MX2010009287A - Nuevos cojugados de taxano que contienen hidrazida. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I o sales de los mismos, en donde R se selecciona a partir del grupo formado por hidrógeno y R4; R2 se selecciona a partir del grupo formado por hidrógeno, acetilo y R4; R3 se selecciona a partir del grupo formado por alquilo, -O-alquilo, -NR-alquilo, arilo y heterociclilo; R4 representa una entidad (A), en donde X se selecciona a partir del grupo formado por un solo enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno o una entidad heterociclileno; R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclilo; Ó r5 y R6 pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un sistema de anillos heterociclilo.

Description

NUEVOS CONJUGADOS DE TAXANO QUE CONTIENEN HIDRAZIDA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con nuevos derivados carboxilato de taxano que contienen hidrazida con los procesos para su preparación, destinados j a i utilizarse como agentes quimioterapéuticos en la prevención y tratamiento de cáncer. j Fórmula I ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El término "taxano" se refiere, en general, ja diterpenos producidos a partir de plantas del género Taxu . i El término denota un compuesto que contiene la estructura básica de la fórmula que se presenta a continuación: La estructura básica del taxano puede sustituirse o contener insaturaciones en el anillo y dar lugar a varios I compuestos conocidos en forma genérica como taxanos . Los medicamentos del grupo del taxano incluyen el paclitaxel · y el docetaxel. El paclitaxel (Taxol®, Bristol eyers Squibb) es un complejo diterpenoide que se encuentra en forma natural, el cual originalmente se aisló de las agujas y lia corteza del árbol denominado tejo del Pacífico (Taxiis Brevifolia) que es un árbol raro que crece lentamente con una distribución geográfica limitada. El medicamento se descubrió como parte de un programa del Instituto Nacional del Cáncer en el que se cribaron miles de extractos vegetales y productos naturales, con respecto a su actividad antineoplásica . La investigación posterior condujo a la preparación semisintética del medicamento a partir de sustancias precursoras denominadas bacatinas, derivadas de las agujas y ramas pequeñas del árbol conociclo como tejo Europeo o del Himalaya (Taxus Ba.ca.tta.) . Él paclitaxel se aprobó en Estados Unidos en diciembre de 1992 para el tratamiento de pacientes con carcinoma metastático del ovario después de la falta de éxito de la primera línea de tratamiento o como quimioterapia subsecuente . En la actualidad se comercializa para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar, cáncer de mama y formas avanzadas de sarcoma de Kaposi.

El docetaxel (Taxotere®, Sanofi Aventis) , que supuestamente es el congénere más potente del paclitaxel, es primer "taxoide", es decir, compuesto análogo al taxol .

El principal uso del docetaxel es en el tratamiento de una i variedad de tipos de cáncer después del fracaso de la quimioterapia inicial. Se canaliza comercialmente al tratamiento de cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de célula no pequeña, adenocarcinoma gástrico y carcinoma i de célula escamosa de cabeza y cuello. Los datos clínicos han demostrado que el docetaxel tiene actividad citotóxica i contra cáncer de mama, colorrectal, pulmonar, de ovarios, de próstata, hepático, renal y gástrico y células de melanoma (Lyseng-Williamson K.A. , Drugs 2005; 65 ( 17 ) : 2513 -31) . Se ha visto que el docetaxel mejora la sobrevivencia como terapia auxiliar con doxorubicina y ciclofosfamida én el tratamiento de cáncer de mama con afectación ganglionar, y así, el docetaxel tiene el beneficio de apoyar otros tratamientos .

La siguiente Fórmula II representa la estructura del paclitaxel (Rx = H; R2 = acetilo; R3 = Ph) y docetaxel (Rx = H; R2 = H; R3 = ter-butiloxi ) ; I I Fórmula II ! I El sistema de numeración convencional para esta clase de medicamentos, que también se sigue a lo largo de esta solicitud, se representa de la forma siguiente: La primera generación de taxanos, paclitaxel y docetaxel, se consideran en la actualidad como dos de lo Is medicamentos más apasionantes en la quimioterapia contra él cáncer. Los dos presentan un importante y amplio espectro de actividad antineoplásica contra varios tipos de cáncer que no habían sido tratados eficazmente con otros medicamentos antineoplásicos . La actividad antineoplásica de estos medicamentos se da a través de un mecanismo de acción excepcional que incluye la unión reversible i a microtúbulos con alta afinidad, provocando la estabilización de los microtúbulos y previniendo su despolimerización a partir de los iones calcio, disminución de temperatura y dilución, de preferencia en el extremo positivo del microtúbulo, inhibiendo por ello la proliferación celular. Así, a diferencia de otros tóxicós para microtúbulos, como los alcaloides de la Vinca, las i colchicinas, las combrestatinas y las criptoficinas que inhiben la polimerización de la tubulina, los taxanós estabilizan los microtúbulos. ' Aunque tanto el paclitaxel como el docetaxel han demostrado ser agentes antitumorales inigualables, hay varias limitaciones para su eficacia. Estas incluyen la escasa selectividad para exterminar las células cancerosás con relación a las células normales, desarrollo ole resistencia múltiple a medicamentos ( DR por sus siglas en inglés) y poca solubilidad en medio acuoso empleado generalmente para la administración de los medicamentos. La poca solubilidad en agua requiere de la preparación de estos medicamentos en medios no acuosos, por ejemplo, en las formas farmacéuticas se usa mezcla de Cremophor EL® (aceite de ricino polioxietilado) y etanol como cosolvente para solubilizar al paclitaxel. Desafortunadamente, la elevada cantidad de Cremophor EL® requerida para suministrar la dosis señalada de paclitaxel, exacerba los efectos secundarios del taxol en los pacientes. Weiss et. al. (J. Clin. Oncol., 1990, 8, 1263-1268) y muchos otros autores han reportado varias reacciones de hipersensibilidad que incluyen erupciones cutáneas graves, urticaria, rubefacción, disnea y taquicardia, en pacientes tratados con la formulación. Estos efectos se atribuyen én parte al Cremophor EL®, que es responsable de la liberación de la histamina (Rowinsky, E.K. et. al. J. Nati. Cáncer Inst. 1990: 82, 1247-59). Igual que el paclitaxel, él docetaxel es también poco soluble en agua (<0.05 mg/mL) . En la actualidad el disolvente que se usa con mayor preferencia para la disolución del docetaxel, es el polisorbato 80 (Tween® 80) . Como el Cremophor EL®, el polisorbato, con frecuencia, también causa reacciones de hipersensibilidad en los pacientes. Por otra parte, él polisorbato no se puede suministrar con aparatos de PVC debido a su tendencia a desprender ftalato de dietilhexilo que es tóxico. De este modo, se requieren disposiciones especiales para la preparación y administración de soluciones de paclitaxel que garanticen el suministro seguro del medicamento en los pacientes, lo que inevitablemente conduce al . aumento en los costos de ¡ preparación. i Varios grupos han investigado la síntesis de derivados que incluyen la formas profármacos de taxanos, I i con la perspectiva de mejorar su solubilidad en agua jy desarrollar formulaciones clínicas más seguras. Los estudios se han dirigido a sintetizar análogos de taxano e In donde la posición 2' y/o 7 ó 10 se derivatiza con grupos adecuados. Estos esfuerzos dieron como resultado conjugados de taxanos o protaxanos con solubilidad en agua presumiblemente mayor que el taxano progenitor. Algunos de los compuestos de la técnica anterior se ejemplifican en las siguientes referencias: j I La Patente de los Estados Unidos Núm. 4,942,184 (Haugwitz R.D. et. al.) describe taxoles solubles en agua que tienen varios grupos acilo sustituidos en la posición 2'-0; La Patente de los Estados Unidos Núm. 4,960,790 1 (Stella V.J. et. al.) expone taxoles solubles en agua, los 2' y/o 7-hidroxi de los cuales se derivatizan con un I aminoácido seleccionado o un compuesto mimetico de aminoácido; ! La Patente de los Estados Unidos Núm. 5,352,805 (1994) y 5,411,984 (1995) (Kingston David et. al.) expone taxol 2'-acriloil sulfonado, taxol 2'-0-acil ácido y 2'- Í benzoil sustituido y 21 , 7-dibenzoil taxol, los cuales tienen mejor solubilidad en agua; ~ j La Patente de los Estados Unidos Núm. 5,817,8^0 (1998) (Nicolaou K.C. et. al.) expone protaxol s I ? hidrosolubles sensibles a los álcalis, la composición de protaxol incluye éster 2' y/o 7-0- y derivados 2' y/o 7-0-carbonatos de taxol, los cuales tienen mayor solubilidad én agua además de una mayor actividad citotóxica in vitro comparados con el paclitaxel; ij La Patente de los Estados Unidos Núm. 5,977,163 (1999) (Chun Li et. al.) expone derivados de taxano hidrosolubles formados por conjugación con polímeros como polietilenglicol , poli (ácido L-glutámico) , poli (ácido L-aspártico) ; i La solicitud PCT publicada como W09414787 (Poss M.A. et. al.) expone formas de profármacos de taxanos que tienen un grupo fosfonoxi en los carbonos C-7, C-10 y/o en la posición 2' de la cadena lateral del taxano. I También se han reportado en la literatura otros muchos estudios referentes a conjugados de taxanos con mejor salida en agua. Estos incluyen: 1 Sales de 2 ' -succinilpaclitaxel y 2j' - Prod. 1991, 54, 1607-1611); i Derivados 2' y 7-aminoácido de paclitaxel y sus sales, Mathew et. al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 145-151); j Análogos de paclitaxel 7-fosfato, Vyas et. ají.

I i (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1357-1360); Propionato de 21 y 7-fosfonoxifenil paclitaxel, Ueda, Y . et. al . (Bioorg. Med. Chem. Lett . 1993, 3, 1761-1366) ; I Esteres 2' y 7-polietilenglicol de paclitaxel, Greenwald et. al. (J. Org. Chem. 1995, 60, 331-336 y J.

Med. Chem. 1996, 39, 424-431); Análogos 2' y 7-metilpiridinio acetato de paclitaxel, Nicholaou K.C. et. al. (Angew Chemie 1994, 106, 1672-1675) y Paloma I.G. et. al. {Chem. Biol. 1994, 1, 107-112); Profármaco de paclitaxel con ácido málico en ja posición 2', Damen, E. W. P. et. al. (Bioorg. Med. Chemj.

Lett. 2000, 8, 427-432) .

SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona compuestos de fórmula I o sales de los mismos, Fórmula I en donde se selecciona a partir del grupo formado por hidrógeno y R4; R2 se selecciona a partir del grupo formado por hidrógeno, acetilo y R4 ; J R3 se selecciona a partir del grupo formado por alquilo, -O-alquilo, -NH-alquilo, arilo y heterociclilo; R4 representa una entidad (A) j (A) en donde, X se selecciona a partir del grupo ¡ formado por un solo enlace, alquileno, alquenileno |y alquinileno, arileno o una entidad heterociclileno; : R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan individualmente a partir de hidrógeno, alquilo, arilo ! o heterociclilo; ó R5 y R6 pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un sistema de anillos ¡ i heterociclilo. j I DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN II La presente invención proporciona compuestos de i fórmula I o sales de los mismos, Fórmula I j en donde ^ se selecciona a partir del grupo formado por hidrógeno y R4; ¡ R2 se selecciona a partir del grupo formado por hidrógeno, acetilo y R4; ' R3 se selecciona a partir del grupo formado por alquilo, -O-alquilo, -NH-alquilo, arilo y heterociclilo; R4 representa una entidad (A) (A) en donde, X se selecciona a partir del grupo formado por un solo enlace, alquileno, alquenileno ¡ y alquinileno, arileno o una entidad heterociclileno; ; R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan individualmente a partir de hidrógeno, alquilo, arilo j o heterociclilo; I I ó R5 y R6 pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un sistema de anillos heterociclilo. ¡ i Los nuevos derivados carboxilato de taxano que contienen el grupo hidrazida, compuestos de fórmula I ; y sales de los mismos, tienen mejor solubilidad en agua.

Los nuevos conjugados de taxano de la presente invención, en general, pueden describirse como derivados éster en posición 2', 7 y/o 10 de taxanos, representados I por la fórmula general I o sales de los mismos . j En una de las modalidades, la presente invención se relaciona con compuestos de Fórmula I, en donde R es hidrógeno . .

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula I en donde Rx es hidrógeno, R2 se selecciona a partir de hidrógeno o acetilo y R3 se selecciona a partir de fenilo o ter-butiloxi . j Los nuevos conjugados de taxano de la presente invención son más solubles en agua que los taxanos de fórmula II y es relativamente más fácil formularlos , y administrarlos mediante el uso de líquidos para infusijón acuosos, por ejemplo, solución de cloruro de sodio, I i solución de dextrosa o una combinación de estos o dextrosa en solución de Ringer. Los nuevos conjugados de taxano die ¡ fórmula I son solubles en líquidos acuosos incluidos los líquidos acuosos intravenosos y en las condiciones fisiológicas, por ejemplo, en el plasma, se hidrolizan produciendo el correspondiente compuesto taxano activo de fórmula II; de otro modo, sería difícil formular este último debido a su naturaleza insoluble. El compuesto de fórmula II se puede representar con la siguiente í estructura: Fórmula II en donde, Rx representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno o acetilo, R3 representa alquilo, O-alquilo, -NH- ? alquilo, arilo o heterociclilo . j I A continuación se presentan las definiciones ;de términos utilizados en esta especificación. La definición inicial dada para un grupo o término en la presente, jse aplica a ese grupo o término en toda la presente especificación, individualmente o como parte de otro grupo, I ! ¡ i · 14 : 1 I a menos que se especifique de otra forma. | í Los términos generales utilizados en lo sucesivo, de preferencia, dentro del contexto de la exposición, tienen los siguientes significados, a menos que se indique i de otro modo. j En el sentido que se utiliza en la presente, el i término "alquilo" puede ser un grupo alifático de cadena i recta, ramificada o cíclica que contiene de 1 a 20 átomos i de carbono y como característica opcional puede contener i una o más insaturaciones y/o puede tener uno o m¡ás heteroátomos incorporados y opcionalmente en cada cabo tiene uno o más átomos de hidrógeno sustituidos con halógeno, -OH, alquilo, -O-alquilo, -OCO- (0?-03) -alquilo, (C3-C13) -cicloalquilo, -NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2 , · -NH (alquilo) -OC (O) -alquilo, -OC (O) -alquilo, - (C3-C13) -cicloalquilo, -SH, -S-alquilo, arilo o radical heterocíclico sustituido o sin sustituir. En el sentido que se utiliza- en la presente, el término "alquilo que incluye una o más instauraciones" significa "alquenilo" y/o "alquinilo" . Los grupos alquilo ej emplificativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, , t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, 2-octilo y lo similar. Los grupos i alquenilo ej emplificativos incluyen etenilo, propenilo, ^1-butenilo, (Z) -2-butenilo, (E) -3-metilbut-2-enilo, (£)-2,;4- i pentadienilo, (Z) -3 -heptenilo y lo similar. Los grupos I ? i i alquinilo ej emplificativos incluyen etinilo, propinilo, 1- I butinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo< 2 , 4 -hexadinilo; y lo similar. ! El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente que contiene 1 a 10 átomos de carbono, como característica opcional tiene uno o más heteroátomos , arileno o heterociclileno incorporados, y opcionalmente en cada caso tiene uno o más átomos de hidrógeno sustituidjos con halógeno, hidroxilo, alquilo, -O-alquilo y grupos arilo o heterociclilo . Los grupos alquileno ej emplificativps I incluyen -CH2-, -CH (C6H5) CH2- , -CH2CH2CH2-, -CH2 (C6H4) CH2- , ' -CH2CH(CH3)2CH2- y lo similar.

El término "alquenileno" se refiere a un alquileno que tiene 2 a 10 átomos de carbono y tiene !al menos un doble enlace, los dobles enlaces tienen configuración E o Z. El grupo alquenileno ej emplificativo incluye -CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2- , -CH=C (CH3) -CH2- y ,1o similar. ¦ El término "alquinileno" se refiere a un grupo f alquinilo divalente o un grupo alquileno que contiene 2¡ a ! 10 átomos de carbono y tiene al menos un triple enlace. ¡El j grupo alquinileno ej emplificativo incluye -C=C-, -CH2-C=C-, CH (CH3) -C=C- , -CH2-C=C-CH2- y lo similar.

En el sentido que se utiliza en la presente, ¡el término "cicloalquilo" se refiere a sistemas de anilios i ¡ i monocíclico, bicíclico, tricíclico y policíclico, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo y lo similar. El término "cicloalquilo" en el sentido que se utiliza en la presente, como característica opcional puede contener una o máis instauraciones y/o sustituciones, por ejemplo, con halógeno, -OH, -O-alquilo, -OC (O) -alquilo, (C3-C13) - ¡ cicloalquilo, arilo o radical heterocíclico .

En el sentido que se utiliza en la presente lós i términos "halógeno" o "grupo halo" se refieren a -F, -Cl, ; - Br o -i .

En el sentido que se utiliza en la presente el i término "arilo" se refiere a sistemas de anillo aromáticos, i que opcionalmente tienen uno o más átomos de hidrógeno sustituidos con otras sustituciones.

El término "arileno" se refiere a un grupo arildiilo, que opcionalmente tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados con otras sustituciones.

En el sentido que se utiliza en la presente · los términos "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se ! refieren a sistemas de anillo monocíclicos o bicíclic'os estables sustituidos o no sustituidos, los cuales además !de carbono también contienen uno o más heteroátomos , por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, los cuales pueden estar insaturados parcial o totalmentesaturados . Esta I I I i i definición incluye también sistemas de anillo en los que i los anillos heterociclilo son aromáticos, es decijr, "heteroarilo" . ! i Los sistemas heterociclilo que contienen heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden estar oxidados y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado . Por otra parte, el radicjal heterociclilo puede estar fusionado con un anillo arilo1 o heteroarilo. j En sistemas arilo y heterociclicos sustituidos, los sustituyentes que probablemente estén presentes incluyen -OH, -CN, -N02, -alquilo, -cicloalquilo, -0- i alquilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heterociclilo, alquilo-O-alquilo, -O-alquilo-0-alquilo, -O-alquilo- NH(alquilo), -O-alquilo-N (alquilo) 2 , -O-alquil- (heterociclilo) , -C (0) -alquilo, -C00H, -C(0)NH2, -C(0)NH-alquilo, -C (O) (alquilo) 2 , -C (O) O-alquilo, -haloalquilo, -alquenilo, -alquinilo, -0C(0)-NH2, -0C (0) -NH (alquilo) , OC (0) - (alquilo) 2 , -NH2, -NH (alquilo) , - (alquilo) 2 , -NH- ¡ S02-alquilo, N (alquil) -S02-alquilo, -NH-C (O) - (alquilo) , ; -N(alquilo) -C (O) -alquilo, -NH-C (O) O-alquilo, -N(alquilo)- C(0)0-alquilo, -NH-C (O) -NH2 , -NH-C (O) -NH (alquilo) , : - i (alquilo) -C(0) -NH (alquilo) , - (alquilo) -C(0) -N (alquilo) 2 , -NH-C (0) -NH-S02-alquilo, -N (alquilo) -C (O) -NHS02 , alquilo,) -N(alquilo) -C (0) -N (alquilo) -S02-alquilo, -S-alquilo, -S(0)- ! alquilo, -S02-alquilo, -S-arilo, -S(0)-arilo, S02-arilo, i - pirrolidinilo, 2-oxo-5-pirrolidinilo, piperidinilo, t -bencil-4 -piperidinilo, iV-alquil-4-piperidinilo, -alquiil-piperazinilo, morfolinilo, por ejemplo, 2 ó 3 -morfoliniljo, 2-oxo-lH-azepin-3-ilo, 2 - tetrahidrofuranilo ó 2-metil-l,|3-disoxolan-2-ilo . j Ejemplos de anillos heteroarilo son bencimidazolilo, 1- [ (0?-06) -alquil] bencimidazolilo , imidazolilo, 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, benzoxazolilo , benzotiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, pirimidinilo, 4-, 5- ó 6-piridazin-2H-il-3-ona, 4, 5 ó 6-piridazin-2- (C^-C^) -aquil-2H-il-3 -ona, 2-bencil-4-, -5- ó -6-piridazin-2íi'-il-!3-ona, 3- ó 4 -piridazinilo, 2-, 3-, 4- u 8 -quinolinilo, 1-, 3- ó 4-isoquinolinilo, 1-ftalazinilo, 3- ó 4-cinolinilo, ¡2-6 4 -quinazolinilo, 2-pirazinilo, 2-quinoxalinilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 1- [ (C^-Cg) alquilo] -2- , -4- ó -S-imidazolilo, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 1- [ (C^-C8) -alquilo] -3 - , i I ! -4- ó -5-pirazolilo, 1- ó 4- [1 , 2 , 4] -triazolilo, 4- ó 5- alquilo] -2H- tetrazolilo, 2- [ (C^C -alquilo] -2H-tetrazolilo.

El término "heterociclileno" se refiere a un j grupo heterociclilo-diilo, opcionalmente tiene uno o más átomos de hidrógeno sustituidos con halógeno, alquilo, -6- i alquilo, arilo o grupos heterociclilo, por ejemplo, piridin-3 , 5-diilo, imidazol- 2 , 4 -diilo, tiazol-2 , 5-diilb, bencimidazol-1, 6-diilo, pirimidin-2 , 4 -diilo, etc. | Con los grupos de compuestos preferidos jde fórmula I y N-óxidos de los mismos mencionados más adelante, se pueden usar razonablemente definiciones de sustituyentes a partir de las definiciones generales anteriormente mencionadas, por ejemplo, para reemplazar definiciones más generales con definiciones más específicas o especialmente con definiciones caracterizadas como I preferidas. , Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estiar presente en la configuración (R) - , {S) - o (R,S) . Los compuestos pueden entonces estar presentes como mezclas ¡de isómeros o como isómeros puros.

La invención se relaciona también con posibljss tautómeros de los compuestos de fórmula I . ¡ Si se usa el plural para compuestos, sales y lo i similar, se considera que también se refiere a un solo í compuesto, sal o lo similar. ! Las sales son, en particular, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Estas sales se forman, por ejemplo, como sales jde adición, de preferencia, con ácidos orgánicos o inorgánicos o a partir de compuestos de fórmula I con un átomo ,de i nitrógeno básico, en especial, las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halogenados como el ácido clorhídric'o, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicjos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos, ácidos I fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo, ácidos acético, propiónico, octanoico, decanoico, dodecanoico, glicólico, láctico, fumárico, succínico, adípico, pimélico, subérico, azelaico, málico, tartárico, cítrico, aminoácidos como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácidos benzoico, salicílico, 4 -aminosalicílico, itálico, mandélico, cinámico, bencensulfónico, 2 -naftalensulfónico, l/¡5-naftalendisulfónico, 2-, 3- ó 4 -metilbencensulfónico | u otros ácidos orgánicos protónicos, como ácido ascórbico. ¡ I En presencia de radicales con carga negativa, como carboxi o sulfo, también se pueden formar sales cón i bases, por ejemplo, sales metálicas o de amonio, como las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos , por ejemplo, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, como las i monoaminas terciarias, por ejemplo, erbumina o tris (2-hidroxietil) amina o bases heterocíclicas , por ejemplo, -etilpiperidina o N, 2V'-dimetilpiperazina.

Cuando un grupo ácido está presente en la misma molécula, el compuesto de fórmula I también puede formar sales internas.

Para fines de aislamiento o purificación, también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo, picratos o percloratos. Para uso terapéutico, se emplean sólo sales farmacéuticamente aceptables de compuestos libres y por lo tanto, éstas son las que se prefieren.

Dada la estrecha relación entre los nuevos compuestos en forma libre y aquellos en forma de sales, incluidas las sales que se pueden usar como intermediarios, por ejemplo, en la purificación o la identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres en lo que antecede y en lo que sigue, se tomará también como referencia a las sales correspondientes, según i i i resulte apropiado y oportuno.

Los compuestos de la presente invención se pued'en ejemplificar mediante los siguientes ejemplos no limitativos: i i La presente invención proporciona un proceso para ! la preparación de los compuestos de fórmula I, el cúal consiste en hacer reaccionar el compuesto de fórmula II on I I i un compuesto de fórmula III (Esquema I) . ! Esquema I En compuestos de fórmula II y fórmula III, Rlf R2, R3, R4, R5, R6 y X tal como se definieron en lo anterior para la fórmula I. En la forma activada de la fórmula III, Y es un grupo saliente y la reacción de condensación, ele preferencia, se lleva a cabo en presencia de una base inerte y/o de un catalizador adecuado en un disolvente inerte. El compuesto de fórmula III en forma activada alternativamente se puede generar in situ a partir dpi ácido correspondiente (Y=0H) y luego condensarse con ¡el compuesto de fórmula II para formar el compuesto de fórmula I. Los compuestos de fórmula III, en donde Y=OH se pueden preparar mediante un proceso conocido en la técnica, por ejemplo, por condensación del ácido dicarboxíli;co correspondiente de fórmula general X-(C00H)2, o jSu monoéster o un anhídrido cíclico de fórmula general X- (GO) i 20 con un derivado de hidrazina adecuado, H2N-NR5R6. I I Un compuesto de formula III en su forma activada i es, en particular, un haluro de acilo (Y=halo) , un éster reactivo, un anhídrido reactivo o una amida cíclica ! reactiva. El método de preparación de estos derivados ! activados a partir del ácido correspondiente es, por lo general, conocido en la técnica. Por ejemplo, la forma activada de la fórmula III, en donde Y es un haluro se i puede obtener, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con agentes halogenantes como cloruro de tionilo, pentacloruro.de fósforo o cloruro de oxalilo.

Los ésteres reactivos del ácido de fórmula III pueden ser, por ejemplo, j • ésteres insaturados en el átomo de carbono del radical esterificante, por ejemplo, ésteres del tipo éster vinílico como los ésteres vinílicos propiamente dichos, que pueden obtenerse, por ejemplo, por transesterif icación del éster correspondiente con acetato de vinilo; o ésteres carbamoilvinílieos que pueden obtenerse, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con un reactivo isoxazolio como 1,!2-oxazolio; o ésteres 1-alcoxivinílieos , los cuales se pueden preparar, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con un alcoxiacetileno; | · ésteres tipo amidino, como los ésteres i amidino N, N ' -disustituidos , los cuales se pueden obtener, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con i I una carbodumida ?,?' -disustituida, por ejemplo, N, Nj' -diciclohexilcarbodiimida o por tratamiento del ácido j correspondiente con cianamida N, N-disustituida; j ? • ésteres arílicos adecuados, en especial, fenil ésteres adecuadamente sustituidos con sustituyent s que captan electrones, los cuales se pueden obtener, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con un fenol sustituido en forma adecuada, por ejemplo, jl-nitrofenol, 4 -metilsulfonilfenol , en presencia de un agente de condensación, como ?,?' -diciclohexilcarbodiimida; • ésteres cianometilicos, los cuales se pueden preparar, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con cloroacetonitrilo en presencia de una base ; • tioésteres, por ejemplo, sustituidos con grupos nitro, feniltioésteres que se pueden obtener, p r i ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente on I tiofenoles sustituidos con grupos nitro o por el método del anhídrido o la carbodiimida, entre otros; • amino amido ésteres que se pueden obtener, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con I un compuesto W-hidroxiamino o ¿V-hidroxiamido, por ejemplo, í N-hidroxisuccinimida, ¿V-hidroxipiperidina, N- I i ? hidroxiftalimida o 1-hidroxibenzotriazol , por ejemplo, por el método del anhídrido o la carbodiimida . j Los anhídridos reactivos del ácido de fórmula IÍI pueden ser simétricos o de preferencia, anhídridos mixtos, tal como: j • anhídridos con semiderivados de ácido ! I carbónico, por ejemplo, alquil semiésteres de ácido i carbónico, los cuales se pueden obtener, por ejemplo, por I tratamiento del ácido correspondiente con ácido halofórmico como el ácido clorofórmico, ésteres alquílicos o con 1- ¡ alcoxicarbonil-2-alcoxi-l, 2-dihidroquinolina, por ejemplo, 1-alcoxicarbonil-2 -etoxi- 1 , 2-dihidroquinolina; j • anhídridos con ácidos orgánicos, como anhídridos mixtos con ácidos carboxílicos orgánicos (susceptibles de obtenerse, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con un haluro de ácido alquílico sustituido o no sustituido, por ejemplo, cloruro de ácido piválico o cloruro de trifluoroacetilo) ; • anhídridos con ácidos sulfónicos orgánicos (susceptibles de obtenerse, por ejemplo, por tratamiento de i una sal tal como las sales de metales alcalinos, del áci'do correspondiente, con un haluro de ácido sulfónico orgánico que sea adecuado, por ejemplo, metano o cloruro de p-toluensulfonilo) ; ! · anhídridos con ácidos fosfónicos orgánicos i (susceptibles de obtenerse, por ejemplo, por tratamiento del acido correspondiente con un anhídrido fosfónico orgánico adecuado o con cianuro fosfónico) , o j • anhídridos con ácido fosfórico dihalogenado que se puede obtener, por ejemplo, por tratamiento del 1 ácido correspondiente con oxicloruro de fósforo. j Los anhídridos simétricos se pueden obtener, por ejemplo, por condensación del ácido correspondiente en i presencia de una carbodiimida o de 1- (dietilamino) propino ;.

Las amidas cíclicas adecuadas pueden ser amidas i con compuestos aromáticos de cinco miembros con dos átomos de nitrógeno, por ejemplo, amidas con imidazoles, que se obtienen, por ejemplo, por tratamiento del ácido correspondiente con N, N ' -carbonildiimidazol ; o pirazoles, por ejemplo, 3 , 5-dimetilpirazol (puede obtenerse, p'or ejemplo, por medio de la hidrazida del ácido por tratamiento con acetilacetona) .

La fórmula III en la forma activada se genera, {de preferencia, in situ a partir del ácido correspondiente (Y=OH) . Por ejemplo, los amidino ésteres N, N ' -disustituidos se pueden formar in situ al hacer reaccionar una mezcla del i ácido de fórmula III (Y=0H) y el compuesto de fórmula II en presencia de un agente de condensación adecuado, por ejemplo, ?,?' -diciclohexilcarbodiimida . Los anhídridos mixtos reactivos del ácido de fórmula III (Y=OH) también se pueden generar con un ácido fosfónico orgánico in si tu por conocida, las condiciones de reacción dependen sobre todo de cómo se ha activado el grupo ácido de la fórmula III (Y=OH) , por lo general, en presencia de un disolvente 'o i diluyente adecuado o de una mezcla de éstos y de ser necesario, en presencia de un agente de condensación. Los agentes de condensación comunes son, por ejemplo, carbodiimidas como -V,.ZV'-dietil, iV,iV'-diisopropil, N,N\'-diciclohexil o N-etil-N' - ( 3 -dietilaminopropili) -carbodiimida; compuestos carbonilo adecuados, por ejemplo, carbonildiimidazol o compuestos 1, 2-oxazolio, por ejemplo, 2-etil-5-fenil-l, 2-oxazolio-31 -sulfonato y perclorato de 2-ter-butil-5-metil-isoxazolio o un compuesto acilamino adecuado, por ejemplo, 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,!2- j dihidroquinolina . Las bases que comúnmente se usan cojmo j auxiliares de condensación son bases inorgánicas colmo carbonato de sodio o potasio o bases orgánicas cqmo ¡ piridina, trietilamina, N, N' -diisopropil-N-etilamina o 4- (dimetilamino) piridina . j Como alternativa, los compuestos de fórmula I jse pueden sintetizar mediante un compuesto de fórmula IV, jen I I i donde Y es un grupo saliente y el compuesto está en la forma activada, los sustituyentes R1( R2, R3; R4, R5, R6 y X, j son tal como se definieron en lo anterior. El compuesto de i fórmula IV se puede generar in si tu a partir del ácido ? correspondiente, es decir, Y=OH, que a su vez se puede preparar a partir del compuesto de fórmula II por los métodos conocidos para los expertos en la técnica. Los compuestos activados de fórmula IV se pueden preparar í mediante el ácido de fórmula IV, en donde Y=OH, de una forma similar a la que se utiliza para los compuestos de fórmula III tal como se describe con detalle en lo anterior. El compuesto activado así obtenido se puede i condensar después con el compuesto hidrazina de fórmula V ! para obtener el compuesto hidrazida requerido de fórmulaj I (Esquema II) . Los compuestos de fórmula V se pueden preparar a partir de las aminas correspondientes mediante los procesos conocidos en la técnica para la preparación 'de j hidrazinas. Por ejemplo, la hidrazina esperada de fórmula V i se puede preparar a partir de la amina correspondiente p;or ¡ nitrosilación/diazotización y posterior reducción cómo agentes reductores como zinc-ácido, bisulfito de sodio, fjor hidrogenación catalítica, etc. , Esquema II El compuesto de fórmula I se puede aislar en crudo por los métodos conocidos para los expertos en la técnica. La purificación final se puede llevar a cabo por cromatografía, incluida la cromatografía preparativa, por recristalización o por otros métodos conocidos por líos expertos en la técnica, como purificación ácido-basje, lixiviación con disolventes, etc.

Los compuestos de fórmula I en donde la posición 7- y/o la 10- también se derivatizan además de la posición 2'- con -OR4, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula I que tienen grupo -OH en estas posiciones. ! Lo compuestos de fórmula II utilizados como materia prima para la reacción son conocidos en la técnica y están disponibles comercialmente o bien se pueden preparar por medio de métodos conocidos descritos, por ejemplo, en las siguientes publicaciones: Wani, M.C.; Wall, i i M.E., J. Chem. Soc . 93, 2325 (1971); Kingston, D.G.I., J. i Org. Chem. 62, 3775-78 (1997), Patente europea Núm. 253,738, Patente de los Estados Unidos Núm. 4,814,470, las ¡ cuales se consideran parte de la presente, como referencia.

I Los compuestos de fórmula I, incluidas sus sales, también son susceptibles de obtenerse en forma de hidratos . i Los compuestos de fórmula I liberan el taxaiio progenitor al estar en condiciones fisiológicas, el cuál después se une con gran afinidad y de manera reversible: a los microtubulos. La unión del taxano al microtúbulo estabiliza los microtubulos y previene la despolimerización inducida por los agentes que alteran el microtúbulo, corto el cloruro de calcio, inhibiendo así la proliferación I celular. De este modo, los taxanos exhiben un mecanismo cié acción excepcional al promover el ensamblado de lós microtúbulos e inhibir su disociación, mediante lo cuál interfieren con las fases G2 y de la división celular. En consecuencia, los nuevos conjugados de taxano de la I I presente invención se pueden utilizar en el tratamiento de I una enfermedad que responda a la inhibición de la despolimerización de microtúbulos, con más preferencia, en el tratamiento del cáncer. Con más preferencia, los compuestos de fórmula I de la presente invención son útiles en el tratamiento profiláctico y sobre todo terapéutico d!el cáncer. Por otra parte, los compuestos de fórmula I sjon útiles en el tratamiento de otros animales de sangre caliente. Un compuesto de este tipo también se puede usar i como estándar de referencia en los sistemas de análisis para tener una comparación con otros compuestos. j Para su uso en terapia, un compuesto de fórmula! I I o una sal del mismo, se puede administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente que lo necesite. Él término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente de un compuesto de fórmula I o una sjal del mismo que es eficaz para un tratamiento profiláctico y/o terapéutico de un padecimiento ocasionado por :la inhibición de la despolimerización de microtúbulos , ¡en especial, para el tratamiento del cáncer, en un mamífero que lo necesite, con la razonable relación riesgo/beneficio aplicable a cualquier tratamiento médico. La dosis terapéuticamente eficaz específica para cualquier paciente en particular, dependerá de varios factores que incluyen el tipo de cáncer que se trata, la etapa o gravedad de la enfermedad, la actividad del compuesto empleado, ;la i preparación farmacéutica específica empleada, los datos i farmacocinéticas individuales y el modo de administración del ingrediente activo. i Por otra parte, los compuestos de fórmula I ¡se pueden administrar para terapia de tumores ya sea por separado o como tratamiento adicional a la radioterapia, i inmunoterapia, intervención quirúrgica o una combinación de estos. Los compuestos se pueden administrar como parte de una terapia a largo plazo o como una terapia auxiliar en él i contexto de otras estrategias de tratamiento, tal como se describe en lo anterior. Otros tratamientos posibles pueden incluir terapia para mantener el estado del paciente después de remisión o regresión del tumor o incluso como i terapia quimiopreventiva, por ejemplo, para pacientes en ! riesgo.

Un compuesto de fórmula I se puede administrar solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, en una posible terapia de combinación que se tome en forma i de combinaciones fijas o por administración de un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos distintjos escalonados o suministrados de manera independiente, o bien por la administración combinada de combinaciones fijas- y uno o más agentes terapéuticos de otro tipo.

Los agentes terapéuticos para la posible combinación son, en particular, otros inhibidores jde tirosina cinasa como imatinib, nilotinib, sorafeniib, lapatinib, sunitinib, gefitinib, erlotinib, uno o más compuestos citostáticos o citotóxicos, por ejemplo, ¡un ? agente quimioterapéutico o varios seleccionados a partir del grupo formado por indarrubicina, citarabi a, interferón, hidroxiurea, busulfán, agente jde i I i ! I intercalación/alquilación de ADN, un inhibidor de I biosíntesis de poliaminas, un agente antifolato, inhibidor de topoisomerasa I y II, inhibidor de proteosoma, ün i .nhi.bi.dor de proteina cinasa, en especial, díe serina/treonina proteína cinasa, como proteína cinasa Cjo de tirosina proteína cinasa, como la tirosina cinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico, una citosina, un regulador de crecimiento negativo, como TGFj-ß o IFN-ß, un inhibidor de aromatasa, citostático clásicoj y un inhibidor de la interacción de un dominio SH2 con una proteína fosforilada.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de una preparación farmacéutica adecuada, por ejemplo, preparaciones parenterales , a 'un i animal de sangre caliente que lo necesite. La preparación farmacéutica puede contener sólo el ingrediente activo o de preferencia, contiene también un vehículo farmacéuticamente I aceptable. La preparación farmacéutica puede contener aproximadamente de 1 a 95% de ingrediente activo para jla administración de una dosis simple. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas pueden ser soluciones del ingrediente activo, en particular, soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas isotónicas, las cuales, por ejemplo, en el caso de composiciones liofilizadas , contienen |el ingrediente activo solo o junto con un vehículo que jse i puede adicionar en el momento de utilizarse. La preparación farmacéutica puede contener vehículos farmacéuticamente i aceptables como estabilizantes, humectantes y/jo emulsificantes , solubilizantes , sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores, etc. Por otra parte, I las preparaciones se pueden elaborar en la forma ya conocida, por ejemplo, por medio de los procesos convencionales de disolución y liofilización. Lais ¡ soluciones o suspensiones como característica opcional contienen agentes que aumentan la viscosidad o solubilizantes. Para preparaciones estériles, las formulaciones se pueden someter a una etapa final de esterilización y/o pueden contener excipientes pata i prevenir la contaminación microbiana, por ejemplo, conservadores . ¡ Los siguientes ejemplos servirán para ilustrar la invención sin limitarla en su alcance. t en agitación en atmósfera de nitrógeno a temperatura I ambiente durante 4 horas. La mezcla se enfrió a -15°C y se filtró para eliminar la diciclohexiurea precipitada. Ij El filtrado se lavó con agua, se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía i flash en gel de sílice (acetato de etilo al 100%) y Be obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, p.'f. 157-161°C. j I Los compuestos 1.08, 1.09 y 1.10 se sintetizaron de manera análoga al compuesto 1.01. i Ejemplo 2 10-Desacetil-N-debenzoil-N- (ter-butiloxicarbonil) -21 - [ {N-morfolin-4-il) succinamidoil] taxol (Compuesto 1.02) ? Una mezcla de docetaxel (0.500 g, 0.61 mmoles)!, i ácido N-morfolin-4-il-succinámico (0.250 g, 1.23 mmoles)(, clorhidrato de l-etil-3- [3- (dimetilamino) ropil] carbodiimida (0.296 g, 1.54 mmoles) ly i 4 - (dimetilamino) piridina (0.070 g, 0.61 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (20 mL) , se mantuvo en agitación y én atmósfera de nitrógeno a 25-30°C durante 6.0 horas. La i mezcla de reacción se inactivo con agua; la fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró ¡a vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en i gel de sílice (acetona al 40% en hexano) y se obtuvo él compuesto del título como un sólido blanco p.f. 155-157°C. Los compuestos 1.05, 1.06 y 1.07 se sintetizaron de manera análoga. í Ejemplo 3 lO-desacetil-jV-debenzoil-iV- (ter-butiloxicarbonil) -21 , 7-bis [ (iV-piperidin-l-il) succinamidoil] taxol (Compuesto 1.03) Una mezcla de docetaxel (2.0 g, 2.47 mmol I ácido N-piperidin-l-il-succinámico (1.98 g, 9.9 mmoles)1, 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (1.53 g, 7.4 mmoles) y 4- I (dimetilamino) piridina (032 g, 2.4 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (50 raL) , se mantuvo en agitación y en atmósfera de nitrógeno a 25-30°C durante 3.5 horas, ¿a mezcla de reacción se enfrió a 5°C y se filtró para eliminar la diciclohexilurea precipitada. El filtrado se lavó con agua, se secó y se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) preparativa (gradiente de acetonitriló-agua, columna ODS Shimpack) y se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 136-138°C. ¡ El compuesto 1.04 también se preparó y purificó en una forma similar a la del compuesto 1.03, sin embargo, el docetaxel, el ácido N-piperidin-l-il-succinámico, la 1 , 3 -diciclohexilcarbodiimida y la 4- (dimetilamino) piridina se utilizaron en la relación molecular de 1.0:1.1:2.0:0.5·.

Ejemplo 4 j 10-Desacetil-N-debenzoil-iV- (ter-butiloxicarbonil) -2 ' - [ (N-l piperidin-l-il) succinamidoil] taxol (Compuesto 1.04) ! Una mezcla de docetaxel (2.0 g, 2.47 inmoles) , 4- (dimetilamino) piridina (0.302 g, 2.47 mmoles) , anhídrido I succínico (0.495 g, 4.95 mmoles) y piridina anhidra (10 mL) se mantuvo en agitación y en atmósfera de nitrógeno a 25-30°C durante 5.5 horas. Se adicionó a la mezcla de reacción ! una solución de 30 mL de ácido cítrico (50% en agua) , paira producir un precipitado blanquecino. El producto se extrajo en acetato de etilo, la fase de acetato de etilo se layó con agua, se secó y se concentró a vacío para obtener el 21 -succinoildocetaxel como un sólido blanco, p.f. 126-130°C.

Hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio (BOP) (1.16 g, 2.64 mmoles) se adicionó a una solución en agitación de 2j' -succinoildocetaxel (1.2 g, 1.32 mmoles), trietilamina (0.36 mL, 2.64 mmoles) y 1-aminopiperidina (0.198 g, 1.98 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (50.0 mL) . La mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 25-30°C durante 6 horas, y luego se vertió en agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (acetona al 50% en hexano) y se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco, p.f. 195-198°C. 1 La Tabla 1 y la Tabla 2 ilustran, respectivamente, las estructuras químicas y los datos jde resonancia magnética protónica (RMN) y de espectrometría de masas de los ejemplos representativos.

Tabla 1 - Compuestos representativos de Fórmula I Fórmula I t Tabla 2 : Datos espectroscópicos para los compuestos sintetizados i Ejemplo 5 i Conversión del compuesto de fórmula I ai compuesto taxano activo en plasma humano: j ! La conversión del compuesto de prueba 1.04 de la ¡ presente invención al compuesto taxano progenitor activó, se determinó en una muestra de plasma humano. El compuesto de prueba a una concentración de 2000 ng por mL, se adicionó a plasma humano, a la temperatura ambiente y se mantuvo en un incubador a 37°C. Se tomaron alícuotas de I esta muestra de plasma a intervalos de tiempo definidos ! y i se sometieron a análisis por LC- S/MS (cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas) . Las muestras se analizaron en cuanto a la cantidad de compuesto de prueba sin convertir, y la cantidad de docetaxel formado en la solución de prueba, por medio de LC-MS/MS en las condiciones de operación de monitoreo de la reacción seleccionada (SRM por sus siglas en inglés) , según lo i siguiente: ! Columna: Hypurity Aquastar C-18, 50 x 2.1 mm, 3 mieras | i Velocidad de flujo: 250 µ?/min Temperatura del horno: 45°C j i Tiempo de retención del compuesto 1.04: 13.9 min ¡ Tiempo de retención de docetaxel: 0.79 min ! t Los iones progenitores > iones producto monitoreados , fueron los siguientes: ! m/z 990.6 >345.980 y m/z 990.6 > 182.366 (compuesto 1.04) jy / z 830 > 247.866 y mj 830 > 303.974 (para docetaxel) ¡ El porcentaje de compuesto de prueba 1.04 sin i convertir medido a diferentes intervalos de tiempo se presenta en la Tabla 3 siguiente. Las áreas del pico de ! masa también se determinaron para el compuesto de prueba ¡ i 1.04 y el docetaxel y se presentan en la Tabla 4. Las I gráficas de tiempo contra área para el compuesto de prueba I y el docetaxel liberado, se muestran en las Figuras 1 y 2.

Tabla 3 Tabla 4 i i r n r /i rn n n *~» Como se observa en los datos de la Tabla 3 y la Tabla 4 y en las Figuras 1 y 2, los conjugados de taxano de la presente invención se convierten al compuesto taxano activo en las condiciones fisiológicas. Los compuestos de la presente invención son así potencialmente útiles en el tratamiento del cáncer. j ) i Ejemplo 6 j Procedimiento para evaluar la solubilidad de los conjugados de taxano de fórmula I Aproximadamente 2 mg de conjugado de taxano de i fórmula I se dispersaron " en 0.5 mL de agua (estéril) y se sometieron a sonicación durante aproximadamente 2 minutoé .

Se adicionaron pequeñas alícuotas de un ácidio farmacéuticamente aceptable y la mezcla se sometió ¡a sonicación durante aproximadamente 2 a 3 minutos después de cada adición y visualmente se observó la transparencia.

Por ejemplo, 2 mg del compuesto 1.03 se dispersaron en 0.5 mL de agua y se sometieron a sonicación í durante aproximadamente 2 minutos. Se adicionaron 20 L de HC1 2.5M y la mezcla se sometió a sonicación durantje aproximadamente 2 minutos a una concentración de 2000 íig por mL para obtener una solución transparente. ' En las condiciones de prueba anteriores, tanto el paclitaxel como el docetaxel fueron completamente ! ¡ I insolubles .

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de formula I o sales de lo' mismos , Fórmula I en donde R se selecciona a partir del formado por hidrógeno y R4 ; I R2 se selecciona a partir del grupo formado por hidrógeno, acetilo y R4; R3 se selecciona a partir del grupo formado por alquilo, -O-alquilo, -NH-alquilo, arilo y heterociclilo ; ¡ R4 representa una entidad (A) (A) en donde, X se selecciona a partir del grupo formado por un solo enlace, alquileno, alquenilenó, alquinileno, arileno o una entidad heterociclileno R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan I independientemente a partir de hidrógeno, alquilo, arilo jo I heterociclilo; ! ó R5 y R6 pueden formar junto con el átomo d Ie 1 I nitrógeno al cual están unidos, un sistema de anillos I heterociclilo.

2. El compuesto como se reclama en ía reivindicación 1, en donde Rx es hidrógeno, R2 †e selecciona a partir del grupo formado por hidrógeno j y í acetilo y R3 se selecciona a partir de fenilo y ter-butiloxi. !

3. El compuesto como se reclama en la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo formaáo 2 ' [N- (N, N-dimetilamino) succinamidoil] taxol ; 10-desacetil-N-debenzoil-N- ( ter-butiloxi carbonil) -2 ' - [ (iV-morfolin-4-il) succinamidoil] taxol; lO-desacetil-iV-debenzoil-N- ( ter-butiloxi j carbonil) -21 , 7-bis [ (N-piperidin-l-il) succinamidoil] taxol ; j 10 -desacetil -¿V-debenzoil-iV- ( er-butiloxi j carbonil) -2 ' - [ (N-piperidin-l-il) succinamidoil] taxol ; ¡ i 10-desacetil-iV-debenzoil-iV- (ter-butiloxi Í carbonil) -21 - [ [5-metil-3- (piperidin-l-ilcarbamoil) ! 1 metil] hexanoil] taxol; \ 10-desacetil-N-debenzoil-N- ( ter-butiloxi j carbonil) -21 - [4- (piperidin-l-ilcarbamoil) butiril] taxol; ! 10-desacetil-N-debenzoil-N- ( ter-butiloxi ! carbonil) -21 - [3 , 3 -dimetil-4 - (piperidin-l-il ; carbamoil) butiril] taxol ; 1 I 21 - [3 - {N- (piperidin-l-il) -carbamoil) benzoil] taxol ; 21 - [ (Z) -3- (piperidin-1-ilcarbamoil) acroil] taxol 21 - [ {N- (piperidin-l-il) succinamidoil] taxol ; ; I y también sus sales farmacéuticamente aceptables .

4. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula I, que comprende en hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III en donde R17 R2/ R3, R4, R5, R6 y X son tal como se definieron para la fórmula I y Y es un grupo saliente. ' Fórmula II Fórmula I

5. Un proceso para la preparación de los i compuestos de fórmula I, que consiste en hacer reacciortar el compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V jen donde R1( R2, R3, R„, R5, R6 y X son tal como se definieron j para la fórmula I y Y es un grupo saliente.

6. Un método para tratar tumores, que consi en administrar una cantidad eficaz de un compuesto fórmula I . R2 se selecciona a partir del grupo formado por hidrógeno, acetilo y R4; R3 se selecciona a partir del grupo formado por alquilo, -O-alquilo, -NH-alquilo, arilo iy heterociclilo; R4 representa una entidad (A), en donde, jx se selecciona a partir del grupo formado por un solo enlace, alquileno, alquenileno, alquinileno, arileno o uiíia entidad heterociclileno; R5 y R6 son iguales o diferentes ! y se seleccionan independientemente a. partir de hidrógeno, alquilo, arilo o heterociclilo; ó R5 y Rs pueden formar i junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un sistema de anillos heterociclilo.