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MX2010010024A - Solido de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos substituidos. - Google Patents

Solido de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos substituidos.

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MX2010010024A
MX2010010024A MX2010010024A MX2010010024A MX2010010024A MX 2010010024 A MX2010010024 A MX 2010010024A MX 2010010024 A MX2010010024 A MX 2010010024A MX 2010010024 A MX2010010024 A MX 2010010024A MX 2010010024 A MX2010010024 A MX 2010010024A
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MX
Mexico
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salt
salt crystal
salt crystals
disorder
set forth
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Application number
MX2010010024A
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English (en)
Inventor
Lawrence P Wennogle
John Tomesch
Original Assignee
Intra Cellular Therapies Inc
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Publication date
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Application filed by Intra Cellular Therapies Inc filed Critical Intra Cellular Therapies Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a cristales de sal de adición de ácido toluenosulfónico de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos substituidos específicos, el método para hacer y usar tales cristales.

Description

SOLIDO DE GAMMA-CARBOLI AS FUSIONADAS CON HETEROCICLOS SUBSTITUIDOS Campo de la invención La presente invención se refiere a cristales de sales de adición de ácido toluenosulfónico de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos substituidos específicas, el método para hacer y usar tales cristales.
Antecedentes de la invención Las gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos substituidos y sus sales farmacéuticamente aceptables son representadas por la estructura de núcleo mostrada en la Fórmula 1 J : Estos compuestos son descritos en WO 2000/7701 90; WO 2000/77002; WO 2000/77001 ; patente estadounidense no. 6, 71 3,471 ; 6,552,01 7; 7, 081 ,455; 6, 548,493, 7,071 , 1 86; Remisión patente estadounidense no. 39, 680; 39,679; y solicitud estadounidense provisional no. 60/906,473, cuyos contenidos son incorporados en la presente por referencia en su totalidad. Estos compuestos han sido encontrado útiles como agonistas y antagonistas de receptor 5-HT2 usados para tratar desórdenes del sistema nervioso central incluyendo un desorden asociado con modulación de receptor 5HT2C o 5HT2A seleccionado de obesidad, anorexia, bu limia, depresión, una ansiedad, psicosis, esquizofrenia, migraña, desorden obsesivo-compulsivo, desórdenes sexuales, depresión, esquizofrenia, migraña, desorden de déficit de atención, desorden de hiperactividad por déficit de atención, desorden obsesivo-compulsivo, desórdenes del dormir, condiciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales, desórdenes gastrointestinales tales como disfunción de la movilidad del tracto gastrointestinal . Como una base libre, las gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos substituidos existen en forma líquida y son susceptibles a N-oxidación y/o degradación . Tales características inestables podrían hacer a estos compuestos indeseables como productos farmacéuticos. La técnica anterior describe un gran número de derivados de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos substituidos en forma de base libre así como un gran número de sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, n ítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfan ílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosufónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares. De grandes cantidades de compuestos de sales farmacéuticamente aceptables posibles descritos en la técnica anterior, ninguno mostró tener estabilidad particular o propiedades deseadas. Debido a que muchos compuestos farmacéuticos pueden existir en diferentes formas físicas (por ejemplo, l íquido o sólido en diferentes formas cristalinas, amorfas, polimorfas, hidratos o solvatos), las cuales pueden variar la estabilidad, solubilidad , biodisponibilidad o farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, excreción o similares) y/o bioequivalencia de un medicamento, es de crítica importancia en el desarrollo farmacéutico identificar un compuesto farmacéutico de forma física óptima (por ejemplo, base libre o sal en formas de sólido, líquido, cristalino, hidrato, solvato, amorfo o polimorfo).
Breve descripción de la invención Hemos encontrado de manera sorprendente que una gamma-carbolina fusionada con heterociclo substituida particular es especialmente estable en la forma de sal de adición de ácido toluenosulfónico y es especialmente ventajosa en la preparación de formulaciones galénicas de tipos diversos y diferentes. La presente invención por lo tanto, proporciona sal de tosilato de 4-((6bR, 10aS)-3-metil-2, 3,6b, 9, 1 0, 10a-hexahidro-1 H-pirido[3' ,4, ;4,5]pirrolo[1 ,2,3-de]quinoxalin-8/7H)-il)-1 -(4-fluorofenil)-1 -butanona en forma sólida ("Sal sólida de la presente invención"). En particular, la presente invención proporciona cristal de sal de tosilato de 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]q u inoxal i n-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1 -butano nana ("Cristales de sal de la presente invención"). De manera sorprendente se ha encontrado que los Cristales de sales de la presente invención son especialmente estables y preferidos para uso galénico y/o terapéutico. Por lo tanto, la invención proporciona lo siguiente: 1.1 Cristales de sal de la presente invención en forma cristalina seca; 1.2 Cristales de sal de la presente invención o fórmula 1.1, en forma de aguja; 1.3 Cristales de sal de la presente invención o fórmula 1.1, en forma de hojuela (por ejemplo, hojuelas delgadas o fragmentos de hojuela); 1.4 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.2, en donde dichos Cristales de sal están en una forma de cristal simple y están libres o substancialmente libres de otra forma, por ejemplo, libres o substancialmente libres de, por ejemplo menos de 10% en peso, de preferencia menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, todavía de preferencia menos de aproximadamente 1% en peso, todavía de preferencia menos de aproximadamente 0.1%, y muy preferiblemente menos de aproximadamente 0.01% en peso de forma amorfa; Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1 .1 -1 .4, en donde dichos Cristales de sal están en una forma de cristal simple y están libres o substancialmente libres de cualquier otra forma, por ejemplo, menos de 10% en peso, de preferencia menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, todavía de preferencia menos de aproximadamente 1 % en peso, todavía de preferencia menos de aproximadamente 0.1 %, muy preferiblemente menos de aproximadamente 0.01 % en peso de otras formas de cristal; Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1 . 1 -1 .4, en donde dichos Cristales de sal están en una forma de cristal simple y están libres o substancialmente libres de cualquier otra forma, por ejemplo, menos de 1 0% en eso, de preferencia menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, todavía de preferencia menos de aproximadamente 1 % en peso, todavía de preferencia menos de aproximadamente 0.1 %, muy preferiblemente menos de aproximadamente 0.01 % en peso de forma amorfa y otras formas de cristales; Cristales de sal de la invención o cualqu iera de las fórmulas 1 .1 -1 .6, en donde dichos Cristales de sal están en una forma no de solvato o no de hidrato; Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1 .1 -1 .7, en donde dichos Cristales de sal están en una forma no de solvato y no de hidrato; Cristales de sal de la presente invención o cualquiera de las fórmulas 1 . 1 -1 .8, en donde dichos Cristales de sal exhiben un patrón de difracción de polvo de rayos X comprendiendo al menos dos valores 2-theta seleccionados de aquéllos expuestos más adelante ("Forma de cristal A"): Cristales de sal de la presente invención o cualquiera de las fórmulas 1 . 1 -1 .9, en donde dichos Cristales de sal exhiben un patrón de difracción de polvo de rayos X comprendiendo al menos cinco valores 2-theta seleccionados de aquéllos expuestos a continuación ("Forma de cristal A"): Posición Separación-D Intensidad relativa (°2T) (A) (%) 5.68 15.543 100.0 12.11 7.303 26.0 16.07 5.520 22.3 17.03 5.202 66.8 18.16 4.882 21.6 19.00 4.668 20.8 21.67 4.097 15.7 22.55 3.940 23.9 23.48 3.786 18.9 24.30 3.660 23.5 Cristales de sales de la presente invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.10, en donde dichos Cristales de sal exhiben un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente como se expone a continuación ("Forma de cristal A"): Posición Separación-D Intensidad relativa (°2T) (A) (%) 5.68 15.543 100.0 12.11 7.303 26.0 16.07 5.520 22.3 17.03 5.202 66.8 18.16 4.882 21.6 19.00 4.668 20.8 21.67 4.097 15.7 22.55 3.940 23.9 23.48 3.786 18.9 24.30 3.660 23.5 1.12 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.11, en donde dichos Cristales de sal exhiben un patrón de difracción de rayos X substancialmente como se expone en la presente en la Tabla 4 y/o Figura 7 ("Forma de cristal A"); 1.13 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.11, en donde dichos Cristales de sal exhiben un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente como se expone en la presente en la Figura 7A ("Forma de cristal A"); 1.14 Cristales de sal de la presente invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.8, en donde dichos Cristales de sal exhiben un patrón de difracción de polvo de rayos X comprendiendo al menos dos valores 2-theta seleccionados de aquéllos expuestos en 7B; 1.15 Cristales de sal de la presente invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.8, en donde dichos Cristales de sal exhiben un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente como se expone en la presente en la Figura 7B ("Forma de cristal A"); 1.16 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.15, en donde dichos Cristales de sal exhiben un patrón de calorimetría de exploración diferencial (DSC) comprendiendo una sola endoterma con un rango de temperatura de comienzo de aproximadamente 178°C-179°C (por ejemplo, 178.89°C) ("Forma de cristal A"); 1.17 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.16, en donde dichos Cristales de sal exhiben un patrón de calorimetría de exploración diferencial (DSC) comprendiendo una sola endoterma con un rango de temperatura pico de aproximadamente 180°C-181°C (por ejemplo, 180.8°C) ("Forma de cristal A"); 1.18 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.17, en donde dichos Cristales de sal exhiben un patrón de calorimetría de exploración diferencial (DSC) comprendiendo una sola endoterma con una entalpia de transición (??), de aproximadamente 60-65 J/g, de preferencia aproximadamente 62-64 J/g, muy preferiblemente aproximadamente 63-64 J/g, por ejemplo, aproximadamente 63 J/g (por ejemplo, 63.6 J/g) ("Forma de cristal A"); 1.19 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.18, en donde dichos Cristales de sal exhiben un patrón de calorimetría de exploración diferencial (DSC) substancialmente como se expone en la Figura 8 ("Forma de cristal A"); 1.20 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1 . 1 -1 .1 9, en donde dichos Cristales de sal exhiben un patrón de calorimetría de exploración diferencial (DSC) como se expone en la presente en la Figura 8 (" Forma de cristal A"); 1 .21 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1 .1 -1 .20, en donde dichos Cristales de sal exhiben un perfil de análisis termogravimétricos comprendiendo dos regiones de pérdida de peso con una pérdida de peso total de aproximadamente 0.5% (por ejemplo, 0.46%) hasta 200°C (" Forma de cristal A"), 1 .22 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1 .1 -1 .21 , en donde dichos Cristales de sal exhiben un perfil de análisis termogravimétrico substancialmente como se expone en la presente en la Figura 8 ("Forma de cristal A"); 1 .23 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1 .1 -1 .22, en donde dichos Cristales de sal exhiben un perfil de análisis termogravimétrico como se expone en la presente en la Figura 8 (" Forma de cristal A"); 1 .24 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1 .1 -1 .23, en donde dichos Cristales de sal tienen un espectro infrarrojo comprend iendo al menos dos bandas, por ejemplo, al menos cinco bandas seleccionadas de las bandas como se expone en la Tabla 1 ("Forma de cristal A"); 1 .25 Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1 .1 -1 .24, en donde dichos Cristales de sal exhiben un patrón de banda de espectrometría infrarroja de transformada de Fourier substancialmente como se expone en la presente en la Tabla 1 ("Forma de cristal A"); Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.25, en donde dichos Cristales de sal tienen un punto de fusión en el rango de aproximadamente 176°C hasta aproximadamente 181°C; Cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.26, en donde dichos cristales de sal exhiben cualquier combinación de características como se describe en 1.1-1.26 ("Forma de cristal A"); Cristales de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.8, en donde dichos Cristales de sal exhiben un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente como se expone en la presente en la Tabla 5 o Figura 9 o 10 ("Forma de cristal B"); Cristales de la invención cuando se hacen mediante cualquiera de los procesos 2.1-2.9. La invención también proporciona lo siguiente: n proceso para la producción de Cristales de sal de la presente invención, por ejemplo, cualquiera de las fórmulas 1.1-1.128, dicho proceso comprende los pasos de: a) hacer reaccionar base libre de 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1 -butanona ("Base libre de la presente invención") con ácido p-toluenosulfónico; o b) disolver sal de adición de ácido toluenosulfónico de 4-((6bR, 1 0aS)-3-metil-2,3,6b, 9, 1 0, 1 0a-hexahidro-1 H-pirido[3',4':4, 5]pirrolo[1 >2, 3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1 -(4-fluorofenil)-1 -butanona ("sal de la presente invención") en un solvente; y c) opcionalmente enfriar dichas mezclas de reacción, por ejemplo, hasta 0-25°C; Proceso 2.1 , en donde dicho solvente es seleccionado de C1 -4 alcohol (por ejemplo, metanol , etanol, alcohol isopropílico), acetona, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, butanona, heptano, hexano, agua, tolueno y mezclas de los mismos; Proceso 2.1 o 2.2, en donde dicho solvente es seleccionado de C1 -4alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico), acetona, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos; Proceso 2.1 , 2.2 o 2.3, en donde dicho solvente es etanol; Proceso 2.1 , 2.2 o 2.3, en donde dicho solvente es 2-propanol; Cualquiera de los procesos 2.1 -2.5, dicho proceso comprende además el paso de adicionar un anti-solvente; Proceso 2.6, en donde dicho anti-solvente es seleccionado de butanona, hexano, heptano, tolueno y agua; Un proceso para la producción de Forma de cristal de sal A, por ejemplo, cualquiera de las fórmulas 1 .1 -1 .27, que comprende el paso de (a) hacer reaccionar base libre de 4-((6bR, 1 0aS)-3-metil- 2, 3,6b, 9, 1 0, 1 0a-hexahidro-1 H-pirido[3' ,4' :4, 5]pirrolo[1 ,2,3- de]quinoxalin-8(7H)-il)-1 -(4-fluorofenil)-1 -butanona con ácido p- toluenosulfónico, por ejemplo, monohidrato de ácido p- toluenosulfónico, en alcohol isopropílico, de preferencia en 2-5 mi, de preferencia 3.5 mi de isopropa nol por gramo de dicha base libre para formar los cristales de sal; (b) opcionalmente enfriar dicha mezcla de reacción, por ejemplo, enfriando a 0-25°C. 2.9 Un proceso para la producción de Forma de cristal de sal B comprendiendo el paso de (a) hacer reaccionar 4-((6bR, 10aS)-3-metil-2, 3, 6b,9, 10, 10a- hexahidro-1 H-pirido[3' ,4' :4,5]pirrolo[1 ,2 ,3-de]quinoxalin-8(7H)- il)-1 -(4-fluorofenil)-1 -butanona con ácido p-toluenosulfónico, por ejemplo, monohidrato de ácido p-toluenosulfónico en alcohol etílico, de preferencia en 2-5 mi, de preferencia 3 mi de etanol por gramo de dicha base libre para formar los cristales de sal; y (b) opcionalmente enfriar dicha mezcla de reacción, por ejemplo, enfriando a 0-25°C. 2.10 Una composición farmacéutica q ue comprende los Cristales de sal de la presente invención , por ejemplo, cualquiera de las fórmulas 1 .1 -1 .29, como ingrediente activo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; 2.1 1 U na composición farmacéutica q ue comprende Cristales de sal de la presente invención , por ejem plo, cualquiera de las fórmulas 1 .1 -1 .29, como ingrediente activo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición es predominantemente, o está entera o substancialmente entera, en forma cristalina seca; Un Sólido cristalino de la presente invención, por ejemplo, cualquiera de las fórmulas 1 . 1 -1 .29, para uso como un farmacéutico, por ejemplo, para uso en el método de 2.1 3-2.2.14, o para uso en la fabricación de un medicamento para tratar una indicación como se expone en 2.1 3-2.2.14; U n método para la p rofi laxis o tratam iento de un h u ma n o que sufre de un desorden seleccionado de obesidad, anorexia, bulimia, depresión, una ansiedad , psicosis, esquizofrenia, migraña, desorden obsesivo-compulsivo, desórdenes sexuales, depresión, esquizofrenia, migraña, desorden de déficit de atención, desorden de hiperactividad por déficit de atención, desorden obsesivo-compulsivo, desordenes para dormir, condiciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales, desórdenes gastrointestinales, tal como disfunción de la movilidad de tracto gastrointestinal, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de los Cristales de sal de la presente invención , por ejemplo, cualquiera de las fórmulas 1 .1 -1 .29 o 2.12, una composición farmacéutica como se describe en la fórmula 2. 1 0 o 2.1 1 o cristales formados a partir del proceso como se describe en la fórmula 2.1-2.9; 2.14 Fórmula 2.13, en donde dicho desorden es desórdenes para dormir o psicosis. 2.15 Un método para la profilaxis o tratamiento de un desorden seleccionado de obesidad, anorexia, bulimia, depresión, una ansiedad, psicosis, esquizofrenia, migraña, desorden obsesivo- compulsivo, desórdenes sexuales, depresión, esquizofrenia, migraña, desorden de déficit de atención, desorden de hiperactividad por déficit de atención, desorden obsesivo- compulsivo, desórdenes para dormir, condiciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales, desórdenes gastrointestinales, tal como disfunción de la movilidad del tracto gastrointestinal, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de los Cristales de sal de la presente invención, por ejemplo, cualquiera de las fórmulas 1.1-1.129 o 2.12, una composición farmacéutica como se describe en la fórmula 2.10 o 2.11 o cristales formados a partir del proceso como se describe en cualquiera de las fórmulas 2.1-2.9; 2.16 Fórmula 2.15, en donde dicho desorden son desórdenes para dormir o psicosis.
Breve descripción de los dibujos La Figura 1 (1/12) muestra un espectro infrarrojo de Cristales de sal forma A preparados como una pella de KBr.
La Figura 2 (2/1 2) muestra una región de impresión de dedo de espectro infrarrojo de Cristales de sal Forma A preparados como una pella de KBr. La Figura 3 (3/1 2) muestra un espectro de masa de Cristales de sal Forma A. Los picos marcados 1 , 2 y 3 son iones (PEGMME 350 + Na)+. La Figura 4 (4/1 2) muestra un espectro de N M R de protones de 400 MHz de Cristales de sal Forma A en DMSO-d6. La Figura 5 (5/1 2) muestra un espectro de N MR de carbono de 100 MHz de Cristales de sal Forma A en DMSO-d6. La Fig ura 6 (6/1 2) m uestra un espectro de UV-Vis de Cristales de sal Forma A en MeOH . La l ínea sólida m uestra u n espectro de una muestra teniendo una concentración de 0.12 mg/ml. La línea muestra un espectro de una muestra ten iendo una concentración de 0.06 mg/ml. La l ínea muestra un espectro de una muestra teniendo una concentración de 0.01 2 mg/ml. La línea - - - - muestra un espectro de una muestra teniendo una concentración de 0.0006 mg/ml. La Figura 7 (7/12) muestra patrón de difracción de polvo de rayos X de Cristales de sal Forma A (Radiación Cu Ka). La Figura 7A (8/1 2) muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X de Cristales de sal Forma A. La Figura 7B (9/12) muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X de Cristales de sal Forma A. Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro. Tubo de rayos X: Cu( l .54059 A. Voltaje: 1 5kV.
Amperaje: 1 0mA. Rango de exploración: 1 .01 -39.98*26. Tiempo de recolección: 721 s. Velocidad de exploración: 3.2*/min. Hendidura: DS: 1 /2° . SS: ¼°. Tiempo de revolución 1 .02 s. Modo: transmisión. La Figura 8 (10/12) muestra exploraciones de DSC y TGA para Cristales de sal Forma A tomados a una velocidad de exploración de 10°C/min . La Figura 9 ( 1 1 /1 2) muestra u n patrón de difracción de polvo de rayos X de Cristales de sal Forma B. La Figura 1 0 (1 2/1 2) muestra un patrón de difracción de polvo de rayos X de Cristales de sal Forma B.
Descripción detallada Como se usa en la presente, el término "cristal" o "cristales" o "cristalino" se refiere a cualquier sólido que tiene un orden de moléculas, átomos o iones de rango corto o largo en un arreglo de látex fijo. Los Cristales de sal de la presente invención pueden estar en una forma de cristal simple. Por lo tanto, los Cristales de sal de la presente invención pueden estar en una forma de cristal triclínica, monoclínica, ortorrómbica, tetragonal, robohédrica, hexagonal o cúbica o mezclas de las mismas. En particular, los Cristales de sal de la presente invención están en forma cristalina seca. En otra modalidad, los Cristales de sal de la presente invención están en forma de aguja. Todavía en otra modalidad, los Cristales de sal de la presente invención están en forma de fragmento de hojuelas u hojuelas delgadas. En una modalidad particular, los Cristales de sal de la presente invención están substancialmente libres de otras formas, por ejemplo, libres de formas amorfas u otras formas de cristal. El término "substancialmente libre" de otras formas de cristal se refiere a menos de aproximadamente 10% en peso, de preferencia menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, todavía preferiblemente menos de aproximadamente 1 % en peso, todavía preferiblemente menos de aproximadamente 0.01 % en peso de otras formas de cristal, por ejemplo, formas amorfas u otras formas de cristal . Por ejemplo, los Cristales de sal de la presente invención están en Forma A y están libres o substancialmente libres de otras formas de sal, por ejemplo, mayor que 90% en peso de Forma A con menos de 10% en peso de las formas amorfas u otras formas de cristal. En otro ejemplo, los Cristales de sal de la presente invención están en Forma B libre o substancialmente libres de otras formas de sal , por ejemplo, mayor que 90% en peso de Forma B con menos de 1 0% en peso de las formas amorfas u otras formas de cristal. De preferencia, los Cristales de sal de la presente invención comprenden más de 99% en peso en una forma de cristal simple. Similar a "substancialmente libre". El término "predominantemente" o "substancialmente de manera completa en una forma simple" se refiere a menos de aproximadamente 1 0% en peso, de preferencia menos de aproximadamente 5% en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 2% en peso, todavía de preferencia menos de aproximadamente 1 % en peso, todavía de preferencia menos de aproximadamente 0. 1 %, muy preferiblemente menos de aproximadamente 0.01 % en peso de otras formas de cristal, por ejemplo, formas amorfas u otras formas de cristal . Por ejemplo, los Cristales de sal de la presente invención están en Forma A y están libres o substancialmente libres de otras formas de sal, por ejemplo, mayor que 90% en peso de Forma A con menos de 1 0% en peso de las formas amorfas u otras formas de cristal. En otro ejemplo, los Cristales de sal de la presente invención están en Forma B libres o substancialmente libres de otras formas de sal, por ejemplo, mayor que 90% en peso de Forma B con menos de 10% en peso de las formas amorfas u otras formas de cristal. De preferencia, los Cristales de sal de la presente invención comprenden más de 99% e peso de una forma de cristal simple. El término "paciente" incluye humano o no humano. El término "solvato" se refiere a aductos sólidos cristalinos conteniendo ya sea cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un solvente incorporado dentro de la estructura de cristal. Por lo tanto, el término forma "no de solvato" en la presente se refiere a cristales de sal que están libres o substancialmente libres de moléculas de solvente dentro de las estructuras de cristal de la invención . De manera similar, el término forma "no de hidrato" en la presente se refiere a cristales de sal que están libres o substancialmente libres de moléculas de agua entro de las estructuras de cristal de la invención. El término forma "amorfa" se refiere a sólidos de arreglos desordenados de moléculas y no poseen un látex de cristal distinguible. La cristalinidad o la morfología de los Cristales de Sal de la presente invención puede ser determi nada mediante una variedad de métodos incluyendo, pero no limitando a, difracción de rayos X de cristal simple, difracción de polvo de rayos X, microscopía óptica polarizante, microscopía térmica, calorimetría de exploración diferencial (DSC) , análisis termogravimétrico (TGA), espectroscopia de adsorción infrarroja y espectroscopia de Raman. La caracterización de solvatos o hidratos o la falta de ellos también pueden ser determinada por DSC y/o TGA. La Sal sólida de la presente invención puede ser obtenida mediante métodos generalmente conocidos en la técnica y provistos en la patente estadounidense no. WO 2000/7701 0; WO 2000/77002; WO 200077001 ; patente estadounidense no. 6, 713,471 ; 6,552,01 7; 7,081 ,455, 7,071 , 186; patente estadounidense re-emitida no. 39,680; 39.679; por ejemplo, que hacen reaccionar la base libre con el monohidrato de ácido toluenosulfónico en un solvente, por ejemplo, metanol, etanol, isopropol, acetato de etilo, cloruro de metileno, tolueno, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, agua o similares. Los métodos de cristalización también son bien conocidos en la técnica. La cristalización de la Sal de la presente invención puede ser realizada al ya sea hacer reaccionar la Base libre de la presente invención con el ácido toluenosulfónico, por ejemplo, monohidrato de ácido toluenosulfón ico en un solvente, por ejemplo, d-4 alcohol (por ejemplo, metanol , etanol, alcohol isopropílico), acetona, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetonitrilo y tetrahidrofurano y opcionalmente enfriar dicha solución abajo, por ejemplo, a 0°-25°C.
De manera alternativa a iniciar con la base libre, la cristalización de las Sales de la presente invención pueden ser realizadas al disolver primero la sal, por ejemplo, las Sales o Cristales de sal de la presente invención, por ejemplo, cualquiera de las fórmulas 1 . 1 -1 .29, en un solvente simple, por ejemplo, d-4 alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico), acetona, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetonitrilo y tetrahidrofurano, de preferencia, opcionalmente a una temperatura elevada, por ejemplo, mayor que 25°C, por ejemplo a 30°-75°C, de preferencia en una cantidad m ínima de solvente (es decir, saturar la solución). La cristalización puede ser inducida entonces mediante una variedad de formas, por ejemplo, en un sistema de solvente simple al (a) permitir que el solvente se evapore lentamente hasta que los cristales se formen; (b) disminu ir la velocidad de agitación o detener la agitación completamente; (c) enfriar la solución , por ejemplo a menos de 25°C, por ejemplo, a -1 0°-20°C; (d) adicionar semillas de cristal, por ejemplo, de preferencia pero no necesariamente, el cristal del compuesto que está siendo cristalizado; o cualquier combinación de los mismos; o en un sistema multi-solventes al adicionar un o unos anti-solventes, de preferencia un solvente teniendo una polaridad diferente de la disolución o el solvente principal , por ejemplo, agua, heptano, hexano, butanona o tolueno o mezclas de los mismos a una solución del compuesto en un sistema de solvente de metanol, etanol o tetrahidrofurano. En una modalidad particular, los Cristales de sal Forma A de la presente invención pueden ser preparados al hacer reaccionar la base libre de 4-((6bR, 10aS)-3-metil-2, 3,6b,9, 1 0, 10a-hexahidro-1 H-pirido[3',4":4, 5]pirrolo[1 ,2, 3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1 -(4-fluorofenil)-1 -butanona con una cantidad estequiométrica de monohidrato de ácido p-toluenosulfón ico en aproximadamente 2-5 ml/g, de preferencia 3.5 ml/g de isopropanol por gramo de la Base libre de la presente invención y opcionalmente enfriar dicha solución hasta que los cristales com ienzan a formarse, por ejemplo, a 15-25°C. De manera opcional , la solución puede ser sembrada con los Cristales de sal de la presente invención (si están disponibles). En otra modalidad de la invención , los Cristales de sal Forma B pueden ser preparados al hacer reaccionar la base libre de 4-((6bR, 10aS)-3-metil-2,3,6b,9, 0, 1 0a-hexahidro-1 H-pirido[3',4':4, 5]pirrolo[1 , 2, 3-de]qui noxalin-8(7H)-il)-1 -(4-fluorofenil)-1 butanona en etanol, por ejemplo, 2-5 ml/g, de preferencia 3 ml/g de etanol por gramo de la base libre con una cantidad estequiométrica de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico. De manera opcional, otro 0.5-1 mi de etanol por gramo de base libre puede ser adicionado y la mezcla es enfriada, por ejemplo, a menos de 25°C, por ejemplo, aproximadamente 1 0°C hasta q ue los cristales se formaron .
Ejemplo 1 - Preparación de los Cristales de sal Forma A Disolver el material in icial, 4-((6bR, 10aS)-3-metil,2,6,6b,9, 10, 10a-hexahidro1 H-pirido[3' ,4':4,5]pirrolo[1 ,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1 -(4-fluorofenil)-1 -butanona (base libre) (1 78.4 g , 0.453 mol , 1 eq) en 2-propanol (624.4 mi , 3.5 mi mltg). Adicionar carbón ( 10 g) y agitar la mezcla resultante durante 10-20 minutos a temperatura ambiente. Después de este tiempo, remover el carbón por filtración. Lavar la torta de filtro con 2-propanol (89.2 mi, 0.5 ml/s SM). Transferir el filtrado combinado a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3 I, equipado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, secar el tubo y termopar y colocado en una cuba de enfriamiento. Adicionar el monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (86.24 g, 0.453 mol, 1 equivalente) en una porción (exotermas de reacción a 33°C, se observa café oscuro translúcido). Enfriar esta solución a 1 5-25°C usando agua corriente fría. Sembrar la solución o esperar hasta que los sólidos se comiencen a formar (usualmente toma 30-60 minutos). Se forma u na pasta beige/gris espesa. Agitar la pasta resultante durante un m ínimo de 3 horas a 1 5-25°C. Recolectar los sólidos mediante filtración (filtración y lavados siguientes son bastante lentos). Lavar los sólidos con 2-propanol (2 x 1 50 mi, temperatura ambiente) , y entonces con heptano (temperatura ambiente, 2 x 1 50 mi) . Secar los sólidos en un horno al vacío a 35°C a u n peso constante. Rendimiento: 214 g, 0.378 mol, 83.4%. H PLC = 93.2% de pureza: H PLC quiral = de 1 00%. Punto de fusión 1 79-1 81 °C. Se realiza la siguiente caracterización : Espectroscopia infrarroja Dos a seis miligramos de muestra son molidos con ca. 200 mg de KBr. El espectro de KBr es obtenido en u na pequeña muestra de esta mezcla presionada en una pella adecuada usando una mini-prensa de Wilk. El espectro es definido por 16 exploraciones a una resolución de 2 cm"1. El espectro es descrito en la Figura 1 . Los espectros infrarrojos de Cristal de sal Forma A (Figura 1 y Figura 2) son consistentes con la estructura de Sal de tosilato. Las bandas infrarrojas seleccionadas y su s atributos son listados en la Tabla 1 .
Tabla 1 . Asignaciones de banda de espectrometría infrarroja transformada de Fourier tentativa para Cristales de sal Forma A BAN DA AS IGNACION TENTATIVA 2952 C-H3, meneo 2824 C-H, estiramiento 2581 C-N, estiramiento 1687 C = 0, estiramiento 161 7 C = C, aromático, combadura 1 599 C = C, aromático, combadura 1 506 C = C, aromático, estiramiento 1 328 S = 0, combadura 1231 S = 0, combadura 1 162 C-N, estiramiento 1 01 0 S = O, estiramiento 81 7 C-H , aromático, estiramiento 681 C-H , combadura 569 C-F, estiramiento Espectrometría de masa La espectrometría de masa de alta resolución de electroatomización de iones positivos es realizada en Cristales de sal Forma A (disueltos en 1 : 1 acetonitrilo: ag ua) con un espectrómetro de masa de híbrido cuádruple/tiempo de vuelo PE Sciex Q-Star. El espectrómetro de masa es calibrado internamente usando poli (etilenglicol) monometil éter 350 (PPGMME 350). Dos señales PEGMM E 350 a m/z 363. 1 995 y 451 ,2519 son usados para medir una señal (PEGMME350 + Na)+. Esto dio un valor 407.2261 , el cual se compara bien con el valor calculado de 407.2257. La señal de muestra es medida en una manera similar y da un valor de m/z 394.2299, la cual es 1 .0 ppm del valor calculado de 394.2295 para el ión molecular protonado de la base libre. La interpretación de espectros de masa (Figura 3) de Cristales de sal Forma A se conforma con los resultados esperados con base a la estructura química.
Espectroscopia de N M R Los espectrtos de NMR 400 MGz 1 H (Figura 4) y 1 00 MGz 13C (Figura 5) para Cristales de sal Forma A (Cristales de sal Forma A, en DMSO-d6; Referencia TMS) son consistentes con la estructura de sal de ácido tolueno sulfónico de 4-((6bR, 10aS)-3-metil-2,3,6b, 9, 1 0, 10a-hexahidro-1 H-pirido[3' ,4':4, 5]pirrolo[1 ,2,3-de]quinoxalin-8/7H)-il)- 1 -(4-fluorofenil)-1 -butanona en todo detalle esencial . Los desplazamientos quím icos de protones seleccionados y constantes de acoplam iento son listados en la Tabla 2 y los desplazamientos químicos de carbono son listados en la Tabla 3. El espectro de 1 H NM R (Figura 4) muestra señales debidas a 36 protones consistentes con la estructura propuesta. El espectro de 13C N MR (Figura 5) muestra 28 señales consistentes con los 27 carbonos únicos en la estructura propuesta. Las asignaciones de espectros 1 H (en la Tabla 2) y asignaciones de espectro 1 3C de carbonos protonados (en la Tabla 3) se basan en desplazamientos químicos, espectroscopia COSY, espectroscopia H MQC y DEPT. Los espectros de NMR se registraron en un espectrómetro de NMR Varían 400 M Hz U nityp/ivs equipado con una sonda intercambiable de 5mm 1 H/19F/15N-31 P. El espectro ? es registrado usando pulsos de 60° rf y 1 6 transientes. El espectro de 13C NMR es registrado usando un desacoplamiento de protones WALTZ, pulsos de 60° rf y 4096 transientes.
Tabla 2. Desplazamientos químicos de NMR de protones para Cristales de sal Forma A 81H* Mult† J§ Int-t Asignación tentativa** 9.22 br s 1 25 8.04 dd 8.8 2 1 7.52 d 8 2 23 7.36 t 9.0 2 2 7.12 dd 8.4, 0.8 2 22 6.60 t 7.6 1 12 6.51 d 7.2 1 11 6.42 d 7.6 1 13 3.58 dd 12 1 9 3.50-3.39 m 1, 16, 19 3.36-3.30 m 1, 1, 1 15, 10, 16 3.20 m 1 17 3.16-3.00 m 7.0 2, 2, 1 6, 8, 19 2.81 s 3 14 2.70 dt 10.1, 2.9 1 15 2.55 q 11.2 1 9 2.50 DMSO-d6 2.27 s 3 20 2.23 br s 1 18 2.11 m 1 18 2.01 m 7.06 2 7 *Desplazamiento químico en ppm **Ver estructura para numeración ^Integración de señal en cifras relativas de protones †Multipliciad; s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, q = cuarteto, br = amplia §Acoplamiento protón-protón en Hz Tabla 3. Desplazamientos químicos de NMR de carbono Cristales de sal Forma A 513C* MULT† Asignación tentativa^ 197.2 s 5 166.3 & 163.8 d 3 145.3, 137.9, 137.3, 135.2, s, s, s, 24, 21, 10a, 133.1 & 133.1 126.8 s, d, s 4, 13a, 10a 130.9 & 130.8 d 1 128.2 s 22 125.5 s 23 120.6 s 12 115.8 & 115.6 d 2 112.5 s 11 109.3 s 13 62.2 s 17 55.6 s 8 52.5 s 9 49.8 s 16 47.7 s 19 43.7 s 15 39.5 DMSO-d6 38.5 s 10 37.0 s 14 34.9 s 6 21.6 s 18 20.8 s 20 18.0 s 7 "Desplazamiento químico en ppm tVer estructura para numeración †Multiplicidad; s = singlete, d = doblete Rotación específica La rotación específica es registrada en un polarímetro Perkin Elmer modelo 343 Plus que opera en la D-Línea de sodio (589.3 nm) y que utiliza un tiempo de integración de muestra de 5 s. La temperatura de muestra es mantenida a 25°C con una celda enchaquetada con agua de temperatura controlada. La muestra es preparada al disolver ca. 475 mg de Cristales de sal Forma A con MeOH en un matraz volumétrico de 50 mi.
Espectrofotometría ultravioleta-visible El espectro ultravioleta/visible para Cristales de sal Forma A puede encontrarse en la Figura 6. Los espectros representan dos concentraciones diferentes de Cristales de sal Forma A en metanol. Dos máximas distintas (227 nm D2 nm y 314 nm 02 nm) son encontrados en el rango de 200 nm hasta 500 nm. El coeficiente de extinción molar a 227 nm es calculado por ser 4351 3 L*mol-1 *cm-1 . El coeficiente de extinción molar a 314 nm es calculado por ser 4246 L*mol-1 *cm-1 . El cálculo de coeficiente de extinción basado en Cristales de sal Forma A con un peso molecular de 565.7. Los espectros son registrados en un espectrofotómetro UV/visible Cary 3 usando una celda de cuarzo de 1 .0 cm. Las muestras se preparan por duplicado para cada longitud de onda máxima a concentraciones de ca. 0.1 2 mg/ml, 0.06 mg/ml para las máximas a 314 nm y ca. 0.012 mg/ml y 0.006 mg/ml para las máximas a 227 nm para optimizar los espectros en cada máxima examinada. Todas las muestras son disueltas en metanol.
Residuo sobre ignición El residuo sobre ignición es realizado de acuerdo con USP 29/NF 24 (suplemento 2) 2006, Capítulo general <281 >. Una muestra de ca. 1 g es pesada de manera precisa directamente en un crisol de platino que ha sido previamente encendido, enfriado y pesado. El crisol es calentado hasta que la muestra es carbonizada completamente, entonces se enfría. El resido es humectado entonces con aproximadamente 1 mi de ácido sulfúrico concentrado, calentado suavemente hasta que ya no se emite humo blanco, entonces es encendido en una mufla a 600 ± 50°C hasta que todo el carbono dentro del crisol fue consumido. La muestra es enfriada entonces a tem peratura ambiente en un desecador. Después de enfriar, el peso de residuo es tomado. La humectación con ácido sulfúrico, calentamiento e ignición como antes, usando un periodo de 30 minutos de ignición, se repite, hasta que dos pesadas consecutivas del residuo no difieren por más de 0.5 mg. Resultados: Residuo sobre ignición = 0.05%.
Análisis elemental El análisis elemental de muestra de Cristales de sal Forma A es encontrado consistente con las fórmulas empíricas. Las muestras son analizadas por duplicado y el oxígeno es determinado por diferencia. Elemento Carbono Hidrógeno Nitrógeno Oxígeno3 Flúor Azufre Por ciento de valor 65.48 6.63 7.44 11.15 3.39 5.92 experimental1 Por ciento de valor 65.82 6.41 7.43 1 1.31 3.36 5.67 teórico2 Por ciento de -0.34 0.22 0.01 -0.16 0.03 0.25 diferencia 1 Promedio (n = 2) 2ChemWindow V.5. 1 3Oxígeno determinado por diferencia (los halógenos interfieren con la medición directa de oxígeno) Difracción de polvo de rayos X (XRPD) El patrón de XRPD de Cristales de sal Forma A es mostrado en la Figura 7 junto con algunos de los valores 2T más promi nentes. La Tabla 4 muestra un listado de los ángulos 2T más prominentes, separaciones-d e intensidades relativas. Los datos de XRPD son recolectados a temperatura ambiente sobre u n difractómetro PANalytical X'Pert T/T, q ue opera con radicación de cobre a 45 kV y 40 mA, usando un detector X'Celerator. Una muestra sin moler es colocada en un portam uestras de acero inoxidable plano y nivelada usando un portaobjetos de vidrio de microscopio. La óptica de haz incidente consiste de hendidura de divergencia fija de 1 /8° , hendidura antidispersión fija de 1 /4°, hendidura Soller de 0.04 rad y filtro de n íquel para filtrar la radiación Ka2. Los datos son recolectados a 3o hasta 43° 2T. Una PC estándar con sistema de operación Windows XP® y PANalytical X'Pert Data Collector v 2.1 a son usados. X'Per Data Viewer v 1.1a es usado para graficar los datos. La unidad es calibrada anualmente usando polvo de silicio NBS como un estándar.
Tabla 4. Cristales de sal Forma A, algunos de los ángulos 2T, separación-D e intensidades relativas (radiación CuKa) Posición Altura FWHM Separación-D Intensidad relativa (°2T) (cts) (°2T) (A) (%) 5.6811 11807.77 0.1658 15.54391 100.00 8.5140 1582.45 0.1671 10.37709 13.40 11.3750 1379.81 0.1863 7.77273 11.69 12.1088 3074.71 0.2072 7.30333 26.04 13.3354 132.25 0.1838 6.63416 11.26 15.7948 1845.19 0.2650 5.60628 15.63 16.0419 2633.59 0.1568 5.52046 22.30 16.4461 976.96 0.5366 5.38570 8.27 17.0309 7890.92 0.2151 5.20205 66.83 17.2606 1283.83 4.0000 5.13334 10.87 17.5531 1328.92 0.1966 5.04844 11.25 18.1581 2550.85 0.1871 4.88158 21.60 18.9968 244984 0.2219 4.66792 20.75 19.8889 3546.82 0.2456 4.46051 30.04 20.7510 559.67 0.0792 4.27711 4.74 21.6724 1855.26 0.1758 4.09730 15.71 22.5463 2825.63 0.2478 3.94041 23.93 23.4815 2226.62 0.1730 3.78556 18.86 23.7411 1604.25 0.1854 3.74475 13.59 24.03006 2777.58 0.1798 3.65978 23.52 25.9394 874.95 0.3670 3.43216 7.41 27.2321 673.90 0.2791 3.27209 5.71 28.3782 192.47 0.1700 3.14250 1.63 28.9055 158.09 0.1331 3.08636 1.34 29.6695 493.21 0.2567 3.00860 4.18 31.6106 374.66 0.1619 2.82814 3.17 32.2950 211.18 0.2236 2.76975 1.79 34.8560 401.29 0.6501 2.57211 3.40 37.5435 283.20 0.1845 2.39373 2.40 39.4972 264.36 0.2221 2.27971 2.24 40.2502 140.53 0.1475 2.23878 1.19 40.8303 1215.14 0.1353 2.20830 1.06 Los patrones de XRPD de la Figura 7B son recolectados usando un difractómetro PANalytical X'Pert Pro. Un haz incidente de radiación Cu Ka es producido usando una fuente de foco fino largo Optix, Un espejo de múltiples capas graduado elípticamente es usado para enfocar los rayos X de Cu Ka de la fuente a través del espécimen y sobre el detector. Los datos son recolectados y analizados usando el programa de cómputo X'Pert Pro Data Collector (v.2.2b). Antes del análisis, un espécimen de silicio (NIST SRM 640c) es analizado para verificar la posición de pico Si 111. El espécimen es intercalado entre películas de espesor de 3 pm, se analizó en geometría de transmisión y se giró para optimizar la estad ística de orientación. Un paro de haz es usado para minimizar el soporte generado por dispersión de aire. La extensión anti-dispersión y He no son usados. Las hendiduras de Soller son usadas para el haz incidente y difractado para minimizar la divergencia axial. Los patrones de difracción son recolectados usando un detector sensible a posición de exploración (X'Celerator) ubicado 240 mm del espécimen. Los parámetros de adquisición de datos para cada patrón son desplegados arriba de la imagen en la sección de Datos.
Calorimetría de exploración diferencia ( DSC) La exploración de DSC para Cristales de sal Forma A es mostrada en la Figura 8. La exploración de DSC muestra una sola endoterma con una temperatura de inicio de 1 78.8°C, temperatura pico de 1 80.8°C y ?? = 63.6 J/g. Las mediciones de DSC se hacen usando un sistema DSC Perkin Elmer Pyris 1 equipado con una unidad de refrigeración 2P intraenfriador. El Pyris 1 DSC es purgado con nitrógeno. La calibración es realizada antes del análisis usando un estándar de I ndio a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. Aproximadamente 1 .7 mg de muestra se pesa en una m icrobalanza Sartorius en una charola de aluminio universal de 30 µ ? Perkin Elmer tarada con orificios en la tapa, y sellada usando una prensa corrugadora de charola Perkin Elmer. La m uestra es calentada a temperatura ambiente a 300°C a 10°C/min.
Análisis termogravimétrico (TGA) La exploración TGA de Cristales de sal Forma A es mostrada en la Figura 8. El análisis de TGA muestra dos regiones de pérdida de peso con una pérdida total de peso de 0.46% a través de 200°C. Mediciones de TGA son recolectadas usando un sistema Perkin Elmer Pyris 1 TGA purgado con nitrógeno. Un peso estándar de 100 mg y metal de Ni se usan para verificar calibraciones de balance y temperatura, respectivamente. Una muestra Cristales de sal Forma A es calentada a partir de temperatura ambiente a 300°C a 10°C/min.
Punto de fusión Una determinación de punto de fusión es realizada en un aparato de punto de fusión capilar electro-térmico. La muestra es calentada a partir de una temperatura de 160°C a una velocidad de elevación de 2°C/min. Los datos de punto de fusión capilar no exhiben un punto de fusión verdadero ya que el material se descompone sobre la región de 176.8 a 181°C. Así, la endoterma no representa fusión.
Ejemplo 2. Preparación de los Cristales de sal Forma B Equipar un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 500 mi, con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, tubo de secado y termopar. Disolver el material de inicio 4-((6bR,10aS)-3-metil- 2,3,6b, 9, 1 0, 10a-hexahidro-1 H-pirido[3' ,4':4, 5]pirrolo[1 ,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-i l)-1 -(4-fluorofenil)-1 -butanona en sal de adición de ácido toluenosulfónico (7.62 g , 0.01 936 mol, 1 equivalente) en etanol (200 grados) (50 mi). Cargar la solución de material inicial en etanol (paso 2) al matraz. Adicionar monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (3.68 g, 0.01 936 mol, 1 eq) en una porción seguido por carbón (3 g). Calentar la mezcla resultante a 75-80°C y agitar a esta temperatura durante 5-10 minutos. Después de este tiempo remover el carbón mediante filtración y lavar la torta de filtración con etanol (3 x 30 mi). Transferir el filtrado combinado a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1 1, equipado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, secar el tubo y termopar y colocarlo en una cuba de enfriamiento. Enfriar la solución a 0-5°C. La suspensión se forma durante el enfriamiento. Diluir esta suspensión con heptano y agitar a 0-5°C durante un m ínimo de 1 3 horas a esta temperatura. Recolectar los sólidos mediante filtración. Lavar los sólidos con etanol frío (20 mi, 0-5°C) y entonces con heptano (temperatura ambiente, 50 mi). Secar los sólidos en un horno de vacío a 35°C a peso constante. Rendimiento 7.2 g , 0.0127 mol, 65.7%. H PLC: 96.4% . H PLC quiral: de 100%. Punto de fusión 1 82-1 83°C.
Ejemplo 3. Preparación de los cristales de sal Forma B Disolver el material de inicio, 66-H-1 13 Pico 1 (9.32 g , 0.02368 mol, 1 eq) en etanol (200 grados, 80 mi). Adicionar carbón (0.5 g) y agitar la mezcla resultante durante 10-20 minutos a temperatura ambiente. Después de este tiempo remover el carbón mediante filtración. Lavar la torta de filtración con etanol (2 x 30 mi). Cargar la solución de material de inicio en etanol (desde el paso previo) a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1 I, con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, secar el tubo y termopar y colocarlo en una cuba de enfriamiento. Adicionar monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (4.51 g, 0.02368 mol, 1 eq) en una porción a temperatura ambiente. Se forma una solución ámbar clara. Pronto los sólidos se comienzan a formar. Enfriar la suspensión resultante a 0-5°C, agitar durante 1 hora a esta temperatura y entonces diluir con heptano (300 mi). Agitar la suspensión durante un mínimo de 13 horas a 0-5°C. Después de este tiempo, obtener los sólidos mediante filtración (tan). Lavar los sólidos fríos con heptano (temperatura ambiente, 50 mi). Secar los sólidos en un horno de vacío a 35°C a peso constante. Rendimiento: 10.93 g, 0.01932 mol, 81.59%. Cristales de sal de Forma B tiene la siguiente XRPD: El patrón de XRPD de Cristales de sal Forma B es mostrado en la Figura 9. Tabla 5 muestra un listado de ángulos 2T más prominentes, separaciones-d e intensidades relativas.
Tabla 5 Pos. Altura FWHM Separación-d Int. Reí [°2Th] [cts] [°2Th] [A] [%] 4.1373 3800.46 0.1299 21.35763 83.44 5.6541 3600.03 0.1299 15.63088 79.04 8.2430 526.80 0.3897 10.72658 11.57 10.3839 1089.03 0.1299 8.51937 23.91 11.3760 389.27 0.1624 7.77853 8.55 12.1103 1193.49 0.1948 7.30844 26.20 13.3099 544.61 0.1624 6.65232 11.96 14.1235 732.42 0.1299 6.27088 16.08 14.4743 583.24 0.1624 6.11969 12.81 14.8763 797.18 0.1299 5.95520 17.50 15.3532 1091.73 0.1624 5.77130 23.97 15.8535 1531.27 0.2922 5.59028 33.62 16.4465 1139.43 0.1948 5.39000 25.02 17.0544 4554.66 0.1948 5.19923 100.00 17.9466 668.96 0.3897 4.94274 14.69 18.1622 884.32 0.1299 4.88454 19.42 18.6277 693.40 0.1299 4.76350 15.22 18.9621 714.43 0.1624 4.68024 15.69 19.8255 884.11 0.2598 4.47833 19.41 20.3507 2433.40 0.1624 4.36392 53.43 20.6196 1910.18 0.2598 4.30762 41.94 21.6034 604.41 0.2598 4.11363 13.27 22.4973 1188.22 0.2598 3.95215 26.09 23.4609 494.32 1.0391 3.79196 10.85 24.3083 1191.59 0.1299 3.66167 26.16 25.1377 399.77 0.2598 3.54270 8.78 26.0351 473.87 0.2273 3.42260 10.40 27.2489 970.43 0.1624 3.27282 21.31 29.0199 91.17 0.6494 3.07701 2.00 31.5733 191.51 0.2598 2.83374 4.20 35.0279 94.76 1.0391 2.56178 2.08 37.6449 72.13 0.5196 2.38949 1.58 39.4614 89.16 0.5845 2.28359 1.96 Ejemplo 4. Preparación de la Sal sólida o Cristales de sal de la presente invención Disolver el material de inicio, 66H-113 Pico 1 (5.28 g, 0.01342 mol, 1 eq) en etanol (200 grados, 35 mi). Después de este tiempo, remover el carbón mediante filtración. Lavar la torta de filtración con etanol (2 x 15 mi). Cargar la solución de material de inicio en etanol (a partir del paso previo) a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 500 mi, equipado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, tubo de secado y termopar. El matraz es colocado en una cuba de enfriamiento. Adicionar monohidratode ácido p-toluenosulfónico (4.51 g, 0.02368 mol, 1 eq) en una porción a temperatura amiente. Se forma una solución ámbar obscura translúcida. Pronto comienzan a formarse los sólidos. Enfriar la suspensión resultante a 0-5°C durante 1 hora a esta temperatura y entonces diluir con heptano (200 mi). Agitar la suspensión durante un mínimo de 1 3 horas a 0-5°C. Después de este tiempo remover los sólidos mediante filtración (tan). Lavar los sólidos fríos con heptano (temperatura ambiente, 40 mi). Secar los sólidos en un horno de vacío a 35°C a peso constante: Rendimiento: 5.95 g, 0.01 0617 mol, 78.37%.
Ejemplo 5. Preparación de la sal sólida o Cristales de sal de la presente invención La base libre cruda es disuelta en EtOH (3000 mi) y se transfiere a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 12 I, equipado con un agitador mecánico, una entrada de N2, y una sonda de temperatura. A la solución agitada se adicionan entonces 1 78.3 g del monohidrato de pTSA (0.94 mol , 1 equiv relativo a la base libre cruda). El lote es agitado a rt durante ca. 1 h , y entonces la temperatura interna es reducida a 2 hasta 4°C con un baño de hielo. El lote es agitado a 2 hasta 4°C por otra hora y el lote se vuelve una pasta blanca pardusca. Al lote se adiciona entonces heptano (600 mi) a través de un embudo de adición lentamente en ca. 3 h. La mezcla resultante es agitada a 2 hasta 4°C durante otra hora y se almacena en una habitación fría obscura durante ca. 1 5 h. el lote es filtrado entonces, y el sólido es enj uagado con heptano ( 1000 mi). Después de secar en un horno de vacío a 35 hasta 40°C durante 4 h, 345.8 g (61 % de rendimiento) de un sólido de color tostado a café fue obtenido. El análisis de HPLC mostró el producto deseado a 96.9% de pureza. El análisis de LC-MS mostró un pico mayor con M/e = 394 (M+1). El análisis de HPLC quiral mostró el enantiómero deseado (primer pico de levigación) con ca. 99.7% e.e. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) d 2.12-2.32 (m, 4 H), 2.35 (s, 3 H), 2.52-2.70 (m, 2 H); 2.80-2.94 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 3.02-3.24 (m, 5 H), 3.26-3.42 (m, 4 H), 3.50-3.76 (m, 4 H), 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.74 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.04-7.14 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.78 (dd, J = 6.3 Hz, J' = 1.5 Hz, 2 H), 7.92-7.98 (m, 2 H), 10.60 (bs, 1 H).

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3',4':4,5]p¡rrolo[1 ,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1 -(4-fluorofenil)-1-butanona en forma de cristal de sal de adición de ácido toluenosulfónico.
2. El cristal de sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho cristal de sal está libre o substancialmente libre de cualquier otra forma.
3. El cristal de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde dicho cristal de sal está en una forma cristalina no de solvato y no de hidrato.
4. El cristal de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicho cristal de sal exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende al menos dos valores 2-theta seleccionados de: Posición Separación-D Intensidad relativa (°2T) (A) (%) 5.68 15.543 100.0 12.11 7.303 26.0 16.04 5.520 22.3 17.03 5.202 66.8 18.16 4.882 21.6 19.00 4.668 20.8 21 .67 4.097 1 5.7 22.55 3.940 23.9 23.48 3.786 18.9 24.30 3.660 23.5
5. El cristal de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en donde dicho cristal de sal exhibe el patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente como se expone antes en la presente:
6. El cristal de sal de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 -5, en donde dicho cristal de sal exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente como se expone en la presente en la Tabla 4 o Figura
7. 7. El cristal de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde dicho cristal de sal exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente como se expone en la presente en la Figura 7A o 7B.
8. El cristal de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en donde dicho cristal de sal exhibe un patrón de calorimetría de exploración diferencial (DSC) substancialmente como se expone en la presente en la Figura 8.
9. El cristal de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, en donde dicho cristal de sal exhibe un perfil de análisis termogravimétrico substancialmente como se expone en la presente en Figura 8. 1 0. El cristal de sal de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 -9, en donde dicho cristal de sal exhibe un patrón de banda de espectrometría infrarroja de transformada de Fourier substancialmente como se expone en la presente en la Tabla 1 . 1 1 . El cristal de sal de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 -1 0, en donde dicho cristal de sal exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente como se expone en la presente en la Tabla 5 o Figura 9 o 1 0. 12. Un proceso para la producción del cristal de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , dicho proceso comprende los pasos de: a) hacer reaccionar base libre de 4-((6bR, 1 0aS)-3-metil- 2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1 ,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona con ácido p-toluenosulfónico; o b) disolver 4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3>6b,9,10l10a-hexah¡dro-1H-pirido[3',4,:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-il)-1-(4-fluorofenil)-1 -butanona en un solvente; y c) opcionalmente, enfriar dichas mezclas de reacción, por ejemplo, a 0°-25°C. 13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicho solvente es seleccionado de d-4alcohol, acetona, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, butanona, heptano, hexano, agua, tolueno y mezclas de los mismos. 14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12, o 13, en donde dicho solvente es 2-propanol. 15. Una composición farmacéutica que comprende cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, como ingrediente activo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo. 16. Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso como un farmacéutico. 17. Un método para la profilaxis o tratamiento de un desorden seleccionado de obesidad, anorexia, bulimia, depresión, una ansiedad, psicosis, esquizofrenia, migraña, desorden obsesivo-compulsivo, desórdenes sexuales, depresión, esquizofrenia, migraña, desorden de déficit de atención, desorden de hiperactividad de déficit de atención , desorden obsesivo-compulsivo, desórdenes para dormir, condiciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales, desórdenes gastrointestinales tal como disfunción de la movilidad de tracto gastrointestinal, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 5 o cristales de sal formados a partir del proceso de acuerdo con las reivindicaciones 12-14. 1 8. El método de acuerdo con la reivindicación 1 7, en donde dicho desorden es desórdenes para dormir o psicosis. 1 9. Cristales de sal de la presente invención hechos de acuerdo con cualquiera de los métodos de los Ejemplos 1 -5. 20. El uso de cristales de sal de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones 1 -1 1 , una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 o cristales de sal formados a partir del proceso de acuerdo con las reivindicaciones 12-14 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un desorden seleccionado de obesidad, anorexia, bulimia, depresión, una ansiedad, psicosis, esquizofrenia, migraña, desorden obsesivo-compulsivo, desórdenes sexuales, depresión, esquizofrenia, migraña, desorden por déficit de atención, desorden de hiperactividad por déficit de atención, desorden obsesivo-compulsivo, desórdenes para dormir, condiciones asociadas con dolor cefálico, fobias sociales, desórdenes gastrointestinales tal como disfunción de la movilidad del tracto gastrointestinal.
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