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MX2010011070A - Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de gpr119. - Google Patents

Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de gpr119.

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Publication number
MX2010011070A
MX2010011070A MX2010011070A MX2010011070A MX2010011070A MX 2010011070 A MX2010011070 A MX 2010011070A MX 2010011070 A MX2010011070 A MX 2010011070A MX 2010011070 A MX2010011070 A MX 2010011070A MX 2010011070 A MX2010011070 A MX 2010011070A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
carbon atoms
piperidin
piperazin
ethyl
Prior art date
Application number
MX2010011070A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Epple
Christopher Cow
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
Publication of MX2010011070A publication Critical patent/MX2010011070A/es

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Abstract

La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y métodos para el uso de dichos compuestos en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con la actividad de GPR119; tales como, pero no limitados a, diabetes, obesidad y trastornos metabólicos relacionados. La Fórmula (I) es un compuesto, en el cual A puede tener hasta 2 anillos del grupo -CH2- substituido con - C(O)- y puede ser parcialmente insaturado con hasta dos enlaces dobles; Wi y W2 son independientemente seleccionados de CR10 y N; en donde R10 es seleccionado de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Yi es seleccionado de NRn, O y S; en donde Rn es seleccionado de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y2 y Y3 son independientemente seleccionados de CH y N; Y4 es seleccionado de CH2, OCH2 y NR15, en donde R15 es seleccionado de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO MODULADORES ACTIVIDAD DE GPR119 REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la S Provisional de Patente de los Estados Unidos de Nortea Número 61/043,100, presentada el 07 de Abril de 2008. Se in la divulgación completa de esta solicitud a la presente referencia en su totalidad y para todos los propósitos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La invención proporciona compuestos, compos farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y método utilizar tales compuestos con el fin de tratar o preve enfermedades o los trastornos asociados con la activid GPR119.
Antecedentes limitándose a, diabetes, obesidad, y los trastornos meta asociados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporció compuesto de la fórmula I: en donde: A puede tener hasta 2 grupos -CH2- sustituidos con -puede estar parcialmente insaturado con hasta 2 dobles enlac m y n se seleccionan independientemente a partir de 0, y 4; q se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4; ti, t2, t3 y t4 se seleccionan cada uno independientem a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de c hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cicloalquilo 8 átomos de carbono; en donde el arilo, heteroarilo, cicloal hetero-cicloalquilo de R6a está opcionalmente sustituido con radicales seleccionados independientemente a partir de hi halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 de carbono sustituido por hidroxtlo, alcoxilo de 1 a 6 átor carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustitui halógeno, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de átomos de carbono; R6b se selecciona a partir de hidrógeno y de 1 a 6 átomos de carbono; y R7a y R7b se sele independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 de carbono; R2 y R3 se seleccionan independientemente a pa halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqui a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 8 átomos de carbono; en donde el arilo, heteroarilo, cicloal hetero-cicloalquilo de R9 está opcionalmente sustituido con radicales seleccionados independientemente a partir de hal ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de c alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo d átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono su por halógeno, y -C(0)OR17, -C(0)R19 y -C(0)NR17Ri8; en do y Ríe se seleccionan independientemente a partir de hidró alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R17 y R18 junto con el át nitrógeno con el que R17 y Ríe están hetero-cicloalquilo de átomos de carbono; R19 se selecciona a partir de alquilo de átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo de 3 a 8 áto carbono; en donde los sustituyentes de cicloalquilo o cicloalquilo de R9 están opcionalmente sustituidos además co radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido por hal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de c sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de c heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo d átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de car -X3OR20. -NR20 3OR21, -C(O)OR20; en donde X3 se selecc partir de un enlace, alquileno de 1 a 4 átomos de carb alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono; R2o y R21 se sele independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 de carbono; \N y W2 se seleccionan independientemente a partir de N; en donde R10 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo 6 átomos de carbono; se selecciona a partir de NRn, O y S; en donde selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 áto carbono; mezclas de isómeros del mismo; o una sal farmacéutic aceptable del mismo, en mezcla con uno o más exci adecuados.
En un tercer aspecto, la presente invención proporci método para el tratamiento de una enfermedad en un ani donde la modulación de la actividad de GPR119 pueda pr inhibir, o disminuir la patología y/o sintomatología de la enfer cuyo método comprende administrar al animal una c terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula derivado de N-óxido, los isómeros individuales y mezc isómeros del mismo, o una sal farmacéuticamente acepta mismo.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona de un compuesto de la fórmula I en la elaboración medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un an donde la actividad de GPR119 contribuya a la patolo sintomatología de la enfermedad. otros grupos, por ejemplo alquilo y alcoxilo sustituidos por hal puede ser de cadena recta, ramificada, cíclica, o espiro. Aleo 1 a 6 átomos de carbono incluye metoxilo, etoxilo, y si Alquilo sustituido por halógeno incluye trifluoro-metilo, pent etilo, y similares.
"Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monoc bicíclico fusionado que contiene de seis a diez átomos de C del anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, de pref fenilo. "ArMeno" significa un radical divalente derivado a parti grupo arilo. "Heteroarilo" es como se define para arilo, en don o más de los miembros del anillo son un heteroátomo. Por e heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono incluye piridilo, i indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzo-furanilo, benzo-p benzo-tiopiranilo, benzo-[1 ,3]-dioxol, imidazolilo, benzo-imid pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetr pirazolilo, tienilo, 1 H-piridin-2-onilo, 6-oxo-1 ,6-dihidro-piridi etc. "arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 0 a 4 áto "Cicloalquilo" significa un ensamble de anillo mono bicíclico fusionado, o policíclico puenteado, saturado o parcia insaturado, que contiene el número de átomos del anillo in Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. " cicloalquilo" significa cicloalquilo, como se define en esta so en el entendido de que uno o más de los átomos de carb anillo indicad'os, son reemplazados por una fracción seleccio partir de -O-, -NR-, -C(O) -S-, -S(O) - o -S(0)2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un protector de nitrógeno. Por ejemplo, hetero-cicloalquilo de átomos de carbono, como se utiliza en esta solicitud para d los compuestos de la invención, incluye morfolino, pirrol piperazinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1 ,4-dioxa-8-aza-espir dec-8-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1 -ilo, 2-oxo-piperidin-1 -ilo, etc.
GPR119 significa receptor acoplado con proteína- (GenBank® A'cceso Número AAP72125), y también es referid I 9 para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas aunados Descripción de las Modalidades Preferidas La presente invenciónvproporciona compuestos, composi y métodos para el tratamiento de las enfermedades en do modulación de la actividad de GPR119 pueda prevenir, in I disminuir la patología y/o sintomatología de las enfermedade método comprende administrar al animal una c ter I. estos fór con - a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de c hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y cicloalquilo 8 átomos de carbono; en donde el arilo, heteroarilo, cicloal hetero-cicloalquilo de R6a está opcionalmente sustituido con radicales seleccionados independientemente a partir de hi halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de átomos de carbono sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 6 de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 áto carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustitui halógeno, y arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alcoxilo de átomos de carbono; R6b se selecciona a partir de hidrógeno y de 1 a 6 átomos de carbono; y R7a y R7b se sele independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 de carbono; R4 se selecciona a partir de R9 y -C(0)OR9; en donde selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ari a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de c átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono su por halógeno, y -C(0)ORi7, -C(0)R19 y -C(0)NR17Ri8; en do y R 8 se seleccionan independientemente a partir de hidró alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R17 y R18 junto con el át nitrógeno con el que R17 y Ri8 están unidos, forman cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R19 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo d átomos de carbono; en donde los sustituyentes de cicloal hetero-cicloalquilo de R9 están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 se selecciona a partir de hidroxilo, nitro, ciano, hal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 áto carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hal alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido por hal alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de c sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 átomos de c selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 áto carbono; ? se selecciona a partir de NH, O y S; e Y2 e Y3 se seleccionan independientemente a partir de C Y4 se selecciona a partir de CH2, OCH2 y NR15; en donde selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 áto carbono.
En otra modalidad, A puede tener un grupo -CH2- de sustituido con -C(O)-; t1 se selecciona a partir de 0 y 1; y selecciona a partir de hidrógeno, ciano, -S(O)0-2X2R6a, -XiN( X2R6a)R6a, ~XiR6a, -XiC(0)ORea y -S(O)0.2X2OR6a; en donde selecciona a partir de un enlace y alquileno de 1 a 4 átor carbono; X2 se selecciona a partir de un enlace y alquileno d átomos de carbono; R6a se selecciona a partir de hidrógeno, de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroarilo de 1 a 10 átor carbono opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 áto carbono.
En otra modalidad, R6 se selecciona a partir de flúor, bromo, trifluoro-metoxilo, metilo, metoxilo, metoxi-carbon metoxi-prop-1 -enilo, metoxi-propilo, vinilo, fenilo, pirazolilo, pent-1 -enilo, hidroxi-propilo, metoxi-etil-amino y morfolino; selecciona a partir de CH y N; Yi se selecciona a partir de N S; e Y2 e Y3 se seleccionan independientemente a partir de Y4 se selecciona a partir de CH2, OCH2 y NCH3.
En otra modalidad, están los compuestos seleccionados partir de: 5-etil-2-(4-(4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 - i I ) - m eti I ) fenoxi)-piperidin-1 -il)-pi rim ¡dina; 5-etil-2-(4-(3-metil-4-((4-(meti sulfonil)-piperazin-1 - i I) -m eti l)-fenoxi) -piperidin-1 -il)-pirimidina; 2-(4-(3-metoxi-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 - il)-metil)-fenox piperidin-1 - i l)-pirim ¡dina; 5-etil-2-(4-(3-fluoro-4-((4-(metil-sulfo piperazin-1 -i l)-metil)-fenoxi) -piperidin-1 -il)-pirimidina; 2-(4-(3-c ((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-fenox¡) -piperidin-1 -il)-p i rim id i na; 5-etil-2-(4-(2-metil-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 metil)-fenoxi)-piperidin-1-il)-pirimidina; 5-etil-2-(4-(2-fluoro-4-( piperidin-1 - il)-5-etil-pirimidina; 2-(4-(2-cloro-6-fluoro-4-((4-(me sulfonil)-piperazin-1-il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1-il)-5-etil-pirim 5-etil-2-(4-(6-((4-(metil-su!fonil)-piperazin-1 - il)-metil)-piridin-3-piperidin-1 - il)-pirimidina; 5-etil-2-(4-(5-((4-(metil-sulfonil)-piper il)-metil)-piridin-2-iloxi)-piperidin-1 - il)-pirimidina; 4-(4-((4-(meti sulfonil)-piperazin-1 - il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -carboxilato d terbutilo; 4-(4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -carboxilato de 1 -metil-ciclopropilo; 5-fluoro-2-(4-(4-(metil-sulfonil)-piperazin-l - il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 - i I ) - pi ri 1 -(4-(1 -(5-fluoro-piridin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-bencil)-4-(metil-sulfonil)-piperazina; 1 -(metil-sulfonil)-4-(4-(1 - (5-(trifluoro-metil piridin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-bencil)-piperazina; 5-(4-(2-cloro-4 (meti!-sulfonil)-piperazin-l - il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -i I) -3-is 1 ,2,4-oxadiazol; 3-(4-(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piperid iloxi)-bencil)-piperazin-1 - il-sulfonil)-propan-1 -ol; 5-etil-2-(4-(4-(metil-sulfonil)-piperidin-4-il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 - il)-pirim 4-(2-fluoro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 - il)-metil)-fenil-ami pirimidina; 5-bromo-2-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazi metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)- pirimidina; 5-cloro-2-(4-(2-cloro-4-(metil-sulfonil)^iperazin-1-il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1-il)-piri 2-(4-{2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-fenoxi) piperidin-1 - il)-pirimidin-5-carboxamida; 2-(4-(2-cloro-4-((4-(me sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-N,N-dimetil pirimidin-5-carbo amida; (2-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 - il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-pi rimidin-5-i l)-(morf metanona; 2-(4-(2-cloro-4-((4-(meti!-sulfonil)-piperazin-1 - il)-m fenoxi)-piperidin-1 - il)-pirimidin-5-carbonitrilo; 2-(4-(2-cloro-4-(( (metil-sulfonil)-piperazin-l -il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-5-(2 tetrazol-5-il) -pirimidina; 2-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-pipe 1-il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-pirimidina; (E)-5-etil-2-(4-(2-(3-metoxi-prop-1 -enil)-4-((4-(metil sulfonil)-piperazin-1 - ii)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il) -pirimidina; (1-(5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-5-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-fenil)-propan-1 - ol; 5-etil-2-(4-(4-((4-(metil (metil-sulfonil)-piperazin-l - il)-metil)-fenil)-propan-1 -ol; 2-(1 -(5-pirimidin-2-M)-piperidin-4-iloxi)-N-(2-metoxi-etil)-5-((4-(metil-su piperazin-1 - i l)-metil) -anilina; 4-(2-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piper iloxi)-5-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-fenil)-morfolino (2-cloro-4-((1 - (metil-sulfonil)-piperidin-4-il)-metil)-fenoxi)-piper il)-5-etil-pirimidina; 3-(4-(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-pipe 4-iloxi)-bencil)-piperidin-1 - il-sulfonil)-propan-1 - ol; 2-(4-(2-cloro (metil-sulfonil)-piperidin-l -il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-5-etil pirimidina; 2-(4-(2-cloro-4-((2-metil-4-(metil-sulfonil)-piperazin-metil)-fenoxi)-piperidin-1 - i l)-5-etil-pi rimidi na; 2-(4-(2-cloro-4-(( metil-4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 etil-pi rimidi na; N-(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piper¡din-4-fenil)-N-metil-1 -(metil-sulfonil)-piperidin-4-amina; 4-(3-cloro-4-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-bencil)-piperazin-1 -carbón it (4-(2-cloro-4-((4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-piperazin-1 -il)-metil) fenoxi)-piperidin-1 - il)-5-etil-pirimidina; 1 -(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-bencil)-piperidin-4-carbonitrilo; Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención modulan la activi GPR119 y, como tales, son útiles para el tratamiento enfermedades o los trastornos en donde la actividad de G contribuya a la patología y/o sintomatología de la enfermeda invención proporciona además los compuestos de esta in para utilizarse en la preparación de medicamentos p tratamiento de las enfermedades o los trastornos en do actividad de GPR119 contribuya a la patología y/o sintomatol la enfermedad.
Las patologías resultantes de la diabetes tipo II s señalización deteriorada de insulina en sus tejidos obje fracaso de las células productoras de insulina del páncrea secretar un grado apropiado de insulina en respuesta a un hiperglicémica. Las terapias actuales para tratar esto último i los inhibidores del canal de potasio sensible al ATP de las cé para desencadenar la liberación de los almacenas endóge intestinales GLP-I, GIP y PACAP. Estas hormonas actúan por de su receptor acoplado con proteína-G cognado, para esti producción de cAMP en las células-ß pancreáticas. El aum cAMP no parece dar como resultado la estimulación de la lib de insulina durante el estado en ayunas o pre-prandial. Sin e una serie de objetivos bioquímicos de la señalización de incluyendo el canal de potasio sensible al ATP, los can potasio sensibles al voltaje, y la maquinaria exocitótica, se m de tal manera que se mejora notoriamente la respuesta secre insulina a un estímulo de glucosa post-prandial. De conformid lo anterior, los agonistas novedosos de los GPCRs de célula un funcionamiento similar, incluyendo GPR119, también estim la liberación de la insulina endógena y, en consec promoverían la normoglicemia en la diabetes tipo II. Tambi establecido que el aumento de cAMP, por ejemplo, co resultado de la estimulación de GLP-I, promueve la prolifera las células-ß, inhibe la muerte de las células-ß y, por consig disminuyendo el peso y el gasto de energía. Por consiguient su función dentro de los circuitos hipotalámicos, los agonista agonistas inversos de estos receptores mitigan el h promueven la saciedad y, por consiguiente, modulan el peso.
También está bien establecido que las enferm metabólicas ejercen una influencia negativa sobre otros si fisiológicos. Por consiguiente, con frecuencia hay un co-desar múltiples estados de enfermedad (por ejemplo, diabetes diabetes tipo II, una tolerancia inadecuada a la glucosa, resist la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertriglicer hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad o enfe cardiovascular en el "Síndrome X"), o enfermedades secunda se presentan claramente de una forma secundaria a la diabet ejemplo, enfermedad renal, neuropatía periférica). Por consi se espera que el tratamiento efectivo de la condición diabétic su vez benéfico para estos estados de enfermedad interconect En una modalidad de la invención, está un método autoinmune latente en adultos (LADA), diabetes tipo establecimiento temprano (EOD), diabetes atípica de establec en la juventud (YOAD), diabetes de establecimiento en la m de los jóvenes (MODY), diabetes relacionada con mala nu diabetes gestacional, enfermedad cardíaca coronaria, isquémica, restenosís después de angioplastía, enfermedad v periférica, claudicación intermitente, infarto de miocardi ejemplo, necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia post-p condiciones de tolerancia deteriorada a la glucosa (IGT), cond de glucosa deteriorada en plasma en ayunas, acidosis met cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insufi cardíaca congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, enfe arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración m cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insufi renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, si X, síndrome premenstrual, enfermedad cardíaca coronaria, an pecho, trombosis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, En una modalidad de la invención, están los be terapéuticos de la actividad de los moduladores de derivados a partir de niveles crecientes de GIP y PPY. Por e neuroprotección, aprendizaje y memoria, ataques y neu periférica.
Se ha demostrado que los agonistas de GLP-1 y receptores de GLP-1 son efectivos para el tratamiento enfermedades neurodegenerativas y otros trastornos neurol Se ha demostrado que GLP-1 y exendina-4 estimulan el crecimiento de neuritas y mejoran la sobrevivencia celular d del retiro del factor de crecimiento en las células PC12. modelo de neurodegeneración de roedor, GLP-1 y exe restablecen la actividad del marcador colinérgico en el anterior basal. La infusión central de GLP-1 y exendina-4 t reduce los niveles del péptido amiloide-ß en los ratones y dis la cantidad de proteína precursora de amiloide en las célula cultivadas. Se ha demostrado que los agonistas de los recept piridoxina, un modelo experimental de neuropatía s periférica.
También se ha demostrado que el polipéptido insulino dependiente de la glucosa (GIP) tiene efectos sobre la prolif de las células progenitoras hipocámpicas y en la mejora coordinación sensorimotora y del reconocimiento de la memori En una modalidad de la invención, están los be terapéuticos de la actividad de los moduladores de GPR11 ejemplo, GLP-2 y el síndrome de intestino corto (SBS). estudios en animales, y a partir de ensayos clínicos, han dem que GLP-2 es una hormona trófica que tiene una función imp en la adaptación intestinal. Su función en la regulación proliferación celular, apoptosis, y absorción de nutrientes, bien documentada. El síndrome de intestino corto se caracter una mala absorción de nutrientes, agua, y vitaminas co resultado de una enfermedad o de la remoción quirúrgica de del intestino delgado (por ejemplo, enfermedad de Crohn). Se GLP-1, GIP y la osteoporosis. Se ha demostrado que GLP-1 a la calcitonina y la secreción y expresión del péptido g relacionado con calcitonina (CGRP) en una línea de célula murino (CA-77). La calcitonina inhibe la resorción ósea por ? los osteoclastos, y promueve la mineralización del esquelético. La osteoporosis es una enfermedad que se car por la reducción de la densidad mineral ósea y, por consigui aumento en la calcitonina inducido por GLP-1 podr terapéuticamente benéfico.
Se ha reportado que GIP está involucrado en la regulación de los marcadores de nueva formación ósea osteoblastos, incluyendo el ARNm de colágeno tipo I, y aumento de la densidad mineral ósea. Como GLP-1, tambié demostrado que GIP inhibe la resorción ósea.
En una modalidad de la invención, están los be terapéuticos de la actividad de los moduladores de derivados a partir de niveles crecientes de GIP y PPY. Por e la expresión de los péptidos hipotalámicos reguladores alimentación. Los ratones que sobre-expresan el poli pancreático (PP) exhiben el fenotipo delgado con una disminu la ingestión de alimento y de la velocidad del vaciado gástrico.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención prop además un método para prevenir o mitigar la sintomatolo cualquiera de las enfermedades o de los trastornos d anteriormente en un sujeto que lo necesite, cuyo método com administrar a este sujeto una cantidad terapéuticamente (véase, "Administración y Composiciones Farmacéuticas adelante) de un compuesto de la fórmula I o de u farmacéuticamente aceptable del mismo. Para cualquiera de l anteriores, la dosificación requerida variará dependiendo de de administración, de la condición particular que se vaya a t del efecto deseado.
Administración y Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la invención se admini aproximadamente 0.03 a 2.5 miligramos/kilogramo de peso c Una dosificación diaria indicada en el mamífero superi ejemplo, en los seres humanos, está en el interv aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadament miligramos, convenientemente administrados, por ejemplo, e divididas hasta cuatro veces al día o en una forma retarda formas de dosificación unitaria adecuadas para su adminis oral comprenden de aproximadamente 1 a 50 miligra ingrediente activo.
Los compuestos de la invención se pueden administra composiciones farmacéuticas por cualquier vía convenció particular enteralmente, por ejemplo, oralmente, por ejemplo forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejempl forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamen ejemplo, en la forma de lociones, geles, ungüentos o crema una forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmac que comprenden un compuesto de la presente invención e su sal de magnesio o de calcio y/o polietilengl icol ; para t también, c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magn aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-c carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algíni sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colo saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables ser soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supo se pueden preparar a partir de emulsiones o suspensiones Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden c adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabil¡ humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sal regular la presión osmótica y/o reguladores del pH. En también pueden contener otras sustancias terapéutic valiosas. Las formulaciones adecuadas para aplic transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuest presente invención con un vehículo. Un vehículo puede dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulacio matriz transdérmica. Las formulaciones adecuadas para apl tópica, por ejemplo, a la piel y a los ojos, son de pref soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles bien conoci este campo. Éstos pueden contener solubilizantes, estabili agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores del conservadores.
Los compuestos de la invención se pueden adminis cantidades terapéuticamente efectivas en combinación con más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas).
Por ejemplo, se pueden presentar efectos sinérgicos co agentes contra la obesidad, agentes anorécticos, agentes sup del apetito, y agentes relacionados. La dieta y/o el ejercicio tener también efectos sinérgicos. Los agentes contra la o incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la secrec apolipoproteína-B / proteína de transferencia de trigli microsomal (apo-B/MTP), agonistas de MCR-4, agonist proteína OB), análogos de leptina, agonistas de los recept leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tale tetrahidrolipstatina, es decir, Orlistato), agentes anorécticos como un agonista de bombesina), antagonistas del Neuropé agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análog misma, agonistas o antagonistas de los receptor glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antag de la proteína de enlace de urocortina, agonistas de los rec del péptido tipo glucagon-1, factores neurotróficos ciliares como AxokineMR), proteínas agouti-relacionadas humanas ( antagonistas de los receptores de ghrelina, antagonistas o ag inversos de los receptores de histamina 3, agonistas receptores de neuromedina U, agentes anorécticos noradren (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares), y supreso apetito (por ejemplo, bupropión).
Cuando los compuestos de la invención se administ conjunto con otras terapias, las dosificaciones de los compues miméticos de insulina; secretagogos de insulina, tales co sulfonil-ureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amarilo; li de los receptores de sulfonil-urea insulinotrópicos, tales meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; sensibiliz la insulina, tales como inhibidores de fosfatasa de proteína ti 1B (PTP-1B), tales como PTP-112; inhibidores de GSK3 (cin sintasa de glicógeno-3), tales como SB-517955, SB-419505 216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos RXR, tale GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del co-transportador de dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de fos de glicógeno A, tales como BAY R3401 ; biguanidas, tale metformina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como ac GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos de GLP-1, tale Exendina-4 y miméticos de GLP-1; inhibidores de DPPIV (dip peptidasa IV), tales como DPP728, LAF237 (vildagliptina - Ej de la Publicación Internacional Número WO 00/34241), M saxagliptina, GSK23A; un agente de descomposición de A Número WO 2005044250, en la Publicación Internacional WO 2005013907, en la Publicación Internacional Núme 2004094618, y en la Publicación Internacional Númer 2004047755; b) agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa ejemplo, lovastatina y compuestos relacionados, tales como a que se dan a conocer en la Patente de los Estados Uni Norteamérica Número 4,231,938, pitavastatina, simvasta compuestos relacionados, tales como aquéllos que se dan a en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica N 4,448,784 y 4,450,171, pravastatina y compuestos relaci tales como aquéllos que se dan a conocer en la Patente Estados Unidos de Norteamérica Número 4,346,227, ceriva mevastatina y compuestos relacionados, tales como aquéllos dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norte Número 3,983,140, velostatina, fluvastatina, dalva derivados, como se dan a conocer en la Patente de los Unidos de Norteamérica Número 4,647,576, SC-45355 de Se derivado de ácido pentanodioico 3-sustituido) , dicloro-análogos de imidazol de la mevalonolactona, como se dan a en la Solicitud del TCP Número WO 86/07054, derivados de á carboxi-2-hidroxi-propan-fosfónico, como se dan a conocer Patente Francesa Número 2,596,393, pirrol 2,3-disus derivados de furano y tiofeno, como se dan a conocer en la S de Patente Europea Número 0221025, análogos de naftilo mevalonolactona, como se dan a conocer en la Patente Estados Unidos de Norteamérica Número 4,686,237, oct naftalenos, tales como se dan a conocer en la Patente Estados Unidos de Norteamérica Número 4, 499,289, análog de la mevinolina (lovastatina), como se dan a conocer en la S de Patente Europea Número 0,142,146 A2, y derivados de q y piridina dados a conocer en las Patentes de los Estados Un Norteamérica Números 5,506,219 y 5,691,322. En adici los receptores de melanocortina (MC4R), antagonistas receptores de hormona concentradora de melanina ( antagonistas de los receptores de secretagogo de hormo crecimiento (GHSR), moduladores de los receptores de ga antagonistas de orexina, agonistas de CCK, agonistas de G otros péptidos derivados de pre-pro-glucagon; antagonista d o NPY5, moduladores de NPY2 y NPY4, agonistas del fa liberación de corticotropina, moduladores del receptor de hista (H3), inhibidores de aP2, moduladores de PPAR-moduladores de PPAR-delta, inhibidores de acetil-CoA-carb (ACC), inhibidores de 11-B-HSD-1, moduladores de los recept adinopectina; agonistas adrenérgicos beta 3, tales como (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer), agonistas beta 3 conocidos, como se dan a conocer en las P de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,5 5,770,615, 5, 491,134, 5,776,983 y 5,488,064, un modula receptor beta de tiroides, tal como un ligando del rece tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, flu paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, pi sibutramina, dexanfetamina, fentermina, fenit-propanola mazindol, agentes anorécticos tales como topiramato (J & Johnson), CNTF (factor neurotrofico ciliar)/Axokine® (Rege BDNF (factor neurotrofico derivado de cerebro), modulado leptina y de los receptores de leptina, fentermina, l bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenflu dexfenfluramina, sibutramina, orlistato, dexfenfluramina, m fentermina, fendimetrazina, dieti l-propión, fluoxetina, bup topiramato, dietil-propión, benzofetamina, fenil-propanola ecopipam, efedrina, pseudo-efedrina; d) agentes contra la hipertensión, tales como diurét ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida y tor diuréticos, tales como derivados de tiazida, cloro hidroclorotiazida, amilorida; inhibidores de la enzima converti angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, en alisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO 66-1132, RO-6 bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos, tales acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos, tales digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nica nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas receptores de aldosterona; inhibidores de sintasa de aldoste antagonistas dobles de ET/AII, tales como aquéllos que se conocer en la Publicación Internacional Número WO 00/01389. e) un compuesto que aumenta la HDL; f) un modulador de la absorción de colesterol, ta Zetia® y KT6-971 ; g) análogos y miméticos de Apo-A1; h) inhibidores de trombina, tales como Ximelagatrano; i) inhibidores de aldosterona, tales como ana fadrazol, eplerenona; activos en microtúbulos, los agentes alquilantes, anti-met anti-neoplásicos, compuestos de platina, los compuesto disminuyen la actividad de cinasa de proteína, tales co inhibidor de cinasa de tirosina receptora del factor de crec derivado de plaquetas (.PDGF), de preferencia Imatinib ({N-{ metil-piperazino-metil)-benzoil-amido]-2- metí l-fe nil}-4-(3-piridil pirimidin-amina}) descrita en la Solicitud de Patente Europea EP-A-0564409 como el Ejemplo 21, ó 4-metil-N-[3-(4-metil-i 1 -il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino) benzamida descrita en la Solicitud Internacional de Patente WO 04/005281 como el Ejemplo 92; y m) un agente que interactúa con un receptor 5-HT3 agente que interactúa con un receptor 5-HT4) tal como te descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norte Número 5,510,353 como el Ejemplo 13, maleato ácido de teg cisaprida, cilansetron; n) un agente para el tratamiento de abuso de taba los antagonistas de opioides (por ejemplo, naltrexona (t conocida bajo el nombre comercial de ReVia®), y nalr disulfiram (también conocido bajo el nombre comerc Antabuse®), y acamprosato (también conocido bajo el comercial de Campral®)). En adición, también se pued administrar agentes para reducir los síntomas de la abstine alcohol, tales como benzo-diazepi ñas, bloqueadores-beta, cl carbamazepina, pregabalina, y gabapentina (Neurontin®); q) otros agentes que son útiles, incluyendo agente inflamatorios (por ejemplo, inhibidores de Cox-2); antidepresiv ejemplo, clorhidrato de fluoxetina (Prozac®)); agentes de cognitiva (por ejemplo, clorhidrato de donepezil (Aircept®), inhibidores de acetil-colinesterasa); agentes neuroprotector ejemplo, memantina); medicamentos anti-psicótlcos (por e ziprasidona (Geodon®), risperidona (Risperdal®), y oía (Zyprexa®)); o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable o similares, como se utilizan en la presente, pretenden aba administración de los agentes terapéuticos seleccionados a paciente, y se pretende que incluyan los regímenes de trat en donde los agentes no necesariamente se administren misma vía de administración o al mismo tiempo.
El término "combinación farmacéutica", como se utiliz presente, significa un producto que resulta de la me combinación de más de un ingrediente activo, e incluye ta combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes acti término "combinación fija" significa que los ingredientes activ ejemplo, un compuesto de la fórmula I, y un co-agen administran ambos a un paciente de una manera simultáne forma de una sola entidad o dosificación. El término "combina fija" significa que los ingredientes activos, por ejemp compuesto de la fórmula I, y un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea de una simultánea, concurrente, o en secuencia, sin límites de reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, amino, imino, carboxilo, en donde se deseen éstos en el producto final, par su participación indeseada en las reacciones. Se pueden utili grupos protectores convencionales de acuerdo con la estándar, por ejemplo, véase T.W. Greene y P. G. M. W "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and 1991.
En los siguientes esquemas, se ilustran varios métodos preparación de los compuestos de la presente invención. Un en la materia apreciará que estos métodos son representativo ninguna manera incluyen todos los métodos para la preparac compuestos de la presente invención. Los radicales en los es son como se describen en la fórmula I.
Esquema de Reacción I Un compuesto de la fórmula I se puede preparar medi reacción de un compuesto de la fórmula 2 con un compuest fórmula 3, en donde Q es un grupo saliente (por ejemplo OCF3 y similares) en la presencia de un solvente adecua ejemplo, dimetil-acetamida, dimetil-formamida, y similares), base adecuada (por ejemplo, carbonato de potasio, terbutó sodio, y similares), opcionalmente en la presencia de un cat de paladio (por ejemplo, Pd2(dba)3, y similares), y un adecuado (por ejemplo, Xantphos, y similares). La reacción p a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximad 200°C, y puede tomar hasta 24 horas para completarse.
Esquema de Reacción II solvente adecuado (por ejemplo, dimetil-formamida, acetoni similares), y una base adecuada (por ejemplo, K2C03, Cs2C03l amina y similares). La reacción procede a una températ aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C, y puede hasta 24 horas para completarse.
Esquema de Reacción III Un compuesto de la fórmula I, en donde Y4 es CH2l y W se puede preparar mediante la reacción de un compuesto Esquema de Reacción IV Un compuesto de la fórmula I, en donde Y4 es CH2> y W se puede preparar mediante la reacción de un compuesto fórmula 8 con un compuesto de la fórmula 9, en donde Qi grupo saliente (por ejemplo OMs, Cl, Br, I y similares), presencia de un solvente adecuado (por ejemplo, dimetil-for acetonitrilo, y similares), y una base adecuada (por ejemplo, Cs2C03, trietil-amina y similares). La reacción procede de adición de ácido farmacéuticamente aceptable medi reacción de la forma de base libre del compuesto con u inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. De una alternativa, se puede preparar una sal de adición d farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la in mediante la reacción de la forma de ácido libre del compue una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente acepta una manera alternativa, las formas de sal de los compuesto invención se pueden preparar utilizando sales de los materi partida o intermediarios.
Las formas de ácido libre o de base libre de los compue la invención se pueden preparar a partir de la forma de adición de base o de sal de adición de ácido correspon respectivamente. Por ejemplo un compuesto de la invención, forma de sal de adición de ácido, se puede convertir hasta I libre correspondiente, mediante el tratamiento con un adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, h i litio, borohidruro de sodio, o similares), en un solvente o inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol, dioxano ac similares), de 0°C a 80°C.
Los derivados de pro-fármaco de los compuestos invención se pueden preparar mediante los métodos conoci aquéllos de una experiencia ordinaria en la materia (por e para mayores detalles, véase Saulnier y colaboradores Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Volumen 4, 1985). Por ejemplo, los pro-fármacos apropiados se pueden p mediante la reacción de un compuesto no derivado de la ¡n con un agente carbamilante adecuado (por ejemplo, 1,1-alquil-carbano-cloridato, carbonato de para-nitro-fenilo, o simil Los derivados protegidos de los compuestos de la inven pueden hacer por medios conocidos por aquéllos de una exp ordinaria en este campo. Se puede encontrar una des detallada de las técnicas aplicables a la creación de los protectores y su remoción en T. W. Greene, "Protecting Gr Los compuestos de la invención se pueden preparar co estereoisómeros individuales mediante la reacción de una racémica del compuesto con un agente de resolución óptic activo, para formar un par de compuestos diaestereoisoméri separan los diaestereómeros, y se recuperan los enanti ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantióm puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereor covalentes de los compuestos de la invención, se prefie complejos disociables (por ejemplo, las sales diaestereor cristalinas). Los diaestereómeros tienen distintas propiedades (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubil reactividad, etc.), y se pueden separar fácilmente aprove estas diferencias. Los diaestereómeros se pueden separar m cromatografía, o de preferencia, mediante técnicas de sep resolución, basándose en las diferencias en la solubilidad. E se recupera el enantiomero ópticamente puro, junto con el ag resolución, por cualquier medio práctico que no dé como resul (b) opcionalmente convertir un compuesto de la invenc una sal farmacéuticamente aceptable; (c) opcionalmente convertir una forma de sal compuesto de la invención hasta una forma no de sal; (d) opcionalmente convertir una forma no oxidada compuesto de la invención hasta un N-óxido farmacéutic aceptable; (e) opcionalmente convertir una forma de N-óxido compuesto de la invención hasta su forma no oxidada; (f) opcionalmente resolver un isómero individual compuesto de la invención a partir de una mezcla de isómeros (g) opcionalmente convertir un compuesto no derivad invención hasta un derivado de pro-fármaco farmacéutic aceptable; y (h) opcionalmente convertir un derivado de pro-fárm un compuesto de la invención hasta su forma no derivada.
Hasta donde no se describa particularmente la produc EJEMPLOS La presente invención se ejemplifica adicionalmente, se limita, mediante los siguientes ejemplos que ilust preparación de los compuestos de la invención y sus intermedi Ejemplo A1 : 5-etil-2-(4-(4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il metil)-fenoxi)-piperidin-1-il)-pirimidtna.
A1 Paso A: La 4-hidroxi-piperidina (7 gramos, 70 milimo en el Paso B: MS m/z para ( + H)+ CiiH18 30 calculado encontrado 208.2.
Paso B: El 1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ol 1 se en dicloro-metano (200 mililitros). Se agregó di-isopropil-eti (25 mililitros, 140 milimoles), y entonces la mezcla se enfrió Se agregó por goteo cloruro de metan-sulfonilo (6.5 mililit milimoles), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temp ambiente. La mezcla se vertió en H20 (100 mililitros), y l orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El prod recristalizó a partir de EtOAc/hexanos, para proporcionar el sulfonato de 1 -(5-etil-pirimidin-2-ÍI)-piperidin-4-ilo 2 como u grisáceo: 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d =.8.20 (s, 2H), 4.99 ( 4.21 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.49 (q, J = 7.6 H 2.07 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 H 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS m/z para (M + H)+ C12H2o 303S ca 286.1, encontrado 286.2. orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se fil concentró, y se purificó mediante cromatografía en colum evaporación instantánea (Si02, gradiente de metanol/ metano), para dar el 4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -i I) -meti 3 como un polvo blanco: 1H RMN (400 Hz, MeOD) d = 7.15 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.22 (t, Hz, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H). MS m/z para Ci2H19 203S calculado 271.1, encontrado 271.1.
Paso D: El metan-sulfonato de 1 -(5-etil-pirimidi piperid¡n-4-ilo 2 (253 miligramos, 0.89 milimoles), el 4-((4 sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-fenol 3 (200 miligramos, 0.7 motes), y Cs2C03 (482 miligramos, 1.48 milimoles), se calent AcN (10 mililitros) a 80°C durante 2 horas. La reacción se en filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en c por evaporación instantánea (Si02, gradiente de metanol/ metano), para dar el Al: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.11 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.46 (m, 1 Tabla 1 Comp. # Estructura RMN y/o E (dd, J = 2.4, Hz, 1 H), 6.53 = 2.4 Hz, 1 H) (m, 1 H), 4.2 2H), 4.03 (m, 3.87 (s, 3H), (m, 2H), 3.4 2H), 2.98 (m, 2.88 (s, 3H), (q, J = 7.6 Hz 2.04 (m, 4H), (t, J = 7.6 Hz MS m/z p (M + H) + C24H36 5O Comp. # Estructura RMN y/o E 6.73 (dd, J = 12.0 Hz, 1 H), (m, 1 H), 4.2 2H), 4.06 (m, 2.88 (s, 3H), (q, J = 7.6 Hz 2.04 (m, 4H)t (t, J = 7.6 Hz MS m/z p (M+H) + calculado 4 encontrado 4 1H RMN (400 CDCI d = 8.
Comp. # Estructura RMN y/o E 2.80 (s, 3?), (q, J = 7.6 Hz 1.95 (m, 4H), (t, J = 7.6 Hz MS m/z p (M+H) + C23H33CÍN5 calculado 4 encontrado 4 1H RMN (400 CDCI3) d =. (s, 2H), 7.2 1 H), 7.20 (d 8.8 Hz, 1H), (d, J = 9.2 Hz Comp. # Estructura RMN y/o E 2.25 (s, 3H), (m, 4H), 1.27 7.6 Hz, 3H). m/z para ( C24H36 5O calculado 4 encontrado 4 1H RMN (400 MeOD) d = (s, 2H), 7.3 3H), 4.82 (m, 4.36 (s, 2H), (m, 2H), 3.8 2H). 2.95 (s, A6 = Comp. # Estructura RMN y/o E (d, J = 8.4 Hz 7.06 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), (m, 1H), 4.3 2H), 4.10 (m, 3.88 (s, 3H), (m, 2H), 2.9 3H), 2.59 (q 7.6 Hz, 2H), (m, 2H), 1.9 2H), 1.25 (t, J Hz, 3H). MS para (M + calculado 4 Comp. # Estructura R N y/o E = 8.4 Hz, 1H) (s, 2H), 4.0 2H), 3.90 (s, 2.96 (s, 3H), (q, J = 7.6 Hz 2.11 (m, 2H), (m, 2H), .25 7.6 Hz, 3H). m/z para (IV calculado 5 encontrado 5 1H RMN (400 MeOD) d = (s, 2?), 7.25 Comp. # Estructura RMN y/o E calculado 51 encontrado 5 1H RMN (400 CDCI3) d = 8. 2H), 7.36 (d 2.8 Hz, 1H), (d, J = 8.4 Hz 7.34 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), (m, 1H), 4.3 2H), 4.04 (m, A13 3.64 (m, 4H), (m, 4H), 2.8 0 H .
Ejemplo B1 N-4-(4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil fenoxÍ)-piper¡din-1 -carboxilato de terbutilo Paso A: El N-4-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de terb gramos, 9.94 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (20 mil Se agregó di-isopropil-etil-amina (3.4 mililitros, 19.8 milimole mezcla se enfrió a 0°C; entonces se agregó por goteo clo metan-sulfonilo (0.92 mililitros, 11.93 milimoles), y la mezcla s durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó c (20 mililitros), y se separó. La capa orgánica se lavó con N terbutilo 4 (500 miligramos, 1.79 milimoles), 4-hidroxi-benzal (218 miligramos, 1.79 milimoles), y Cs2C03 (1.1 gramos, 3. moles) se calentaron en N , N-dimetil-formamida (10 mililitros) durante 2 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con H mililitros), y se extrajo con EtOAc (20 mililitros, 2 veces). La orgánicas se combinaron, se lavaron con H20 (20 mililitros) con salmuera (10 mililitros), se secaron (MgS04), se filtra concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en c por evaporación instantánea (Si02, gradiente de EtOAc/He para dar el N-4-(4-formil-fenoxi)-piperidin-1 -carboxilato de t 5: H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6. = 8.8 Hz, 2H), 4.54 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.89 ( 1.73 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). S m/z para (M-C4H1 i + H+ frag C 3H16N04 calculado 250.1, encontrado 250.1.
Paso C: El N-4-(4-formil-fenoxi)-piperidin-1 -carboxil terbutilo 5 (273 miligramos, 0.89 milimoles), y 1-metan-s piperazina (176 miligramos, 1.07 milimoles) se disolvieron en gradiente de metanol/dicloro-metano), para dar el compue título B1 como un polvo blanco: 1H RMN (400 MHz, MeOD) d (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.47 (m, 1H), 3 2H), 3.50 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.56 (m, 4H), 1 2H), 1.76 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). MS m/z para (M + H)+ C22H3 calculado 454.2, encontrado 454.2.
Ejemplo B2: 4-(4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin- 1 -il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -carboxilato de 1 -metil-ciclopropilo.
B2 Paso A: El N-4-(4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 C17H28N303S calculado 354.2, encontrado 354.2.
Paso B: La 1 -(metil-sulfonil)-4-(4-(piperidin-4-iloxi)-piperazina 7 (36 miligramos, 0.06 milimoles), y 4-nitr carbonato de 1 -metil-ciclopropilo (22 miligramos, 0.09 milimo disolvieron en dicloro-metano (5 mililitros). Se agregó trietil (60 microlitros, 0.43 milimoles), y la mezcla se agitó a temp ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vací purificó mediante cromatografía en columna por evap instantánea (SÍ02, gradiente de EtOAc/Hexano), para compuesto del título B2: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 7.13 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.60 (r 3.40 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.16 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.47 ( 1.82 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.19 (m, 1H), 0.80 ( 0.56 (m, 2H). MS m/z para (M + H)+ C22H34N3O5S calculado encontrado 452.2.
Ejemplo B3: 4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il) metil)-fenoxi)-piperidin-1 -carboxilato de 1 -metil-ciclopropilo. (m, 4H), 1.56 (s, 3H), 0.89 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 0.65 (t, J = 2H); MS m/z para (M + H)+ C22H33CIN3O5S calculado 486.2, enc 486.1.
Ejemplo B4: 5-fluoro-2-(4-(4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-metil)-fenoxi)-piperidin-1-ii)-pirimidina.
La 1 - (metil-sulfonil)-4-(4-(piperidin-4-iloxi)-bencil)-piper (30 miligramos, 0.05 milimoles), 2-cloro-5-fluoro-pirimidina (7 litros, 0.06 milimoles), y K2C03 (24 miligramos, 0.17 milimo disolvieron en DMA (1 mililitro), y se sometieron a irradiaci microondas (180°C, 5 minutos). La reacción se enfrió, se dilu H20 (10 mililitros), y se extrajo con EtOAc (10 mililitros). L orgánica se lavó con H20 (10 mililitros) y salmuera (10 mil entonces se secó (MgS04), se filtró, se concentró, y se anteriormente, utilizando los materiales de partida apropia obtuvieron los siguientes compuestos de la fórmula lf co identifican en la Tabla 2 Tabla 2 Comp. # Estructura RMN y/o ES 9.2 Hz, 1H), 7.39 = 8.4 Hz, 2H), 7.
J = 8.4 Hz, 2H), (d, J = 9.6 Hz, 4.70 (m, 1H), 4.1 2H), 3.92 (m, 6H) (m, 4H), 2.95 (m, 2.90 (s, 3H), 2.0 4H). MS m/z p calculado 499 encontrado 49 1H RMN (400 M CDCI3) d = 8.7 2H 7.30 d J Comp. # Estructura RMN y/o ES 4?), 1.90 (m, 4? m/z para (? + calculado 524 encontrado 52 1H RMN (400 M CDCI3) d =. 8.2 1H), 8.24 (s, 1H) (d, J = 2.4 Hz, 7.05 (dd, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d 8.4 Hz, 1H), 6.41 = 7.2 Hz, 1 H), 4.
B8 "Cu CC 1H), 4.03 (m, 2H) Comp. # Estructura RMN y/o ES encontrado 49 Ejemplo B12: 2-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-pir¡mid¡n-5-carboxamida.
Paso A: El 2-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperaz metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-pirimidin-5-carboxilato de metilo Paso B: El ácido 2-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-s piperazin-1 - il)-metil)-fenoxi)-piper¡din-1 -il)-pirimidin-5-carboxíM miligramos, 0.41 milimoles) se disolvió en una mezcla de metano (5 mililitros), y tetrahidrofurano (5 mililitros). Se cloruro de oxalilo (40 microlitros, 0.45 milimoles), y la me agitó a temperatura ambiente durante 2 horas; entonces se hidróxido de amonio (100 microlitros de una solución al 30 po en H20), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente dur horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC inversa (gradiente de H20/AcN), para proporcionar el compue título B12 como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (s, 2H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.41 (m, 2H (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.50 (m, 4H), 1.90 (m, 4H). MS m (M + H)+ C22H3oCIN604S calculado 509.2, encontrado 509.2.
Mediante la repetición de los procedimientos d anteriormente, utilizando los materiales de partida apropia Comp. # Estructura RMN y/o ES Hz, 1H), 7.06 (d 2.0, 8.4 Hz, 1H), (d, J = 8.4 Hz, 4.57 (m, 1H), 3.9 4H), 3.40 (s, 2H), (m, 4H), 3.03 (s, 2.71(s, 3H), 2.4 4H), 1.90 (m, 4H m/z para (M+ calculado 537 encontrado 53 1H RMN (400 M CDCI3) d =. 8.3 2H , 7.30 d, J Comp. # Estructura RMN y/o ESM 3H), 2.48 (m, 4H) (m, 4H). MS m/z (M + H)+ C26H36CI calculado 579. encontrado 57 Ejemplo B15: 2-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 metil)-fenoxi)-piperidin-1-il)-pirimidin-5-carbonitrilo. del título B15 como un sólido blanco: 1H RMN (400 Hz, CD 8.28 (s, 2H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.6, 8.4 H 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.77 (r 3.30 (s, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 1.76 ( S m/z para (M + H)+ C22H28CIN603S calculado 491.2, enc 491.2.
Ejemplo B16: 2-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-p¡perazin-1 metil)-fenoxi)-piperidin-1 - il)-5-(2H-tetrazol-5-il)-pirimidina.
B15 B16 El 2-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 - il) fenoxi)-piperidin-1 -il)-pirimidin-5-carbonitrilo B15 (100 milig 0.20 milimoles) se disolvió en N,N-dimetil-formamida (3 mililitr agregaron NaN3 (53 miligramos, 0.81 milimoles), y NH4 miligramos, 1.02 milimoles), y la mezcla se calentó a 90°C 2H). MS m/z para (M + H)+ C22H29CIN9O3S calculado 534.2, enc 534.2.
Ejemplo B17: 2-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-pirimidi La 2-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 - il) fenoxi)-piperidin-1 -il)-5-(2H-tetrazol-5-il)-pirimidina B16 (2 gramos, 0.052 milimoles) se disolvió en N ,N-dimetil-forma mililitros). Se agregaron K2C03 (40 miligramos, 0.29 milim Mel (4 micro-litros, 0.06 milimoles), y la mezcla se temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó c (10 mililitros), se extrajo con EtOAc (10 mililitros), se lavó c Ejemplo C1 : (E)-5-etil-2-(4-(2-(3-metoxi-prop-1 -enil)-4-((4-sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-pi rimidina.
La 2-(4-(2-bromo-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il) fenoxi)-piperidin-1 -il)-5-etil-pirimidina A8 (60 miligramos, 0.1 moles), (E)-2-(3-metoxi-1 -propenil)-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2 borolano (35 microlitros, 0.16 milimoles), Na2C03 (35 milig 0.33 milimoles), y Pd(PPh3)4 (13 miligramos, 0.011 milimol disolvieron en una mezcla de dimetoxi-etano (360 microlitro (240 microlitros), y EtOH (180 microlitros), y se someti irradiación con microondas (170°C, 5 minutos). La mezcla se se diluyó con H20 (10 mililitros), y se extrajo con EtO mililitros). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, se con Ejemplo C2: 3-(2-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-(metil-sulfonil)-piperazin-l - il)-metil)-fenil)-propan-1 - ol.
C1 La (E)-5-etil-2-(4-(2-(3-metoxi-prop-1 -enil)-4-((4 sulfonil)-piperazin-1 - il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1-il)-pirimidina miligramos, 0.104 milimoles), y Pd/C (aproximadamente 2 gramos al 10 por ciento, húmedo) se suspendió en un matr EtOH (10 mililitros), y la mezcla se agitó bajo H2 sobre un a Parr (55 psi [3.85 kg/cm2]) durante 1 hora. La mezcla se través de Celite, se concentró, y se purificó mediante HPLC inversa (gradiente de H20/AcN), para proporcionar el compue título C2 como un sólido blanco: 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d (s, 2H).7-03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 h (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), Tabla 4 Comp. # Estructura RMN y/o ES 1H RMN (400 CDCI3) d = 8.4 2H).7.55 (d, J Hz, 1 H), 7.28 (m 7.01 (dd, J = 1 17.6 Hz, 1H), 6.
J = 8.4 Hz, 1H), (dd, J = 0.8, 17. 1H), 5.37 (dd, J 11.2 Hz, 1H), 4.
C3 1 H), 4.17 (m, 3.95 (m, 2H), (m, 2H), 3.46 (m 2.89 (s, 3H), 2.
Comp. # Estructura RMN y/o ES 0.5H), 7.68 (d, J Hz, 0.5H), 7.37 = 2.0, 8.8 Hz, 0 7.24 (d, J = 8. 1 H), 7.07 (d, J Hz, 0.5H), 6.90 = 2.0, 6.8 Hz, 6.79 (d, J = 2. 0.5H), 4.79 (m, 4.61 (m, 0.5H), (m, 2H), 4.08 (m 3.95 (m, 3H), 3. 2H), 2.81 (s, 1. 2.80 (s, 1 ,5H), (q, J = 7.6 Hz, Ejemplo C7: (E)-4-(2-(1 -(5-etil-pir¡midin-2-ÍI)-piperÍdin-4-il ((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 - il)-metil)-fenÍI)-but-3-en-1 -ol.
Paso A: La 2-(4-(2-bromo-4-((4-(metil-sulfonil)-piper il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-5-etil-pirimidina A8 (60 milig 0.11 milimoles), but-3-in-1 -ol (182 microlitros, 3.12 milimoles pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-5-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-metil)-fen¡l)but-3-in-1 -ol como un polvo blanco: H R N (40 CDCI3) d = 8.11 (s, 2H).7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.07 (r 3.66 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (t, Hz, 2H), 2.47 (m, 4H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2H)t 1.94 (m, 4H (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS m/z para C27H38N504S calculado 528.3, encontrado 528.2.
Paso B: El 4-(2-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi (metil-sulfonil)-piperazin-l - il)-metil)-fenil)but-3-in-1 -ol (50 gramos, 0.095 milimoles), y ciclohexadieno (100 microl itr disolvieron en EtOH (2 mililitros). Se agregó Pd/C (20 miligr 10 por ciento, húmedo), y la mezcla se calentó a 80°C dur noche, entonces se enfrió, y se filtró a través de un filtro de de 0.2 mieras. La mezcla se concentró y se purificó mediant en fase inversa (gradiente de H20/AcN), para proporcio compuesto del título C7 como un sólido blanco: 1H RMN (40 Siguiendo el mismo procedimiento que en el C7, exce utilizando prop-2-in-1 -ol como el alquino, se obtuvo el compue título C8; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.11 (s, 2H).7.04 (d, Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.40 (s, 2 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.48 (mt 4H), 2.40 (q, J = 2H), 1.97 (m, 3H), 1.77 (m, 4H), 1.52 (m, 2H), 1.13 (t, J = 3H); MS m/z para (M + H)+ C26H 0 5O4S calculado 518.3, enc 518.2.
Ejemplo C9: 2-( 1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-N-metoxi-etil)-5-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 - il)-metil)-anilina.
Xantphos (5.4 miligramos, 0.0093 milimoles), terbutóxido d (26 miligramos, 0.28 milimoles), y Pd2(dba)3 (4 miligramos, milimoles), se disolvieron en dioxano (1 mililitro), y se desgasi durante 20 minutos con argón. Entonces el recipiente de reac selló y se calentó a 120°C durante 12 horas. La mezcla se en filtró, se concentró, y se purificó mediante HPLC en fase i (gradiente de H20/AcN), para proporcionar el compuesto del tí como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d =.8 2HJ.6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.49 ( 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 2H), 3.29 (s, 3H), 3.22 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2. = 7.6 Hz, 2H), 1.97 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.6 H MS m/z para (M + H)+ C26H4 N60 S calculado 533.3, encontrado Ejemplo C10: 4-(2-(1 - (5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-(metil-sulfonil)-pipe azin-l -il)-metil)-fenil)-morfolina.
C10; 1H R N (400 MHz, CDCI3) d = 8.12 (s, 2H).6.82 (m, 3H (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.22 (m, 4 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 3H (m, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS m/z para (M + H)+ C27H4 calculado 545.3, encontrado 545.2.
Ejemplo D1: 3-(4-(3-cloro-4-( 1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piperi iloxi)-bencil)-piperazin-1-il-sulfonil)-propan-1-ol. gramos, 3.19 milimoles), se disolvieron en dicloro-etano (2 litros). Se agregó AcOH (50 microlitros), y la mezcla se ca 80°C durante 1 hora. Se agregó triacetoxi-borohidruro de sodi gramos, 6.38 milimoles), y la mezcla se calentó a 80°C du horas. La reacción se enfrió, se diluyó con NaHCOa acuoso s (50 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (30 mililitros). orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se fil concentró, y se purificó mediante cromatografía en colum evaporación instantánea (Si02, gradiente de metanol/ metano), para dar el N-4-(3-cloro-4-hidroxi-bencil)-piper carboxilato de terbutilo 8 como un polvo blanco: 1H RMN (40 CDCI3) d =. 7.29 (d, J = 2.0, 1H), 7.11 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.44 (m, 6H), 2.39 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). I para (M + H)+ C16H24CIN203 calculado 327.1, encontrado 327.2.
Paso B: El 4-(3-cloro-4-hidroxi-bencil)-piper carboxilato 8 (940 miligramos, 2.87 milimoles), el metan-sulfo 1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-ilo 2 (1.23 gramos, 4.31 mili 4-iloxi)-bencil)-piperazin-1 -carboxilato de terbutilo 9 (345 milig 0.67 milimoles) se disolvió en ácido trifluoro-acético (4 mililit se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mez basificó con NaHC03 acuoso saturado (20 mililitros), y se extr dicloro-metano (20 mililitros). La capa orgánica se secó (MgS filtró, y se concentró, para dar la 2-(4-(2-cloro-4-(pipera metil)-fenoxi)-piperidin- 1 -il)-5-etil-pirimidina 10, la cual se directamente en el Paso D sin mayor purificación: MS m (M + H)+ C17H28 3O3S calculado 416.2, encontrado 416.2.
Paso D: La 2-(4-(2-cloro-4-(piperazin-1 - i I- m et i I ) -f piperidin-1 -il)-5-etil-pirimidina 10 (163 miligramos, 0.39 milimo disolvió en dicloro-metano (5 mililitros). Se agregó trietil-ami microlitros, 0.43 milimoles), y la mezcla se enfrió a 0°C. Se cloruro de 3-cloro-propan-sulfonilo (52 microlitros, 0.43 milim la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, e se diluyó con H20 (10 mililitros), y se extrajo con dicloro-met capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y se concentró, par mililitros), y se calentó a 120°C durante 2 horas. La mezcla se se diluyó con H20 (10 mililitros), y se extrajo con EtO mililitros). La capa orgánica se lavó con H20 (10 milili salmuera (10 mililitros), entonces se secó (MgS0 ), se filtr concentró, para proporcionar el acetato de 3-(4-(3-cloro-4-(1 -pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-bencil)-piperazin-1-il-sulfonil)-p 12, el cual se utilizó directamente en el Paso F sin purificación: S m/z para (M + H)+ C27H39CIN5O5S calculado encontrado 580.1.
Paso F: El acetato de 3-(4-(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pi ri il)-piperidin-4-iloxi)-bencil)-piperazin-1 - il-sulfonil)-propilo 12 milimoles), y LiOH-H20 (50 miligramos, 1.19 milimol disolvieron en tetrahidrofurano (3 mililitros) y H20 (25 microli se calentaron a 60°C durante 2 horas. La reacción se concent purificó mediante cromatografía en columna por evap instantánea (Si02, gradiente de EtOAc/Hexano), para proporci compuesto del título D1 como un polvo blanco: 1H RMN (40 E1 Paso A: El clorhidrato de 4-(piperidin-4-il-metil)-fen miligramos, 2.19 milimoles) se disolvió en dicloro-meta mililitros), entonces se le agregaron di-isopropil-etil-amin mililitros, 6.58 milimoles), y cloruro de metan-sulfonilo mililitros, 4.38 milimoles), y se agitaron a temperatura a durante 2 horas. La mezcla se basificó con NaHC03 acuoso s (20 mililitros), y se separó. La capa orgánica se lavó con HCI mililitros) y salmuera (10 mililitros), se secó (MgS04), se filtr se apagó con HCI 1N (10 mililitros), y se extrajo con EtO mililitros). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, se con y se purificó mediante cromatografía en columna por evap instantánea (S¡02, gradiente de EtOAc/Hexano), para proporci 4-((1 -(metil-sulfonil)-piperidin-4-il)-metil)-fenol 14 como un blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.51 (dt, J = Hz, 2H), 2.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.49 (m, 1H (mf 2H). MS m/z para (M + H)+ C13H2oN03S calculado encontrado 270.1.
Paso C: El 4-((1 -(metil-sulfonil)-piperidin-4-il)-metil)-f (50 miligramos, 0.19 milimoles), metan-sulfonato de 1 pirimidin-2-il)-piperidin-4-ilo 2 (79 miligramos, 0.28 milimo Cs2C03 (121 miligramos, 0.37 milimoles) se calentaron en mililitros) a 60°C durante 12 horas. La reacción se enfrió, se fi concentró, y se purificó mediante cromatografía en colum evaporación instantánea (Si02, gradiente de EtOAc/Hexano Paso A: El clorhidrato de 4-(piperidin-4-il-metil)-fen miligramos, 1.67 milimoles), Boc20 (400 miligramos, 1.83 mili y bicarbonato de sodio (1.4 gramos, 16.7 milimoles) se disolvi H20 (10 mililitros), y dioxano (10 mililitros), y se agit temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces la mezcla se con EtOAc (20 mililitros), se lavó con salmuera (10 mililitr secó (MgS04), se filtró, y se concentró, para proporcionar el sulfonato de 4-((1 - (metil-sulfonM)-piperidin-4-il)-metil)-fenilo orgánica se secó (MgS04), se filtró, se concentró, y se mediante cromatografía en columna por evaporación insta (S¡02, gradiente de EtOAc/Hexano), para proporcionar el cloro-4-hidroxi-bencil)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo 16 c polvo blanco. S m/z para (M-C4H9+H)+ C13Hi7CIN03 ca 270.1, encontrado 270.1.
Paso C: Siguiendo el mismo procedimiento que en Paso C, excepto que utilizando el N-4-(3-cloro-4-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo 16 como el fenol, se obtuv 4-(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pi rimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-bencil)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo 17. MS m/z para C28H40CIN4O3 calculado 515.3, encontrado 514.9.
Paso D: El N-4-(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-pi 4-i loxi)-bencil)-pipe ridin-1 -carboxilato de terbutilo 17 (34 gramos, 0.67 milimoles) se disolvió en ácido trifluoro-acé mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 n mezcla se basificó con NaHC03 acuoso saturado (20 mililitro CDCI3) d =. 8.20 (s, 2H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.13 ( 3.77 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.62 (td, J = 2.4, 12.0 Hz, 2H), 2 4H), 1.99 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS m/z para (M + H)+ C24H34C calculado 493.2, encontrado 493.2.
Ejemplo E3: 3-(4-(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piperi iloxi)-bencil)-piperidin-1 - il-sulfonil)-propan-1 - ol.
Siguiendo los mismos procedimientos que en el D1, que utilizando el N-4-(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-pipe iloxi)-bencil)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo 17, se obt compuesto del título E3; H RMN (400 MHz, CDCI3) d =.8.02 ( E4 23 Paso A: El ácido 3-cloro-4-hidroxi-benzoico (1 gram milimoles) se disolvió en metanol (5 mililitros); entonces se piperidin-4-ilo 2 (458 miligramos, 1.61 milimoles), 3-cloro-4-benzoato 18 (200 miligramos, 1.07 milimoles), y Cs2C03 (6 gramos, 2.14 milimoles) se disolvieron en AcN (3 mililitros sometieron a irradiación con microondas (180°C, 3 minut reacción se enfrió, se filtró, se concentró, y se purificó m cromatografía en columna por evaporación instantánea gradiente de EtOAc/Hexano), para dar el 3-cloro-4-(1 pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-benzoato de metilo 19: 1H RM MHz, CDCI3) d =. 8.21 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 ( 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.06 ( 3.92 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 2.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.04 ( 1.94 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS m/z para C19H23CIN303 calculado 376.1, encontrado 376.1.
Paso C: El 3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piperi oxi)-benzoato de metilo 19 (536 miligramos, 1.53 milimol disolvió en tetrahidrofurano seco (10 mililitros), y se enfrió entonces se agregó una solución 1 M de LiAIH4, y la mezcla s Paso D: El (3-cloro-4-(1 -(5-eti l-pirim idín-2-il)-piper¡ oxi)-fenil)-metanol 20 (1.53 milimoles) se disolvió en dicloro-(20 mililitros). Se agregó di-isopropil-etil-amina (535 microlitro milimoles), seguida por cloruro de metan-sulfonilo (130 micr 1.68 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente 2 horas. La mezcla se concentró y se purificó m cromatografía en columna por evaporación instantánea gradiente de EtOAc/Hexano) para dar la 2-(4-(2-cloro-4-(cloro fenoxi)-piperidin-1-il)-5-etil-pirimidina 21: 1H RMN (400 IvlHz, d = 8.11 (s, 2H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.4, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4 2H), 3.72 (m, 2H), 2.40 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H), 1 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS m/z para ( + H)+ C18H22 calculado 366.1, encontrado 366.1.
Paso E: La N-Boc-oxo-piperazina (40 miligramos, 0. moles) se disolvió en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros). Se hidruro de sodio (12 miligramos, 0.3 milimoles), y la me para dar el N-4-(3-cloro-4-(1 - (5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-bencil)-3-oxo-piperazin-1 -carboxilato de terbutilo 22: MS m (M + H) + C27H37CIN504 calculado 530.2, encontrado 366.1.
Paso F: El N-4-(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-pi 4-iloxi)-bencil)-3-oxo-piperazin-1 -carboxilato de terbutilo 22 ( gramos, 0.15 miiimoles) se disolvió en una mezcla de dicloro-(2 mililitros), y una solución 4N de HCI en dioxano (3 mililitro agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se con NaHC03 acuoso saturado (40 mililitros), y se extrajo con metano (20 mililitros). La capa orgánica se secó (MgS0 ), se se concentró, para dar la 1 -(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidi piperidin-4-iloxi)-bencil)-piperazin-2-ona 23, la cual se directamente en el Paso G sin mayor purificación: MS m (M + H) + C22H29CIN5O2 calculado 430.2, encontrado 430.1.
Paso G: La 1 -(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-pipe iloxi)-bencil)-piperazin-2-ona 23 (20 miligramos, 0.04 milimo disolvió en dicloro-metano (3 mililitros), entonces se agrega MHz, CDCI3) d =. 8.36 (s, 2H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 ( 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.48 ( 4.17 (m, 2H), 3.94 (s, 2H) 3.86 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.33 ( 2.80 (s, 3H), 2.52 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.19 (t, Hz, 3H). MS m/z para (M + H)+ C23H31CIN5O4S calculado encontrado 508.1.
Ejemplo E5: 2-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperidin-1 -metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-5-etil-pirimidina. 21 E5 Paso A: Siguiendo el mismo procedimiento que en Paso A, excepto que utilizando clorhidrato de 4-tiometil-pip (MgS04), se filtró, y se concentró, para proporcionar el N-4 sulfonil)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo: 1H RMN (400 CDCI3) d = 4.32 (s, 2H), 2.99 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.86 ( 2.77 (m, 2H), 2.14 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.48 ( MS m/z para (M-C3H9+H) + C7H14N04S calculado 208.1, enc 208.1.
Paso C: El N-4-(metil-sulfonil)-piperidin-1 -carboxila terbutilo (0.77 gramos, 2.91 milimoles) se disolvió en HCI (1 litros de 4N en dioxano), y se agitó a temperatura ambiente 2 horas. La reacción se concentró, para proporcionar el clor de 4-(metil-sulfonil)-piperidina 19, la cual se utilizó directam el Paso D sin mayor purificación. MS m/z para (M + H)+ 0&? calculado 164.1, encontrado 164.1.
Paso D: El clorhidrato de 4-tiometil-piperidina (1 gramos, 0.09 milimoles), 2-(4-(2-cloro-4-(cloro-metil)-f piperidin-1 -il)-5-etil-pirimidina 21 (23 miligramos, 0.06 milim Cs2C03, se calentaron a 60°C en AcN durante 12 horas. La Ejemplo E6: 2-(4-(2-cloro-4-((2-metil-4-(metil-sulfonil)-pip 1-il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1-il)-5-etil-pirimidina.
E6 25 Paso A: Siguiendo e! mismo procedimiento que en Paso D, excepto que utilizando el 3-cloro-4-hidroxi-benzal como el fenol, se obtuvo el 3-cloro-4-(1 - (5-etil-pirimidi piperidin-4-iloxi)-benzaldehído 24. MS m/z para (M + H)+ C18H2i calculado 346.1, encontrado 346.1.
Paso B: Siguiendo el mismo procedimiento que en Paso C, excepto que utilizando la (±)N-4-boc-2-metil-pip 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.11 (r 3.79 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.48 (q, J = 7.6 ? 1.99 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.24 (m, 6H), 0.09 (m, 1H); MS m (M + H) + C24H35CIN5O3S calculado 508.2, encontrado 508.1. emplo E7 2-(4-(2-cloro-4-((2-metil-4-(metil-sulfonil)-pip 1 - il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 - il)-5-etil-pirimidina E7 Paso A: Siguiendo el mismo procedimiento que en Paso G, excepto que utilizando la (±)N-4-boc-2-metil-pip como el material de partida, se obtuvo el compuesto 26. MS m (M-C3H9+H)+ calculado 223.1, encontrado 223.1. 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.02 (m, 3H), 3.70 ( 3.37 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.39 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 ( 1.93 (m, 2H), 1.31 (s, 1.5H), 1.30 (s. 1.5H), 1.12 (t, J = 7.6 H 0.80 (m, 1H); MS m/z para (M + H)+ C24H35CIN503S calculado encontrado 507.9.
Ejemplo E8: N-(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin iloxi)-fenil)-N-metil-1 -(metil-sulfonil)-piperidin-4-amina.
Paso A: El 4-amino-2-cloro-fenol (200 miligramos, 1. piperidin-4-il-amino)-fenol 26, el cual se utilizó en el siguient sin mayor purificación. MS m/z para (M+H)+ C12Hi8CIN203S ca 305.1, encontrado 305.1.
Paso B: Siguiendo el mismo procedimiento que en Paso D, excepto que utilizando el 2-cloro-4-(1 -(metil-s piperidin-4-il-amino)-fenol 26 como el fenol, se obtuvo la N-( 4-(1 - (5-etil-pirim idin-2-il)-pipe ri di n-4-iloxi)-f en i l)-1 -( metil-su Ifo piperidin-4-amina 27: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d =.8.43 ( 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.98 8.8 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.82 ( 3.40 (m, 1H), 2.83 (m, 5H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05 (i 1.77 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS m/z para C23H33CIN5O3S calculado 494.2, encontrado 494.1.
Paso C: La N-(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-pipe iloxi)-fenil)-1 -(metil-sulfonil)-piperidin-4-amina 27 (20 milig 0.0405 milimoles), y para-formaldehído (50 miligramo disolvieron en AcOH al 5 por ciento/EtOH (5 mililitros), CDCI3) d - 8.44 (s, 2H), 7.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H)f 4.18 ( 3.98 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.80 ( 2.0, 12.0 Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.05 (m, 6H), 1. 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS m/z para (M + H)+ C24H35C calculado 508.2, encontrado 508.1.
Ejemplo E9: 4-(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-iloxi)-bencil)-piperazin-1 -carbón it rilo.
El clorhidrato de 2-(4-(2-cloro-4-(piperazin-1 -il-metil)-f piperidin- 1 -il)-5-etil-pirimidina 10 (100 miligramos, 0.22 mili bromuro de cianógeno (26 miligramos, 0.24 milimoles), y K2 miligramos, 0.48 milimoles), se disolvieron en una mezcla de H20 y dicloro-metano (8 mililitros), y se agitó a temperatura a Paso A: El 4-(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-pipe iloxi)-bencil)-piperazin- -carbonitrilo E9 (97 miligramos, 0.2 moles), azida de sodio (38 miligramos, 0.59 milimoles), y NH miligramos, 0.73 milimoles), se disolvieron en N ,N-dimetil-forr (2 mililitros), y se calentaron a 90°C durante 12 horas. La me enfrió, se diluyó con H20 (10 mililitros), y se extrajo con Et mililitros). La capa orgánica se lavó con H20 (10 milili salmuera (10 mililitros), se secó (MgS04), se filtró, se conc litros, 0.056 milimoles) se disolvieron en acetona (2 mililitro agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla s se concentró, y se purificó mediante HPLC en fase inversa (gr de H20/AcN), para proporcionar el compuesto del título E10 c sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.45 (s, 2H), 7. = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1H), 4.81 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.20 (mt 4H), 3.93 (m, 3H), J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS m (M + H)+ C24H33CIN9O calculado 498.2, encontrado 498.1.
Ejemplo E11 : 1 -(3-cloro-4-( 1 - (5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin iloxi)-bencil)-piperidin-4-carbonitrilo.
La 4-ciano-piperidina (100 miligramos, 0.90 milimoles), se purificó mediante cromatografía en columna por evap instantánea (Si02, gradiente de metanol/dicloro-metano) proporcionar el compuesto del título E11 como un sólido bla RMN (400 MHz, CDCI3) d = 8.11 (s, 2H), 7.26 (d, J = 2.0 H 7.04 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 ( 4.03 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.39 7.6 Hz, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.87 (m, 8H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3 m/z para (M + H)+ C24H31CIN50 calculado 440.2, encontrado 440 Ejemplo E12: 2-(4-(2-cloro-4-((4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-piperidin- 1 - il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 - il)-5-etil-pirimidina.
Siguiendo los mismos procedimientos que en el E10, que utilizando el 1 -(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-p¡pe iloxi)-bencil)-piperidin-4-carbonitrilo E11 como el nitrilo, se ob Paso A: La 2-(4-(2-cloro-4-(cloro-metil)-fenoxi)-pipe il)-5-et¡l-pirimidina 21 (66 miligramos, 0.18 milimoles), 1 hidroxi-azetidina (38 miligramos, 0.22 milimoles), y Cs2C miligramos, 0.36 milimoles), se disolvieron en AcN (5 mililitro calentaron a 60°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se se concentró, para proporcionar el N-3-(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pi 2-il)-piperidin-4-iloxi)-bencilox¡)-azetidin-1 -carboxilato de terb cual se utilizó sin mayor purificación en el siguiente paso. para (M + H)+ C26H36CIN404 calculado 503.2, encontrado 503.1. metil)-fenoxi)-p¡peridin-1 - il)-5-etil-pirimidina.
CbzHN Paso A CbzHN 24 Paso B E14 Paso A: Siguiendo el mismo procedimiento que en Paso C, excepto que utilizando el azet¡din-3-il-carbamato de como la amina, y el 3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-pipe iloxi)-benzaldehído 24 como el aldehido, se obtuvo el 1-(3-clo (5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-bencil)-azetidin-3-il-carb de bencilo. MS m/z para (M + H)+ C29H35CIN5O3 calculado encontrado 536.3.
Paso B: El 1 -(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-pipe iloxi)-bencil)-azetidin-3-il-carbamato de bencilo (82 miligramo agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mez concentró y se purificó mediante HPLC en fase inversa (gradi H20/AcN), para proporcionar el compuesto del título E14 c polvo blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d =.8.20 (s, 2H), 7. = 2.4 Hz, 1H)t 7.11 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1H), 4.60 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 2H), 3.05 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2 3H), 1.91 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS m/z para C22H31CIN503S calculado 480.2, encontrado 480.1.
Ejemplo E15: N-(1 -(3-cloro-4-( 1 -(5-etil-pir¡midin-2-il)-piperi iloxi)-bencil)-azet¡din-3-il)-N-metil-metan-sulfonamida.
E14 E15 La 2-(4-(2-cloro-4-((1 -(metil-sulfonil)-azetidin-3-iloxi) fenoxi)-piperidin-1 - il)-5-etil-pirimidina (18 miligramos, 0.03 título E15 como un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (s, 2H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.03 (m, 2 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (s, 3 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.12 (t, J = 3H); MS m/z para (M + H)+ C23H33CIN5O3S calculado 494.2, enc 494.1.
Ejemplo F1: N-4-(2-fluoro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperaz¡n-1 metil)-fenil-amino)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo.
F1 Paso A: El N-2-fluoro-4-formil-fenil-carbamato secó ( gS0 ), se filtró, se concentró, y se purificó m cromatografía en columna por evaporación instantánea gradiente de EtOAc/Hexano), para dar el N-2-fluoro-4-((4 sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-fenil-carbamato de terbutilo 2 un polvo blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d =. 8.03 (m, 1 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.80 (s, 3 (m, 4H), 1.55 (s, 9H). MS m/z para (M + H) + C17H27FN304S ca 388.2, encontrado 388.2.
Paso B: El N-2-fluoro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperaz metil)-fenil-carbamato de terbutilo 28 (742 miligramos, 1.9 moles) se disolvió en una mezcla de dicloro-metano (5 milil una solución 4N de HCI en dioxano (5 mililitros), y se temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se basifi NaHC03 acuoso saturado (40 mililitros), y se extrajo con metano (20 mililitros). La capa orgánica se secó (MgS04), se se concentró, para dar la 2-fluoro-4-((4-(metil-sulfon¡l)-piper il)-metil)-anilina 29 (481 miligramos, 88 por ciento), la cual s ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió, se di I u NaHC03 acuoso saturado (50 mililitros), y se extrajo con Et mililitros). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó ( se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatogr columna por evaporación instantánea (Si02, gradien metanol/dicloro-metano) , para dar el compuesto del título E un polvo blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d - 7.03 (m, 2H), J = 8.4 Hz, 1H), 4.07 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3H), 2.05 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.42 (m, 2H). MS m/z para ( C22H36FN404SNa calculado 493.2, encontrado 493.1.
Ensayos Biológicos Generación de Línea Celular Estable Las células Flp-ln-CHO (Invitrogen, Cat.# R758-mantienen en un medio F12 de Ham complementado con bovino fetal al 10 por ciento, mezcla de antibióticos al 1 por c L-glutamina 2 mM. Las células se transfectan con una me ADN que contiene el GPR119 humano en el vector pcDNA5/F vuelven a suspender en DMEM más suero bovino fetal agot lípido al 3 por ciento. Se aplican cuatro microlitros de las cél placas de 384 pozos a una densidad de 15,000 células/po agrega IBMX (3- isob uti I- -metil-xantina) a las células has concentración final de 1 mM, seguida por la adición de 500 na del compuesto que se vaya a probar. Las células se incuban durante 30 minutos. Se agrega un volumen igual (20 microlit los reactivos de HTRF, anti-cAMP-Criptato y CAMP-XL665 células. Las placas se incuban a temperatura ambiente du hora, y se leen en un lector de HTRF de acuerdo c instrucciones del fabricante.
Los compuestos de la fórmula I, en forma libre o en fo sal farmacéuticamente aceptable, producen un aumento depe de la concentración en el nivel de cAMP intracelular. El co de la invención muestra una EC50 de entre 1 x 10"5 y 1 x 10'1 preferencia de menos de 500 nM, más preferiblemente de me 100 nM. Por ejemplo, las siguientes tablas muestran alguno Ejemplo CHO-GPR119-HTRF (3158) µ? E12 2.68 E15 0.114 Se entiende que los Ejemplos y modalidades descrito presente son para propósitos ilustrativos solamente, y sugerirán diferentes modificaciones o cambios a la luz de los para las personas expertas en la técnica, y se deben incluir del espíritu y alcance de esta solicitud, y dentro del alcance reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, pate solicitudes de patente citadas en la presente, se incorpor presente por referencia para todos los propósitos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I: en donde: A puede tener hasta 2 grupos -CH2- sustituid -C(O)- y puede estar parcialmente insaturado con hasta 2 enlaces; m y n se seleccionan independientemente a partir 2, 3 y 4; q se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4; selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de c arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 áto carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carb cicloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; en donde el heteroarilo, cicloalquilo y hetero-cicloalquilo de R6a opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales selecci independientemente a partir de hidroxilo, halógeno, alquilo d átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono su por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustitui hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de átomos de carbono sustituido por halógeno, y arilo de 6 a 10 de carbono-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6b se selec partir de hidrógeno, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y al 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 se seleccionan independientemente a p halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqui cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo 8 átomos de carbono; en donde el arilo, heteroarilo, cicloal hetero-cicloalquilo de R9 está opcionalmente sustituido con radicales seleccionados independientemente a partir de ha ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de c alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo d átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono su por halógeno, y -C(0)ORi7, -C(0)Ri9 y -C(0)NRi7Ri8; en do y R18 se seleccionan independientemente a partir de hidró alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R17 y R18 junto con el át nitrógeno con el que R17 y R 8 están unidos, forman cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R19 se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo d átomos de carbono; en donde los sustituyentes de cicloal hetero-cicloalquilo de R9 están opcionalmente sustituidos átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono su por halógeno, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustitu halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustitui hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 de carbono y -X3OR20l -NR20X3OR2i, -C(O)OR20; en donde selecciona a partir de un enlace, alquileno de 1 a 4 áto carbono, y alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono; R2o y seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alqui a 6 átomos de carbono; Wi y W2 se seleccionan independientemente a p CR10 y N; en donde R10 se selecciona a partir de hidrógeno y de 1 a 6 átomos de carbono; Yi se selecciona a partir de NR11 ( O y S; en donde selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 áto la en donde: A puede tener un grupo -CH2- del anillo su con -C(O)-; t1 se selecciona a partir de 0 y 1 ; ' Ri se selecciona a partir de hidrógeno, ciano, -2X2R6a, -X1S(0)o-2X20R6a, -X1C(0)OR6a> - , S(O)0-2X2C(O) R6 (S(O)0-.2X2R6a) 6a, -Xi ea, -Xi S(O)0-2X2C(O)OR6a y -X NR6aR6 ; en donde X^ se selecciona a partir de un enlace, O, R7b y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; X2 se selecciona de un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de c arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 áto átomos de carbono sustituido por halógeno, y arilo de 6 a 10 de carbono-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 se selec partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y al 1 a 6 átomos de carbono; R se selecciona a partir de R9 y -C(0)OR9; en do se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de c cicloalq ui lo de 3 a 8 átomos de carbono, y hetero-cicloalquilo 8 átomos de carbono; en donde el arilo, heteroarilo, cicloal hetero-cicloalquilo de R9 está opcionalmente sustituido con radicales seleccionados independientemente a partir de hal ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de c alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por halógeno, de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, alcoxilo d átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono su con 1 a 3 radicales de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 se selecciona a partir de hidroxilo, nitro, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono su por halógeno, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustitui halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustitui hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de átomos de carbono sustituido por halógeno, arilo de 6 a 10 de carbono, heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 de carbono y -X3OR2o» -NR20 3OR21, -C(O)OR20; en donde selecciona a partir de un enlace, alquileno de 1 a 4 áto carbono, y alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono; R2o y seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquil a 6 átomos de carbono; W2 se selecciona a partir de CR10 y N; en donde selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 áto tener un grupo -CH2- del anillo sustituido con -C(O)-; selecciona a partir de 0 y 1; y Ri se selecciona a partir de hidr ciano, -S(O)0-2X2R6a, -X, N(S(O)0-2X2R6a) ea, -XiRea, -XiC(0) -S(O)0-2X2OR6a; en donde X^ se selecciona a partir de un e alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; X2 se selecciona a p un enlace y alquileno de 1 a 4 átomos de carbono; R6a se sel a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carb heteroarilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente su con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde: selecciona a partir de R9 y -C(0)OR9; en donde R9 se selec partir de butilo terciario, piridinilo, pirimidinilo, 1 ,2,4-oxadiaz tetrazolilo y ciclopropilo; en donde el piridinilo, pirimidinilo, oxadiazol-5-ilo, tetrazolilo o ciclopropilo de R9 está opciona sustituido con un radical seleccionado a partir de halógeno, trifluoro-metilo, isopropilo, metilo, etilo, metoxi-carbonilo, amino-carbonilo, amino-carbonilo, y morfolino-carbonilo. 6. El compuesto de la reivindicación 5, seleccionado de: 5-etil-2-(4-(4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 - il)-metil)-fenox piperidin-1 -il)-pirimidina; 5-etil-2-(4-(3-metil-4-((4-(metil-sulfon piperazin- 1 -il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-pi rimidina; 5-etil-2-( metoxi-4-((4-(meti l-sulfonil) -piperazin-1 - il)-metil)-fenoxi)-piperi il)-pi rimidina; 5-etil-2-(4-(3-fluoro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazi metí l)-fenóxi) -piperidin-1 -il)-pirimidina; 2-(4-(3-cloro-4-((4-(met s u Ifon i I) -piperazin-1 - i I) - m et i l)-fenoxi) -piperidin-1 -il)-5-etil-pirim 5-etil-2-(4-(2-metil-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-f piperidin-1 - i l)-pi rimidina; 5-etil-2-(4-(2-fluoro-4-((4-(metil-sulfo piperazin-1 - i l)-metil)-fenoxi) -piperidin-1 -i l)-pi rimidina; 2-(4-(2-c ( (4-(met i l-sulfonil) -piperazin-1 - i l)-metil)-fenoxi) -piperidin-1 - il)-pi rimidina; 2-(4-(2-bromo-4-((4-( metí l-sulfonil) -piperazin-1 -il)-fe nox i) -piperidin-1 - i l)-5-etil-pi rimidina; 5-etil-2-(4-(2-metoxi-4-( (metil-sulfonil) -piperazin-1 - il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 - il)-piri 5-eti I -2- (4- (4- ((4-( metí l-sulfonil) -piperazin-1 -il)-metil)-2-(trifluor metoxi)-fenoxi)- piperidin-1 -il)-pi rimidina; 2-(4-(2,3-difluoro-4-{( metil-ciclopropilo; 5-fluoro-2-(4-(4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-pirimidina; 1 -(4-(1 - (5-fluoro-pir i din pipe ri din -4-i)oxi)-bencil )-4-(metil-s ulfon i l)-piperazina; 1 -(metí I-sulfonil)-4-(4-(1 - (5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il)-piperidin-4-iloxi bencil)-piperazina; 5-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin meti l)-fenoxi)-piperidin- - il)-3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol; 3- (4- ( 4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-bencil)-piperazin-1 - i sulfonil)-propan-1 - ol; 5-etil-2-(4-(4-((1 -(metil-sulfonil)-piperidin metil)-fenoxi)-piperidin-1 - il)-pirimidina; 4-(2-fluoro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 - il)-metil)-fenil-amino)-piperidin-1 -carboxil ter utilo; 1-(3-cloro-4-(1-(5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-bencil)-4-(metil-sulfonil)-piperazin-2-ona, 2-(1 - (5-etil-pirimídin-piperidin-4-iloxi)-5-((4-(metil-sulfontl)-piperazin-1 - il)-metil)-ben de metilo; 4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil) fenoxi)-piperidin-1 -carboxilato de 1 -metil-ciclopropilo; 2-(4-(2-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 - il pirimidin-5-carboxilato de metilo; 2-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulf pirimidin-5-il)-(morfolino)-metanona; 2-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 - il)-pirimidin-5 carbonitrilo; 2-(4-(2-cloro-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 - il)-fenoxi)-piperidin-1 - il)-5-(2H-tetrazol-5-il)-pirimidina; 2-(4-(2-cl ((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-metil-2H-tetrazol-5-il)-pirimidina; (E)-5-etil-2-(4-(2-(3-metoxi-p enil)-4-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-fenoxi)-piperidi pirimidina; 3-(2-(1 - (5-etil-pi rimidin-2-N)-piperidin-4-iloxi)-5-((4-sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-fenil)-propan-1 - ol; 5-eti l-2-(4-(4-(metil-sulfonil)-piperazin-l - il)-metil)-2-vinil-fenoxi)-piperidin-1 - i pirimidina; 5-etil-2-(4-(5-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1 - il)-meti bifenil-2-iloxi)-piperidin-1 - il) -pi imidina; 5-etil-2-(4-(4-((4-(metil sulfonil)-piperazin-1 -il)-metil)-2-(1 H-pirazol-5-il)-fenoxi)-piperi il)-pirimidina; (E)-2-(4-(2-(5-cloro-pent-1 -enil)-4-((4-(metil-sulf piperazin-1 - il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-5-etil-pirimidina; (E (1-(5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-5-((4-(metil-sulfonil)-piperazin-1-il)-metil)-fenil)but-3-en-1 -ol; 3-(2-(1 -(5-etil-pi rimidt fenoxi)-piperidin-1 - il)-5-etil-pirimidina; 2-(4-{2-cloro-4-((2-metil (metil-sulfonil)-piperazin-l - il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-5-eti pirimidina; 2-(4-(2-cloro-4-((2-metil-4-(metil-sulfonil)-piperazin-metil)-fenoxi)-piperidin-1 -il)-5-etil-pirimidina; N-(3-cloro-4-(1 -( pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi)-fenil)-N-metil-1 -(metil-sulfonil)-piperidin-4-amina; 4-(3-cloro-4-( 1 - (5-etil-pirimidin-2-il)-piperidi iloxi)-bencil)-piperazin-1 -carbonitrilo; 2-(4-(2-cloro-4-((4-(2-me tetrazol-5-il)-piperazin-1 - il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 - il)-5-etil-pirimidina; 1 - (3-cloro-4-(1 - (5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-iloxi bencil)-piperidin-4-carbonitrilo; 2-(4-(2-cloro-4-((4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-piperidin-1-il)-metil)-fenoxi)-piperidin-1-il)-5-etil-pirimidina; 2-(4-(2-cloro-4-((1 -(metil-sulfonil)-azetidin-3-iloxi)-fenoxi)-piperidin-1 - il)-5-etil-pirimidina; 2-(4-(2-cloro-4-((1 - (meti sulfonil)-azetidin-3-iloxi)-metil)-fenoxi)-piperidin-1 - il)-5-etil-pirimidina; y N-(1 -(3-cloro-4-(1 -(5-etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4 bencil)-azetidin-3-il)-N-metil-metan-sulfonamida. 7. Una composición farmacéutica, la cual compren la actividad de GPR119 mencionada. 9. El método de la reivindicación 8, en donde el com de la reivindicación 1 hace contacto directamente con GPR119 10. El método de la reivindicación 11, en donde el c ocurre in vi tro o in vivo. 11. Un método para el tratamiento de una enferm condición en donde la modulación de la actividad de GPR119 prevenir, inhibir, o disminuir la patología y/o sintomatología enfermedad o condición, el cual comprende administrar a un una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto reivindicación 1 , o sales farmacéuticamente aceptab composiciones farmacéuticas del mismo. 12. El método de la reivindicación 11, en do enfermedad o condición mencionada se selecciona a pa obesidad, diabetes tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, hiperlip diabetes tipo 1 idiopática, diabetes autoinmune latente en a diabetes tipo 2 de establecimiento temprano, diabetes atíp post-prandial, condiciones de tolerancia deteriorada a la gl condiciones de glucosa deteriorada en plasma en ayunas, a metabólica, cetosis, artritis, osteoporosis, hipertensión, insufi cardíaca congestiva, hipertrofia de ventrículo izquierdo, enfe arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración m cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insufi renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, si X, síndrome premenstrual, enfermedad cardíaca coronaria, an pecho, trombosis, ateroesclerosis, infarto de miocardio, a isquémicos transitorios, embolia, restenosis vascular, hipergl hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resisten insulina, metabolismo deteriorado de la glucosa, condició tolerancia deteriorada a la glucosa, condiciones de deteriorada en plasma en ayunas, obesidad, disfunción trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones de los colitis ulcerativa, disfunción endotelial, y flexibilidad v deteriorada.
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