MX2010011701A - Formulacion liquida para deferiprona con gusto agradable al paladar. - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica oral líquida que comprende deferiprona y una composición de enmascaramiento del gusto, dicha composición de enmascaramiento de gusto comprende una cantidad efectiva de un edulcorante (como sucralosa) por litro de composición líquida, una cantidad efectiva de un agente espesante y de suspensión (por ejemplo, hidroxietilcelulosa), por litro de composición liquida, una cantidad efectiva de un humectante (como glicerina) por litro de composición líquida y una cantidad efectiva de al menos un agente saborizante, donde una forma final de dicho producto farmacéutico con enmascaramiento de gusto tiene un gusto sustancialmente no amargo y agradable al paladar.

Description

FORMULACION LIQUIDA PARA DEFERIPRONA CON GUSTO AGRADABLE AL PALADAR CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas composiciones liquidas de deferiprona con enmascaramiento de gusto para la administración oral.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los fármacos de administración oral se proporcionan al paciente en muchas formas de dosificación, incluidas formas sólidas como cápsulas, grageas o comprimidos y formas liquidas como soluciones, jarabes., emulsiones o suspensiones. Los agentes farmacéuticamente activos administrados en formas de dosificación sólidas generalmente se tragan enteros. El gusto desagradable del fármaco generalmente no es una preocupación al. formular formas de dosificación orales sólidas, porque el gusto de los productos farmacéuticos puede enmascararse fácilmente con un recubrimiento exterior.

Los niños, las personas mayores y muchas otras personas, incluidos los pacientes discapacitados o incapacitados a menudo tienen problemas para tragar comprimidos o cápsulas. En estas situaciones, es deseable proporcionar el fármaco ya sea en una forma sólida masticable o en una forma liquida. Para muchos pacientes, incluidos los pacientes pediátricos y geriátricos, una forma de dosificación oral líquida es preferible antes que una forma de dosificación masticable. Una forma de dosificación líquida es especialmente preferible para esta clase de ' pacientes por la facilidad con la que pueden tragarse. Además, los pacientes pueden ser más proclives a cumplir con sus instrucciones de medicación si las dosis son más fáciles de ingerir, particularmente para productos administrados en dosis grandes, que requieren varios comprimidos a la vez.

Algunas composiciones farmacéuticas líquidas formuladas para su uso en pacientes pediátricos o geriátricos a menudo se preparan moliendo una forma de dosificación de comprimido hasta formar un polvo y mezclando el polvo con un diluyente. Dicha formulación puede causar que parte del fármaco no se disuelva, afectando así la dosis terapéutica del fármaco en la composición. Además, el polvo expone el agente farmacéuticamente activo de gusto desagradable, que puede resultar en una falta de cumplimiento debido al gusto inaceptable. Se comprende fácilmente que tales composiciones no son prácticas y pueden resultar en dosis inferiores a lo indicado o bajo cumplimiento.

Un problema de formulación común asociado con formas de dosificación farmacéuticas líquidas, como soluciones (incluidos jarabes y suspensiones), es enmascarar el gusto desagradable que un agente activo farmacéutico puede a menudo manifestar cuando se administra en una forma de dosificación liquida. Muchos ingredientes activos, como los antibióticos, poseen un gusto fuerte, desagradable y amargo. La deferiprona particularmente tiene un sabor extremadamente amargo como se evidencia en el índice Merck. Los intentos anteriores de proporcionar formulaciones liquidas de deferiprona aceptables y agradables al paladar han sido infructuosos.

Pfertec Limited, de Londres (Inglaterra), había preparado anteriormente una formulación de deferiprona líquida que nunca se aprobó, pero se vendió como un fármaco de investigación solamente a médicos para su uso en pacientes bajo prescripción personal. El sabor era insoportablemente desagradable. No se divulgaron los detalles de la composición líquida de deferiprona de Pfertec, pero las comparaciones de gusto, llevadas a cabo por el solicitante, mostraron que no habían logrado producir un producto agradable al paladar con fines comerciales.

La técnica anterior ha mostrado un uso extensivo de una metodología de saborización o una combinación de diferentes metodologías para enmascarar el gusto amargo de los fármacos. Por ejemplo, puede seleccionarse un sabor para complementar el gusto de la preparación, o puede usarse un sabor con una intensidad más duradera y un gusto más fuerte que el fármaco.

A menudo se utilizan altos niveles de agentes edulcorantes para aplacar la amargura con dulzura. Las papilas gustativas pueden también anestesiarse con mentol o sabores mentolados. Estos abordajes generalmente no son muy efectivos para enmascarar el gusto de un fármaco amargo y un sistema saborizante que funciona con un fármaco a menudo no aplica para otro fármaco.

La técnica anterior también indica que el enmascaramiento de gusto puede lograrse mediante el aumento de la viscosidad de las preparaciones liquidas. En la bibliografía de las patentes existen varias combinaciones de modificadores de viscosidad para el enmascaramiento del gusto. Por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 5,616,621 se proporcionan preparaciones líquidas con supuesto enmascaramiento de gusto mediante el incremento de la viscosidad con una combinación de polietilenglicol y carboximetilcelulosa de sodio; y en la patente de los Estados Unidos No. 5,658,919 se divulga una suspensión con supuesto enmascaramiento de gusto que utiliza un sistema de suspensión que consiste en goma xantano y una mezcla de polímeros celulósicos. Se asume que el aumento de la viscosidad limita el contacto del fármaco con la lengua, presumiblemente mediante el retraso de la absorción del agua ' de la saliva en el medicamento liquide viscoso, lo que puede conducir a la dilución y disolución de la medicación de gusto desagradable ingerida. Este abordaje es solamente moderadamente exitoso para reducir la amargura especialmente en una alta carga de fármaco. Mientras que la amargura puede reducirse al inicio, el retrogusto amargo se vuelve prominente después del tragado porque las preparaciones espesas son más difíciles de enjuagar dejando atrás así algunos residuos del medicamento viscoso líquido en la boca después de tragar. Este retrogusto amargo es más prominente con la ingesta con agua debido a la reducción de la viscosidad y la disolución del medicamento líquido residual y la disolución posterior del fármaco en la boca .

Muchos otros abordajes han pretendido tratar el gusto desagradable de un fármaco en un formato líquido. La patente de los Estados Unidos No. 5,730,997 se ilustra el uso de un líquido hiperosmótico utilizando un jarabe derivado de azúcar y de maltosa para el enmascaramiento del gusto. En la patente de los Estados Unidos No. 5,154,926 se reivindica la reducción del gusto amargo del jarabe de acetaminofeno mediante el uso de una macromolécula soluble en agua con un alcohol polihídrico y/o un polímero de un alcohol polihídrico de MW 300-400. En las patentes de los Estados Unidos 5,763,449 y 5,962,461 describe el uso de una combinación de providona, poliol C3-C6 y glicirricinato de amonio para el enmascaramiento del gusto. La solicitud EP No. 1025858A1 divulga la reducción de amargura de los fármacos básicos mediante la combinación de polipropilenglicol con providona y/o copoliprovidona .

En el caso de desarrollar una formulación agradable al paladar para un producto liquido de deferiprona, muchos abordajes se utilizaron sin éxito, resultando en un producto no mucho más agradable al paladar que el producto de Pfertec. De esta forma, una serie de etapas iterativas se llevaron a cabo para superar la dificultad experimentada en el desarrollo de una formulación liquida para deferiprona con un gusto agradable al paladar.

Por consiguiente, es un aspecto primario de la invención proporcionar una formulación liquida de deferiprona agradable al paladar utilizando una composición de enmascaramiento de gusto dirigida específicamente al gusto agresivo generado por la deferiprona.

Es otro o jeto de esta invención proporcionar una formulación líquida de deferiprona con enmascaramiento de gusto donde la composición de enmascaramiento de gusto comprende una cantidad de enmascaramiento de gusto efectiva de sucralosa. y de manera opcional al menos un agente sabori zante .

Otros objetos adicionales de la invención serán evidentes para el entendido en la técnica al examinar el compendio de la invención que figura a continuación y la descripción más detallada de las realizaciones preferidas contenidas en la presente .

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una formulación liquida de deferiprona agradable al paladar, que esencialmente enmascara el gusto muy amargo y de otro modo desagradable del fármaco deferiprona.

La presente invención proporciona una formulación novedosa de deferiprona saborizada, con enmascaramiento de gusto, agradable al paladar.

De conformidad con un aspecto primario de la invención se proporciona una formulación farmacéutica liquida oral que comprende deferiprona y una . composición de enmascaramiento de gusto, dicha composición de enmascaramiento de gusto que comprende una cantidad efectiva de un edulcorante (como sucralosa) por litro de composición liquida, una cantidad efectiva de un agente espesante y de suspensión (por ejemplo, hidroxietilcelulosa ) , por litro de composición liquida, una cantidad efectiva de un humectante (como glicerina) por litro de composición liquida y una cantidad efectiva de al menos un agente saborizante por litro de composición liquida, donde una forma final de dicha formulación farmacéutica con enmascaramiento de gusto tiene un gusto sustancialmente no amargo agradable al paladar.

En otra realización de la invención se proporciona una formulación liquida de deferiprona agradable al paladar con enmascaramiento de gusto donde la formulación de enmascaramiento de gusto comprende una cantidad de enmascaramiento de gusto efectiva de un edulcorante artificial y al menos un agente saborizante.

Preferiblemente, el agente saborizante se selecciona del grupo que consiste en sabores naturales, sabores naturales de fruta, sabores artificiales, sabores artificiales de fruta, menta, aceites de menta y mezclas de estos. Solo a modo de ejemplo, sin limitar que el sabor se incorpore a la formulación, el agente saborizante puede seleccionarse de cereza, uva, fresa, naranja sanguina, melón, banana y vainilla cítrica.

En una realización, la composición comprende más de un agente saborizante.

Preferiblemente, el edulcorante es sucralosa. Más preferiblemente, la sucralosa está presente en una cantidad de aproximadamente 5 gramos a aproximadamente 30 gramos por litro de composición.

En otra realización la formulación comprende además glicerina. Preferiblemente, la cantidad de glicerina es de aproximadamente 100 a aproximadamente 900 gramos por litro de composición .

En otra realización, la formulación comprende además hidroxietilcelulosa . Preferiblemente, la cantidad de hidroxietilcelulosa es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 gramos por litro de composición.

Preferiblemente, dicha formulación farmacéutica liquida tiene un pH de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5.

En una realización, se incluye deferiprona en aproximadamente 20 a aproximadamente 200 gramos por litro de la composición.

En otra realización, la formulación además comprende ácido clorhídrico concentrado para ajusfar preferiblemente el pH del mismo y preferiblemente en el intervalo de 2,5 a 5,0.

El agente edulcorante puede seleccionarse del grupo que consiste en un edulcorante artificial de alta intensidad tal como aspartamo, sücralosa, sacarina o similar.

Preferiblemente dicho agente edulcorante está presente a aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 por ciento en peso.

Más preferiblemente, se encuentra deferiprona en una cantidad de aproximadamente 50 a 200 gramos por litro de composición.

De conformidad con otro aspecto de la invención se proporciona una formulación farmacéutica líquida agradable al paladar que comprende: aproximadamente 50-200 gramos de deferiprona por litro de la formulación, aproximadamente 15 gramos : de sucralosa por litro de la formulación, aproximadamente 500 gramos de glicerina por litro de la formulación, aproximadamente 1 gramo de hidroxietilcelulosa por litro de la formulación, aproximadamente 59 gramos de ácido clorhídrico concentrado por litro de la formulación, aproximadamente 0,40 gramos de FD&C Amarillo No. 6 por litro de la formulación, aproximadamente 2 gramos de sabor a cereza artificial por litro de la formulación, aproximadamente 0,10 gramos de aceite de menta por litro de la formulación y una cantidad suficiente de agua purificada para proporcionar 1 litro de la formulación.

En otra realización dichas formulaciones pueden utilizarse en la sobrecarga de hierro en trastornos del corazón, la mitocondria o el sistema nervioso central incluido el cerebro.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los edulcorantes artificiales que pueden utilizarse en la presente invención incluyen, a modo no taxativo, aspartamo, sacarina, sacarina de sodio, sucralosa o mezclas de estos. La cantidad de enmascaramiento de gusto efectiva de un edulcorante artificial es la cantidad por la cual el gusto amargo de la deferiprona se enmascara y la formulación farmacéutica líquida es agradable al paladar.

El aspartamo se utiliza como un edulcorante de mesa y en productos bebibles y comestibles y en preparaciones farmacéuticas y vitamínicas para potenciar los sistemas de sabor y enmascarar algunas características de gusto desagradable. Comparativamente, el aspartamo tiene aproximadamente 180-200 veces más . poder edulcorante que la sacarosa. La cantidad de enmascaramiento de gusto efectiva del aspartamo está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 40 gramos por 100 mL.

La sacarina se utiliza para potenciar los sistemas de sabor y para enmascarar algunas características de gusto desagradable y tiene aproximadamente 500 veces más poder edulcorante que la sacarosa. La cantidad de enmascaramiento de gusto efectiva de la sacarina está en el intervalo dé aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 gramo por 100 mL.

La sacarina de sodio es considerablemente más soluble en agua que la sacarina, se utiliza más frecuentemente en formulaciones farmacéuticas y tiene aproximadamente 300 veces más poder edulcorante que la sacarosa. La cantidad de enmascaramiento de gusto efectiva de la sacarina de sodio está en el intervalo de aproximadamente 0,06 a aproximadamente 5 gramos por 100 mL.

La sucralosa se caracteriza como un carbohidrato intensamente dulce, triclorado, estructuralmente similar a la sacarosa, con aproximadamente 600 veces más poder edulcorante que la sacarosa.

Se ha descubierto también que las mezclas de edulcorantes artificiales, tales como una relación de 10 partes a 1 parte, tienen propiedades edulcorantes sinérgicas y mejoran las características del gusto de algunos productos.

Una realización preferida de la formulación de enmascaramiento de gusto comprende una cantidad de enmascaramiento de gusto efectiva de la sucralosa edulcorante artificial. La cantidad de sucralosa utilizada enmascara el gusto amargo de la deferiprona.

Preferiblemente, la cantidad de enmascaramiento de gusto efectiva de sucralosa está en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente a 2,5 gramos por 100 mL. Más preferiblemente, la cantidad de enmascaramiento de gusto efectiva de sucralosa está en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 gramos por 100 mL. Más preferiblemente, la cantidad de enmascaramiento de gusto efectiva de sucralosa es aproximadamente 1 gramo por 100 mL.

El agente saborizante utilizado es del tipo y está en la cantidad deseada para potenciar la palatabilidad de la formulación farmacéutica líquida particular en el consumidor objetivo. Los agentes saborizantes que pueden utilizarse en la presente invención incluyen, a modo no taxativo, sabores naturales, sabores naturales de fruta, sabores artificiales, sabores artificiales de fruta, potenciadores del sabor o mezclas de estos. Los sabores naturales, sabores artificiales o mezclas de estos incluyen, a modo no taxativo, menta (como menta o hierbabuena) y mentol . Los sabores naturales de fruta, sabores artificiales de fruta o las mezclas de estos incluyen, a modo no taxativo, cereza. Solo a modo de ejemplo, sin limitar el sabor que se incorpore a la formulación, el agente saborizante puede seleccionarse de cereza, uva, fresa, naranja sanguina, melón, banana y vainilla cítrica. Aunque los agentes saborizantes generalmente se proporcionan como un componente menor de la composición de enmascaramiento de gusto en cantidades efectivas para proporcionar un sabor agradable al paladar a la formulación farmacéutica líquida, puede emplearse la adición de al menos un agente saborizante preferido y, más preferiblemente, más de un agente sabori zante .

Otra realización de la composición de enmascaramiento de gusto comprende además una cantidad de enmascaramiento de gusto efectiva de un edulcorante artificial, al menos un agente saborizante, un agente edulcorante opcional y un agente desamarguizante opcional o mezclas de estos.

Un estabilizador de pH tal como ácido clorhídrico puede opcionalmente agregarse a la composición farmacéutica líquida con enmascaramiento de gusto de la presente invención para estabilizar el pH y evitar el crecimiento de microbios. El ácido clorhídrico se agrega venta osamente dado que un pH más bajo evitará el crecimiento de microbios y aportará a la estabilidad del producto.

También pueden incorporarse agentes colorantes para proporcionar un color atractivo a la formulación farmacéutica líquida con enmascaramiento de gusto. Los agentes colorantes adecuados son ampliamente conocidos por los entendidos en la técnica y son aquellos considerados seguros para el consumo humano por los órganos regulatorios gubernamentales correspondientes y que evitan incompatibilidades químicas con otros ingredientes.

Para ilustrar adicionalmente la presente invención y sus ventajas, se proporcionan los ejemplos específicos que figuran a continuación entendiendo que estos pretenden ser solamente ilustraciones no limitantes del alcance de la presente invención.

Fundamento del desarrollo de la formulación elegida Se desarrolló una solución oral de deferiprona para facilitar la administración del ingrediente activo a pacientes con sobrecarga de hierro sistémica, tal como aquellos con talasemia dependientes de transfusión o aquellos con otros trastornos que pueden requerir un quelador de hierro oral, tales como ciertas enfermedades neurodegenerativas, quienes también tienen dificultad para tragar comprimidos, particularmente cuando se requieren varios comprimidos a la vez.

La solución oral de deferiprona se desarrolló por primera vez para un estudio biodisponibilidad relativa abierto, aleatorizado de fase I, con triple intercambio, de única dosis, de comprimidos de deferiprona comparados con la solución de deferiprona, en condiciones de ayuno y alimentación en 15 sujetos sanos. En el estudio la biodisponibilidad de tres comprimidos de 500mg de deferiprona se comparó con la de una dosis de 1500mg de solución oral de deferiprona.

La formulación para el desarrollo inicial de la solución oral de deferiprona contenia deferiprona, ácido clorhídrico, glicerina, sacarina de sodio, aceite de menta, sabor bloqueador de amargura y agua purificada. La hidroxietilcelulosa (tipo H) se agregó luego a esta formulación para aumentar la viscosidad con el fin de facilitar la dispensación. Esta formulación se utilizó en el estudio .

Posteriormente, la sacarina de sodio y el sabor bloqueador de amargura, utilizados en la formulación de la solución oral se reemplazaron con sucralosa y sabor de cereza artificial. Esto ayudó a mejorar el gusto del producto. Un agente colorante, FD & C Amarillo No. 6 se agregó a la formulación final para mejorar la apariencia del producto. El nivel de glicerol se disminuyó levemente. La formulación modificada se utilizó para fabricar el lote clínico para el estudio que fue un estudio biodisponibilidad comparativo abierto, aleatorizado, de fase I, con doble intercambio, de solución oral de deferiprona y comprimidos de deferiprona en condiciones de ayuno en 42 sujetos sanos. La formulación modificada también se utilizó para fabricar los lotes de estabilidad y se propone para producción comercial futura.

Tabla 1 Descripción comparativa de formulaciones solución oral de deferiprona Un estudio biodisponibilidad comparativo, abierto, aleatorizado, de fase I, con doble intercambio, de solución oral de deferiprona y de comprimidos de Ferriprox® (deferiprona) en condiciones de ayuno se llevó a cabo, con los resultados que figuran a continuación. La formulación que se comercializará se utilizó para fabricar el lote clínico para el estudio. La solución oral de deferiprona y los comprimidos de Ferriprox® ( deferiprona ) se evaluaron en el estudio para determinar la bioequivalencia de la solución oral y los comprimidos, en sujetos sanos en condiciones de ayuno. Se encontró que las dos formulaciones eran bioequivalentes.

Al prepararse una formulación agradable al paladar, se determinó que esta solo podría lograrse mediante estudio empírico. Por consiguiente, se llevó a cabo una serie' de estudios, que condu eron al establecimiento de una formulación preferida para el tratamiento de pacientes con talasemia. El más destacado de estos estudios se describe a continuación. Posteriormente, se desarrolló una formulación utilizando una- concentración menor y un color diferente para tratar pacientes con enfermedades neurodegenerativas relacionadas con el hierro, que también se considera parte de la invención descrita en la presente.

Para determinar una formulación que puede utilizarse clínicamente, se llevó a cabo una serie de experimentos utilizando una serie de edulcorantes y sustancias que enmascaran el gusto de una solución oral de deferiprona ama rga .

Prueba de gusto: Para decidir el gusto y el sabor más adecuado, se llevó a cabo una serie de experimentos con un grupo de 7 voluntarios a quienes no se permitió ver la composición de 5 diferentes formulaciones.

Ejercicio #1 Seis diferentes formulaciones de solución oral de deferiprona se prepararon utilizando diferentes sabores 10 artificiales; 1. cereza, 2. lima-limón, 3. uva, 4. fresa, 5. naranja sanguina y .6. vainilla cítrica, mientras que todos los otros excipientes se mantuvieron sustancialmente igual que en la formulación original presentada. 15 1. Las muestras se dispusieron de manera aleatoria y se les asignó un número de muestra de 1-6. 2. Se utilizaron cucharas de plástico separadas para cada una de las muestras. 3. Se suministró una lista de muestras de prueba ?.Q aleatoria e individualizada. 4. Se suministró una hoja de puntuación para calificar la tolerabilidad de sabor y gusto. 5. Se proporcionó agua para enjuagarse después de cada prueba y el agua se escupió en un recipiente. 6. Los participantes degustaron y tragaron una muestra de cada formulación según listas individualizadas. La secuencia de prueba fue diferente para cada sujeto a fin de minimizar la influencia del orden en los resultados. 7. Después de cada degustación, los participantes calificaron el producto de su preferencia utilizando una escala de 1-10, donde 1 es el valor menos aceptable y 10, el más aceptable.

Ejercicio #2: Cereza fue el sabor de preferencia. Sin embargo, se manifestó la necesidad de mejoras adicionales en la palatabilidad de la formulación. Se utilizó una concentración de edulcorante diferente y se preparó otra serie de cinco formulaciones, manteniendo todos los excipientes igual excepto por las diferentes concentraciones de edulcorantes como figura en la. lista a continuación: Formulación #1 sacarina de sodio 6g/L Formulación #2 sacarina de sodio 6g/L+ NaCl (0,9%) Formulación #3 sacarina de sodio 0,5g/L+ acesulfamo 4, 70g/L Formulación #4 sacarina de sodio l,5g/L + D-fructosa 180, 6g/L Formulación #5 sacarina de sodio 3g/L La formulación preferida fue la que tenía una concentración de 6g/L de sacarina, pero eran deseables cambios adicionales ya que el gusto no había sido optimizado.

Ejercicio #3 El edulcorante se cambió por aspartamo. Después de otra ronda de prueba' de gusto la formulación con lOg/L de aspartamo fue la formulación más aceptable en cuanto a tolerancia de gusto, pero el aspartamo es inestable a pH menor que 3,4 y esto se confirmó mediante prueba de degradación de aspartamo después de 2 meses de almacenamiento .

Ejercicio #4 Ahora que la sacarina y el aspartamo se volvieron inadecuados, un edulcorante diferente "xilitol" se utilizó para preparar otra serie de cuatro formulaciones (nuevamente manteniendo todos los otros excipientes igual) tal como figura en la lista a continuación: Formulación #1 xilitol al 30% Formulación #2 xilitol al 40% Formulación #3 xilitol al 20%+ sacarina de sodio al 0,3% Formulación #4 xilitol al 30%+ sacarina de sodio al 0,3% Los participantes concluyeron que el gusto de las formulaciones con xilitol era inaceptable. El xilitol incluso suprimió el sabor a cereza de la formulación.

Ejercicio #5 La sucralosa se utilizó como una solución al 2% de sucralosa en 100mg/ml de deferiprona.

Se preparó una serie de 3 formulaciones con concentraciones de sucralosa al 0,5%, 1,0% y 2,0%. Se prefirió la formulación con 2% de sucralosa.

Se llevaron a cabo estudios adicionales con aspartamo utilizando una serie de formulaciones con concentración al 0,5%, 1,0%, 1,3%, 1,5% y 1,7% de aspartamo.

Para hacer que los resultados de la prueba de gusto estuvieran menos influenciados por la formulación anterior, se dio galletitas saladas a los participantes para masticar entre las pruebas, con el fin de neutralizar cualquier retrogusto que pudiera influenciar la degustación de otras formulaciones. Nuevamente, para evitar cualquier interferencia de la reacción, comentarios o lenguaje corporal de otros participantes, las pruebas se llevaron a cabo por separado.

El gusto de nuestra solución fue mucho más tolerable que el producto Pfertec, una formulación liquida de deferiprona utilizada como una referencia inaceptable para comparar. Las tablas que figuran a continuación proporcionan los detalles del desarrollo del producto.

DESARROLLO FARMACÉUTICO DESARROLLO FARMACÉUTICO Procedimiento de formulación de masa NOMBRE: Solución oral de deferiprona (UE) No. de Lote: FUERZA; 100mg/mL TAMAÑO DE LOTE: 1 L CÓDIGO DE PRODUCTO: 1663 (EU) PAQUETE : No. DE EXP. : f3 (12-F2) DESCRIPCIÓN: Una solución clara levemente amarilla con aroma a sabor de menta y cereza No. DE CANT . / CANT./ ARTÍCULO MATERIAL L LOTE De fe riprona 100, OOg 100, OOg Glicerina USP 35158 500, OOg 500, OOg Ácido clorhídrico NF/EP 35162 50raL 50raL Hidroxieti lcelulosa NF tipo H 35163 1, OOg 1, OOg Sucralosa NF 226796 15, OOg 15, OOg Sabor de cereza artificial 35009 2, OOg 2, OOg Aceite de menta 35264 0, lOg 0, lOg Agua purificada USP/EP 35241 csp 1L csp 1L La solución oral de deferiprona contiene los excipientes que figuran a continuación: HX EP de tipo hidroxietilcelulosa Este excipiente tiene una función dual en la formulación de solución oral de deferiprona y actuará como un agente espesante y de suspensión. Se utiliza en productos farmacéuticos orales y tópicos como un ingrediente inerte. Se incorpora un 0,1% p/v en esta formulación. Se disuelve fácilmente en agua para proporcionar una solución transparente, suave y no-tixotrópica . Tiene una excelente compatibilidad con un gran número de ingredientes.

Glicerol EP Este excipiente tiene una función dual en la formulación de solución oral de deferiprona y actúa como un humectante y como un agente edulcorante. Como humectante, el glicerol promueve la retención de la humedad. Como agente edulcorante, imparte un sabor agradable en combinación con la sucralosa NF, el sabor a cereza y el aceite de menta. En formulaciones farmacéuticas liguidas, el glicerol se agrega en concent aciones mayores al 20% para actuar como un agente conservante. En esta formulación, se incorpora al 50% p/v, lo que agrega textura al producto y hace gue el paciente lo pueda tragar más fácilmente.

Sucralosa NF Este excipiente actúa como un agente edulcorante. Se incorpora al 1,5% p/v en esta formulación. La sucralosa se utiliza comúnmente en la industria alimenticia como un edulcorante no nutritivo de alta intensidad aproximadamente 600 veces más dulce que el azúcar. La sucralosa no se degrada en el cuerpo humano; no es calórica y no genera caries dentales.

Sabor de cereza artificial Este excipiente actúa como un agente sabori zante ; se incorpora a la formulación al 0,2% p/v. Se utiliza para aumentar la palatabilidad de la solución oral. Ácido clorhídrico NF/EP Este excipiente actúa como un agente acidificante; se incorpora a la formulación al 5,9% p/v.

Aceite de menta Este excipiente actúa como un agente saborizante; se incorpora a la formulación al 0,01% p/v. Su 'presencia es para aumentar la palatabilidad de la solución oral.

FD & C Amarillo No. 6 Este excipiente actúa como un agente colorante; se incorpora a la formulación al 0,04% p/v.

Procedimiento de formulación de masa DESARROLLO FARMACÉUTICO Procedimiento de formulación a granel PROCEDIMIENTO: 1. En un recipiente adecuado agregar aproximadamente un 30% del tamaño del lote de agua purificada USP/E-P. Comenzar a calentar y mezclar utilizando una mezcladora de hélice hasta que se forme un vórtice. Mientras se calienta- y mezcla, agregar lentamente hidroxietilcelulosa NF tipo H en el recipiente y mezclar hasta disolver (20 min.).

Lectura de velocidad 588 rpm 2. Enfriar la preparación anterior a temperatura ambiente. Mientras se mezcla, agregar gllcerina USP en el recipiente anterior y mezclar hasta obtener una solución uni forme (5 min . ) .

Lectura de velocidad 653 rpm 3. Mientras se mezcla, agregar deferiprona en la preparación anterior y mezclar hasta obtener una dispersión uniforme (10 min.).

Lectura de velocidad 653 rpm 4. Mientras se mezcla, agregar ácido clorhídrico NF/EP en el recipiente anterior y mezclar hasta obtener una solución transparente (10 min.).

Lectura de velocidad 653 rpm 5. Mientras se mezcla, agregar sucralosa NF/EP en el recipiente anterior y mezclar hasta disolver (12 min.) Lectura de velocidad 653 rpm 6. Mientras se mezcla, agregar aceite de menta y sabor de cereza artif. en el recipiente anterior y mezclar (10 min . ) .

Lectura de velocidad 653 rpm 7. Disolver F D & C Amarillo No. 6 ( #10-21-DA-4 15 ) en un 2% del tamaño del lote de agua purificada USP/EP y mezclar utilizando un agitador magnético. 8. Mientras se mezcla la solución de la etapa 6, agregar solución de tinte de la etapa 7 a la etapa 6. 9. Llevar el volumen de la solución de la etapa 8 al tamaño del lote final utilizando agua purificada USP/EP. Mezclar bien (5 min.).

Lectura de velocidad 653 rpm 10. Chequear el pH de la masa final (rango 2,8 - 3,0) Un conservante puede o no incluirse en la formulación.

En el ejemplo que figura a continuación se utilizó metilparabeno NF y propilparabeno NF para evaluar el valor de un conservante en la formulación final. Otros conservantes adecuados pueden utilizarse también siempre y cuando se seleccionen tomando en cuenta el impacto en las otras cualidades de la formulación.

PREPARACIÓN DE SOLUCIÓN CONCENTRADA DE CONSERVANTES: Colocar 23, 9g de agua purificada USP/EP en un recipiente pre-tara adecuado, calentarlo a 80°C - 90°C y agregar l,00g de metilparabeno NF y 0,10g de propilparabeno NF. Mezclar bien hasta disolver. Utilizar esta solución concentrada en la etapa # 8 como se indica a continuación: Nota: El peso de solución concentrada debería ser 25, Og.

PROCEDIMIENTO: 1. En un recipiente adecuado tomar aproximadamente un 30% del tamaño del lote de agua purificada USP/EP, comenzar a calentar 80°C - 90°C y mezclar utilizando una mezcladora de hélice. Mientras se continúa mezclando y marinando la temperatura agregar lentamente hidroxietilcelulosa NF tipo H y mezclar hasta disolver. 2. Enfriar la solución anterior a temperatura ambiente. Mientras se mezcla, agregar glicerina USP en el recipiente anterior y mezclar hasta obtener una dispersión uni forme . 3. Mientras se mezcla, agregar deferiprona en el recipiente anterior y mezclar hasta obtener una dispersión uni forme . 4. Mientras se mezcla, agregar ácido clorhídrico NF/EP en el recipiente anterior y mezclar hasta obtener una solución transparente. 5. Mientras se mezcla, agregar sucralosa NF/EP en el recipiente anterior y mezclar hasta disolver. 6. Mientras se mezcla, agregar aceite de menta y sabor artif. de cereza en el recipiente anterior y mezclar hasta que esté uniforme. 7. Disolver F D & C Amarillo No. 6 ( # 10-21-DA- 415 ) en un 2% del tamaño del lote de agua purificada USP/EP y mezclar utilizando un agitador magnético. 8. Dividir la masa anterior en 5 partes iguales por peso. A cada parte agregar la cantidad propuesta de solución concentrada (ver para la cantidad de solución concentrada que se agregará, indicada anteriormente) para conseguir la concentración declarada de conservantes. Registrar como se indica . 9. Rellenar el volumen de cada parte de la etapa anterior a 200mL con agua purificada USP/EP. Mezclar bien cada parte hasta que estén uniformes. 10. Verificar el pH de la masa final (rango 2,8 - 3,0) La tolerabilidad, seguridad y . eficacia de nuestra formulación liquida de deferiprona se evaluó en un estudio multinacional abierto en 100 pacientes pediátricos (=10 años de edad) con sobrecarga de hierro en anemias dependientes de transfusión. La deferiprona se proporcionó en una formulación especial para enmascarar el gusto, de manera similar a como se describe, utilizando una concentración de 100 mg/ml en una dosis diaria total de 50 mg/kq dividida en 3 dosis, durante las primeras 2 semanas y después se aumentó a una dosis diaria total de 75 mg/kg ó 100 mg/kg/dia cuando fue necesario. Todos los niños toleraron bien la solución oral y no hubo reacciones adversas inesperadas. De hecho, los datos sugieren que hubo una incidencia menor de reacciones gastrointestinales adversas (vómitos: 6% de los pacientes; dolor abdominal: 3% y no se informó sobre náuseas) a las informadas con la formulación en comprimidos de deferiprona (náuseas: 16% de pacientes, vómitos: 13%; dolor abdominal: 14%) en estudios anteriores.

Pueden efectuarse todos estos cambios a la realización preferida de la invención sin alejarse de su alcance. Se considera que todos los temas contenidos en la presente son ilustrativos de la invención pero no constituyen una limitación de esta.

Claims (19)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica oral liquida que comprende deferiprona y una composición de enmascaramiento del gusto, dicha composición de enmascaramiento de gusto comprende una cantidad efectiva de un edulcorante (como sucralosa) por litro de composición liquida, una cantidad efectiva de un agente espesante y de suspensión (por ejemplo, hidroxietilcelulosa ) , por litro de composición líquida, una cantidad efectiva de un humectante (como glicerina) por litro de composición líquida y una cantidad efectiva de al menos un agente saborizante, donde una forma final de dicha formulación farmacéutica líquida oral tiene un gusto sustancialmente no amargo y agradable al paladar.

2. La formulación de la reivindicación 1, donde el agente saborizante se selecciona del grupo que consiste en sabores naturales, sabores naturales de fruta, sabores artificiales, sabores artificiales de fruta, menta, aceites de menta y mezclas de estos.

3. La formulación de la reivindicación 1, que comprende además más de un agente saborizante.

4. La formulación de la reivindicación 1, donde el edulcorante es sucralosa.

5. La formulación de la reivindicación 1, que comprende además glicerina.

6. La formulación de la reivindicación 4, donde se encuentra sucralosa en una cantidad de aproximadamente 5 gramos a aproximadamente 30 gramos por litro de la composición .

7. La formulación de la reivindicación 1, que comprende además hidroxieti lcelulosa .

8. La formulación de la reivindicación 1, donde dicha composición farmacéutica líquida tiene un pH de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,0.

9. La formulación de la reivindicación 1, donde la deferiprona se encuentra presente en aproximadamente 20 a aproximadamente 200 gramos por litro de composición.

10. La formulación de la reivindicación 1, donde la cantidad de glicerina es de aproximadamente 100 a aproximadamente 900 gramos por litro de composición.

11. La formulación de la reivindicación 1, donde la cantidad de hidroxietilcelulosa es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 gramos por litro de la composición.

12. La formulación de la reivindicación 8, que comprende además ácido clorhídrico concentrado.

13. La formulación de la reivindicación 1, donde dicho agente edulcorante se selecciona del grupo que consiste en un edulcorante artificial de alta intensidad.

14. La formulación de la reivindicación 1, donde dicho agente edulcorante está presente en aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 por ciento en peso.

15. La formulación de la reivindicación 1, donde la deferiprona se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 50 gramos a aproximadamente 200 gramos por litro de composición.

16. La formulación de la reivindicación 2, donde el agente saborizante comprende además sabor artificial de cereza .

17. La formulación de la reivindicación 17, donde se agrega aceite de menta como un sabor adicional.

18. Una formulación farmacéutica líquida agradable al paladar que comprende: aproximadamente 50-200 gramos de deferiprona por litro de la formulación, aproximadamente 15 gramos de sucralosa por litro de la formulación, aproximadamente 500 gramos de glicerina por litro de la formulación, aproximadamente 1 gramo de hidroxietilcelulosa por litro de la ' formulación, aproximadamente 59 gramos de ácido clorhídrico concentrado por litro de la formulación, aproximadamente 0,40 gramos de FD&C Amarillo No. 6 por litro de la formulación, aproximadamente 2 gramos de sabor artificial de cereza por litro de la formulación, aproximadamente 0,10 gramos de aceite de menta por litro de la formulación y una cantidad suficiente de agua purificada para producir 1 litro de la formulación.

19. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde dicha composición se utiliza en la sobrecarga de hierro en trastornos del corazón, la mitocondria o el sistema nervioso central, incluido el cerebro.