MX2010010564A - Proceso para la sintesis de etinilciclopropano. - Google Patents

Abstract

Se prepara etinilciclopropano en un proceso de dos etapas al hacer reaccionar (1,1-dimetoxietil)- ciclopropano con un tiol y eliminar el tiol del intermedio.

Description

PROCESO PARA LA SÍNTESIS DE ETINILCICLOPROPANO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un proceso de dos etapas para la preparación de etinilciclopropano de la fórmula = I, que es un intermedio en la síntesis de ingredientes activos farmacéuticos, por ejemplo de agentes antivíricos similares a ( - ) -6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1, 4-dihidro-2H-3 , 1 -benzoxazin-2 -ona, un inhibidor de transcriptasa inversa del VIH potente ( O-A 96/22955) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La síntesis del compuesto de la fórmula I como se describe en la US-B-6552239 parte del ciclopropanocarboxaldehído y un diazofosfonato . También se conoce esta reacción como síntesis de alquino Seyferth-Gilbert. El ciclopropanocarboxaldehído se obtiene a partir de (1,1-di- cloroetil) ciclopropano al eliminar dos moléculas de cloruro de hidrógeno. Una desventaja de este proceso es que la preparación del dicloruro geminal requiere condiciones drásticas (por ejemplo PC15) y que por lo menos hay que eliminar 2 equivalentes del residuo de haluro por equivalente del producto.

La EP-A-0936207 y la GB-A-2355724 describen una estrategia de cierre de anillo de ciclopropano . Un 1,3-dihalopropano se hace reaccionar con un derivado de acetiluro y se cicliza en pentino resultante en la presencia de un compuesto organometálico, por ejemplo n- butilitio. El compuesto de la fórmula I luego se obtiene en una o dos etapas adicionales. Estos procesos que parten de 1,3-dihalopropano también producen por lo menos dos equivalentes de residuo de haluro por equivalente de producto. Una desventaja adicional a escala industrial es la muy baja temperatura de reacción de aproximadamente -70 a -100° C.

En otro proceso como se describe en la EP-A 922686 dos equivalentes de metanol se eliminan directamente de (1,1 -dimetoxietenil) ciclopropano.

La US 6297410 describe otro método en donde durante la eliminación se generan subproductos de enino que son extremadamente difíciles de separar del producto.

El proceso de la US 6072094 involucra una etapa de eliminación de una mezcla de cis- y trans- tioéter de vinilo. La preparación de dichos tioéter de vinilo requiere un agente sililante. Dependiendo del balance cis/trans del material de partida se ha separado el producto de dos compuestos de partida diferentes. Debido a que se lleva a cabo la etapa final con una mezcla isomérica cis/trans esta involucra una eliminación cis y una trans. Sin embargo, las condiciones de reacción óptima para una eliminación cis son diferentes de aquellas de una eliminación trans.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar así un proceso alternativo para la preparación de etinilciclopropano que no requiere muy bajas temperaturas y produce poco o ningún residuo de haluro. Finalmente un proceso se debe establecer en donde se lleva a cabo la etapa de eliminación final partiendo de un compuesto único y no de una mezcla isomérica.

De acuerdo con la invención, se logran estos objetivos mediante el siguiente proceso.

Se reivindica un proceso para la preparación de etinilciclopropano de la fórmula en donde en una primera etapa ( 1 , 1-dimetoxietil) ciclopropano de la fórmula se hace reaccionar con un tiol de la fórmula HSR III, en donde Rl se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo y aralquilo en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo y aralquilo puede llevar uno o más átomos de halógeno, grupos nitro, amino y/o un sustituyente adicional seleccionado del grupo que consiste de alquilo C1-C6 alcoxi C1-C6, y cicloalquilo C3-C6, en donde tal sustituyente adicional se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, mientras que se eliminan dos equivalentes de metanol por equivalente de compuesto de la fórmula II, y se obtiene un compuesto de la fórmula en donde Rl es como se definió anteriormente, del cual, en la segunda etapa, se elimina el tiol de la fórmula III para dar el compuesto de la fórmula I.

Una ventaja del presente proceso sobre el estado de la técnica anterior es que no genera residuo de haluro en la reacción.

Otra ventaja es que la segunda etapa del presente proceso se puede llevar a cabo sin calentar la mezcla de reacción. Por lo tanto se reduce el peligro de formación de subproductos no deseados. También, el proceso actual proporciona más del doble de los rendimientos generales (calculados sobre ( 1 , 1-dimetoxietil) -ciclopropano) cuando se compara con la EP-A 922686.

Una ventaja adicional es que la eliminación de la etapa inicia a partir de un compuesto de partida único. Por lo tanto, se elude el problema de las mezclas isoméricas. Adicionalmente , la invención proporciona una síntesis eficaz de etinilciclopropano con el uso de reactivos baratos.

A diferencia del proceso descrito en la US 6072094 en donde una mezcla de isómeros E- y Z- de (2- ciclopropilvinil) sulfanil -benceno elimina un equivalente de tiofenol para dar etinilciclopropano en un rendimiento moderado, el (1-ciclopropilvinil) sulfanil -benceno proporciona un protón más estéricamente accesible y no involucra eliminación cis— y trans . Por lo tanto da un mayor rendimiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "alquilo Cl-Cn" , por ejemplo "alquilo Cl-C18", representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a n átomos de carbono. El alquilo C1-C18 representa por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere- butilo, pentilo, hexilo, octilo, decilo, dodecilo y octadecilo.

El término "alcoxi Cl-Cn", por ejemplo "alcoxi C1-C6", representa un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a n átomos de carbono. El alcoxi C1-C6 representa por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tere- butoxi, pentiloxi y hexiloxi.

El término "cicloaquilo C3-Cn", por ejemplo "cicloalquilo C3-C10", representa un grupo cicloalifático que tiene 3 a n átomos de carbono. El cicloalquilo C3-C10 representa por ejemplo sistemas de anillo mono- y policíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo o norbornilo.

El término arilo representa un grupo aromático, opcionalménte sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos amino, y/o grupos alquilo C1-C6 opcionalménte sustituido, alcoxi C1-C6 o di-alquilamino C1-C6. El arilo C6-C20 representa por ejemplo fenilo, naftilo y derivados de los mismos como se expuso anteriormente.

El término aralquilo representa un grupo aromático, en donde el grupo funcional alquilo del residuo aralquilo el es alquilo C1-C8 lineal y el grupo funcional arilo se selecciona del grupo que consiste de fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, benzo [b] furanilo, benzo [b] tienilo, que se sustituye opcionalménte con uno o más átomos de halógeno, grupos amino, y/o grupos alquilo C1-C6 opcionalménte sustituido, alcoxi Cl- C6 o di-alquilamino C1-C6.

Preferiblemente, la primera etapa de dicho proceso se lleva a cabo en la presencia de por lo menos un catalizador ácido. Adicionalmente, el catalizador ácido puede ser un ácido sólido o se agrega como una sal similar a cloruro de hierro (III) . Dicho catalizador, preferido adicional es un ácido orgánico o inorgánico no volátil. Dicho ácido orgánico también puede estar presente en la forma de su anhídrido.

Aquí los ácidos inorgánicos adecuados, incluyen ácido sulfúrico, ácido sulfuroso, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido perclórico y ácido bórico, así como también ácidos de Lewis tales como los que incluyen cloruro de estaño (II) , cloruro de estaño (IV) , bromuro de estaño (II) , bromuro de estaño (IV) , trifluoruro de boro, trifluoruro eterato de boro, trialquilaluminio, cloruros de dialquil- aluminio, bicloruros de alquilaluminio, cloruro de aluminio, tricloruro de boro, tribromuro de boro, bromuro de escandio, cloruróte escandio, yoduro de escandio, cloruro de titanio, bromuro de titanio, cloruro de hierro (III) , cloruros de vanadio, cloruros de cromo, cloruros de manganeso, cloruro de circonio, bromuro de circonio, bromuro de zinc, cloruro de zinc, cloruros de itrio, cloruros de molibdeno, cloruros de rutenio y cloruros de lantánido tales como tricloruro de lantano, cerio o iterbio .

Los ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos alcanosulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido butanosulfónico, ácido (+, - o ±) - 10 -canforsulfónico y ácidos arenosulfónicos tales como ácido aminobenceno-2-sulfónico, ácido 8-amino- naftaleno-l-sulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2, 5-diaminobencenosulfónico, ácido 5,6-bis (dimetilamino) -1-naf alenosulfónico, ácido 4-hidroxi-2-naftalenosulfónico, tetrahidrato de ácido 4 -hidroxi-3 -nitroso -1-naftalenosulfónico, ácido 8-hidroxiquinolina -5-sulfónico, ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5- naftalenodisulfónico, ácido 2,6- naftalenodisulfónico, ácido 2,7- naftalenodisulfónico, ácido fenil bórico, hidrato de ácido 2,4,6- trinitrobencenosulfónico, ácido 2 - ( 2 -piridil) etanosulfónico, ácido 2- (4-piridil) etanosulfónico, ácido 3 -piridina-sulfónico, ácido (2- hidroxipiridil) metanosulf nico, ácido sulfanílico, hidrato de ácido 2-sulfobenzoico, hidrato de ácido 5-sulfosalicílico, ácido p-toluenosulfónico o ácido 2 , 4-xilenosulfónico, así como también ácidos de Lewis orgánicos tales como trifluorometansulfonato de escandio, trifluorometanosulfonato de plata, trifluorometanosulfonato de cobre (I) y trifluorometano-sulfonato de cobre (II) .

También se puede utilizar un ácido sólido inorgánico u orgánico como catalizador ácido. Los catalizadores ácidos sólidos orgánicos adecuados incluyen resinas de intercambio de ión ácidas que tienen grupos de ácido sulfónico tales como Amberlyst® o Amberlite®.

Los catalizadores ácido sólidos inorgánicos adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste de óxidos de aluminio ácidos, aluminosilicatos ácidos y/o silicatos ácidos tales como zeolitas o montmorilonitas ácidas, cada uno adecuado para catálisis heterogénea.

La segunda etapa se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de por lo menos un equivalente de una base fuerte, preferiblemente de por lo menos dos equivalentes, más preferiblemente de 2.5 a a 3 equivalentes. Bajo condiciones básicas, se produce inicialmente etinilciclopropano más probablemente en la forma desprotonada como un acetiluro, que, durante trabajo acuoso, se protona de nuevo para dar el producto final de la fórmula I.

Las bases fuertes adecuadas son "bases súper" orgánicas o bases de metal alcalino.

Bases súper orgánicas significan compuestos policiclicos que contienen nitrógeno que tienen altas afinidades y basicidades de protón y contienen sistemas n extendidos, tales como 1, 5-diazabiciclo [4.3.0]- ???-5-eno (DBN) o 1,8-diaza-biciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) .

Las bases de metal alcalino fuertes en el significado del presente proceso son por ejemplo alquiluros de metal alcalino, en donde opcionalmente el grupo funcional alquilo tiene sustituyentes adicionales; alquilamidas C1-C6 de metal alcaino, en donde opcionalmente el grupo funcional alquilo tiene sustituyentes adicionales; compuestos de metal aril alcalino, en donde opcionalmente el grupo funcional arilo tiene sustituyentes adicionales; o silazidas de metalalcalino, en donde opcionalmente el grupo funcional sililo tiene sustituyentes adicionales. Ejemplos de bases de metal alcalino adecuadas son metilitio, etilitio, propilitio, isopropilitio, n-butilitio, isobutilitio, tere- butilitio, pentilitio, hexilitio, tri- fenilmetiluro de litio, fenilitio, tolilitio, diisopropilamida de litio (LDA) , diisopropilamida de potasio (KDA) , diisopropilamida de sodio (NDA) , 3 - (aminopropil) amida de litio (LAPA), 3 - (aminopropil) amida de potasio (KAPA) , 3 - (aminopropil) amida de sodio (NAPA) , bis ( trimetilsilil) - amida de potasio, hexametildisilazida de litio (LiHMDS) , hexametildisilazida de potasio (KHMDS) y hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) .

La base fuerte particularmente preserida se selecciona del grupo que consiste de KAPA, LAPA, NAPA, LDA, KDA, NDA, LiHMDS, KHMDS y NaHMDS.

Más preferiblemente la base fuerte se selecciona del grupo que consiste de KAPA, LAPA y NAPA.

Los ejemplos adelante ilustran cómo se lleva a cabo el proceso de acuerdo con la invención, sin limitar la misma. Ejemplos Ejemplo 1: (1, 1-Dimetoxi-etil) -ciclopropano (II) A un matraz cargado con cetona ciclopropil metilo (50 g, 0.59 mol) se agrega ortoformato de trimetilo (82 g, 0.77 mol), metanol (200 mL, 4.94 mol) y ácido p- toluenosulfónico (0.25 g, 1.45 mmol) a 25° C respectivamente. La solución se agita a 25° C durante 2 h. Se agrega metóxido de sodio (0.15 g, 2.78 mmol) a la solución bajo agitación vigorosa. Se remueven formato de metilo, metanol y ortoformato de trimetilo bajo presión reducida (a aproximadamente 250-300 mbar) . El resto se lava con solución salina (100 mL) y se seca sobre Na2S04 (15 g) . Se obtiene (1, 1-Dimetoxi-etil) -ciclopropano como un líquido incoloro en 45-65%.

Ejemplo 2: (1-Ciclopropilvinilsulfanil) -benceno (IV) A un matraz equipado con un embudo adicional se agrega (1 , 1-dimetoxi-etil) -ciclopropano (13 g, 0.10 mol), tiofenol (11 g, 0.10 mol), tolueno (250 mL) y ácido 10 -canforsulfónico (700 g, 3 mmol) respectivamente. Un embudo de separación de presión estabilizada se carga con tamiz molecular (glóbulos) y se equipa con un condensador de reflujo en la parte superior. La solución se somete a reflujo a 130° C (temperatura de baño) durante 20 h. La mezcla se lava con 10% de solución acuosa de NaOH (2 x 50 mL) y solución salina (100 mL) y se seca sobre Na2S04 (5 g) . Se remueve el tolueno bajo presión reducida para dar un aceite que contiene 46% de 1-ciclopropilvinilsulfañil) - benceno. Se puede purificar adicionalmente el producto crudo, por ejemplo mediante destilación.

Ejemplo 3: Etinilciclopropano (I) Se genera KAPA (aminopropil amida de potasio) in situ ya sea mediante hidruro de potasio y 1 , 3 -diaminopropano (Brown, C. A. J., Org. Ghem. 1978, 43, 3083-3084) o mediante potasio y 1,3- diaminopropano en la presencia de un catalizador de Fe(N03)3 (Kimmel, T. et al. Org. Chem. 1984, 49, 2494-2496). Se agrega (1-ciclopropilvinil) sulfañil) -benceno (358 mg, 2.03 mmol) en forma de gota a un matraz cargado con una solución KAPA recientemente generada (10 mL, 1.27 M en 1,3- diaminopropano, 12.7 mmol) a 0o C (temperatura de baño). La mezcla se agita a 25° C durante 3 h y luego se enfría a 0o C.

A la mezcla se agrega agua helada. El rendimiento del etinilciclopropano en el producto crudo es 88%. La mezcla se lava con 10% de solución acuosa de AcOH (2 x 50 mL) y solución salina (100 mL) y se seca sobre Na2S04 (2 g) . El producto crudo se purifica mediante destilación. Bp. : 50-51°

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de etinilciclopropano de la fórmula caracterizado porque en una primera etapa (1, 1-dimetoxietil) ciclopropano de la fórmula se hace reaccionar con un tiol de la fórmula HSR1 ??, en donde Rl se selecciona del grupo que consiste de alquilo Cl-6, cicloalquilo C3-6, arilo y aralquilo en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo y aralquilo puede llevar uno o más átomos de halógeno, grupos nitro, amino y/o un sustituyente adicional seleccionado del grupo que consiste de alquilo Cl-6 alcoxi Cl-6, y cicloalquilo C3-6, en donde tal sustituyente adicional se sustituye opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, mientras que se eliminan dos equivalentes de metanol por equivalente de compuesto de la fórmula II, y se obtiene un compuesto de la fórmula en donde Rl es como se definió anteriormente, del cual, en la segunda etapa, se elimina el tiol de la fórmula III para dar el compuesto de la fórmula (I) .

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primera etapa se lleva a cabo en la presencia de un catalizador ácido.

3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el catalizador es un ácido inorgánico u orgánico, o un anhídrido de los mismos.

4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la segunda etapa se lleva a cabo en la presencia de por lo menos dos equivalentes de una base fuerte, preferiblemente de por lo menos tres equivalentes, más preferiblemente de por lo menos seis equivalentes.

5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la base fuerte es una base súper orgánica o una base de metal alcalino.

6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la base súper orgánica es 1,5-diaza-biciclo [4.3.0] ???-5-eno (DBN) o 1 , 8 -diaza-biciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) .

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la base de metal alcalino se selecciona del grupo que consiste de alquiluros de metal alcalino opcionalmente sustituidos, alquilamidas (C1-C6) de metal alcalino opcionalmente sustituidas, compuestos de metal aril alcalino y silazidas de metal alcalino.

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la base de metal alcalino se selecciona del grupo que consiste de metilitio, etilitio, propilitio, isopropilitio, n-butilitio, isobutilitio , tere- butilitio, pentilitio, hexilitio, trifenilmetilida de litio, fenilitio, tolilitio, diisopropilamida de litio (LDA) , diisopropilamida de potasio (KDA) , diisopropilamida de sodio (NDA) , 3-(aminopropil) amida de litio (LAPA), 3 - (aminopropil) amida de potasio (KAPA) , 3 - (aminopropil) amida de sodio (NAPA), bis (trimetilsilil) -amida de potasio, hexametildisilazida de litio (LiHMDS) , hexametildisilazida de potasio (KHMDS) y hexametildisilazida de sodio (NaHMDS) .