterapia continuó m primeros 4 ciclos para una terapia según el estándar del cuida lera cohorte, 12 sujetos recibieron 1.5 pg/kg del compuesto p co de TPO y 4 sujetos recibieron placebo. En la segunda coho cohortes a 1.5, 2.25 y 3.0 pg/kg se resumen a continuación.

La distribución de los tipos de tumor y quimioterapia se d abla 5. 5. Tipo de tumor y quimioterapia las 6 y 7). Se observó el nadir plaquetario promedio en el día 10 pos con dosis de 2.25 y 3 pg/kg, pero para el placebo y la do kg, las plaquetas continuaron disminuyendo hasta el día 1 un pico en el promedio de las plaquetas en el día 15 para la pg/kg pero para el placebo y las dosis de 2.25 y 1 .5 pg/kg, se ob en las plaquetas en el día 21.

Dos sujetos con la dosis de 3.0 pg/kg tuvieron un increr ta rio transitorio de más de 3 veces los valores básales en el prime s de exclusión para el aumento de dosis adicional) pero ningún rupo con dosis de 1.5 y 2.25 pg/kg cumplió con los criterios de excl Los aumentos plaquetarios se atenuaron en el segundo c ntuvieron por debajo de 3 veces los valores básales en tod . Estos resultados a dosis de 2.25 y 3 pg/kg, indican una reducci inución de plaquetas inducida por quimioterapia y una recupe pida con relación al placebo, lo cual sugiere un potencial del comp Tabla 6. Recuentos plaquetarios mínimos Promedio GMR (activo/ 95 % de intervalo Grupo de tratamiento N geométrico placebo) confianza Placebo 12 94.13 1.5 pg/kg 9 47.01 0.5 (0.2, 1.2) 2.25 pg/kg 1 1 213.46 2.3 (1.0, 5.2) 3.0 pg/kg 9 191.17 2.0 (0.8, 5.1) Placebo 12 78.67 1.5 pg/kg 8 75.10 1.0 (Ó.6, 1.6) 2.25 pg/kg 10 175.08 2.2 (1.4, 3.7) 3.0 pg/kg 9 170.16 2.2 (1.3, 3.7) Placebo 12 60.96 1.5 pg/kg 9 33.99 0.6 (0.3, 1.2) 2.25 pg/kg 11 163.71 2.7 (1.3, 5.4) 3.0 pg/kg 9 121.61 2.0 (0.9, 4.3) Tabla 7. Recuentos plaquetarios máximos Promedio GMR (activo/ 95 % de intervalo Grupo de tratamiento N geométrico placebo) confianza Placebo 12 301.84 1.5 pg/kg 9 331.25 1.1 (0.8, 2.25 pg/kg 11 557.78 1.8 (1.4, 3.0 pg/kg 9 641.56 2.1 (1.5, Placebo 12 289.10 ación de hemoglobina (Figura 5, Tabla 8).

Tabla 8. Análisis estadístico del compuesto péptido mimético de TPO Cambio en la hemoglobina desde los valores básales en los días 42, 63 y 84 Grupo de N Promedio de C Grupo de Dif. de promedio 95 % de ínt tratamiento (EE) referencia de MC (EE) de confianz Placebo 12 -2.17 (0.39) 1.5 pg/kg 7 -1.63 (0.50) Placebo 0.54 (0.63) (-0.8, 1.8) 2.25 pg/kg 10 -1.60 (0.42) Placebo 0.57 (0.57) (-0.6, 1.7) 3.0 pg/kg 8 -1.16 (0.47) Placebo 1.00 (0.61) (-0.2, 2.2) Placebo 9 -2.23 (0.57) 1 5 pg/kg 6 -2.98 (0.70) Placebo -0.75 (0.90) (-2.6, 1.1) 2.25 pg/kg 8 -1.55 (0.61) Placebo 0.68 (0.83) (-1 -0, 2.4) 3.0 pg/kg 8 -1.44 (0.61) Placebo 0.79 (0.83) (-0.9, 2.5) Placebo 8 -1.93 (0.48) 1.5 pg/kg 6 -1.88 (0.55) Placebo 0.05 (0.73) (-1.5, 1.6) 2.25 pg/kg 5 -1.56 (0.61) Placebo 0.37 (0.77) (-1 -2, 2.0) 3.0 pg/kg 5 -0.36 (0.61) Placebo 1.57 (0.77) (-0.0, 3.2) Aunque se observó eventos adversos (véase la Tabla 9), ést n relacionarse con las dosis en aumento del compuesto péptido mi ; no parecían ser diferentes al grupo con placebo y parecían ser lo rtan comúnmente con la quimioterapia que se usa en el estudio. derivado del diccionario N n n tal de sujetos CON EVENTOS ADVERSOS 11 12 10 nos gastrointestinales 9 7 7 8 6 2 8 2 6 iento 3 3 2 bdominal 0 2 1 1 2 1 ia 2 0 0 titis 0 2 0 0 0 1 oides 0 1 0 nos de la sangre y del sistema linfático 8 8 6 enia 6 3 4 1 7 2 nia 3 2 3 citopenia 5 3 0 ía 0 2 0 enia febril 0 0 1 osis 0 0 0 itemia 0 1 0 os generales y condiciones del sitio de 7 7 3 remía 0 0 2 S mellitus no insulinodependiente 0 1 0 uminemia 0 0 1 emia 0 1 0 mia 0 0 1 gnesemia 0 0 1 atemia 0 1 0 . Eventos adversos que surgen con el tratamiento por sistema l y término preferido (continuación) Placebo 1.5 ug/kg 2.25 ug/kg 3. corporal o clase de órgano (N=12) (N=12) (N=12) ( derivado del diccionario n n n os de la piel y del tejido subcutáneo 4 4 3 2 2 3 o 1 2 0 is acneiforme 1 0 0 0 0 0 os del sistema nervioso 4 3 3 cabeza 1 1 1 s respiratorios, torácicos y medias ti nales 2 2 3 1 0 2 0 1 1 1 0 0 0 1 1 iratorio 0 1 0 es e infestaciones 1 4 0 0 2 0 0 1 0 gastrointestinal 1 0 0 Jlmonar 0 1 0 del tracto respiratorio 0 1 0 s de los tejidos musculoesquelético y conectivo 1 0 1 1 0 0 as extremidades 0 0 1 . Eventos adversos que surgen con el tratamiento por sistema l y término preferido (continuación) Placebo 1.5 ug/kg 2.25 ug/kg 3.0 corporal o clase de órgano (N=12) (N=12) (N=12) (N n atrial 0 1 0 díaca 0 1 0 os del oído y laberinto 1 0 0 1 0 0 os vasculares 0 0 2 sión 0 0 2 os epato biliares 0 0 1 rubinemia 0 0 1 os del sistema inmune 0 0 0 isibilidad 0 0 0 ias benignas, malignas y no adas (que incluyen quistes y pólipos) acionado con el cáncer os renales y urinarios 0 0 1 0 0 1 Los eventos adversos serios para cada grupo de tratamie n en la Tabla 10. Hubo 21 eventos adversos serios (EAS) repo también tuvo plaquetas crónicamente elevadas. Las pla amente elevadas se observan en algunos sujetos con cáncer pulm Placebo 1.5 ug/kg 2.25 ug/kg corporal o clase de órgano (N=12) (N=12) (N=1 derivado del diccionario n n n tal de sujetos CON EVENTOS ADVERSOS 1 5 3 os de la sangre y del sistema linfático 1 2 1 nía febril 0 0 1 enia 0 1 0 itemia 0 1 0 itopenia 1 0 0 os gastrointestinales 0 2 1 dominal 0 1 0 0 1 0 0 0 1 "tos del metabolismo y la nutrición 0 1 2 0 o 2 0 1 0 0 1 0 0 1 0 es e infestaciones 0 2 0 ulmonar 0 1 0 del tracto respiratorio 0 1 0 os respiratorios, torácicos y mediastinales 0 1 1 0 0 1 iratorio 0 1 0 ciones 0 0 1 nina en sangre incrementó 0 0 1 lo 3 El cáncer pulmonar es la causa principal de muertes por cán ados Unidos, con 213,380 nuevos casos y 160,390 muertes en 20 gía de células no pequeñas representa el 80-85 % de todos los c estadificación inicial, aproximadamente 32 % de los sujetos pre G 1594, comparó cuatro regímenes diferentes y demostró un ti io más prolongado para la progresión con la combinació bina y cisplatino (4.5 meses, 95 % Cl 3.7-4.8, p=0.001) en compa otras tres combinaciones; pero no hubo ninguna ventaja en la ta ivencia4. La mediana de la tasa de supervivencia para regímene en gemcitabina es de nueve meses y la supervivencia a 1 año ha e tervalo de 32-40 % en varios estudios28,33"35,37. La supervivencia li ión (SLP) en un año fue 14 % en un estudio34. En estos estudio con un categoría 2 de desempeño no representó más de 10-15 participaron; el resto tuvo categoría de desempeño 0-1.

Recientemente, la adición de bevacizumab el/carboplatino ha demostrado extender la tasa de supervivenci con CPCNP en etapa IIIB/IV38, y también se ha evaluad ación con cisplatino/gemcitabina demostrando una mejoría ivencia libre de progresión, mas no en la tasa de supervivencia3 atino/gemcitabina 28·33-35·41·42, Entre los estudios en donde s las tasas de transfusión, se ha reportado transfusiones de iones plaquetarias en 37 a 41 % y 6 a 20 % de los sujetos tra citabina/platino-pares análogos, respectivamente33,34,35. No se re ción acerca del uso de los agentes estimulantes de eritropoyesis des hematológicas frecuentemente conducen a reducciones e retrasos de dosificación, de modo que existe una base lógica proporcionar una dosificación más completa si la anemi citopenia inducida por quimioterapia significativa se puede atenu odo, es razonable evaluar el potencial para el compuesto p o de TPO para prevenir o reducir la anemia o trombocitopen que reciben ya sea quimioterapia de gemcitabina/cisplatino bina/carboplatino para CPCNP avanzado. iica global para el estudio Los agentes quirhioterapéuticos de platino (por eje ro en las actividades diarias debido a la fatiga, la necesidad de siones piaquetarias o tratamiento con AEE, retrasos en el pro mioterapia, reducciones en las dosis de quimioterapia y posible ivencia disminuida.

Los estudios de farmacología preclínica del compuesto p co de TPO han demostrado un efecto mieloprotector del comp mimético de TPO en la prevención de anemia y trombocito a por carboplatino, carboplatino y gemcitabina23.

Los datos de los estudios que se realizaron en los s y sujetos con cáncer que reciben quimioterapia a base de platin tentes con la eficacia, seguridad, hallazgos de FC y FD en los es ieos. Estos hallazgos sugieren que el compuesto péptido miméti ebería ser eficaz en la prevención de AIQ y/o TIQ en sujeto que reciben quimioterapia a base de platino. bietivos odinámica (FD) del compuesto péptido mimético de TPO en s CNP con un régimen de quimioterapia de 21 días de gemcitab carboplatino o cisplatino.

Para evaluar el efecto del compuesto péptido mimético de luaciones de resultados reportados por el sujeto (PRO) y as aún más, en sujetos con CPCNP con un régimen de quimiote ías de gemcitabina y ya sea carboplatino o cisplatino. ipótesis En los sujetos con CPCNP con un régimen de quimioterapia gemcitabina y ya sea carboplatino o cisplatino, la coadministraci sto péptido mimético de TPO proporciona una tasa de incidencia punto final compuesto de anemia grado 2 o mayor o una caída > emoglobina en el primer día de cualquier ciclo de quimioterapia (ci n relación a los valores básales (ciclo 1 , día 1) o el uso de interve ate para la anemia (por ejemplo, agentes estimulantes de eritropo ico de TPO o placebo (es decir, el volumen de la solución de dosific cada sujeto en los ciclos 1 y 2, después modificarla en los iores, si fuera necesario, en base al recuento plaquetario del día nterior de quimioterapia para optimizar la seguridad del sujeto, izar aún más la seguridad del sujeto, los valores de hemoglobin ujeto también se evaluarán en el día 1 de cada ciclo de quimiot eterminar si se debe retener la dosis de la medicación del estudio debe ser excluido del estudio. La dosis del compuesto péptido mi O o placebo no se modificará en base a los valores de hemoglobina Diseño del estudio Los sujetos con CPCNP en etapa IIIB o IV, elegibles ¦ hasta 6 ciclos de un régimen de quimioterapia de 21 dí tabina y ya sea carboplatino o cisplatino serán reclutados antes ¦ ciclo de quimioterapia.

Para cada sujeto el estudio consistirá de aproximadame (desde el tamizaje hasta la visita final de seguimiento).

Los sujetos que cumplan con los criterios de ingreso dos aleatoriamente para recibir el compuesto péptido miméti = 74) o el placebo (n= 74). La medicación de estudio se admini un bolo IV en el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, en el tran oras antes de recibir quimioterapia.

En un estudio previo, el efecto máximo del compuesto p ico de TPO sobre el recuento plaquetario se observó en el día 1 o, para garantizar la seguridad del sujeto, se ajustará la dos esto péptido mimético de TPO en los ciclos 2 al 6, si fuera nec e al recuento plaquetario del sujeto en el día 15 en el ciclo anteri En la Tabla 11 se describe las generalidades de las das del compuesto péptido mimético de TPO y placebo para cada 11 . Generalidades de las dosis del compuesto péptido mimético En el día 1 del ciclo 2, cada sujeto recibirá 3.0 pg/k esto péptido mimético de TPO o placebo. En el caso que el rec tario de un sujeto en el día 15 del ciclo 1 sea > 700,000/µ? to plaquetario permanezca en > 500,000/µ? pero sea < 700,000 del ciclo 2, el sujeto recibirá una dosis reducida de 2.5 pg/k esto péptido mimético de TPO o placebo. Si el recuento piaqueta 00/µ? en el día 1 del ciclo 2, al sujeto no se le dosificará el comp mimético de TPO o placebo en el ciclo 2.

En el día 1 de los ciclos 3 al 6, la dosis del compuesto p o de TPO o placebo (es decir, el volumen de la solución de dosific base al recuento plaquetario del sujeto en el día 15 en el ciclo ante En los ciclos 2 al 5, si el recuento plaquetario del sujeto en 700,000/µ? y el recuento plaquetario en el día 1 del siguiente ci erapia permanece en > 700,000/µ?, al sujeto no se le dosific sto péptido mimético de TPO o placebo en ese ciclo específico, dosificará el compuesto péptido mimético de TPO para ese ico. La dosis del compuesto péptido mimético de TPO o place ificará en base a los valores de hemoglobina.

En la Tabla 12 se proporciona un esquema detallado n de la dosis. para los ciclos 3 al 6 nto plaquetario del día 15 La dosis del compuesto péptido mimético de TPO ( del anterior de quimioterapia para el siguiente ciclo de quimioterapia (ciclos 2 al 5) (ciclos 3 al 6) X 1 000 (/ul) > 900 1 2.0 501 - 899 1 2.5 101 - 500 3.0 50 - 100 3.25 < 50 3.5 jcuento plaquetario del sujeto en el día 1 del siguiente ciclo de quimioterapia es > 700,000/µ?, con la quimioterapia y las terapias estándar del cuidado en aus amiento con compuesto péptido mimético de TPO.

Este estudio está diseñado para evaluar la eficacia, segu del compuesto péptido mimético de TPO en hombres y mujere en etapa IIIB o IV con un régimen de quimioterapia combina abina y ya sea carboplatino o cisplatino.

La población con CPCNP se escogió porque la incidenc es alta, con anemia grado 2 o mayor reportada en el intervalo de on análogos de platino y combinaciones de gemcitabina. La incid mia grado 3 o mayor en este contexto se ha reportado tan alta ntervalo de 5 a 28 %) y la incidencia de transfusión en este conte rtado en aproximadamente 39 % 3,4 Al momento del diagnóstico, aproximadamente 68 % d mostró evidencia de CPCNP en etapa IIIB/IV. La supervivenci s baja (8.4 % para la etapa IIIB y 1.6 % para la etapa IV), adem zar el resultado clínico para cada sujeto con respecto al trata ar del cuidado. Los sujetos se aleatorizarán para recibir el com o mimético de TPO o placebo, además de su tratamiento estánd o para el CPCNP. La eritropoyetina y otros agentes hematopoy estigables, tales como hierro, vitamina B, ácido fólico y transfu bulos rojos, se permitirán como medicinas estándar del cuidad la anemia durante los ciclos de quimioterapia. El tratamien o se usará para establecer la frecuencia y la magnitud de los ca puntos finales de laboratorio y/o clínicos que puedan ocur cia del tratamiento con el compuesto péptido mimético de TPO odo, la cohorte de la dosis de placebo permitirá estable dad del tratamiento con el compuesto péptido mimético de TPO.

El punto final compuesto de anemia incluirá la incidencia a grado 2 o mayor (es decir, Hb de < 10 g/dl)o (2) una caída > 2 g/d lobina en el primer día de cualquier ciclo de quimioterapia (ciclos El régimen requerido de quimioterapia de gemcitabina y y latino o cisplatino cada 21 días se seleccionó porque es un ré o para el tratamiento del CPCNP. Se ha reportado que los sujeto que reciben terapias a base de platino han demostrado una dismi emoglobina de aproximadamente 0.5 g/dl en cada ciclo de quimiote reportado que la mediana de la cantidad de ciclos del tratamien ujetos es 4. Por lo tanto, se anticipa una disminución en la hemogl oximadamente 2 a 3 g/dl del nivel basal en el brazo no tratad esto péptido mimético de TPO durante los 4-6 ciclos del tratamiento El punto final compuesto de trombocitopenia inclui cia de (1) trombocitopenia grado 2 o mayor o (2) el uso d sión plaquetaria. Los componentes del punto final compues ionaron en base a lo siguiente: La trombocitopenia grado 2 o ma ) /µ? de recuento plaquetario) se ha relacionado con retras iimientos quirúrgicos y tratamientos de quimioterapia debi ncías de cada centro de tratamiento. La aleatorización icada en base al agente de quimioterapia de platino debido tes perfiles de toxicidad. El carboplatino es menos nefrotóx emetogénico que el cisplatino y la neurotoxicidad y ototoxicidad ente ausentes. La mielosupresión es el principal efecto tóxic latino. En contraste, las toxicidades principales del cisplatino ha , vómitos y efectos gastrointestinales generalizados que in posplatino. La hidratación y el fraccionamiento de la dosis aten parte del efecto nefrotóxico del cisplatino. Los efectos neurop platino son relativamente comunes y están relacionados con la lativa administrada. Aunque las diferencias en la seguridad a del compuesto péptido mimético de TPO en sujetos con cánc II Ib y IV no están anticipadas, la aleatorización será estratificad >a de la enfermedad para detectar cualquier diferencia potencial.

Este estudio está diseñado como una prueba de dosis ada as para proporcionar agentes de cuidado de soporte de quimiot mplo, antieméticos para minimizar la náusea y los vómitos, hidrat inimizar la nefrotoxicidad) antes de la quimioterapia, así como ar la variabilidad como respuesta al compuesto péptido miméti Cada sujeto recibirá una dosis en bolo intravenoso del comp mimético de TPO o placebo en el día 1 de cada ciclo de quimiot ando desde el primer ciclo hasta 6 ciclos.

En los ciclos 1 y 2, se administrará las dosis ajustada esto péptido mimético de TPO o placebo (es decir, el volumen n de dosificación). En el ciclo 1 se administrará una dosis de 2.5 ípuesto péptido mimético de TPO o placebo. Esta dosis se esco los resultados del estudio del Ejemplo 2, en donde se administró as en el intervalo de 1.5 - 3.0 pg/kg. En el día 1 del ciclo 2, cada 3.0 pg/kg del compuesto péptido mimético de TPO o placebo. ue el recuento plaquetario de un sujeto en el día 15 del ciclo 1 administrará si los recuentos plaquetarios el día de la dosifi n 700,000/µ?. Después de administrar la quimioterapia, se esper recuentos plaquetarios disminuyan progresivamente d adamente 2 semanas antes de empezar la recuperación. Por lo anticipa que sea insegura la administración del compuesto p co de TPO en el día 1 de cada ciclo de quimioterapia si el rec tario de un sujeto es < 700,000/µ?, en presencia de ag rapéuticos que se sabe que resultan en trombocitopenia. La seg eto se garantizará más excluyendo un sujeto del estudio si el rec tario permanece en > 700,000/µ? en el día 1 de dos ciclos consecuti Un incremento en la hemoglobina con el uso de AEE nado con el incremento de eventos trombovasculares. Para maxi ás la seguridad del sujeto, también se evaluará los valor lobina para cada sujeto en el día 1 de cada ciclo de quimioterapi inar si la dosis del compuesto péptido mimético de TPO o place e escogió un incremento de= 2 g/dl en la hemoglobina por encir a basal (pero < 15 g/dl) ya que se considera un evento clínica ativo. La dosis del compuesto péptido mimético de TPO o place ificará en base a los valores de hemoglobina.

Si un sujeto no es elegible para ser dosificado con el com mimético de TPO en ninguno de los 2 ciclos consecutiv erapia, el sujeto no se considerará evaluable y se excluirá del e nitoreo frecuente de los parámetros de coagulación (por ejempl evaluará adicionalmente la seguridad del sujeto y, si fuera nec etos pueden recibir tratamiento profiláctico con dosis bajas de aspi Los exámenes físicos, signos vitales y ECG se evaluarán de las evaluaciones de seguridad. Además, los anticuerpos co esto péptido mimético de TPO y TPOhu se evaluarán duran o de un año. Los AE, EAS y las medicaciones concomitant ctarán durante hasta 30 días después de la última dosis del com a clínica estándar durante hasta 6 meses. Este período se con do para identificar una tendencia potencial de un efecto dañi esto péptido mimético de TPO sobre el crecimiento tumoral e ión de sujetos, ya que la mediana de supervivencia para esta pob etos es únicamente 9 meses. La supervivencia libre de progresi ra a los 6 meses y la tasa de supervivencia durante un período mbas se considerarán evaluaciones exploratorias de seguridad.

Se evaluará muchos parámetros especializados de la F ón de los parámetros de coagulación (factor plaquetario 4, fragmen ibina 1+2, producto de degradación de la fibrina [dímero D]; fibrin tina P) evaluará el efecto del compuesto péptido mimético de TPO ulación funcional. Una reducción en los niveles de fibrinógeno la prevención del desarrollo de microangiopatías que también p uir a la prevención de trombocitopenia y anemia inducida erapia. Estos marcadores de coagulación facilitarán la evaluad lobina y los puntos finales del recuento plaquetario.

Las muestras de FC se recolectarán para determin iraciones en plasma del compuesto péptido mimético de TPO inar potencialmente una relación FC/FD.

Las evaluaciones de resultados reportados por el suj ran para explorar los efectos del compuesto péptido mimético d la función diaria de un sujeto, la fatiga y otras mediciones relació aluación funcional de la anemia por tratamiento para el TC), el breve inventario de la fatiga (BIF) y la impresión glo s (IGC) se utilizarán para evaluar los resultados reportados del s Se escogió una dosis inicial de 2.5 Mg/kg en el ciclo 1 en ultados de un estudio en curso que investigó las dosis de 1.5, g en sujetos con cáncer.

Los aumentos plaquetarios relacionados con la dosis s farmacológico esperado del compuesto péptido mimético de TPO. ario observado fue aproximadamente 2 veces más alto que la Esta elevación reducida en el recuento plaquetario con relaci nto en el primer ciclo se debió, probablemente, a una mielosupr ativa como resultado de la quimioterapia continua. Los recu arios aumentados a > 3 veces por encima de la línea basa! s do en sujetos sanos, incluso a dosis de 3.0 pg/kg. Por lo tant modificar la dosis del compuesto péptido mimético de TPO para n los ciclos posteriores (es decir, ciclos 2 al 6) en base a los recu arios en el día 15 del ciclo anterior de quimioterapia, que se esper iempo pico del recuento plaquetario. Esto permitirá el balance ópti eguras y eficaces. Por lo tanto, se considera apropiada una dosis i pg/kg de peso corporal. En base a los resultados del estudio, se bido a la mielosupresión acumulativa resultante de la quimiot a, se observe niveles reducidos de elevación plaquetaria en los res con la misma dosis del compuesto péptido mimético de TPO.

Sto la dosis más alta de 3.5 pg/kg en el caso de observar recu tarios muy bajos en el día 15 (es decir, < 50,000/µ?).

S de exclusión de sujetos individuales Un sujeto individual se excluye del estudio si ocurre lo sig lquier momento durante su participación en el estudio: • Si el recuento plaquetario permanece en > 700,000/µ? día 1 de dos ciclos consecutivos • Si la hemoglobina permanece por encima de >15 g/dl o h incremento de > 2 g/dl en el día 1 de dos ciclos consecutiv • El sujeto se retira por razones tales como las siguientes. etiro del estudio Un sujeto se puede retirar del estudio por cualquiera d tes razones: • Progresión tumoral que resulta en la suspensión quimioterapia • Si el recuento plaquetario permanece en > 700,000/µ? día 1 de dos ciclos consecutivos ß El sujeto se retirará del estudio si la hemogl permanece por encima de > 15 g/dl o hay un incremen > 2 g/dl en el día 1 de dos ciclos consecutivos • El sujeto se embaraza • Si a un sujeto no se le dosifica el compuesto p mimético de TPO en cualquiera de los 2 ciclos consec de quimioterapia, el sujeto se retirará del estudio.

• Muerte ción v Administración En el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, los sujetos reci >sis en bolo IV del compuesto péptido mimético de TPO o pl ondiente (0.9 % de cloruro sódico para inyección) en el transcur antes de recibir quimioterapia.

En el día 1 de los ciclos 3 al 6, la dosis del compuesto p co de TPO o placebo (es decir, el volumen de la solució ación) será en base al recuento plaquetario del sujeto en el día anterior. El esquema de titulación de la dosis para los ciclos 3 a ciona en la Tabla 11. emcitabina, carboplatino y cisplatino Los siguientes regímenes de quimioterapia se requieren p lidad: • Gemcitabina: Dosis = de 1000 a 1250 mg/m2; admini como una infusión de 30 minutos en el día 1 y día 8 de ciclo de quimioterapia de 21 días y ya sea • carboplatino: Dosis = de 5 a 6 (ABC objetiv carboplatino) x (TFG + 25); administrada en el día cada ciclo de quimioterapia de 21 días iones de estudio eneralidades El volumen de sangre aproximado que se recolectará para e resume en la Tabla 13.

Las muestras de sangre se recolectarán en una cánula intrav enopunción directa. Si se usa una cánula interna para recolec de sangre, se descartará una pequeña cantidad de sangre (es dec 1 mi) cada vez que se tome una muestra por medio de la cánula. 3. Volumen de sangre aproximado recolectado por cada sujeto iento Volumen de sangre Cantidad total Volumen tot por muestra de muestras sangre (m (mi) a 5 1 5 5 8 40 logia 4 21 84 ción 2 21 42 érico, Bi2, CTFH, ferritina 7 1 7 ón de anticuerpos para el 3 2 6 Los sujetos llegarán al centro de investigación por la m días 1 , 8 y 15 de cada ciclo de quimioterapia de 21 días por h (ciclos 1 al 6).

Las visitas 2, 5, 8, 1 1 , 14 y 17 corresponden al día 1 de e quimioterapia (ciclos 1 al 6).

Las visitas 3, 6, 9, 12, 15 y 18 corresponden al día 8 de e quimioterapia (ciclos 1 al 6). Cada una de las visitas se r en +/- 2 días.

Las visitas 4, 7, 10, 13, 16 y 19 corresponden al día 15 de e quimioterapia (ciclos 1 al 6). Cada una de las visitas se r en +/- 2 días.

La predosis se define como el transcurso de 2 horas istración de la medicación de estudio. La muestra farmacoci mada para la predosis se debe tomar tan cerca del momento /dl en la hemoglobina en el primer día de cualquier cicl terapia (ciclos 2 al 6) con relación al nivel basal (ciclo 1 , día 1 ) o intervención de rescate para la anemia.

La hemoglobina y el uso de AEE y transfusiones de GR terios que se usen para evaluar el punto final de la eficacia prir parámetros también serán parte de la evaluación de seguridad.

La anemia se calificará en base a los criterios de termin para eventos adversos (CTCAE): Versión 3.0. 55 CTCAE Versi iterios para hemoglobina se pueden encontrar en el Anexo 1.

Secundaria Los puntos finales de la eficacia secundaria son: • La diferencia entre el compuesto péptido mimético d OUND y el placebo en las tasas de incidencia en el final compuesto de trombocitopenia grado 2 o mayo uso de una transfusión plaquetaria.

La trombocitopenia y la anemia se calificarán en base a los cri inología común para eventos adversos (CTCAE): Versión 3.0 55 valuaciones de farmacocinética Se recolectará muestras de sangre venosa de 1 mi para deter centraciones del compuesto péptido mimético de TPO en plasma. arámetros de farmacocinética Se determinará datos individuales de la concentració para cada momento específico para muestra. valuaciones de farmacodinámica Se realizará las siguientes evaluaciones de FD: • Parámetros de coagulación: Fibrinógeno, factor plaqu 4 (FP4), fragmentos de protrombina 1 + 2 (PF1+2), pro de degradación de fibrinógeno (dímero D) y selectina P. parámetros también serán una evaluación de seguridad.

• Marcador para la remodelación ósea: Factor ruebas de laboratorio Se recolectará muestras de sangre venosa para química s logia, coagulación y una muestra de orina aleatoria para uroan s pruebas de laboratorio (por ejemplo, hemoglobina, rec tario) también serán evaluaciones de eficacia.

Hematología Hemoglobina Hematocrito Recuento plaquetario Recuento de glóbulos rojos Porcentaje de reticulocitos Recuento de glóbulos blancos con diferencia! índices de glóbulos rojos (MCHC, MCV, MCH, RDW) Análisis de orina - Sedimento (se realiza únicamente si la varilla indicadora no es normal) Otros Hierro Folato Ferritina rmación de anticuerpos Las muestras de sangre venosa se obtendrán para deter laciones de anticuerpos contra TPOhu y el compuesto pé o de TPO. Se analizará el suero. aluación de la respuesta tumoral La evaluación de tumores se realizará y se evaluará segú j 43,44 El mismo procedimiento (por ejemplo, CT, MRI) que se usó ación de tumores en el tamizaje se debe usar a lo largo del estudio. pervivencia libre de progresión (es decir, 6 meses desde su primera dosis de la medicación de estu sa de supervivencia La tasa de supervivencia, que se calculó para todos los su zados, se define como la fecha de la primera dosificación has to en que se documenta su muerte. La tasa de supervivenct á durante un periodo de 24 meses desde la primera dosis ción de estudio. Los sujetos que hayan muerto se censurarán e la última visita de seguimiento. ras evaluaciones de seguridad Lo siguiente se evaluará a lo largo del estudio: • La incidencia del uso de una intervención de rescate p anemia o trombocitopenia • La incidencia de un retraso en la administración o reducción en la dosis en quimioterapia • La incidencia de una reducción de la dosis en la dosis -G) que consiste en subescalas del bienestar físico, fun nal y social/familiar (27 elementos) y la escala de la anemi te en subescalas de fatiga (13 elementos) y no fatiga (7 elemen I elementos de la escala FACT se califican en una escala de Lik es que van desde 0 "en lo absoluto" hasta 4 = "bastante". Los pu ltos representan un mejor estado de salud o síntomas menos se demostrado que los puntajes de EFAnTC están relacionados c de hemoglobina en sujetos que reciben quimioterapia48. reve inventario de la fatiga (BIF) El BIF se desarrolló y se validó con sujetos con cánc n anemia relacionada con el tratamiento o la enfermedad51.

El BIF incluye 3 elementos que abarcan la severidad de la miento, cansancio) "ahora", "nivel usual de fatiga durante las últim y "el peor nivel de fatiga durante las últimas 24 horas." Otros 6 ele tales evalúan la medida en que la fatiga interfiere con la actividad g ento se incluye para relacionar los cambios observados en el BI cepciones del sujeto del cambio en la fatiga. Específicamente, en la evaluación de la sensibilidad y la significancia clínic observado en el BIF. álisis de datos Análisis de eficacia Los análisis de eficacia se realizarán en todos los sujeto por lo menos una dosis del compuesto péptido mimético de T y con por lo menos una evaluación de eficacia.

Primaria La evaluación de eficacia primaria será la diferencia e e incidencia entre el compuesto péptido mimético de TPO en el punto final compuesto de anemia grado 2 o mayor o una i en la hemoglobina en el primer día de cualquier cicl erapia (ciclos 2 al 6) con relación al nivel basal (ciclo 1 , día 1 ) o de regresión de Cox con el nivel de hemoglobina de la línea is en la visita 2) como un covariable y la etapa de la enfermeda n de quimioterapia de platino como factores en el modelo.

Secundaria Las evaluaciones de eficacia secundaria son: • La diferencia en las tasas de incidencia entre el comp péptido mimético de TPO y el placebo en el punto compuesto de trombocitopenia grado 2 o mayor o el u transfusión de plaquetas.

• La diferencia entre el compuesto péptido mimético de y el placebo en las tasas de incidencia de cada compo individual del punto final compuesto para ane trombocitopenia.

La evaluación de la eficacia secundaria de las tasas de incid to final compuesto para la trombocitopenia (trombocitopenia grad s se etiquetarán como tales en los listados de dato tración. Las concentraciones por debajo del LOQ se tratarán n el resumen de estadísticas. Todos los sujetos y las mu as del análisis se documentarán claramente en el reporte del est Los datos para todos los sujetos que reciben por lo meno e compuesto péptido mimético de TPO activo se incluirán farmacocinético. Para cada dosis se generará estad í tivas (que incluyen promedios, medianas, desviaciones están ntes de variación) de los datos de concentración. nálisis farmacodinámicos Los análisis farmacodinámicos se realizarán en todos los s iben por lo menos una dosis del compuesto péptido mimético de bo y con por lo menos una evaluación farmacodinámica. Se gen men de estadísticas para todos los parámetros farmacodinámicos nálisis farmacocinéticos/farmacodinámicos El compuesto péptido mimético de TPO se proporcionará liofilizados para reconstitución (solución de 2.0 mg/ml después titución). Los polvos liofilizados (5 mg de péptido pegilado) e de vidrio de 3 ó 4 mi de un solo uso. cias 1. Ludwig H, Van Belle St Barrett-Lee P, Birgegar Bokemeyer C, Gascón P, Kosmidis P, Krzakows Nortier J, Olmi Pt Schneider M, Schrijvers D. The Euro cáncer anaemia survey (ECAS): A large, multinat prospective survey defining the prevalence, incidence treatment of anaemia in cáncer subjects. European Jo of Cáncer 2004; 40: 2293-2306. 2. Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced ane adults: incidence and treatment. J Nati Cáncer Inst 91 : 1616-1634.

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Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1. El uso de un compuesto péptido mimético de TPO que la siguiente estructura: elaboración de un medicamento para tratar y/o prevenir un tra ológico en un paciente que recibe tratamiento para el cáncer, en 4. El uso como el que se reclama en la reivindicación el trastorno hematológico es anemia inducida por quimioterapia. 5. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 el que se reclama en el trastorno hematológico es trombocito a por quimioterapia. 6. El uso como el que se reclama en la reivindicación el tratamiento es la administración de un agente quimioterapéuti 7. El uso como el que se reclama en la reivindicación el agente quimioterapéutico es un agente quimioterapéutico b ino. 8. El uso como el que se reclama en la reivindicación el agente quimioterapéutico basado en platino se selecciona del nsiste de carboplatino y cisplatino. 9. El uso de un compuesto péptido mimético de TPO que la siguiente estructura: laboración de un medicamento para tratar y/o prevenir un tras lógico en un paciente que recibe tratamiento para el cáncer, en s del compuesto péptido mimético de TPO depende de un valor tro hematológico previamente determinado en dicho sujeto. 10. El uso como el que se reclama en la reivindicación el parámetro hematológico se determina en el día 1 de un ci iento para el cáncer antes del tratamiento para el cáncer. 11. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 el parámetro hematológico es el valor de hemoglobina. 12. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 o si el sujeto tiene un valor de hemoglobina > de 15 g/dl en el día ier ciclo del tratamiento, el medicamento no es administrable e 13. El uso como el que se reclama en la reivindicació de el parámetro hematológico se determina en el día 1 de y ant 14. El uso como el que se reclama en la reivindicación el parámetro hematológico es el recuento plaquetario. 15. El uso como el que se reclama en la reivindicació de el parámetro hematológico se determina en el día 15 después tración del compuesto péptido mimético de TPO; el parár lógico se determina en un día 1 de y previo a un ciclo posteri ento para el cáncer; y una dosis del compuesto péptido miméti ará el ciclo posterior del tratamiento para el cáncer se determi los parámetros hematológicos del día 15 y día 1. 16. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 si el recuento plaquetario es >700,000/µ? en el día 15 después tración del compuesto péptido mimético de TPO y el rec ario es > 500,000/µ? pero es < 700,000/µ? el día 1 del ciclo posteri ento para el cáncer, el medicamento está adaptado para trable en el ciclo posterior del tratamiento para el cáncer. tración del compuesto péptido mimético de TPO y el rec tario es > 700,000/µ? en el día 1 del ciclo posterior del tratamien mento no es administrable en el ciclo posterior del tratamiento. 19. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 el sujeto experimenta seis ciclos de tratamiento, y caracteri S porque el compuesto péptido mimético de TPO está adaptado inistrable de la siguiente manera: Ciclo Dosis del compuesto péptido mimético de TPO (pg/kg) 1 2.5 2 3.0 3 de 2.0 a 3.5 4 de 2.0 a 3.5 5 de 2.0 a 3.5 6 de 2.0 a 3.5. 20. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 si el recuento plaquetario es >700,000/µ? en el día 15 del primer amiento y el recuento plaquetario se mantiene en >500,000/µ? pe to plaquetarío del día 15 del La dosis del compuesto péptido mimético de TPO ( anterior de quimioterapia para el siguiente ciclo de quimioterapia (ciclos 2 al 5) (ciclos 3 al 6) X 1000 (/µ?) =900 2.0 501 - 899 2.5 101 - 500 3.0 50 - 100 3.25 < 50 3.5 22. El uso como el que se reclama en la reivindicación el tratamiento para el cáncer comprende un agente quimioterapé 23. El uso como el que se reclama en la reivindicación el agente quimioterapéutico es un agente quimioterapéutico b ino. 24. El uso como el que se reclama en la reivindicación el agente quimioterapéutico basado en platino se selecciona del nsiste de carboplatino y cisplatino.