UNA COMPOSICIÓN ECTOPARASITICIDA TÓPICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición contra los ectoparásitos o ectoparasiticida para aplicación tópica, que comprende un Regulador del Crecimiento de los Insectos, y su uso en un método para el tratamiento de la reducción o inhibición de la maduración de ectoparásitos. En particular. La composición tópica puede ser usada en un método para el tratamiento de la reducción o la inhibición de la maduración de pulgas y garrapatas de animales infestados. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los reguladores del crecimiento de los insectos (IGRs) como metopreno, hidropreno, cinopreno, fenoxicarb, piriproxifen, ciromazina, dimilin y novaluron, son una clase de insecticidas que inhiben la síntesis de la quitina o el desarrollo de los parásitos desde las etapas inmaduras, como huevos o larvas, a adultos. Los ectoparaciticidas comunes los cuales pueden ser tratados con reguladores del crecimiento de los insectos incluyen pulgas y garrapatas, por ejemplo, del orden Siphonaptera y Ctencephalides Felis y Ctencephalides Canis, pulgas humanas como Pulex Irritante, pulgas de ratas como Xenopsylla Cheopis y garrapatas como las del ganado (Rhipicephali Sanguineus) . Las composiciones ectoparaciticidas tópicas son
conocidas, y puede presentarse en forma de productos de aplicación en manchas o puntos. Típicamente, solo unos cuantos mililitros de tales productos de aplicación en manchas que contienen un ectoparasiticida se administran sobre un área localizada sobre el dorso de un animal. 24 horas después de la aplicación, la superficie completa de la piel del animal se protege por el ectoparasiticida. Se cree que tras la aplicación, el insecticida se absorbe sobre la superficie de la piel y se solubiliza en el cebo de la piel donde este se extiende o propaga por difusión. Se cree que se forman depósitos del insecticida en las glándulas sebáceas, proporcionando por ello un suministro del fármaco durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, de 6 a 8 semanas de protección . Los ejemplos de formulaciones que contienen metopreho, las cuales son efectiva contra las garrapatas incluyen US-5,194,264, la cual describe una composición de metopreno en solventes acuosos/polares. US-6,492,419 describe una composición con un Regulador del Crecimiento de los Insectos (IGR) en un vehículo que comprende un agente de suspensión,' un surfactante aniónico, un surfactante no iónico, o mezclas, de los mismos, y un portador acuoso. Existe un producto de aplicación de manchas con una combinación de metopreno-fipronilo (Frontline™ Plus) el cual solubiliza tanto productos en etanol y un número de
excipientes que incluyen povidona, dietilenglicolmonoetileter y antioxidantes requeridos para la estabilidad y exhibe cristalización de los activos, en especial sobre la superficie de la piel de los animales. Las formulaciones conocidas típicamente requieren mezclas de solventes y/o la presencia de uno o más inhibidores de cristalización con el fin de proporcionar composiciones estables en las cuales se evita que la sustancia activa (IGR) se cristalice sobre la superficie de la piel de los animales tratados. Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición tópica estable para la aplicación a humanos o animales que comprende un Regulador del Crecimiento de los Insectos, en especial metopreno, la cual preferiblemente no requiere la presencia de auxiliares y/o inhibidores de cristalización en un sistema de solventes, y que todavía proporciona un nivel eficaz de actividad insecticida sobre la superficie de los humanos o animales tratados por un número de semanas . En un primer aspecto de la presente invención, aquí se proporciona una composición ectoparasiticida tópica que comprende un Regulador del Crecimiento de los Insectos y al menos un triglicérido de cadena media de C6-C12, en donde, la composición comprende al menos 60% (p/v) del triglicérido basado en la composición total.
En un segundo aspecto de la presente invención, aquí se proporciona una composición como se describe en este documento para usarse en un método de tratamiento del cuerpo de humanos o animales para terapia. En un tercer aspecto de la presente invención, aquí se proporciona una composición como se describe en este documento, para usarse en un método para el tratamiento para la reducción o la inhibición de la maduración de ectoparásitos juveniles de la piel de un animal, en donde la composición se aplica tópicamente a la piel del animal. En un cuarto aspecto de la presente invención, aquí se proporciona el uso de una composición como se describe en este documento, para la reducción o la inhibición de la maduración de ectoparásitos juveniles de la piel de un animal o del ambiente de un animal. En un quinto aspecto de la presente invención, aquí se proporciona un paquete con substancias y equipo médico, que comprende por separado, en el mismo empaque, al menos un recipiente que contiene la composición como se describe aquí y al menos un recipiente que contiene al menos un auxiliar seleccionado del grupo de anti-oxidantes y otras sustancias activas . Los presentes inventores han descubierto de manera sorprendente que al usar un solvente que comprende al menos 60% (p/v) del al meno un triglicérido de cadena media C6-C12 se
pueden producir composiciones tapiocas estables sin la necesidad de incluir auxiliares adicionales y otros inhibidores de cristalización. La formación de composiciones tópicas estables sin inhibidores de cristalización es ventajosa porque el producto es más fácil, y barato de fabricar, en tanto que aun proporciona una composición tópica eficiente y efectiva para la reducción o eliminación de ectoparásitos . Ha sido descubierto de manera sorprendente que tales composiciones, aun sin la presencia de inhibidores de cristalización adicionales, no se cristalizan sobre la piel de los animales después de la aplicación. También ha sido descubierto que estas composiciones tienen buena capacidad de almacenamiento. Además, estas composiciones no provocan, o poca irritación de la piel en el sito de la aplicación. Cada uno de los aspectos como se definen aquí puede ser combinado con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquiera ¡ de las características indicadas como preferidas o ventajosas puede ser combinada con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas. Preferiblemente, el Regulador del Crecimiento de los Insectos se selecciona de metopreno, hidropreno, cinopreno, fenoxicarb, piriproxifen, ciromazina, dimilin, novaluron y mezclas de dos o más de los mismos. Más preferiblemente, el Regulador del Crecimiento de los Insectos es metopreno.
El Regulador del Crecimiento de los Insectos puede estar presente desde 0.1% a 100% (peso/volumen) p/v, preferiblemente está presente entre desde 1 a 40% p/v, más preferiblemente desde 5 a 20%, más preferiblemente desde 8 a 15% p/v, aun más preferiblemente esta presente a 12% p/v. Como se usa aqui, el término "triglicérido de cadena media de C6-C12" incluye todos los triglicéridos alifáticos, saturados o insaturados, aceptables farmacéuticamente o en veterinaria, que tienen desde 6 a 12 átomos de carbono en sus cadenas. El triglicérido de cadena media de C6-C12 puede ser un triglicérido individual o una mezcla de dos o más de los mismos. Los ejemplos son triglicéridos de cadena de Cs, Cs, Cío y/o C12. Los triglicéridos adecuados son aceite de neobee, aceite de coco y aceite de palmiste. Preferiblemente el triglicérido de cadena media se deriva de aceite de semillas de algodón. Preferiblemente, la composición comprende al menos 80% (p/v) , más preferiblemente al menos 90% (p/v) , del al menos un triglicérido de cadena media. La composición puede comprenden al menos 805 (p/v) , más preferiblemente al menos 90% (p/v) , de un triglicérido de cadena media especifico, por ejemplo,1 un triglicérido de cadena media de C6, Cs, Cío o C12 basado en la composición total. La composición puede comprender al menos 80% (p/v) , más preferiblemente al menos 90% (p/v) de al menos
dos o más triglicéridos de cadena media basado en la composición total. Preferiblemente, la composición de la presente invención es una composición no acuosa. Preferiblemente la composición comprende menos de 1% (p/v), más preferiblemente menos de 0.5% (p/v) de agua basado en la composición total. Más preferiblemente la composición no comprende nada de agua. Otros solventes adecuados pueden estar presentes en la composición tópica. Los otros solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropilenglicol n-butil éter, etanol, isopropanol, metanol, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, monometilacetamida, dipropilenglicol monometil éter, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona, en particular N-metilpirrolidona, dietilenglicol monoetil éter, etilenglicol, ftalato de dietilo, y mezclas de dos o más de los mismos. Los solventes preferidos adicionales son etanol, isopropanol, alcohol bencílico, o butanol. Preferiblemente, la composición de la presente invención está libre de inhibidores de cristalización. Esto tiene; la ventaja de que la composición se puede preparar de manera más económica y eficiente, en tanto que aun es efectiva. De manera ventajosa, la composición de la presente invención comprende menos de 25% (p/v) de inhibidor : de
cristalización, más preferiblemente menos de 10% (p/v) , más preferiblemente aun menos de 1% (p/v) basado en la composición total. Como se usa aquí, el término "inhibidor de cristalización" puede ser usado para denotar un agente o sustancia la cual inhibe la formación de cristales del inhibidor de crecimiento de los insectos en la composición. El inhibidor de cristalización corresponde preferiblemente a una prueba en a cual 10ml de la composición que comprende 10% (p/v) del inhibidor se coloca en un portaobjetos a 20°C por 24 horas. Se observa entonces el portaobjetos a simple vista. Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adición proporciona pocos o nada de cristales, y en particular menos de 10 cristales, preferiblemente menos de 5 cristales, más preferiblemente 0 cristales. Como se usa aquí, el término "inhibidor de cristianización" no incluye ácidos grasos, ácidos alifáticos de C4-C2 . En una modalidad alternativa, la composición de la presente invención puede comprender al menos un inhibidor de cristalización. Los inhibidores de cristalización adecuados son conocidos en la técnica de incluyen pero no se limitan a polivinilpirrolidona, alcoholes polivinilicos, copolimeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicol s, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, sorbi'tan ésteres polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de
sodio; derivados de acrilico tales como metacrilatos y los similares, sulfatos de alquilo, en particular laurel sulfato de sodio y cetil sulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccionato de sodio; surfactantes catiónicos tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de la fórmula N+R' R' ' R' ' ' R' ' ' ?" en la cual los radicales R son radicales hidrocarburos, opcionalmente hidroxilados , de Y" es un anión de un ácido fuerte tales como aniones haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio está entre los surfactantes catiónicos los cuales pueden ser usados, las sales de amina de la fórmula NR' R' ' R' ' ' en la cual los radicales R son radicales hidrocarburos hidroxilados opcionalmente; clorhidrato de octadecilamina está entre los surfactantes catiónicos los cuales pueden ser usados, surfactantes no iónicos tales como sorbitan ásteres polioxietilenados opcionalmente, en particular Polisorbato 80, alquil éteres polioxietilenados; estearato de polietilenglicol , derivados poliexietilenados de aceite de ricino, poliglicerol ésteres, alcoholes grasos polioxietilenados, copolimeros de óxido de etileno y óxido de propileno, surfactantes anfóteros tales como compuestos de betaina laurel sustituidos, o preferiblemente una mezcla de al menos dos de estos inhibidores de cristalización. Preferiblemente, el inhibidor de cristalización es polivinilpirrolidona, alcoholes polivinilicos ,
polietilenglicol, alcohol bencílico y/o lecitina. La composición puede comprender al menos un auxiliar seleccionado de antioxidantes y/u otras sustancias activas. Los antioxidantes adecuados incluyen, pero no se limitan a hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, alfa, beta o gama tocoferol, metabisulfito de sodio, galato de propilo, tiosulfato de sodio, y mezclas de dos o más de los mismos. Los antioxidantes preferidos son hidroxianisol butilado (BHA) de hidroxitolueno butilado. La adición de los antioxidantes puede ser ventajosa para extender la vida de estante de las composiciones. Preferiblemente los antioxidantes están presentes en la composición en una concentración desde 0.005 a 1% (p/v) basado en la composición total, más preferiblemente desde 0.01 a 0.05% (p/v). Las otras sustancias activas se pueden seleccionar de uno o más de otros fenil pirazoles, spinosads (spinosyn A y spinosyn D) . Fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs), fármacos anti-inflamatorios esferoidales, lactonas macrocíclicas , milbemicin oximas, reguladores del crecimiento de los insectos de inhibidores de ARN. Los fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAID) adecuados incluyen, pero no se limitan a, ibuprofeno, carprofeno, meloxicam y acetaminofen . Los fármacos anti-inflamatorios esferoidales adecuados
incluyen, pero no se limitan a, codeina, cortisona de hidro-cortisona . Los ejemplos de Milbemicin oximas incluyen, pero no se limitan a, avermectinas, ivermectina, selamectina, moxidectina, abamectina y doramectina. Los reguladores del crecimiento de los insectos adecuados incluyen, pero no se limitan a, metopreno, piriproxifen, cinopreno y fenoxicarb. Los ejemplos de inhibidores de la síntesis de quitina incluyen, pero no se limitan a, triflumuron, lufenuron, clorofluazuron y fluazuron. Las cantidades adecuadas de las otras substancias activas dependerán de la sustancia activa en cuestión. Típicamente las otras sustancias activas pueden estar presentes en una concentración desde 0.1 a 30% (p/v) basado en la composición total, preferiblemente desde 5 a 20% (p/v) . Otras sustancias activas incluyen agentes los cuales pueden ser rociados, aplicadas en chorro, o frotadas sobre la piel con la composición de la presente invención. Estas incluyen, por ejemplo, gases propelentes convencionales requeridos para latas de rociado, tales como, propano, butano, dimetil éter, CO2, o gases de alquilo inferior halogena'dos (por ejemplo, alquilos de C1-C4 halogenados ) , y mezclas de dos o más de los mismos. En una modalidad de la presente invención, la
composición consiste de un Regulador del Crecimiento de los Insectos y un solvente que comprende al menos un triglicérido de cadena media de C6-C12. Las composiciones de acuerdo con la invención se preparan usualmente simplemente mezclando los constituyentes como se definen arriba. Ventajosamente, para empezar, el regulador del crecimiento de los insectos se mezcla con el solvente principal, y los otros ingredientes o auxiliares se agregan posteriormente. Las composiciones de acuerdo con la invención típicamente están previstas para mascotas, en particular perros y gatos, y por lo general se aplican mediante deposición sobre la piel (aplicación "en manchas" o "vertidas") . Esto es por lo general una aplicación localizada a una región con un área superficial menor a 10 cm , típicamente entre 5 y 10 cm2. La composición puede ser aplicada, por ejemplo, en uno, dos o más puntos y preferiblemente se localiza entre los hombros del animal. Después de la deposición, la composición se difunda, en particular sobre el cuerpo completo del animal, y después se seca, sin cristalizarse o cambiar de apariencia (en particular hay ausencia de depósitos blanquecinos o de apariencia polvorienta) o la sensación del revestimiento. La composición de la presente invención puede ser una formulación ; de aplicación en manchas o rociadas.
La composición de la presente invención puede estar en forma de una emulsión, microemulsión, suspensión o solución concentrada para aplicación en manchas a un animal. En ías modalidades menos preferidas, la composición puede estar en forma de un rocío, una emulsión, microemulsión, o solución del tipo vertido, un aceite, una crema, un ungüento, o cualquier otra formulación fluida para administración tópica. Las composiciones de acuerdo con la presente invención son particularmente ventajosas con base en su eficacia, su rapidez de acción y la apariencia agradable del pelo del animal después de la aplicación y el secado. Es preferible que la composición de la presente invención se administre cada 4 semanas o aun más preferiblemente cada 8 o 12 semanas en animales pequeños, tales como gatos y perros. El volumen aplicado a un perro es típicamente desde 0.25 a 3 mi y a un gato es típicamente desde 0.25 a 1 mi. ¡ La composición de la presente invención puede ser usada para tratar infestaciones de insectos en humanos, animales grandes y pequeños, pájaros y reptiles. Preferiblemente el animal a ser tratado es un humano, vaca, caballo, pájaro o animales pequeños. Más preferiblemente, este es un gato o un perro. Mientras más grande sea el animal a ser tratado, mayor será el volumen de dosificación de la composición a ser aplicada. La composición de la presente invención 1 es
especialmente adecuada para la administración a perros y gatos . La composición de la presente invención se administra preferiblemente con el fin de proporcionar dosis desde 1 a 30 mg/kg del regulador de crecimiento de los insectos por kg de peso corporal del animal, más preferiblemente desde 5 a 25 mg/kg, más preferiblemente aun desde 10 a 20 mg/kg. La composición de la presente invención puede ser usada para mejorar la apariencia o la textura del pelaje de un animal por la eliminación o a reducción de los ectoparásitos maduros del mismo y de la irritación consecuente provocada, aunque ligera, al animal infectado. Un objetivo de la presente invención es proporcionar un método no terapéutico para la limpieza del pelo y la piel de los animales mediante la reducción o la eliminación de parásitos maduros los cuales están presentes en el pelo o la piel de los animales. Los animales tratados tienen pelo que tiene una apariencia y sensación más agradable. Adicionalmente, las composiciones de la invención actual pueden ser usadas profilácticamente con el fin de inhibir o reducir la maduración de ectoparásitos juveniles como pulgas o aun garrapatas. Las composiciones pueden ser usadas tal que los animales tratados sean usados como vectores con el fin de erradicar o reducir los insectos (por ejemplo, garrapatas) del ambiente de los animales, por ejemplo, como su cama,
alfombras, pisos y paredes. En una modalidad, la presente invención proporciona un tratamiento terapéutico, y la composición puede ser usada en un método de tratamiento para la inhibición de la maduración de ectoparásitos juveniles de la piel de un animal, en donde la composición se aplica tópicamente a la piel del animal. El proceso descrito aquí puede ser usado para controlar los ectoparásitos, y en particular las garrapatas. En un aspecto de la presente invención, aquí se proporciona el uso de una composición como se describe aquí, en la fabricación de un medicamento para la inhibición o ! la reducción de la maduración de ectoparásitos juveniles de ? la piel de un animal. En una modalidad adicional la presente invención proporciona un método para la inhibición o la reducción de la maduración de ectoparásitos juveniles de la piel de un animal, el método que comprende aplicar la composición tópica como se define aquí, a la piel de un animal. Preferiblemente, la composición tópica está en forma de una composición ¡ de aplicación en manchas. Preferiblemente, la composición se aplica entre los hombros del animal. El animal preferiblemente es un perro o un gato. Preferiblemente, la composición comprende metopreno. Preferiblemente, la composición se aplica en forma de una dosificación unitaria. En un aspecto de la presente invención aquí se
proporciona un paquete que comprende por separado, en el mismo empaque, al menos un recipiente que contiene la composición como se define aquí, y al menos un recipiente que contiene i al menos un auxiliar seleccionado de antioxidantes y otras sustancias activas. Las otras sustancias activas se seleccionan de una o más de fenil pirazoles, spinosáds (spinosyn A y spinosyn D) , fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs) , fármacos anti-inflamatorios esferoidales, lactonas macrocíclicas, milbemicin oxima, otros reguladores del crecimiento de los insectos, inhibidores de la síntesis de quitina, de inhibidores de ARN. Preferiblemente, la otra sustancia activa es un regulado del crecimiento de los insectos . Opcionalmente, se puede aplicar un agente activo adicional a la piel de un animal al mismo tiempo, antes o después de la aplicación de la composición tópica de la presente invención. El agente activo adicional puede ser aplicado en la misma ubicación, o en una ubicación diferente en el animal, que la composición de la presente invención. Preferiblemente, el agente activo adicional es un regulador del crecimiento de los insectos. El otro agente activo puede ser seleccionado de uno o más fenil pirazoles, spinosáds (spinosyn A y spinosyn D) , fármacos anti-inflamatorios 'no esferoidales (NSAIDs) , fármacos anti-inflamatorios esferoidales. lactonas macrocícliclas , milbemicin oximas.
otros reguladores del crecimiento de los insectos, inhibidores de la síntesis de quitina de inhibidores de AR . El agente activo adicional puede ser aplicado concomitantemente o alternadamente. Por ejemplo, los agentes activos pueden ser aplicados usando un aplicador doble en el cual están contenidas las composiciones que contienen los dos agentes activos por separado, pero que permite la liberación controlada de uno o ambos de los agentes activos concomitantemente o alternadamente. La presente invención se ilustrará adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Se prepararon composiciones de acuerdo con la presente invención conteniendo las siguientes concentraciones (P/V): Ejemplo 1 Metopreno 12% (p/v) Aceite de Neobee c.s. (cantidad suficiente) 100% Prueba de Tolerancia de la Piel : Se realizaron pruebas de tolerancia de la piel en gatos y perros. No se observó irritación. No se observó cristalización.